Bab IV. Gen Kerentanan Terhadap Kanker

BAB IV GEN KERENTANAN TERHADAP I{ANKER ( CA N CEP '5 US CEP TIB ILITY GENES)PENDAHULUAN A danya keluarga besar dengan anggota keluarga dalam beberapaAg.n..usi yang menderita kanker dalam usia dini menunjukkan buktinyata bahwa faktor keturunan merupakan penyebab penting dari kanker.'Riwayat keluarga merupakan faktor risiko penting untuk hampir semuajenis kanker, tetapi sebagian besar kanker familial tidak disebabkan olehmutasi gen supresor tumor yang sudah umum dan sejak lama diketahuisebagai petanda kerentanan seseorang terhadap kanker. Berbagai penelitianaldtir2 ini menunjukkan bukti-bukti bahwa selain gen yang sudah diketahuisebagai gen kerentanan kanker (yang dikenal sebagai \"high penetrancegenes\") ada gen-gen lain yang dapat bersifat sebagai gen kerentanan dalamkondisi tertentu. Gen-gen ini lebih banyak ditemukan pada populasi umumdan dikenal sebagai \"low penetrance genes\".2 . Dengan perkembangan teknologi akhir-akhir ini khususnya teknologiSNP's (single nucleotide polymorphism), makin lama makin banyakkelainan genetik yang diduga dapat menunjukkan kerentanan terhadapkanker, namun dengan peningkatan pengetahuan ini muncul kesulitanbaru yaitu bagaimana menerapkan informasi-informasi itu dalam praktekdi klinik. Banyak pendapat yang menyatakan bahwa pewarisan satu alelgen pembawa risiko hanya menunjukkan peningkatan risiko yang sangatkecil, tetapi individu yang mewarisi beberapa varian polimorfik gen risikotinggi besar kemungkinan menderita kanker di kemudian hari. Sehinggadianjurkan untuk melakukan pemeriksaan lebih dini .'?MEKANISME KEITENTANAN TERHADAP KANKER Ada banyak jalur yang menuju predisposisi seseorang untuk menderitakanker teftentu. Ada beberapa golongan gen yang dapat terlibat dalamkerentanan terhadap kanker, yaitu gen supresor tumor, onkogen, gen yangmenyandi protein yang berperan dalam DNA repair dan pengendalian 93

siklus sel, dan gen yang berperan dalam menginduksi jalur angiogenesis. Kerentanan dapat disebabkan kelainan pada gen supresor tumor (TSG), dan inaktivasi alel normal TSG dalam jaringan yang rentan merupakan langkah awal tumorigenesis pada individu bersangkutan. Pada umumnya kondisi itu berkaitan dengan fenotip, karena gen-gen itu biasanya berfungsi dalamjalur perkembangan sel. Contoh jenis ini adalah mutasi pada gen APC yang terjadi dalam sel germinal.3 Gen supresor tumor lain yang sudah lama dikenal dan dikaitkan dengan kerentanan terhadap kanker payudara dan ovarium adalah BRCAI dan BRCA2. Kedua gen ini berperan dalam memelihara integritas genetik melalui DNA repair, pengendalian check point siklus sel dan pengatuan langkah-langkah mitosis dan pembelahan sel.a Mutasi onkogen yang diwariskan jarang berakibat suseptibilitas terhadap kanker, karena mutasi onkogen biasanya bersifat dominan, namun beberapa kondisi dapat dijumpai seperti pada multiple endocrine neoplasm type 2 (MEN-2) yang disebabkan mutasi onkogen RET. Mekanisme lain yang akhir-akhir terungkap adalah mekanisme melalui jalur VEGF, terutama teqjadi pada mutasi VHL yang berakibat kerentanan menderita cerebellar haemangioblastoma, dan phaeochromocytoma. Mekanisme lain yang paling sering terjadi adalah melalui defek gen DNA repair. 3 Ciri khas gen manusia adalah bahwa gen-gen itu sangat stabil.. Akumulasi kelainan genetik yang diperlukan untuk pertumbuhan kanker baru terjadi kalau laju mutasi meningkat, yang berarli gen bersangkutan menjadi tidak stabil (genetic instability).5 Instabilitas genetik dapat dipicu oleh kegagalan perbaikan DNA (DNA repair) yang diakibatkan antara lain oleh radiasi pengion. Banyak gen yang terlibat dalam DNA repair ini dan kelainan pada gen-gen DNA repair dapat menyebabkan instabilitas genetik dan berakibat kerentanan terhadap kanker. (gambar I dikutip dari Venkitaraman 5) 94

''cf,f. iffiiE=''qf,.u.FfHfiTi!',*efu.€l#=ati.u.Kd+Hib\fud+tf'l,Ek:tuFsnconi'* a*ernia I cernplex Ereak ir: do$ble-strand+d Ol'-lA ATM, t \ -*-- I- I rto.pHo,yri*,o^ ? g|. t' - \.*'\-'-q*u.dHFoW\"llFqr\"{k:S-t'd;agi'd=g.'\": cHsxa .dffi]',\"ffi 4;..-fu%,sA&5:sRCA? **ffiry frr*r-{i'et DNA repair by recombi*atio* Gambar 1. Gen kerentanan kanker dan DNA repair' Gambar 1 memperlihatkan pentingnya jalur rekombinasi homolog padapatogenesis penyakit yang melibatkan instabilitas genetik Beberapa gen(ATM, CHEK2, BRCA1 dan BRCA2) yang apabila mengalami inaktivasimengakibatkan predisposisi menderita kanker, berperan dalam prosesperbaikan kerusakan untai ganda DNA. (double strands break) Di samping melibatkan gen DNA repair kerentanan terhadap kankersering dikaitkan dengan kelainan pada gen-gen yang terlibat dalammetabolisme karsinogen, misalnya kelainan (mutasi) enzim-enzim yangberperan dalam metabolisme karsinogen tembakau,6'7 metabolismevitamin, enzim-enzim yang berperan dalam melindungi sel terhadapdampak sitotoksik dari stress oksidatif (reactive oxygen species, ROS),8inflamasi dan lain-lain I 95

Salah satu gen yang tergolong gen DNA repair dan apabila mengalamimutasi mengakibatkan kerentanan terhadap kanker adalah Rad51C,e,10 danRad51D.11 Gambar 2 memperlihatkan peran Rad5l yang berkoordinasidengan BRCA2 dalam perbaikan DNA. Defek pada Rad5l menyebabkandefek pada proses DNA repair dan berakibat instabilitas genetik terutamapada individu dengan mutasi BRCA2. jD:llf;ur.rlrf,un I l ,t tt.r.r,,,,n I srtsr{i t tii=rydhYI ffi (iaptl:t ffi I lhnthle ilrrikl;y -jilnctkrn l'rnr:rti{ri / \rir.rRc*r*ro, R.rnirl-r'.drrs I @ayrt.- \' l)\.\ \\rlhr\ii * i,:r:----------ffri e '+Itrau'l irrra:r,ttl anri I I llomrlorr 5r.rruh I I ilt,:l Y .>ffi ild lnnrelill!: 5!!thL\!! tfii Ligetio*Gambar 2: Peran RAD51 yang berkoordinasi dengan BRCA2 dalam DNA repair (dimodifikasi dari Donovan & Livingstone { )96

