Bab 44. Mikronutrien - Vitamin & Mineral

Dovid A. Bender, PhD & Peter A, Mayes, PhD, DScPERAN BIOMEDIS memadai, dapat muncul tanda-tanda defisiensi, seperti anemia (besi), kretinisime dan gondok (iodium). SebaliknyaVtamin adalah kelompok nutrien organik yang dibutuhkan jika berlebihan, dapat timbul gejala-geiala toksisitas.dalam jumlah kecil untuk berbagai fungsi biokimia danumumnya tidak dapat disintesis oleh tubuh sehingga harus Penenluqn Kebutuhqn Mikronutrien Bergontung pqdo Kriteriq Kecukupon yqngdipasok dari makanan. Dipilih Vitamin larut-lipid adalah senyawa hidrofobik yang Untuk setiap zar gizi, terdapat kisaran asupan antara haldapat diserap secara efisien hanya jika penyerapan lemakberlangsung normal. Seperti lipid lain, vitamin ini diangkut yang jelas inadekuat yang menyebabkan keadaan defisiensidalam darah dalam bentuk lipoprotein atau melekat padaprotein pengikat spesifik. Vitamin kelompok ini memiliki klinis, dan hal yang jauh melebihi kapasitas metabolik tu-beragam fungsi, misalnya vitamin A untuk penglihatan dan buh sehingga timbul geiala-gqala tolcisitas. Di antara ke-diferensiasi sei; vitamin D untuk metabolisme kalsium dan dua keadaan ekstrem ini terdapat tingkat asuPan yang cukupfosfat serta diferensiasi sel; vitamin E untuk antioksidan; untukkesehatan normal dari untukmempertahankan integri-dan vitamin K untuk pembekuan darah. Selain diet yang tas metabolik. Kebutuhan akan nutrien untuk setiap orangtidak adekuat, penyakit yang memengaruhi pencernaan dan tidak sama meskipun dihitung berdasarkan ukuran tubuhpenyerapan vitamin larut-air, misalnya steatore dan penyakit atau pengeluaran energi. Rentang kebutuhan individual da-sistem empedu, dapat menyebabkan sindrom defisiensi pat berkisar hingga 25o/o dari angka rata-rata' Oleh karenavitamin, termasuk buta senja dan xeroftalmia (vitamin A); itu, untuk menilai kecukupan diet, perlu dibuat suatu tingkatrakitis pada anak dan osteomalasia pada dewasa (vitamin D); referensi asupan yang cukup tinggi untuk memastikan bahwagangguan neurologis dan anemia hemolitik pada neonatus tidak terjadi defisiensi atau risiko toksisitas' Jika dianggap(vitamin E); dan perdarahan pada neonatus (vitamin K). bahwa kebutuhan individual secara statistik berdistribusiToksisitas dapat terjadi akibat asupan vitamin A dan D yang normal di sekitar kebutuhan rc:n;tayang diamati, kisaran +berlebihan. Vitamin A dan karoten (yang banyak dianraranya 2 x simpang bakr (standard deuiation, SD) di sekitar reratamerupakan prekursor vitamin A), dan vitamin E adalah akan mencakup 95% kebutuhan populasi. Karena itu, asup- an referensi ditetapkan sebesar kebutuhan rerata plus 2 xantioksidan dan mungkin berperan mencegah aterosklerosis SD sehingga memenuhi atau melebihi kebutuhan 97 '5o/o po-dan kanker. pulasi. Vitamin larut-air terdiri dari vitamin B dan vitamin C; VITAMIN ADATAH SEKELOMPOKkeduanya terutama berfungsi sebagai kofaktor enzim. Asam SENYAWA HETEROGEN DENGANfolat berfungsi sebaga pembawa unit satu-karbon. Defisiensi BERBAGAI FUNGSI METABOTIKsalah satu dari vitamin B kompleks jarang dijumpai karena Suatu vitamin didefinisikan sebagai senyawa organik yangdiet yang kurang umumnya berkaitan dengan keadaan harus ada pada diet dalam jumlah kecil untuk memper-defisiensi multipel. Bagaimanapun, terdapat sindrom tahankan integritas metabolik normal. Defisiensi vitaminspesifik yang berkaitan dengan defisiensi masing-masing menyebabkan penyakit spesifik yang dapat disembuhkan atau dicegah hanya dengan memperbaiki kandungan vitaminvitamin, misalnya beriberi (tiamin); keilosis, glossitis, seborea yang bersangkutan dalam diet (Tabel44- 1). Namun' vitamin(riboflavin); pelagra (niasin); anemia megaloblastik, asiduria D yang dibentuk di kulit setelah pajanan oleh sinar matahari,metilmalonat, dan anemia pernisiosa (vitamin Brr); anemiamegaloblastik (asam folat); dan skorbut (vitamin C). Elemen mineral anorganikyangmemiliki fungsi di dalamtubuh harus tersedia daiam makanan. Jika asupan kurang 504

