Bab 28. Kemoterapi Antimikroba

,29BAB Obat-obatan telah digunakan untuk terapi penyakit infeksi TOKSISITAS SELEKTIF sejak abad ke-17 (misalnya, kuinin untuk malaria, emetin untuk amebiasis), tetapi kemoterapi sebagai suatu ilmu Suatu agen antimikroba yang ideal memiliki toksisitas selektif dimulai pada dekade pertama abad ke-20 dengan pemahaman yang artinya obat tersebut hanya mencederai patogen, tetapi mengenai prinsip dasar toksisitas selektif, hubungan kimia tidak berbahaya bagi pejamu. Sering kali, toksisitas selektif spesifik antara patogen mikroba dan obat-obatan, per- bersifat relatif, bukan absolut; maksudnya, suatu obat dalam kembangan r'esistensi obat, dan peran terapi kombinasi. konsentrasi yang dapat ditoleransi pejamu, dapat merusak Melalui eksperimen, ditemukan arsfenamin untuk si6lis, suatu mikroorganisme penyebab infeksi. regimen kemoterapeutik pertama yang memang dicari dan Toksisitas selektif mungkin merupakan fungsi suatu direncanakan. reseptor spesifik yang diperlukan untuk perlekatan obat, atau Era modern kemoterapi antimikroba dimulai pada tahun mungkin_bergantung pada inhibisi peristiwa biokimiawi yang 1935 dengan ditemukannya sulfonamida. pada tahun 1940, dibuktikan bahwa penisilin yang ditemukan pada tahun 1929, esensial bagi patogen, tetapi tidak esensial bagi pejamu-. dapat menjadi substansi terapeutik yang efektif. Selama 25 Mekanisme kerja obat antimikroba dapat dibahas menuruttahun kemudian, penelitian mengenai agen kemoterapi empat kategori utama.terutama berpusat pada zat-zat'yang berasal dari mikroba,yang disebut antibiotik. Isolasi, konsentrasi, pemurnian, dan 1. Inhibisi sintesis dinding sel.produksi massal penisilin diikuti oleh penemuan streptomisin, 2. Inhibisi fungsi membran sel. 3. Inhibisi sintesis protein (yaitu, inhibisi translasi dantetrasiklin, kloramfenikol, dan banyak agen lainnya. Senyawatersebut pertama kali diisolasi dari filtrat mediurn yang telah transkripsi materi genetik.)ditumbuhi masing-masing jamur. Modifikasi sintetis dariobat-obatan tadi telah berperan penting dalam perkembangan 4. Inhibisi sintesis asam nukleat.agen mikroba baru. lHHtBtst StNTEgtS trttitEtt{6 sEt Agen antimikroba yang umum digunakan dalam terapiinfeksi bakteri akan dibahas dalam bab ini. Kemoterapi virus, Dlaikntdgirnigmseeml miliekmi lpaepritsaahnanlukaarn yang kaku, yaitu dinding sel.jamur, dan parasit masing-masing akan dibicarakan dalamBab 30, 45, dan 46. Informasi tambahan mengenai pemeriksaan bentuk dan ukuran -ik.o-sensitivitas antimikroba untuk bakteri dapat ditemukan organisme, yang memiliki tekanan osmotik internal yangdalam Bab 47. tinggi. Kerusakan pada dinding sel (misalnya, oleh lisozim)$1fx€K&xw xsw& KKKJe CIBAT- atau inhibisi pembentukan dinding sel dapat menyebabkan&&&Y A'WY3runXKm&me lisis sel. Dalam suatu lingkungan hipertonik (misalnya,Antimikroba bekerja dengan memakai salah satu cara dari sukrosa 20%), kerusakan pada dinding sel akan menyebabkanbeberapa mekanisme: melalui toksisitas selektil melaluipenghambatan sintesis dan fungsi membran se1, melalui terbentuknya bakteri berbentuk sferis ('protoplas\" padainhibisi sintesis protein, atau meialui inhibisi sintesis asamnukleat. organisme gram-positif atau \"sferoplas\" pada organisme gram-negatif); protoplas atau sferoplas tersebut dibatasi oleh membran sitoplasma yang rapuh. fika protoplas atau sferoplas semacam tadi ditempatkan dalam lingkungan bertonisitas biasa, mereka akan menyerap air dengan cepat, membengkak, dan bisa pecah. Spesimen dari pasien yang mendapa-tkan terapi antibiotik yang aktif terhadap dinding sel sering memperlihatkan bakteri yang membengkak atau bakteri yang terdistorsi.354

BAB 28 .f. Kemoterapi Antimikroba 355 Dinding sel mengandung polimer \"mukopeptida\" (\"pepti- Resistensi terhadap penisilin dapat ditentukan olehdoglikan') yang khas secara kimiawi dan tersusun atas produksi enzim penghancur penisilin (laktamase-p) olehpolisakarida-polisakarida dan suatu polipetida yang kayaikatan-silang. Polisakarida biasanya mengandung gula amino organisme tersebut. Laktamase-p membuka cincin laktam-pN-acetylglucosamine dan acetylmuramic acid. Acetylmuramicacid hanya ditemukan dalam bakteri. Pada gula-gula amino milik penisilin dan sefalosporin, serta menghilangkantersebut, melekat rantai-rantai peptida pendek' Kekakuan aktivitas antimikroba mereka. Laktamase- p telah ditemukanpada dinding sel ini merupakan peran dari ikatan-silang pada banyak spesies bakteri gram-positif dan gram-negatif. Beberapa laktamase-B dimediasi oleh plasmid (misalnya,iantai-rantai peptida (misainya, melalui ikatan pentaglisin)sebagai akibat dari reaksi transpeptidasi yang dilangsungkan penisilinase milik S aureus), sedangkan lainnya dikendalikanoleh beberapa enzim. Lapisan peptidoglikan jauh lebih tebalpada dinding sel bakteri gram-positif dibandingkan bakteri oleh kromosom (misalnya, padabanyakbakteri gram-negatif.) Terdapat lebih dari 30 laktamase-F yutg dimediasi plasmidg-ramS-enmeguaatiof.bat laktam-p merupakan penghambat selektif dan semuanya dihasilkan terus-menerus (konstitutif) serta memiliki kecenderungan tinggi untuk ditransmisikan darisintesis dinding sel bakteri sehingga aktif terhadap bakteri satu spesies bakteri ke spesies lain (misalnya' Neisseriayang sedang bertumbuh. Penghambatan tersebut hanyalah gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, dan enterokok peng-satu di antara sekian banyak aktivitas berbeda obat-obat hasil laktamase-p.) laktamase- p yang dikendalikan kromosom dapat dihasilkan terus-menerus (contohnya' Bacteroides,tersebut, tetapi merupakan mekanisme yang paling dipahami' Acinetobacteri) atau hanya dihasilkan saat ada pencetusObat ini akan mengadakan pengikatan ke reseptor sel (misalnya, Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas.)(protein pengikat-penisilin; penicillin-binding proteins- Terdapat satu kelompok laktamase-F yutg terkadangPBPs) sebagai langkah yang pertama. Terdapat tiga hingga ditemukan pada spesies tertentu basil gram-negatif, biasanyaenam PBP (BM 4-12 x 1 0s), beberapa di antaranya merupakan Klebsiella pneumoniae dan Escherichia coli. Enzim tersebutenzim transpeptidase. Reseptor yang berbeda memilikiafinitas yang juga berbeda terhadap antimikroba, dan masing- dinamakan laktamase-B spektrum-dipetltas (extended-masing reseptor mungkin menghasilkan efek yang berbeda' spectrum p-lactamase-ESBl) karena memberikan bakteriSebagai contoh, perlekatan penisilin ke suatu PBP mungkin tersebut kemampuan tambahan untuk menghidrolisis cincinterutimamenyebabkan eiongasi selyang abnormal, sedangkan laktam p milik cefotaxime, ceftazidime, atau aztreonam.perlekatan ke PBP lain dapat memberikan defek pada tepi Klasifikasi laktamase-p bersifat kompleks, didasarkanditrditrg sel sehingga terjadi lisis sel. PBP dikendalikan oieh pada genetik, sifat biokimiawi, dan afinitas subtrat terhadapkromosom, dan mutasi dapat mengubah jumlah atau ahnitas suatu inhibitor laktamase-p (asam klavulanat). Asam mereka terhadap obat-obat laktam- p. Setelah suatu obat laktam-p melekat ke satu reseptor atau klar,'ulanat, sulbactam, dan tazobactam merupakan peng-lebih, reaksi transpeptidasi akan diinhibisi dan sintesis hambat laktamase-p yang memiliki aiinitas tinggi terhadappeptidoglikan akan dihambat' Langkah selanjutnya mungkinmelibatkan eliminasi atau inaktivasi suatu inhibitor enzim dan mengikat secara ireversibel beberapa laktamase-pautolitik pada dinding sel. Hal ini akan mengaktifkan enzim (misalnya, penisilinase milik S aureus), tetapi tidak terhidro-litik sehingga timbul lisis jika lingkungan isotonik. Dalam lisis oleh laktamase-p tadi. Inhibitor tersebut sekaligus suatu iingkungan yang sangat hipertonik, mikroba akan melindungi penisilin yang dapat terhidrolisis (misalnya, berubah menjadi protoplas atau sferoplas, dan hanya ter- ampisilin, amoksisilin, dan tikarsilin) dari penghancuran. bungkus oleh membran sel yang rapuh' Pada sel-sel tersebut, Beberapa penisilin (seperti kloksasilin) juga memiliki afinitas sintesis protein dan asam nukleat mungkin berlanjut untuk tinggi terhadap laktamase- P. beberapa waktu. Beberapa waktu setelah pertama kali ditemukan hampir Inhibisi enzim transpeptidase oleh penlsilin dan sefalos- tiga dekade yang lalu, laktamase-p spektrum-diperluas yang porin mungkin disebabkan oieh kesamaan struktur obat paling umum adalah yang tergolong dalam TEM Kelas A dan tipe yang dimediasi plasmid SHV (lihat Tabel 28-1') Saat ini, tersebut dengan acyl-d-alanyl-d-alanine' Reaksi transpepti- hampir di seluruh dunia, enzim-enzim CTX-M telah semakin dasi melibatkan pemutusan d-alanine dari pentapeptida itu' banyak ditemukan. Yang paling dikhawatirkan adalah ke- muncuian Kle b siella pneumoniae carb ap enem ase -KP C, yartu Sangat rendahnya toksisitas obat iaktam-p terhadap sel enzim tipe-ESBL yang memberikan kekebalan terhadap mamalii terutama disebabkan oleh ketiadaan dinding sel tipe bakterial, dengan peptidoglikannya, pada sel hewan' Per- sefalosporin generasi ketiga dan keempat serta karbapenem. bedaan kerentanan bakteri gram-positif dan gram-negatif Mekanisme resistensi tersebut dimediasi oleh plasmid dan terhadap berbagai jenis penisilin atau sefalosporin mungkin telah menyebar secara nosokomiai di banyak rumah sakit di bergantung pada perbedaan struktur dalam dinding sel seluruh Amerika Serikat dan di negara-negara lain' mereka (misalnya, jumlah peptidoglikan, adanya reseptor dan lipid, sifat ikatan-silang, aktivitas enzim autolitik) yang Terdapat dua macam lagi mekanisme resistensi. Meka- menentukan penetrasi, pengikatan, dan aktivitas obat-obatan nisme pertama disebabkan oleh tidak adanya beberapa tersebut. reseptor penisilin (PBP) dan terjadi akibat mutasi kromosom; mekanisme kedua terjadi akibat kegagalan lakJam-p untuk mengaktifkan enzim autolitik dalam dinding sel. Akibatnya, organisme akan terinhibisi tetapi tidak mati. Toleransi se- macam itu telah ditemukan khususnya pada stafilokok dan beberapa streptokok.

356 BAGIAN III .i. Bakteriologi TABEL 28-1 Klasifikasi Laktamase-B2a Sefalosporinase TIDAK c Kromosomal; resisten terhadap semua2b laktam-B kecuali karbapenem2be Penisilinase YA A {serin}2br Spekturum-luas YA A Penisilinase stafi lokokal2c 5pektrum-diperluas YA A TEM.i,TEM-2, SHV-12cl Resisten terhadap inhibitor Berkurang A TEM-3-160, SHV2-1012e Karbenisilinase YA A TEM resisten terhadap inhibitor2f Kloksasilinase YA D atau A Menghidrolisis-karbenisilin Sefalosporinase YA A Menghidrolisis-kloksasilin (OXA)3a,3b,3c Karbapenemase YA A Sefalosporinase4 Metaloenzim TIDAK B Karbapenemase yang dihambat oleh klavulanat (misalnya, IMP-1 ) Penisilinase TIDAK A Karbapenemase yang bergantung pada seng Berbagai enzimDimodifikasi atas izin dari Perez F, Endimiani A, Hujer KM, Bonomo RA. Curr Opin Pharmacol 2007;7;459, andOpal 5M and Pop-Vicas A. Molekuler mechanism ofantibioticresistance in bacteria.ln: Mandell, Douglosond Eennett'sPrinciplesand Practiceoflnfectlous, Tth ed. Mandell GL, bennet JE, Dolin R (editors). p282,283,2010. Contoh agen-agen yang bekerja dengan menghambat misalnya, asam nalidiksat dan novobiosin menghambatsintesis dinding sel adalah penisilin, sefalosporin, vankomisin, sintesis DNA, dan novobiosin juga menghambat sintesisdan sikloserin. Beberapa obat lain, seperti basitrasin, teiko-planin, vankomisin, ristosetin, dan novobiosin, menghambat teichoic acid.tahap awal biosintesis peptidoglikan. Karena tahap awalsintesis itu terjadi di dalam membran sitoplasma, obat-obat Kelas ketiga agen yang aktif terhadap membran sel adalahtersebut harus menembus membran agar dapat bekerja ionofor, senyawa-senyawa yang memungkinkan difusi cepat kation yang spesifik untuk melewati membran. Valinomisin,efektif. misalnya, secara spesifik mengantarai lewatnya ion-ion kalium. Beberapa ionofor bekerja dengan membentuk pori-INHIBISI FUNGSI MEMBRAN SEt pori hidrofilik pada membran; ionofor lainnya bekerja sebagaiSitoplasma pada semua sel hidup dibungkus oleh membran pembawa ion terlarut-lemak yang berperilaku seolah-olahsitoplasma yang berperan sebagai sawar berpermeabilitas mereka berjalan keluar masuk di dalam membran. Ionoforselektif, melakukan fungsi transportasi aktif dan mengatur dapat membunuh sel dengan cara menghilangkan bedakomposisi internal sel. lika integritas fungsional membran potensial membran yang penting bagi fosforilasi oksidatilsitoplasma terganggu, makromolekul dan ion-ion akan keluar dan juga untuk proses-proses lain yang dimediasi membran;dari sel, dan kemudian terjadi kerusakan atau kematian sel. mereka tidak selektif untuk bakteri, tetapi bekerja padaMembran sitoplasma bakteri dan fungi memiliki strukturyang berbeda dari membran pada sel hewan dan iebih mudah membran semua sel.dirusak oleh agen-agen tertentu. Sebagai akibatnya, mungkindapat dilakukan kemoterapi selektif. Daptomisin merupakan antibiotik lipopeptida baru yang Deterjen yang mengandung gugus lipofilik dan hidrolilik, mematikan bakteri dengan cepat melalui pengikatan membranmerusak membran sitoplasma dan membunuh sel (Bab 4).Salah satu kelas antibiotik, polimiksin, terdiri atas peptida sei dengan cara bergantung pada kalsium (calcium dependent)siklik mirip-deterjen yang secara selektif merusak membran sehingga terjadi depolarisasi membran bakteri. Depolarisasiyang mengandung fosfatidiletanolamin, suatu komponen tersebut menyebabkan pelepasan kalium intrasel. Saat ini,utama membran bakteri. Sejumlah antibiotik secara spesifikmengganggu fungsi biosintesis membran sitoplasma- agen tersebut telah disetujui untuk terapi infeksi aliran darah oleh Staphylococcus aureus dan infeksi kulit serta jaringan lunak akibat bakteri gram-positif, khususnya organisme yang sangat resisten terhadap agen laktam-p dan vankomisin. Contoh lain agen yang bekerja dengan menghambat fungsi membran sel adalah amfoterisin B, kolistin, dan imidazol serta triazol.

BAB 28 .t Kemoterapi Antimikroba 357INHIBISI SINTESIS PROTEIN rRNA 23S. Mereka mungkin mengganggu pembentukan kompleks inisiasi untuk sintesis rantai peptida atau dapatTelah diketahui bahwa eritromisin, linkomisin, tetrasiklin, mengganggu reaksi translokasi aminoasil' Beberapa bakteri resisten-makrolida tidak memiliki reseptor yang bersangkutanaminoglikosida, dan kloramfenikol dapat menghambat pada ribosom (melalui metilasi rRNA') Mekanisme resistensisintesis protein pada bakteri, tetapi mekanisme kerja yang mungkin dikendalikan oleh plasmid atau kro-pasti bagi obat-obat tersebut masih belum diketahui dengan ::rr.*:jelas. Linkomisin Bakteri memiliki ribosom 70S, sedangkan sel mamaliamemiliki ribosom 80S. Subunit masing-masing tipe ribosom, Klindamisin berikatan dengan subunit 50S ribosom mikrobasusunan kimia, dan spesifisitas fungsional mereka cukup dan mirip dengan makrolida dalam hal tempat pengikatan,berbeda untuk menjelaskan mengapa obat antimikroba dapat aktivitas antibakteri, dan cara kerja. Mutan kromosomalmenghambat sintesis protein pada ribosom bakteri tanpa bersifat resisten karena tidak memiliki tempat pengikatanmenyebabkan efek yang signifikan pada ribosom mamalia' untuk linkomisin pada subunit 50S. Pada sintesis protein mikroba yang normal, pesan mRNA Tetrasiklin'dibaca' secara simultan oleh beberapa ribosom yang mem-bentang di sepanjang untai mRNA' Susunan ribosom tersebut Tetrasiklin berikatan pada subunit 30S di ribosom mikroba. Tetrasiklin menghambat sintesis protein dengan cara me-dinamakan polisom. nyekat perlekatan aminoasil-tRNA yang membawa asam Contoh obat yang bekerja dengan menghambat sintesis amino. Dengan demikian, tetrasiklin mencegah insersi asam amino baru ke rantai peptida nasen (yang mulai terbentuk).protein adalah eritromisin, linkomisin, tetrasiklin, glisilsiklin' Efek tersebut biasanya bersifat inhibitorik dan menghilang saat obat dihentikan. Resistensl terhadap tetrasiklin terjadiaminoglikosida, dan kloramfenikol. melalui tiga mekanisme-efluks, proteksi ribosomal, dan modifikasi kimiawi. Dua mekanisme Pertama merupakanAminoglikosida yang terpenting dan terjadi sebagai berikut: Pompa efluksCara kerja streptomisin telah dipelajari jauh lebih mendalam yang terletak di membran sitoplasma sel bakteri, bekerjadibandingkan aminoglikosida lainnya, tetaPi semua amino-glikosida mungkin memiliki cara kerja yang serupa. Langkah memompakan obat keluar dari sel. Produk gen Tet berperanpertama dari kerja obat ini adaiah perlekatan aminoglikosida melindungi ribosom, kemungkinan melalui mekanisme yang menginduksi perubahan konformasional. Perubahan strukturie suatu protein resePtor spesifik (P 12 pada streptomisin) tersebut akan mencegah perlekatan tetrasiklin atau me- nyebabkan disosiasi tetrasiklin dari ribosom. Mekanisme inipada subunit 30S ribosom mikroba. Kedua, aminoglikosida umumnya dikendalikan oleh plasmid. Sel-sel mamalia tidakmenghambat aktivitas normal \"kompleks inisiasi\" pada secara aktif mengakumulasi tetrasiklin.pembentukan peptida (mRNA + formyl methionine+ tRNA)'ketiga, pesan mRNA salah dibaca pada \"regio pengenalan' Glisilsiklin ribosom; akibatnya, asam amino yang salah disisipkan kedalam peptida sehingga terbentuk protein nonfungsional' Glisilsiklin merupakan analog sintetik tetrasiklin' Obat yang Keempat, perlekatan aminoglikosida menyebabkan peme- cahan polisom dan pemisahan mereka menjadi beberapa tersedia untuk digunakan di Amerika Serikat dan Eropa monosom yang tidak mampu menyintesis protein. Aktivitas- adalah tigesiklin, suatu turunan minosiklin. Glisilsiklin aktivitas tersebut terjadi kurang lebih bersamaan, dan efek keseluruhan biasanya merupakan suatu kejadian yang menghambat sintesis protein dengan cara yang serupa dengan ireversibel-yang menyebabkan kematian bakteri. tetrasiklin; tetapi obat ini bersifat bakterisidal, kemungkinan Resistensi mikroba terhadap aminoglikosida yang di- kendalikan oleh kromosom terutama disebabkan oleh tidak karena mereka lebih erat berikatan dengan ribosom. Tigesikiin adanya reseptor protein spesifik pada subunit 30S ribosom' aktif terhadap spektrum luas bakteri gram-positif dan gram- Resistensi bergantung-plasmid terhadap aminoglikosida ber- negatif, termasuk galur yang resisten terhadap tetrasiklin gantung pada produksi (oleh mikroorganisme) enzim-enzim tipikal. Aktivitas klinis obat ini masih dalam penelitian, tetapi pengadenilisasi, pemfosforilasi, atau pengasetilisasi yang menghancurkan obat. Resistensi tipe ketiga merupakan suatu untuk saat ini, tampaknya tigesikiin terutama digunakan 'defek permeabilitasj' yaitu suatu perubahan pada membran sebagai terapi infeksi kulit dan infeksi struktur kulit serta luar yang menurunkan transportasi aktif aminoglikosida ke infeksi intraabdomen, khususnya yang disebabkan oleh dalam sel sehingga obat tidak dapat mencapai ribosom' Defek patogen bakteri yang resisten terhadap beragam agen tersebut sering kali dimediasi oleh plasmid. antimikroba lain.Makrolida, Azalida, & Ketolida KloramfenikolObat ini (eritromisin, azitromisin, klaritromisin, dan Kioramfenikol berikatan di subunit 50S ribosom. Obat iniroisitromisin serta ketolida, telitromisin) berikatan dengan mengganggu pengikatan asam amino baru ke rantai peptidasubunit 50S pada ribosom, dan tempat pengikatannya adalah nasen, terutama karena kloramfenikol menghambat peptidyl

