Bab 15. Limfoma Maligna

Limfoma malignaLimfoma Hodgkin,185 Subtipe spesifik limfoma non-Hodgkin, 193Limfoma non-Hodgkin, 190 Limfoma sel T, 198Gambaran klinis limfoma non-Hodgkin, 192Limfoma adalah sekelompok penyakit heterogen di- Gambaran klinissebabkan oleh limfosit ganas yang biasanya berkum-pul dalam kelenjar getah bening dan menyebabkan Penyakit ini dapat terjadi pada berbagai usia tetapi jarang terjadi pada anak, dan insidensi puncaknyatimbulnya gambaran klinis khas berupa limfa- adalah pada dekade ketiga dan pada orang tua. Di negara-negara maju, rasio kasus dewasa mudadenopati. Kadang-kadang sel-sel ini dapat \"tumpah\" terhadap anak dan rasio penyakit sklerosis nodularke dalam darah (\"fase leukemik\") atau menginfiltrasiorgan-organ di luar jaringan limfoid. Limfoma dibagi terhadap jenis lain meningkat. Terdapat predominasimenjadi penyakit limfoma Hodgkin dan limfomanon-Hodgkin berdasarkan adanya sel-sel Reed- pria sebesar hampir 2:1. Gejala-gejala di bawah iniStemberg (RS) pada pemeriksaan histologik limfomaHodgkin. sering ditemukan.LIMFOMA HODGKIN 1 Sebagian besar pasien datang dengan pembe- Patogenesis saran kelenjar getah bening superfisial yang tidak nyeri, tidak nyeri tekan, asimetris, padat, berbatasPenyakit Hodgkin adalah suatu limfoma malignadengan adanya sel-sel RS. Tampaknya sel-sel RS tegas, dan kenyal (Gb. 15.1). Kelenjar getahyang khas tersebut dan sel-sel mononuklear abnor-mal yang terkait bersifat neoplastik sedangkan sel-sel bening leher terkena pada 60-70%pasien, kelenjarinflamasi yang menyertai bersifat reaktif. Studi aksila pada 10-15%, dan inguinal pada 6-72%.penataan ulang gen imunoglobulin menunjukkan Pada beberapa kasus, ukuran kelenjar mengecilbahwa sel RS berasal dari jalur limfoid B dan sel dan membesar secara spontan. Kelenjar-kelenjartersebut seringkali berasal dari sel B dengan genimunoglobulin \"lumpuh\" yang disebabkan oleh ini dapat terjalin. Biasanya penyakit ini mula-mutasi didapat yang mencegah terjadinya sintesis mula terlokalisir di satu regio kelenjar getahimunoglobulin lengkap. Genom virus Epstein-Barr(EBV) telah terdeteksi pada 50% atau lebih kasus bening perifer dan perkembangan selanjutnyapada jaringan Hodgkin, tetapi peranannya dalam adalah melalui penyebaran dalam sistem limfatik. Kelenjar retroperitoneal juga sering terkena tetapipatogenesis belum jelas. biasanya hanya terdiagnosis melalui pemeriksaan CT scan. 2 Pada 50% pasien, terjadi splenomegali klinis selama perjalanan penyakit. Pembesaran limpa jarang bersifat masif. Hati juga mungkin mem- besar karena adanya keterlibatan hati. 3 Pada saat berobat, ditemukan keterlibatan mediastium pada 6-77'/. pasien. Ini adalah suatu gambaran tipe sklerosis nodular, khususnya pada

186 Respons pejamu Sel ganas (Reed-Sternberg) .:;..:.::i. i,:i I ir Sf*.S*uII-\K-.i,-i-.; :Gambar 15.1 Llmfadenopati lehet pada seorang penderita penyakit Hodgkin wanita muda. Penyakit ini mungkin disertai efusi Eosinofil pleura atau obstruksi vena kava superior. Gambar. 15.2 Gambaran diagramatik sel-sel berbeda yang tampak secara Pada sekitar 107o pasien, penyakit Hodgkin kulit histologis pada penyakit Hodgkin. terjadi sebagai komplikasi lanjut. Organ-organ 5 jumlah trombosit normal atau meningkat selanra lain mungkin juga terkena (misalnya sumsum tulang, saluran gastrointestinal, tulang, patrl, awal penyakit, dan menurun pada stadium lanjut. medula spinalis, atau otak) bahkan pada saat 6 Laju endap darah dan protein C-reaktif biasanya presentasi, tetapi hal ini jarang terjadi. meningkat dan berguna dalam pemantauan Gejala-gejala konstitusional menonjol pada penderita penyakit yang tersebar luas. Dapat perjalanan penyakit. ditemukan hal berikut: 7 Keterlibatan sumsum tulang jarang terjadi pada (a) Demam terjadi pada sekitar 307o pasien, dan awal penyakit. Hal ini dapat ditunjukkan melalui bersifat kontinu atau siklik; biopsi trephin, biasanya pada pasien yang menderita penyakit di berbagai tempat. Biopsi (b) Pruritus, yang seringkali berat pada sekitar trephin bilateral dilaksanakan pada beberapa 25% kasus; unit. (c) Pada beberapa pasien, terjadi nyeri yang di- 8 Kadar laktat dehidrogenase (LDH) serum induksi alkohol di daerah-daerah timbulnya meningkat mula-mula pada 30-40% kasus, dan peningkatan kadar transaminase serum dapat penyakit; menunjukkan adanya keterlibatan hati. (d) Gejala konstitusional lain meliputi penurun- Diagnosis dan klasifikasi histologik an berat badan, berkeringat sangat banyak Diagnosis ditegakkan melalui pemeriksaan histolo- (khususnya pada malam hari), kelemahan, gik kelenjar getah bening yang dieksisi. Sel RS poli- fatigue, anoreksia, dan kakeksia. Komplikasi ploid berinti lebih dari satu yang khas penting untuk penegakan diagnosis (Gb. 15.2 dan 15.3). Komponen hematologik dan infeksi dibicarakan di inflamasi te'rdiri dari limfosit, histiosit; sel polimorf, eosinofil, sel plasma, dan fibrosis yang bervariasi. bawah ini. Klasifikasi histologik dibagi menjadi lima tipe (Tabel 15.1), dan masing-masing mempunyai prognosis ,Temu'en,hC atologif ,uan biokimia i' , yang berbeda. Sklerosis nodular dan selularitas campuran lebih sering ditemukan. Pasien yang hasil :1 Anemia normositik normokrom paling sering ditemukan. Disertai dengan adanya infiltrasi sumsum tulang, dapat terjadi kegagalan sumsum hrlang dengan anemia leukoeritroblastik'2 Sepertiga pasien menderita leukositosis yang disebabkan oleh peningkatan jumlah netrofil.3 Sering ditemukan eosinofilia.4 Penyakit lanjut disertai dengan limfopenia dan hilangnya imunitas yang diperantarai sel.