BAB 44: MIKRONUTRIEN:VITAMIN & MINERAL / sosTabel 44-1. Vitamindan niasin yang dapat dibentuk dari asam amino esensial terdapat di tumbuhan terdiri dari karoten dan senyawatriptofan, tidak benar-benar memenuhi definisi tersebut. terkait; banyak yang merupakan prekursor vitamin A karenar VITAMIN IARUT.LIPID senyawa-senyawa ini dapat diuraikan unruk menghasilkanDUA KETOMPOK SENYAWA MEMITIKIAKTIVITAS VITAMIN A retinaldehida, kemudian retinol dan asam rerinoar (GarnbarRetinoid terdiri dari retinol, retinaldehida, dan asam 44-1). o\"-, B, dan y-karoten serta kriptoxantin secara kuantitatif adalah karotenoid provitamin A rerpenring.retinoat (vitamin A jadi lpreformefl, hanya ditemukan Meskipun tampaknya satu molekul B-karoten seharusnyadalam makanan yang berasal dari hewan); karotenoid yang menghasilkan dua retinol, namun dalam praktiknya tidak demikian; 6 pg B-karoten setara dengan 1 pg retinol jadi. Oleh karena itu, jumlah total vitamin A dalam makanan dinyatakan sebagai mikrogram ekuivalen retinol. p- karoten dan karoteoid provitamin A lainnya diuraikan di mukosa usus oleh karoten dioksigenase, menghasilkan retinaldehida yang direduksi menjadi retinol, diesterifikasi

506 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUS B-karoten untuk membebaskan afl-trans-retinaldehida dan opsin' Retinaldehida Kunci dalam inisiasi siklus penglihatan adalah ketersediaan ll-cLr-retinaldehida dan begitu pula dengan vitamin A' Pada\"7.t$3CHt.'^X-\"oo' keadaan defisiensi, baik waktu untuk beradaptasi ke keadaan gelap maupun kemampuan untuk melihat di cahaya menjadiAsam all-frans-retinoat cooH temafam terSanggu. Asam 9-cls-retinoat Asom Retinoqt Berperon dnlqm RegulosiGambar 44-1. fl-karoten dan berbagai vitamer vitamin A utama. Ekspresi Gen & Diferensiqsi JoringonTanda bintang memperlihatkan tempat pemutusan p-karoten oleh Peran besar vitamin A adalah mengontrol diferensiasi dankaroten dioksigenase untuk menghasilkan retinaldehida. pergantian sel . AsamaJl-trant-retinoat dan asam 9-cls-retinoatdan disekresikan dalam kilomikron bersama dengan ester-ester yang dibentuk dari retinol makanan. Aktivitas karoten (Gambar 44-1) mengatur pertumbuhan, perkembangan,dioksigenase di usus rendah sehingga dalam sirkulasi dapat dan diferensiasi jaringan; keduanya memiliki efek berbedamuncul p-karoten (berasal dari makanan) dalam jumlah yang di jaringan yang berbeda. Seperti hormon tiroid dan steroidrelatif besar. Sementara bagian utama yang diserang oleh serta vitamin D, asam retinoat berikatan dengan reseptor dikaroten dioftsigenase adalah ikatan sentral B-karoten' nalnun nukleus yang mengikat elemen respons DNA dan mengaturpemutusan asimetrik juga terjadi, menghasilkan pembentukan8'-, 10'-, dan l2'-apo-karotenal, yang dioksidasi menjadi asam transkripsi gen spesifik. Grdapat dua famili resePtor retinoidretinoat, tetapi tidak dapat digunakan sebagai sumber retinol nukleus: reseptor asam retinoat (RAR) mengikat asam all- trans-retinoat atau