Proses karsinogenesis biasanya diawali dengan episode berulang kerusakanDNA, yang dapat terjadi sebagai akibat sejumlah stressor seperli ROS,khemoterapi sitotoksik dan radiasi pengion.12 Kerusakan DNA yang palingberat adalah double strands break (DSB). Dikatakan paling berat karenakedua untai4n rusak dan menyebabkan terhentinya replikasi. BRCAIdan BRCA2 memegang peran penting dalam respons terhadap stresstersebut, melokalisasi letak kerusakan dan mengawali atau mengaktivasiproses perbaikan. Kerusakan DSB diperbaiki terutama melalui Qara non-homologous end joining ('l\fHEJ) atau melalui cara homologous repair (HR).BRCA1 dan BRCA2 berperan dalam kedua jalur perbaikan yang pentingini.a,'2 (baca juga Bab VI dalam buku ini tentang DNArepair) Dari gambar 1 dan gambar 2 tampak bahwa ujung karboksiterminalBRCA mengikat protein kecil yang disebut Dssl dan bahwa kompleksBRCA2-Dss1 memiliki beberapa regio yang mampu mengikat ssDNAmaupun sebagai regio yang mirip domain protein-protein lain yang mengikatdsDNA. Adanya struktur-struktur pengikat DNA ini menunjukkan bahwaBRCA2 dapat mengangkut molekul Rad51 ke tempat dimana kerusakanDNAmengekspose oJunction\" antara ssDNAdan dsDNA. Berbagai mutasipada BRCA2 beraklbat hilangnya kemampuan BRCA2 untuk mengikatRad51 atau mengikat DNA yang berakibat karsinogenesis. s'12 Bahwa reaksi DNA repair- yang dimediasi oleh BRCA2 dan Rad51-merupakan pusat pemeliharaan struktur kromosom dan mencegahkdrsinogenesis dibuktikan dengan suatu penelitian yang menghubungkankanker paytdara dengan anemia Fanconi. Ada dugaan bahwa gen atauprotein anemia Fanconi mempunyai fungsi sama dengan BRCA1 danBRCA2.13 Jejaring jalur DNA repair yang melibatkan BRCAI, BRCA2dan Rad51 juga berhubungan dengan protein-protein lain, di antaranyagen ATM (enzim serine-threonine kinase) dan CHEK2 yaitu komponenenzim yang mendeteksi adanya double strand break pada DNA. Beberapapenelitian yang mengkaji berbagai varian dari AIM dengan menggunakanteknologi SNP 's mengungkapkan bahwa walaupun belum banyak varian genATM yang terbukti berkaitan dengan kankeq beberapa bukti menyatakanbahwa mutasi atau varian gen ATM yang menyebabkan penyakit Ataxia-teleangiectasia (A-T) juga merupakan alel kerentanan kanker payudara.raI{LASIFIKASI GEN KERENTANAN TERHADAP KANKER Dari uraian di atas tampak bahwa gen supresor tumor dan gen DNArepair erat kaitannya dengan kerentanaan (suseptibilitas) terhadap kanker. 91

Dalam upaya pencegahan kanker berbagai penelitian dilakukan unfuk mendeteksi berbagai faktor risiko dengan mempelajari varian-varian DNA genom manusia, misalnya adanya polimorfisme (single nucleotide polymorphisns, SNPs) yang dikaitkan dengan kanker. Seperti disebut di atas selain gen supresor tumor, terbukti juga bahwa gen DNA repair erat kaitannya dengan kanker. Disfungsi beberapa jenis gen, seperti ATM, CHEK2, BRCAI dan BRCA2 mengakibatkan predisposisi seseorang untuk menderita kanker pay'Lrdara dan kanker lain. Hingga saat ini makin lama makin banyak gen yang dihubungkan dengan risiko kanker, di antaranya FGFR2, TNRC9, MAP3KI, LSPI, PTEN. Gen FGFR2 menunjukkan hubungan yang paling kuat dengan kanker payudara bahkan risikonya dapat meningkat menjadi 60% bila terdapat 2 kopi varian gen bersangkutan.l5'r6'17 Sejalan dengan temuan para peneliti di atas, peneliti lain18 juga mengemukakan bahwa varian gen suseptibilitas TNRC9, BRCA2, FGFR2 dan MAP3KI diasosiasikan dengan peningkatan risiko kanker payudara, sedangkan Turnbull dan kawan-kawanle menemukan lokus baru pada kromosom 9, l0 dan 11, dan SNP's pada lokus 6q25.1 (rs3757318), 8q24 (rs1562430) dan LSP1 (rs909116) yang dikaitkan derigan suseptibilitas kanker payudara. Arsitektur gen suseptibilitas untuk kanker secara umum juga telah dipelajari, walaupun hasilnya perlu diteliti lebih lanjut. 20, Dengan makin banyaknya gen yang terlibat dalam kerentanan terhadap kanker dengan berbagai jenis varian banyak penelitian dilakukan untuk mengetahui lebih jauh sifat dan mekanisme kerja varian-varian tersebut dan kemudian terungkap bahwa mutasi gen yang terlibat dalam kerentanan terhadap kanker dapat diklasifikasikan dalam 3 golongan. Golongan pertama yaitu kelompok gen yang apabila mengalami mutasi mengakibatkan risiko tinggi kanker (high penetrance). Walaupun menyebabkan risiko tinggi, mutasi semacam ini jarang dijumpai. Golongan kedua adalah golongan gen yang mutasinya tidak umum dijumpai tetapi bila mutasi itu ada menyebabkan peningkatan risiko kanker secara moderat (moderate penetrance). Golongan ketiga adalah varian polimorfik gen yang sering dijumpai pada populasi umum yang hanya sedikit meningkatkan risiko (low penetrance) namun bila ada peningkatan laju mutasi atau ada mutasi pada beberapa gen atauvarian sekaligus pada seorang individu maka risiko kanker pada individu tersebut meningkat 2 Hal ini khususnya banyak diteliti pada kerentanan terhadap kanker payrdara. 98

Highly penetrance genes Salah satu gen penting yang termasuk golongan high penetranceadalah BRCA1 dan BRCA2. Mutasi dalam sel germinal yang berakibatgen itu buntung (truncatefi atau inaktivasi protein menyebabkan risikokanker payLrdara sebesar 80o/o pada usia 70, dan risiko kanker ovariumsebesar 30-40%. Mutasi germinal pada BRCA2 menyebabkan risikokumulatif kanker payudara sebesar 50o/o dan kanker ovarium sebesar 10-15%. Gambar 3 memperlihatkan struktur BRCA1 dan BRCA2 beseftakomponen-komponenny a yangberperan dalam DNA repair.a ;}ttCAl {l$(r.1nn} ('oil*<l t-'c}il t}lta- }i \"', {H{,1}3x*fttfl|i\Ji{i Nl-.ii !.}A(f l t n,4R* I if*a'e.Y#.+ {:ri l}*rtii) Iili.L -ti I lci!r:ii { }u lr,rldr lli rrrr*i rt III{C'AA (j\"ll'\itii]E,#-82 l*{J}:il llA'f(.'j g.tf.),&'J ltlf.j3 t l)N 1 lic!{(!rtlt ItAt{ 1} I (i:\"ill { !r(rLt}iiirlt r)r-i !{eFlinrlil}'l *Al{{)l S-th;!:* I'r1u,res5!!t1 t:rIt> *,r&'!1i 'frr3-A]r{r;l}!!'I} {Mr€i 1,rRHds*: Nbsl) Abraxss 1r[d{:A: tt^P8s F.i.t,t?: lit?.{\"1{: -1c} IrAlSS t {r}R{:f45 .Mli.:Hn4G lilt{ .\1 1.,!{}lir€lt,.tr Il l}5111 {;l-!1 t illcl1r)ri{ Gambar 3' Organisasi domain BRCA1 dan BRCA2. (dikutip dari Donovan & Livingstonea) Baik BRCA1 maupun BRCA2 berperan dalam memelihara integritasgenom sedikitnya sebagian melalui keterlibatannya dalam proses DNArepairkhususnya dalam memperbaiki kerusakan DSB (double strands break),pengendalian checkpoint siklus sel bahkan pengaturan langkah-langkahpenting dalam proses mitosis dan pembelahan sel. Karena itu tidak herankalau kehilangan fungsi kedua protein menyebabkan peningkatan instabiiitas 99

