48. Senyawa Antifungi

SENYA\TA ANTIFI.INGISEI{YA\TA ANTI FUNGI S I STEM I K tidilgliserol dalam campuran 7:3 dengan -35 mol%Infeksi fungi sistemik merupakan penyebab utama ke- amfoterisin B.matian pada pasien yang sistem imunnya menurunakibat kanker atau kemoterapi, transplantasi organ, Peranan formulasi lipid amfoterisin B dalam infeksiatau infeksi HIV-1. Fungijuga umumnya menyebabkan fungi masih harus ditetapkan. Ristko efek merugikaninfeksi luar pada kulit atau struktur jaringan lunak lain. seperti nefrotokslsifas menurun hingga -50% denganBanyak senyawa antifungi dalam penggunaan klinis formulasi lipid, tetapi formulasi ini berbiaya 20-50 kaliditujukan pada komponen membran sel fungi yang Iebih besar dan dapat menimbulkan risiko reaksi infusberbeda; senyawa lainnya mengubah sintesis dinding sel disertai demam yang lebih besar.atau sintesis asam nukleat (lihat Gambar 48-I). AKTIVITAS ANTIFUNGIAmfoterisin B Amfoterisin B memiliki al<tivitas klinis yang bermanfaat Amfoteisin B adalah senyawa antifungidengan speldrum terhadap sebagian besar fungi patogen dan terhadap aktivitasterluas dan merupakan obat pilihan untuk mayo' protozoa, Leishman ia brazi liensis, dan N aegleria fowleri, ritas infeksi fungsi sistemik yang membahayakan iiwa. tetapi tidak memiliki aktivitas antibaktei. Aktivitas anti- Amfoteisin B merupakan suatu makrolida heptaena;sifat fungi amfoteisin B bergantung terutama pada ikatannya terhadap sfero/ ergosferol di membran fungi yang sen- amfoteriknya berasal dai gugus karboksil pada cincin sitif. Be rd a s a rkan i nte raksi n y a d e ng a n stero l, amfote ri si n utama dan gugus amin pimer pada mikosamin yang membentuk pori yang meningkatkan permeabilitas mem- bran dan menyediakan jalan bagi molekul-molekul kecil menjamin ketarutan datam air pada pH yang ekstrem. (Gambar 4B-1). FORMULASI OBAT ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Absorpsi gastrointestinal (GI) amfoterisin B tidak berarti dan di- Amfoteisin B dikompleks dengan deoksikolat (C-AMB) gunakan pemberian melalui intravena. Amfoterisin B di dan dipasarkan sebagai sebuk terlioftlisasi (ruNarzoNt) plasma terikat >90o/o pada protein. Eliminasi obat tampaknya tidak diubah p4da pasien yang tidak me- yang mengandung 50 mg amfoterisin B yang membentuk miliki ginjal dan pasien yang menjalani hemodialisis. koloid di dalam air. Tiga'formulasi amfoteisin B dalam Penyakit hati atau empedu tidak memiliki efek pada lipid dipasarkan dl AS. Dlspersi koloid amfoterisin B metabolisme obat pada manusia. Fase akhir eliminasi memiliki rr,r-15 hari. Konsentrasi amfoterisin B pada (ABCD, AMpHoTEc, nueuocr) mengandung seiumlah ekui- cairan dari pleura, peritonium, sinovium, dan cairan mata terinfamasi sekitar dua per tiga konsentrasi molar amfoterisin B dan kolesteril sulfat. AMBISIME me' plasma. Sedikit amfoterisin B berpenetrasi ke dalam rupakan formulasi pembawa yang kecil, unilamelar yang cairan serebrospinal (CSF), cairan vitreus, atau cairan mengombinasikan amfoteisin B (50 mg) dengan 350 mg amniotik. lipid (fosfatidilkolin, kolesterol, dan distearoilfosfatidil- gliserol, dengan rasio molar 10:5:4) dalam -10% rasio molar. Kampleks amfoterisin B lipid (ABLC, lrr,tctr) mengandung dimiistoilfosfatidilko lin d an dimiristailfosfa' AMFOTERISIN B 755

756 necreN VIII Kemoterapi nenyakit MikrobaFungsi Membran Sintesis dinding selAmfoterisin B Kaspofungin Sintesls GAMBAR 48-1 Mekanisme kerja amfoftrtsin, imidazol, triazol, dan ergosterol alilamin di dalam fungi. Amfoterisin B dan polien lain, seperti nistatin, Flukonazol berikatan pada ergosterol pada membran sel fungi dan meningkatkan Itrakonazol permeabilitas membran. lmidazol dan triazol, seperti itrakonazol dan flukonazol, Vorikonazol menghambat 14-c-sterol demetilase, mencegah sintesis ergosterol, dan menyebabkan akumulasi 14-a-metilsterol. Alilamin, seperti naftifin dan ter- binafin, menghambat skualena epoksidase dan mencegah sintesis ergosterol. Ekinokandin (contohnya, kaspofungin) menghambat pembentukan glukan pada dinding sel fungi.PENGGUNAAN TERAPEUTIK secara simultan dalam waktu -30 menit dan sering ber- kurang pada infus berikutnya. Takipnea dan hipotensiDosis lazim C-AMB adalah 0,5-0,6 mg/kg, diberikan sedang d apat terjadi, tetapi bronkospasma atau anafilak-dalam 5% glukosa selama lebih dai 4 jam. Esofagitis sis jarang terjadi. Pasien yang telah menderita penyakit jantung atau paru dapat mengalami hipotensi atau hipok-Candida pada dewasa rnerespons pada 0,15-0,2 mg/kg sia. Pengobatan pendahuluan dengan asetaminofen oralper hari. Mukormikosis yang berkembang cepat atauasperg/osrs invasif diobati dengan dosis 11,2 mg/kg per atau glukokortikoid intravena mengurangi reaksi, sedang-h ari hingg a perkemb ang an te rhe nti. kan meperidin dapat memperpendek durasi reaksi. lnfus intratekal amfoterisin B (C-AMB) digunakan Azotemia sementara terjadi pada 80% pasien yangpada pasien penderita meningitis yang disebabkan oleh menerima C-AMB untuk mikosis dalam. Toksisitas benCoccidioides. Pengobatan dimulai dengan 0,05-0,1 mgdan ditingkatkan dengan jadwaltiga kali seminggu hingga gantung pada dosis dan meningkat dengan terapiko'mbi-0,5 mg, sepertiyang dapat ditoleransi. Terapi kemudiandilanjutkan dengan pemberian dua kali seminggu. nasi dengan senyawa nefrotoksik lain (contohnya, amino- glikosida, siklosporin). Gangguan permanen tidak umum Amfoteisin B merupakan pengobatan pilihan untuk pada pasien dewasa dengan fungsi ginjal normal kecualimukormikosis dan digunakan untuk pengobatan awalmeningitis kriptokokus, hlsfop/asmosis parah atau yang dosis kumulatif sebesar >3-4 g.Asidosn tubulus renalcepat berkembang, blastomikosis, kokidioidomikosis,penisrlrosis marneffei, dan pada pasien yang tidak me' dan kekurangan K dan Mg2t juga dapat terjadi selamarespons terhadap terapi azol pada aspergilosis lnvasl{sporotnkosls ekstrakutan, fusarlosis, altemariosis, dan dan untuk beberapa minggu setelah terapi, yang seringfn'kosporonosis. Amfoteisin B dibeikan sekali seminggu memerlukan penambahan. Pemberian 1 L NaCI fisiologisuntuk mencegah kekambuhan pada pasien pengidap normal melalui intravena sebelum pemberian C-AMB di-AIDS yang