358 BAGIAN III * Bakteriologi transferase. Kloramfenikol terutama bersifat bakteriostatik, z<NH\" ztiN\lI.H. dan pertumbuhan mikroorganisme berlanjut saat obat di- hentikan. Mikroorganisme yang resisten terhadap kloram- [)Y \-/ fenikol menghasilkan enzim kloramfenikol asetiltransferase cooH Y yang merusak aktivitas obat. Produksi enzim tersebut biasanya -5O2NH berada di bawah kendali suatu plasmid. p-Aminobenzoic acid (PABA) StrukturStreptogramin cincin dasar sulfonamida Quinupristin/dalfopristin merupakan kombinasi dari duajenis turunan pristinamisin. Kedua obat ini bekerja secara banyak ke daiam lingkungan (inhibisi kompetifif). Sel hewan sinergis untuk mencapai aktivitas bakterisidal terhadap tidak dapat menyintesis asam folat dan harus bergantung bakteri gram-positif; efek bakterisidal tidak akan tercapai jika pada sumber eksogen. Beberapa bakteri, seperti halnya sel hanya digunakan salah satu obat. Obat ini mungkin bekerja hewan, tidak dihambat oleh sulfonamida. Namun, banyak dengan melakukan pengikatan ireversibel pada tempat- bakteri lain menyintesis asam folat dengan cara yang telah dijelaskan tadi sehingga rentan terhadap efek sulfonamida. tempat berbeda di ribosom 50S. Trimetoprim (3,4,5 -trimethoxybenzylpyrimidine) meng-Oksazplidinon hambat dihydrofolic acid reduktase 50.000 kali lebih efisien pada bakteri dibandingkan pada sel mamalia. Enzim tadi Oksazolidinon adalah suatu kelas agen antimikroba yang mereduksi dihydrofolic acid menjadi tetrahydrofolic acid,relatif baru dan memiliki mekanisme inhibisi sintesis protein suatu tahap dalam jalur sintesis purin, dan pada akhirnyayang unik, terutama pada bakteri gram-positif. Senyawa- senyawatersebutmengganggu translasi melaluipenghambatan terbentuk DNA. Sulfonamida dan trimetoprim dapatpembentukan N-formilmetionil-IRNA, kompleks inisiasipada ribosom 30S. Linezolid merupakan agen yang saat ini digunakan sendiri-sendiri untuk menghambat pertumbuhantersedia secara komersial. bakteri. Jika digunakan bersama-sama, kedua obat tadi akan menghasiikan penghambatan sekuensial sehingga terjadiIITIHIBISI gINTESIE ASAM AUKLEAT peningkatan nyata (sinergisme) aktivitas. CampuranContoh obat-obatan yang bekerja dengan menghambatsintesis asam nukleat adalah golongan kuinolon, pirimetamin, suifonamida (5 bagian) dengan trimetoprim (saru bagian) telah digunakan dalam terapi pneumonia pneumocystis,rifampin, sulfonamida, trimetoprim, dan trimetreksat. malaria, enteritis shigella, infeksi salmonella sistemik, infeksi saluran kemih, dan banyak infeksi lainnya.Rifampin menghambat pertumbuhan bakteri dengan caramengikat kuat polimerase RNA bergantung-DNA (DNA- Pirimetamin juga menghambat dihydrofolate reduktase,dependent RNA polymerase) milik bakteri. Dengan demikian, tetapi lebih aktif terhadap enzim pada sel mamalia sehinggarifampin menghambat sintesis RNA bakterial. Resistensi lebih toksik dibandingkan trimetoprim. pirimetamin plusterhadap rifampin timbul akibat perubahan pada polimerase sulfonamida atau kiindamisin saat ini merupakan terapiRNA akibat dari mutasi kromosomal yang terjadi dalam pilihan pada toksoplasmosis dan beberapa infeksi protozoafrekuensi tinggi. Mekanisme kerja rifamp-in pada virus lain.tidaklah sama. Rifampin menghambat stadium lanjut pada RKSXSVKruSX YKRX&PAP &KEYpen)'nsunan hssembly) vi rus cacar. Semua kuinolon dan fluorokuinolon menghambat sintesis A&ITXMIKRSB&DNA mikroba dengan cara menyekat DNA girase. Terdapat banyak mekanisme yang mungkin menyebabkan p-aminobenzoic acid (PABA) merupakan metabolit yang terjadinya resistensi obat pada mikroorganisme.esensiai bagi bariyak mikroorganisme. Mekanisme kerja 1. Mikroorganisme menghasilkan enzim yang merusakspesifik PABA melibatkan kondensasi pteridin dengan PABAyang bergantung-ATP untuk menghasilkan dihydropteroic obat aktif. Contoh: Stafilokok yang resisten terhadapacid, yang selanjutnya diubah menjadi asam folat. PABA penisilin G menghasilkan suatu laktamase-p yang me- rusak obat. Laktamase-p lain dihasilkan oleh batangberperan dalam sintesis asam folat, suatu prekursor penting gram-negatif. Bakteri gram-negatif yang resisten ter-bagi sintesis asam nukleat. Sulfonamida merupakan analog hadap aminoglikosida (berkat plasmid tertentu) meng-struktural PABA dan menghambat dihidropteroat sintetase. hasilkan enzim pengadenilisasi, pemfosforilasi, atau pengasetilisasi yang menghancurkan obat. Sulfonamida dapat masuk ke reaksi tersebut menggantikanPABA dan bersaing memperebutkan sisi aktif enzim. Akibat- 2. Mikroorganisme mengubah permeabilitas mereka ter-nya, terbentuk analog asam folat yang nonfungsional sehingga hadap obat. Contoh: Tetrasiklin terkumpul dalam bakteripertumbuhan bakteri terhambat. Kerja penghambatan yang sensitif, tetapi tidak dalam bakteri yang resisten.sulfonamida terhadap pertumbuhan bakteri tersebut dapatdilawan dengan penambahan PABA dalam jumlah sangat

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 359 Resistensi terhadap polimiksin juga disebabkan oleh dan dapat tetap demikian selama beberapa generasi. Jika perubahan dalam permeabilitas obat. Streptococcus organisme tadi kembali ke bentuk asal mereka dengan cara memiliki sawar permeabilitas alami terhadap amino- kembali membentuk dinding sel, mereka akan sensitif lagi glikosida. Adanya sawar alami tersebut dapat diatasi terhadap penisilin. iecara parsial dengan penambahan obat yang aktif terhadap dinding sel secara bersamaan, misalnya suatu Mikroorganisme dapat menginfeksi pejamu pada tempat- penisilin. Resistensi terhadap amikasin dan terhadap tempat yang tidak dapat dimasuki antimikroba atau di tempat beberapa aminoglikosida lain mungkin disebabkan oleh tidak permeabelnya membran bakteri terhadap obat, antimikroba tidak aktif. Contoh: Aminoglikosida seperti tampaknya akibat suatu perubahan pada membran luar gentamisin tidak efektif dalam terapi demam enterik yang mengganggu transportasi aktifke dalam sel. salmonella karena salmoneila terletak di intrasel dan3. Mikroorganisme membentuk suatu target struktural aminoglikosida tidak memasuki sel. Demikian pula, hanya yang telah dimodifikasi untuk obat (lihat juga poin 5). obat-obatan yang memasuki sel yang efektif untuk mengobati Contoh: Organisme resisten-eritromisin memiliki suatu penyakit Legionnaires karena Legionella pneumophila terletak reseptor yang termodifikasi pada subunit 50S ribosom, sebagai hasil dari metilasi RNA ribosomal 23S. Resistensi intrasel. terhadap sebagian penisilin dan sefalosporin mungkin merupakan akibat hilangnya atau termodifikasinya PBP. Asal Genetis Resistensi Obat Resistensi penisilin pada Streptococcus pneumoniae dan enterokok disebabkan oleh modifikasi PBP. Sebagian besar mikroba resisten-obat muncul akibat per- ubahan genetis dan proses seleksi lanjutan oleh obat antl-4. Mikroorganisme mengembangkan suatu jalur metabolik mikroba. termodifikasi yang memintas reaksi yang dihambat oleh ob at. C o nt ohny a: B eb er ap a b akte ri re s iste n - sulfonamida Resistensi yang Dikendalikan Kromosom tidak memerlukan PABA ekstrasel, tetapi seperti sel Resistensi ini timbul sebagai akibat dari mutasi spontan dalam mamalia, dapat menggunakan asam folat yang telah lokus yang mengatur kerentanan terhadap obat antimikroba jadi. tertentu. Keberadaan obat antimikroba berperan sebagai mekanisme penyeleksi, yaitu menekan organisme yang sensitif5. Mikroorganisme membentuk suatu enzim termodifikasi dan menunjang pertumbuhan mutan yang resisten terhadap obat. Mutasi spontan terjadi dalam frekuensi 10 12 hingga l0-7 yang masih dapat melakukan fungsi metaboliknya, tetapi jauh lebih tidak dipengaruhi oleh obat. Contohnya: Pada sehingga merupakan penyebab jarang dari timbulnya bakteri resisten-trimetoprim, dihydrofolic acid reductase dihambat secara jauh lebih tidak efisien dibandingkan resistensi obat klinis pada seorang pasien. Meskipun demikian, pada bakteri yang sensitif terhadap trimetoprim. mutan kromosomal yang resisten terhadap rifampin terjadiASAL RESISTENSI OBAT dalam frekuensi yang tinggi (sekitar 10'? hingga 10s). Akibatnya, terapi infeksi bakteri dengan rifampin sebagaiAsal Nongenet:s Resistensi Obat obat tunggal sering kali gagal. Mutan kromosomal biasanyaUntuk bekerja, sebagian besar obat antimikroba memerlukan resisten berkat adanya perubahan dalam reseptor struktural untuk suatu obat, misalnya pada protein P 12 pada subunitreplikasi aktif bakteri. Sebagai akibatnya, mikroorganisme 30S ribosom bakteri yang berperan sebagai reseptor untukyang tidak aktif secara metabolis (tidak memperbanyak diri) perlekatan streptomisin. Mutasi pada gen pengatur proteindapat secara fenotipik resisten terhadap obat. Namun, strukturai menyebabkan resistensi terhadap streptomisin.keturunan mereka tetap sensitif sepenuhnya. Contoh: Mutasi juga dapat menyebabkan hilangnya PBP sehinggaMikobakteri seriirg bertahan hidup dalam jaringan selama mutan menjadi resisten terhadap obat-obat laktam-p.bertahun-tahun setelah infeksi, walaupun ditekan olehpertahanan pejamu dan tidak memperbanyak diri. Organisme Resistensi yang Tidak Dikendalikan;persisten' semacam itu resisten terhadap terapi dan tidak Kromosom (EkstrakromosaUdapat dieradikasi dengan obat. Namun, saat mereka mulaimemperbanyak diri (misalnya, setelah penekanan imunitas Bakteri sering mengandung elemen genetik di luar kromosomseluler pada pasien), mereka menjadi sepenuhnya sensitif yang dinamakan plasmid. Sifat-sifat plasmid dijelaskan padaterhadap obat yang sama. Bab 7. Mikroorganisme dapat kehilangan struktur target spesifik Sebagian plasmid membawa gen untuk resistensi terhadapsuatu obat selama beberapa generasi sehingga menjadi satu-dan sering kali terhadap beberapa-obat antimikroba. Gen plasmid untuk resistensi antimikroba sering kali meng-resisten. Contoh: Organisme sensitif-penisilin dapat berubah atur pembentukan enzim yang mampu merusak obatmenjadi bentuk L tak-berdinding sel selama pemberian antimikroba. Contohnya: plasmid memberikan resistensipenisilin. Karena tidak berdinding sel, . mereka resisten terhadap penisilin dan sefalosporin dengan membawa gen untuk pembentukan laktamase-p. Plasmid menyandi enzim-terhadap obatpenghambat dindingsel (penisilin, sefalosporin) enzim yang mengasetilasi, mengadenilisasi, atau mem- fosforilasi berbagai aminoglikosida; menyandi enrirr'- enzim yang mengatur transportasi aktif tetrasikiin melewati membran sel; dan menyandi enzim-enzim lainnya.

360 BAGIAN III * Bakteriologi Materi genetik dan plasmid dapat ditransfer melalui dengan spektinomisin. Resistensi terhadap spektinomisintransduksi, transformasi, dan konjugasi. Proses-proses kini telah muncul. Sefalosporin generasi ketiga atau kuinolon tersebut dibahas dalam Bab 7. kini direkomendasikan untuk terapi gonorea. Namun,RESISTEHSI-SILANG kemunculan resistensi terhadap kuinolon di beberapa lokasiMikroorganisme yang resisten terhadap obat tertentu dapat geografis telah membatasi penggunaan obat golonganpula resisten terhadap obat lain yang memiliki kesamaanmekanisme kerja. Hubungan tersebut terutama terdapat di tersebut.antara agen-agen yang satu golongan secara kimiawi (misal-nya, aminoglikosida yang berbeda) atau yang memiliki cara Meningokokpengikatan atau cara kerja yang serupa (misalnya, makrolida-linkomisin.) Pada beberapa kelas obat, nukleus aktifanggota- Sampai tahun 1962, seluruh meningokok sensitif terhadapanggota mereka sangat mirip satu sama lain (misalnya, sulfonamida, dan obat golongan itu efektif, baik untuktetrasiklin) sehingga resistensi silang yang luas dapat profilaksis maupun untuk terapi. Pada perkembangandiperkirakan. selanjutnya, meningokok resisten-sulfonamida menyebar luas, dan sulfonamida saat ini tidak lagi berguna untuk infeksiPENEKANAN RESISTENSI OBAT meningokokus. Penisilin masih efektif untuk terapi, dan rifampin digunakan untuk profilaksis. Akan tetapi, me-Kemunculan resistensi obat dalam infeksi dapat ditekan ningokok resisten-rifampin telah bermunculan (hingga sebanyak 27o/o isolat) yang selanjutnya dapat menyebabkanmelalui beberapa cara: (l) dengan mempertahankan kadar infeksi invasif.obat dalam jaringan.yang cukup tinggi untuk menghambat Stafilokokpopulasi asal sekaligus populasi mutan tahap-pertama; (2)dengan memberikan dua obat yang tidak memiliki resistensi- Pada tahun 7944,hampir semua stafilokok sensitif terhadapsilang secara bersamaan, masing-masing menekan ke- penisilin G, meskipun beberapa galur resisten telah ditemukan.munculan mutan yang resisten terhadap obat satunya Setelah penggunaan besar-besaran penisilin, 65*85% sta-(misalnya, rifampin dan isonizaid dalam terapi tuberkulosis); {rlokok yang diisolasi dari rumah sakit pada tahun 1948, merupakan penghasil laktamase-p sehingga resisten terhadapdan (3) dengan mencegah terpajannya mikroorganisme penisilin G. Ditemukannya penisilin resisten- laktamase-p (contoh: nafsilin) memberikan kelegaan sementara, tetapidengan obat yang dianggap berharga melalui pembatasan infeksi oleh stafilokok resisten-nafsilin sering ditemukan. Saatpenggunaan obat tersebut, khususnya di rumah sakit. ini, stafilokok resisten-penisilin mencakup tidak hanyaDAMPAK KLIlIIIS RESISTET{SI OBAT stafilokok yang didapat di rumah sakit, tetapi juga 80-90%Beberapa contoh berikut akan menggambarkan dampak yang diisolasi dari masyarakat. Organisme tersebut juga cenderung resisten terhadap obat-obat lain, misalnya,munculnya organisme resisten-obat dan seleksi mereka akibat tetrasiklin. Stafilokok resisten-nafsilin biasa ditemukan dipenggunaan obat antimikroba secara berlebihan. rumah sakit tersier. Vankomisin telah menjadi obat utamaGonokok yang digunakan untuk pengobatan infeksi S. aureus resisten- nafsiiin, tetapi ditemukannya isolat yang memiliki resistensiWaktu sulfonamida pertama kali digunakan pada akhir 1930- sedang dan laporan mengenai beberapa kasus resistensian untukterapi gonorea, hampir semua isolat gonokok sensitif derajat-tinggi terhadap vankomisin telah memacu pencarianterhadap obat tersebut dan kebanyakan lnfeksi dapat di- obat-obat baru.sembuhkan. Beberapa tahun kemudian, kebanyakan galurtelah menjadi resisten terhadap sulfonamida, dan gonorea Pneumokokjarang sembuh dengan pemberian obat tersebut. Ketika itu,sebagian besar gonokok masih sangat sensitif terhadap S. pneumoniae hampir semuanya sensitif terhadap penisilin Gpenisilin. Selama dekade-dekade berikutnya, terjadi pe- hingga tahun 1963, yaitu saat ditemukannya galur yang relatifningkatan bertahap dalam resistensi penisilin, tetapi dosisbesar penisiiin masih tetap kuratif. Pada 1970-an, gonokok resisten terhadap penisilin di Papua Nugini. Selanjutnya,penghasil laktamase-p muncul pertama kali di Filipina danAfrika Barat, kemudian menyebar hingga membentuk fokus- pneumokok resisten-penisilin ditemukan di Afrika Seiatan,fokus endemik di seiuruh dunia. Infeksi semacam itu tidak fepang, Spanyol, dan kemudian di seluruh dunia. Di Amerikadapat diterapi secara efektif dengan penisilin, tetapi diobati Serikat, sekitar 15% pneumokok resisten terhadap penisilin G (MIC > 2pglmL) dan sekitar 18% memiliki resistensi derajat sedang (MIC 0,1-1 Fg/mL). Resistensi terhadap penisilin timbul akibat modifikasi protein pengikat penisilin. Resistensi penisilin pada pneumokok cenderung bersifat klonal. Pneumokok juga sering kali resisten terhadap trimetoprim- sulfametoksazol, eritromisin, dan tetrasiklin. Isolat yang resisten terhadap kuinolon juga mulai bermunculan.

BAB 28 'f' Kemoterapi Antimikroba 361Enterokok tertutup menunjang transmisi organisme resisten tersebut melalui petugas rumah sakit dan materi infeksius, sertaEnterokok memiiiki resistensi intrinsik terhadap banyak melalui kontak langsung.antimikroba: penisilin G dan ampisilin dengan MIC tinggi;sefalosporin dengan MIC yang sangat tinggi; resistensi Mycob acteri u m Tu b er cu I osi sderajat-rendah terhadap aminoglikosida; dan resistensi ter- Resistensi obat primer pada M. tuberculosis terjadi padahadap trimetoprim-sulfametoksazol secara in vlvo. Enterokok sekitar 10% isolat dan paling sering berupa resistensi terhadapjuga telah ditemukan memiliki resistensi dapatan terhadap isoniazid atau streptomisin. Resistensi terhadap rifampin atauhampir semua antimikroba lain sebagai berikut: modifikasi etambutol lebih jarang dijumpai. Isoniazid dan rifampinPBP dan resistensi terhadap laktam-p; resistensi derajat-tinggi merupakan obat utama yang digunakan pada kebanyakan regimen terapi standar; obat lini-pertama lainnya adalahterhadap aminoglikosida; dan resistensi terhadap fluoro- pirazinamid, etambutol, dan streptomisin. Resistensi terhadapkuinolon, makrolida, azalida, dan tetrasiklin. Sebagian isoniazid dan rifampin dianggap sebagai resistensi obatenterokok teiah memperoleh suatu plasmid yang menyandi multipei. Di Amerika Serikat, resistensi obat multipelpada M.laktamase-B dan menjadi sepenuhnya resisten terhadap tuberculosis telah menurun secara signifikan. Di seluruhpenisilin dan ampisilin. Resistensi terpenting pada enterokokadalah berkembangnya resistensi terhadap vankomisin yang dunia, angka tertinggi tuberkulosis resisten obat multipeltelahumum ditemukan di Eropa dan AmerikaUtarameskipun dilaporkan berasal dari negara-negara Eropa Timur, khusus-terdapat variasi geografis dalam persentase enterokok yang nya pada negara-negara pecahan Uni Soviet. Kepatuhan yang buruk terhadap terapi merupakan faktor penyebab resistensiresisten terhadap vankomisin. Enterococcus faecium obat yang utama selama terapi. Pengendalian tuberkulosismerupakan spesies yang paiing sering resisten terhadap resisten obat multipel merupakan masalah yang signifikan divankomisin. Pada ledakan kasus infeksi oleh enterokok seluruh dunia.resisten-vankomisin, isolat dapat bersifat klonal (secaragenetis sama) atau memiliki keragaman genetis. Resistensi eK?x&f tYAs Alurx m I KR& m&terhadap streptogramin (quinupristin-dalfopristin) j.tga $tr w$r&sditemukan pada enterokok. Aktivitas antimikroba diukur se car a in v itr o tntuk menentukanBakteri Enterik Gram-Negatif (1) potensi suatu agen antimikroba dalam larutan, (2)Kebanyakan resistensi obat pada bakteri enterik disebabkan konsentrasinya dalam cairan tubuh atau jaringan, dan (3) sensitivitas suatu mikroorganisme terhadap konsentrasioleh tersebar luasnya plasmid resistensi di antara genus-genus tertentu obat tadi.yang berbeda. Sekitar setengah galur spesie s Shigella dibanyakbagian dunia kini resisten terhadap berbagai jenis obat' FAKTOR.FAKTOR YA]TG MEM ENCARU H I AKTIVITAS AHTINfi IKROBA Saimonella yang dibawa oleh hewan juga telah membentukresistensi, khususnya terhadap obat (terutama tetrasiklin) Di antara banyak faktor yang memengaruhi aktivitas in vitro antimikroba, hal-hal berikut harus dipertimbangkan karenayang dicampurkan ke dalam makanan hewan. Tindakan memengaruhi hasil pemeriksaan secara bermakna. mencampurkan obat ke dalam makanan hewan menyebabkan pH Lingkunganhewan ternak tumbuh lebih cepat, tetapi disertai penrngkatanorganisme enterik resisten-obat dalam flora feses pekerja Beberapa obat lebih aktif pada pH asam (misalnya, nitro-peternakan. Peningkatan serentak infeksi salmonella yang furantoin); lain-lain, pada pH basa (misalnya, aminoglikosida,iesisten-obat di Britania Raya menyebabkan munculnya sulfonamida.) larangan menggunakan supiemen antibiotik dalam makanan Komponen Medium ternal. Penggunaan suplemen tetrasiklin dalam pakan ternak yang berkepanjangan di Amerika Serikat mungkin berperan Sodium polyanetholsulfonate (dalam medium kultur darah) dalam penyebaran plasmid resistensi dan salmonella resisten- dan deterjen anionik lainnya menghambat aminoglikosida. PABA dalam ekstrak jaringan mengantaSonis sulfonamida. obat. Protein serum mengikat penisilin dalam derajat yang berbeda- Plasmid pembawa gen resistensi obat ditemukan dalam beda, berkisar dari 40% untuk metisilin hingga 98% untuk dikloksasilin. Penambahan NaCI ke medium mempertinggi banyak bakteri gram-negatif yang merupakan anggota flora deteksi resistensi metisilin pada S. aLffeus' usus normal. Penggunaanberlebihan obat-obat antimikroba- khususnya pada pasien yang dirawat inap di rumah sakit- menyebabkan tertekannya organisme yang sensitif terhadap obat tersebut dalam flora usus dan mendukung pertumbuhan serta menetapnya bakteri resisten-obat, yang meliputi a-Enterob acter, Kleb siella, Proteus, Ps eudomo nas, dan Serr ati dan fungus. Berbagai organisme tadi menciptakan masalah yang suiit pada pasien granuiositopenik dan pasien luluh imun (immunocompromized). Lingkungan rumah sakit yang