187Gambar, 1 5.3 Penyakit Hodgkin: (a) Pemeriksaan mikroskopik berkekuatanbesar dari biopsi kelenjar getah bening yang menunjukkan dua sel Reed-Sternberg berinti banyak yang khas, satu di antaranya dengan gambaranmata burung hantu yang khas, dikelilingi oleh limfosit, histiosit, dan eosinofil;(b) selularitas campuran; dan (c) penyakit Hodgkin sklerosis nodular. (LihatGambar BeMarna hal. A-34).pemeriksaan histologinya didominasi limfosit memi- €ambar 15.4 memperlihatkan skema (Ann Arbor)liki prognosis yang paling baik. Tipe sklerosis nodu- yang saat ini dianjurkan. Penetapan stadium dilaku-lar lebih banyak dijumpai pada dewasa muda; tipe kan melalui pemeriksaan klinis menyeluruh danlain mempunyai dua distribusi umur dengan puncak rontgen toraks untuk mendeteksi adanya keter-yang kedua terjadi di usia tua. libatan mediastinum, kelenjar getah bening hilus, Penetapan stadium klinis atau paru (Gb. 15.5) serta pemeriksaan CT scan untuk mendeteksi adanya penyakit intratorakal, intra-Pemilihan pengobatan yang sesuai bergantung padapenetapan stadium penyakit yang tepat (Tabel 15.2). abdomen, atau pelvis (Gb. 15.6). Hal ini juga diguna- kan untuk memantau respons terhadap terapi. Peme- riksaan pencitraan resonansi magnetik (MRI) mungkin perlu dilakukan pada tempat-tempatTabel 15.1 Histologi penyakit Hodgkin (klasifikasi REAL/IVHO)tLimlosit predominary' nodular Tidak ada sel Reed-Sternberg; terdapat sel B polimodik abnormal (limfositik dan histiositik) area dilus Pita-pita kolagen memanjang dari kapsul kelenjar untuk mengelilingi nodul-nodul jaringan abnormal. Varian lakunarPenyakil ttodgNn klasik -... . sel Reed-sternberg yang khas seringkali ditemukan. lnfiltrat sel dapat dari jenis predominan limfosit, selularitas campuran, atau sedikit limfosit; sering ditemukan adanya eosinofilh. Sklerosis nodular Sel-sei Reed.Sternberg binyak dan jumlah limtosit sedang, Seluladlas campuran Terdapat suatu pola retikular dengan dominasi selsel Beed-sternberg dan sedikit limfosit atau pola fibrosii dilus dan Sedikit limfosit: : kelenjar,getah bening diganti oleh jaringan ikal lidak teratur yang mengandung sedikit limfosit. Sel-sel Reed- :: Slernberg dapat juga jarang dijumpai pada subtipe yang terakhir ini. Sedikil sel-sel Heed-Sterberg; banyak limfosit kecil dengan sedikit eosinofil dan sel-sel plasma; lipe nodular dan difus Kaya limfositREAL, Bevised American European Lymphoma; V'IHQ, World Health Organization.

188Tabel 15.2 Teknik penentuan stadium limfoma tertentu (Tabel 15.2). Biopsi trephin sumsum tulang dikerjakan; biopsi hati mungkin juga perlu dilakukan :i,,|.1itung'darah lengkap 11; '. ,:'-.: ,,;':-;r pada kasus-kasus yang sulit. Pemindaian dengan ., ESR' gallium atau tomografi emisi positron (PET) dapat juga berguna untuk menentukan stadium dan men- Aspirapj dan,bioB€isumgUm tulang deteksi adanya fokus kecil penyakit residual setelah Fungsi hati pengobatan. ,,,;,;LDH\" , .: : . Pasien-pasien juga diklasifikasikan sebagai A atau B menurut ada tidaknya gambaran konstitusional Protsin C-realdil (demam atau penurunan berat badan) (Gb. 15.4). Rontgen toralG Pengobatan ::,:i: CT- tolaks, abdomen, dada; dan pelvis Pengobatan adalah dengan radioterapi, kemoterapi Ullrasonograli ' atau kombinasi keduanya. Pilihannya terutama ter- gantung pada stadium, walaupun grnding histologik Pencitaan resonansi magnellk. ,..,,, . merupakan faktor tambahan. ,.-r,!!mfanOioSra!i.,,.,,,,,, Rad.ioterapi .'. ,,,r :&4n tulang :'i Penderita penyakit Hodgkin stadium I dan IIA dapat ,, disembuhkan hanya dengan pemberian radioterapi. r'Sban gallium': Dosis sebesar 4000 rad (40 Cy) mampu menghancur- ',: kan jaringan Hodgkin kelenjar getah bening pada Tomograli emisi positronCT, tomografi terkomputerisasi; ESR, laju endap darah; LDH, laktat dehidro- genase. I Stadium I Stadium lll Stadium lVGambar. 15,4 Penentuan stadium penyakit Hodgkin. Stadium I menunjukkan adanya keterlibatan kelenjar getah bening di satu daerah kelenjar. Stadium llmenunlukkan bahwa penyakit ini melibatkan dua atau lebih daerah kelenjar getah bening yang terbatas di satu sisi dialragma. Stadium lll menunjukkan penyakit yangmelibatkan kelenjar getah bening di atas dan di bawah diafragma. Penyakit limpa dimasukkan ke dalam stadium lll tetapi mempunyai makna khusus (lihat di bawah).Stadium lV menunjukkan adanya keterlibatan di luar daerah kelenjar getah bening dan mengacu pada penyakit dilus atau diseminata dalam sumsum tulang, hati, danlokasi e(stranodal lain. NB. Nomor stadium pada semua kasus diikuti oleh hurul A atau B yang menunjukkan tidak adanya (A) atau adanya (B) satu atau lebih dari yangberikut ini: demam lebih dari 38\"C yang tidak diketahui sebabnya; keringat pada malam hari; atau penurunan berat badan lebih dari 10% dalam waktu 6 bulan.Perluasan ekstranodal yang terlokalisir dari suatu massa kelenjar, tidak meningkatkan stadium tetapi ditunjukkan dengan huruf bawah E. Dengan demikian, penyakitmediastinum dengan penyebaran per kontinuitatum ke paru atau teka spinalis akan digolongkan sebagai 1.. Oleh karena keterlibatan limpa seringkali mendahuluipenyebaran penyakit yang luas secara hematogen, maka pasien dengan keterlibatan kelenjar getah bening dan limpa dimasukkan dalam stadium lll.. Penyakit yangbermassa besar (pelebaran mediastinum lebih dari sepertiga, atau adanya massa kelenjar berdiameter >10 cm) sesuai dengan terapi pada tiap stadium.