telah berhasil diobati dari kriptokokosis atau rekomendasikan untuk orang dewasa yang dapat men- toleransi pemberian Na'. Azotemia lebih jarang teriadihistoplasmosis. dengan sediaan lipid amfoterisin, dan pemberian NaCl ABCD disetujui untuk pasien dengan aspergilosis fislo/ogls ti d ak d ip e rl ukan.invasif yang tidak merespons atau tidak dapat me-noleransi C-AMB. Ambisome disetuiui untuk terapi Anemia hipokromik, normositik umum terjadi denganempiris pada pasien neutopenik yang tidak merespons C-AMB dan pulih secara perlahan setelah penghentianterhadap senyawa antibaktei yang sesuai dan untuk terapi. Hal ini menunjukkan penurunan produksi eritro-te rapi pe nyembuh an te rh ad a p aspergilosis, kriptokokosi s, poietin dan seing merespons terhadap eritropoietin.d an ka n d id i a si s. ABLC d i set ui u i u ntu k te ra pi p e n y e mb u h anpada mikosis dalam. Sakit kepala, mual, muntah, rasa tidak enak, hilang berat badan, dan flebitis pada tempat infus perifer umumEFEK YANG TIDAK DIINGINKAN terjadi.Reaksi akut utama terhadap amfoterisin B intravena Araknoiditis, yang dimanifesfasi o/eh demam danadalah demam dan menggigil, yang umumnya berhenti sakit kepala, dapat terjadi akibat infus C-AMB secara intratekal; hal ini dapat dikurangi dengan pemberian intratekal hidrokortison sebesar 10-15 mg. Masalah serius lain yang menyertai penggunaan injeksi intratekal tergantung pada tempat injeksi. Injeksi lokal amfoterisin

B ke dalam sendi atau cairan dialisat peritonialumumnya BAB 48 SenyawaAntifungi 757 menyebabkan iitasi dan nyeri. transpor sltosin atau penurunan aktivitas UPRTase atauFlusitosin sitosin deaminase (Gambar 48-2). Fiusifosln merupakan antimetabolit dengan spektrum ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI aktivitas antifungi yang lebih terbatas daripada amfotei- srn B. F/uslfosrn merupakan pirimidin brtluorinasi: Flusitosin diabsorpsi dengan cepat dan baik dai saluran GI, terdistribusi luas, dan hanya sedikit terikat pada H protein plasma. Konsentrasi flusitosin dl CSF sebesar (*tI r'o 65-90% dari yang terdapat pada waktu yang bersamaan di plasma. Sekitar B0% dosls dlekskresikan tanpa diubah ilt di uine. t,,robat umumnya 3-6jam, tetapi dapat mencapai 200 jam pada kondisi gagal ginjal. Penyesuaian dosis /\t* diperlukan pada pasien yang mengalami penurunan {,, fungsi ginja[ dan konsentrasl p/asma harus dipantau secara berkala untuk mempertahankan konsentrasi FLUSITOSIN puncak pada 50-100 pg/mL. F/usifosrn dibersihkan oleh AKTIVITAS ANTIFUNGI hemodialisis, dan pasien menerima dosis tunggal sebesar 37,5 mg/kg setelah dialisls; obat inijuga dibersihkan oleh Fungi yang rentan mendeaminasi f/uslfosin meniadi dialisis peitonial. 5-fluorourasil, suatu antimetabolit yang kuat (Gambar PENGGUNAAN TERAPEUTIK 48-2). Fluorourasil dimetabolisme menjadi 5-fluorourasil- ribosa monofostat (1-FU MP) oleh enzim urasil fosforibosil F/usrfosrn (mcoeox) bermanfaat secara klinis untuk transferase (UPRTase). 1-FUMP kemudian masuk ke Cryptococcus neofoFmans, Candida spp., dan kromo- d alam RN A (melalui srnfesls Slluorou ridi n trifo sf at) atau dimetabolisme menjadi SJluoro-2'-deoksiuridin-5'-mono- b/asfomrkosis. )bat ini dibeikan melalui oral dengan fosfat (5-FdUMP), suatu inhibibr timidilat sintetase yang kuat sehingga dapat menghambal sinfesis DNA. Keria dosis 100 mg/kg/hari, dalam dosisterbagidengan interual selelrtif pada flusitosin disebabkan oleh kadar sitosin pemberian 6 jam, dan terutama digunakan dalam kombi- nasidengan amfoterisin B. Semua regimen oralflusitosin deaminase yang relatif kecil pada sel mamalia, yang ditambah flukonazol direkomendasikan untuk terapi mencegah metabolisme menjadi fluorourasil. paslen A/DS dengan kriptokokosis, tetapi kombinasi ini Resisfensi yang berkembang selama terapi (resis- mempunyai lokslslfas yang besar terhadap Gl tanpa tensi sekunder) merupakan penyebab utama kegagatan bukti bahwa f/uslfosin memperbaiki pengobatan. Kombi- terapeutik ketika flusitosin digunakan tunggal untuk kriptokokosis d an kandidi asis; reslsfensl d ap at diseb ab- nasl f/uslfosln dengan C-AMB memiliki isiko besar ter- kan oleh hilangnya permease yang diperlukan untuk hadap supresi sumsum tulang atau kolitis jika dosis fluslfosrn tidak diturunkan dengan cepat ketika azotemia terinduksi-amfoterisin B terjadi. Praktik yang umum pada Sitr:sin deaminas*.#S-FlusitosinS-FUt.\"-_* *lurnru*\" GAMBAR 48-2 Kerja flusitosin terhadap fungr'. 5-Flusitosin ditranspor oleh sitosin-'\":::i*-:NS-FU MP+ S-FU DP--+ S-FUTP permease ke dalam sel fungi, tempat obat ini akan dideaminasi menjadi S-fluorourasil I (s-FU). s-FU kemudian diubah menjadi S-fluorourasil-ribosa monofosfat (S-FUMP) dan S.FdUMP RNA kemudian diubah menjadi 5-fluorouridin trifosfat (5-FUTP) dan masuk ke dalam RNA atau diubah oleh ribonukleotida reduktase menjadi 5-fluoro-2'-deoksiuridin-5'-monofosfatduMP II (5-FdUMP), yang merupakan inhibitor timidilat sintase kuat. S-FUDB 5-fluorouridin-5'- difosfat; dUMB deoksiuridin-5'-monofosfat; dTMP, deoksiuridin-5'-monofosfat; UPRTase, Tsimiidnilatt *s* r drMP urasil fosforibosil transferase,

758 sechN VIII Kemoterapi lenyakit Mikroba pasien H|V-negatif dengan meningitis kriptokokus untuk membran seperti ATPase dan enzim pada sistem memulai dengan GAMB atau AMBISOME ditambah f/uslfosln dan diganti dengan flukonazol setelah pasien transpor elektron, yang menyebabkan penghambatan pertumbuhan fungi. telah me nunjukkan pe rke mb ang an. Reslsfensl azol telah menyebabkan kegagalan klinis EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Flusitosin dapat pada pasien terinfeksi-HlV tingkat-lanjut dan kandidiasi smenyebabkan leukopenia dan trombositopenia. Ruam, orofaring dan esofagus. Mekanisme resisfensi ufamamual, muntah, diare, dan entelokolitis juga telah ter- pada C. albicans adalah akumulasi mutasi pada genamati. Pada -5o/o pasten, transaminase hepatik mening- yang mengode 1 4-a-sterol demetilase; terjadi resistensi-kat, tetapi keadaan ini kembali normal jika terapi di- silang terhadap semua azol.hentikan. Toksisitas lebih sering terjadi pada pasienpengidap AIDS atau azotemia atau ketika konsentrasi Ketokonazolobat plasma >100 