362 BAGIAN III * BakteriologiKestabilan Obat penguji dan diinkubasi. Titik akhir yang diambil adalahPada suhu inkubator, beberapa agen antimikroba kehilangan jumlah substansi antimikroba yang diperlukan untuk meng-aktivitas mereka. Penisilin mengalami inaktivasi secara hambat pertumbuhan-atau membunuh-bakteri penguji.lambat, sedangkan aminoglikosida dan siprofloksasin cukupstabil untuk periode yang lama. Uji sensitivitas dilusi agar memakan banyak waktu, danBesar lnokulum penggunaan mereka dibatasi hanya pada kondisi khusus. Uji dilusi kaldu tidak praktis dan hanya digunakan jika dilusiSecara umum, semakin besar inokulum bakteri, semakin dilakukan dalam tabung uji, tetapi tersedianya rangkaianrendah \"kerentanan\" yang tampak pada organisme itu. dilusi kaldu yang sudah jadi untuk berbagai macam obatPopulasi besarbakterilebihlambat dan lebih jarangmengalami dalam lempeng mikrodilusi telah sangat memperbaikiinhibisi total dibandingkan populasi kecil. Selain itu, suatu sekaligus menyederhanakan metode tersebut. Keuntungan ujimutan resisten jauh lebih mungkin muncul pada populasi dilusi microbroth adalah mereka memungkinkan di-yang besar. laporkannya hasil kuantitatif yang menunjukkan jumlah obatLama lnkubasi tertentu yang diperlukan untuk menghambat (atau mem- bunuh) mikroorganisme yang diuji.Pada banyak kondisi, mikroorganisme tidak dimatikan, tetapi Metode Difusihanya dihambat pada pajanan singkat terhadap agenantimikroba. Semakin lama masa inkubasi berlangsung, Metode yang paling banyak digunakan adalah tes difusisemakin besar kesempatan mutan resisten untuk muncul,atau semakin besar kesempatan bagi anggota yang paling lempeng. Suatu lempeng kertas saring yang mengandung obattidak sensitif terhadap antimikroba untuk mulai mem- dalam jumlah tertentu ditempatkan pada permukaan mediumperbanyak diri seiring dengan berkurangnya obat. solid yang telah diinokulasi dengan organisme penguji diAktivitas Metabolik Mikroorganisme permukaannya. Setelah inkubasi, diameter zona inhibisi jernih yang mengelilingi lempeng diukur sebagai nilaiSecara umum, organisme yang aktif dan cepat bertumbuh kekuatan inhibitorik obat terhadap organisme pengujiiebih sensitif terhadap kerja obat dibandingkan organisme tersebut. Metode tersebut dipengaruhi oleh banyak faktoryang berada dalam fase istirahat. Organisme yang tidak aktif fisik dan kimiawi di samping interaksi sederhana antara obatsecara metabolik dan berhasil bertahan hidup pada pajanan dan organisme (yaitu sifat medium dan difusibilitas, ukuranlama suatu obat mungkin saja memiliki keturunan yang se- molekular, dan kestabilan obat). Bagaimanapun juga, standar-penuhnya sensitifterhadap obat yang sama. disasi kondisi tetap memungkinkan penentuan kerentananPENGUKU RAN AKTIVITAS ANTIMIKROBA organisme.Penentuan kerentanan suatu patogen bakteri terhadap obat Interpretasi hasil tes difusi harus didasarkan pada per-antimikroba dapat dilakukan dengan salah satu di antara dua bandingan antara metode dilusi dan difusi. Perbandinganmetode utama: dilusi atau difusi. Penting untuk menggunakan seperti demikian telah menghasilkan nilai standar rujukan.metode standar yang mengontrol semua faktor yang me- Garis-garis regresi linear dapat memperlihatkan hubungan antara log konsentrasi inhibitorik minimum dalam tes dilusimengaruhi aktivitas antimikroba; di Amerika Serikat, dan diameter zona inhibisi dalam tes difusi.pemeriksaan dilakukan menurut metode Clinical and Penggunaan lempeng tunggal untuk tiap antibiotikLaboratory Standards Institute (CLSI) (dahulu NationalCommittee for Clnical Laboratory Standards {NCCLS}). disertai standardisasi kondisi tes secara cermat memungkin- kan pelaporan bahwa suatu mikroorganisme resisten atauPemeriksaan-pemeriksaan tersebut juga dibicarakan dalam sensitif dengan membandingkan ukuran zona inhibisi ter- hadap suatu standar untuk obat yang sama.Bab 47. Dengan menggunakan organisme tes standar yang sesuai Penghambatan di sekeliling lempeng yang mengandung obat antimikroba dalam iumlah tertentu tidak menandakandan sampel obat yang diketahui sebagai pembanding, metode- sensitivitas mikroba terhadap obat dalam konsentrasi yang sama per mililiter medium, darah, atau urin.metode tersebut dapat digunakan untuk memperkirakanpotensi antibiotik daiam sampel atau kerentanan mikro- &KYIWITES AruTIMIKRQSAorganisme. $$s w$wsMetode Dilusi Analisis aktivitas agen antim ikr ob a in v iv o jauh lebih kompleksSubtansi antimikroba dalam kadar bertingkat dicampurkan dibandingkan pada kondisi in yitro. Aktivitas in viyo tidakke dalam medium bakteriologis solid atau cair. Biasanya hanya melibatkan obat dan organisme, tetapi juga faktordigunakan substansi antimikroba dengan pengenceran duakali lipat (logr). Medium kemudian diinokulasi dengan bakteri ketiga, pejamu. Hubungan obat-patogen dan pejamu-patogen dibicarakan dalam paragraf-paragraf berikut. Hubungan pejamu-obat (absorpsi, ekskresi, distribusi, metabolisme, dan toksisitas) terutama dibahas dalam buku ajar farmakologi.

BAB 28 * KemoterapiAntimikroba 363HUBUNGAN OBAT T}ENGAN PATGGEru Konsentrasi Di dalam tubuh, mikroorganisme tidak terpajan terhadapBeberapa interaksi penting antara obat dan patogen telah obat dengan kadar vang konstan; pada tabung uji, merekadibicarakan sebelumnya. Hal-hal berikut ini merupakan terpajan obat dengan kadar yang konstan.faktor-faktor in vivo lain yang juga penting. A. AbsorpsiLingkungan Absorpsi obat dari saluran cerna (jika dingesti per oral) atauDi dalam tubuh pejamu, beragam kondisi lingkungan me- dari jaringan (jika disuntikkan) bersifat ireguler. Terjadi pula ekskresi dan inaktivasi obat secara terus menerus. Akibatnya'mengaruhi organisme di jaringan dan tempat yang berbeda di kadar obat dalam berbagai kompartemen tubuh terus naikseluruh tubuh-berbeda dengan tabung uji atau cawan Petri, turun, dan mikroorganisme akan terpajan agen antimikrobayang memiliki kondisi lingkungan konstan untuk semua dalam kadar fluktuatif.anggota suatu populasi mikroba. B. Distribusi karena itu, respons populasi mikroba dalam tubuh pejamujauh lebih tidak seragam dibandingkan pada tabung uji. Distribusi obat sangat bervariasi pada jaringan yang berbeda. Sebagian obat sulit menembus jaringan tertentu (misalnya,A. Kondisi aktivitas metabolik sistem saraf pusat, prostat.) Karena itu' konsentrasi obatDalam tubuh, status aktivitas metabolik bervariasi-tidakdiragukan lagi, banyak organisme berada dalam aktivitas setelah pemberian sistemik mungkin tidak adekuat untukbiosintetik derajat rendah sehingga relatif tidak sensitif pengobatan yang efektif. Pada luka di permukaan tubuh atauterhadap kerja obat. Mikroorganisme yang 'dorman\" tersebut di membran mukosa seperti konjungtiva, pemberian obatsering 6ertahan hidup setelah terpajan obat dalam kadar lokal (topikal) yang sangat sedikit diserap memungkinkantinggi sehingga dapat menyebabkan relaps klinis infeksi tadi' tercapainya konsentrasi lokal yang sangat efektif tanpa efek samping toksik. Sebaliknya, beberapa obat yang digunakanB. Distribusiobat secara topikal pada luka di permukaan tubuh dapat diserapDi dalam tubuh, agen antimikroba terdistribusi secara tak dengan baik. Konsentrasi obat dalam urin jauh lebih tinggimerata di dalam jaringan dan cairan. Banyak obat tidak dapat dari dalam darah.mencapai sistem sarafpusat secara efektif. Kadar obat dalamurin sering lebih tinggi dari kadar dalam darah atau jaringan C. Variabilitas konsentrasilain. Respons jaringan yang dicetuskan oleh mikroorganisme Adalah penting untuk mempertahankan kadar efektif suatumungkin melindungi organisme tadi dari obat. )aringan obat saat mikroorganisme penyebab infeksi sedang ber-nekrotik atau pus dapat mengabsorpsi obat sehingga obat proliferasi. Kadar tersebut harus dipertahankan dalam jangka waktu yang cukup untuk memusnahkan mikroorganisme' tidak dapat berkontak dengan bakteri. Karena obat diberikan secara intermiten dan diekskresi serta diserap secara ireguler, kadar obat akan terus naik turun diC. Lokasiorganisme tempat infeksi. Untuk mempetahankan kadar obat yangDi dalam tubuh, mikroorganisme umumnya terdapat di adekuat dalam jangka waktu yang cukup, hubungan waktu- dosis harus diperhatikan. Semakin besar dosis individual dalam sel jaringan. Obat memasuki se1 jaringan dalam derajat suatu obat, semakin lama interval yang diperbolehkan di yangberbeda-beda. Beberapa (misalnya, tetrasiklin) mencapai antara pemberian dosis. Semakin kecil dosis individual, Lonsentrasi yang hampir sama di dalam monosit dengan di semakin pendek interval yang diperbolehkan untuk cairan ekstraselular. Sebaliknya, obat yang lain (misalnya, memastikan tercapainya kadar obat yang adekuat. gentamisin) mungkin tidak memasuki sel pejamu sama sekali' Hal tersebut berbeda dengan kondisi pada tabung uji, yaitu D. Efek pascaantibiotik mikroorganisme'secara langsung berkontak dengan obat' Efek pascaantibiotik adalah tertundanya pertumbuhan D. Substansi pengganggu kembali bakteri setelah pajanan agen antimikroba. Efek Lingkungan biokimiawi mikroorganisme di dalam tubuh tersebut merupakan sifat yang dimiliki kebanyakan anti- mikroba, kecuali sebagian besar laktam-p yang tidak sangatlah rumit sehingga sangat berpengaruh terhadap kerja obat. Obat mungkin diikat oleh protein darah dan jaringan memperlihatkan efek pascaantibiotik pada basil gram-negatif. atau fosfolipid; obat juga mungkin bereaksi dengan asam Karbapenem memiliki efek pascaantibiotik pada basil gram- nukleat dalam pus dan dapat terabsorpsi ke permukaan negatif. Aminoglikosida dan fluorokuinolon memiliki efek p ascaantibiotikin v itro y angberkepanj angan (hingga b eberap a eksudat, sel, dan serpihan nekrotik. Di dalam jaringan jam) terhadap basil gram-negatif. nekrotik, pH mungkin sangat asam sehingga menekan kerja obat (misalnya, aminoglikosida.)

364 BAGIAN III .1. Bakteriologi H AJSU F*G&EE P€\"*&ffi AJ S€&I€Atr PA?€GEtr 3. fika terdapat obstruksi saluran kemih, kecenderungan Hubungan antara pejamu dengan patogen dapat diganggu terjadinya infeksi kandung kemih besar. fika infeksi oleh obat antimikroba dalam beberapa cara. saluran kemih yang disebabkan oleh mikroorganisme Perubahan Respons Jaringan sensitif (seperti, E. coli) diobati dengan obat yang tepat, organisme tersebut dapat berhasil dieliminasi. Namun, Respons peradangan pada jaringan terhadap infeksi dapat sering terjadi infeksi ulang akibat basil gram-negatif mengalami perubahan jika obat menekan proses multiplikasi Iainnya yang resisten-obat setelah musnahnya mikro- mikroorganisme, tetapi tidak menghilangkan mereka dari organisme yang sensitif terhadap obat. proses serupa tubuh. Suatu proses akut dapat diubah menjadi proses kronis berperan pada superinfeksi saluran napas pada pasien akibat mekanisme tersebut. Sebaliknya, penekanan respons yang mendapatkan antimikroba untuk bronkitis kronis. radang dalam jaringan, melalui hambatan imunitas dimediasi sel pada penerima transplan jaringan atauterapi antineoplastik 4. Pada individu yang mendapatkan obat antimikroba atau melalui mekanisme luluh imun akibat penyakit (misal-nya, AIDS) menyebabkan bertambahnya kerentanan ter- selama beberapa hari, sebagian flora usus normal hadap infeksi dan terganggunya respons terhadap obat anti- mungkin mengalami supresi. Organisme resisten-obat mikroba. mungkin membentuk koloni dalam jumlah besar di usus,Perubahan pada Respons lmun serta dapat mencetuskan enterokolitis berat (Clostridium dffi cile, dan seterusnya.)Jika suatu infeksi dimodifikasi oleh suatu obat antimikroba,respons imun pejamu juga dapat mengalami perubahan. Satu wKrusffi&sN&&s$ w&_$N$scontoh untuk memperlihatkan fenomena tersebut: Infeksi &NY$W$ffiY$X{faring oleh streptokok hemolitik grup A sering kali diikutidengan terbentuknya antibodi antistreptokokus, dan jika PEFff € LEHAF€ Aru?EBISTEKterdapat respons hiperimun, infeksi dapat diikuti demam Pemilihan obat antimikroba yang rasional bergantung padareumatik. Jika proses infeksi dapat dihentikan secara dini dan pertimbangan-pertimbangan berikut.sempurna dengan obat antimikroba, timbulnya respons imundan demam reumatik dapat dicegah (diduga karena eliminasi Diagnosiscepat antigen.) Obat dan dosis yang cepat mengeradikasistreptokok penyebab infeksi (misalnya, penisilin) lebih efektif Diagnosis etiologik spesifik harus ditegakkan. penegakandalam mencegah demam reumatik dibandingkan obat dan diagnosis sering kali dapat didasarkan pada kesan klinis,dosis yang hanya menekan mikroorganisme secara temporer misalnya pada pneumonia lobaris tipikal atau infeksi saluran(misalnya, tetrasiklin. ) kemih akut tipikal, hubungan antara gambaran klinis dan agen penyebab cukup konstan sehingga memungkinkanPerubahan pada Flora Mikroba penentuan antibiotik pilihan berdasarkan gambaran klinis saja. Namun, bahkan pada kasus-kasus demikian, sebagaiObat-obatan antimikroba tidak hanya memengaruhi mikro- pengaman terhadap kesalahan diagnostik, lebih baik meng-organisme penyebab penyakit, tetapi juga memengaruhi flora ambil spesimen yang cocok untuk pemeriksaan bakteriologis sebelum memulai terapi antimikroba.mikroba normal. Karena itu, tercipta ketidakseimbanganyang dengan sendirinya dapat menyebabkan penyakit. Pada kebanyakan infeksi, hubungan antara agen penyebab dan gambaran klinis tidak selalu sama. Karena itu, pentingTerdapat beberapa contoh menarik. untuk mengambil spesimen yang cocok untuk identifikasi bakteriologis agen penyebab. Segera setelah spesimen tadi1. Pada pasien rawat inap yang mendapatkan antimikroba, diperoleh, kemoterapi dapat dimulai dengan berdasarkan pada'dugaan terbaikl' Setelah agen penyebab berhasil di- flora mikroba normal tertekan. Penekanan tersebut identifikasi melaiui prosedur laboratorium, regimen awal menciptakan 'kekosongan parsial yang akan diisi oleh dapat dimodifikasi jika dianggap perlu. organisme yang paling banyak jumlahnya di lingkungam, \"Dugaan terbaik' organisme penyebab didasarkan pada pertimbangan-pertimbangan berikut, di antaranya: ( 1 ) lokasi terutama bakteri aerobik gram-negatif resisten-obat infeksi (misainya, pneumonia, infeksi saluran kemih); (2) usia (misalnya, pseudomonas, stafilokok.) Organisme pe- pasien (misalnya, meningitis: neonatus, anak kecil, dewasa); nyebab superinfeksi seperti itu selanjutnya dapat me- (3) tempat didapatkannya infeksi (rumah sakit versus nyebabkan infeksi berat yang resisten terhadap obat. komunitas); (4) faktor predisposisi mekanis (slang infus ber-2. Pada perempuan yang meminum antibiotik, flora normal kepanjangan, kateter urin, ventilator, pajanan ke vektor); dan vagina dapat tersupresi sehingga terjadi pertumbuhan (5) faktor-faktor predisposisi pejamu (imunodefisiensi, candida yang iak terkendali. Pertumbuhan berlebihan tersebut menyebabkan radang lokal yang tidak me- kortikosteroid, transplantasi, kemoterapi kanker, dan nyenangkan (l'ulvovaginitis) dan rasa gatal yang sulit diatasi. sebagainya).

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 365 Jika agen penyebab suatu infeksi klinis diketahui' obat $SRT ASU?I SNi KRSE& YANG *E€ GT€AK*T€pilihan t.iit-tg t ull dapat ditentukan menurut pengalaman PALRIW K*trgSEN*5Elhnis terkinl. Pada saat lain, diperlukan pemeriksaan lndikasiIaboratorium untuk uji sensitivitas antibiotik (lihat penjelasanselanjutnya) untuk menentukan obat pilihan' Alasan-alasan yang mungkin untuk memberikan dua atau lebih antimikroba sekaligus dan bukan dalam penggunaanUjisensitivitas tunggal adalah sebagai berikut.PJmeriksaan laboratorium untuk sensitivitas terhadapantibiotik diindikasikan pada kondisi berikut: (1). jika l. Untuk memberikan terapi segera pada pasien sakit beratmikroorganisme yang diisoiasi merupakan tipe- yang seringkali resiiten terhadap obat antimikroba (misalnya, bakteri yang diduga memiliki infeksi mikroba berat. Dipikirkan ' dugaan yang baik, biasanya berdasarkan data antibiogramenterik gram-negatif); (2) jika suatu proses infeksi yang tersedia, yaitu dua atau tiga patogen yang palingkemungki\"nan betaklbat fatal, kecuali diterapi secara spesifik mungkin, dan obat ditargetkan pada organisme- orgur-rirrrr. tersebut. Sebelum terapi tadi dimulai'(misakiya, meningitis, septikemia); dan (3) pada infeksi splsimen yang adekuat harus sudah diambil untukbtearktetenrtiusidyaal n\"gcempaetm, etirdiuakkansepkeandgagrubnaaaknteroiobastt-aotbika,t yang mengidentifikasi agen etiologis di laboratorium' Dugaan untuk ..pri, g.u--negatif atau stafilokok pada pasien luiuhmengeradikasi organisme penyebab infeksi (misalnya' imun dan meningitis bakterialis pada anak-anakendoiarditis lnfektif.) Prinsip dasar uji sensitivitas terhadap merupakan indikasi terpenting dalam kategori ini'antimikroba telah dibahas sebelumnya dalam bab ini' Aspek 2. Untuk menghambat kemunculan mutan mikroba yangtambahan laboratorium pada pengujian sensitivitas terhadap resisten terhadap satu obat dalam infeksi kronis denganantimikroba dibicarakan dalam Bab 47. menambahkan obat kedua atau ketiga yang tidak bereaksi silang. Contoh yang paling jelas adalah tuberkulosisBAHAYA PENGG[JNAAru ANTIMIKRCISA aktif.SECARA SERATT'IFANG&ru 3. Untuk menangani infeksi camPuran, khususnya yangIndikasi pemberian antibiotik terkadang harus dibatasidengan mempertimbangkan hal-hal berikut' terjadi pascatrauma hebat atau yang mengenai struktur ..uikol.i. Tiap obat ditargetkan terhadap satu mikro-t. iensitisaii populasi secara luas yang berakibat hiper- organisme Pato genik Penting. sensitivitas, anafilaksis, ruam, demam, kelainan darah' 4, Uituk mencapai sinergisme bakterisidal atau untuk hepatitis kolestatih, dan mungkin penyakit kolagen- memperoleh kerja bakterisidal (lihat penjelasan se- vaskular. lanjutnya.) Pada beberapa jenis infeksi, misainya, sepsis2. Perubahan pada flora normal tubuh, dengan penyakit enterokokus, kombinasi obat lebih mungkin meng- yang timbui karena \"superinfeksi\" akibat pertumbuhan berlebihan organisme resisten-obat. eradikasi infeksi dibandingkan salah satu obat digunakan tersendiri. Sinergisme semacam itu hanya dapat diprediksi3. Dapat menyamarkan infeksi berat tanpa mengeradikasi secara parsial, dan suatu pasangan obat mungkin hanya sinergiitik terhadap satu galur mikroba' Kadang-kadang, infeksi tersebut. Sebagai contoh, manifestasi klinis suatu pemberian dua obat sekaligus memungkinkan penurunan abses dapat tertekan sementara proses infeksi terus iosis yang signifikan sehingga menghindari toksisitas' berlanjut. tetapi tetap memberikan efek antimikroba yang me-4. Toksisitas langsung obat (misalnya, granulositopenia muaskan. atau trombositopenia pada penggunaan sefalosporin dan Kerugian penisiiin, serta kerusakan ginjai atau saraf auditorik Kerugian-kerugian penggunaan kombinasi obat antimikroba berikut harus selalu dipertimbangkan: akibat aminoglikosida') 1. Doktermungkinmerasabahwakarenasudahmemberikan5. Timbulnya'resistensi obat dalam populasi mikroba' beberapa macam obat, ia telah melakukan semua yang terutama akibat tereliminasinya mikroorganisme yang mungkin dilakukan untuk pasien; akibatnya, ia menjadi terlalu santai dan tidak berupaya mencari diagnosis sensitif terhadap obat dari lingkungan yang kaya spesifik. Hal tadi juga dapat memberikan rasa aman yang antibiotik (misalnya, rumah sakit) dan digantikan oleh 2. -psaelsmua. kin banyak obat yang diberikan, semakin besar mikroorganisme resisten-obat. kesempatan terjadinya reaksi obat atau pasien menjadi tersensitisasi oleh obat' J. Biaya menjadi terlaiu tinggi. 4. Kombinasi antimikroba biasanya mencapai hasil yang tidak iebih dari obat tunggal yang efektif.