189Gambar. 15.5 R0ntgen toraks pada penyakit Hodgkin yang menunjukkanadanya pembesaran kelenjar getah bening hilus dan mediastinum yangtersebar luas dengan disertai kolaps lobus kanan atas dan inliltrasi ataukemungkinan perubahan pneumonik di zona tengah paru kiri.sekitar 80% pasien tersebut. Teknik radioterapi nodular atau deposit rangka, kelenjar getah bening,tegangan tinggi yang lebih baik memungkinkan atau jaringan lunak yang nyeri. Kemoterapi jangka pendek kadang-kadang dikombinasikan denganpengobatan semua area kelenjar getah bening di atas radioterapi untuk menurunkan tingkat kekambuhan.atau di bawah diafragma dengan satu blok \"selu- Kemoterapibung atas\" atau \"Y terbalik\". Radioterapi juga ber-peran dalam pengobatan massa tumor besar, misal- Kemoterapi siklik digunakan untuk penyakit sta-nya tumor mediastinum pada penyakit sklerosis dium III dan IV dan juga untuk pasien-pasien sta-Gambar. 15.6 Penyakit Hodgkin (jenis sklerosis nodular): CT scan dada dium I dan II yang mempunyai penyakit dengan menunjukkan adanya massa kelenjar getah bening yang membesar di mediasti' massa besar, gejala-gejala tipe B, atau telah meng- num anterior (tanda panah). alami relaps setelah radioterapi awal. Kombinasi Adriamycin, bleomisin, vinblastiry dan dakarbazin (ABVD) sekarang ini paling banyak digunakan. Terapi rangkap empat dengan mustin, vinkristin (Oncovin), prokarbazin, dan prednisolon (MOPP) lebih mungkin menyebabkan terjadinya'sterilitas atau leukemia sekunder. Varian-varian mengganti- kan mustin dengan klorambusil atau siklofosfamid. Memberikan enam siklus (atau empat setelah terjadi- nya remisi lengkap) lazim dilakukan. Kemoterapi yang lebih intensif (seperti Stanford V) yang juga menggunakan radioterapi pada tempat-tempat dengan massa besar, sedang diteliti untuk pasien yang menderita penyakit lanjut atau relaps.

190Kasus relaps miokard, dan komplikasi paru atau jantung lainnya akibat radiasi mediastinum dan kemoterapi.Pasien diobati dengan kemoterapi kombinasi alter-natif terhadap regimen awal dan, jika perlu, dengan LIMFOMA NON.HODGKINradioterapi di tempat dengan massa yang besar. Gambaran klinis dan perjalanan penyakit limfomaApabila penyakit tetap kemosensitif, maka trans- ganas ini lebih bervariasi dibandingkan penyakitplantasi sel induk autolog meningkatkan kemung- Hodgkin, pola penyebarannya tidak seteraturkinan sembuh. Tiansplantasi alogenik juga dapitdigunakan. penyakit Hodgkin, dan lebih banyak jumlah pasien yang bermanifestasi sebagai penyakit ekstranodalHarapan hidup lima tahun rata-rata berkisar dari atau manifestasi leukemik.50% sampai lebih dari 90% bergantung pada usia,stadium, dan histologi. ::::r,-ii liiiai:f Terdapat peningkatan insidensi mielodisplasia Ee|tjillatau leukemia mieloid akut (AML) dengan puncak-nya pada empat tahun setelah pengobatan penyakit Tidak ada area histopatologi diagnostik yang lebihHodgkin dengan obat peng-alkilasi, khususnya bila membingungkan dibandingkan dengan klasifikasi limfoma non-Hodgkin. Sejumlah klasifikasi telahradioterapi juga telah diberikan. Limfoma non- digunakan selama bertahun-tahun tanpa adanyaHodgkin dan kanker lain juga terjadi dengan dukungan penuh pada salah satunya. pada tahunfrekuensi yang lebih tinggi dibandingkan pada 1994 telah dikeluarkan klasifikasi Reaised American European Lymphoma (REAL) dan diterapkan secarakontrol. Komplikasi non-maligna mencakup sterili- luas (Tabel 15.3). Klasifikasi REAL/WHO mencakuptas (penyimpanan air mani harus dilakukan sebelummenjalankan terapi), komplikasi intestinal, infark semua keganasan limfoid dan limfoma dan lebiirTabel 15.3 Klasifikasi Revised Ameian European Lymphoma(REAL) untuk neoplasma limfoid. NB. Penyakit Hodgkin juga dimasukkan ke dalamklasifikasi REAL yang lengkap (Ktasitikasi wHo tengkap dicantumkan diApendiks 3) $iild;iffiK:iioy,ji I ,,';:#i;,, \".;;;;1;ALL' leukemia limloblastik akut; HTLV, virus limfoma/ leukemia sel T manusia; MALT, jaringan limloid yang terkait mukosa; NK, pembunuh ala ni (natural kittel

