Bab 29. Katabolisme Rangka Karbon Asam Amino

Victor W. Rodwell,PERAN BIOMEDIS hidrokarbon yang tersisa kemudian diuraikan menjadi zat-Bab ini membahas tentang perubahan kerangka karbon zat-antara amfibolik seperti yang diringkaskan di Gambarasam-asam L-amino umum menjadi zat antara amfibolik 29-1.dan penyakit metabolik atau \"kelainan metabolisme Asporogin, Asportot, Glutomin, dqn Glutomof.bawaan\" yang berkaitan dengan proses-proses ini. Jika Keempat karbon asparagin dan aspartat membentukddak diobati, penyakit-penyakit ini dapat menyebabkankerusakan otak ireversibel dan kematian dini. Oleh sebab oksaloasetat (Gambar 29-2, atas). Reaksi analog mengubahitu, deteksi pranatal atau pascanatal dini serta pemberian glutamin dan glutamat menjadi a-ketoglutarat (Gambarterapi pada saat yang tepat merupakan hal yang sangat 29-2, bawah). Karena enzim-enzim juga melaksanakanpenting. Banyak enzim yang berkaitan dengan proses-proses ini dapat dideteksi dengan biakan sel cairan amnion fungsi anabolik, tidak ada kelainan metabolik yang berkaitanyang memungkinkan kita menegakkan diagnosis pranatalmelalui amniosentesis. Hampir semua negara bagian dengan katabolisme keempar asam amino ini. Prolin. Karena prolin tidak ikut serta dalam transaminasi,di Amerika Serikat melakukan pemeriksaan penyaring nitrogen asam imino ini dipertahankan selama oksidasinyahingga 30 macam penyakit metabolik. Penyakit-penyakittersebut mencakup antara lain penyakit yang terjadi karena menjadi dehidroprolin, pembukaan cincin menjadi glutamat-gangguan katabolisme asam amino. Pemeriksaan penyaring y-semialdehida, dan oksidasi menjadi glutamat, dan hanyaini menggunakan tandem mass spectrometry (spektrometri dikeluarkan selama terjadinya transaminasi glutamat menjadimassa tandem) untuk mendeteksi katabolit-katabolit yangmenyiratkan adanya defek metabolik, dengan beberapa ct-ketoglutarat (Gambar 29-3, atas). Blok metabolik padatetes darah neonatus. Terapi terutama berupa pemberianmakanan yang sedikit mengandung asam amino yang hiperprolinemia tipe I terletak di prolin dehidrogenase.katabolismenya terganggu. Meskipun banyak perubahan Tidak ada kelainan yang berkaitan dengan kataboiismestruktur primer enzim tidak menimbulkan gangguan, hidroksiprolin. Blok metabolik pada hiperprolinemia tipeperubahan tertentu memodifikasi struktur tiga-dimensi II terletak di glutamat-y-semialdehida dehidrogenase,bagian katalisis atau regulatorik sehingga efisiensi katalitik yang juga berfungsi dalam katabolisme hidroksiprolin. Olehmenurun (menurunkan V*uatat meningkatkan d), atau sebab itu, baik kataboiisme prolin maupun hidroksiprolinmengubah afinitas terhadap aktivitas regulator alosterik. terganggu dan terjadi ekskresi Ar-pirolin-3-hidroksi-5-Jadi, berbagai mutasi dapat menimbulkan gejala dan tandaklinis yang sama. karboksilase (lihat Gambar 29-11). Arginin don Ornitin. Arginin diubah menjadi ornitin,KATABOTISME ASAM AMINO BIASANYA kemudian menjadi glutamat y-semialdehida yang diubahDIMUTAI DENGAN TRANSATT,IINASI menjadi cr-ketoglutarat, seperti pada prolin (GambarPengeluaran nitrogen ct-amino melalui transaminasi (lihat 29-3, 6awah). Mutasi pada ornitin 8-aminotransferaseGambar 28-3) adalah realsi katabolik pertama asam amino menyebabkan peningkatan ornitin plasma dan urine sercakecuali prolin, hidroksiprolin, treonin, dan lisin. Rangka menimbulkan atrofi girus retina. Terapi berupa pembatasan arginin dalam diet. Pada sindrom hiperornitinemia- hiperamonemia, defek pada antiporter omitin-sitrulin (lihat Gambar 28-9) terjadi di mitokondriayang mengganggu transpor ornitin ke dalam mitokondria untuk digunakan pada sintesis urea. Histidin. Katabolisme histidin berlangsung melalui urokanat, 4-imidazolon-5-propionat, dan l/-formimino- glutamat (Figlu). Pemindahan gugus formimino ke 263