asam 9 - cis'retinoat, dan reseptor retinoidatau retinaldehida. X (RXR) mengikat asam 9-cis-retinoat' Reseptor retinoidVitqmin A Memiliki Fungsi dqlom Pengliholon X juga membentuk dimer aktif dengan berbagai reseptorDi retina, retinaldehida berfungsi sebagai gugus Prostetik hormon di nukleus.protein opsin peka-sinar, yang membentuk rodopsin Defisiensi Vitomin A Merupokon Mosqloh(pada sel batang) dan iodopsin (pada sel kerucut). Semua Kesehqton Mosyorokot yqng Penting disel kerucut mengandung hanya satu tipe opsin, dan hanya Seluruh Duniqpeka terhadap satu warna. Di epitel pigmen retin , aJl-trans'retinol mengalami isomerisasi menjadi 1l-czs-retinol dan Defisiensi vitamin A merupakan penyebab kebutaandioksidasi menjadi 1 1 -czs-retinaldehida. Senyawa ini bereaksidengan sebuah residu lisin di opsin, membentuk holoprotein terpenting yang dapat dicegah. Tanda paling awal defisiensi inirodopsin. Seperti diperlihatkan di Gamb ar 44-2, p eny etapan adalah kurangnya kepekaan terhadap sinar hijau yang diikutisinar oleh rodopsin menyebabkan isomerisasi retinaldehidadari I 1 -cis me njadi all-thnl dan perubahan bentuk opsin. Hal dengan gangguan beradaptasi terhadap cahaya temaram, danini menyebabkan pembebasan retinddehida dari protein, dan diikuti dengan buta senja. Defisiensi yang berkepanjanganinisiasi impuls saraf. Penyusunan bentuk awal rodopsin yang akan menyebabkan xeroftalmia: keratinisasi kornea dantereksitasi, yaitu batorodopsin terjadi dalam proses iluminasi kebutaan. Vitamin A juga berperan penting dalam diferensiasiselama pikodetik. Kemudian terjadi serangkaian perubahan sel sistem imun, dan bahkan defisiensi ringan menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap infeksi. Sintesis proteinstruktur yang menyebabkan terbentuknya metarodopsin Ii' pengikat retinol juga berkurang sebagai resPons terhadap infeki (protein ini adalah suatu protein fase akut negatif),yang memicu suatu kaskade penguatan nukleotida guanin yang mengurangi konsentrasi vitamin dalam sirkulasi dandan kemudian impuls saraf. Tahap terakhir adalah hidrolisis semakin memperlemah respons imun' Kelebihqn Vitomin A Bersifot Toksik Kapasitas tubuh untuk memetabolisme vitamin A hanya terbatas, dan asupan yang berlebihan dapat menyebabkan penimbunan yang melebihi kapasitas protein pengikat iehingga vitamin A dalam bentuk tidak-terikat merusak jaringan. Gejala toksisitas berpengaruh pada susunan saraf pusat (nyeri kepala, mual, ataksia, dan anoreksia' semuanya terkaitan dengan peningkatan tekanan cairan serebrospinal) ; hati (hepatomegali disertai perubahan histologis dan

IBAB 44 MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL 5O7 cH2oH VITAMIN D ADATAH SUATU HORIYTON All-t'ans-retinol Vitamin D bukan hanya vitamin karena senyawa ini 1 1-crs-Retinol cH2oH dapat disintesis di kulit, dan pada kebanyakan kondisi hal tersebut merupakan sumber utama vitamin D. Sumber dari 1 1-cls-Retinaldehida makanan hanya diperlukan jika pajanan terhadap matahari kurang memadai . Fungsi utama vitamin D adalah mengatur 1 or5 dtk penyerapan kalsium dan homeostasis; sebagian besar kerja vitamin ini diperantarai oleh reseptor nukleus yang mengatur CGMP Kanal Na+ tertutup elapresi gen. Defisiensi, yang menyebabkan rakitis pada Na+ teKrbuakna at-l.-__/ / anak dan osteomalasia pada dewasa, terus menjadi masalah lnaktif r Fosfodiesterase kesehatan di belahan bumi utara, di mana pajanan matahari! M{eiZaS rpomdodotksint I aktif kurang memadai.