liii! 'Sll.Slili 191 $:iri$N$$Ndidasarkan pada klinis dibandingkan dengan skema- (grade) tinggi atau sedang. EBV biasanya terdapatskema klasifikasi sebelumnya. Secara umum, terjadi pada penyakit limfoproliferatif pascatransplantasipergeseran pembagian limfoma yang awalnya hanya (post-transplant lymphoproliferatiae disease, PTLD)berdasarkan penampilan histologik menjadi lebih ke yang mungkin diawali dengan proliferasi sel B poli-arah sindrom dengan gambaran morfologik, imuno- klonal. EBV mendasari terjadinya limfoma Burkittfenotipe, genetik, dan klinis yang khas. Klasifikasi ini bentuk endemik yang terbatas di daerah-daerah ma-juga berguna untuk mempertimbangkan kemung- laria holoendemik. EBV juga mendasari terjadinya limfoma tipe nasal (angiosentris) di Asia Tenggarakinan asal keganasan masing-masing limfoid ber- dan Amerika Selatan. Enteropati yang diindutsi gtu-dasarkan fenotipe dan status penataan ulang gen ten serta limfadenopati angioimunoblastik merupa-imunoglobulirurya (Gb. 15.7). Dalam bab ini, kitamembahas tiap subtipe limfoma yang umum dalam kan faktor pencetus terjadinya limfoma sel T danklasifikasi ini. pada beberapa limfoma jaringan limfoid yang terkait dengan mukosa (mucosa-nssociated lymphoid tissue,HTLV-I adalah agen penyebab leukemia/limfoma MALT) di lambung, faktor pencetusnya telahsel T dewasa. Imunodefisiensi (herediter atau dikaitkan dengan infeksi Helicobacter. Infeksi hepati-didapat) merupakan faktor pencetus untuk terjadi- tis C juga telah diajukan sebagai faktor risiko terjadi-nya limfoma sel B. Pada sindrom defisiensi imun nya limfoma non-Hodgkh.didapat (AIDS) terdapat peningkatan insidensilimfoma di tempat-tempat yang tidak umum, misal- Limloma non-Hodgkin derajatnya di sistem saraf pusat. Limfoma tersebut biasanyaberasal dari sel B dan secara histologi berderajat rendah dan tinggi Limfoma non-Hodgkin adalah sekelompok penyakit yang sangat beragam, pada manusia bervariasi dari Folikel germinal c'ser -,fFGiffia-l Zona mantel plasma / Zona marginal -\ --//_|TlrinIIs'rFg-inaa-l {.il IiffiLc C Sel B naifGambar. 15.7 Asal sel keganasan limfoid B yang dialukan. Sel B normal bermigrasi dari sumsum tulang dan memasuki jaringan limloid sekunder. pada saat bertemuantigen, dibentuk pusat germinal dan sel B mengalami hipermutasi somatik pada gen imunoglobulin. Akhirnya sel-sel B keluar dari kelenlar get:h bening sebagai sel Bmemori atau sel plasma. Asal sel berbagai keganasan limfoid yang berbeda dapat diperkirakan dari status penataan ulang gen imunoglobulin dan lenotipe membran.Limfoma sel mantel dan sebagian kasus-kasus CLL-B mempunyai gen imunoglobulin yang tidak bermutasi, sedangkan limfoma zona marginal, limloma sel besar difus,limfoma sel lolikel, limfoma limfoplasmasitoid, dan beberapa kasus CLL-B mempunyai gen imunoglobulin yang bermutasi.

1e2 lii:l:\ penyakit yang berproliferasi cepat dan fatal hingga Temuan hematologik,' beberapa keganasan yang tidak terasa nyeri 1 Biasa ditemukan anemia normositik normokrom, (indolen) dan ditoleransi dengan baik. Selama tetapi anemia hemolitik autoimun juga dapat bertahun-tahun, para ahli telah membagi limfoma terjadi. menjadi penyakit derajat rendah dan derajat tinggi, beberapa di antaranya masttk dalam derajat sedang. 2 Pada penyakit lanjut yang disertai dengan keter- Pendekatan ini sangat bermanfaat karena, secara libatan sumsum tulang, mungkin terdapat netro- umum, kelainan derajat rendah relatif tidak nyeri, penia, trombositopenia (khususnya jika limpa berespons baik terhadap kemoterapi, dan sangat sulit disembuhkan, sedangkan limfoma derajat tinggi membesar), atau gambaran leukoeritroblastik. bersifat agresif dan perlu pengobatan segera tetapi 3 Sel-sel limfoma (misalnya sel zona selubung, sel seringkali dapat disembuhkan. \"limfoma folikular berbelah\", atau \"blas\") dengan GAMBARAN KLINIS LIMFOMA kelainan inti yang bervariasi dapat ditemukan NON.HODGKIN dalam darah tepi beberapa pasien (lihat Gb. 14.7). 1 Limfadenopati superfisial. Sebagian besar pasien 4 Biopsi trephin sumsum tulang bermanfaat (Cb. datang dengan pembesaran kelenjar getah bening asimetris yang tidak nyeri pada satu atau lebih 75.12). Sebaliknya, keterlibatan sumslrm tulang regio kelenjar getah bening perifer. lebih sering ditemukan pada limfoma maligna derajat rendah. Pemeriksaan petanda imunologik 2 Gejala konstitusional. Demam, keringat pada dengan teknik fluoresensi atau peroksidase dapat malam hari, dan penurunan berat badan lebih mendeteksi keterlibatan minimal (misalnya jarang terjadi dibandingkan pada penyakit dengan ditunjukkannya suatu populasi klonal sel B menggunakan rantai ringan imunoglobulin [rc Hodgkin. Adanya gejala tersebut biasanya menyer- atau l\"lyang terbatas) yang tidak mudah dikenali tai penyakit diseminata. Dapat terjadi anemia dan dengan mikroskop konvensional. infeksi dengan jenis yang ditemukan pada Petanda imunologik penyakit Hodgkin. Antibodi monoklonal terhadap antigen yang dieks- presikan pada sel pada tahapan perkembangan 3. Gangguan orofaring. Pada 5-10% pasien, terdapat limfoid dan pada jalur atau keadaan aktivasi yang penyakit di struktur limfoid orofaringeal (cincin berbeda digunakan dalam klasifikasi limfoma maligna (Tabel 15.4). Waldeyer) yang dapat menyebabkan timbulnya keluhan \"sakit tenggorok\" atau napas berbunyi Temuan kromoiom atan tersumbat. Berbagai subtipe limfoma non-Hodgkin dikaitkan 4. Anemia, netropenia dengan infeksi, atau trombo- dengan translokasi kromosom khas yang mempu- nyai nilai diagnostik dan prognostik (Bab 11). Hal ini sitopenia dengan purpura mungkin merupakan gambaran pada penderita penyakit sumsum dijabarkan dalam Tabel 11.2. Yang sangat khas adalah tulang difus. Sitopenia juga dapat disebabkan t(8;1a) (limfoma Burkitt), t(1a;18) (limfoma folikular), oleh autoimun. t(11; 14) (limfoma sel selubung) dan t(2; 5) (limfoma 5. Penyakit abdomen. Hati dan limpa seringkali sel besar anaplastik). membesar dan kelenjar getah bening retroperito- neal atau mesenterika sering terkena (Gb. 15.11). Penataan ulang gen Saluran gastrointestinal adalah lokasi ekstranodal yang paling sering terkena setelah sumsum Pada limfoma sel B, gen imunoglobulin secara klonal tulang, dan pasien dapat datang dengan geiala pe\ataa\ u\ar'g, biasanya ha\ in\ nre\\- abdomen akut. batkan gen rantai ringan dan rantai berat; sedangkan p ada limf oma sd T, gen imunogl obulin berada d alam 6. Organ )arn. Kulit, otak, testis, atau trroid senng konfigurasi asal (germline) tetapi terjadi penataan terkena. Kulit juga secara primer terkena pada ulang pada gen reseptor sel T (lihat Bab 10). dua jeils limfoma sd T yang tidak umum dan terkait erat: mikosis fungoides dan sindrom S6zary.