264 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO Ala Io,n <- _-]I His cys Glutamat ctn Gly Hvp Ie'o Ser ffi\ *l ['eJ:xlr u\"t. Trp, + sitrat Siklus Iv.r \ Piruvat I sitrat \/ ) t w{;xffi t \____/ ) Phe Aspartat <- AsnAsetoasetil-KoA A Leu, Lys, Phe, Trp, TyrGambar 29-1. zat antara amfibolik yang dibentuk dari rangka karbon asam-asam amino. . \ rI^-uozo- CH, ^,zO H,O NHi PYR ALA *oo iW ffi ,l;\"_ u*i-m I - 9:ffilH-CI -NH. I rniNsesrnns\"e o l coo coo- coo- l-Aspartat Oksaloasatetl-Arparagin!\",*\r,q.{-*o*\" PYR ALA ?<:lffi - CH, *CI:O Ht .o NHo' ^..O*-llrn,.ffi Y-o- \ 'I til'CHt \"ffi*-i-mI Icocr coo- codr.-Glutamin l-Glutamal cr,-Ketoglutaratcambar 29-2, Katabolisme L-asparagin (atas) dan L-glutamin (bawah) menjadi zat antaraamfibolik. (PYR, piruvat; ALA, L-alanin.) Di gambar ini dan gambar-gambar selanjutnya,bagian yang diberi warna menunjukkan molekul yang mengalami perubahan kimiawi.

IBAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 265 ffi.\" It l-Prolinffit{dI'. {\ NADH + H. c.o il HrO U I NH\"* cHrtcHicI H-Q-o olrffif4;.,r--Glutamat y-semialdehida r--Glutamat I v a-KetoglutaratHl NH^-N -.\"r-cHr'.\"r..tt- a - o- ill-ArgininH'q\I (s)'l|. @fe-q'n@u,X4, t\"NH\"-M''a, ,cHr-.ar/cH\c/.o- r-Ornitin Gambar 29-3. Alas: Katabolisme prolin. Angka menunjukkan tempat-tempat terjadinya defek metabolik pada hiperprolinemia /l O tipe 1 dan @ tipe 2. Bawah: Katabolisme arginin. Clutamat-y-a-XC \ semialdehida membentuk cr-ketoglutarat seperti diperlihatkan di I atas. @, tempat defek metabolik pada hiperargininemia. cw l,r--Gl utamat-y-semialdehida

266 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINOW-o-^16rr-^u^HrAtn ffi\"-o- + NAD- li u\"-H lt o Glisin Ho folat Ir--Histidin4,u,.,. ftr,N10-W-H4 folat f rysr'-A$sl COr+ 5110* + NADH + Ht Gambar 29-5. Pemecahan reversibel glisin oleh kompleks glisin sintase di mitokondria. (PLP, piridoksal fosfat.) Urokanal ENAM ASAM AMINO MEMBENTUK \"\"-j@--ffiffi' PIRUVAT-o-\"rcH,.-H\"\"N\"/AW\-+NoH Semua karbon pada glisin, serin, alanin, dan sistein serta dua karbon pada treonin membentuk piruvat dan kemudian il 4-lm idazolon-5-propionat asetil-KoA. HO Glisin. Kompleks glisin sintase di mitokondria hati memecah glisin menjadi CO, dan NHr. dan membentuk *nffiil\", tV,.A/O-metilen tetrahidrofolat (Gambar 29-5). Glisinuria-ot\"-cH, I terjadi akibat defek pada reabsorpsi di tubulus ginjal.oillol -.\"*.,rcH'.'\"rf Defek pada hiperoksaluria primer adalah kegagalan tubuhN-Formiminoglutamat (Figlu) mengatabolisme glioksilat yang terbentuk dari deaminasi glisin. Oksidasi selanjutnya glioksilat menjadi oksalatH fotat -rl menyebabkan urolitiasis, nefrokalsinosis, dan kematian diniM-FormH,imfoinloa2t /Vl akibat gagal ginjal atau hipertensi. Serin. Setelah diubah menjadi glisin yang dikatalisis [-Glulamat oleh serin hidroksimetiltansferase (Gambar 29-6), serin * mengalami katabolisme serupa dengan katabolisme glisin. ot-Keioglutaral Alonin. Tiansaminasi alanin membentuk piruvat. Mungkin karena alasan-alasan yang sangat rumit pada katabolisme glutamat dan aspartat, adanya defek metabolik pada katabolisme alanin tidak diketahui. Sistein. Sistin mula-mula direduksi menjadi sistein oleh sistin reduktase (Gambar 29-7). Dv jalur berbe- da kemudian mengubah sistein menjadi piruvat (Gambar 29-8).Gambar 29-4, Katabolisme L-l-ristidin meniadi ct-ketoglutarat- H\" folat Melilen(H* folat, tetrahidrofolat.) Histidase mungkin merupakan tempat H, folat NH,\INHterjadinya defek metabolik pada histidinemia. tl\".t\",,o ffis*r01\"...-o- ( \tetrahidrofolat menghasilkan glutamat, kemudian o- r--Serin aketoglutarat (Gambar 29-4). Pada defisiensi asam folat, Gambar 29-6. lnterkonversi serin dan glisin yang dikatalisis olehpemindahan gugus terganggu dan terjadi elskresi Figlu. Karena seri n h idroksi meti ltransferase. (Ho folat, tetrah idrofolat.)itu, elakresi Figlu setelah pemberian histidin dapat digunakanuntuk mendeteksi defisiensi asam folat. Kelainan jinak padakatabolisme histidin antara lain adalah histidinemia danasiduria-urokanat akibat gangguan histidase.

/BAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 767 NH.- NH\"* I Sistein I 6-,S1gtOcH-'ail -o- M8,.\".cH-.g-o- os ffi{ffi lI ltl Ii iqx,l.$Tw*ry.n.llIf'o^-o.c-g1-r-cH,NI Hr- L-Sistin NH.. W , sistei-n{sulfina.t-*,o,'\"rT.ScH-.o\"ll-o- \"SlrilH-cOH.-\"-o- r--Sistein Asam a-ketoGambar 29-7. Reaksi sistin reduktase. f. f- o\"\"* c{,-amino Terdapat banyak kelainan pada metabolisme sistein. I lsulrinitpiruva, I r...8-..\"-Pada sistin-lisinuria (sistinuria), y\"k\"i suatu kelainan lffi,& Ipada reabsorpsi asam-asam amino di ginjal, terjadi ekskresi [.s#.i Isistin, lisin, arginin, dan ornitin. Di luar timbulnya batu lo ro.'-sistin, sistinuria bersifat jinak. Disulfida campuran L-sistein *dan L-homosistein (Gambar 29-9) yang diekskresikanoleh pasien dengan sistinuria lebih larut daripada sistin Piruvatdan mengurangi pembentukan batu sistin. Beberapa defek SISTEINmetabolik menyebabkan homosis :nuriayang responsif dan -I\nonresponsif terhadap vitamin Bn. V\"-^ Gangguan pada transpor sistin yang diperantarai olehpembawa menyebabkan sistinosis (penyakit penimbunan l* *-oosistin) berupa pengendapan kristal sistin di jaringan dan Ykematian dini akibat gagal ginjal akut. Meskipun dataepidemiologi mengisyaratkan adanya hubungan antara ffi llhomosistein plasma dan penyakit kardiovaskular, namun lMerkaptopirwat (tiolpirwat) ,.\"-c-'a'o-masih diperdebatkan apakah homosistein merupakan suatu *a*8faktor risiko penyebab kardiovaskular. \7/r,-, rueoH Tleonin. Ti:eonin dipecah menjadi asetaldehida dan *#,,,;\^,oHglisin. Olsidasi asetaldehida menjadi asetat diikuti oleh ,,'\"tl)tc(.\"-o-pembentukan asetil-KoA (Gambar 29-lO). Katabolisme HSOglisin telah dibahas sebelumnya. &lderlaptolaktat 4-Hidroksiprolin. Katabolisme 4-hidroksi-L-prolin Gambar 29-8. Katabolisme L-sistein via .jalur sistein sulfinat (atas) dan jalur 3-merkaptopiruvat (bawah).membentuk, secara berurutan, L-Ar-pirolin-3-hidrolsi-5-karboksilat, y-hidrolsi-L-glutamat-y-semialdehida, eritro-y-hidroLci-L-glutamat, dan cr-keto-y-hidroksi-glutarat.Penguraian tipe-aldol kemudian membentuk glioksilat pluspiruvat (Gambar 29-ll). Defek pada 4hidroksiprolin de-hidrogenase menyebabkan hiperhidroksiprolinemia, yangbersifat jinak. Tidak terdapat gangguan terkait pada katabo-lisme prolin.