-E$ J rol,no,r(' GDP\/'> \Transdusin- Vitomin D Disintesis di Kuliffl Me+ttaromdopesnin itll----c-..r-p-..._..--->//\I I 7-Dehidrokolesterol (suatu zat petanrata dalam sintesis TracnsDdupsi.- *_-/\ >pi kolesterol yang menumpuk di kulit) mengalami reaksi c.Hs c.H. H nonenzimatik jika terpajan oleh sinar ultraviolet, y^ng C=O menghasilkan pravitamin D (Gambar 44-3). Pravitamin cHl All-trans+etinaldehida+opsin D menjalani reaksi lebih lan.iut dalam waktu beberapa jarnGambar 44-2. Peran retinaldehida dalam siklus penglihatan untuk membentuk kolekalsiferol yang diserap ke dalam aliran darah. Di daerah yang beriklim sedang, konsentrasihiperlipidemia); homeostasis kalsium (penebalan tulang vitamin D plasma paling tinggi pada akhir musim panas danpanjang, hiperkalsemia, dan kalsifikasi jaringan lunak); dan paling rendah pada akhir musim dingin. Di belahan duniakulit (kekeringan berlebihan, deskuamasi, dan alopesia). yang melewati sekitar lintang 40\" rtara atau selatan, radiasi ultraviolet dengan panjang gelombang yang sesuai sangadah rendah pada musim dingin. Vitomin D Dimetobolisme Meniodi Metobolir Akrif, Kolsirriol, di Hqri & Giniol Kolekalsiferol, baik yang disintesis di kulit maupun dari makanan, mengalami dua kali hidroksilasi untuk menghasilkan metabolit akti[ 1,25-dihidroksivitamin D atau kalsitriol (Gambar 44-4). Ergokalsiferol dari makanan yang diperkaya mengalami hidroksilasi serupa untuk menghasilkan erkalsitriol. Di hati, kolekalsiferol dihidroksilasi menjadi bentuk turunan 25-hidroksi, yaitu kalsidiol. Senyawa ini dibebaskan ke sirkulasi dalam keadaan terikat pada globulin pengikat vitamin D yang merupakan bentuk simpanan utama vitamin ini. Di ginjal, kalsidiolaj'Y\ t:,Y l.\-,Y. a!-,-\rr'- r rS/NAR o'i\"H |\r,^--|l,,\| lsomerisasi termal ;}Ho/',]J =-----+ )p Kolekalsiferol cHg (kalsiol; vitamin Ds)7-Dehidrokolesterol Pravitamin D cHz - Gambar 44-3, Pembentukan vitamin D di kulit.

5O8 / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSKalsiol-25-h idroksi lase rw Kalsidiol-'1 -hidroksilase cHz Kalsitriol ...........-...------..-- ( 1,25-dihidroksikolekalsiferol) cHz Kalsidiol itW, t-.i (25-hidroksikolekalsiferol) Kalsidiol-24-hid roksilase lfitilpi l\W$$ Kalsidiol-24-hidroksilase Kalsidiol-1 -hidroksilase .Gambar 44-4. Metabolisme vitamin Dmengalami l-hidroksilasi untuk menghasilkan metabolit memiliki efek cepat pada pengangkut kalsium di mukosa usus. Lihat Bab 47 untuk rincian lebih lengkap tentangaktif 1,25-dihidroksi-vitamin D (kalsitriol), atau 24 peran kalsitriol dalam homeostasis kalsium.hidroksilasi untuk menghasilkan metabolit yang mungkininaktif, 24,25 -dthidroksivitamin D (24-hidroksikalsidiol). Defisiensi Vitqmin D Mengenqi Anqk & DewqsqMetqbolisme Vitqmin D Mengotur &Diqtur oleh Homeostqsis Kqlsium Pada penyakit defisiensi vitamin D rakitis, tulang anakFungsi utama vitamin D adalah mengontrol homeostasis kekurangan mineral akibat buruknya Penyerapan kalsium. Masalah serupa timbul akibat defisiensi sewaktu lonjakankalsium, dan selanjutnya, metabolisme vitamin D diatur olehfaktor-faktor yang berespons terhadap konsentrasi kalsium pertumbuhan di masa remaia. Osteomalasia pada dewasadan fosfat plasma. Kalsitriol bekerja untuk mengurangisintesis dirinya sendiri dengan menginduksi 24-hidroksilase terjadi akibat demineralisasi tulang, terutama pada wanitadan menekan 1-hidroksilase di ginjal. Fungsi utama vitamin yang jarang terkena sinar matahari, sering terjadi setelahD adalah mempertahankan konsentrasi kalsium