366 BAGIAN III .i. Bakterioiogi 5. Walaupun sangat jarang, obat pertama dapat meng- masing obat. Misalnya, amfoterisin telah terbukti bekerja antagonis obat kedua yang diberikan bersamaan (lihat sinergistik dengan flusitosin terhadap fungi tertentu penjelasan berikut). (misalnya, Crypto co ccus, C andida). Mekanisme 4. Salah satu obat dapat mencegah inaktivasi obat kedua /ika dua agen antimikroba bekerja secara simultan pada suatu populasi mikroba yang homogen, efek yang mungkin timbul oleh enzim mikroba. Karena itu, inhibitor laktamase-p (misalnya, asam klavulanat, suibaktam, tazobaktam) adalah salah satu di antara: (1) tidak ada perbedaan, yaitu, dapat melindungi amoksisilin, tikarsilin, atau piperasilin kerja gabungan tidaklebih baik dari kerja tersendiri salah satu dari inaktivasi oleh laktamase-p. pada kondisi demikian, agen yang lebih efektif; (2) adisi, yaitu efek gabungan setara terjadi suatu bentuk sinergisme, dengan jumlah efek masing-masing obat jika digunakan Antagonisme antimikroba sangat dibatasi oleh hubung- sendiri-sendiri; (3) sinergisme, yaitu efek gabungan jauh lebih an waktu-dosis sehingga merupakan peristiwa yang jarang besar dibandingkan jumlah efek masing-masing obat; atau (4) dijumpai pada terapi kiinis antimikroba. Antagonisme yang mengakibatkan peningkatan angka kesakitan dan kematian antagonisme, yaitu kerja gabungan lebih kecil dari kerja paling jelas terlihat pada meningitis bakterialis. Antagonisme tersendiri agen yang lebih efektif. Semua efek tadi dapat terjadi saat suatu obat bakteriostatik (yang menghambat sintesis protein dalam bakteri), misalnya kloramfenikol atau diamati secara in vlfro (khususnya dalam hal laju bakterisidal) tetrasiklin, diberikan bersama obat bakterisidai, seperti dan in vivo. penisilin atau aminoglikosida. Antagonisme terutama terjadi jika obat bakteriostatik mencapai lokasl infeksi sebeium obat Efek-efek yang dapat dicapai dengan kombinasi obat antimikroba berbeda-beda pada kombinasi yang juga berbeda bakterisidal; jika bakteri harus dimatikan agar penyakit dan bersifat spesifik untuk tiap galur mikroorganisme. Dengan demikian, tidak ada kombinasi yang selalu siner- sembuh; dan jika salah satu obat (di antara pasangan obat) gistik. hanya terdapat dalam dosis efektif minimal. Contoh lain adalah menggabungkan obat-obat laktam-p pada terapi Terapi kombinasi tidak boleh digunakan secara sem- infeksi Pseadomonas aeruginosa (misalnya, imipenem danbarangan; harus diupayakan untuk menggunakan antibiotik piperasilin-imipenem merupakanpemacupotenlaktamase- ptunggal pilihan. Pada infeksi resisten, pemeriksaan labo- dan laktamase-F yurg timbul akan merusak piperasilin yangratorium rinci kadang-kadang dapat menentukan kombinasi kurang stabil).obat sinergistik yang mungkin esensial untuk mengeliminasi KEMOPROFITAKSIS ANTIMIKROBAmikroorganisme. Kemoprofilaksis antiinfeksi adalah pemberian obat anti- Sinergisme antimikroba dapat terjadi dalam beberapa mikroba untuk mencegah infeksi. Dalam makna yang lebihjenis situasi. Kombinasi obat sinergistik harus dipilih melalui luas, kemoprofilaksis antimikrobajugamencakup penggunaanprosedur laboratorium yang rumit. obat antimikroba segera setelah masuknya mikroorganisme patogenik (misalnya, setelah fraktur kompleks) tetapi sebelum1. Kedua obat dapat menyekat jalur metabolik suatu timbulnya tanda-tanda infeksi. mikroba secara sekuensial. Sulfonamida menghambat _ Kemoprofilaksis yang bermanfaat adalah yang kerja pemanfaatan asam p-aminobenzoat ekstrasel (oleh beberapa mikroba) untuk menyintesis asam folat. obatnya dibatasi pada organisme spesifik. Upaya untuk Trimetoprim atau pirimetamin menghambat langkah mencegah semua jenis mikroorganisme dalam lingkungan metabolik selanjutnya, reduksi asam dihidro- menjadi untuk menginfeksi individu hanya akan berakibat terseleksinya tetrahidrofolat. Pemberian sulfonamida bersama trime- organisme yang paling resisten terhadap obat sebagai pe- toprim efektif untuk sebagian infeksi bakteri (shigellosis, nyebab infeksi selanjutnya. Setiap kali berniat m\"trggtr.rukul, salmonellosis, serratia) serta infeksi lainnya (pneumo- antimikroba profilaktik, risiko pasien mendapatkan infeksi cystosis, malaria). Pirimetamin ditambah sulfonamida harus dipertimbangkan terhadap toksisitas, biaya, kenya- atau klindamisin digunakan pada toksoplasmosis. manan, dan meningkatnya risiko superinfeksi akibat obat profilaktik.2. Salah satu obat, seperti inhibitor dinding (penisilin atau Profi laksis pada lndividu dengan Tingkat sefalosporin) dapat memacu masuknya aminoglikosida Kerentanan Normal yang Terpajan patogen Spesifik ke dalam bakteri sehingga menghasilkan efek-efek siner- Pada kategori ini, obat spesifik diberikan untuk mencegah gistik. Penisilin memacu ambilan gentamisin atau satu infeksi spesifik. Contoh yang sangat baik adalah injeksi streptomisin oleh enterokok. Karena itu, ampisilin benzatin penisilin G intramuskular sekali tiap 3-4 minggu pada pasien reumatik untuk mencegah berulangnya infeksi ditambah gentamisin mungkin esensial untuk eradikasi Enterococcus faecalis, terutama pada endokarditis. Demikian pula, piperasilin ditambah tobramisin dapat sinergistik terhadap beberapa galur pseudo- l\"j:*:3. Salah satu obat dapat bekerja pada membran sel dan memfasilitasi masuknya obat kedua. Efek kombinasi dapat lebih besar dibandingkan jumlah efek masing-

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 367oleh streptokok hemolitik grup A; pencegahan meningitis B. Penyakit saluran napasdengan menghilangkan status karier meningokok meng-gunakan rifampin; pencegahan sifilis dengan peny'rntikkan Trimetoprim-sulfametoksazol per oral atau pentamidin perbenzatin penisilin G; pencegahan pneumonia plague melalui aerosol digunakan untuk profi laksis pneumonia pneumocystispemberian tetrasiklin per oral pada orang yang terpajandroplet infeksius; pencegahan penyakit riketsia (tetapi tidak pada pasien A lDS.infeksi) meialui pemberian tetrasiklin harian selama pajanau C. lnfeksi saluran kemih berulangdan pencegahan leptospirosis dalam lingkungan hiper- Untuk perempuan tertentu yang sering mengalami infeksi saluran kemih berulang, nitrofurantoin atau trimetoprim-endemis dengan pemberian doksisiklin per oral. sulfametoksazol per oral yang diberikan harian atau tiga kali seminggu dapat mengurangi secara bermakna kekerapan Terapi dini suatu infeksi asimtomatik terkadang disebut rekurensi simtomatik untuk jangka waktu yang lama.profilaksis. Dengan demikian, pemberian isoniazid, 6-10 mg/ Beberapa perempuan cenderung mengalami gejala sistitis setelah melakukan hubungan seksual. Ingesti dosis tunggalkg/hari (maksimum, 300 mg/hari) per oral selama 6 bulan, obat antimikroba (nitrofurantoin, trimetoprim-sulfametok-pada individu asimtomatikyang mengalami konversi hasil uji sazol, dan seterusnya.) dapat mencegah sistitis pascakoitustuberkulin kulit dari negatif ke positif mungkin akan melalui penghambatan dini terhadap pertumbuhan bakteri yang berpindah dari introitus ke pars proksimalis uretra ataumencegah tuberkulosis klinis aktif di kemudian hari. ke kandung kemih sewaktu persetubuhan.Profilaksis pada lndividu yang Bertambah D. lnfeksi oportunistik pada granulositopeniaKerentanannya beratBeberapa kelainan anatomis atau fungsional akan me- Pasien luluh imun yang mendapatkan transplantasi organningkatkan risiko seseorang mengalami infeksi berat. Infeksitersebut mungkin dapat dicegah atau segera dihentikan atau kemoterapi antineoplastik sering mengalami leukopenia hebat. Pada saat hitung jenis neutrofil turun hingga kurangperkembangannya dengan memberikan obat spesifik selama dari 1000/pL, mereka menjadi sangat rentan terhadap infeksijangka waktu yang pendek. Beberapa contoh penting di- oportunistik, yang paling sering adalah sepsis gram-negatif. Individu-individu tadi terkadang diberikan fluorokuinoloncantumkan berikut ini. atau sefalosporin atau kombinasi obat (misalnya, vankomisin, gentamisin, sefalosporin), yang ditargetkan pada patogenA. Penyakitjantung oportunis yang paling lazim, saat pertama kaii timbulnya gejila-atau bahkan jika tidak terdapat tanda infeksi. TerapiIndividu dengan kelainan katup jantung atau dengan katupjantung prostesis (buatan) lebih rentan dilekati oleh mikro- tersebut dilanjutkan selama beberapa hari hingga hitung granulosit meningkat kembali. Beberapa penelitian me-organisme yangada di dalam sirkulasi darah. Endokarditis nunjukkan bahwa terdapat manfaat dari terapi empirik. Duainfektif tersebut kadang-kadang dapat dicegah jika diberikan kasus klinis-transplantasi hepar dan sumsum tulang-yangobat yang tepat selama periode bakteremia. Sejumlah besar dicantumkan dalam Bab 48 memberikan gambaran mengenaiStreptokok viridans terdorong ke dalam sirkulasi darah saat infeksi yang terjadi pada pasien-pasien tersebut dan anti- mikroba yang digunakan untuk profilaksis dan terapi.prosedur dental dan pembedahan muiut atau tenggorok. Pada-saat- Profi laksis pada Pembedahan bertambahnya risiko mewaj ibkin peng- saat demikian, Sebagian besar obat antimikroba yang digunakan di rumah sakit dimanfaatkan pada tata laksana pembedahan dengangunaan obat antimikroba profilaktik yang efektif terhadap tujuan untuk profilaksis.Streptokokviridans. Misalnya, amoksisilin yang diminum per Beberapa gambaran umum profilaksis pada pembedahanoral sebelum prosedur dan 2 iam kemudian dapat efektif. perlu diperhatikan.Individu yang alergi penisilin dapat meminum eritromisin 1. Pada prosedur pembedahan elektifbersih (yaitu, prosedurper oral. Pengaturan dosis oral dan parenteral lainnya juga yang tidak menembus jaringan yang mengandung floradapat efektif. normal selain kulit yang telah diantisepsis), kerugian Enterokok menyebabkan 5-157o kasus endokarditis profilaksis antibiotik \"rutin' (alergi, toksisitas, super-infektif. Mereka mencapai aliran darah dari saluran kelaminperempuan, saluran cerna, atau saluran kemih. Sewaktu infeksi) mungkin melebihi manfaat potensialnya, kecuali jika dilakukan pemasangan perangkat keras (misalnya,melakukan prosedur tindakan pada daerah-daerah tersebut, sendi panggul prostesis). Akan tetapi, bahkan padajika pasien memiliki kelainan katup jantung yang berat atau herniorafi yang \"bersih' sekalipun, dosis tunggalmemiliki katup jantung prostesis yang terinfeksi atau sefalosporin praoperasi memberikan manfaat yangdikolonisasi enterokok, harus diberikan ampisilin ditambah signifikan.aminoglikosida (misainya, gentamisin) secara intramuskularatau intravena 30 menit sebelum prosedur. Selama dan setelah kateterisasi jantung, kultur darahmungkin positif pada l0-20o/o pasien. Banyak di antaramereka juga mengalami demam, tetapi hanya sedikit yangmengalami endokarditis. Antimikroba profiiaktik tampaknyatidak memengaruhi peristiwa-peristiwa tersebut.

368 BAGIAN III * Bakteriologi2. Pemberian antibiotik profilaksis biasanya hanya boleh ffi meK &ruK'$ $w $ Kffi€sffi,e w ruY&$ K pffi w wffi ffi K&Kw sKsYK$efR € K diberikan jika angka perkiraan komplikasi infeksi adalah sebesar 3-5%. Pengecualian terhadap aturan tersebut Lihat Tabel 28-3 untuk daftar organisme penyebab infeksi adalah pada pemasangan prostesis eiektif (kardiovaskular, dan pilihan obat pertama serta pilihan obat alternatif untuk ortopedik); pada prosedur demikian, kemungkinan ter- masing-masing organisme. jadinya infeksi akan menimbulkan efek yang sangat buruk. PE]\II5!tNN3. Dosis awal antibiotik profilaksis sistemik harus diberikan Penisilin berasal dari jamur bergenus Penicillium (misalnya, Penicillium notatum) dan diperoleh melalui ekstraksi kultur saat induksi anestesi. Pengecualian terdapat pada pem- yang direndam dalam medium khusus. Penisilin alami yang bedahan kolon elektii pada prosedur tersebut, antibiotik paling banyak digunakan adalah penisilin G. Dari peragian oral harus diberikan beberapa jam sebelum tindakan. penisilium, 6-aminopenicillanic acid dapat diisolasi dalam jumlah besar. Berkat hal tersebut, sintesis senyawa penisilin4. Pemberian obat antimikroba berkepanjangan cenderung dalam berbagai jenis yang nyaris tidak terbatas mungkin dilakukan, dengan cara menggabungkan gugus asam amino mengganggu flora normal pada sistem organ, menekan bebas pada penicillanic acid ke gugus karboksil bebas milik mikroorganisme yang sensitif dan menunjang implantasi radikal-radikal yang berbeda. mikroba yang resisten terhadap obat. OIeh karena itu, profilaksis antimikroba biasanya tidak boieh dilanjutkan Semua penisilin memiliki struktur dasar yang sama (lihat 6-aminopenicillanic acid pada Gambar 28-1): Sebuah thia- lebih dari t hari setelah prosedur dan idealnya hanya zolidine ring berikatan dengan sebuah cincin laktam-F yurg membawa gugus amino bebas. Radikal-radikal asam yang diberikan intraoperatif. melekat ke gugus amino dapat dipecah oleh amidase bakteri5. Kadar sistemik obat antimikroba biasanya tidak dapat dan amidase lainnya. Integritas struktural inti 6-amino- mencegah infeksi luka, pneumonia, atau infeksi saluran penicillanic acid esensial bagi aktivitas biologis senyawa kemih jika terdapat kelainan fisiologis atau benda asing. tersebut. ]ika cincin laktam-p diputuskan secara enzimatis oleh laktamase-p (penisilinase), produk yang dihasilkan, Antimikroba topikal untuk prolilaksis (tempat pe- penicilloic acid, tidak memiliki aktivitas antibakteri. Namun,masangan infus, sistem pembuangan urin yang tertutup, senyawa tersebut membawa penentu antigenik penisilin dandalam luka operasi, semen tulang akrilik, dan seterusnya) berfungsi sebagai hapten penyensitisasi jika berikatan dengan protein pembawa.memiliki manfaat terbatas. Radikal (R) berbeda yang melekat ke aminopenicillanic Penelitian terbaru telah menunjukkan peningkatan mor- acid menentukan sifat farmakologik esensial obat yangbiditas dan mortalitas pada infeksi luka pascabedah oleh S dihasilkan. Penisilin yang penting secara klinis dibagi menjadiaureus, terutama jika infeksi itu disebabkan oleh methicillin- empat kelompok utama: (1) yang memiliki aktivitas tertinggiresistant S aureus (MRSA). Banyak rumah sakit melakukan terhadap organisme gram-positif, spirocheta, dan beberapapemeriksaan penapisan nares prabedah untuk mendeteksi bakteri lain, tetapi rentan terhadap hidrolisis oleh laktamase-p dan labil terhadap asam (misainya, penisilin G); (2) yangMRSA dengan menggunakan kultur atau deteksi asam relatif resisten terhadap laktamase-p, tetapi memiiiki aktivitas yang lebih rendah terhadap organisme gram-positif dan tidaknukleat. Pasien yang ditemukan mengalami kolonisasi diterapi aktif terhadap organisme gram-negatif (misalnya, nafsilin);dengan salep mupirosin yang dioleskan pada nares selama (3) yang memiliki aktivitas relatif tinggi terhadap organisme3-5 hari ditambah klorheksidin untuk berendam dan upaya gram-positif sekaiigus gram-negatif, tetapi dirusak olehuntuk mengeradikasi kolonisasi sebelum melakgkan pro- laktamase-p (misalnya, ampisilin, piperasilin); dan (4) yang relatifstabil terhadap asam lambung dan cocok diberikan persedur. oral (misalnya, penisilin V, kloksasilin, amoksisilin). BeberapaDisinfektan perwakilan dari grup-grup tersebut diperlihatkan pada Gambar 28-1. Banyak penisilin dikeluarkan dari tubuhDisinfektan dan antiseptik berbeda dari antimikroba yangaktif secara sistemik dalam hal mereka memiliki toksisitas sebagai garam natrium atau kalium asam bebasnya. Kaliumselektifyang rendah: Disinfektan dan antiseptik tidak hanya penisilin G mengandung sekitar i,7 mEq K* per juta unit (2,8toksik bagi patogen mikroba, tetapi juga bagi sel-sel pejamu. mEq/g). Garam prokain dan garam benzatin penisilin dapat diberikan secara intramuskular dalam bentuk depo. PadaKarena itu, mereka hanya dapat digunakan untuk me- bentuk kering, penisilin bersifat stabil, tetapi dalam bentuknonaktifkan mikroorganisme pada benda mati atau pada Iarutan, penisilin akan kehilangan aktivitas mereka denganpermukaan kulit hingga batas tertentu. Mereka tidak dapat cepat sehingga harus dibuat yang baru sebelum digunakan.diberikan secara sistemik. Efek antimikroba disinfektan ditentukan oleh konsentrasi,jangka waktu, dan suhu; evaluasi efek disinfektan mungkinmerupakan hal yang rumit. Beberapa contoh disinfektan yangdigunakan pada layanan kesehatan publik atau kedokterandicantumkan dalam Tabel 28-2.

BAB 28 i' Kemoterapi Antimikroba 369TABEL 28-2 Disinfektan Kimia, Antiseptik, dan Agen Antimikroba TopikalDisinfeksi Pada benda mati Lisol atau senyawa fenol lain Permukaan meja, Peralatan Formaldehida Ekskret, perban, alas temPat tidur Glutaraldehida akuosa tJdara Senyawa amonium kuarterner I nstrumen sensitif-Panas Natrium hipoklorit Lisol atau senyawa fenol lainDisinfeksi kulit atau luka Aerosol atau kabut propiten glikol LJap formaldehida Gas etilen oksida (mengalkilasi asam nukleat; gas residual harus dihilangkan dengan aerasi) Pencucian dengan sabun dan air Sabun atau deterjen yang mengandung heksaklorofen atau triklokarbanilida atau klorheksidin Tinktura yodium Etil alkohol; isoproPil alkohol Povidon-iodin (larut-air) Peracid (hidrogen peroksida, asam perasetat) Jel atau larutan nitrofurazonObat topikal untuk kulit atau membran mukosa Krim nistatin Salep kandidisin Pada candidiasis Krim mikonazol Krim mafenid asetat Pada luka bakar Sulfadiazin perak Krim atau bedak asam undesilenat Pada dermatofitosis Krim tolnaftat Krim azol Pada pioderma Salep basitrasin-neomisin-polimiksin Kalium permanganat Pada pedikulosis Losio permet-rin atau malation Pada dekolonisasi nasal MupirosinPemberian topikal obat Pada mata Untuk profi laksis gonorea Salep tetrasiklin atau eritromisin Untuk konjungtivitis bakterialis Salep sulfasetamid Salep gentamisin atau tobramisin Salep siprofloksasin Larutan oftalmik moksifl oksasin Larutan gatifloksasin Larutan levofloksasinAktivitas Antimikroba Mikroorganisme yang tidak aktif secara metabolis tidak sensitif terhadap penisilin, karena penisilin memerlukanLangkah pertama dalam kerja penisilin a-dalah pengikatan sintesis aktif dinding sel agar dapat bekerja.obaike reseptor sel. Reseptor-reseptor tersebut adalah PBP' Penisilin G dan penisilin V sering kali dinyatakan dalamsedikitnya beberapa PBP merupakan enzim yang terlibat satuan unit (1 juta unit = 0,6 g), tetapi penisilin semisintetikdalam reaksi transpeptidasi. Dalam satu sel, terdapat tiga dinyatakan daiam gram. Meskipun 0,002-1 ptgiml penisilinhingga enam (atau teUih) pSp. Setelah molekul penisilin G plah dapat membunuh sebagian besar organisme gram-b.riliututt dengan reseptor, sintesis peptidoglikan menjadi positifyang sensitif, diperlukan dosis 10-100 kali lebih besarterhambat karena disekatnya proses transpeptidasi yang untuk membunuh bakteri gram-negatif (kecuali neisseria)'terakhir. Peristiwa bakterisidal yang terakhir adalah denganeliminasi atau inaktivasi inhibitor enzim autolitik dalam Resistensidinding sel. Kejadian tersebut mengakifkan enzim autolitik Resistensi terhadap penisilin dibagi menjadl beberapadan m-enyebabkan lisisnya sel. Organisme dengan fungsiautolisis yang defektif akan dihambat, tetapi tidak dibunuh kategori: (1) Produksi laktamase-p oleh stafilokok, bakterioleh obat laktam-p dan dikatakan bersifat \"toleranl grari-negatif, haemophilus, gonokok, dan lainnya' Telah

370 BAGIAN III {. Bakteriologi TABEL 28-3 Obat Pilihan untuk Patogen Mikroba yang Diduga atau Telah Dibuktikan\"Kokus gram-negatif Sefuroksim, suatu fl uorokuinolon' TMP-5MZ,b sefotaksim, seftizoksim, sefpodoksim, eritromisin,d tetrasiklin,\" azitromisin, amoksisilin- Moraxello catarrholis Seftriakson asam klavuianat, klaritromisin Penisilin 6r N ei sseri a go norrh oeae (go no kokus) Sefiksin, sefotaksmin, penisilin G N eisseri a meningiti dis (meningokokus) : Sefotaksim, seft izoksim, seftriakson, ampisilin,Kokusgram-positif, l l Penisilin Gr atau V; amoksisilin kloramfenlkol, fl uorokuinolon Streptacoccu s p ne tr rhonioe (pneumokokus)h Penisilin G'atau V; ampisilin Eritr,omisind suatu sqfalosporin,e vankornisin,TMP*' Streptococcas;hemolitik, grup A, B, C; G l Pehisilin GI* gentamisin, I l t . SMZ,I klindami$inta?it|omi$in, klaiitramisin4 l Streptokok vlridans Vaflkomisin * gentamisin E rifampin 5to phylococils, resisten-metisilin P.+isllint' , suatu tetras:iklin\" imlpenem\" meropenem atau Staphylococcus, bukan penghasil penisilinase StophylocaccuS, penghasil penisilinase .t' I ertapenern; quinupr;stln-dalfopristin; beberapa: Enterococc.u s loecz ! is Penisilin resisten-penisilinase' fl uorokuinolon,' linezolid Enterococcus faecium Ampisilin + gentamisinj Fritrornisin,9 sualu sefalosporin r vankornisin;. Vankomisin + gentamisiniBatang gram-negatif lmipenem atau meropenem klindamisin, azitromisin, klaritromisin. linezolid, Asinetobakter Klindamisin daptomisin Metronidazol PrevoteI I a, galur orofaring Sefalosporin,s vankomisin Bacteroides Tetrasiklin + rifampin\" TMP-5MZ,b doksisiklin, fl uorokuinolon,. linezolid, Brucella Eritromisind atau azitromisin lmipenem, meropene. atau sefepim quinupristin-dalfopristin, daptomisin, tigesiklin Campylobacter jejuni Enterobacter Sefotaksim, seftriakson, seftazidim, sefepim Sefalosporin,F vankomisin, imlpenem, meropenem. Fluorokuinolon,' nitrofurantoin Escherichio coli lsepsis) Sefotal(5im, seftriakson fl uorokuinolon,. klindamisin Escherichia coli (infeksi saluran kemih tanpa TMP-5MZb Vankomisin, sefalospprin,q klindamisln, amoksisilin- komplikasi) lnhibitor pompa proton + klaritromisin + Haemophilus (menirigitis dan infeksi berat lain) amoksisilin atau metronidazol ;1,,. iipq klavullnaiarnBlsilinfulbaktarn,,;:, \" Haemophilus (infeksi saluran napas, otitis) Sefotaksim, seftriakson, sefepim, atau seftazidim piperasllin-tazobaktam, imipenem, meropenem, Helicobactet pylori Kebsiella pneumoniae Azitromisin, atau fluorokuinolon. t rifampin irr stratu fl ugrol<uinolonl:TMP;SMZ;$ dapiamisin,' Leg i on ell a spesies (pneumonia) linezolid Vankomisin + gentamlsin Quinupristin-dalfopristin, linezolid; daptomisin Doksisiklin, TMP-5MZ,b dokisiklin, aminoglikosida,l seftazidim, suatu fl uorokuionolon, piperasilin- tazobaktam, sulbaktam, kolistin Penisilin,r metronidazol, sefoksitin, sefbtetan Kloramfenikol, imipenem, meropenem, ertapenem, tikarsilin asam klavulanat, ampisilin-sulbaktam, piperasilin-tazobaktam; amoksisilin/klavulanat TMP-SMZb + gentamisin; kloramfenikol : gentamisin; doksisiklin + gentamisin; siprofl ok5asin + rifampin Tetrasiklin,\" fl uorokuinolon,. gentamisin Aminoglikosida, siprofl oksasin, piperasilin/ tazobaktam, TMP-SMZ,b aztreonam, sefalosporin generasi ketiga, tigesiklin, aztreonam lmipenem, meropenem atau ertapenem, aminoglikosida,k suatu fl uorokuinolon. TMP-SMZ,b sefalosporin oral, fosfomisin Kloramfenikol, meropenem Ampisilin, amoksisilin, doksisiklin, azitromisin, klaritromisin, sefotaksim, seftizoksim, seft riakson, sefuroksim, sgfuroksim asetil, fl uorokuinolon, tetrasiklin, amoksisilin/klavulanat Bismuth subsalisilat + metronidazol + tetrasiklin HCI F inhibitor pompa proton atau penyekat-H, TMP-SMZ,b aminoglikosida,' imipenem, meropenem atau ertapenem, fl uorokuinolon,. piperasilin/tazobaktam, aztreonam, tikarsilin/ klavulanat, tigesiklin TMP-SMZ,b doksisiklin i rifampin, eritromisin