pg/ml-. Ketokonazol telah diganrikan oleh itrakonazol untuk pengobatan semua mikosis kecuali ketika biaya merupa-Imidazol dan Thiazol kan penentu utama. Itrakonazol tidak memiliki efek samping ketokonazol seperti supresi kortikosteroid,Antifungi azol mencakup imidazol dan triazol. Obat- namun memiliki sebagian besar sifat ketokonazol dan memiliki spektrum a.riifungi yang lebih luas.obat ini memiliki spektrum aktivitas antifungi yang Itrakonazolsama dan memiliki mekanisme keLja yang sama dengancara menghambat CYP fungi yang penting bagi bio- Triazol sintetik ini merupakan campuran rasemat ekui-sintesis ergosterol (Gambar 48-l). Dari obat-obatyang molar dari empat diastereoisomer.tersedia di AS, hlotrimazol, mihonazol, hetohonazol, ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Itrako-ehonaml, butohonazol, ohsi/eonazol, sertahonazol, dan nazol (snonoNox) tersedia sebagai kapsul dan laruransulhonazol adalah imidazol; terkonazol, itrahonazol, untuk pemberian oral atau intravena. Kapsul diabsorpsifukonazol, dan uorikonazol adalah triazol. lebih baik dengan makanan, tetapi larutan oral diab- sorpsi lebih baik pada kondisi lambung kosong dan H konsentrasi plasma puncak yang dicapai >150olo dari- padayangdiperoleh dari kapsul. Baik larutan oral mau- f-Nt.-N pun formula intravena dilarutkan dalam rasio bobor 40: 1 itrakonazol:hidroksipropil-B-siklodekstrin. Itrako- i{L3 nazol dan metabolit aktifnya hidroksi-itrakonazol ter- ikat >99o/o pada protein plasma dan tidak terdapat di TRIAZOL dalam urine maupun CSF, t,,, itrakonazol -30 jam; AKTIVITASANTIFUNGI Azol akrif terhadap C, alb;cans, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. neo- kadar keadaan tunak tidak dicapai dalam waktu 4 harimorfans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsula- (7 hari untuk hidrolai-itrakonazol); sehingga, dosistum, Coccidioides sp., Paracoccidioides brasiliensis, dan awal digunakan ketika mengobati mikosis dalam.dermatofita. Aspergillus spp., Scednsporium apiosper-mum (Pseudallescheria boydii), Fusarium, dan Sporothrix Penyakit hati parah meningkatkan konsenrrasi plasma itrakonazol. Itrakonazol tidak boleh digunakan untukschenchii memiliki kepekaan sedang. C. hrusei dan onikomikosis selama kehamilan atau pada wanita yang berniat hamil (kategori C).senyawa mukormikosis bersifat resisten. Azol menghambat l4-a-sterol demetilase, suatuCYP mikrosomal yang penting bagi biosintesis ergo-sterol (Gambar 48-1). Ini berakibat pada akumulasi14-a-metilsterol yang mengganggu penyusunan rantaiasil fosfolipid dan mengganggu fungsi enzim terikat-\1\":p- :N\/ Y\".,\"Oe--@ix_3;\"\"\"'. ITRAKONAZOL

PENGGUNAAN TERAPEUTIK BAB 48 SenyawaAntifungi 759Itrakonazol oral merupakan obat pilihan untuk pasiendengan infeksi lambat, nonmeningeal akibat B. derma- 400 mghai. Pada pasien yang meneima 50-400 mg/titidis, H. capsulatum, P. brasiliensis, dan C. immitis danjuga bermanfaat pada aspergilosls invasif lambat di luar hari, mual dan muntah, hipeftrigliseidemia, hipokalemia,SSP, terutama sefe/ah terapi awal dengan amfoterisin B. peningkatan aminotransferase seru/??, dan ruam terjadiFormula intravena disetujui untuk terapi 2 minggu per-tama dengan b/asfomikosis, hisfoplasmosis, dan asper- pada sekitar 2-10% pasien. Terkadang, ruam menye-gilosis Iambat, dan untukterapi empiris pasien neutropenik babkan penghentian obat, tetapi sebagian besar efekdisertai demam yang tidak merespons terhadap antibiotik merugikan lain dapat ditangani dengan pengurangandan berisiko tinggi terkena infeksi fungi. Rute intravena dosls. Dosrs 300 mg dua kali sehari menyebabkan insu-paling sesuai untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi fisiensi adrena[ edema tungkai bawah, hipertensi, danobat oral atau tidak mampu mengabsorpsi itrakonazol rabdomiolisis; sehingga dosis dl atas 400 mg/hari tidakkarena penurunian keasaman lambung. Sekitar setengahdari pasien dengan onikomikosis subungual distal me- direkomendasikan untuk penggunaan jangka panjang.respons terhadap itrakonazol. Meskipun tidak disetuiui, Dibandingkan dengan kapsul, larutan oral itrakonazolitrakonazol merupakan pilihan yang masuk akal untuk lebih sering menyebabkan diare, kram abdomen, anorek-pseudalleseriasls, seda sporotrlkosrs kutan dan ekstra- sia, dan mual. Efek samping Gl umum terjadi, tetapi ke-kutan, tinea korporis, dan extensive tinea versicolor, patuhan umumnya tidak berubah. Anafilaksis dan ruam Pasien terinfeksi-HlV dengan histoplasmosls yang me- parah jarang terjadi,nyebar atau infeksi Penicillium marneffei memiliki ke-cenderungan kekambuhan yang rendah jika diberikan Itrakonazol intravena memilikt semua efek merugikanterapi \"pemeliharaan\" dengan itrakonazol dalam jangka kapsu!, tetapi biasanya ditoleransi dengan baik. Karenawaktu lama; tidak jelas apakah pasien yang merespons flebitis kimiawi, diperlukan portal kateter, dan durasiinfusterhadap terapi antiretrovirus sangat aktif (HAART) tidak <1 jam tidak direkomendasikan. Formula intravena di-memerlukan terapi seumur hidup. Karena sering teriadi kontraindikasikan pada pasien dengan bersihan kreatininkekambuh an, itrakon azol tid ak direkomend asikan u ntukterapi pemeliharaan untuk meningitis kriptokokus pada <30 mUmenit. pasien terinfeksi-H|V. Terapi jangka panjang membeikanperkembangan klinis pada pasien yang tidak terinfeksi DOSIS Untukmikosis dalam, dosis awal itrakonazol sebesar 200 mg diberikan tiga kali sehari selama 3 hari.HIV dengan aspergl/osis bronkopulmoner alergik. Kemudian, dua kapsul 100 mg diberikan dua kali sehari Larutan itrakonazol disetujui untuk kandidiasrs oro- bersama makanan. Dosis terbagi diduga meningkatkan AUC plasma. Untuk terapi pemeliharaan pada pasienfaring dan esofagus. Karena efek samping Gl-nya (lihat terinfeksi-HlV dengan histoplasmosis yang menyebar,bawah), larutan itrakonazol umumya dicadangkan untuk 200 mg sekali sehari diberikan. Onikomikosis dapat di- pasien yang tidak merespons terhadap flukonazol yang obati dengan 200 rng sekali sehari selama 12 minggutidak menerima inhibitor protease atau obat lain yang atau dengan terapi denyut (200 mg dua kali seharimenghalangi penggunaannya. Kapsul itrakonazol dan selama I minggu setiap bulannya). Dosis awal itrakona-Iarutan oral tidak bioekuivalen dan penggunaannyatidak zol diberikan sebagai infus intravena200 mg selama I jam dua kali sehari selama 2 hari, diikuti dengan 200boleh saling dipeftukarkan. mg sekali sehari selama 12hari. Larutan oral itrakonazol sebaiknya diminum dalam keadaan lambung kosongEFEK YANG TIDAK DIINGINKAN dengan dosis 100 mg sekali sehari dan dikumur kuat- kuat di mulut sebelum ditelan untuk mengoptimalkanItrakonazol dan azol lain dapat berinteraksi dengan efek topikal. Pasien dengan kandidiasis orofaring atau esofagus diberikan larutan 100 mg dua kali sehari se-banyak obat dengan efeknya yang nyata pada CYP3A4 lama 2-4 minggu.