268 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO?*,-.***?*, y.. *'\"-6$$K\"'o-H*C*NH3. CH, oHocoo- t r--Treonin H*c-NH3* loo- I TREONIN I I I(Sistein) (Homosistein) I nioor-nsE I lt* * \",,=,nGambar 29-9. Disulfida campuran sistein dan homosistein. *'t-\"\"DUA BE1A5 ASAM AMINO MEMBENTUK ilASETIL-KoA oTirosin. Gambar 29-L2 adalah diagram konversi tirosin Asetaldehidamenjadi zat-zat antara amfi bolik. Karena askorbat merupakan HrO NAD*reduktan untuk perubahan p-hidroksifenilpiruvat menj adi NADH + H*homogentisat, pasien dengan skorbut mengekskresikanproduk-produk yang tidak-sempurna teroksidasi pada H3c\cr'o-katabolisme tirosin.Katabolisme selanjutnya membentukmaleilasetoasetat, fumarilasetoasetat, fumarat, asetoasetat, ildan akhirnya asetil-KoA. o Defek metabolik yang mungkin pada tirosinemia tipe AsetatI (tirosinosis) mungkin terletak di furnarilasetoasetat Mg-ATPhidrolase (reaksi 4, Gambar 29-12). Grapi berupa diet Mg-ADPrendah-tirosin dan fenilalanin. Tirosinosis akut dan kronik HrC-r-S* KoAyang tidak diobati menyebabkan kematian akibat gagal hati. ilMetabolit-metabolit lain tirosin juga diekskresikan pada otirosinemia tipe II (sindrom Richner-Hanhart), suatu Asetil-KoAdefek pada tirosin aminotransferase (reaksi 7, Gambar 29- Gambar 29-10. Perubahan treonin menjadi glisin dan asetil-KoA.l2), dan pada tirosinemia neonatus, akibat berkurangnya 27 - 1 0) . katabolit-katabolit alternatif diekskresikan (Gambaraktivitas p-hidroksifenilpiruvat hidrolailase (reaksi 2, 29-13). Diagnosis pranatal defek fenilalanin hidroksilase atau dihidrobiopterin reduktase dipermudah oleh adanyaGambar 29 -12). Terapi berupa diet rendah-protein. probe DNA. Diet rendah-fenilalanin dapat mencegah Alkaptonuria pertama kali diketahui dan dilaporkanpada abad ke-16. Penyakit yang diuraikan pada tahun 1859 retardasi mental pada PKU (frekuensi 1:10.000 kelahiran).ini, menjadi dasar bagi gagasan klasik Garrod mengenai Meningkatnya kadar fenilalanin darah mungkin belumpenyakit metabolik herediter. Defeknya adalah ketiadaanhomogentisat olsidase (reaksi 3, Gambar 29-12). Urine terdeteksi hingga 3-4 hari pascapartum. Hasil positif-menjadi gelap jika terpajan oleh udara akibat oksidasi palsu pada bayi prematur mungkin mencerminkan belumhomogentisat yang diekskresikan di urine. Pada tahap terjadinya pematangan enzim-enzim pada katabolismelanjut penyakit, terjadi artritis dan pigmentasi jaringan fenilalanin. Pemeriksaan penyaring yang lebih kunoikat (okronosis) akibat oksidasi homogentisat menjadi dan kurang dapat diandalkan adalah penggunaan FeCl, untuk mendeteksi fenilpiruvat dalam urine. Pemeriksaanbenzokuinon asetat yang mengalami polimerisasi dan penyaring PKU dengan menggunakan FeCl, bersifatberikatan dengan jaringan ikat. wajib di banyak negara, tetapi di Amerika Serikat cara ini Fenilolonin. Fenilalanin mula-mula diubah menjadi umumnya telah diganti dengan menggunakan tandem masstirosin (lihat Gambar 27-10). Realai-realai selanjutnyaadalah reaksi yang terjadi pada tirosin (Gambar 29-12). s?ectr|metr!.Hiperfenilalaninemia terjadi akibat defek pada fenilalanin Lisin. Enam reaksi pertama pada katabolisme Llisin di hati manusia membentuk krotonil-KoA, yang kemudianhidroksilase itu sendiri (tipe I, fenilketonuria klasik atauPKU), pada dihidrobiopterin reduktase (tipe II dan III), atau9pada biosintesis dihidrobiopterin (tipe [V dan (Gambar

IBAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 269 c,-o- il o4-Hidrokei+-prolin *crffil l\"t#xoii@resejl,r 4 c'o il or--Ai-Pirolin-3-hid roksi-5-kerbksilal ntH,OOtlH ]* NH,.oo Eritro-y-hidroksi-r.-gl utamet o-xl <-l ..*Jr@l-o-\"-\"otWiHl \"onac-c-oolto illwc,-Keto1-h idrolcsiglutaratff\"\-o\c/'cH ff n.\"-c\\"-q Gambar 29-11. Zat-zarantara pada katabolisme r-hidroksiprolin.Oll Oll (a-KA, asam cr-keto; cr-AA, asam o-amino). Angka menunjukkanGlioksilet Piruvet tempat-tempat defek metabolik pada O hiperhidroksiprolinemia dan @ hiperprolinemia tipe ll.

/27O BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO b -Etoor (.9'; NO=O :<mdc2o-^.i;c dro\- d .6 G u-)r.,V_- V n 6 c' €IOON/66E G6ao l$^6t-l=o b IE/s S a* NO=O \"\\ e rc .,Io 6I L: ,- i: .9, 6C cooo 6u IoE O=oo f, rar p -: ffi b 6 ffi oh {o c ffffiFiffffii o=o ffi:\"d9 oo9==oo6=-).- fffifi o ffffffiiffiffii T EE ffi(, io $ o-ca b tO<:O I YE 3 NC): O 6 t>i O Alr* t! 6Io uq69a6 :.= : \o():O ga 6P / 6= o= c_-a) : /\=o rI -,H O 6(.) 6- JoCo =a E3e O:o\*. JQ* :O = tY:6o e t:'9 p6 A. bYl 6J'oB_ cco^io: lt \^ L 5Otrbr E: b\ 5 '\E--(ErE,o.=oo=oE \"\ ccJ ).Gt:O (r)oE-rSt . f1 xo -\"!6Oo 6 :62e 8 o'-tr\^.'e\ -i E o =.\-P./{\";\" j,=o { 'C; Ec) tc 6 Eg o=\[-:// Fo g F:j :' JF16 ixi a.9 A r7:1 .5Iffi.Et:a-3-/:o-5=^odHjFE \,/* v\It/ffi E:€J =YJ@ -c F=,-'? adco F.-&F-:-i ol FA# fAwfi-,effi Ilffif effi w&a *;=i '=- n ,/IlltIwIffi FW;E4ftfi N6Eb W4 c\iil9 IT I E:ry--=# GF E;7*:1 N; QG6IY d.E

IBAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 271 WMA'fcH'-\"\"-\"oo Defek metabolik yang berkaitan dengan reaksi jalur l-Fenilalanin katabolik lisin adalah hiperlisinemia. Hiperlisinemia dapat terjadi akibat suatu defek pada aktivitas o atau @ pada enzim fi *-Ketogtutarat bifungsional aminoadipat semialdehida sintase. Hiper- rclutamar lisinemia akan disertai oleh peningkatan kadar sakaropin IlIrel *+.tbi.imj:.m..' +sse jl I darah hanya jika defek tersebut melibatkan aktivitas @. Defek metabolik di reaksi @ menyebabkan suatu penyakit l metabolik herediter yang disebabkan oleh degenerasi korteks dan striatum, dan ditandai oleh peningkatan konsentrasi fi asam glutarat serta metabolit-metabolitnya, asam glutakonat -T O\"\"'-&'* dan asam 3-hidroksi-glutarat. Tantangan dalam penanganan Fenilpiruvat defek-defek metabolik ini adalah membatasi asupan LJisin *oo'V*/\o dalam diet tanpa menyebabkan malnutrisi. Triptofon. Thiptofan diuraikan menjadi zat-z^t antataNADH+H'L\"' VNADH+H' vNAD' amfibolik melalui jalur kinurenin-antranilat (Gambar 29- l5). Thiptofan oksigenase (riptofan pirolase) membuka /\ cincin indol, menggabungkan molekul oksigen, danry*-coo- ry\"n-::-\"o\" membentuk l/-formilkinurenin. Tiiptofan oksigenase, suatuFenilasetet Fanillahet metaloprotein porfirin besi yang dapat diinduksi di hati\-r-Glutamin I oleh kortikosteroid adrenal dan oleh triptofan, dihambat *l-,-.H-'o melalui umpan balik oleh turunan asam nikotinat, termasuk NADPH. Pengeluaran gugus fornil pada l/-formilkinurenin,\A) f* $-\"'*\"-??-**- melalui hidrolisis dikatalisis oleh kinurenin formilase dan ?\", menghasilkan kinurenin. Karena kinureninase memerlukan piridoksal fosfat, ekskresi xanturenat (Gambar 29-16)Fonilesatilglutamin ?n' sebagai respons terhadap pemberian triptofan merupakan petunjuk diagnostik adanya defisiensi vitamin B.. Penyakit CONH? Hartnup mencerminkan gangguan transpor triptofan dan asam amino netral lain di usus dan ginjal. Turunan-turunanGanbar 29-13. Jalur-jalur alternatif katabolisme fenilalanin pada indol dari triptofan yang tidak terserap yang dibentuk olehfenilketonuria. Reaksi-reaksi ini juga terjadi di jaringan hati normal bakteri usus dielckresikan. Defek ini membatasi ketersediaan triptofan untul< biosintesis niasin dan merupakan penyebabtetapi tidak bermakna. munculnya gejala dan enda mirip-pelagra.diuraikan menjadi asetil-KoA dan CO, oleh reaksi-reaksi Metionin. Metionin bereaksi dengan Ar? membentukkatabolisme asam lemak. Pada pembahasan selanjutnya, S-adenosilmetionin, yakni \"metionin akdf' (Gambar 29-17).angka yang diberi lingkaran merujuk pada reaksi dengan Reaksi-reaksi selanjutnya membennrk propionil-KoA (Gambar 29-18) dan akhimyasuksinil-KoA (lihat Gambar 20-2).angka yang sama di Gambar 29-14. REAKSI.REAKSI AWAI SAMA Realsi o dan @ mengubah basa Schiffyang terbentuk UNTUK KETIGA ASATN AIVIINOantara ct-ketoglutarat dan gugus e-amino lisin menjadi L-ct- RANTAI.BERCABANGaminoadipat-5-semialdehida. Kedua reaksi dikatalisis oleh Realai 1-3 pada Gambar 29-19 analog dengan reaksi pada katabolisme asam lemak. Setelah transaminasi, ketiga asamsatu enzim bifungsional, aminoadipat semialdehida sintase ct-keto mengalami dekarboksilasi olaidatif yang dikatalisis(jog\" disebut lisin 2-olsoglutarat reduktase-sakaropin oleh asam cr-keto rantai-bercahang dehidrogenasedehidrogenase). Redqksi L-cr-aminoadipat-6-semialdehida di mitokondria- Kompleks enzim muldmerik suatumenjadi L-a-aminoadipat (realai o) diikuti oleh transaminasi dekarboksilase, transasilase, dan dihidrolipoil dehidrogenase ini sangat mirip dengan piruvat dehidrogenase (lihat Gambarmenjadi ct-ketoadipat (reaksi @). Perubahan menjaditioester glutaril-KoA (reaksi o) diikuti oleh dekarboksilasi l8-5). Regulasinya juga sejalan dengan regulasi piruvatglutaril-KoA menjadi krotonil-KoA (realsi @). Realsi-reaksi dehidrogenase, yaitu diinaktifkan melalui fosforilasi danselaniutnya adalah reaksi katabolisme asam lemak a-takjenuh dengan j\"*tl\"h atom karbon ganjil. direaktivasi melalui defosforilasi (lihat Gambar 18-6).