genetik. Mutasi pada gen BRCA1 dan BRCA2 jarang terjadi namun ia merupakan gen kerentanan kanker payudara yang kuat dan dijumpai pada 16-25% komponen kanker payrdara herediter tetapi hanya dijumpai pada sekitar 5% kasus kanker payudara secara keseluruhan. Tumor pada keluarga dengan mutasi BRCAI/BRCA2 menunjukkan loss of heterozygocily atau kelainan somatik lain disertai kehilangan copy wild type.o Walaupun BRCAI/BRCA2 hingga saat ini selalu dikaitkan dengan kanker pay.Lrdara dan ovarium herediter, akhir-akhir ini muncul konsep \"BRCAness\" yang dikaitkan dengan kanker sporadik. Konsep ini muncul untuk merefleksikan trait bahwa beberapa kanker sporadik menunjukkan penurunan ekspresi BRCAI/BRCA2 yang sama dengan pembawa mutasi BRCAI/BRCA2. Inaktivasi BRCAI merupakan peristiwa yang relatif sering terjadi pada kanker ovarium sporadik dan terjadi melalui peristiwa epigenetik seperti hipermetilasi promoter atau LOS.21 Penurunan ekspresi BRCAI juga dijumpai pada sekitar 30-40% kanker payudara sporadik.22 Bukti-bukti selanjutnya menunjukkan bahwa tumor ditandai dengan deflsiensi relatif BRCA1 baik di tingkat mRNA maupun protein. Hal ini menimbulkan konsep baru relevansi klinis penggunaan ekspresi BRCAI sebagai petanda prognostik dan prediktif kanker sporadik. 12 Gen kerentanan kanker yang termasuk golongan high penetrance.yang lain adalah TP53, STKll, PTEN, CDHl. (lihat tabel I dikutip dari Ripperger)23 Implikasi klinik mutasi herediter dari gen-gen ini berbeda-beda. Individu dengan mutasi TP53 mempunyai risko > 90% untuk menderita salah satu jenis kanker yang dihubungkan dengan sindroma Li- Fraumeni, tetapi mutasi gen ini tidak terlalu sering dijumpai. Gen PTEN adalah gen supresor tumor dalam jalur fosfatidil inositol 3-kinase (PI3K). Suatu penelitian mengungkapkan bahwa kehilangan ekspresi PTEN dijumpai pada kanker payudara tipe basal-like yang dihubungkan dengan pembawa mutasi BRCA1 yang menunjukkankerusakan kromosom intragenik, inversi, delesi dan kelainan jumlahkromosom. Mutasi germinal pada gen STKI1 juga berkaitan dengan peningkatan risiko kanker. Mutasi CDH1 diketahui menyebabkan kanker lambung herediter danlatau kanker payudara lobular.23 Seperti telah diuraikan di atas beberapa varian protein anemia Fanconi,yaitu FANCDI, FANCN dan FANCJ merupakan gen kerentanan kanker payudara yang bonafide, bahkan FANCD1 terbukti identik denganBRCA2. Selain pada kanker payudara, defisiensi FANCDI dijumpai pada 100

kanker ovarium sedangkan mutasi heterozigot BRCA2/FANCDI jugamenyebabkan predisposisi kanker pancreas, Sebagian besar defisiensi genanemia Fanconi dihubungkan dengan proses epigenetik. 13Tabel 1. Sindrom predisposisi kanker payrdaraSindrorn Gen Nama Lokasi Preyalensi Risiko 30-50% pd usia PTEN Fosfatase & 70 rh .homolog tensln 52% pd usia 75 th CDH I Cadhenn-1: E-cadherin 50-60% pd usia 45 th TP53 Transformation relatedproteih 17p13.1 1.9/100000 53 NFl Neurofibromin 17q1.1.2 1-5/10000 SIR 3.5 NBN Nibrin 8o21- Eksepsional OR 2.8 utk 657del5 ?; STK1 1 Serine/ 19p13.3 1-9l100000 45% pd usia threonine 70 th protein kinase Cisplali*.eensitive lisFlatin.resistrnt tun${ tumor iisplrtir Ii-8lCi ti]1.!1,:v .,':+iii lri '.'. \".#j+:'# F\" !j1r'ilirtr. iisr:nirr :::'. .:! .. I ' \"^t =-J ,- * ', ru{\" r:: :r,l :, I - i T -y { *',1\" e-. ri+rifi 'a.\"u,ts*'+:i!$rnrii IANCI {:clttttt ;5.5w, *r|l::;,\" : I:1.:..;,\",@ ! -.,rr, ;=r :1 =T;ErI'{r4j 'r{,ji ,relir1l,}lod rell {nerge*r;* tl {:AN{i: 'ici.rtior 0i f.verliC extie*9!ng irer*rl*i] clncer eell i:eliG*mnir instability r rrlrr rrlJ eere*siliralionGambar 4: Metilasi gen FANCF selama progresi kanker ovarium.r3 101