plasma. beberapa kali hamil. Meskipun vitamin D esensial bagiKalsitriol mencapai hal ini melalui tiga cara: senyawaini meningkatkan penyerapan kalsium di usus; senyawa pencegahan dan pengobatan osteomalasia pada usia lanjut,ini mengurangi ekskresi kalsium (dengan merangsangpenyerapan di tubulus distal ginjal); dan senyawa ini namun tidak banyak bukti yang menunjukkan bahwamemobilisasi mineral tulang. Selain itu, kalsitriol berperan vitamin ini bermanfaat untuk mengobati osteoporosis.dalam sekresi insulin, sintesis dan sekresi hormon paratiroiddan tiroid, inhibisi pembentukan interleukin oieh limfosit Kelebihon Vitqmin D Bersifqt ToksikT aktif dan imunoglobuiin oleh limfosit B aktif, diferensiasisei prekursor monosit, dan modulasi proliferasi sel. Pada Sebagian bayi peka terhadap asuPan vitamin D serendah 50 pglhari sehingga terjadi peningkatan konsentrasi kalsiumkebanyakan efek ini, vitamin D berfungsi layaknya suatu plasma. Keadaan ini dapat menyebabkan kontraksi pembu- luh darah, peningkatan tekanan darah, dan kalsinosis-kal-hormon steroid, berikatan dengan resePtor di nukleus dan sifikasi jaringan lunak. Meskipun asupan berlebihan vitaminmeningkatkan ekspresi gen meskipun senyarr'/a ini juga D dari makanan bersifat toksik, pajanan berlebihan terha- dap sinar matahari tidak menyebabkan keracunan vitamin

/BAB 44: MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL 5O9 R1 D karena terbatasnya kapasitas untuk membentuk prekur'-,$\"ffiHo-/.--,\ sor vitamin tersebut, 7-dehidrokolesterol, dan pajanan R3 vr 13 Tokoferol berkepanjangan pravitamin D oieh sinar matahari menye- Tokotrienol babkan terbentuknya senyawa-senyawa inaktif.Gambar 44-S,Yitamer vitamin E. Pada o-tokoferol dan tokotrienol VITAMIN E TIDAK MEMITIKI FUNGSIR,, Rr, dan R, adalah gugus -CHr. Pada B-vitamer R, adalah H, pada METABOIIK YANG JETASy-vitamer R, adalah H, dan pada 6-vitamer R, dan R, adalah H. Belum ada fungsi khas vitamin E yang disepakati secara Reaksi berantai radikal bebas tegas. Vitamin ini berfungsi sebagai antioksidan larut- t lipid di membran sel, tempat banyak dari fungsinya dapat dilakukan oleh antioksidan sintetik, dan penting dalam I mempertahankan fluiditas membran sel. Senyawa ini juga memiliki peran (relatif tidak jelas) dalam pembentukan I sinyal sel. Vtamin E adalah nama generik untuk dua PUFA_ OO. famili senyawa, tokoferol dan tokotrienol (Gambar 44-5). Berbagai vitamer berbeda memiliki potensi biologis berbeda; yang paling aktif adalah D-cr-tokoferol, dan asupan vitamin E biasanya dinyatakan dalam miligram ekuivalen D-o,- tokoferol. Dl-cr-tokoferol sintetik tidak memiliki potensi biologis yang sama dengan senyawa alami. PUFA_ OOHyEM_BtAN R. TocO.SITOSOL PUFA H Vitamin Creo GSH (dalam fosfolipid) Vitamin Cor<s GS- SG 6\" PUFHAzo_, OH GS_SG SuperoksidaGambar 44-6,lnteraksi antara antioksidan dalam fase Iipid (membran sel) dan fase cairan (sitosol). R., radikalbebas; PUFA-OO., radikal peroksilasam lemak tak jenuh ganda di fosfolipid membran; PUFA-OOH, asamlemak hidroksiperoksi tak jenuh ganda di fosfolipid membran, dibebaskan ke dalam sitosol sebagai asamlemak hidroksiperoksi tak jenuh ganda oleh kerja fosfolipase Ar; PUFA-OH, asam lemak hidroksi tak jenuhganda; Toc-OH vitamin E (cr-tokoferol); TocO., radikal tokoferoksil; Se, selenium; SSH, glutation tereduksi;CS-SC, glutation teroksidasi, yang direduksi menjadi CSH setelah bereaksi dengan NADPH yang dikatalisisoleh glutation reduktase; PUFA-H, asam lemak tak jenuh ganda.