BAB 28 {. Kemoterapi Antimikroba 37rTABEL 28-3 Obat Pilihan untuk Patogen Mikroba yang Diduga atau Telah Dibuktikan\" (Lanjutan) Batang gram-n egatil (La njuta n) Ampisilin Aminogllkosida,k TMP-SMZ,b suatu fl uorokuinolon,\" suatu sefalosporin,e imipenem, meropenem atau Proteus mirabilis Sefotaksim, seftriakson, seftazidim, sefepim ertapenem, tikarsilin/klavulanat, piperasilin/ tazobaktam Proteus vulgoris dan spesies Iain (Morqonella, Aminoglikosidak + penisilin antipseudomonasl Providencia) Aminoglikosida,k TMP-SMZ,b fl uorokuinolon,. Seftazidim, imipenem imipenem, meropenem atau ertapenem, Pseud omona s a e r u qi nosa Streptomisin + tetrasiklin\" aztreonam, tikarsilin/klavulanat, piperasilin/ Sefotaksim, seftriakson, atau suatu fl uorokuinolon. tazobaktam, ampisilin/sulbaktam, amoksisilin/ Bul kh ol d e r ia pse u domdl/el (melioidosis) lmipenem atau meropenem klavulanat B u Ikhol de ri a m a I lei (g la n ders) 5uatu fluorokuinolon' Seftazidim t aminoglikosida; imipenem atau sdlmonel/d (bakteremia) Tetrasikiin\" meropenem t aminoglikosida; aztreonam t Serrotia Streptomisin :i suatu tetrasiklin\" aminoglikosida; siprofloksasin; sefepim Shigella Kloramferiikol + tetrasiklin,\" TMP-5MZ,b amoksisilin- Vibrio (kolero, sepsis) Yersinia pestis (pes) asam klavulanat, meropenem Kloramfenikol + streptomisin; imlpenemBatang gram-positif TMP-SMZ,b ampisilin, kloramfenikol TMP-5MZ,b aminoglikosida,k fl uorokuinolon,. Actinomyces Bacll/us (termasu k a ntraks) seftriakson, sefotaksim, seftizoksim, seftazidim, sefepim Eacillus onthrocis Ampisilin, TMP-SMZ,b seftriakson, azitromisin Bacillus cereus (subtilis) TMP-SMZ,b fl uorokuinolon. Clostridium (misalnya, gangren gas, tetanus) Kloramfenikol, TMP-SMZ,b siprofl oksasin, iCoryneba cte u m d i p ht h e ti a e gentamisin Coty ne bacteil u m jei kei u m Penisilin' Doksisiklin,\" klindamisin, eritromisin Li ste r i o mon ocytoqenes Penisilinr (siprofl oksasin atau doksisiklin untuk Eritromisind tetrasiklin,\" fl uorokuinolon.Basil tahan asam antraks) Penisilin C, amoksisilin, eritromisin, imipenem, Mycobocter i u m tu bercu I osi s. 5iprofl oksasin, suatu tetrasiklin klindamisin, Ievofloksasin Mycobacterium leWoe Vankomisin lmipenem atau meropenem, kiindamisin Pentstlrn L ; klrndamrsin Metronidazol, kloramfenikol, imipenem, Mycobocter i u m ko n sa si i l'/lycobacter i u m avium kompleks Eritromisino meropenem, atau ettapenem Vankomisin Penisilin Gr lViy cob a cte r i u m fo rt u i t u m - ch el o n o e Penisilin G r gentamisin, eritromisin Ampisilin ! aminoglik0sidaF TMP-SMZb Nocardia INH + rifampin + pirazinamid t etambutol atau Fluorokuinolon; sikloserin; kapreomisin atauSpirocheta kanamisin atau amikasin; etionamid; PAS Borrel io b urg dorferl (penyakit Lyme) streptomisin aBorre I i recu rrentis lrel ap s i nq fever) Dapson + rifampin 1 klofazimin Minosiklin; ofl oksasin; klarltromisin Etionamid; sikloserin; klaritromisin, atau azitromisin Leptospira INH + rifampin t etambutol atau sireptomisin Amikasin, siprofl oksasin Trepone m o p o I Iid u m {sifilis) Trepo ne m a per te nue (patek) Klaritromisin atau azitromisin + satu atau lebih di Sefoksitin, sulfonamida, doksisiklin, linezolid, antara obat-obat berikut: etambutol a rifabutin rifampin, etambutolMikoplasma Amikasin + klaritromisin lmipenem atau meropenem, suifi soksazol, linezolid, tetrasiklin, amikasin; seftriakson; sikloserin TMP_SIMZb Dolsisiklin, amoksisllin, sefuroksim asetil Seft riakson. sefotaksim, penisilin G, azitromisifi , klaritromlsin Doksisiklin\" Penisilin Gr Penisilinr G; eritromisin Penisilin Gr Doksisiklin,\" seftriakson Penisilin Gt Doksisiklin, seftriakson Doksisiklin\" Eritromisino atau doksisiklin; klaritromisin; azitromisin Fluorokuinolon Berlonjut

372 BAGIAN III .f. BakteriologiTABEL 28-3 obat Pilihan untuk Patogen Mikroba yang Diduga atau Telah Dibuktikan\" (Lonjutdn)Agen Penyebab yang Diduga atau Telah Obat Cobat) Pilihan Pertama Obat AlternatifDibuktikanChlamydia Tetrasiklin Kloramfenikol Chlamydio psittaci Doksisiklin atau azitromisin Ofl oksasin; eritromisin; amoksisilin Ch Ia my d i o t rachomdtls (uretritis atau penyakil radang panggul) Tetrasiklin, eritromisin,d klaritromisin, azitromisin Fluorokuinolonc\" Chlamydia pneumoniaeRiketsia Doksisiklin Kloramfenikol, Fuorokuinolon.Data dari Med Lett Drugs Ther 5 (lssue 57), Mei 2007.Tl\4P SMZ merupakan campuran I bagian trimetoprim dan 5 bagian sulfometoksazol.Siprofloksasin memiliki aktivitas terkuat terhadap p aeruginoso.ditentukan dengan memperhitungkan laju absorpsi dan ekskresi berbagai sediaan.5ebagian besar sefalosporin intravena (kecuali seftazidim) memiliki aktivitas yang baik terhadap kokus qram-positil resisten terhadap eritromisin, makrolida, TA4P-Sl\42, dan kloramfenikol.i Nafsilin atau oksasjlin parenteral; dikloksasilin, kloksasilin, atau oksasilin oral.j Penambahan gentamisin hanya diindikasikan untuk infeksi enterokokus yang berat (misalnya, endokarditis, meningitis).k Aminoglikosida gentamisin, tobramisin, amikasin, netiimisin harus dipilih berdasarkan pola kerentanan d: tempat tersebut (lokal).l Penisilin antipseudomonas: tikarsilin, piperasilin. Resistensi mungkin menjadi masalah, dan uji sensitivitas harus dilakukan. Siprofloksasin memiliki aktivitas antichlamydia yang lebih rendah dibandingkan fluorokuinolon yang lebih baru.ditemukan lebih dari 50 laktamase-p yang berbeda, sebagian muskular benzatin penisilin sebanyak 1,5 g Q,a juta unit), kadar obat dalam serum setinggi 0,03 unit/ml dapat bertahanbesar produksinya dikendalikan oleh plasmid bakteri. selama 10 hari dan kadar obat dalam serum setinggi 0,005 unit/ml akan bertahan selama 3 minggu. Prokain penisilinBeberapa Iaktamase-p dapat diinduksi oleh sefalosporin yang yang diberikan secara intramuskular menghasilkan kadarlebih baru. (2) Tidak adanya atau berkurangnya jumlah terapeutik yang bertahan selama 24 jam.reseptor penisilin (PBP) atau dimodifikasinya PBP (misalnya,pada pneumokok, enterokok) atau tidak dapat dicapainya Konsentrasi penisilin di banyak jaringan serupa denganreseptor penisilin karena terdapatnya sawar permeabilitas kadarnya dalam serum. Kadar yang lebih rendah ditemukanpada membran luar bakteri. Mekanisme resistensi tersebut pada mata, prostat, dan sistem saraf pusat. Namun, padabiasanya dikendalikan oleh kromosom. (3) Kegagalan aktivasi meningitis, penetrasi ke SSP meningkat sehingga ditemukanenzim autoiitik pada dinding sel yang dapat menyebabkaninhibisi, tetapi tidak membunuh bakteri (misalnya, sifat kadar 0,5-5 pg/ml di cairan serebrospinal dengan dosistoleran pada sebagian stafilohok). (a) Tidak disintesisnyapeptidoglikan, misalnya, pada mikoplasma, bentuk L, atau parenteral harian 12 g.bakteri )'ang tidak aktif secara metabolik. Kebanyakan penisilin diekskresi dengan cepat oleh ginjal.Absorbsi, Distribusi, & Ekskresi Sekitar 10% ekskresi ginjal terjadi melalui hltrasi glomerulus dan 90% sisanya melalui sekresi tubulus. Sekresi tubulus dapatSetelah pemberian intramuskular atau intravena, sebagian dicegah secara parsial dengan pemberian probenesid untukbesar penisilin diserap dengan cepat dan sempurna. Pada memperoleh kadar sistemik dan kadar dalam cairan sere-kebanyakan penisilin yang diberi secara per ora1, hanya brospinal yang lebih tinggi. Pada neonatus dan individu5-307o dosis yang diserap. Hal ini bergantung pada kestabilan dengan gagal ginjal, ekskresi penisilin yang terjadi lebihdalam suasana asam, pengikatan oleh makanan, adanya dapar, rendah sehingga kadar sistemik tetap tinggi untuk jangkadan sebagainya. Amoksisilin diserap dengan baik. Setelah waktu yang lebih lama. Beberapa penisilin (misalnya, nafsilin) terutama dieliminasi melalui mekanisme nonrenal.diabsorpsi, penisilin didistribusikan secara luas dalam Penggunaan Klinisjaringan dan cairan tubuh. Bentuk sediaan khusus telah dirancang untuk menunda Pensilin adaiah antibiotik yang paling sering digunakan, khususnya dalam bidang-bidang berikut.absorpsi guna mempertahankan kadar obat untuk jangkawaktu yang lama. Setelah pemberian dosis tunggal intra- Penisilin G adalah obat pilihan pada kebanyakan infeksi yang disebabkan oleh streptokok, pneumokok, meningokok,

BAB 28 'i' Kemoterapi Antimikroba 373 -blLokasi kerja amidase -cl-l NI H-I'cTH'-CHi-s.t n ,cH. l-cH' cil-tN-CH -COOH O \ Lokasi kerja penisilinase (pemutusan dalam cincin laktam-0) 5-Aminopenicillanic acid Struktur-struktur berikut masing-masing dapat disubstitusi pada R untuk menghasilkan suatu penisilin baru'Penisilin G (benzYlPenicillin): Oksasilin (tidak memiliki atom Cl); kloksasilin (memiliki trienngdgai htetrehrahdaadpapbabkatketreirigrgaramm-p-noesgitaift.if-. satu Cl dalam strukturnva); dikloksasilin (2 Cl dalamAktivitas struktur); flukloksasilinisatu Cl dan satu F dalam struktur)Aktivitas (isoxazolyl penicillins):Labil terhadap asam. Dirusak oleh laktamase-[3 Serupa dengan metisilin dalam hal resistensinya terhadap laktamase-B-, tetapi stabil terhadap asam. Dapat dikonsumsi600lo terikat protein. per oral. Sangat terikat-protein (95-98o/o).Nafsilin (ethoxynaphthamidopenicillin): Ampisilin (alpha-aminobenzylpenicillin): Serupa dengan penisilin isoksazolil. Tidak terlalu Serupa dengan penisilin G (dirusak oleh laktamase-B), tetapi terikat-protein (900/o). Dapat diberikan per oral stabil terhadap asam dan lebih aktif terhadap bakteri gram- atau intravena. Resisten terhadap laktamase-B ' negatif. stafilokok. Karbenisilin memiliki gugus-COONa dan bukan-NHr.Tikarsilin: Amoksisilin:Serupa dengan karbenisilin, tetapi berada dalam Serupa dengan ampisilin, tetapi diserap lebih baik, beradakadar yang lebih tin99i di dalam darah. dalam kadar yang lebih tinggi dalam darah.plperaiitln, azlosilin, dan mezlosilin memiliki efekyang serupa dengan tikarsilin terhadap bakteriaerob gram-negatif.GAMBAR 28-1 Struktur beberapa penisilin.

374 BAGIAN III * Bakteriologi spirocheta, clostridium, batang gram-positif aerobik, stafi- disebabkan oleh antibodi IgE yang berikatan dengan sel. lokok dan gonokok yang bukan penghasil penisilinase, serta Antibodi IgG terhadap penisilin biasa ditemukan dan tidak actinomycetes. menyebabkan reaksi alergi, tetapi dapat menyebabkan anemia Penisilin G bersifat inhibitorik terhadap enterokok (E. hemolitik walaupun jarang. Adanya riwayat reaksi terhadap penisilin di masa lampau tidak selalu dapat dibuktikan, tetapi faecalis), tetapi untuk mendapatkan efek bakterisidal (misalnya, pada endocarditis enterococcal), harus ditambahkan suatu pada individu demikian, obat harus diberikan dengan hati- hati, atau diganti dengan obat lain. aminoglikosida. Penisilin G dalam dosis biasa akan di- Reaksi alergi dapat bermanifestasi sebagai syok anafilaktik ekskresikan di urin dalam kadar yang cukup tinggi untuk tipikal, reaksi tipe serum sicknes.s tipikai (urtikaria, pem- menghambat sebagian organisme gram-positifi kecuali jika bengkakan sendi, edema angioneurotik, pruritus, gawat organisme tadi menghasilkan lakamase-p dalam jumlah besar. pernapasan dalam 7-12 hari setelah pemberian), dan beragam Benzatin penisilin G merupakan garam dengan kelarutan ruam kulit, demam, nefritis, eosinofilia, vaskulitis, dan sangat rendah yang diberikan secara intramuskular untuk mendapatkan kadar obat yang rendah tetapi bertahan lama. sebagainya. Insidens hipersensitivitas terhadap penisilin pada Injeksi tunggal sebanyak 1,2 juta unit (0,7 g) menghasilkan anak-anak sangatlah kecil, tetapi dapat mencapai l-5Zo pada efek terapi yang memuaskan untuk faringitis streptokokus grup A dan sifilis primer. Injeksi dalam dosis yang sama tetapi dewasa di Amerika Serikat. Reaksi anafilaktik akut yang diberikan sekali tiap 3-4 minggu merupakan profilaksis yang memberikan hasil memuaskan dalam mencegah infeksi ulang mengancam nyawa sangat jarang (0,5%o). Kortikosteroid streptokokus grup A pada pasien demam reumatik. kadang-kadang dapat menekan manifestasi alergi terhadap penisilin. Infeksi oleh stafilokok penghasil laktamase-p merupakan satu-satunya indikasi pemberian penisilin resisten-penisi- Dosis yang sangat tinggi dapat menghasilkan kadar iritatif Iinase, seperti nafsilin atau oksasilin. Kloksasilin atau diklok- bagi sistem sarafpusat. Pada pasien dengan gagal ginjal, dosis sasilin per oral dapat diberikan untuk infeksi stafilokokus yanglebih kecil mungkin menyebabkan ensefalopati, delirium, yang lebih ringan. Stafilokok yang resisten terhadap oksasilin dan kejang. Pada dosis tadi, toksisitas karion Lngsung (K-) dan nafsilin memiliki gen mecA dan menghasiikan protein- juga dapat terjadi. Nafsilin terkadang menyebabkan granu- pengikat-penisilin yang rendah afinitasnya. lositopenia. Penisilin oral dapat menyebabkan diare. penisilin dosis tinggi dapat menyebabkan pasien rentan mengalami Amoksisilin oral diserap lebih baik dibandingkan ampi- perdarahan. Beberapa penisilin tidak lagi digunakan ku..rru silin oral dan juga menghasilkan kadar obat yang lebih tinggi. toksisitas mereka yang tinggi. Metisilin terialu sering me- Amoksisilin yang diberikan bersama asam klavulanat aktif nyebabkan nefritis interstisial. Karbenisilin terlalu iering menurunkan daya agregasi trombosit normal yang dapatterhadap H. influenzae penghasil laktamase p. Tikarsilin menyebabkan perdarahan klinis yang berat.mirip dengan ampisilin, tetapi lebih aktif terhadap barang SEFATOSPORIN gram-negatif. Tikarsilin biasanya diberikan pada sepsis gram- Beberapa fungi sefalosporium menghasilkan zat antimikrobanegatif bersama dengan suatu aminoglikosida (misalnya, yang dinamakan sefalosporin. Sefalosporin merupakan se-gentamisin). Piperasilin lebih efektif terhadap batang aerobik nyawa laktam-F yutrg memiliki inti 7-aminocephalosporanicgram-positif, khususnya pseudomonas. piperasilin yang di- acid (Gambar 28-2) dan bukan 6-aminopenicillanic acid seperti pada penisilin. Sefalosporin aiami memiliki aktivitaskombinasikan dengan suatu inhibitor laktamase-p (tazo- antibakteri yang rendah, tetapi dengan ditambahkannyabaktam) memiliki aktivitas yang lebih tinggi terhadap berbagai gugus rantai samping R-telah menghasilkan begiiusebagian batang gram-negatif penghasil laktu-u\".!-p. Namun, banyak rangkaian obat dengan sifat farmakologis lankombinasi piperasilin-tazobaktam tidak lebih efektif terhadapP aeruginosa jika dibandingkan dengan piperasilin saja. spektrum serta aktivitas antimikroba yang berbeda-beda. Sefamisin serupa dengan sefalosporin, tetapi berasal dariEfek Samping actinomycetes.Penisilin memiliki toksisitas langsung yang lebih sedikit Mekanisme kerja sefalosporin analog dengan mekanismedibandingkan kebanyakan antimiiroba lain. Sebagian besar kerja penisilin: (1) berikatan dengan pBp spesifik yangefek samping yang berat disebabkan oleh hipersensitivitas. berperan sebagai reseptor obat pada bakteri; (2) menghamba:t Semua penisilin bereaksi-silang dan menyebabkan sintesis dinding sel dengan menghambat transpeptidasisensitisasi-silang. Setiap materi (termasuk susu, kosmetik) peptidoglikau dan (3) mengaktivasi enzim-enzim autolitikyang mengandung penisilin dapat menginduksi sensitisasi. dalam.dinding sel yang dapat menimbulkan lesi-lesi yangAntigen yang bertanggung jawab untuk sensitisasi adalah menyebabkan kematian bakteri. Resistensi terhadapproduk degradasi (misalnya, penicilloic acid) yang berikatan sefalosporin dapat terjadi karena (1) obat sulit masuk kedengan protein pejamu. Uji kulit dengan penicilloyl, dalam bakteri; (2) tidak adanya pBp untuk obat tertentu; danpolylysine, dengan produk hidrolisis alkali, dan dengan (3) obat dipecah oleh laktamase-p yang banyak jenisnya.penisilin yang belum mengalami pemecahan, dapat meng- Beberapa sefalosporin generasi kedua dan ketiga dapat mencetuskan timbulnya laktamase-B khusus dalam bakteriidentifikasi banyak individu yang hipersensitif. pada -.r.kuyang bereaksi positif terhadap uji kuiit, terdapat insidensreaksi alergi mayor tipe-cepat yang tinggi. Reaksi tersebut

BAB 28 .t Kemoterapi Antimikroba 375 Er-f -rrrn_,--1s - [ \"*cH,-cofofHi{ lnti 7-aminocephalosporanic acid. Struktur-struktur berikut dapat menggantikan R, dan R, untuk menghasilkan masing-masing turunan yang telah disebutkan namanya. &t ffi Sefaleksin w\"Generasi- Sefazolinpertama\" Sefradin ffi\"Generasi- Sefoksitin NH9-cfHf , -s--lkedua\" (suatu sefamisin) o)-N\")-cnz- cooH ffi W Sefotaksim\"Generasi-ketiga\" seftriakson W Seftazidim ffi \"Generasi- W keempat\"GAMBAR 28-2 Struktur beberapa sefalosporin.