Gambar 4 memperlihatkan metilasi gen FANCF selama progresikanker ovarium. Dari model yang tampak pada gambar 4 pada awal perkembangan kanker ovarium, gen FANCF mengalami metilasi yang berakibat instabilitas kromosom. Instabilitas kromosom menyebabkan inaktivasi.gen supresor tumor yang lain melalui LOS dan pembentukan fusi onkogen. Tumor bersifat hipersensitif terhadap cisplatin, tetapi setelah terpapar pada cisplatin, tumor muncul kembali sebagai tumor yang resisten terhadap cisplatin dengan FANCF yang tidak termetilasi. 13 Rare moderate penetrance genes Setelah penemuan high penetrance genes, berbagai penelitian dilakukan untuk mencari kandidat gen-gen lain yang mungkin berperan meningkatkan risiko kanker. Dari berbagai penelitian terbukti bahwamutasi gen-gen ATM, CHEK2, B2P1, BARD1 dan PALB2 dapat menyebabkan peningkatan odds ratio risiko kanker payudara sebesar 2-4. Hal ini menimbulkan perhatian karena semua gen-gen tersebut terlibat dalam jalur DNArepair yang sama , tetapi gen-gen itu tidak menimbulkan risiko kanker payudara dan ovarium setinggi yang diperlihatkan oleh mut'asi BRCAI dan BRCA2. 2 MutasiATM seperti telah disebut di atas diketahui menyebabkanAtaxia Teleangiectasia, suatu penyakit autosomal resesif yang ditandai ataksia. sereberal, teleangiektosa, defek sistem imun dan predisposisi kanker. Dari beberapa penelitian terungkap bahwa estimasi risiko relatif untuk kanker payrdara pada pembawa mutasi heterozigot gen ATM adalah 2,37 . Karena ituAIM saat ini digolongkan dalam golongan moderate penetrance 23 Mutasi pada CHEK2 dianggap tidak terlalu berat, hanya menyebabkan peningkatan risiko kanker payudara sebesar 2x lipat, namun demikianmakna klinik mutasi CHEK2 masih dalam perdebatan. Ada yang berpendapat bahwa mutasi CHEK2 saja belum tentu menyebabkan kanker. Ada kemungkinan bahwa dalam keluarga dengan risiko kanker, ada mutasi gen-gen lain yang berinteraksi dengan CHEK2 untuk meningkatkan risiko.2aKarena itu beberapa pakar memasukkan CHEK2 dalam goTongan rare intermediate (moderate) penetrance genes. CHEK2 (cell cycle checkpoint kinase-2) yang merupakan komponen pensinyalan dalam jalur DNArepairdiaktivasi oleh AIM sebagai respons terhadap DSB-DNA, selanjutnya meng-fosforilasi BRCA1. Beberapa jenis mutasi CHECK-2 tidak terbukti menunjukkan hubungan dengan risiko kanker payudara, tetapi jenis mutasi CHEK-21100de1C pada exon 10, yang berakibat hilangnya fungsi kinase, 102 j

menyebabkan peningkatan risiko kanker payudara sebesar 2xlipat padapembawa mutasi ini. Hal ini menyebabkan perkiraan risiko kumulatif padamereka dengan riwayat keluarga kanker payudara menjadi 37oh padausia70 tahun. Selain itu pembawa mutasi CHEK-2 1100de1C ini menunjukkanDFS dan OS yang lebih buruk dibanding bukan pembawa mutasi, dan jugaberisiko tinggi untuk menderita kanker payudara kontralateral di kemudianhari. 23 Mutasi BRIPl menimbulkan risiko relatif kanker payudara sebesar2,0 pada pembawa mutasi heterozigot, sedangkan mutasi pada kedua alelmenyebabkan anemia Fanconi. Mutasi PALB2 juga diketahui berhubungandengan anemia Fanconi dan dijumpai pada keluarga dengan riwayat kankerpayudara herediter. 23 Beberapa penelitian mendapatkan bahwa frekuensi mutasi ATM,BruP1, PALB2 dan CHEK2 beberapa kali lebih tinggi pada kasus-kasusdengan riwayat keluarga dibanding kontrol . Para peneliti berpendapat bahwawalaupun gen-gen tersebut terg olongmoderatellow penetrance tetapi padaindividu-individu tertentu risikonya hampir sama dengan pembawa mutasiBRCA2. Hal ini disebabkan karena risiko relatif dapat menggandakanrisiko poligenik yang diprediksi dari riwayat keluarga. Karena itu testmutasi pada gen-gen ini pada wanita dengan riwayat keluarga yang kuat,khususnya riwayat kanker usia dini, mempunyai relevansi sama denganBRCA1 dan BRCA2. 2s _ Berbagai teknologi mutakhir seperti teknologi SNP's telah memung-kinkan kita menganalisis berbagai varian gen kerentanan terhadap kanker.Beberapa di anlaranya disajikan dalam tabel2. Yang menarik adalah juga bahwa mutasi kedua alel BRCA2, BRIP1dan PALB2 befturut-turut menyebabkan anemia Fanconi subtipe FANC D,J dan N. Ini menunjukkan bahwa ada tumpang tindih di antara fungsi fungsigen tersebut. Gen lain yang terlibat dalam DNA repair dan berinteraksidengan BRCA1 adalah RAD50 yang apabila bermutasi menyebabkanpeningkatan risiko kanker payudara dengan odds ratio 4,3. 2 Turnbull dan kawan-kawanle mendapatkan beberapa lokus baru yang diidentifikasi sebagai gen kerentanankankerpada kromosom 9. 10 dan 11, dan SNP's rs3157318 pada 6q25.1, rs1562430 pada 8q24, dan rs909116pada LSPl. 103

(dikutip dari Ripperger 23)Genl Nama MutasV Fungsi Odds Ratio SNP Homoz Ileterozlokus Ataria 11922-q23 DNArepair teleangiectasia mutated 11q22.2 DNArepair BRCAl 1 1 OOdelC 27q12.1 DNArepair 2.4 interacting 16p12.1 DNArepair 2.3 proteinc- Mutasi terminal 687delT 5q23-q31 DNArepair, 4.3 helicase-1 telomere integritv, Checkpoint meiosis kinase-2 Partner & localizer of BRCA2 RAD5O homologue Fibroblast Rs2981582 10q25.3-q26 ReseptorFGF growth factor Rs12196,18 receptor type2 Llrnphocyte Rs3817198 11p15.5 Intracel F-actitr 1.1 1.2 specific protein binding protein 1.1 1.3 Mitogen Rs8893 l2 5q11.2 Intagrasi respon t.t aclivated protein seluler thd kinasekinasel stimulus mitogen 1.2 /metabolik 1.1 Trabsforming I,1 OP 19q13. I Kontrol growth factor- proliferasi, beta Rs3803662 16q12.1 diferensias TOX high Regulasi motrilif group transkipsi Rs13387042 2t135Common low penetrance genes. Golongan gen kerentanan kanker lain yang lebih sering drjumpai padapopulasi umum adalah varian-varian polimorfik yang masing-masingt04

hanya menimbulkan risiko sangat rendah (OR 2-4), digolongkan dalamlow penetrance genes. Single nucleotide polimorfsm (SNP's) gen-gen inimenyebabkan risiko rendah namun bila ada peningkatan laju mutasi atauada beberapa vaflan sekaligus pada satu individu, maka risiko menderitakanker dapat meningkat. Salah satu yang penting di antaranya adalahgen FGFR2. Pembawa 2 alel risiko rendah pada lokus FGFR2 (denganfrekuensi 38\"/o pada populasi umum) menunjukkan risiko relatif kankerpaludara sebesar 0.83 dibanding populasi umum; pembawa satu alelrisiko tinggi dan satu alel risiko rendah (41%) mempunyai risiko relatif1.05, sedangkan pembawa 2 alel risiko tinggi (14%) mempunyai risikorelatif l,26.Walatpun sebanyak 41-48% kohort kontrol juga mempunyaiSNP ini, makna umum polimorfisme ini tetap tinggi karena dampaknyamultiplikatif, yaitu individu dengan beberapa polimorfisme dianggap akanmengalami peningkatan risiko secara signifikan.2Modifier pada pembawa mutasi BRCAL dan BRCA2 Banyak pengamatan yang menunjang hipotesis bahwa risiko kankerpaludara pada pembawa mutasi BRCA1 dan BRCA2 dimodifikasi olehfaktorgenetik.I8,20,26 Mengingat bahwa wanita yang menunjukkan hasil testmutasi BRCA1/BRCA2 familial negatif tetap mempunyai risiko kankerpayudara, dapat diduga bahwa adanyarisiko ini disebabkan varian genetikyang diwariskan yang bersifat sebagai modifier pada pembawa mutasiBRCAI/BRCA2, dan juga karena adanya polimorfisme low penetrancepada bukan pembawa mutasi BRCAI/BRCA2. Beberapa penelitian akhir-akhir ini mengungkapkan bahwa SNP 135G > C (RAD5l:c.-98>C) padaRAD51 diidentifikasi sebagai modifier pada pembawa mutasi BRCA2,tetapi pada pembawa mutasi BRCA 1 dan bukan pembawa B RCA I /B RCA2, SNP tersebut tidak mempunyai dampak apa-apa.27 Penelitian multicenterlain menyatakan peran SNP dari FGFR2, MAP3KI dan TOX3 sebagaimodifler yang semula diidentifikasi sebagai low penetrance susceptibilitygenes. SNP rs29815 82 dan rs8893 12 pada FGFR2 dan MAP3KI berturut-turut meningkatkan risiko kanker payudara pada pembawa mutasi BRCA2tetapi tidak pada pembawa mutasi BRCAI, sedangkan rs3803662 yang merupakan SNP dari TOX3 dihubungkan dengan peningkatan risiko baik pada pembawa mutasi BRCA1 maupun BRCA2. 23 105