272 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO L-Lisin T'I T*:cx-KG NADH + H* Hrc.cHr rcH. \cHr rcH..\"rd -J@/-I[..+rvno_ o Sakaropin oo f-@ *oo. ll llictu <J+NADH + H* -orcrcH- rcH, .cH ,cto-r.-c-Aminoadipat- 6-semialdehida 'l oH,o NADH + H* T'; T'; g-lz- [..-+ r'.rno. Y ,3HrctcH, ,cH' .cH, ,cH.\"rd l-a,-Aminoadipat OilI NH] HC.cH, ,cH, .cH, ,cH r.Ord f_ *_*o il' @|-'+cr' o cr-Ketoadipat ? T': @f\"o,Jr,- KoASH -orc.cHr rcH. .cHr ,rcH.cro- GlutariFKoA o @ f- *oo.tcO, <-4\*+ oo NADH + H* illl Krotonil-KoA -orc.cHr r\"H, .\"rr r\".?ro o oo illl b rc \cH, /\"t, . \"rrr\"ts - KoA oo llll brc.cHr rcH\\"rrc.,u - ^ooGambar 29-14. Reaksi dan zat-antara pada katabolisme L-lisin. Singkatan: a-KT, o-ketoglutarat;Clu, L-glutamat. Di sebelah kiri tampak reaksi tresebutdan di sebelah kanan strukturzat-antara.Reaksi yang diberi angka dan defek metabolik yang berkaitan dengan katabolisme lisin dibahasdalam teks.

IBAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 273 6-d..+-/_\"o' /rU fi \fo/\'r-l(J \ .9- boP' =o Eb € i Q=O '= + .df2-O-'\ro//^:-Eo\=,z/,9/r=J-\ z((<L]\- (} \"] T -+ -./ o- (f zd OE6 E i' 1o/ iciE ,!(oI - .ocrLL t\o tdF-f &,_J\"o/\/\-,r\Y_Jlwo / <):O9 T-a1 t/ YI IO/\\d E+=z*-ob..\\.T..E,,^'-o=J\O_oJf\!f-i#.gE= 2r.'\"-dr'').q=\"{daftllfffffiii htY+ ,.\" +il ) (/\Jr)* -_Lq-/l*ffi Ol \___/ z .a f .oCE3t Eo ffi ,cE r-oI\/Z\,\Oo//\ffiO 'uotE€ 6 /o=a .eE o WoF 5E G OE .coEoo E :pl'cI6. I\O/\(\)\_(I)' o-\"4ffi c\t o- To T oOl\ + J I J o- dt i I 6b I o o- OsO I l(!' J=IIC-\"I\-dffi=i - g + E5 o \//\_-\ r' Ej I o E oo- .= .9 z E o d I -..od (f, .d \Z J ui o g) E N v t) (\l