5lO / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSVitomin E Adoloh Antioksidon lorur'tipid Utqmo Tiga senyawa yang memiliki aktivitas biologis vitamindiMembron Sel& Lipoprclein Plosmo K (Gambar 44-7): filoktrnon, yang terdapat normalFungsi utama vitamin E adalah sebagai antioksidan Pemutus dalam sumber makanan, sayuran hijau; menakuinon,rantai yang menangkap radikal-bebas di membran sel dan yang disintesis oleh bakteri usus, dengan panjang rantailipoprotein plasma dengan berealci dengan radikal peroksida samping yang berbeda-beda; serta menafion dan menadiollipid yang dibentuk oleh peroksidasi asam lemak tak jenuhgairda. Produk radikal tokoferoksil relatif tidak reaktif, dan diasetat, senyawa buatan yang dapat dimetabolisme menjadiakhirnya membentuk senyawa nonradikal. lJmumnya,radikal tokoferoksil direduksi kembali menjadi tokoferol filokuinon. Menakuinon diserap dalam jumlah tertentu,oleh realrsi dengan vitamin C dari plasma (Gambar 44-6). tetapi belum jelas jumlah menakuinon yang aktivitasRadikal monodehidroaskorbat yang terbentuk kemudian biologisnya dapat mengindulai tanda-tanda defisiensimengalami reaksi enzimatik atau nonenzimatik untukmenghasilkan askorbat dan dehidroaskorbat yang keduanya vitamin K dengan hanya pemberian diet rendah-filokuinonbukan merupakan radikal. tanpa mengahmbat kerja bakteri usus. Stabilitas radikal bebas tokoferolsil memiliki ani bahwasenyawa ini dapat terus masuk ke dalam sel dan berpotensi Vitomin K Adqlqh Koenzim untukmemicu suatu reaksi berantai. Oleh karena itu, vitamin E juga Korboksilosi Glutomqt dolqm Modifikqsidapat, sepeni antioksidan lain, memiliki efek pro-oksidan, Pqscosintesis Protein Pengikot Kolsiumterutama pada konsentrasi dnggi. Hal ini dapat menjelaskanmengapa, meskipun itudi-studi membuktikan adanya Vtamin K adalah kofaktor untuk karboksilasi residu glutamatketerkaitan antara konsentrasi vitamin E dalam darah dan pada modifikasi pascasintesis protein untuk membentukpenurunan insidens aterosklerosis, uji-uji klinis dengan vitamin asam amino takJazim y-karboksi-glutamat (Gla) (GambarE dosis tinggi tidak memberikan hasil yang memuaskan. 44-8). Pada awalnya, vitamin K hidrokuinon dioksidasiDefisiensi Vilomin E menjadi epoksida, yang mengaktifkan sebuah residuPada hewan percobaan, defisiensi vitamin E menyebabkan glutamat di substrat protein menjadi sebuah karbanion,resorpsi janin dan atrofi testis. Defisiensi vitamin E dalammakanan pada manusia tidak diketahui meskipun pasien yang bereaksi secara nonenzimatis dengan karbon dioksidadengan malabsorpsi lemak berat, fibrosis kistik, dan beberapa untuk membentuk y-karboksiglutamat. Vitamin K epoksidabentuk penyakit hati laonik mengidap defisiensi karena direduksi menjadi kuinon oleh reduktase yang peka-mereka tidak mampu menyerap vitamin atau mengangkutnya, warfarin, dan kuinon diredulsi menjadi hidrokuinon aktifyang memperlihatkan kerusakan saraf dan membran otot.Bayi prematur lahir dengan cadangan vitamin yang kurang oleh reduktase peka-warfarin yang sama atau suatu reduktasememadai. Membran eritrosit sangat rapuh akibat perotsidasi kuinon yang tidak peka-warfarin. Dengan adanya warfarin,sehingga terjadi anemia hemolitik. oVITAMIN K DIBUTUHKAN UNTUKMEMBENTUK BERBAGAI PROTEIN {+l^+rPEMBEKUAN DARAH FilokuinonVtamin K ditemukan sebagai hasil penelitian terhadap o penyebab gangguan perdarahan, penyakit perdarohan (sweet YtaV^\--Y.