Tabel 15.4 Antigen diferensiasi kelompok (cluster differentiation, CDI Biopsi trephin sumsum tulang, pemeriksaanyang berguna dalam penegakan diagnosis limfoma. Antigen lain yang penataan ulang gen dan penentuan imunofenotipemungkin berguna dalam diagnosis limfoma adalah CD10, terminaldeoksinukleotidil transferase (TdT), dan molekul adhesi semuanya mungkin berguna (Gb. 15.10). Kadar LDH serum seringkali meningkat dan berguna sebagaiT - ,Sel ',r,, r Sel B,: ::r.::::,:, Petanda aktivla$i Antigen um{rm l€ukosit suatu indikator prognostik dan untuk memantau respons terhadap pengobatan. Elektroforesis imuno-c02 ,::,., ,CDlg ':: ',:' , 'CD23 globulin dapat memperlihatkan adanya paraprotein.C03 ,\" ;.,: cD20 ',,,: c025 Sistem penentuan stadium sama dengan yangC05', . . telah diterangkan untuk penyakit Hodgkin, tetapi ,CD22':: , 'C030 kurang jelas terkait dengan prognosis dibandingkanc07.'., ,': :CD24 , , dengan jenis histologik. Prosedur penentuan stadium biasanya mencakup rontgen toraks, CT scan, MRI ' : j:,:,::: . (Gb. i5.11), serta aspirasi dan biopsi trephin sumsum$u&selsel T Sel E langk? tulang (Gb. 15.12). Tomografi emisi gallium atau'694: positron dapat mendeteksi adanya penyakit yang ;,::1' cds .r ',... tidak ditemukan pada pemeriksaan CT scan dan ber-,CD8 .:,r guna untuk memantau respons pengobatan (Gb. 15.11).Dapat terjadi peningkatan kadar asam urat serum. SUBTIPE SPESIFIK LIMFOMAUji fungsi hati yang abnormal mengesankan adanya NON.HODGKINpenyakit diseminata. Kadar LDH serum meningkatpada penyakit yang lebih cepat berproliferasi dan Limfoma limlositikluas serta dapat digunakan sebagai suatu petandaprognostik (Tabel 15.5). Limfoma limfositik terkait erat dengan limfoma lim- fositik kronik (CLL) dan banyak yang menganggap Pemeriksaan dan penentuan stadium limfoma ini sebagai suatu fase jaringan CLL (Gb. 15.8 dan 15.9). Penderita penyakit ini kebanyakan adalahBiopsi kelenjar getah bening adalah pemeriksaan orang tua dengan penyakit yang progresif lambat dan mungkin tidak memerlukan pengobatan dalamdefinitif (Gb. 15.8 dan 15.9), dan pemeriksaan waktu lama. Pengobatan penyakit ini sesuai dengan pengobatan CLL sel B (hal. 179).morfologik dapat dibantu dengan analisis imuno-fenotipe dan genetik.Gambar. 15.8 Limfoma non-Hodgkin: potongan histologik kelenjar lrir:l,lgetah bening memperlihatkan (a) suatu pola ketedibatan difuspada limloma limfositik dengan arsitektur normal yang digantikan l:'itseluruhnya oleh sel limfositik neoplastik; (b) pola folikular atau I u'{nodular pada limfoma folikular - \"folikel\" atau \"nodul\" sel neoplastik (a)menekan jaringan di sekelilingnya dan tidak mempunyai selubungyang terdiri dari limfosit-limfosit kecil. (Lihat Gambar Berurarna hal.A-33).