KERENTANAN TERHADAP BEBERAPA JENIS KANKEITYANG LAINKanker paru Sejak lama diketahui bahwa kanker paru sebagian besar dikaitkandengan kebiasaan merokok. Risiko kanker paru pada perokok jangkapanjang adalah 10x lipat dibanding bukan perokok. Namun demikian hanya16% perokok menderita kanker paru, dan sebagian besdar perokok tidakmenderita kanker paru hingga usia lanjut tetapi beberapa perokok moderatbahkan bukan perokok menderita kanker paru. Hal ini menimbulkan dugaanbahwa setiap orang mempunyai kerentanan berbeda bila terpapar terhadapkarsinogen yang sama, yang mungkin sekali disebabkan faktor genetik.6,7J8Beberapa jenis gen supresor tumor dihubungkan dengan peningkatanrisiko kanker paru, dan bagi individu pembawa mutasi gen-gen tersebut,merokok merupakan hal yang membahayakan. Misalnya pada keluargadengan sindrom Li-Fraumeni, perokok yang mengandung mutasi p53mempunyai risiko lebih tinggi dibanding pembawa mutasi yang sama tapibukan perokok.6 Banyak model penentuan risiko kanker paru, tetapi saat inibanyak peneliti menyatakan bahwa data genetik dikombinasikan denganvariable risiko non-genetik seperli usia, COPD dan lain-lain, baik pada perokok maupun bukan perokok merupakan model yang paling baik.2e_ Sama halnya dengan gen-gen kerentanan terhadap kanker yang lain,gen kerentanan kanker paru juga dikaitkan dengan gen-gen yang berperandalam DNA repair, sehingga varian-varian gen yang berperan dalam DNArepair dan jalur kontrol siklus sel akan mempengaruhi predisposisi terhadapkanker paru. Beberapa di antaranya adalah TP53, CHEK2 dan MGMT. 28 Gambar 5 memperlihatkan hubungan antata asap tembakau dengankanker paru. Merokok Aktivasi Persistent Metabolik miscoding:...:i:N;;=iki,*o.-t.i\"n\",\"':.-'ii,-9-;-;-o-.=1\",,.:-l\".,.=K.-\"=r.r,i-n, ogen DNAnormal Apoptosis ,J,;,;\"J-' Metabolik I + EkskresiGambar 5: Skema yang menghubungkan adiksi nikotin dengan kanker paru melaluikarsinogenesis oleh asap tembakau dan induksi mutasi multiple gen-gen penting(dikutip dari Benepal 7 )106

Karsinogen seperli NNK danpo lycyclic aromatic hydrocarbon diaktivasimetabolik menjadi senyawa perantara yang bereaksi dengan DNA,membentuk produk terikat yang disebut DNA adduct. Untuk melawan halini terjadi detoksifikasi karsinogen menjadi produk yang tidak berbahayayang kemudian diekskresi. Bila DNA adducts dapat diperbaiki, sel kembali-\"t-tiuOi normal, tetapi bila DNA adducts menetap selama replikasi, terjadimiscoding yang berakibat kerusakan DNA yang menetap dan dapatrnengalami apoptosis. Tetapi bila terdapat mutasi pada gen-gen penting,hal iiu dapat mengakibatkan kanker. Tabel3 menunjukkan daftar berbagaigen penting yang berperan pada predisposisi kanker paru' 7Tabel 3. Gen-gen yang berperan pada predisposisi kanker paru'7Gen Mekanisme yang relevan pada kankerCYPlA1.C\aP2D6 BioaktivasiprokarsinogentembakaucwZtl. c\ P2CqCYP2A6, CYP2C19 Aktivasi dan inaktivasi amine aromatik yg berasal dari tembakau Detoksifikasi larsinogenPAH NATI NAT2GSTN,I I. CSTM4CSTMJ.C5ITIGSTTPI Bioaktivasi amine aromatik Biokriva\"i PAHSULTIA1 Aktivasi benzoPiren mtH Akrivasi nitrosmin MPO \QOl NlTHFR Perubahan metilasi DNA (aktivasi transklipsi / silencing)DNM'I'3B)CA, XPD Repair DNA adducls ) ang berkaitan dg lembakauXPG. XPCXRCC3. DNA Jigasel Reparasi ketlsakan untaian DNA akibat ROS yang terdapat Poly (ADP) ribose dalam asap tembakauOGO1, XRCCl Repa'asi kerusakanDNAakibat ROS yang terdapat dalm asap APt,refl lembakau hGPX I. NE Detoksifikasi radikal bebas yang berkaitatr dengan asapN4NSOD. MMPI tembakau A Df{.] Mediasi respons seluler thd rangsangan genotoksik karsinogen tembakauTP53, TP73, TP2iHRAS-\,NTR Kontrol pefiunbuhan dan diferensiasi sel L-N'tYC Reparasi adduct DNA yg diinduksi nitrosamine spesifik lembakau Regulasi proses invasi dan migrasi sel dalam tumor AGT Peran dalam status merokok dan kecanduan RAGE Respons inflmasi pejamu terhadap kanker paru DRD2 TNFB t0'7