(Tabel 48-1); interaksi-interaksi ini dapat menyebabkanfokslslfas yang serius dari obat yang digunakan bersama- Flukonazolan, termasuk aritmia jantung fatal, dan dapat menurunkan Flukonazol adalah bistriazol terfluorinasi. konsentrasi itrakonazgl di bawah kadar terapeutik. ttrakonazol jarang menyebabkan gagal hati dan ke- FLUKONAZOLmatian. Jika gejala hepatotoksisitas terjadi, obat harus di-hentikan dan fungsi hati diukur. Itrakonazol dapat menye-babkan gagal jantung kongestif pada pasien dengangangguan fungsi ventikel. Tanpa adanya interaksi denganobat lain, kapsul itrakonazol ditoleransi baik pada 200 mgper hari. Drsfres G/ terkadang mencegah penggunaan

760 necrer.r vtu Kemoterapi nenyakit MikrobaTabel 48-1lnteraksi ltrakonazol dan Triazol Lain dengan Obat-Obat LainKonsentrasi Obat Lain Meningkat Konsentrasi ltrakonazol MenurunAlfetanil Obat yang menurunkan keasaman lambungAlprazolam Bloker reseptor H,Amprenavir Bloker pompa protonAtorvastatin Kombinasi antasid (termasuk dapar didanosin)BuspironBusulfan KarbamazepinSisaprid lsoniazidSiklofosfamida NevirapinSiklosporin FenobarbitalDelavirdin FenitoinDiazepam Rifampin, rifabutinDigoksin St, John's wortDihldropiridin bloker saluran Ca2-Dosetaksel Konsentrasi lkakonazol MeningkatFelodipinHaloperidol Amprenavirlndinavir KlaritromisinLoratidin Jus jeruk baliLovastatin lndinavirMetilprednisolon LopinavirMidazolam Ritonavir'NisoldlpinFenitoinPimozidaKuinidinRitonavirSakuinavirSildenafilSimvastatinSirolimusSulfonilurea (gliburid, dll)TakrolimusTriazolamTrimetreksatVerapamilAlkaloid vinka (vinkristin, vinblastin)Warfarin ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Flukona- kreatinin 2I-40 mLlmenit dan hingga 72 jampada 10- 20 ml/menit. Pada kondisi gagal ginjal, dosis 100-200zol diabsorbsi hampir seluruhnya dari saluran GI tanpa mg diberikan setelah hemodialisis.memperhatikan ada tidaknya makanan atau keasaman INTERAKSIOBATlambung. Hanya 10% obat di dalam sirkulasi yang Flukonazol menghambat CYP3A4 dan CYP2C9 sehinggaterikat pada protein plasma. Ekskresi renal menyebabkan secara signifikan meningkatkan konsentrasi plasma>90% eliminasi, dengan t,t, -25 jam. Flukon azol cepat amprenavir, sisaprd, siklosporin, fenitoin, sulfonilurea, takrolimus, teofilin, telitromisin, dan, wafiain. Pasienberdifusi ke cairan tubuh, termasuk air susu ibu,sputum, saliva, dan CSF. interval dosis harus ditingkat-kan dari 24-48 jam untuk yang memiliki bersihan

yang menerima >400 mg dalam sehari atau pasien BAB 48 senyawaAntifungi 761azotemia dapat mengalami interaksi obat lain. Rifampinmenurunkan AUC flukonazol sebesar -25%. dan diare (semua pada 1-4%). Alopesia reversibel dapat terjadi padaterapi panjang pada 400 mg sehari. KematianPENGGUNAAN TERAPEUTIK akibat gagal hati atau sindrom Sfevens-Johnson jarang terjadi. Flukonazol menyebabkan kecacatan pada tulangKandidiasis dan jantung pada bayi baru lahir untuk wanita yangFlukonazol, 200 mg pada hai peftama dan kemudian mengonsumsidosls flngglob at ini selama kehamilan dan100 mg sehari selama sedikitnya 2 minggu, efeldif untuk harus dihindari selama kehamilan (kategori C).kandidiasis orofaring. Kandidiasis esofagus /\"eresponsterhadap 100-200 mg/hari, yang juga digunakan untuk DOSIS Flukonazol (arrtucnN, dll) dipasarkan sebagai tablet untukmengurangi kandiduria pada pasien berisiko tinggi. pemberian oral, serbuk unfuk suspensi oral, dan larutanDosls funggal 150 mg efektif pada kandidiasis vagina intravena yang mengandung 2 mg/mL. Dosis yang di-yang tidak terkomplikasi. Dosis 400 mg sehai menurun- gunakan 50-800 mg sekali sehari untuk pemberian oral atau intravena. Anak-anak diberikan 3-6 mg/kg sekalikan insiden kandidiasis dalam pada penerima trans' sehai.plantasi sumsum tulang alogenik dan bermanfaat dalam Vorikonazolmengobati kandidemia pada pasien yang imunokompe-ten. Flukonazol tidak terbukti efektif dalam pengobatan Vo ri ko n azol (v r nrri; U K- 1 0 9, 49 5) m e ru p ak a n tri azo I y an g mirip dengan flukonazol, tetapi memiliki aktivitas yangkandidiasis dalam pada pasien yang sangat neutro' Iebih baik dan speldrum kerja yang lebih luas.penik. F VORIKONAZOLKriptokokosis ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESIFlukonazol, 400 mg/hari, digunakan untuk pengobatan Bioavailabilitas oralhampir sempurna, dan asam lambung tidak diperlukan untuk absorpsl. Volume distribusinyaImeningitis kriptokokus selama minggu pertama pada tinggi (4,6 Ukg), dengan disflbusi jaringan yang luas;pasien A/DS setelah pasien stabil dengan pemberian metabolisme melalui CYP .hepatik, terutama 2C19.amfoterisin B intravena. Selaniutnya, dosis diturunkan Kurang dari 2% obat asal, tetapi sebagian besar metabolitmenjadi 200 mg per hai dan dilanjutkan hingga batas inaktif disekresikan di urine. Dosis oraltidak disesuaikanyang tidak pasti. Jika pasien merespons terhadap pada azotemia atau hemodialisis.HAART, mempertahankan iumlah CD4 >200/mm, se'lama sedikitnya 6 bulan, dan tidak menuniukkan geiala t,,, eliminasi plasma sebesar 6 iam. Vorikonazolmeningeal, hal ini cukup beralasan untuk menghentikanflukonazol selama jumlah CD4 dipertahankan dan kultur mempunyai kinetika nonlinier, dan dosis yang lebih tinggiCSF serfa antigen kriptokokus negatif. lJntuk pasien tidak sebanding dengan peningkatan pajanan obat. Poli- mofisme genetik pada CYP2C19 dapat menyebabkan AIDS dengan meningitis kriptokokus ddn tanda prognostik perbedaan pada pajanan obat hingga empat\"kali lipat;yang baik, terapi awal dengan 400 mg