376 BAGIAN III * Bakieriologi TABEL 28-4 Kelompok-KelompokUtama terapi infeksi saluran kemih dan saluran napas. Sefalosporin Sefalosporin generasi-pertama lainnya harus diberikan secara injeksi untuk mendapatkan kadar obat yang cukup dalam darah dan Generasi-pertama jaringan. Sefazolin merupakan pilihan untuk profilaksis pada Sefalotin pembedahan karena memberikan kadar tertinggi (90-120 prg/ Sefapirin mL) pada pemberian tiap 8 jam. Sefalotin dan sefapirin dalam Sefazolin dosis yang sama akan berada dalam kadar yang lebih rendah. \eta leKst n\" Sefradin\" Tidak satu pun dari sefalosporin generasi-pertama ini me- 5efadroksil nembus sistem saraf pusat, dan mereka bukanlah obat pilihan Generasi-kedua pertama untuk infeksi apapun. Sefamandol Sefuroksim Sefalosporin Generasi-Kedua 5efonisid Seforanld Sefalosporin generasi-kedua merupakan suatu kelompok Sefaklor\" yang heterogen. Semua anggotanya aktif terhadap organisme Sefoksitin yang sensitifterhadap obat generasi-pertama, tetapi juga aktif Sefotetan terhadap batang gram-negatif-termasuk Klebslella dan Sefprozil\" Proteus, tetapi tidak P aeruginosa. Sefuroksim aksetil\" Sefmetazol Sebagian (tidak semua) sefalosporin generasi-kedua oral Generasi-ketiga dapat digunakan untuk terapi sinusitis dan otitis yang Sefotaksim disebabkan oleh H. inJluenzae, termasuk galur penghasil Seftizoksim Seftriakson laktamase-p. \ettazrdrm Sefoperazon Sefoksitin dan sefotetan aktif terhadap B. fragilis sehingga Sefiksim\" digunakan pada infeksi anaerobik campuran, termasuk Sefpodoksim proksetilu peritonitis atau penyakit radang panggul. Namun, resistensi Seftibuten\" Sefdinir\" golongan B. fragilis terhadap obat-obat tadi semakin Generasi-keempat meningkat. Sefepim Sefa lospori n Genera si-Keti ga \" Obatoral Sefalosporin generasi-ketiga rr-rerliliki aktivitas yang lebihgram-negatif. Namun, pada umumnya, sefalosporin cen-derung resisten terhadap laktamase-p yang dihasllkan oleh rendah terhadap kokus gram-positil kecuali untuk S.stahlokok dan kebanyakan bakteri gram-negatif yang mampu pneumoniae; enterokok secara intrinsik resisten terhadapmenghidrolisis dan menonaktifkan banyak penisilin. sefalosporin dan sering kali menyebabkan superinfeksi pada Untuk menyederhanakan referensi, sefalosporin telah pemberian sefalosporin. Kebanyakan sefalosporin generasl-digolongkan menjadi kelompok-kelompok utama, atau ketiga aktifterhadap stafilokok, tetapi seftazidim hanya sedikit'generasi,\" yang dibahas berikut ini (Tabel 28-4). Sebagian aktif (lemah). Keuntungan utama obat-obat generasi-ketigabesar sefaloporin terutama diekskresi melalui ginjal, serta adalah aktivitas mereka yang meningkat terhadap batang gram-negatif. Saat obat generasi-kedua cenderung gagaldapat terakumulasi dan menyebabkan toksisitas pada insu-fisiensi ginjal. dalam mengeliminasi P aeruginosa, seftazidim atauSefalosporin Generasi-Pertama sefoperazon mungkin berhasil. Karena itu, obat generasi ketiga sangat bermanfaat dalam terapi bakteremia gram-Sefalosporin generasi-pertama sangat aktif terhadap kokus negatif nosokomial. Pada pasien luluh imun, obat-obat tadigram-positif-kecuali enterokok dan stafilokok resisten-metisilin (methicillin-resistant staphylococci, MRSA)-dan sering dikombinaslkan dengan obat golongan aminoglikosida.memiliki aktivitas moderat terhadap sebagian batang gram- Seftazidim juga dapat menyelamatkan nyawa pada kasusnegatif-khususnya E. coli, Proteus, dan Klebsiella. Kokus melioidosis berat (infeksi Burkholderia pseudomallei).anaerob sering kali sensitif, tetapi Bacteroides fragilis tidak. Sifat penting lain yang membedakan obat generasi- Sefaleksin, sefradin, dan sefadroksil diserap dari usus ketiga-kecuali sefoperazon-dari generasi lainnya adalahdalam jumlah yang bervariasi dan dapat digunakan untuk kemampuan mereka untuk mencapai sistem saraf pusat dan masuk ke dalam cairan spinal dalam kadar yang adekuat untuk terapi meningitis yang disebabkan oleh batang gram- negatif. Sefotaksim, seftriakson, atau seftizoksim yang diberikan secara intravena dapat digunakan untuk tata laksana sepsis dan meningitis akibat bakteri gram-negatif. Belakangan ini, beberapa obat baru sudah atau akan disetujui di Amerika Serikat. Sefditoren adalah sefalosporin generasi-ketiga oral yang memiliki aktivitas yang sangat baik terhadap banyak spesies grarn-positif dan gram-negatif. Obat

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 377tersebut memiliki aktivitas bakterisidal dan stabilitas terhadap glikosida dan diberikan secara intravena atau intramuskularbanyak enzim laktamase-p. Sefditoren adalah sefalosporin tiap B atau 12 jam. Pasien dengan alergi penisilin yangoral yang paling poten terhadap S. pneumoniae' Dua obat dimediasi IgG dapat menoleransi aztreonam tanpa timbulbaru diklaim aktif terhadap MRSA. Kedua obat itu adalah reaksi, dan-selain ruam kulit serta gangguan aminotransfe-seftarolin dan seftobiprol. Seftarolin memiliki aktivitas anti- rase yang minor-belum pernah dilaporkan adanya toksisitasgram-positif yang lebih tinggi, termasuk aktivitas terhadap mayor. Superinfeksi oleh stafilokok dan enterokok dapatMRSA dan pneumokok yang resisten penisilin. Seftobiprolmemiliki spektrum aktivitas yang serupa dengan sefalosporin terjadi.lainnya, tetapi juga aktif terhadap MRSA, E. faecalis, dan S.pneumoniae resisten-penisilin. Ketiga agen tersebut mungkin Karbapenemakan berperan dalam terapi infeksi kulit dan infeksi jaringan-lunak serta pneumonia dapatan-komunitas. Obat-obat golongan karbapenem secara struktural berkerabat dengan antibiotik laktam-p. Imipenem, obat pertama dariSefalosporin Generasi-Keempat golongan ini, memiliki aktivitas yang baik terhadap banyak batang gram-negatif, organisme gram-positif, dan anaerob.Sefepim merupakan satu-satunya sefalosporin generasi- Imipenem resisten terhadap laktamase- p, tetapi dinonaktilkankeempat yang kini digunakan untuk tujuan klinis di AmerikaSerikat. Sefepim memiliki aktivitas yang lebih tinggi terhadap oleh dihidropeptidase dalam tubulus ginjal. Karena itu,spesies Enterobacter dan Citrobacter yang resisten terhadap imlpenem diberikan bersama dengan suatu inhibitor pepti-sefalosporin generasi-ketiga. Sefepim memiliki aktivitas yangsetara dengan seftazidim terhadap P. aeruginosa. Aktivitas dase, silastatin.terhadap streptokok dan stafilokok sensitif-metisilin lebih Imipenem dapat menembus jaringan dan cairan tubuhbesar dibandingkan seftazidim dan setara dengan senyawagenerasi-ketiga lainnya. Sefpirom adalah sefalosporin dengan baik, termasuk cairan serebrospinal. Obat itu diberi-generasi-keempat yang tersedia di iuar Amerika Serikat. kan secara intravena tiap 6-8 jam dan diturunkan dosisnya pada pasien dengan insufisiensi ginjal. Imipenem dapatEfek Samping Sefalosporin diindikasikan pada infeksi yang disebabkan oleh organisme yang resisten terhadap obat lain. Spesies Pseudomonas dapalSefalosporin bersifat menyensitisasi dan dapat memicuberagam reaksi hipersensitivitas, antara lain anafilaksis, cepat menjadi resisten sehingga obat ini harus diberikandemam, ruam kulit, nefritis, granulositopenia, dan anemiahemolitik. Frekuensi alergi-silang antara sefalosporin dan bersama dengan suatu aminoglikosida, tetapi pemberianpenisilin adalah sekitar 5%. Pasien dengan alergi minor kombinasi obat tadi tidak menunda timbulnya resistensi.penisilin sering kali dapat menoleransi sefalosporin, tetapi Kombinasi demikian mungkin merupakan terapi yang efektifmereka yang memiliki riwayat anafilaksis (pada pemberian untuk pasien demam yang juga neutropenik.penisiiin) tidak dapat menoleransi sefalosporin. Efek samping imipenem meliputi muntah, diare, ruam Tromboflebitis dapat terjadi setelah injeksi intravena. kulit, dan reaksi pada lokasi infus. Kadar berlebihan pada pasien gagal ginjal dapat menyebabkan kejang. Pasien yangHipoprotrombinemia sering terjadi pada pemberian sefalos- alergi terhadap penisilin mungkin alergi pula terhadapporin yang mengandung gugus metiltiotetrazol (misalnya,sefamandol, sefmetazol, sefotetan, sefoperazon). Kompiikasi imipenem.ini dapat dicegah dengan pemberian vitamin K per oral (10mg) dua kali seminggu. Obat-obatan tadi juga dapat me- Meropenem serupa dengan imipenem daiam halnyebabkan reaksi disulfiram yang berat, dan konsumsi alkoholharus dihindari. farmakologi dan spektrum aktivitas antimikroba. Namun, meropenem tidak dinonaktifkan oleh dipeptidase dan lebih Karena banyak sefaiosporin generasi kedua, ketiga, dan jarang menyebabkan kejang dibandingkan imipenem.keempat yang kurang aktif terhadap organisme gram-positif,khususnya enterokok, dapat terjadi superinfeksi oleh orga- Ertapenem memiiiki waktu-paruh yang panjang sehingga nisme tersebut dan oleh fungi. cocok untuk pemberian satu kali sehari. Frtapenem berguna untuk terapi infeksi berkomplikasi yang tidak disebabkanoBAT-OBAT LAKTATfl -p LAI N patogen rumah sakit. Ertapenem kurang aktif terhadapMonobaktam Enterococcus spp. dan P. aeruginosa serta batang gram-negatifMonobaktam memiliki cincin laktam-p monosiklik dan nonfermenter glukosa lainnya. resisten terhadap laktamase-p. Mereka aktif terhadap batang Doripenem adalah karbapenemyang paling baru disetujui gram-negatif, tetapi tidak aktif terhadap bakteri gram-positif atau anaerob. Obat monobaktam pertama yang tersedia untuk digunakan di Amerika Serikat. Gugus sulfamoyla- adalah aztreonam yang memiliki aktMtas mirip amino- mimoethyl-pyrrolidinylthio pada posisi 2 ranlat sampingnya mempertinggi aktivitas doripenem terhadap batang gram- negatif nonfermenter glukosa. Obat tersebut telah dilaporkan memiliki afinitas yang kuat terhadap PBP yang spesifik terhadap spesies tertentu. Sebagai contoh, doripenem memiliki afinitas untuk PBP3 pada P aeruginosa. Dilaporkan juga bahwa doripenem lebih aktif terhadap P. aeruginosa dibandingkan dengan imipenem, tetapi sama aktifnya dengan meropenem. Tidak satu pun karbapenem yang aktif terhadap St e n o tr o ph o mo n a s m alt o ph iII a.

378 BAGIAN III * BakteriologiTETRASIKLIN Dosis rendah tetrasiklin selama berbulan-bulan diberikan untuk terapi akne guna menekan bakteri kulit sekaligus lipaseTetrasiklin adalah sekelompok obat yang memiliki karak- mereka; lipase tadi memacu perubahan inflamatorik.teristik fisik dan farmakologis yang berbeda, tetapi memilikisifat antimikroba yang nyaris identik dan anggota-anggotanya Tetrasiklin tidak menghambat fungus. Mereka dapatmemiliki resistensi-silang sempurna. Semua tetrasiklin menekan sebagian flora normal usus secara temporer, tetapimudah diserap dari saluran cerna dan didistribusikan secara dapat terjadi superinfeksi, khususnya oleh pseudomonas,luas ke jaringan-jaringan, tetapi sulit memasuki cairanserebrospinal. Sebagian juga dapat diberikan secara intravena proteus, stafilokok, dan ragi yang resisten-tetrasiklin.atau intramuskular. Mereka diekskresikan dalam feses dan kedalam empedu dan urin dalam laju yang bervariasi. Pada Efek Sampingpemberian tetrasiklin hidroklorida 2 glhari per oral, kadar Tetrasiklin menyebabkan keluhan gastrointestinal (mual,dalam darah akan mencapai B pg/ml. Minosiklin dan muntah, diare) dalam derajat yang bervariasi, ruam kulit, lesi pada membran mukosa, dan demam pada banyak pasien,doksisiklin lebih lambat diekskresikan sehingga diberikan khususnya jika diberikan dalam jangkawaktu lama dan dalamdengan interval yang lebih panjang. dosis tinggi. Penggantian flora bakteri (lihat sebelumnya) lazim terjadi. Pertumbuhan ragi yang tak terkendali pada Tetrasiklin memiliki struktur dasar yang diperlihatkan membran mukosa anus dan vagina selama pemberian tetra-berikut ini. Radikal-radikal berikut ditemukan dalam bentuk siklin menyebabkan peradangan dan pruritus. Pertumbuhan organisme dalam rongga usus yang berlebihan dapat me-yang berbeda-beda. nyebabkan enterokolitis. Bersihan Tetrasiklin ditimbun dalam struktur tulang dan gigi, khususnya pada janin dan selama 6 tahun pertamakehidupan. R Rt ginjal Perubahan warna dan fluoresensi gigi terjadi pada neonatus R2 (ml/menit) jika tetrasiklin diberikan secara berkepanjangan pada pe- rempuan hamil. Kerusakan hati dapat terjadi. MinosiklinTetrasiklin -*HH -CH: -H 65Doksisiklin -CH: -OH 16 dapat menyebabkan gangguan nyata pada sistem vestibular.Minosiklin -N(CH3)2 -H -H <10 Pemeriksaan Bakteriologis OH OH o C Organiqme yang sensitif terhadap tetrasiklin juga dianggap y'/\ v\ OH il sensitif terhadap doksisiklin dan minosiklin. Namun, I I c \NH, resistensi terhadap tetrasiklin tidak dapat digunakan untuk \,. I I OH memprediksi resistensi terhadap obat-obat lain.R1 OH R2 N(CH3)2 GLISITSIKLINAkftivitas Antimikroba Glisilsiklin merupakan analog sintetik dari tetrasiklin. Saat ini, hanya tersedia satu obatyang dapat digunakan{i$esiklin.Tetrasiklin dikonsentrasikan oleh bakteri yang sensitif, Tigesiklin adalah turunan 9-tert-butyi-glycylamido darikemudian menghambat sintesis protein dengan menghambat minosiklin. Tigesiklin memiliki lokasi pengikatan yang sama dengan tetrasiklin pada ribosom. Namun, ikatan tigesiklinpengikatan aminoasil-tRNA ke unit 30S ribosom bakteri. dengan ribosom lebih kuat, dan ikatan yang lebih kuat tadi mungkin merupakan penyebab lebih tingginya aktivitasBakteri yang resisten tidak mengonsentrasikan obat. Meka- tigesiklin terhadap organisme resisten-tetrasiklin. Tigesiklin aktif terhadap spektrum luas patogen gram-positif dan gram-nisme resistensi tadi dikendalikan oieh plasmid yang dapat negatif. Dibandingkan tetrasiklin, tigesiklin lebih aktifditransfer. terhadap S. aureus resisten-metisilin dan S. epidermidis, S. Tetrasiklin merupakan agen yang terutama bersifat pneumoniae resisten-obat dan sensitif-obat, serta enterokok.bakteriostatik. Mereka menghambat pertumbuhan bakteri Pada aerob gram-negatif, selain mencakup spektrumgram-positif dan gram-negatif yang sensitif (dihambat pada tetrasiklin, tigesiklin juga memiliki aktivitas yang lebih tinggikonsentrasi 0,1-10 pg/ml) dan merupakan obat pilihan pada terhadap beberapa Enterobacteriaceae, termasvk spesiesinfeksi yang disebabkan oleh riketsia, chlamydia, dan Salmonella dan Shigella, dan spesies Acinetobacter. Tigesiklin tidak memiliki aktivitas yang baik terhadap P. aeruginosa, S.Iulycoplasma pneumoniae. Tetrasiklin digunakan pada kolera m alt op hil a, atau B urkh older i a c ep a c i a. Tigesiklin j uga memiliki aktivitas yang baik terhadap banyak bakteri anaerob, termasukuntuk mempersingkat durasi ekskresi vibrio. Tetrasiklin B. fragilis.hidroklorida atau doksisiklin yang diberikan per oral selama7 hari efektif untuk infeksi genitalia yang disebabkanchlamydia. Tetrasiklin terkadang diberikan dalam kombinasibersama dengan streptomisin untuk terapi tnfeksi Brucella,Yersinia, dan Francisella. Minosiklin sering kali aktif terhadapNocardia dan dapat mengeradikasi status karier meningokok.

BAB 2S l' Kemoterapi Antimikroba 379 Tigesiklin saat ini hanya tersedia sebagai obat parenteral samping ini akan menghilang jika obat dihentikan' Meskipunkarenabioavailabilitasnyayangburuk. Obat itu didistribusikan sangat jarang, seseorang dapat mengalami reaksi idiosinkratikdengan cepat dan luas dalam jaringan. Kadar tigesiklin yang terhadap kloramfenikol sehingga ierjadi anemia aplastik yangterikat protein berkisar dariT3o/o hingga 7970. Tigesiklin tidak berat atau mematikan; reaksi tersebut berbeda dari efekdimetabolisme menjadi metabolit yang aktif secara farma- reversibel terkait-dosis yang telah dijelaskan sebelumnya'kologis. Waktu-paruhnya panjang, sekitar 40 jam' Rute utama Karena alasan-alasan tersebut, penggunaan kloramfenikoleliminasi adalah meialui saluran empedu dan feses; bersihanginjal merupakan jalur eliminasi sekunder. Saat ini, tigesiklin umumnya dibatasipadainfeksiyangberdasarkanpemeriksaandisetujui di Amerika Serikat untuk terapi infeksi kulit danjaringan lunak, serta untuk infeksi intraabdomen dengan laboratorium atau pengalaman, paling efektif ditanganikomplikasi. dengan kloramfenikol. Pada neonatus dan bayi prematur, kloramfenikol dapatKLORANNFENIKOT menyebabkan kolaps (\"sindrom kelabu\") karena merekaKloramfenikol merupakan zatyang awalnya dihasilkan dari beium memiliki mekanisme detoksifikasi (konjugasi gluku-biakan Streptomyces venezuelae, tetapi kini diproduksi secara ronida di hepar) normal.sintetis. Kloramfenikol kristalin merupakan senyawa stabil yang ERITROMISINcepat diserap dari saluran cerna dan didistribusikan luas ke Eritromisin diperoleh dari Streptomyces erythreus dandalam jaringan dan cairan tubuh, termasuk sistem sarafpusatdan cairan serebrospinal; zat itu juga dapat masuk ke dalam memiliki formula kimia C.,HorNO,.. Obat yang satu golongansel dengan mudah. Sebagian besar obat dinonaktifkan di dengan eritromisin adalah klaritromisin, azitromisin, danhepar melalui konjugasi dengan glucuronic acid atau melalui lain-lain. Eritromisin melekat pada reseptor (rRNA 23S) padareduksi menjadi arylamine yang tak-aktif. Ekskresi terutama subunit 50S di ribosom bakteri. Mereka menghambat sintesis protein dengan mengganggu reaksi translokasi dan pem-meialui urin, 90% dalam bentuk tidak aktif' Meskipun bentukan kompleks inisiasi. Resistensi terhadap eritromisin terjadi akibat modifikasi (metilasi) reseptor rRNA' Mekanismekloramfenikol biasanya diberikan per oral, bentuk suksinatnya resistensi itu dikendalikan oleh plasmid yang dapat ditransfer.dapat disuntikkan secara intravena dalam dosis serupa. Suasana pH basa sangat meningkatkan aktivitas eritromisin. Kloramfenikol merupakan inhibitor poten sintesis protein Eritromisin pada konsentrasi 0,1-2 pg/ml aktif terhadappada mikroorganisme. Obat tersebut menghambat periekatan bakteri gram-positif, termasuk pneumokok, streptokok, danasam amino ke rantai peptida nasen pada unit 50S ribosom corynebacteri:ulrn. M. pneumoniae, Chlamydia trachomatis, L.dengan cara mengganggu kerja peptidil transferase. Kloram- pneumophila, dan Campylobacter jejuni juga sensitif. Varianfenikol memiliki sifat utama bakteriostatik, dan spektrum, yang resisten timbul pada populasi mikroba yang sensitif dandosis, serta kadarnya dalam darah serupa dengan tetrasiklin' cenderung muncul saat terapi, khususnya pada infeksi stali-Kloramfenikol telah digunakan untuk pengobatan banyakjenis infeksi (misalnya, yang disebabkan oleh salmonella' lokok. Eritromisin dapat menjadi obat pilihan pada infeksi yangmeningokok, H inJluenzae), tetapi tidak lagi menjadi obat disebabkan oleh organisme yang disebutkan di atas dan pilihan untuk infeksi apapun. menjadi obat pengganti penisilin pada individu yang Resistensi terhadap kloramfenikol terj adi akibat p erusakan hipersensitif terhadap penisilin. Eritromisin stearat, suksinat, obat oleh suatu enzim (kloramfenikol asetiltransferase) yang atau estolat empat kali sehari per oral menghasilkan kadar serum 0,5-2 irg/ml. Bentuk lain diberikan secara intravena. disandi plasmid. Kloramfenikol terkadang menyebabkan keluhan gastro- Efek samping yang tidak diharapkan adalah demam obat, keluhan gastrointestinal ringan, dan hepatitis kolestatik akibat intestinal. Namun, pemberian lebih dari 3 glhan secara rutin reaksi hipersensitivitas, khususnya terhadap bentuk estolat. akan menginduksi gangguan pada pematangan eritrosit' peningkatan kadar besi dalam serum, dan anemia' Efek Hepatotoksisitas mungkin meningkat pada kehamilan' Eritromisin cenderung meningkatkan kadar antikoagulan, o siklosporin, dan obat lain yang diberikan bersamaan dengan 1t cara mensupresi enzim mikrosom. c -cHcl2 Diritromisin adalah suatu makrolida dengan spektrum/ \rrNNHI aktivitas antimikroba yang serupa dengan eritromisin.ozN-( >c-c -cH2oH Diritromisin memiliki waktu paruh yang panjang dalam serum sehingga dapat diberikan satu kali sehari. \,\/-ll/ oH N Klaritromisin dan azitromisin merupakan azalida yang Kloramfenikol struktur kimianya mirip eritromisin. Seperti eritromisin, baik klaritromisin maupun azitromisin aktif terhadap stafilokok dan streptokok. Klaritromisin memiliki keaktifan lebih terhadap L. pneumophila, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, C. trachomatis, dan Borrelia burgdorferi.

- 380 BAGIAN III * Bakteriologi Azltromisin memiiiki keaktifan lebih terhadap C jejuni, H. termasuk yang disebabkan oleh B. fragilk. Telah dilaporkan keberhasilan terapi infeksi tulang oleh stafilokok dengan inJluenzae, M. pneumoniae, M. catarrhalis, N. gonorrhoeae, Iinkomisin. Klindamisin akhir-akhir ini banyak digunakan pada terapi infeksi kulit dan struktur kulit yang disebabkan dan B. burgdorferi. Kedua obat tersebut aktif terhadap oleh MRSA terkait-lingkungan (community-associated X[ycobacterium avium kompleks, dan keduanya mampu MRSA) Linkomisin tidak boleh digunakan pada meningitis. menghambat sebagian besar galur Mycobacterium chelonei Klindamisin telah terkenal menyebabkan kolitis yang dan My cob acterium fortuitum. Bakter t. yang resisten terhadap resisten disebabkan oIehC. dfficile, tetapi sebagian besar antimikroba eritromisin jrgu terhadap klaritromisin dan telah dikaitkan dengan kolitls C. dtficile. azitromisin. Modifikasi kimiawi mencegah dimetabolismenya GLIKOPEPTIDA klaritromisin dan azitromisin menjadi bentuk inaktif mereka. Vankomisin Obat tersebut dapat diberikan dua kali sehari (klaritromisin) Vankomisin (BM 1450) dihasilkan oleh Srrep tomyces orientalis. Obat tersebut diserap oleh usus dengan buruk. atau sekali sehari (azitromisin). Kedua obat tadi memiliki Vankomisin bersifat bakterisidal kuat bagi stafilokok, insidens efek samping gastrointestinal yang jauh lebih rendah sebagian clostridium, dan beberapa basil. Obat ini meng- dari eritromisin. hambat tahap awal sintesis peptidoglikan dinding sel. Galur Ketolida adalah turunan semisintetik dari eritromisin. yang resisten terhadap vankomisin tidak muncul dengan cepat. Vankomisin diberikan secara intravena untuk infeksi Mereka iebih aktif dari makrolida, khususnya terhadap stafilokok sistemikyangberat, termasukendokarditis, khusus- nya jika bakteri tersebut resisten terhadap nafsilin. Untuk beberapa bakteri yang resisten terhadap makrolida, serta sepsis atau endokarditis enterokok, vankomisin dapat efektif memiliki farmakokinetik yang lebih baik. Telitromisin jika dikombinasikan dengan suatu aminoglikosida. Vanko- misin oral diindikasikan pada kolitis pseudomembranosa merupakan agen yang saat ini telah disetujui untuk digunakan terkait-antibiotik (lihat Klindamisin & Linkomisin). di Amerika Serikat. Telitromisin diberikan per oral untuk Timbulnya resistensi vankomisin pada enterokok telah memberikan dampak besar bagi terapi infeksi berat enterokok terapi infeksi saluran napas atas dan bawah akut. Mekanisme yang resisten terhadap banyak obat. Iihat bagian Dampak kerja dan profil efek sampingnya serupa dengan makrolida. Klinis Resistensi Obat pada bagian sebelumnya bab ini dan Cincin Bab 1-5. makrolid S. aureus yang secara in yitro memilil<t sensitivitas sedang HO terhadap vankomisin telah diisolasi dari pasien di beberapa negara, termasuk Amerika Serikat. Pasien-pasien tersebut R cenderung memiliki penyakit kompleks yang mendapatkan terapi jangka-panjang dengan vankomisin. Pada beberapa R.'..-^ kasus, infeksi tampaknya gagal diatasi dengan terapi van- /\/ \"rO komisin. Desosamin Y, / Resistensi derajat-tinggi terhadap vankomisin pada S. I aureusmernpakan suatu hal yang menimbulkan kekhawatiran nyata di dunia internasional. Mekanlsme resistensinya sama OH atau mirip dengan resistensi vankomisin yang dimediasi HO R transposon pada enterokok (diperolehnya gen-gen vanA Kladinos OR [lihat Bab 15]). Isolat semacam itu telah dikultur dari beberapa pasien dan mungkin akan ditemukan pada lebih banyak R pasien di masa mendatang. Eritromisin (R=CH3) Efek samping yang tidak diharapkan adalah trombofle- bitis, ruam kulit, ketulian saraf, leukopenia, dan mungkin KLINDAMISTN & LINKOMISIN kerusakan ginjal jika digunakan dalam kombinasi bersama suatu aminoglikosida. Linkomisin (berasal dari Streptomyces lincolnensls) dan Teikoplanin klindamisin (suatu turunan tersubstitusi-klorin) menyerupai eritromisin dalam hal cara kerja, spektrum antibakteri, dan Teikoplanin memiliki struktur yang mirip dengan vanko- lokasi reseptor ribosom, tetapi memiliki struktur kimia yang berbeda. Klindamisin aktif terhadap Bacteroides dan bakteri misin. Obai tersebut aktif terhadap sta{ilokok (termasuk galur anaerob lainnya. yang resisten-metisilin), streptokok, enterokok, dan banyak Obat-obat tersebut stabil terhadap asam dan dapat diberikan secara per oral atau intravena. Mereka didistribusi- kan secara luas dalam.jaringan, kecuali ke sistem sarafpusat. Ekskresi terutama melalui hepar, empedu, dan urin. Mungkin indikasi terpenting pemberian ldindamisin intravena adalah sebagai terapi infeksi anaerobik berat,