194 Kiip'tta $gpKa; Hematologi (a) '\"i] ' :.. :'*'l i*t ti iE : 'j *. ,:i: :e {;1 :; ;71;' &,' I _ .; .,.r , (bl t::. r;;s (c)Gambar. 15.9 Limfoma non-Hodgkin: pemeriksaan mikroskopik berkekuatan besar dari biopsi kelenjar getah bening memperlihatkan (a) limfoma limfositik yangmenuniukkan predominasi llmlosit kecil dengan inti bulat yang mengandung heterokromatin yang menggumpal padat. (b) Limfoma sel selubung: menunjukkan polakelainan khas dari limlosit kecil dengan inti bersudut (\"sentrosit'). (c) Limfoma sel B besar difus: sel-sel neoplastik jauh lebih besar daripada limfosit normal danmempunyai inti bulat dengan anak inti yang lelas, banyak di antaranya terletak dekat membran inti (\"sentroblas\"). Tampak sejumlah gambaran mitotik. (d) Limfoma selB besar dilus memperlihatkan sel-sel neoplastik yang besar dengan satu anak inti tunggal yang jelas dan sitoplasma terwarna gelap yang berjumlah banyak (duludisebut imunoblas). (Lihat Gambar Berwarna hal. A-34). ;&. ,:,,, t:\",1 ';'at ioJ, Gambar. 15..10 Limfoma non-Hodgkin: kelenjar getah bening yang diwarnai dengan imunoperoksidase menunjukkan (a) pewatnaan cincin coklat untuk K pada nodul limfoid ganas, dan (b) tidak ada pelabelan untuk ), yang memastikan asal monoklonal limloma tersebut, (Lihat Gambar Berwarna hal. A-35)

1trf:: 195 ii:+ ,litr tw ffil$t f'::-'.:- \"'+i I - : :ta{,N(e) (D (ii) (d)Gambar, 15.11 Limloma non-Hodgkin. (al CT scan abdomen menunjukkan kelenjar getah bening mesenterika (lVl) dan retroperitoneal (RP; para-aorta) yangmembesar. B, usus (atas kebaikan Dr. L. Berger). (b) Cfscan abdomen: kelenjar getah bening retroperitoneal dan mesenterika yang membesar pada seorang priamenyebabkan gambaran \"aorta yang mengapung' (tanda panah) (atas kebaikan Professor A. Dixon dan Dr. R.E. Marcus). (c) MBl scan dada menunlukkan kelenjargetah bening mediastinum yang besar (putih dan dlberi tanda panah) dekat dengan pembuluh-pembuluh darah besar (hitam). (d) Citra MRlsagital garis lengah yangdibebani T, suatu tulang belakang lumbosakral menunjukkan penekanan kantung ganda (dual sacl oleh massa ekstradural. A. medula spinalis; B, mdssa ekstradural;C, radix cauda equina. (Atas kebaikan Dr. A. Valentine). (e) Scan tubuh PET seorang wanita usia 59 tahun yang menderita limloma non-Hodgkin derajat tinggi. Scanpertama (i) tidak membuktikan adanya penyakit sebelum transplantasi alogenik. Ambilan lisiologis yang normal tampak pada otak dan kandung kemih. Dua bulanpasca-transplantasi, pasien kambuh secara klinis dengan massa di dinding dada anterior. PEfscan (ii) menunjukkan bukti kekambuhan yang tersebar luas pada lokasi-lokasi nodal (kelenjar getah bening para-aorta dan iliaka) dan ekstranodal, termasuk paru dan tulang. Ambilan pada tulang secara jelas ditunjukkan pada humerus danfemur kiri (tanda panah). Scan ini menggambarkan bagaimana PET dapat mendeteksi adanya penyakit kelenjar getah bening (nodal) dan ekstranodal dengan baik danmemungkinkarl penilaian seluruh tubuh dalam satu sesi pemindaian. (Atas kebaikan Dr. S. F. Barrington).

196Limfoma limfoplasmasitoid ,s,\"rtLimfoma limfoplasmasitoid seringkali disertai i.ri rn tiproduksi imunoglobulin M (IgM) monoklonal; pada ft-;.';Fkasus seperti itu, keadaan ini disebut makro- !,r^ds-t}globulinemia Waldenstrom (hal. 206). Komplikasi- ! t;$i L.tinya adalah anemia dan sindrom hiperviskositas.Pengobatannya adalah fludarabin atau klorambusiloral.Limfoma selselubungLimfoma sel selubung berasal dari sel-sel pusat pra- Gambar. 15.12 Biopsi trephin krista iliaka pada limloma limfositik. Nodul-nodulgerminal naif yang terlokalisir dalam folikel primer jaringan limfoid yang menoniol tampak dalam ruang intertrabekular dan daerah-atau regio selubung folikel sekunder. Limfoma ini daerah paratrabekular. (Lihat Gambar Ben,rarna hal. A-33).mempunyai fenotipe karakteristik CD19+ dan CD5+(seperti CLL), tetapi yang berlawanan adalah CD22+, pasien dalam durasi rata-rata sekitar 2 tahun.CD23-. Translokasi t(11;1a)(q13;q32) yang spesifik Walaupun demikian, dengan adanya kekambuhanditemukan pada sebagian besar kasus dan berulang, tingkat dan lama respons menurun.menyebabkan terjadinya deregulasi gen siklin D1(BCL-I). Manifestasi klinis biasanya dengan limfa- Penyakit yang terlokalisir mungkin berespons sangatdenopati dan seringkali terdapat infiltrasi sumsumtulang dan sel tumor dalam darah. Sel-sel tersebut baik terhadap radioterapi. CHOP (lihat di bawah) berguna dalam kasus-kasus relaps. Pemberianmempunyai inti bersudut khas pada potongan fludarabin saja atau kombinasi dengan siklofosfamidhistologik (Gb. 15.9b). Saat ini, regimen pengobatan atau mitozantron dan deksametason (FMD) dapat menyebabkan terjadinya remisi dan interferon-u (a-tidak begitu efektif dan sedang diteliti potokol-protokol baru. Prognosis penyakit ini buruk dan IFN) dapat membantu memperpanjang waktu remisi. Selain itu, antibodi monoklonal manusiaharapan hidup rata-rata adalah sekitar 3 tahun. terhadap CD20 untuk manusia mulai mendapatLimtoma folikular tempat dalam penatalaksanaan.Ini adalah bentuk limfoma non-Hodgkin yang paling Limfoma zona marginalbanyak ditemukan dan dikaitkan dengan translokasit(14;18) serta ekspresi konstitutif BCL-2 pada seba- Limfoma zona marginal biasanya ekstranodal dangian besar kasus (Gb. 15.3). pasien mungkin berusia biasanya terlokalisir. Limfoma MALT masuk kepertengahan atau tua dan penyakitnya sering dalam kategori ini dan biasanya timbul akibat ke-ditandai oleh perjalanan penyakit yang jinak selama lainan inflamasi atau autoimun yang ada sebelum- nya pada tempat-tempat seperti lambung atau tiroid.bertahun-tahun. Harapan hidup rata-rata sejak Limfoma MALT lambung adalahbentuk yangpaling umum dan didahului oleh infeksi Helicobacter pylori.penegakan diagnosis adalah sekitar 9 tahun. Manifestasi klinis biasanya adalah limfadenopati Pada stadium-stadium awal, keadaan ini mungkinyang tidak nyeri, seringkali tersebar luas dan seba- berespons terhadap terapi antibiotik yang ditujukan untuk mengeliminasi H. pylori. Limfoma sel B zonagian besar pasien menderita penyakit stadium III marginal limpa biasanya disertai limfosit \"vllosa\"atau IV. Walaupun demikian, dapat terjadi trans- dalam darah (hal. 182).formasi mendadak menjadi tumor difus agresif yangkadang-kadang disertai dengan fase leukemik. Pilihan pengobatan berkisar dari pemantauansaja, kemoterapi oral, sampai pengobatan eksperi-mental dosis tinggi dengan dukungan sel induk.Apabila digunakan sebagai terapi awal, maka klo-rambusil atau COP (siklofosfamid, vinkristin, danprednisolon) mencapai respons pada sekitar 90'h