274 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO o sirup maple atau gula hangus. Defek biokimia penyakit tersebut mengenai kompleks asam o-keto dekarbolailase lt (reaksi 2, Gambar 29-19). Kadar leusin, isoleusin, valin, asam s-keto, dan asam cr-hidroksi (asam cr-keto tereduksi)Z'->1'\\"\". di dalam plasma dan urine meningkat. Mekanisme toksisitasL- Jt\-/-I tidak diketahui. Diagnosis dini, terutama sebelum usia I Hlolffioil-$Niffl.ifi-ifff,if*Hi1ffi,f.-l -cn' ,o- minggu, ditegakkan dengan analisis enzimatik. Penggantian segera protein dalam makanan dengan campuran asam3-Hidroksikinurenin amino yang tidak mengandung leusin, isoleusin, dan valin mencegah kerusakan otak dan kematian dini. I Mutasi di komponen dihidrolipoat reduktase meng- l** ganggu dekarbolailasi asam a-keto rantai-bercabang, piruvat, v \"\".. dan o-ketoglutarat. Pada ketonuria rantai-bercabang inter- miten, asam cr.-keto dekarboksilase mempertahankan sebagi- OH an aktivitasnya, dan gejala timbul belakangan. Enzim yang terganggu pada asidemia isovalerat adalah isovaleril-KoA c.6 dehi&ogenase (reaksi 3, Gambar 29- I 9). Konsumsi protein dalam jumlah berlebihan akan menyebabkan muntah, asi- lt dosis, dan koma. Isovaleril-KoA yang menumpuk dihidrolisis o menjadi isovalerat dan diekskresikan. Xanlurenat RINGKASANGambar 29-16. Pembentukan xanturenat pada defisiensi vitamin . Kelebihan asam amino dikatabolisme meryadi zat-zatBu. Perubahan metabolit triptofan 3-hidroksikinurenin menjadi3-hidroksiantranilat terganggu (lihat Cambar 29-1 5). Oleh sebab itu, antara amfibolik yang digunakan sebagai sumber energisejumlah besar 3-hidroksikinurenin diubah menjadi xanturenat. atau untuk biosintesis karbohidrat dan lipid. Realsi 3 analog dengan dehidrogenasi asil lemak-KoA . tansaminasi adalah reaksi awal tersering pada katabo-tioester (lihat Gambar 22-3). Pada isovalerat asidemia lisme asam amino. Reaksi-realsi selanjutnya mengelu-konsumsi makanan yang kaya-protein akan meningkatkan arkan semua nitrogen tambahan dan merestrukturisasikadar isovalerat, yaitu produk deasilasi isovaleril-KoA. Gambar rangka karbon untuk dikonversi menjadi oksaloasetat,29-20, 29-27, dan 29-22 melukiskan realai-reaksi berikutnya ct-ketoglutarat, piruvat, dan asetil-KoA.yang unik untuk masing-masing rangka asam amino. . Penyakit metabolik yang berkaitan dengan katabolismePENYAKITPADA KATA'IIBEOTTAIBSMOLEIKASAM A'YIINO glisin mencakup glisinuria dan hiperoksaluria primer.RANTAI.BERCABANG . Terdapat dua jalur berbeda yang mengubah sisteinSesuai dengan namanya, bau urine padamaple syrap uinedisease (ketonuria rantai-bercabang) mirip dengan bau menjadi piruvat. Gangguan metabolik pada katabolisme sistein mencakup sistin-lisinuria, penyakit penimbunan sistin, dan homosistinuria. coct c@*'t-'tl-N-Ic-H IH.N_ cI -H cH\" I I ctH' , ctH' - S+ @t@€ l*F I cH^ cH. tH,1\l'oCH-. Adenin I l*+I s-cH. Adeninr--lt/blionin HO OH Lo.. I ATP $:? HO OH Cmelionin ektnGambar 29-17. Pembentukan S-adenosilmetionin. -CH, mencerminkan potensi pemindahan gugus yangtinggi pada \"metionin aktif\".

/BAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 275 NH,''3Hr\"- r, cH, rctt--cH-cro l-Mationin I ArP v.- lt^ r*r, v S-Adenosil-l-metionin I Aksentor [''z N cH,-Akseptor +r S-Adenosil-L-homosistein rI ''o *l\ no\"no\"in tn,ffi- s-cH\"*cn\"-cH-\"-o- il of--o.3,c--N-Is\".H\"ifn-f.c.i H'-so,to,Nll[\"r^;\"te\"'ion loili'il \"&\"*,t\"r-r\"\"-\".o'otct\" o 'cH' sistationin I NHr-o sH V\"'\" o r,..- r[ -6#1-o,,8r.\"\"-l-,1,r,- NH\"-\"r #l€islein c!-l(etobutirat xonsn a[2.- Nno' \"o,4 NADH+H' o il HrCr.\"\"-C-S_KoA Propionil-KoAGambar 29-18. Perubahan metionin menjadi propionil-KoA.

276 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO olEP:oa\" ^E gv .9-oi=< vo bCoGc in ?I < o o=o\1xe:c ;tl o=,r\/.8' E a{o+ €i dYrs+ { O=O. '9, :Z- -.fEE(.) )r< o T loo r '; cvo=o b \: 3g**d-.ji g [5\"5 -CGL o L \oo::I-:-//oo\9I(It.=+ d\s\7 6.= * ;'F - :dh# o=*</\ Jc1 p€ vG-TO> c n-i)' O ffi be+ r-H Ol O:O g aO 6r'- p?6 € No.\"JE.; = G\: := o O=O G-o o oi\").=.t\"Ef-fffii-.$Wsct o I s? Y 'oD E - g;+ \":i_rg;o-\"=i_-5I\o6- ,{a5,\-,/t-\ 6v f E9v#\"=\"(//,_-;F ce :, d \, !l-- J= L- F6J_ TrI :q, .O0g-.iOc-boo o.5 o im -ful$\s@8 i rl*so=i !e$ i-s;p-aEovEoo3ooc3E -o o=,I'*' ,, : c-W/ o=o a\ffi\"lt Jf \"- + -o6 c.{NWIc /;/-aE >G =Sffi-v \o!IJ -o\".=5 ;4 ?' o\", \"i :E E o=,!:' E @ 6=- 3 .{- -! ou f -o: .i=-o o ol Go*F ^.9 reg8 i, EEg 6UG\dOd=OEE J- OO! H,\tI(<Jfa,6ca6 -c.l O=o O 6)€ ,6EEiA*\1---.j/n-riY o:obt,;g'= oI Ei;-o /6!\j13\ _E+ r5_=F ofI -o i$6-64 -', { 6 v T'_,( E ^OcIO- oI \qo \" i\" dE rb o_ o_ =6- II 99m :a::f m(.4aLi b6o Fe g\(9: F-F' N6-E-G-QOA-=93o 6.-j OG6gEcl