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 381bakteri gram-positif lain. Enterokok dengan resistensi VanA satu-satunya agen yang tersedia secara komersial. Spektrum antimikrobanya seruPa dengan glikopeptida' Mekanismeterhadaf vankomisin juga resisten terhadap teikoplanin'tetapi enterokok dengan resistensi vankomisin tipe VanB kerja linezolid terlihat pada tahap dini sintesis protein-bersifat sensitif terhadap teikoplanin. Teikoplanin memilikiwaktu paruh yang panjang dan diberikan sekali sehari' Efek mengganggutranslasi dengan cara menghambat pembentukansampingnya meliputi iritasi lokal pada tempat penyuntikan' N-foimylmethionyl-tRNA, kompleks inisiasi pada ribosomhiperseisitivitas, dan kemungkinan ototoksisitas dan nefro- 30S. Linezolid memiiiki bioavailabilitas 100% dan bersifat superior terhadap vankomisin dalam hal penetrasinya yangtotsisitas. Teikoplanin tersedia di Eropa, tetapi tidak di lebih balkke dalam sekret pernapasan. Linezoiid jugaberdifusiAmerika Serikat. dengan baik ke dalam tuiang, lemak, dan urin' LinezolidDAPTOMISIN paling sering digunakan untuk terapi pneumonia, bakteremia,Daptomisin merupakan lipopeptida siklik alami yang dutr l.rf.kti ktllt dan jaringan lunak yang disebabkan olehdihasilkan oleh Stieptomyces roseoporu.s. Secara struktural' enterokok dan stafilokok resisten-glikopeptida. Efek sampingdaptomisin memiliki cincin asam amino beranggota-l0, utamanya adalah trombositopenia reversibel.sebuah 10-carbon decanoic acidyang melekat ke L-tryptophan BASITRASINterminal. Obat itu bersifat bakterisidal dengan menyebabkandepolarisasi membran bakteri melalui mekanisme ber- Basitrasin merupakan polipeptida yang diperoleh dari suatugantung-kalsium. Daptomisin tersedia dalam bentuk paren- galur (galur Tricy) Bacillus subtilis. Basitrasin bersifat stabili.rul y*g diberikan sekali sehari. Zat tersebut sangat terikat dan diserap dengan buruk dari saluran cerna. Satu-satunya penggunaan basiirasin adalah untuk pemakaian topikal pada-pPreonteyiensuda-iaanndiekskresikan oleh ginjal dalam bentuk obat asal' kulit, luka, atau membran mukosa' dosis perlu dilakukan pada pasien yang memiliki Basitrasin terutama bersifat bakterisidal untuk bakteri gram-positif, termasuk stafilokok resisten-penisilin' Untukbersihan kreatinin <30 ml/menit' penggunaan topikal, digunakan konsentrasi 500-2000 unitEfek samping utama daptomisin adalah miopati yang p.. -ltilit.. larutan atau per gram salep. Dalam kombinasireversibel. Dianjurkan melakukan pemantauan mingguan t...u-u polimiksin B atau neomisin, basitrasin bermanfaatkreatin fosfokinase, dan obat harus dihentikan jika kadar zat untuk menekan fl ora bakteri campuran pada lesi di permukaantersebut mencapai lima kali kadar normal. Saat ini, daptomisintelah disetujui di Amerika Serikat untuk terapi infeksi kuiit tubuh.dan jaringan lunak yang disebabkan oleh kokus gram-positif Basitrasin bersifat toksik bagi ginjal, menyebabkanresisten dan sensitif, serta untuk terapi bakteremia S' aureus' proteinuria, hematuria, dan retensi nitrogen' Karena alasan-Tampak adanya sinergi jika daptomisin dikombinasikan ilasan tersebut, basitrasin tidak digunakan untuk terapi sistemik. Dikatakan pula bahwa basitrasin tidak mudahdengan gentamisin. menginduksi hiPersensitivitas'STREPTOGRAMIN POLIMIKSINQuinupristin-dalfopristin merupakan antibiotik strepto- Polimiksin merupakan polipeptida kationik dasar yanggi}r,aZmOindyaarin-gdduaaptautrudnisaunntsikekmanisidnatentikteprrdisirtiinaatamsiscianm(psuuraatun nefrotoksik dan neurotoksik. Polimiksin dapat bersifat bakterisidal bagi banyak batang aerobik gram-negatif-streptogramin grup B) dan dallopristin (suatu strePtogramin termasuk pseudomonas dan serratia-dengan cara berikatangt\"p ei. KeduJkomponen tersebut bekerja secara sinergistik ke membian sel yang kaya phosphatidylethanolamine danint,rk -\".tghumbat zuatu spektrum luas bakteri gram-positif' merusak fungsi transpor aktif serta sawar permeabilitastermasuk stafilokok resisten-metisilin, enterokok resisten-vankomisin, dan pneumokokresisten-penisilin' Quinupristin- membran. Hingga baru-baru ini, karena toksisitas dandalfopristin aktii terhadap sebagian bakteri anaerob dan buruknya distribusi mereka ke jaringan, polimiksin terutama digunakan secara topikal dan jarang untuk infeksi sistemik'bakte;i gram-negatif tertentu (misalnya' N. gonorrhoeae, H'inJluenzae), tetapi tidak aktif terhadap Enterobacteriaceae' P Polimiksin E (kolistin), yang tersedia untuk penggunaanair usinosa, atau acinetobacter' Terdapat enterokok resisten-vanliomisin yang juga resisten terhadap quinupristin-dalfo- parenteral dalam bentuk colistimethate sodium, telah kembalipristin, tetapi jarang ditemukan. menarik perhatian dan semakin banyak digunakan sebagai obat alternatif untuk lerapi Acinetobacter baumannii dan P'OKSAZOLIDINON aeruginosa yang resisten terhadap banyak obat, serta sebagaiOksazolidinon tergolong dalam suatu kelas baru antimikroba jalan terakhir terapi infeksi Klebsiella yang resisten- sintetik yang ditemukan pada 1987 ' Linezolid meruPakan karbapenemase. Kolistin bersifat bakterisidal bagi organisme gram-negatif di atas. ]ika digunakan dengan bijak, toksisitas |utrg *ott.nl ternyata tidak seburuk yang dinyatakan sebelumnya.

382 BAGIAN III .i. Bakteriologi AMINOGLIKOSIDA terbatas untuk penggunaan topikal pada permukaan tubuh yang terinfeksi (kulit dan luka). Aminoglikosida merupakan sekelompok obat yang memiliki kesamaan sifat kimiawi, antimikroba, farmakologis, dan Amikasin toksik. Saat ini, grup tersebut mencakup streptomisin, Amikasin merupakan turunan semisintetik kanamisin. Amikasin relatif resisten terhadap beberapa enzim yang neomisi, kanamisin, amikasin, gentamisin, tobramisin, siso- misin, netilmisin, dan lain-lain. Semua obat tadi menghambat menonaktifkan gentamisin dan tobramisin sehingga dapat sintesis protein bakteri dengan cara berlekatan dengan dan digunakan untuk beberapa mikroorganisme yang resisten juga menghambat fungsi dari subunit 30S ribosom bakteri. terhadap kedua obat tadi. Namun, resistensi bakteri akbat Resistensi didasari oleh (1) suatu defisiensi reseptor ribosomd impermeabilitas mereka terhadap amikasin semakin ber- (mutan kromosomal), (2) perusakan obat secara enzimatis tambah insidensnya. Banyak bakteri enterik gram-negatif dihambat oleh amikasin dalam konsentrasi sebesar kadar (resistensi dimediasi-plasmid yang dapat ditranfer dan yang diperoleh pascainjeksi. Infeksi sistem saraf pusat memer- penting secara klinis), atau (3) berkurangnya permeabiiitas Iukan injeksi intrateka atau intraventrikel. terhadap molekul obat dan berkurangnya transpor aktifobat ke dalam sel. Mekanisme yang terakhir tadi dapat dimediasi Seperti semua aminoglikosida, amikasin bersifat nefro- kromosom (misalnya, streptokok yang relatif impermeabel toksik dan ototoksik (khususnya bagi bagian auditorik saraf kedelapan). Kadarnya harus dipantau pada pasien dengan terhadap aminoglikosida), atau dimediasi plasmid (misalnya, gagal ginjal. pada bakteri enterik gram-negatif). Bakteri anaerob sering kali resisten terhadap aminoglikosida karena transpor obat Gentamisin menembus membran sel merupakan proses yang mem- Dalam konsentrasi 0,5-5 Fgiml, gentamisin bersifat butuhkan energi dan bergantung-oksigen. bakterisidal bagi banyak bakteri gram-positif dan gram- Semua aminoglikosida lebih aktif pada pH basa di- negatif termasuk banyak galur Proteus, Serratia, dan Pseudomonas. Gentamisin tidak efektif terhadap streptokok bandingkan asam. Semuanya berpotensi ototoksik dan nefrotoksik, meskipun dalam derajat yang berbeda-beda. dan Bacteroides. Semua dapat terakumulasi pada gagal ginjal; karena itu, penyesuaian dosis dalam jumlah yang tepat harus dilakukan Gentamisin telah digunakan pada infeksi berat olehjika terjadi retensi nitrogen. Aminoglikosida paling banyak bakteri gram-negatif yang resisten terhadap obat-obat lain. digunakan untuk mengatasi bakteri enterik gram-negatif atau Penisilin dapat mengendapkan gentamisin pa dapercobaan injika ada kecurigaan sepsis. Pada tata laksana bakteremia atau vitro (sehingga tidak boleh dicampur), tetapi secara in vivo,endokarditis yang disebabkan oleh streptokok fecal atau penisilin dapat memfasilitasi masuknya aminoglikosida kebeberapa bakteri gram-negatif tertentu, aminoglikosida dapat dalam streptokok dan batang gram-negatif sehingga terjadidiberikan bersama penisilin yang memfasilitasi masuknya sinergisme bakterisidal yang bermanfaat pada sepsis danaminoglikosida. Amlnoglikosida dipilih menurut pola sen- endokarditis.sitivitas terbaru di suatu daerah atau rumah sakit hingga Gentamisin bersifat toksik, khususnya pada kondisitersedianya uji sensitivitas untuk isolat spesifik tersebut. terganggunya fungsi ginjal. Gentamisin sulfat 0,1% telahManfaat klinis aminoglikosida telah berkurang 'dengan digunakan secara topikal dalam bentuk krim atau larutan untuk luka bakar terinfeksi atau lesi kulit. Krim semacam ituditemukannya sefalosporin dan kuinolon, tetapi mereka tetapdigunakan dalam kombinasi (misalnya, bersama sefalosporin cenderung menyebabkan terseleksinya bakteri yang resisten-untuk bakteremia gram-negatif yang resisten pada banyak terhadap gentamisin, dan pasien yang menggunakannyaobat). Semua aminoglikosida bermuatan positif dihambatpada kultur darah oleh sodium polyanetholsulfonate dan harus ditempatkan dalam isolasi ketat.deterjen polianionik lainnya. Beberapa aminoglikosida (khu-susnya streptomisin) berguna untuk obat antimikobakterial. Tobramisin Aminoglikosida ini sangat mirip dengan gentamisin, danNeomisin & Kanamisin terdapat resistensi-silang parsial di antara keduanya. Sebaik-Kanamisin merupakan kerabat dekat neomisin; mereka nya dilakukan uji sensitivitas yang terpisah untuk masing-memiliki aktivitas serupa dan resistensi-siiangyang sempurna. masing obat. Tobramisin sedikit iebih aktif terhadap pParomomisin juga berkerabat dekat dengan kedua obat tadi aerugino s a dibandingkan gentamisin.dan digunakan pada amebiasis. Obat-obat tersebut bersifatstabil dan diserap dengan buruk dari saluran cerna dan Sifat farmakologis tobramisin hampir identik denganpermukaan lain. Tidak satu pun obat tersebut digunakan gentamisin. Sebagian besar obat ini diekskresikan melaluisecara sistemik karena sifat ototoksitas dan neurotoksisitas filtrasi glomerulus. Pada gagal ginjal, dosis obat harusmereka. Pemberian per oral neomisin dan kanamisin dikurangi, dan sebaiknya dilakukan pemantauan kadar obat di dalam darah.digunakan untukmengurangi flora usus sebelumpembedahanusus besar, sering kali dalam kombinasi bersama eritromisin. Seperti aminoglikosida lainnya, tobramisin bersifat ototoksik tetapi mungkin tidak senefrotoksik gentamisin.Di luar penggunaan tersebut, obat-obat tadi umumnya Tobramisin tidak boleh digunakan bersama dengan obat lain yang memiliki efek samping serupa atau bersama dengan

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 383diuretik yang cenderung meningkatkan kadar aminoglikosida Streptomisin sangat toksik bagi bagian vestibular sarafdalam jaringan. kranial kedelapan, menyebabkan tinitus, vertigo, ataksia yang sering kali ireversibel. Streptomisin memiliki efek nefrotoksikNetilmisinNetilmisin memiliki banyak sifat yang sama dengan moderat.gentamisin dan tobramisin, tetapi tidak dinonaktifkan oleh SpektinomisinLeberapa bakteri yang resisten terhadap kedua obat tadi' Spektinomisin merupakan antibiotik aminosiklitol (ber- Indikasi utama netilmisin mungkin adalah infeksi iatro- hubungan dengan aminoglikosida) yang diperuntukkan bagigenik pada pasien luluh imun dan pasien dengan sakit berat|ang terisiko sangat tinggi mengalami sepsis bakterialis p.ngg.rtu* iniramuskular. Satu-satunya penggunaan spekti-gram-negatif di rumah sakit. nomisin adalah pada terapi dosis-tunggal gonore yang Netiiilisin mungkin tidak seototoksik dan senefrotoksik disebabkan oleh gonokok penghasil laktamase-p atau yangaminoglikosida lainnYa. terjadi -p5a-dl0ao/iondgiovnidoukoykanmguhnigpkeirnsernessiitsiftetne'rhBaiadsaapnypaetnimisibliunl'Streptomisin SekitarStreptbmisin merupakan aminoglikosida pertama-obat nyeri pada lokasi penyuntikan, dan mungkin terjadi mual dantersebut ditemukan pada 1940-an sebagai p rodukStreptomycesgriseus. Streptomisin dipelajari dengan sangat, terperinci dan demam.menjadi prototipe dari kelas aminoglikosida ini' Karena KUINOLONalasan ini, sifat-sifat streptomisin disebutkan di sini, meskipun Kuinolon merupakan analog sintetis asam nalidiksat'tingginya angka resistensi pada mikroorganisme telah sangat Kuinolon yang saat ini tersedia dicantumkan dalam Tabel 2B-5. Mekanisme kerja semua kuinolon melibatkan inhibisi menurun kan man laat ldin isnYa. sintesis DNA bakteri melalui penghambatan kerja girase Setelah injeksi intramuskular, streptomisin dengan cepat DNA.diserap dan didistribusikan secara luas dalam jaringan' Kuinolon generasi awal (asam nalidiksat' asam oksolinat, kecuai'i sistem saraf pusat. Hanya 5o/o kadar ekstraselular dan sinoksasin) tidak mencapai kadar antibakterial sistemik streptomisin yang mencapai bagian dalam sel',Streptomisin pada asupan per oral sehingga hanya bermanfaat sebagaiyung dit.tup' di&skresikan melalui filtrasi glomeruius ke antiseptik saluran kemih (lihat penjelasan seianjutnya)' dalim urin. Pada pemberian per oral, streptomisin diabsorpsi Turunan terfluorinasi mereka (misalnya, siprofloksasin, dengan buruk oleh usus; sebagian besar streptomisin yang norfloksasin, dan lain-lain; lihat Gambar 28-3 untuk melihat diabsorpsi diekskresikan di dalam feses' Str+tomisin dapat bersifat bakterisidal untuk enterokok struktur beberapa di antara mereka) memiliki aktivitas (misalnya, pada endokarditis) jika dikombinasikan dengan antibakterial yang lebih besar serta toksisitas yang lebih rendah, serta mencapai kadar yang bermanfaat secara klinis penisilin. iada tularemia dan pes, streptomisin dapat di dalam darah dan jaringan. diberikan bersama tetrasiklin' Pada tuberkulosis, streptomisin Aktivitas Antimikroba digunakan dalam kombinasi bersama obat antituberkulosis lairnya (isoniazid, rifampin), Streptomisin tidak boleh di- Fluorokuinolon menghambat banyak jenis bakteri, meskipun gunakan sendiri untuk mengobati infeksi apapun' spektrum aktivitasnya bervariasi dari satu obat ke obat lain Efektivitas terapeutik streptomisin dibatasi oleh cepat (Tabel 2B-5 dan 28-6). Obat-obat itu sangat aktif terhadap bermunculannya mutan resisten. Semua galur mikroba meng- Enterobacteriaceae, termasuk yang resisten terhadap sefa- hasilkan mutan kromosomal resisten-streptomisin dengan losporin generasi-ketiga, spesies Haemophilus, neisseria, frekuensi yang relatif tinggi. Mutan kromosomal memiliki reseptor P 12 yang termodifikasi pada subunit 30S ribosom' chlimydla, daniain-lain. P aeruginosa danlegionelladihambat Resistensi dimediasl-plasmid menyebabkan perusakan obat secara enzimatis. Enterokok yang resisten terhadap strep- oleh obat-obat tersebut dalam jumlah yang lebih besar' tomisin konsentrasi tinggi (2000 pg/ml) atau gentamisin Kuinolon memiliki aktivitas yang berbeda-beda terhadap konsentrasi tinggi (500 ptg/ml) juga resisten terhadap kerja patogen gram-positif. Beberapa juga aktif terhadap S' sinergistik obat-obat tadi bersama penisilin. pneimoniae yang resisten terhadap banyak obat (lihat Tabel zB-O;. l,lereka mungkin aktif terhadap stafilokok resisten- D\"emam, ruam kulit, dan manifestasi alergi lain dapat metisilin dan E. faecalis. Enterokok resisten-vankomisin terjadi akibat hipersensitivitas terhadap streptomisin' Gejala biasanya resisten terhadap kuinolon. Fluorokuinoion baru hipersensitivitas paling sering terjadi pada kontak lama memilikl aktivitas yang meningkat terhadap bakteri anaerob dengan obat, pada pasien yang mendapatkan terapi ber- sehingga dapat digunakan sebagai monoterapi pada tata kepinjangan (misalnya, untuk tuberkulosis), atau pada p.iogut yuttg *enyiapkan dan menangani obat' (Mereka yang laksana infeksi campuran aerobik dan anaerob. rnenyiapkan larutan streptomisin harus mengenakan sarung Fluorokuinolon mungkin juga aktif terhadap M' tangan.) tuberculosis, M. fortuitom, M. kansasii, dan kadang-kadang M. chelonei.