Seperti tampak pada tabel 3 banyak enzim metabolik yang berperan pada metabolisme karsinogen tembakau seperti GST (glutathione S transferase), cYPlAl dan lain-lain. Berbagai varian ataupolimorfisme gen-gen tersebut telah banyak dipelajari dan hasil penelitian pada umumnya menyatakan bahwa polimorfisme pada gen yang banyak dijumpai tapi bersifat lowpenetranc'e berperan dalam predisposisi terhadap kanker paru. 6 Salah satu enzim yaitu nEH (microsomal epoxide trydrolase) merupakan enzim penting dalam berbagai proses detoksifikasi serta metabolisme senyawa- senyawa endogen maupun eksogen yang menghasilkan trans-dihydrodiols.Proses hidrolisis semacam itu biasanya berdampak detoksifikasi tetapipada beberapa keadaan trans-dihydrodiol yang dihasilkan dari pAH(polycyclic ctromatic hydrocarbon) merupakan senyawa yang sangattoksik dan mutagenik. variasi genetik dalam aktivasi metabolik enzimtersebut diduga memberikan kontribusi dalam perbedaan individual untukkerentanan terhadap kanker paru. Dalam suatu penelitian terungkap bahwaaktivitas varian / polimorfisme EPHXI pada ekson-3Tyrl3His dan ekson-4Hisl39Arg dapat dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker paru danprognosis buruk.30Kantker prostat Kanker prostat merupakan kankei yang paling sering dijumpai padapria dan kontributor kematian terkait kanker yang kedua di seluruh dunia.'wuluupun prevalensi kanker prostat tinggi, etiologinya belum diketahuipasti. Ada beberapa faktor risiko untuk kanker ini, yaitu usia, etnik danriwayat keluarga. Riwayat keluarga merupakan bukti adanya kontribusigenetik untuk risiko kanker prostat. 31 Seperti halnya pada kanker yang lain seperti diuraikan di atas, adadugaan bahwa mutasi pada gen-gen dalam jalur DNA repair dan jalurkontrol siklus sel, seperti BRCA2, CHEK2 dan NBSI, juga berperandalam predisposisi kanker prostat, tetapi kontribusinya dalam etiologikanker prostat tidak terlalu besar. varian-varian yang sering dijumpai darigen-gen dalam jalur ini, seperti CDKNIB, CDKNIA,ATMAIM, XRCC1,ERCC2, juga diasosiasikan dengan peningkatan risiko kanker prostat.Secara umum risiko menderita kanker prostat pada pembawa mutasi gen-gen di atas akan meningkat bila terdapat beberapa mutasi secara bersamaanatau dalam kombinasi dengan faktor risiko eksternal.32 Akhir-akhir ini berbagai bentuk inflamasi spesifik seperti prostatitiskronik dan proliferative inflammation atrophy (PIA) sering dikaitkan dengankanker prostat. Ketidak seimbangan produksi sitokin diduga berperan108

pada terjadinya inflamasi kronik dan kegagalan respons imun. Ada dugaanbahwa inflamasi ini merupakan precursor perkembangan kanker sehinggabanyak upaya mempelajari varian-varian gen inflamasi yang mungkinberperan dalam predisposisi individu untuk kanker prostat.s3'34 IL-2 danIL2l, dua sitokin yang terletak pada kromosom 4q27 berperan dalamproses inflamasi, dan beberapa penelitian mengungkapkan bahwa variandalam lokus kromosom 4q27 dapat diasosiasikan dengan kerentanankanker prostat pada pria dengan riwayat keluarga penyakit ini. 31 Sejumlah regio kromosom yang dikaitkan dengan risiko kanker prostatdiketahui menunjukkan lebih dari satu varian, misalnya 8q24,17q12 danl1ql3. Regio risiko pada kromosom Bq24 merupakan lokus kerentananyang paling kuat untuk kanker prostat dan terdiri atas banyak varian. Salahsatu penelitian pada populasi African-American mengungkapkan adanya9 SNP's pada lokus ini salah satu di antaranya yaitu varian rs6981409tidak dijumpai pada populasi Eropa.35 Penelitian pada populasi Jepangjuga mendapatkan adanya asosiasi antara polimorfisme rs6983561 padakromosom 8q24 denganmortalitas kanker prostat. 36 Di lain fihak penelitianpada populasi African-American yang lain mendapatkan lokus kerentanankanker prostat pada kromosom 12 dengan varian paling kuat pada SNPrsl2827748. Kelompok peneliti yang sama juga mendapatkan bahwavarian SNP rs731236 dari gen yang terkait vit D yang juga terletak padakromosom 12, menunjukkan hubungan erat dengan kanker prostat. 37 ' Prostate specffic antigen (PSA) hingga saat ini digunakan sebagaibiomarker kanker prostat dengan spesifisitas terbatas. Akhir-akhir ini adabukti-bukti bahwa konsentrasi PSAjuga dipengaruhi oleh variabel genetik.Melalui GWAS (genome wide association studies) telah ditemukan >30SNP's yang dikaitkan dengan kerentanan terhadap kanker prostat, diantaranyarsl0993994 pada kromosom 10 dan rs2735839 pada kromosom19 yang berkaitan dengan kanker prostat dan PSA.38 Pada penelitian yangdilakukan oleh Gudmundson terungkap bahwa sebagian besar alel yangdiasosiasikan dengan peningkatan kadar PSA lebih sering dijumpai padapria dengan hasil biopsi negatif dibanding populasi kontrol, sehinggapemeriksaan variasi genetik PSA dapat berkontribusi dalam mencegahtindakan biopsi yang tidak perlu.3e Makna klinik varian kerentanankanker prostat yang lain di samping sebagai faktor risiko menderita kankeradalah menentukan prognosis. Beberapa varian SNP's y aitu rs1262127 8,rs629242, rs9364554, rs4430196 dan rs5945572, menunjukkan risikoprogresifitas 2.4x Iipat, sehingga kita dapat menentukan kanker prostatmana yang diduga akan menjadi progresif dan mana yang tidak.aO 109

Kanker kolorektal Kurang dari 5o/o dari seluruh pasien yang didiagnosis kanker kolorektalmengandung kelainan genetik germinal yang mengakibatkan predisposisiuntuk penyakit tersebut. Mutasi germinal gen APC dan gen mismatchrepair befturut-turut bertanggung jawab atas terjadinya FAP dan HNPCCherediter autosom dominant. Walaupun demikian FAP dan HNPCC hanyamenunjukkan insidens 5%-10% saja dari insidens kanker kolorektal secarakeseluruhan. Sedikitnya masih ada l0o/o hingga l5% kanker kolorektal usiadini yang kerentanan genetiknya belum jelas. Banyak bukti-bukti penelitianyang menyatakan peranan berbagai gen golongan low penetrance dalammeningkatkan risiko, misalnya polimorfsme pada cyclin Dl, yaitu SNPGB70A.1t Walaupun demikian, peneliti lain memperkirakan bahwa hampir 30ohdari semua pasien kanker kolorektal mengandung risiko genetik sepertiyang ditunjukkan oleh awitan dini (usia muda), tumor multipel pada satuindividu dan banyak anggota keluarga yang menderita kanker. a2 Secara umum dahulu dianggap bahwa mukosa usus yang tampaknormal disekitar tumor secara metabolik juga normal, bahkan dahulujaringan mukosa yang tampak normal ini digunakan sebagai jaringankontrol pada berbagai penelitian. Kemudian terbukti bahwa ekspresi gendalam jaringan mukosa yang tampak normal itu berbeda dengan kontrolsehat sehingga disimpulkan bahwa jaringan mukosa sekitar tumor sudahdi\"primed\" untuk karsinogenesis. Ada beberapa gen yang berperan dalamberbagai proses biologik seperti mengatur transkripsi (FOS, FOSB, EGRI ),angiogenesis (EGRI, VIP, CYR6I), apoptosis (KRT24), adhesi, migrasidan jalur pensinyalan inflamasi (CYR6l, KRT24) dan katabolisme protein.Gen-gen ini bukan saja berperan dalam jalur pensinyalan tumorigenesiskolorektal yang telah lama diketahui, misalnya jalur Wnt, PI3K, MAPkinase, tetapi juga berperan dalam berbagai jalur metabolisme seperli jalurpensinyalan insulin dan lain-lain. Hal ini sesuai dengan bukti-bukti bahwaawitan dini kanker kolorektal tanpa riwayat keluarga yang kuat merupakanakibat efek kumulatif berbagai gen kerentaian, dan bukan disebabkanmutasi gen supresor tumor atau onkogen golongan highly penetrance.4l Berbagai GWAS (genome wide association studies) telah menemukanlokus SNP pada berbagai kromosom misalnya 8q, 10p, 11q, 14q, 15q,16q, 1Bq, 19q dan 20p,yangdiasosiasikan dengan kankerkolorektal (lihatgambar 6). Profil genom dan jumlah fraksi genom dengan jumlah kopiabnormal sama antara kelompok awitan usia muda dan awitan lambat.Tetapi jumlah kelainan kromosom dan jumlah breakpoints jelas berbeda 110