IBAB 29: KATABOLISME RANGKA KARBON ASAM AMINO 277 o Hrc&Fcillc\s- KoA I CH, Metakrilil-KoA @r'o o - 14o4 il r\"nzC\g I CH, B-H idrokai ieobutirihKoA @Ft:,\" il \CHl-\O- o I\".\"'%3-s-KoA CH, cH. B-Hidroksiisobutirat Tiglil-KoA @Flil;.-. @ l'- n\" oo llll Hc -.\"\".rc-.o- Y Io!'-Xff o CH, I Metilmalonat semialdehida\"^\"l\"'zur\"*zu-s- KoA ffiWX*y)''\"\I*)A. D*oHo*,H\./\J\a- -KA cH,cr-lttletil-p-hid roksibutiril-KoA NH.- O l'll ffil* il '\" Hrc r\"*,.c-.o- -otc -cH oo I I il il CH, CH,rt,ctc#cxtc-s-KoA Metilmalonil-KoA p-Aminoisobutirat @f *o.*.,' r,, cH. o o ryL-:. il il il -otc-cH^H.c/G\s-KoA * cl'tti\"-\"- xoa H'^uI Cc' S - KoA cH. il o Suksinil-KoAAsetil-KoA Propionil-KoAGambar 29-21. Katabolisme selanjutnya tiglil-KoA yang terbentuk Gambar 29-22. Kalabolisme selanjutnya metakrilil-KoA yangdari L-isoleusin. dibentuk dari L-valin (lihat Cambar 29-19). (a-KA, asam cr-keto; cr-AA, asam o-amino.)

278 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO. Katabolisme treonin menyatu dengan katabolisme glisin Gerstner B et al: Glutaric acid and its metabolites cause apoptosis setelah treonin aldolase memecah treonin meniadi glisin in immature oligodendrocl'tes: a novel mechanism of white dan asetaldehida. matter degeneration in glutaryl-CoA dehydrogenase deficiency.. Setelah transaminasi, rangka karbon pada tirosin di- Pediatr Res 2005;57 :77 1. uraikan menjadi fumarat dan asetoasetat' Penyakit Gjetting T et al: A phenylalanine hydroxylase amino acid metabolik pada katabolisme tirosin mencakup tirosinosis' polymorphism with implications for molecular diagnostics. sindrom Richner-Hanhart, tirosinemia neonatus, dan alkaptonuria. Mol Genet Metab 2001;73:280.' Gangguan metabolik pada katabolisme fenilalanin Harris RA et al: Molecular cloning of the branched-chain a- ketoacid dehydrogenase kinase and the CoA-dependent mencakup fenilketonuria (PKU) dan beberapa hiper- methylmalonate semialdehyde dehydrogenase. Adv Enzyme fenilalaninemia. Regul7993;33:255.. Nitrogen pada lisin tidak mengalami transaminasi. Heldt K et al: Diagnosis of maple syrup urine disease by newborn Penyakit metabolik pada katabolisme lisin mencakup screening allows early intervention without extraneous hiperlisinemia-amonemia bentuk periodik atau detoxification. Mol Genet Metab 2005;84:313. persisten. Muiler E, Kolker S: Reduction of lysine intake while avoiding. Katabolisme leusin, valin, dan isoleusin memiliki banyak malnutrition: maior goals and major problems in dietary analogi dengan katabolisme asam lemak. Gangguan treatment of glutaryl-CoA dehydrogenase defi ciency. J Inherit metabolik pada katabolisme asam amino rantai- Metab Dis 2004:27:903. bercabang mencakup hipervalinemi^, ma?le syrup urine Sacksteder KA et al: Identification of the alpha-aminoadipic disease, ketonuria rantai-bercabang intermiten, asidemia semialdehyde synthase gene which is defective in familial isovalerat, dan asiduria metilmalonat. hyperlysinemia. Am J Hum Genet2000:.66:1736.REFERENSI Scriver CR: Garrodt foresight; our hindsight' J Inherit Metab DisBlacher J, Safar ME: Homorysteine, folic acid, B vitamins and 200I;24:93. cardiovascular risk. J Nutr Health Aging 2001;5:196' Scriver CR et al (editors): The Metabolic and Molecular Basa ofBliksrud YT et al: Tyrosinemia rype I, de novo mutation in liver Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hili, 2001. tissue suppressing an inborn splicing defect. J Mol Med \Taters PJ, Scriver CR, Parniak MA: Homomeric and heteromeric 2005;83:406. interactions between wild-rype and mutant phenylalanine hy- droxylase subunits: evaluation of two-hybrid approaches forCooper AJL: Biochemistry of the sulfur-containing amino acids. Annu Rev Biochem 1983;52:787. lunctional analysis of mutations causing hyperphenyldanin- emia. Mol Genet Metab 2001;73:230.