384 BAGIAN III .1. Bakteriologi B F :eso{.* F (f\-cooH HNN HNNH.cJ\tjAi'fr1 I AI I czHs Siprofloksasin czHs Norfloksasin Asam nalidiksatH3cN\-JN r7_-'-f@tcoH Moksifloksasin Ofl oksasin/Levofl oksasin t\"t^\\A*l HN\./)I1 OCH3L\ GatifloksasinGAMBAR 28-3 Struktur beberapa fluorokuinolon. TABEL 28-5 Kuinolon\" TABEL 28-6 Spektrum Relatif Aktivitas Antibakteri Kuinolon\" Genelaiipertama Asamnalidiksat Aktivitas gram-positif Ofloksasin Lomefloksasin Klinafloksasin Sinoksasin Gatifloksasin Siprofloksasin Norfloksasin Asamokolinat Gemifloksasin Levofloksasin Enoksasin Perfloksasin Generasi kedua Moksifloksasin Siprofloksasin Garenofloksasin Enoksasin Lomefloksasin Alciyitas gran-negatlf Ofloksasin Klinafloksasin Enoksirsin Norflokasin Generasi ketiga dan keempat Klinafloksasin Siprofloksasin : ' Gatifloksasin Gatifloksasin Gemiflokasin' Gemifloksasin Pefloksasin Levofloksasin Lofiefloksasin .Levofloksasin , Moksifloksdsin Ofloksasin Moksifloksasin Sparflok5asin Pefloksasin Garenoksasin Sparfloksasin Garenoksasin Aktivitas anaerob ' Atas jzin B Joseph Guqlielmo, PharmD. Klinafloksasin Sparfloksasin Siprofloksasin Gatifloksasin Levoflokasin Lomefloksasin Selama terapi fluorokuinolon, telah dilaporkan munculnya Gemifloksasinresistensi pada pseudomonas, stafilokok, dan patogen lainnya. Oflokasin EnoksasinResistensi kromosomal terjadi akibat mutasi dan melibatkan Moksifloksasin Pefloksasinsalah satu di antara dua mekanisme-modifikasi subunit A Garenoksasinenzim target, girase DNA; atau perubahan pada permeabilitas u Atas izin B Joseph Guqlielmo, PharmD.membran eksternal yang menyebabkan berkurangnya cairan dan jaringan tubuh dalam derajat yang bervariasi,akumulasi obat dalam bakteri. tetapi mereka tidak mencapai sistem saraf pusat dalam jumlahAbsorpsi& Ekskresi yang signifikan. Waktu-paruh dalam serum bervariasi (3-BSetelah pemberian per oral, perwakiian fluorokuinolon jam) dan dapat memanjang dalam gagal ginjal bergantung pada obat spesifik yang digunakan.diserap dengan baik dan didistribusikan secara luas dalam

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 385 Fluorokuinoion terutama diekskresikan dalam urin me- ini, sulfonamida khususnya berguna dalamterapi.nocardiosislaiui ginjal, tetapi sebagian kecil dosisnya mungkin dimeta- dan serangan-serangan pertama infeksi saluran kemih yangbolisie di hati. disebabkan bakteri koliformis. Sebaliknya, banyak me-Penggunaan KlinisFluor6k]rinolon umumnya efektif untuk infeksi saluran ningokok, shigella, streptokok grup A, dan organismekemih, dan beberapa bermanfaat untuk prostatitis' Beberapa p.\"j'.UuU infetsi saiuran kemih rekuren sekarang telahfluorokuinolon (misalnya, ofloksasin) berguna untuk terapi i.riit.t-t. Campuran lima bagian sulfametoksazol ditambahinfeksi menular seksual yang disebabkan olehN\" gonorrhoeae satu bagian trimetoprim banyak digunakan pada terapi infeksidan C ,trachomatis, retapi tidak aktif terhadap T' pallidum' salu.an- kemih, shigellosis, salmonellosis, dan infeksi olehObat-obat tersebut dapat mengendalikan infeksi saluran bakteri gram-negatif lain, serta pneumonia pneumocystis'napas'bawah akibat H. iiJluenzae (tetapi mungkin hukan obat Triietoprim sendiri merupakan terapi efektif untukpilihan) dan enteritis yang disebabkan salmonella, shigella'atau kampilobakter. Fluorokuinolon mungkin cocok untuk infeksi saluran kemih tanpa kompiikasi.terapi infeksi jaringan lunak dan ginekologis-mayor yangdisetabkan bakteri- dan untuk osteomielitis akibat bakteri Resistensigram-negatif. Meskipun mereka dapat bermanfaat pada Mikroorganisme yang tidak menggunakan PABA ekstrasei'l-eob.atguiatn,\"eskeskaistaerrbsaesipehrbtrigoasisorkgisatnikisymaengmduiskeboaidbkiatnu pseudo- tetapi yang seperti sel-sel mamalia (dapat menggunakan asam resisten fota^t Ue\"tut ludi) bersifat resisten terhadap sulfonamida' Pada sebagian mutan resisten-sulfonamida, tetrahydropteroic acidterhadap obat. syntietase memiliki afinitas yang jauh lebih tin-ggi terhadap iRge dibandingkan terhadap sulfonamida' Pada organisme sensitif-sulfonamida, ditemukan hal sebaliknya'Efek Samping Efek SampingEfek samping yang paling menonjol adalah mual, insomnia' Sulfonamida terlarut dapat menyebabkan efek samping yangnyeri kepala, dan pusing. Kadang-kadang, terdapat gangguan dibagi menjadi dua kategori, alergi dan toksisitas' Banyakgastroiniestinal lainnya-' gangguan fungsi hati, ruam kulit'f,an superinfeksi, khususnya oleh enterokok dan stafiiokok' oru.t\"g -.ogulami hipersensitivitas terhadap sulfonamidaPada anak anjing, pemberian fluorokuinolon berkepanjangan setelih berkontak p\"tiurnu kali dengan obat-obat tersebut,menyebabkan keiusakatt sendi; karena alasan tersebut'fluorokuinolon jarang diresepkan untuk anak-anak' tetapi dan pada pajanan u1ang, dapat mengalami demam, urtikaria'digunakan jika perlupada pasien fibrosis kisti[' Teqganggunya ruam kulii, dan penyakit vaskular kronis seperti poliarteritiska?ar glukosa iatah hingga menyebabkan hipoglikemia berat nodosa. Efek toksik bermanifestasi sebagai demam, ruamtelah d\"ilaporkan pada obat-obat yang lebih baru,tetapi paling kulit, gangguan saluran cerna, deppresi sumsum tulang yang -d.naynJgbaunbgkguuttananfuemngiasiathaau tai gdraannulgoisnitjoasl.isT, oaknseismitiaashteemruotalitmika'sering ditemukan pada pasien yang mendapat terapi sering ditemukan pada pasien AIDS.Satifloksasin. Pemeriksaan BakteriologisSULFONAMID & TRIMETOPRIM Saat membiakkan spesimen dari pasien yang mendapatkan sulfonamida,penambahan PABA (5 mg/dl) ke dalammediumSulfonamida merupakan sekeiompok senyawa yang formula akan dapat mengatasi inhibisi oleh sulfonamida'dasarnya telah diperlihatkan sebelumnya dalam bab ini'Dengan melakukan substitusi berbagai radikal-R, diperoleh OBAT.OBAT LAIN DENGANseraigkaian senyawa yang memiliki perbedaan sifat fisik' PCNGGUNAAN KHUSUS farma=kologik, dan antibakteri' Mekanisme dasar kerja semua senyawa tadi ad'aian dengan inhibisi kompetitif penggunaan Trimetreksat PABA. Pemberian sulfonamida dan trimetoprim secara bersama-sama akan menyebabkan inhibisi sekuensial tahap Trimetreksat merupakan analog folinic acid yang memiliki metabolik dan berpotensi menghasilkan sinergisme efek mekanisme kerja berupa inhibisi dihidrofolat reduktase' Penggunaan utama trimetreksat adalah untuk terapi infeksi P antibakteri. Sulfonamida bersifat bakteriostatik untuk seb agian bakteri lieirrohiiacdi appadtarimpeentogpidraimp-sAuIlDfaSmyeatonkgsainztoollerdananatapuenretafrmaikdtienr gram-negatif dan gram-positif, chiamydia, nocardia' dan isetionai. Karenabersifat 1ipofilik, trimetreksat dapat berdifusi secara pasif melewati membran sel pejamu sehingga me- protozoa. Sulfonamida \"terlarut\" (misalnya, trisulfapirimidin' sulfi - nimbullan toksisitas, khususnya supresi sumsum tulang' Karena itu, trimetreksat harus diberikan bersama kalsium soksazol) mudah diserap dari saluran cerna pada pemberian leukovorin (suatu koenzim folat tereduksi) yang di- per oral dan didistribusikan ke seluruh jaringan dan cairan transportasikan ke dalam dan melindungi sel pejamu tetapi iubuh. Sebagian besar sulfonamida diekskresi dengan cepat tidak P. jiroveci. ke dalam uiin. Sebagian (misalnya, sulfametoksipiridazin) diekskresikan sangat lambat sehingga cenderung toksik' Saat

386 BAGIAN III * BakteriologiDapson Obat-obatan oral yang diabsorpsi secara sistemik dan diekskresikan dalam kadar tinggi di urin biasanya dipilihDapson adalah suatu sulfon yang berkerabat dekat dengan untuk infeksi saluran kemih akut. Obat-obatan tersebutsulfonamida. Terapi kombinasi dapson dan rifampin sering meliputi ampisilin, amoksisilin, sulfonamida, kuinolon, dankali diberikan pada terapi awal lepra. Dapson dapat puladigunakan untuk pengobatan pneumonia pneumocystis pada lain-1ain.pengidap AIDS. Dapson diserap dengan baik dari saluran CI 8AT.O tsATA N YAN 6 TE RUTAT$Acerna dan didistribusikan secara luas di dalam jaringan. Efek PN6[JhIAKAT UNTUK TTRAPN ![\IF€KsIsamping sering ditemukan, termasuk anemia hemolitik, MIKOBAKTERIintoleransi gastrointestinal, demam, gatal, dan ruam. lsoniazid (o NHz Isoniazid hanya memiliki- sedikit efek pada kebanyakan>i<HzN bakteri, tetapi sangat aktif terhadap mikobakteri, khususnya o: M. tuberculosls. Sebagian besar basil_tuberkel dihambat dan Dapson dibunuh secara in vitro oleh isoniazid sebesar 0,1-1 pg/ml, tetapi dalam suatu populasi besar basil tuberkel biasanya Metronidazol mengandung beberapa organisme resisten-isoniazid. Karena itulah, obat tersebut digunakan dalam kombinasi dengan obat Metronidazol adalah suatu obat antiprotozoa yang digunakan antimikobakteri lainnya (khususnya etambutol atau rifampin) untuk mengobati infeksi trichomonas, giardia, dan amoela. untuk mengurangi kemunculan basil tuberkel yang resisten. Metronidazol juga sangat efektif untuk infeksi bakteri anaerob, Isoniazid bekerja pada mikobakteri dengaan menghambat misalnya yang disebabkan oleh spesies Bacteroides, dan pada sintesis mycolic acid. Isoniazid dan piridoksin merupakanvaginosis bakterialis. Metronidazol tampaknya efektif untuk analog struktural. Pasien yang mendapatkan isoniazidpersiapan praoperasi koion dan untuk diare terkait-antibiotik mengekskresikan piridoksin dalam jumlah sangat banyak,yang disebabkan C. dfficile toksigenik. Efek samping meliputi yang menyebabkan neuritis perifer. Neuritis tersebut dapat stomatitis, diare, dan nausea. dicegah dengan pemberian piridoksin yang tidak akan meng- ganggu efek antituberkulosis isoniazid.Antiseptik Saluran Kemih Isoniazid diserap dengan cepat dan sempurna dari saluranAntiseptik saluran kemih merupakan obat-obatan dengan cerna; sebagian diasetilasi dan sebagian lagi diekskresikanefek antibakteri yang terbatas pada urin. Obat tersebut tidak dalam urin. Pada dosis lazim, manifestasi toksik, misalnyamencapai kadar yang signifikan di dalam jaringan sehingga hepatitis, jarang ditemukan. Isoniazid berdifusi secara bebastidak memiliki efek pada infeksi sistemik. Namun, obat ini ke dalam cairan jaringan, termasuk cairan serebrospinal.efektif menurunkan jumlah bakteri di dalam urin sehinggasangat meredakan gejala infeksi saluran kemih bawah. Obat Pada mereka yang mengalami konversi uji tuberkuiin dari negatifke positif, tetapi tanpa bukti adanya penyakit, isoniazidini hanya digunakan dalam tata laksana infeksi saluran dapat digunakan sebagai profilaksis.kemih. o Obat-obat berikut merupakan antiseptik saluran kemih tlyang Iazim digunakan: nitrofurantoin, fosfomisin, asamnalidiksat, metenamin mandelat, dan metenamin hipurat. c-NH-NH2Nitrofurantoin aktif terhadap banyak bakteri, tetapi dapatmenyebabkan gangguan saluran cerna. Fosfomisin merupakan Iturunan asam fosfonat dan terutama digunakan di AmerikaSerikat sebagai terapi dosis-tunggal untuk infeksi saluran Hlcil--c\"--cHkemih yang disebabkan E. coli dan Enterobacteriaceae lainserta enterokok. Asam nalidiksat, suatu kuinolon, hanya HC---N. -,CHefektif dalam urin, tetapi dapat dengan cepat timbul bakteriyang resisten dalam urin. Baik metenamin mandelat maupun lsoniazidmetenamin hipurat mengasamkan urin dan membebaskanformaldehida di dalam urin. Senyawa lain yang mengasamkan CH\"OHurin (misalnya, metionin, jus cranberry) dapat menyebabkanbakteriostasis di dalam urin. I Ho-tct'-l'c' --c - cH20H H3c- c\N.-.cH Piridoksin

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 387Etambutol Rifampin diserap dengan baik pada pemberian per oral, didistribusikan luas dalam jaringan, dan terutama diekskresiEtambutol merupakan D-isomer stabil-panas dan larut air melalui hepar dan sebagian kecil melalui urin.dengan struktur yang diperlihatkan berikut ini. Pada tuberkulosis, dosis oral tunggal diberikan bersamaCtH' \"OH c,H. etambutol, isoniazid, atau obat antituberkulosis lainnya untuk memperlambat kemunculan mikobakteri resisten-rifampin.H-C-NH-(CH2)2 -HN-C-H Regimen serupa dapat digunakan untuk mikobakteri atipik. Pada skema terapi jangka pendek untuk tuberkulosis, rifampin I I diberikan per oral, awalnya sekali sehari (bersama isoniazid) dan kemudian dua atau tiga kali seminggu seiama 6-9 bulan\"czHs cH2oH Namun, harus diberikan tidak kurang dari dua dosis per minggu untuk mencegah \"sindrom flu\" dan anemia. Rifampin Etambutol yang digunakan bersama suatu sulfon efektif untuk lepra. Sebagian besar galur M. tuberculosls dan mikobakteri Rifampin oral dapat mengeliminasi kebanyakan meningo- kok dari karier. Sayangnya, sebagian galur meningokok yang\"atipik' dihambat secara in vitro oleh etambutol 1-5 pg/ml. sangat resisten akan terseleksi pada prosedur ini. Orang yang Etambutol diserap dengan baik dari usus' Sekitar 207o berkontakeratdengan anak-anakyang terinfeksiH' inJluenzae (misalnya, pada keluarga atau tempat penitipan anak) dapatobat diekskresikan dalam feses dan 50% diekskresikan ke urindalam bentuk yang tidak diubah' Ekskresi melambat pada diberikan rifampin sebagai profilaksis. Rifampin tidakgagal ginjal. Pada meningitis, etambutol menembus masuk bermanfaat pada infeksi saluran kemih dan pada bronkitiscairan serebrospinal. kronis, karena resistensi muncul dengan segera' Resistensi terhadap etambutol timbul cukup cepat pada Rifampin menyebabkan warna jingga pada urin, keringat, dan lensa kontak, tetapi hal tersebut tidak berbahaya. Efekmikobakteri jika obat ini digunakan sendiri. Karena itu, samping yang kadang-kadang timbul mencakup ruam'etambutol selalu diberikan dalam kombinasi dengan obat trombositopenia, proteinuria rantai ringan, dan terganggunyaantituberkulosis lainnya. Etambutol biasanya diberikan sebagai dosis tunggal harian fungsi hati. Rifampin menginduksi enzim mikrosomalper oral. Hipersensitivitas terhadap etambutol kadang-kadang (misalnya, sitokrom P450).terjadi. Efek samping paling sering adalah gangguan peng-lihatan, tetapi jarang terjadi pada dosis standar. Penurunan Rifabutin adalah obat antimikobakterial terkait, aktifketajamanpenglihatan, neuritis optik, dan mungkinkerusakan pada pencegahan infeksi yang disebabkan M aviumretina terjadi pada sebagian pasien yang mendapatkan dosistinggi selama beberapa bulan. Sebagian besar perubahan kompleks.teriebut tampaknya membaik jika etambutol dihentikan' Rifaksimin adalah turunan rifampin yang memiliki cincin piridoimidazol tambahan. Rifaksimin merupakan obatNamun, pemeriksaan berkala ketajaman penglihatan wajib oral yang tidak diserap dan berguna untuk terapi diaredilakukan selama terapi. Pada dosis rendah, gangguan peng- pelancong (trav eler\ diarrhea) dan sebagai terapi jalan terakhir untuk penyakit C. dfficile rekuren.lihatan sangat jarang terjadi. PirazinamidRifampin Pirazinamid berkerabat dengan nikotinamid. PirazinamidRifampin adalah turunan semisintetik rifamisin, suatu mudah diserap dari saluran cerna dan didistribusikan secaraantibiotik yang dihasilkan oleh Streptomyces mediterranei. luas dalam jaringan. M. tuberculosls dengan,cepat rnenjadiRifampin secara in vitro aktif terhadap beberapa kokus gram- resisten terhadap pirazinamid, tetapi tidak terdapat resistensi-positif dan gram-negatii beberapa bakteri enterik, miko- silang dengan isoniazid atau obat antituberkulosis lainnya'bakteri, chlamydia, dan poxvirus' Meskipun banyak me- Efek samping utama pirazinamid adalah hepatotoksisitasningokok dan mikobakteri yang dihambat oleh rifampin (l-5%),mual, muntah, hipersensitivitas, dan hiperurisemia'dalam kadar kurang dari I ptg/ml, timbul mutan yang amat o Iresisten pada sepua populasi mikroba dengan frekuensi 10-6hingga 10i. Pemberian rifampin dalam iangka waktu lama tI,ttzlN---.-t-NHzsebagai obat tunggal memungkinkan munculnya mutan-mutan yang sangat resisten tersebut. Tidak ditemukan \,2-N-resistensi-silang dengan obat antimikroba lainnya. Pirazinamid (PZA) Rifampin berikatan kuat dengan polimerase RNA ber-gantung-DNA sehingga menghambat sintesis RNA padabakteri. Rifampin menyekat tahap lanjut dalam pembentukanpoxvirus. Rifampin menembus sel fagositlk dengan baik dandapat membunuh organisme intrasel. Mutan resisten-rifam-pin memiliki RNA polimerase yang sudah dimodifikasi.

388 BAGIAN III .1. Bakteriologi (A) Isoniazid, rifampin, pirazinamid, dan etambutol (B) Penisilin C dan rifampinPERTANYAAN UTANGAN (C) Sefritaksim, klindamisin, dan trimetoprim-sulfa- -ftcft-N-.c-SH--f--c-C.orHo,, H metoksazol lt (D) Ampisilin/sulbaktam (E) Vankomisin, gentamisin, dan klindamisin o Antibiotik aminoglikosida biasanya menyebabkan efekt. Obat antimikroba yang diperlihatkan strukturnya di atas samping apa? merupakan obat pilihan untuk terapi infeksi yang (A) Mereka menyebabkan anemia aplastikdisebabkan oleh mikroorganisme apa? (B) Mereka menyebabkan stimulasi nonspesifik sel B (C) Mereka menyebabkan ototoksisitas dan nefro-(A) Bacteroides fragilis(B) Pseudomonas aeruginosa toksisitas(C) Virus herpes simpleks (D) Mereka menyebabkan fotosensitivitas(D) Streptococcus pyogenes (streptococcus grup A) Kelompok obat antimikroba apa yang bekerja pada(E) Mycobacterium tuberculosis mikroorganisme dengan cara menghambat sintesis2. Resistensi Staphylococcus aureus terhadap obat yang protein?diperlihatkan di atas terjadi akibat (A) Fluorokuinolon (B) Aminoglikosida(A) Kerja asetiltransferase (C) Penisilin (D) Glikopeptida (misalnya, vankomisin)(B) Kerja iaktamase-p (E) Polimiksin(C) Substitusi D-Ala-D-Ala dipeptida dengan D-Ala- Terdapat banyak kombinasi resistensi bakteri-anti- D-Lac dipeptida dalam peptidoglikan dinding sel mikroba. Di antara pilihan berikut, kombinasi resistensi(D) Berkurangnya permeabilitas dinding sel bakteri apa yang merupakan pusat perhatian internasional? terhadap obat tersebut (A) Resistensi sulfonamida pada Neisseria meningitidis (B) Resistensi penisilin G pada Neisseria gonorrhoeae (E) Staphylococcus aureus merupakan patogen intrasel (C) Resistensi ampisilin pada Haemophilus influenzae3. Resistensi Streptococcus pneumoniae terhadap obat yang (D) Resistensi eritromisin pada Streptococcus pyogenesdiperlihatkan di atas terjadi akibat (streptococcus grup A)(A) Kerja asetiltransferasb (E) Resistensi vankomisin pada Staphylococcus aLtreus(B) Kerja laktamase-p Faktor berikut yang tidak lazim menjadi pertimbangan(C) Substitusi D-Ala-D-Ala dipeptida dengan D-Ala- saat memilih terapi antimikroba inisial untuk suatu D-Lac dipeptida dalam peptidoglikan dinding sel infeksi adalah:(D) Berkurangnya permeabilitas dinding sel bakteri (A) Usia pasien terhadap obat tersebut (B) Lokasi anatomis infeksi (misalnya, meningitis atau(E) Modifikasi genetik terhadap protein pengikat dalam infeksi saluran kemih) dinding sel bakteri (C) Apakah pasien mengalami luluh imun atau tidak (D) Apakah pasien memiliki prostesis atau peralatan4. Semua pernyataan berikut mengenai resistensi entero- yang diimplantasi dalam tubuhnya (misalnya, sendicoccus terhadap antimikroba benar, kecuali panggul artifisial, katup jantung artifisial, kateter(A) Enterokok resisten terhadap sulfametoksazol- urin) trimetoprim ir ui vo(B) Sefalosporin tidak aktif terhadap enterokok (E) Menunggju kultur dan hasil uji sensitivitas(C) Resistensi terhadap streptogramin (kuinupristin- 10. Semua agen berikut memiliki aktivitas yang poten ter- dalfopristin) telah bermunculan hadap organisme gram-positif, kecuali:(D) Enterokok resisten-vankomisin jarang ditemukan (A) Daptomisin di Eropa dan Amerika Serikat (B) Vankomisin (C) Aztreonam(E) Enterokok resisten-vankomisin yang dahulu bersifat (D) Kuinupristin-dalfopristin (E) Tigesiklin klonal kini bersifat heterogen 11. Tigesiklin, suatu antibiotik glisilsiklin baru yang aktif5. Seorang perempuan Asia berusia 20 tahun, yang baru- baru ini berimigrasi ke Amerika Serikat, mengalami terhadap beragam patogen, paling baik digunakan untukdemam dan batuk produktif dengan dahak berona-darah. terapi infeksi apa?Berat badannya turun 6 kg dalam 6 minggu terakhir. (A) MeningitisFoto toraksnya memperlihatkan infiltrat lobus atas (B) Infeksi intra-abdominal yang disebabkan oleh cam-bilateral disertai kavitas. Berdasarkan anamnesis dan puran bakteri aerobik dan anaerobiktemuan foto toraks, regimen obat apa yang paling tepat (C) Sepsis neonatorumuntuk terapi awal sementara menunggu hasil kultur?

BAB 28 * Kemoterapi Antimikroba 389 (D) Uretritis yang disebabkan oleh Chlamydia tracho- REFEREN5I matis Lundstrom TS, Sobel JD: Antibiotics for gram-positive bacterial (E) Sebagai monoterapi untuk bakteremia yang di- infections: vancomycin, quinupristin-dalfopristin, linezolid, sebabkan oleh Acinetob acter b aumannii and daptomycin. Infect Dis Clin North Am 2004;18:651'12. Antibiotik karbapenem apa yang tidak aktif terhadap [PMID: 15308280] lFull Text] Meagher AK, et al: Pharmacokinetic/pharmacodynamic profile Pseudomonas aeruginosa? for tigecycline-A new glycylcycline antimicrobial agent' (A) Imipenem (B) Meropenem Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:165' [PMID: (C) Doripenem (D) ErtaPenem l6l0ss60l IFull TexLl therapy. Volume I Part I Moellering RC et al: Anti-infective13. Obat upu yuttg tidak diharapkan akan memperlihatkan efek paicaantibiotik terhadap basil gram-negatif? Section E,\n: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and (A) Imipenem Practice of Infectious Diseases' 5th ed. Mandell GL, Bennett |E' (B) Siprofloksasin (C) CenLamisin Doiin R (editors). Churchill Livingstone, 2000' (D) Ampisilin O'Donnell lA, Gelone SP: The newer fluoroquinolones' Infect Dis14. Semua pilihu.t berikut merupakan mekanisme resistensi Clin North Am 2004;18:691' IPMID: 15308282] fFull Text] terhadap penisilin yang lazim ditemukan, kecuali: Opal SM and Pop-Vicas A: Molecular mechanisms of antibiotic (A) Produksi laktamase-P resistance in bacteria. 7n Mandell, Douglas and Bennett\ (B) Modifikasi reseptor target (PBP) (C) Ketidakmampuan untuk mengaktifkan enzim Principles and Practice of Infectious Diseases, Tth ed' Mandeli autolitik GL, Bennett lE, Dolin R (editors). Churchill Livingstone (D) Penghentian sintesis peptidoglikan Elsevier,2010. (E) Metilasi RNA ribosomal Perez F, Endimiani A, Hujer KM, Bonomo RA. The continuingtS. Obat pilihan Pertama untuk terapi infeksi anaerobik challenge of ESBLs. Curr Opin Pharmacol2007;7:459' IPMID: berat yang disebabkan oleh Bacteroides fragilis adalah: 178754051 [Full Text] (A) Klindamisin Richter SS, Heilmann KP, Dohrn CL, Riahi F, Beekman SE, Doem (B) Ampisilin (C) Sefoksitin GV Changing epidemiology of antimicrobial resistant (D) Metronidazol (E) Amoksisilin-klar-ulanat Streptococcus pneumoniae in the United States, 2004-2005' Clin Infect Dis 2009;48:e23. Yu VL, Merrigan TC lr, Barriere SL (editors): Antimicrobial Therapy and Vaccines. Williams & Wilkins' 1999'Jawaban1.D 5.A 9.E 13. D2.8 6.C 10. c 14. E3.E 7.8 11. B 15. D4.D 8.8 12. D

390