dapat dipen -20% orang Asia merupakan pemetabolit buruk di-timbangkan. Flukonazol 400 mg/h ari direkomendasikan bandingkan dengan 2% Kaukasia dan Afrika Amerika. sebagai terapi berkelanjutan pada pasien non-AIDS de-ngan meningitis kriptokokus yang telah merespons ter' Pajanan obat sangat meningkat pada manula dan pada hadap terapi awal dengan C.AMB atau AMBISOME dan paslen lnsuflsiensi hati ringan atau sedang. Pasien de- ngan sirosrs hatidapat menerima dosis awalvorikonazoluntuk pasien dengan kriptoko(osis pulmoner, yang sama, tetapi untuk dosis pemeliharaan hanya setengahnya.Mikosis LainFlukonazolmerupakan obat pilihan untuk meningitis koki- dioidus dan sebanding dengan itrakonazol untuk bentuk kokidioidomikosis lainnya. Flukonazol kurang al<tif di-bandingkan itrakonazol terhadap' histop/asmosls, b/asfo-mlkosls, sporotnkosrs, dan kurap sefta tidak mencegahmaupun mengobati aspergilosis atau mukormikosi s. EFEK YANG TIDAK DIINGINKANMual dan muntah terjadi pada dosis >200 mg/hari ; pasienyang meneima 800 mg per hari dapat memerlukan anti-emetik parenteral. Tanpa melihat dosis, efek sampingpada pasien yang menerima obat >7 hari mencakupmual, sakit kepala, ruam kulit, muntah, nyei abdomen,

762 secIAN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba setelah pemberian dan bertahan selama setengah jam kemudian. Aktivitas yang memerlukan penglihatan tajam Formula intravena voikonazol mengandung sulfo- harus dihindari, tetapitidak ada efek Ianjutan yang terjadi. butil eter B-siklodekstrin (SBECD), yang diekskresikan melalui ginjal. Akumulasi SBECD terjadi pada kondisi Kebingungan atau halusinasi ylsua/ sementara tidak bersihan kreatinin <50 mUmenit; pada kondisi ini, vori- konazol oral lebih dipilih. umum terjadi. Pasien yang menerima infus intravena per- tamanya mengalami reaksi anafilaktik sehingga memerlu- INTERAKSIOBAT kan penghentian obat. Ruam terjadi pada 6% pasien. Vorikonazol bersifat teratogenik pada hewan dan tidak Dalam urutan peringkat menurun, vorikonazol dimeta- boleh digunakan saat hamil (kategori D). bolisme oleh, dan menghantbat, CYP2C19, CYP2C9, dan CYP3A4, dan juga metabolit utamanya, vorikonazol DOSIS N-oksrda, Inhibitor atau penginduksi enzim-enzim ini dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi plas- Pengobatan umumnya dimulaidengan 6 mg/kg setiap 12 ma vorikonazol, sedangkan vorikonazol dapat mening- jam untuk dua dosrs, diikuti dengan 4 mg/kg setiap 12 katkan konsentrasi plasma obat Iain yang dimetabolisme jam, diberikan pada 3 mg/kg/jam, Setelah pasien mem- oleh enzim-enzim ini. baik, pemberian oral dilanjutkan pada dosis 200 mg setiap 12 jam. Pasien yang tidak merespons dapat diberi- Pemberian bersama rifampin, rifabutin, alau ritonavir kan 300 mg setiap 12 jam. Obat oral sebaiknya diberikan dikontraindikasikan karena percepatan metabolisme vori- 1 jam sebelum atau 1 jam sesudah makan. konazol. Efavirenz dan mungkin inhiblbr transkiptase Ekinokandin balik nonnukleosida lain (nonnucleoside reverse trans- criptase inhibitor INNRfl]) secara signifikan meningkat- Ekinokandin meirghambat pembentukan B (,3) D -glukan kan metabolisme vorikonazol dan memperlambat meta- pada dinding sel Candida dan kaspofungin disetujui untuk bolisme NNRI/. Ketika diberikan bersama fenitoin, dosis penggunaan klinis. Fungi yang peka mencakup spesies vorikonazol harus digandakan. Obat yang secara signifik- Candida dan Aspergillus. Resisfensl dapat terjadi pada C. aibicans dengan mutasi pada salah satu gen yang an berakumulasi pada pasien yang menerima vorikonazol mengode 8fi,3)D-glukan sinfase. /so/af C. albicans resis- mencakup siklosporin, takrolimus, fenitoin, rifabutin, war- ten-azol tetap peka terhadap ekinokandin. farin, dan sirolimus. Karena AUC sirolimus meningkat 11 kali lipat ketika vorikonazol diberikan, pemberian bersama KASPOFUNGIN obat tersebut dikontraindikasikan. Dosls ome prazol harus dikurangi hingga separuhnya jika vorikonazol sebanyak Ka spofung i n (canci d as, M K-099 1 ) me rup akan lipo peptid a 40 mg atau lebih diberikan dalam sehari. Hingga lebih banyak kejadian dengan vorikonazol diperoleh, akan larut-air yang disintesis dai produk fermentasi yang di- lebih baik jika interaksi obat yang terjadi dengan azol lain diamati (Tabel48-1). sebut pneumokandin Bo. Pada ragi yang peka, kaspo- fungin menyebabkan lisis. PENGGUNAAN TERAPEUTIK ABSORPSI, DiSTRIBUSI, DAN EKSKRESI Vorikon azot lebih unggut terh adap GAMB sebagai terapi utama untuk aspergilosis invasif , Meskipun tidak disetujui, Kaspofungin tidak diabsorpsi melalui oraL Setelah injeksi vorikonazol telah digunakan untuk terapi empiris pada intravena, kaspofungin dieliminasi dari peredaran darah pasien neutropenik yang demamnya tidak merespons dengan t,,r-10 jam. Katabolisme terjadi sebagian besar terhadap terapi antibakteri. Voikonazol disetujui untuk melalui hidrolisis dan N-asetilasi, diikuti oleh ekskresi di penggunaan pada kandidiasis esofagus dan sebagai urine dan feses. /nsufisiensi hati ringan atau sedang terapi penyembuhan pada pasien terinfeksl P boydii dan meningkatkan AUC sebesar 55% dan 76%. Sekitar 97% Fusarium. obat serum teikat pada albumin. Penyesuaian dosis EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN tidak diperlukan untuk rnsufislensl ginjal atau hemo- Meskipun obat ini secara umum ditoteransi dengan baik, diallsis. hepatotoksisitas tetah dilaporkan dan fungsi hati harus dipantau. Vorikonazol dapat memperpanjang interual PENGGUNAAN TERAPEUTIK QTc, yang dapat bersifat signifikan pada pasien dengan faldor risiko lain terhadap torsades de pointes. Sekitar Kaspofungin disetujui untuk pasien dengan aspergr/osls invasif yang gagal atau intoleransi terhadap obat sepefti 30% pasien menunjukkan perubahan penglihatan semen- tara (contohnya, pandangan kabur, perubahan persepsi amfoterisin B atau vorikonazol dan untuk kandidiasis wama, dan fotofobia) yang dimulai sekitar setengah jam esofagus, Uji klinis kaspofungin untuk kandidiasis lnyaslf menunjukkan keunggulan terhadap C-AMB, sehingga disetujui untuk indikasi tersebut. Kaspofungin juga di- setujui untuk mengobati pasien neutropenik demam per- sisten dengan dugaan infeksi fungi.

EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN BAB 48 SenyawaAntifungi 763Kaspofungin ditoleransi dengan baik, dengan penge-cualian flebitis pada tempat infus. Efek seperti-histamin canis, M. audouinii, Trichophyton schoenleinii, dan T.terjadi pada infus cepat. Efek lain sebanding denganyang terjadi pada pasien yang menerima flukonazol. verrucosum, \"kadas/kurap\" kulit glabrous; tinea kruris dan tinea korporis yang disebabkan oleh M. canis, T. rubrum,DOSTS T, venucosum, dan Epidermophyton floccosu m; dan tineaKaspofungin diberikan melalui intravena sekali sehari ditangan fl. rubrum dan T. meniagrophytesJ dan janggut (spesles Trichophyton). Griseofulvin juga efektif padaselama lebih dai 1 jam. Pada kandidemia dan terapi \"athlete's foot\" atau epidermofitosis yang melibatkan kulitpenyembuhan aspergiloslg dosis awal adalah 70 mg, dan kuku, bentuk vesikel yang paling umum diakibatkandiikuti 50 mg setiap hari. Dosis dapat ditingkatkan hingga o/eh T. mentagrophytes dan jenis hiperkeratotik oleh obat70 mg sehari pada pasien yang gagal merespons. Kandi- T. rubrum. Terapi topikal lebih disukai. /nfeksl T. rubrumdiasrs esofagus diobatidengan 50 mg sehari. dan T. mentagrophytes dapat memerlukan dosis yang lebih tinggi daipada dosis konvensional. Karena dosisGriseofulvin griseofulvin yang sangat tinggi bersifat karsinogenik dan GRISEOFULVIN teratogenik di hewan, obat ini tidak boleh digunakan secara sisfemik untuk mengobati infeksi ringan yangAKTIVITAS ANTIFUNGI merespons terhadap terapi topikal. Griseofulvin tidakGriseofulvin bersifat fungistatik secara in vitro untuk benbagai spesles dermatofrta, efektif pada pengobatan mrkosls subkutan atau dalam.MEKANISME KERJA DOSISGriseofulvin menghambat mlfosis fungi, kemungkinandengan mengganggu poros mitotik melalui interaksi de- Dosis haian griseofutvin yang direkomendasikan adatah 5-15 mg/kg untuk anak-anak dan 0,5-1 g untuk dewasa.ngan mikrotubulus terpolimerisasi. Griseofulvin juga Dosis 1,5-2 g sehari dapat digunakan untuk jangkadapat berikatan dengan protein terkait-mikrotubulus. pendek pada infeksi sedus. Hasil terbaik diperoleh jikaABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI dosis harian dibagi dan diberikan pada interval 6 jam, meskipun obat ini sering diberikan dua kali sehari, Peng-Serbuk mikro (rtuvtcu,t u/r) dan ultramikro (aarscrc) di- obatan harus dilanjutkan hingga jaringan terinfeksi di-gunakan untuk memfaslrfasi disolusi. Griseofulvin me- gantikan oleh rambut, kulit, atau kuku yang norma[ yangmiliki t,,, di plasma -1 hari. Metabolit utamanya adalah memerlukan 1 bulan untuk kadas/kurap pada kulit kepala dan rambut, 6-9 bulan untuk kuku jaritangan, dan sedikit-6-metilgriseofulvin, nya satu tahun untuk kuku jari kaki. Griseofulvin dideposit di sel prekursor keratin dan EFEK YANG TIDAK DIINGINKANbeftahan di .keratin untuk menyediakan resistensi yang Efek merugikan yang sering dialami mencakup sakitpanjang terhadap fungi. Pertumbuhan rambut atau kukubaru yang paling peftama bebas dari penyakiL Ketika kepala (15% pasien), gejala Gl (contohnya, mual,keratin yang mengandung fungus telah bersih, akandigantikan oleh sel normal. Giseofulvin terdeteksi di muntah, diare, nyeri ulu hati, flatulen), dan ruam. Reaksistratum korneum dalam 4-8 jam sete/ah pemberian oral. yang lebih serius mencakup hepatotoksislfas, reaksiKurangnya keringat dan cairan transepidermal berperan penyakit serum, angioedema, dan efek hematologispenting dalam transfer obat ke dalam stratum korneum. (contohnya, Ieukopenia, neutropenia, basofilia pungtata,Hanya sangat sediKtt fraksi obat yang terdapat di cairan dan monositosis). Studidarah sebaiknya diperikSa setiaptubuh dan jaringan. minggu selama pengobatan. Efek sepefti-estrogen terjadi pada anak-anak.PENGGUNAAN TERAPEUTIKtnfeksi mikotik yang cepat diobatitermasuk infeksi pada Griseofulvin menginduksi CYP hepatik dan mening-rambut (tinea kapitis) yang disebabkan o/eh Microsporum katkan metabolisme waiarin, terkadang memerlukan penyesuaian dosrs; obat ini juga dapat mengurangi efikasi senyawa kontrasepsi oral rendah-estrogen, Terbinafin Terbinafin merupakan atitamin sintetik yang secara struk- tur mirip dengan naftifin. Obat ini kemungkinan bekerja dengan menghambat skualen epoksidase fungi dan mem- b/ok biosinfesr's ergo sterol. Te rbin afin dlabsorysl de n g an baik, tetapibioavailabilitasnya hanya 40% karena meta- bolisme hepatik lintas-pertama. lkatan protein sebesar

764 srct$r MII Kemoterapi penyakit Miftroba APLIKASIKUTAN Sediaan untuk penggunaan kutan efektif untuk tinea >99% untuk obat di plasma. Obat berakumulasi di kulit, korporis, tinea pedis, tinea kruris, tinea versikolor, dan kuku, dan lemak. t,, awal 12 jam yang memanjang hingga kandidiasis kutan. Obat-obat ini diaplikasikan dua kati 200-400 jam pada keadaan tunak, dan obat dapat ditemu- sehari selama 3-6 minggu. kan di plasma berminggu-minggu setelah terapi jangka APLIKASIVAGINA panjang. Terbinafin tidak direkomendasikan pada pasien Kim, supositoria, dan tablet vagina untuk kandidiasis dengan gagalginjal atau hatiyang parah, Rifampin menu- vagina semuanya digunakan sekali sehari selama 1-7 runkan dan simetidin menaikkan konsentrasi ptasma hari, terutama pada saattidur untuk memfasilifasi refensi. Obat-obat ini tidak bermanfaat untuk trikomonLasls, Se- terbinafin. Obat ini ditoleransi baik dengan insiden distres bagian besar krim vagina diberikan dalam jumlah 5 g. GI yang rendah, sakit kepala, atau ruam yang rendah. Tiga formulasi vaginalablet klotimazol, supositoria miko- Jarang terjadi hepatotoksisitas, neutropenia parah, atau nazol, dan krim terkonazol,tersedia dalam sediaan dosis nekrolisis epidermal toksik. Terapi terbinafin sr.sfemik rendah dan dosis finggl. Durasiterapiyang tebih singkat untuk onikomikosr.s harus ditunda selama kehamilan. direkomendasikan untuk dosis yang lebih tinggi. Sediaan- sediaan ini diberikan selama 3-7 hari. Sekitar 3-10% Terbinafin (uursrt), dibeikan satu tablet 250 mg dosis vagina dlabsorpsl. Meskipun beberapa imidazol sehari, sedikitnya sama efektif untuk onikomikosis kuku bersifat teratogepik pada hewan pengerat, tidak ada efek seperliitrakonazol200 mg sehari, dan sedikit lebih efektif teratogenik pada manusia yang disebabkan oleh peng- gunaan imidazol atau tiazol pada vagina. Efek samping daripada terapi itrakonazol denyut, Pengobatan umum- yang paling umum adalah rasa terbakar atau gatal pada vagina. Pasangan seks pria dapat mengalamiiitasipenis nya berjalan selama 3 bulan. Meskipun tidak disetujui ringan. Alerginislfas-srTang di antara senyawa-senyawa untuk penggunaan ini, terbinafin (250 mg) juga efektif ini dianggap ada. untuk kadas/kurap ditempat lain ditubuh, PENGGUNAAN ORALSENIYA\UTIA ANTI FUNGI TO P I KAL Penggunaan tablet isap oral klotrimazol dipandangPengobatan topikal bermanfaat pada banyak infeksifungi superfisial-yakni, infeksi yang menyerang srrarum sebagai terapi topikal. Indikasi satu-satunya untuk tabletkorneum, skuamous mukosa, atau kornea, termasuk isap 10 mg adalah kandidiasis orofaring.'Aktivitas anti-dermatofitosis (kadas/kurap), kandidiasis, tinea versi- fungi secara keseluruhan disebabkan oleh kerja lokalkolor, piedra, tinea nigra, dan keratitis fungi. Pemberian obat.topikal umumnya tidak berhasil pada mikosis di kuku Klotrimazol(onikomikosis) dan rambut (tinea kapiris) dan tidak ber-guna dalam pengobatan mikosis subkutan, seperti sporo- KLOTRIMAZOLtrikosis dan kromoblastomikosis. Efikasi senyawa topikalbergantung tidak hanya pada jenis lesi dan mekanisme Absorpsi klotrimazol sebesar <0,5% setelah aplikasikerja obat, tetapi juga pada viskositas, hidrofobisitas,dan keasaman formulasi. Thnpa,mempertimbangkan ke kulit utuh; dai vagina, absorpsinya sebesar 3-10%.formulasi, penetrasi oba topikal ke dalam lesi hiper- Konsentrasi fungisid tetap bertahan di vagina hingga 3 hari setelah aplikasi obat. Sejumlah kecil yang diabsorpsikeratotik sering buruk. Penghilangan keratin yang tebal ini dimetabolisme dihati dan diekskresikan diempedu.dan terinfeksi dapat membantu terapi. Klotrimazol kutan terkadang dapat menyebabkan Sejumlah senyawa topikal tersedia unrukpengobatan tersengat, eritema, edema, bengkak, deskuamasi, pru-mikosis superfisial, formulasi yang lebih dipilih umum- ritus, dan urtikaria. Ketika diaplikasikan ke vagina, -1,6% pasien mengeluhkan sensasi terbakar ringan, dan jarangnya krim atau larutan. Serbuk, diaplikasikan denganwadah kocok atau aerosol, sebagian besar digunakanuntuk kaki dan lesi lembab pada selangkangan pahadan area lipatan kulit lainnya.Imidazol dan Thiazol untuk PenggunaanTopikalIndikasi untuk penggunaan topikal termasuk kadas/kurap, tinea versikolor, dan kandidiasis mukokutan.Resistensi terhadap imidazol atau triazol sangar jarangpada fungi yang menyebabkan kadas/kurap. Senyawauntuk penggunaan topikal sebaiknya dipilih berdasarkanbiaya dan ketersediaan.