antara kedua kelompok. Penambahan pada 2q35, l0q2l.3-22.1, 10q22.3dan l9ql3.2- 13.3 I dan kehilangan pada 1p3 1.3, Iq21 .1, 2q.21 .2, 4pl6.l-q28.3, 10p11.1 dan 19p.I2 secara nyata lebih sering dijumpai padakelompok awitan dini disbanding kelompok awitan lambat.a2 2 3 4 5 6 I B 9 10 111213 14 i515 17',18 19 2021 22 Y XGambar 6. Perbedaan secara bermakna antara situs kromosom yang berlambahatau hilang pada kanker kolorektal awitan dini (wama merah) dan awitan lambat('nvarna hijau). Kromosom yang tidak mengalami kelainan berwama kabur.(dikutip dari Berg a2 ) Penelitian yang sama menemukan 7 gen yaitu CLC, EIF4E, LTBP4,PLA2GLZA, PPAT, RG9MTD2 dan ZNF574 yang ekspresi mRNA nyaberbeda antara kedua kelompok sehingga dapat digunakan sebagaipetanda risiko kanker kolorektal awitan dini. Penelitian yang sama jugamengungkapkan adanya mutasi dan kelainan jumlah kopi, maupunkelainan genetik dan epigenetik lain pada gen TP53 yang berakumulasidalam perkembangan adenokarsinoma kolorektal. 42 Seperti halnya padajenis kanker yang lain, perkembangan kanker dapatdiakibatkan oleh interaksi antara DNA dengan toksin dalam lingkungan.Namun demikian interaksi ini dapat diatasi melalui berbagai mekanismebiologik seperti DNA repair, kontrol siklus sel dan enzim2 xenobiotik.Klirens xenobiotik ini penting untuk menyingkirkan karsinogen danterutama dilakukan dengan cara konjugasi hidroksil yang melibatkan enzimdalamjalur cytochrome P450. Kankerkolorektal diketahui berkaitan dengan lll

paparan berbagai karsinogen dalam lingkungan mikro, dan polimorfisme beberapa enzim penting yang berperan dalam klirens xenobiotik dikaitkan dengan risiko kanker kolorektal. Salah satu enzim yang penting adalahCYPIBI yang disandi oleh gen polimorfik. Varian CYPlBl dikaitkan dengan petbedaan risiko antar-individu sehingga dianggap penting untukmenentukan risiko. Dalam satu penelitian ditemukan 3 haplotip CYPlBl,yaitu SNP rs10012, rs1056827 dan rs1056836. Secara sendiri-sendiri ketiga varian tidak menunjukkan hubungan berarti dengan risiko kanker kolorektal tetapi rs1056827 dan rs10012 atau rs1056827 dan rs1056836 pada pembawa homozigot menunjukkan hubungan yang kuat dengan risiko kanker kolorektal.a3 Makin lama makin banyak varian gen kerentanan kanker kolorektal ditemukan seperti GREMI, BMP4 dan BMP2,aa termasuk teknologi baru untuk mengidentifikasi gen kerentanan kanker kolorektal yang pada akhirnya dapat digunakan untuk terapi target. a5RINGKASAN Adanya keluarga besar dengan sejumlah kasus kanker awitan dini dalzim beberapa generasi menunjukkan adanya faktor keturunan yang berperan pada kanker. Berbagai cara analisis yang dilakukan telah berhasil menemukan berbagai gen kerentanan terhadap kanker. Hanya sebagian-kecil yang mempunyai kekuatan cukup besar untuk menimbulkan kanker bila ia mutasi (high penetrance low frequency). Sejumlah gen kerentanan kanker yang lain banyak dijumpai pada populasi tetapi hanya mempunyai kekuatan kecil menimbulkan kanker kecuali bila terdapat peningkatan laju mutasi atau terdapat beberapa varian sekaligus pada individt (lowpenetrance high frequency). Ke dalam golongan terakhir ini di samping gen-gen yang berperan dalam proses DNA repair dan pengontrolan siklus sel, juga termasuk berbagai gen yang berperan dalam metabolisme. RUetUKAN l. Foulkes WD. Inherited susceptibility to common cancers. NEJM 2008; 13: 2143-522. Beggs AD and Hodgson SV, Genomics and breast cancer: the different levels of inherited susceptibility. Eur J Hum Gen 2009; 17: 855-56 3. Hodgson S. Mechanisms of inherited cancer susceptibility. J ZhejiangUniv Sc B.2008; 9(1): l-4 4. Donovan PJO and Livingstone DM. BRCAI and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair. Carcinogenesis 20 1 0; 3 1 (6): 9 6l -61 lt2 .: .

5. Venkitaraman AR. A growing network of cancer-susceptibility genes. NEJM 2003;348 1911 -196. Ankathil R. Tobacco, genetic susceptibility and lung cancer. Tobacco Use Insights 2010; 3: 1-157. Benepal T, Matakidou A, Zee Y, Houlston R, Eisen T. Genetics of lung cancer: curent thinking on genetic predisposition to the disease and response to treatment. Diunduh dari: http://wwwspringerlink.com/ content/ v3 41 I 05 642276520ltultext.pdf8. Nunobiki O, Ueda M, Toji E, Yamamoto M, Akashi K, Sato N, et al. Genetic polymorphism of cancer susceptibility genes and HPV infection in cervical carcinogenesis. Pathol Res Intl 201 I ; Diunduh dari doi: 1 0 .4061 12011 13640699. Pelttari LM, Heikkinen ! Thompson D, Kallioniemi A, Schieutker J, Holli K, et al. RAD5 lC is a susceptibility gene for ovarian cancer. Hum Mol Genet 20 1 1. Diunduh dari doi: 1 0. 1 093 lhmgl dd22910. Akbari MR, Tonin P, Foulkes WD, Ghadirian P, Tischkowitz M, Narod SA. RAD5IC germline mutations in breast and ovarian cancer patients. Breast cancer Res 2010; 12: 404-05ll.Loveday C, Turnbull C, Ramsay E, Hughes D, Ruark E, Frankum JR, et al. Germline mutations in RAD5lD confer susceptibility to ovarian cencer. Nat Genet 201 1; 43: 879-8212.Bougie O and Weberpals JI. Clinical considerations of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: A review. Intl J Surg Oncol 2011; diunduh dari doi: 10.1 155/201 U37 40t213. D'AndreaAD. Susceptibility pathways in Fanconi's anemia and breast cancer. NEJM 2010: 362(20): 1 909- I 914. Milne RL. Variants in the AIM gene and breast cancer susceptibility. Genome Med 2009; l: 12.l-12.415.Gates MA, Tworager SS, Terry KL, De Vivo I, Hunter DJ, Hankinson SE, et al Breast cancer susceptibility alleles and ovarian cancer risk'in two study populations. Int J Cancer 2009;124(3):129-3316.Easton DF, Pooley KA, Dunning AM, Pharoah PD, Thompson D, Bullnger DG, et al. Genome wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature 2007 ; 447 (7 148): I 087-93!17. Stacey SN, Manolescu A, Sulein P, Rafnar Gudmundson J, Gudjonsson SA et al. Common variants on chromosome 2q35 and 16q12 confer susceptibility to estrogen receptor positive breast cancer. Nat Genet 2007;,39(7): 855-69l8.Latif A, Nadfield KD, Roberls SA, Shenton A, Lallov F, Black GCM, et ai. Breast cancer susceptibility variants alter risks in familial disease. J Med Genet 2010: 41: 126-3119. Turnbull C, Ahmed S, Monison J, Pernet D, Runwick A, Maraman M, et al. Genome wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci. Nat Genet 2010; 42:504-0720. Fletcher O, Houlsto RS. Architecture of inherited susceptibility to common cancer. Nat Rev Cancer 2010; l0(5): 353-6121. Bozzetti C, Bortesi B and Merisio C. Loss of heterozygosity (LOH) in ovarian cancer. Int J Gynec Obst 2004;85(3):294-9522. Briggisdottir V, Stefansson A, Bodvarsdottir K, Hilmarsdottir H, Jonasson G and Eyf ord E. Epigenetic silencing and deletion of the BRCA1 gene in sporadic reast cancer. Breast cancer Res 2006; 8(4): R38 113