ffiffiNffil ili$*F$'rififfii :i:+iliiiilliillii,, itiiiiiirHFjii 1e7Gambar. 15.13 Limfoma folikular: deteksi protein BCL-2 secaraimunohistologik, (a) Limfoma folikular positil karena BCL-2diaktivasi oleh translokasi t(l4;18); (b) nodul reaKif dengan pusatgerminal yang tidak teruarnai untuk BCL-2, dikelilingi oleh sel.sel Bdan T zona mantel yang positif. Pewarnaan imunoalkali foslatase(APAPP). (Atas kebaikan Professor K.C. Gatter dan Professor D.YMason). (Lihat Gambar Benruarna hal. A-35).Limfoma Burkitt yang awalnya sangat responsif terhadap terapi,Limfoma Burkitt adalah korelasi limfomatosa leuke- walaupun kesembuhan jangka panjang jarang terjadi.mia limfoblastik akut L, (hal. 152) dan terjadi dalam Limfoma Burkitt sporadik dapat terjadi di manabentuk endemik atau sporadik. saja di dunia dan tidak dikaitkan dengan infeksi EBV. Limfoma Burkitt endemik (Afrika) ditemukan padadaerah terpajan malaria yang kronik dan dikaitkan Gambaran histologik limfoma Burkitt tampak nyatadengan infeksi EBV. Selain itu, pada hampir semua (Gb. 15.15). Prognosis pasien yang demikian adalahkasus, onkogen C-MYC ditranslokasikan ke suatugen imunoglobulin, biasanya lokus rantai berat t(8; buruk, hingga baru-baru ini diperkenalkan suatu14). Pasien biasanya adalah anak dan datang dengan regimen pengobatan kemoterapi yang meliputilimfadenopati masif pada rahang bawah (Gb. 15.14) siklofosfamid dan metotreksat dosis tinggi yang telah merubah prognosis. Sekarang, sebagian besar pasien dapat mengharapkan kesembuhan.Gambar. 15.14 Limloma Burkitt: pembengkakan wajah yang khas disebabkan Gambar. 15,15 Limfoma Burkitt: potongan histologik kelenjar getah beningoleh keterlibatan tumor ekstensil di mandibula dan jaringan lunak sekitarnya. memperlihatkan lembar-lembar limloblas dan badan makrofag \"langit berbintang\" yang sedikit terwarnai. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-36).