terjadikram abdomen bawah, sedikit peningkatkan dalam BAB 48 SenyawaAntifungi 765frekuensi urinasi, atau ruam kulit. Pasangan seks dapafmengalami iritasi pada penis atau uretra. Melalui rute Mikonazol cepat berpenetrasi ke dalam stratumoral, klotimazol menyebabkan iritasi GL Pada pasien komeum dan bertahan di sana selama >4 hari setelahyang menggunakan tablet isap, insiden efek samping ini aplikasi. Kurang dari 1% diabsorpsi ke dalam darah.sebesar -5%. Absorpsi slsfemik dari vagina <1,3%. Efek merugikan pada aplikasi vagina meliputi rasa terbakar, gatal, atauPENGGUNAAN TERAPEUTIK iritasi pada -7% pasien, dan jarang terjadi kram pelvikKlotrimazolfersedla dalam larutan, Iosion, dan krim 1%(tornww, MIIELEX, dll), atau krim vagina 1% atau 2% atau (0,2%), sakit kepala, urtikaria, atau ruam kulit. lritasi, rasatablet vagina 100, 200, atau 500 mg (cvNz-toraww, terbakar, dan maserasi jarang terjadi setelah aplikasiMIIELEX-G, dlt), dan tablet isap 10 mg (uvcttex, dll). Untuk kutan. Mikonazol cukup aman untuk penggunaan selama hamil.vagina, regimen standar adalah tablet 100 mg sekali PENGGUNAAN TERAPEUTIKsehari pada saattidur selama 7 hari, tablet 200 mg sekalisehari selama 3 hai, satu tablet 500 mg disisipkan hanya Mikonazot nitrat tersedia dalam salep, kim, larutan,sekali, atau kim 5 g seka/l seha ri selama 3 hari (krim 2%)atau 7 hai (kirn 1%). Untukwanita yang tidak hamil, satu semprot, atau serbuk (urctrw, MINIITATDERM, dll). Untuktablet 200 mg dapat digunakan sekali sehari selama 3 menghindari maserasi, hanya losion yang boleh diapli-hari. Tablet isap dapat dilarutkan secara perlahan di mulut kasikan ke bagian lipatan kulit. Obat initersedia dalamlima kalisehari'selama 14 hari, krim vagina 2% dan 4%, dan datam supositoria vagina 100 mg selama 7 hari, 200 mg selama 3 hari, atau 1200 Kotrimazol menyembuhkan infeksi dermatofita pada mg selama satu hari (uotusrn 7, MoNtsrAr 3, dll) untuk di.60-100% kasus. Tingkat kesembuhan pada kandidiasis aplikasikan pada waktu tidur.kutan adalah B0-1000/0. Pada kandidiasis vulvovagina,tingkat kesembuhan umumnya >80% dengan regimen 7 Pada pengobatan tinea pedis, tinea kruris, dan tineahari. Regimen 3 hari 200 mg sekali sehari sama efektif versikolor, tingkat kesembuhannya >90%. Pada peng-dengan pengobatan dosis lunggal (500 mg). Kekambuh- obatan kandidiasis vulvovagina, tingkat kesembuhan se-an umum terjadi setelah semua regimen. Tingkat ke' telah 1 bulan adalah -80-95%. Pruritus terkadang dapat sembuhan dengan tablet isap oral untuk kandidiasis oral pulih setelah satu aplikasi. Beberapa infeksi vagina yang dan faingeal dapat mencapai 100% pada inang imuno-kompeten. disebabkan oleh C. glabrata juga merespons terhadapEkonazol obat ini.Ekonazol adalah derivat deskloro dari mikonazol. Eko-nazol cepat berpenetrasi ke dalam stratum korneum dan Terkonazol dan Butokonazol mencapai konsentrasi efektif'hingga ke bawah dermis Terkonazo'l (rennzot, dll) merupakan triazol ketal dengan bagian tengah. Kurang dari 1% dosis yang diaplikasikan struktur:dlabsorpsi ke dalam darah. Sekitar 3% pasien mengalamieritema lokal, terbakar, tersengat, atau gatal. Ekonazol i\i*-r-*-rnitrat (snecrnzott, dll) tersedia da[am krim tercampur-air(1%) untuk.diaplikasikan dua kali sehari. ()>'1\"r.1,\"r-r\"FrQ, lo\"r.-//l-o\1\",\"l/-=1 4 \"' Mikonazol TERKONMOLMikonazol merupakan senyawa kimia seienis ekonazol dengan struktur di bawah ini: Mekanisme kerjanya miip dengan imidazol. S;upo- EKONAzOL sitoria vagina B0 mg dimasukkan pada waktu tidur selama 3 hari, sedangkan krim vagina 0,4% digunakan selama 7 hari dan krim 0,8% selama 3 hari. Efikasiklinis dan pene- rimaan pasien terhadap kedua sediaan tersebut sama baiknya seperti klotrimazol pada pasien dengan kandi- diasis vagina, Butokonazol, suatu imidazol, secara farmakologis hampir sebanding dengan klotrimazol. Butokonazol nitrat

766 secIAN MII Kemoterapi penyakit Mikroba rubrum, T. mentagrophytes, T. tonsurans, E. floccosum, M. canis, M. audouinii, M. gypseum, dan lA. furtur, tetapi (uvcetu 3, dll) tersedia dalam kim vagina 2%t. Karena tidak efektif terhadap Candida. Pada tinea pedis, tingkat responsnya yang lambat selama kehamilan, pengobatan kesembuhan adatah -80%, dibandingkan -95% untuk selama 6 hari direkomendasikan (selama trimester kedua mikonazol. Reaksi toksik atau alergi terhadap tolnaftat dan ketiga). belum dilaporkan. Tiokonazol Tolnaftat (nrrnrc, TTNACTtN, dll)tersedia dalam konsen- Tiokonazol (veersrtr 1, dlt) merupakan imidazol yang di- trasi 1% dalam krim, gel, bedak, serbuk aerosol, dan pasarkan untuk pengobatan vulvovaginitis Candida. larutan topikal, atau sebagai cairan aerosol topikal. Dosis tunggal 4,6 g dalam bentuk salep (300 mg) diben- Pruritus umumnya diredakan dalam 24-72 jam. Lesi di kan pada saat tidur. daerah lipatan kulit yang disebabkan oleh fungi yang peka dapat disembuhkan dalam 7-21 hari. Oksikonazol, Sulkonazol, dan Sertakonazol Naftifin Derivat imidazol ini digunakan unluk pengobatan topikal terhadap infeksi yang disebabkan oleh dermatofita pato- Naftifin merupakan perwakilan obat alilamin yang meng- gen umum. )ksikonazol nitrat (oxrsrer) tersedia dalam hambat skualen-2,3-epoksidase sehingga dapat meng- kim dan losion; sulkonazol nitrat (rxrtoeau) dalam larutan hambat biosrntesis ergosterol, Obat ini memiliki aktivitas dan krim, dan sertakonazol (znrnczo) dalam kim 2%. fungisid bersprel<tum luas, Naftifin hidroklorida (Nerrn/ tersedia dalam krim atau gel 1%. Obat ini efektif untuk Siklopiroks Olamin pengobatan topikal pada tinea kruris dan tinea korporis, Siklopiroks