23.Ripperger I Gadzicki D, meindl A, Schlegelberger B. Breast cancer susceptibility: current knowledge and implications for genetic counseling. Eur J Hum Genet 2009; 11:222-31!24. Walsh Casadei S, Coats KH, Swisher E, Stray SM, Higgins J, et al. Spectrum of mutations in BRCAI, BRCA2, CHEK2 and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006;295(12): 1379-88 25. Byrnes GB, Southey MC, Hopper JL. Are the so called low penetrance breast cancer genes, ATM, BRIP!, PALB2 and CHEK2, high risk for women with strong family histories? Breast Cancer Res 2008; Diunduh dari http://breast- cancer-research.com/content/ I 0/3/208 26. Antoniou AC, Easton DF: Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene 2006; 25 : 5898-05 27. AntoniouAC, Sinilnikova OM, Simard. RAD5l 135G)modifies breast cancer risk among BRCA2 mutation caniers: results from a combined analysis of 129 studies. Am J Hum Genet 2007; 81: 1186-1200 28. Hung RJ, Baragatti M, Thomas D, McKay J, Szeszenia-Dabrowska N, Zaridze D, et al. Inherited predisposition of lung cancer: a hierarchical modeling approach to DNA repair and cell cycle control pathways. Cancer Epid Biomarker Prev 2007 16(12) 2136-44 29. Young RP, Hopkins RJ, Hay BA, Epton MJ, Mills GD, Black PN, et al. A gene-based risk score lor lung cancer susceptibility in smolers and ex-smolers. Postgrad Med J 2009; 85 515-24 30. Erkisi 2,, JayIim-Eraltan I, Turna A, Gormus U, Camlica H, Isbir T. Polymorphisms in the microsomal epoxide hydrolase gene: role in lung cncer susceptibility and prognosis. Tumori 2010;96: I56-63 31. Tindall EA, Hoang HN, Southey MC, English DR, Hopper JL, Giles GG, et al. The 4q27 locus and prostate cancer risk. BMC Cancer 2010; 10:69 Diunduh- dari: http:l lwww.biomedcentral.coml 147 l-2401 I 101 69 32. Cybulski C. Selected aspects of inherited susceptibility to p[rostate cancer and tumours of different site of origin. Hered Cancer in Clin Pract 20071'5(3):164-79 33.DeMarzo AM, Platz EA, Sutcliffe S, Xu J, Gronberg H, Drake CG et al. lnflammation in prostate carcinogenesis. Nat Rev Cancer 2007;7: 256-69 34. Sandhu JS. Prostate cancer and chronic prostatitis. CurrUrol Rep 2008; 9(4): 328-32 35. Haiman CA, Chen GK, Blot WJ, Strom SS, Berndt SI, Kittles RA, et al. Characterizing genetic risk at known prostate cancer susceptibility loci in African-Americans PLOS Genet 2011; 7(2): el001387 ! I36. Suzuki M, Liu M, Kurosaki Suzuki M, Arai Sawabe M, et al. Association of rs6983561 polymorphism at 8q24 with prostate cancer mortality in a Japanese population. Clin Genitourinary Cancer 2011;9(l): 46-52 37. Bonilla C, Hooker S, Mason T, Bock CH, Kittles RA. Prostatecancer susceptibility loci identified on chromosome 12 in African-Americans. PLOS One 201 1 { 6(2): e16044 38. Loeb S. Germline sequence variants andprostate specific antigen interpretation. Clin Chem 2011; 57(5): 662-63 39. Gudmundsson J, Besenbacher S, Sulem P, Gudbjartsson DF, Olafsson I, Arinbjamarson S, et al. Genetic correction of PSA values using sequence variants associated with PSA levels. Sci Transl Med 2070;2:62ta92 114 i

40. Cheng I, Plummer SJ, Neslund-Dudas C, Klein EA, Casey G, Rybicki BA, et al. Prostate cancer susceptibility variants confer increased risk of disease progression. Cancer Epid Biomarkers Prev 2010; 19(9): 2124-3241. Hong Y, Ho KS, Eu KW, Cheah PY. Asusceptibility gene set for early onset colorectal cancer that integrates diverse signaling pathways: implication for tumorigenesis. Clin Cancer Res 2007; l3(4): 1107-1342.Berg M, Agesem TH, Thiis-Evensen E, Merok MA, Teixeira MR, Vatn MH, et al. Distinct high resolution genome profoiles of early onset and late onset colorectal cancer integrated with expression data identify candidate susceptibility loci. Mol Cancer 2010. Diunduh dari http://wwwmolecular- cancer.com/content/9/ I / I 0043. Trubicka J, Grabowska-Klujszo E, Suchy J, Masoje B, Serrano-Fernandez P. Kurzawski G, et al. Variant alleles of the CYPIBI gene are associated with colorectal cancer susceptibility. BMC Cancer 2010. Diunduh dari http://www. biomedcentral.coml 147 I -2401 I 1 0 I 42044. Tomlinson IPM, Carvajal-Carmona LG, Dobbins SE, Tenesa A, Jones AM, Howarth K, et al. Multiple common susceptibility variants near BMP pathway loci GREMI, BMP4, and BMP2 explain part of the missing heritability of colorectal cancer. PLOs Genet 20ll;7(6): e100210545. Stan TK, Scott PM, Marsh BM, Zhao L, Than BL, O'Sullivan MG, et al. A sleeping beauty transposon-medjated screen identifies murine susceptibilily genes foradenomatouspolyposis coli (Apc--dependentintestinaltumorigenesis. PNAS 201 1 early edition. Diunduh dari; http://www.pnas.org/cgi/doi/10. 1073/ pnas.1018012108 1r5