198Limfoma sel B besar difus Gambar. 15.16 Mikosis fungoides (Lihat Gambar Berwarna hal. A-35).Limfoma sel B besar difus (DLCL) adalah sekelom- pemberian CHOP) mungkin bersifat optimal. Untukpok kelainan heterogen yang mewakili limfoma pasien yang mengalami relaps dan menderita\"derajat tinggi\" yang klasik. Seperti demikianlahbiasanya penyakit ini berpresentasi dengan limfa- penyakit yang sensitif terhadap kemoterapi, misal- nya dengan ifosfamid, epirubisin, dan etoposid (IVE)denopati yang progresif cepat disertai dengan lajuproliferasi sel yang cepat. Infiltrasi yang progresif diikuti dengan transplantasi sel induk autologdapat mengenai saluran gastrointestinal, medula spi- mungkin efektif. Untuk penderita penyakit refrakternalis, ginjal, atau organ lain. primer atau kemoresisten, prognosisnya buruk. Berbagai temuan klinis dan laboratorium sesuai Harapan hidup keseluruhan adalah sekitar 45%.dengan hasil terapi. Menurut indeks prognostikinternasional, temuan klinis dan hasil laboratorium Limfoma limfoblastiktersebut meliputi usia, status performa, stadium,jumlah lokasi ekstranodal, dan kadar LDH serum Limfoma limfoblastik terutama terjadi pada anak dan dewasa muda. Keadaan ini secara klinis dan(Tabel 15.5). Penyakit yang bermassa besar (massa morfologik bergabung dengan leukemia limfoblastikutama berdiameter >5 cm) dan riwayat penyakit akut (ALL).derajat rendah sebelumnya atau AIDS juga dikaitkandengan prognosis yang lebih buruk. Sel asal DLCL LIMFOMA SEL Takhir-akhir ini mengesankan mempunyai maknaprognostik. Apabila asah:rya adalah pusat germinal,maka prognosisnya lebih baik daripada jika berasaldari sel B perifer yang teraktivasi. Kasus-kasus yangdikaitkan dengan translokasi 3q27 |uga mempunyaiprognosis yang relatif baik.,Pengobatan ,, ,'t.'',,,'.. ' ':Prinsip utama pengobatan DLCL adalah regimenCHOP (lihat hal. 180). Regimen ini diberikan dalamsiklus 3-4 minggu-an, biasanya untuk enam sampaidelapan kali pemberian. Regimen kemoterapi yanglebih agresif tidak terbukti lebih efektif. Walaupundemikian, data terbaru menunjukkan bahwa penam-bahan anti-CD20 (Rituximab) pada terapi CHOPmemperbaiki tingkat remisi DLCL, dan penelitianmengenai anti-CD20 yang dikaitkan secara radio-aktif dengan yttrium-90 atau iodium-131 ternyatamenjanjikan. Untuk penyakit yang terlokalisir, kom-binasi radioterapi dan kemoterapi (misah:rya tiga kaliTabel 15.5 lndeks prognostik internasional untuk limloma derajat tinggi Limfoma sel T perifer yang bermanifestasi sebagai limfodenopati dan bukannya penyakit ekstranodal, Usia ,,1 , :...t r.r::- - Baik Buruk adalah sekelompok tumor langka yang heterogen, biasanya dengan fenotipe CD4+. Dikenal beberapa Status Perloimi ,:,', , L,'r.,'. <60 tahun >60 tahun 0 atau 1:,:: 12 varian limfoma sel T. Stadium (lihat hal. 188) r I alau ll . ll! atau lV 0 atau f Limfadenopati angioimunoblastik biasanya ter- ,turnan ukasi eiiitranooai >2 1 jadi pada pasien berusia tua dengan limfodenopati, ,i:: LDH s€rum ., Meningkal hepatosplenomegali, ruam kulit, dan peningkatan Normal ' IgG serum poliklonal. Mikosis fungoides adalah suatu limfoma sel TLDH, laktat dehidrogenase kulit kronik yang bermanifestasi sebagai pruritus

ffii$inu+;rill $ii$liq l[i\-ii ]ii [.. reeyang berat dan lesi mirip psoriasis (Gb. 15.16). Alizadeh A.A., Elsen M.8., Davis R.E. et al. (2000) DistinctAkhirnya organ-organ yang lebih dalam akan types of diffuse large B-cell lyrnphoma identified by gene expression profiling. Nature 403, 503-11.terkena, khususnya kelenjar getah bening, limpa,hati, dan sumsum tulang. Armitage J.O., Cavalli F. and Longo D.L. (1999) Text Atlas of Lymphomas. Martin Dunitz, London. Pada sindrom S6zary, terdapat dematitis, eritro-derma, limfadenopati generalisata, dan sel limfoma T Cheson B.D. (ed) (2001) Chronic Lymphoid Leukemias,2nddalam darah. Sel-sel tersebut biasanya adalah CD4+ edn. Marcel Dekker Inc. New York.dan mempunyai kromatin inti yang ierlipat atau ber-bentuk seperti serebrum. Pengobatan awal keadaan Child J.A., Jack A.S. and Morgan G.J. e,998) Theini adalah dengan radiasi lokal, kemoterapi topikal,atau fotokemoterapi dengan psoralen dan sinar ul- Lymphoproliferatiae Disorders. Chapman & Hall, London.traviolet (PUVA). Mungkin diperlukan kemoterapi. Fisher R.L (2000) Diffuse large-cell lymphoma. Ann. Oncol. Leukemia/limfoma sel T dewasa dikaitkan 11, Suppl. I,529-33.dengan adanya infeksi virus leukemia/limfoma_sel T Gregory Bociek R. and Armitage J.O. (1999) Hodgkin,s dis-manusia tipe 1 (HTLV-I) dan bermanifestasi sebagai ease and non-Hodgkin's lymphoma . Curr. Opin. Hematol.limfadenopati, pembesaran hati dan limpa, infiltrasi 6: 205-15.kulit, serta hiperkalsemia (hal. 183). Harris N.L., et al. (1994) A revised European-American Limfoma angiosentris biasanya mengenai sinus- classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the Internatronal Lymphoma Study Group. Blood g4,sinus hidung sedangkan limfoma usus sel T 1361-92.dikaitkan dengan enteropati yang diinduksi gluten Harris N.L., Jaffe 8.S., Diebold J. et al. (2000) The WHOpada banyak kasus. classification of neoplasms of the hematopoietic and lymphoid tissues. Hematol, I. 1,, 53-66. Limfoma sel besar anaplastik terutama seringdijumpai pada anak dan mempunyai fenotipe sel T Horning S.J. (2000) Follicular lymphoma: have we madeatau sel nol. Penyakit ini adalah CD30+ dan dikait- progress? Ann. Oncol.11, Suppl. I,523-27.kan dengan translokasi t(2;5)(p23; q35). Penyakit inimernpunyai perjalanan penyakit yang agresif dan Krackhardt A. and Gribben J.G. (1999) Stem cell transplan-dicirikan oleh adanya gejala sistemik dan keter- tation for indolent lymphoma. Curr. Opin. Hemafol. 6, 388-93.Iibatan ekstranodal. Kuppers R., Klein U., Hansmann M.-L. et al. (1999) CellularKEPUSTAKAAN origin of human B-cell lymphomas. N. EngL l. Med. S4\, 1520-9.Aisenberg A.C. (1999) Problems in Hodgkin's disease man- agement. Blood 93, 761-79. Mauch P.M., Armitage J.O., Diehl Y. et aI. (1999) Hodgkin's disease. Lippincot, Williams & Wilkins, Hagerstown. Pinkerton, C. R. (1999) The continuing challenge of treat- ment for non-Hodgkin's lymphoma in children. Br. /. Hnematol.1O7,220-34. Yuen A.R. and Horning S.l. (1997) Recent advances in the treatment of Hodgkin's diasease. Curr. Opin. Haematol.4, 286-90.