olamin (toenox) memiliki aktivitas antifungi yang diaplikasikan dua kali sehari. )bat ini ditoleransi berspelrtrum luas. Obat ini bersifat fungisid terhadap C. baik, meskipun iritasi lokal dan dermatitis kontak telah albicans, E. floccosum, M. canis, T. mentagrophytes, dan terjadi. Naftifin juga dapat memiliki efikasi off label untuk T. rubrum. Obat ini juga menghambat peftumbuhan kandidiasis kutan dan tinea versikolor. Malassezia furfur. Sefe/ah aplikasi ke kulit, obat ini ber- Terbinafin penetrasi melalui epidermis ke dalam dermis, tetapi Kim atau semprot terbinafin 1% diaplikasikan dua kali sehari dan efel<tif pada tinea korporis, tinea kruis, dan bahkan dalam keadaan oklusi, <1,5% diabsorpsi ke tinea pedis. Terbinafin kurang efektif terhadap Candida dalam sirkulasi sistemik. Karena t, obat ini pendek, 1,7 sp. dan M. furfu r, tetapi sediaan krim juga dapat digunakan dalam kandidiasls kulan dan tinea versikolor. Terbinafin jam, tidak terjadi akumulasi slsfemlk. Obat berpenetrasi oral efektif dalam pengobatan kadas/kurap dan dalam bebe rap a kasus onlkomrkosis. ke dalam folikel rambut dan kelenjar sebaseus. )bat ini terkadang menyebabkan hipersensitivitas, Obat ini ter- Butenafin sedia sebagai krim dan losion 0,77% untuk pengobatan Butenafin hidroklorida (mentax) merupakan derivat benzi- kandidiasis kutan dan untuk tinea korporis, kruris, pedis, lamin dengan mekanisme kerja dan spektrum kerja anti- dan versikolor. Tngkat kesembuhan pada dermatomikosis fungi yang sama dengan terbinafin, naftifin, dan alilamin dan infeksikandida sekitar 81-94%. Tidak ada fokslsifas lainnya. topikal yang tercatat. Antibiotik Antifungi Poliena Siklopiroks juga dijual dalam gel 0,77% dan sampo 1% untuk pengobatan dermatitis seborea pada kulit NISTATIN kepala, dan larutan topikal 8% (cervuc nnrt ucaura) dijual Nistatin adalah nakrolida tetraena yang secara struldur u ntuk pe ngo b atan oni ko mikosi s. mirip dengan amfoterisin B dan memiliki mekanisme Haloprogin kerja yang.sama. Nistatin tidak diabsorpsi melalui saluran Haloprogin adalah eter fenolik terhalogeinasi. Obat ini Gl, kulit, dan vagina. bersifat fungisid terhadap Epidermophyton, Pityrosporum, Microsporum, Trichophyton, dan Candida. litasi, pruitus, Nistatin (uvcosrnnN, Nrcrn, dll) hanya digunakan sensasl terbakar, vesikulasi, peningkatan maserasi, dan untuk kandidiasis dan tersedia dalam sediaan untuk bensltrsasl\" (atau bertambah parahnya lesi) kadang ten penggunaan kutan, vagina, atau oral untuk tujuan ini. jadi, terutama pada kaki yang menggunakan alas kaki Infeksi pada kuku dan lesi kutit terhiperkeratinisasi atau yang ketat. Haloprogin tidak diabsorpsi dengan baik yang mengeras tidak merespons terhadap nrstafln. Se- melalui kulit, dan foksis/as sistemik akibat aplikasi topikal diaan topikaltermasuk salep, krim, dan bedak, semuanya rendah. Tolnaftat Totnaftat adatah tiokarbamat, Obat ini efektif untuk se- bagian besar mlkosis kutan yang disebabkan oleh L

mengandung 100.000 unit per gram. Bedak lebih dipilih BAB 48 Senyawa Antifungi 767untuk lesiyang lembab dan diaplikasikan dua hingga tigakali sehari. Imidazol atau triazol merupakan senyawa Senyawa Antifungi I-ainyang lebih efel<tif daripada nistatin untuk kandidiasis ASAM UNDESILENATvagina. Suspensl oralya ng mengandung 100.000 unit nista- Asam undesitenat merupakatn asam 10-undesenoat Obat ini bersifat fungistatik terhadap berbagai fungi, ter-tin per mL diberikan empat kali sehari. Bayi prematur masuk yang menyebabkan kadas/kurap. Asam undesile-dan berberat badan rendah saat lahir sebaiknya men- nat (otsatrx, dll) tersedia dalam bentuk busa, salep, krim,dapatkan sediaan ini sebanyak 1 mL, balita 2 mL, dan bedak, serbuk semprot, sabun, dan cairan. Zink undesile' anak-anak atau dewasa 4-6 mL per dosis. Anak-anak nat dipasarkan datam kombinasidengan bahan lain. Znkyang telah besar atau dewasa sebaiknya diinstruksikan bekerja sebagai astringen yang membantu supresiinfla-untuk melakukan kumur-kumur obat ini dengan kuat di masi. Komponen salep asam undesilenat mengandungdalam mulut baru kemudian ditelan. Suspensl nistatin asam undesilenat (-5%) dan zink undesilenat ?20%)umumnya efektif untuk kandidiasis oral pada inang yang Kalsium undesilenat (cntorseNr, cnurx) tersedia dalamimunokompeten. Efek merugikan tidak umum teriadi kecuati rasa pahit dan terkadang keluhan mu'al' Tablet bentuk serbukisap (pasfl//es mikostatin) 200.000 unit tersedia untuk Sediaan asam undesilenat digunakan dalam peng- pengobatan kandidiasis oral, dan tablet oral 500.000unit dijual untuk pengobatan kandidiasis Gl membran obatan berbagai dermatomikosis, terutama tinea pedis' Konsentrasi asam ini hlngga sebesar 10%, dan iuganonesofagus. asam dan garam yang terkandung dalam sediaan salep, dapat diaptikasikan ke kulit. Sediaan ini umumnya tidakAMFOTERISIN B mengiitasi kulit, dan sensifisa sitidak umum teriadi' Pada tinea pedis, infeksi sering perslsfen meskipun telah Amfoterisin B topikal (ruttatzoNt) iuga digunakan untuk diobati secara intensif dan tingkat \"kesembuhan\" klinis kandidiasis kutan. Losion, krim, dan salep yang dipasar- yang paling bagus adalah -50%. OIeh karena itu, senyawa lain lebih dipilih. Sediaan asam undesilenat kan mengandung amfoterisin B 3% dan diaplikasikan juga disetujui untuk pengobatan ruam popok, tinea kruis, pada lesi2-4 kali dalam sehari. dan kondisi dermatologis minor lain.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada !o_9dmp & Gilman's The Pbarmacological Basis ofTherapeutics, itth \"d.,ltro Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.