\-6Ji,ll--\-ltc^Hk^- clot,er) pada hewan ternak dan ayam yang diberi makan r diet bebaslemak. Faktor yang hilang dalam makanan ayam tersebut adalah vitamin K, sementara makanan hewan ternak tt\"Jn mengandung dikumarol, suatu antagonis vitamin tersebut.Antagonis vitamin K digunakan untuk mengurangi koagulasi Menakuinon c?t:.o darah pada pasien yang berisiko mengalami trombosis; antagonis yang paling banyak digunakan adalah wadarin. OH cH. I o'r)'r- o -T[-.JI- -Jl o\l',t-\lr.t-,lL/-cn, OH I Menadiol o cI :o I CHs Menadiol diasetat (asetomenafton) Gambar 44-7. Yitamer vitamin K. Menadiol (atau menadion) dan menadiol diasetat adalah senyawa sintetik yang diubah menjadi menakuinon di hati.

cH2-coo- I ittBAB 44: MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL ctH' . -ooc-cH-coo-HlNl -CH -C:O IResidu glutamat ctH'\" HltN-CH-C:O OH Residu karboksiglutamat rYIY cH. + -\--n Non- I OH Vitamin K hidrokuinon enzimatik lV \"o- I I \"cH-coo- I ctH\"\" HtNl -CH -C:o Karbanion glutamat (trI\"\"oll cH\" : Y -R o Vitamin K epoksida vit\"rfl x ruinon Gambar 44-8. Peran vitamin K dalam pembentukan y-karboksiglutamat.vitamin K epoksida tidak dapat diredulsi, tetapi menumpukdan dielakresikan. Jika vitamin K (sebagai kuinon) terdapat D. Pembebasan osteokalsin ke dalam sirkulasi menunjukkandalam diet dengan jumlah yang cukup, vitamin K ini dapat indels status vitamin D.direduksi menjadi hidrokuinon aktif oleh enzim yang r VITAfYIIN LARUT.AIRinsensitif-warfarin, dan karbolsilasi dapat berlanjut, dengan vtTAMrN Br (TlAMlN) BERPERANpemakaian stoikiometrik vitamin K dan ekskresi epolsida. PENTING DALAM METABOTISMEVitamin K dosis tinggi adalah antidoum untuk keracunan KARBOHIDRATwarfarin. Protrombin dan beberapa protein lain pada sistem pem- Tiamin memiliki peran sentral dalam metabolisme penghasil energi, dan khususnya metabolisme karbohidrat (Gambarbekuan darah (Faktor VII, IX, dan X, dan protein S dan C) 44-9).Timin difosfat adalah koenzim irntuk tiga kompleksmasing-masing mengandung 4-6 residu y-karboksiglutamat. multi-enzimyang mengatalisis reaksi dekarboksilasi olaidatifiy-Karboksiglutamat mengikat ion kalsium sehingga protein- piruvat dehidrogenase dalam metabolisme karbohidrat (Bab 17); c-ketoglutarat dehidrogenase dalam siklus asam sitratprotein pembekuan darah dapat berikatan dengan membran. (Bab 17); dan asam keto dehidrogenase rantai bercabangPada defisiensi vitamin K, atau dengan adanya warfarin, suatu pada metabolisme leusin, isoleusin, dan valin (Bab 29). Padaprekursor abnormal protrombin (praprotrombin) yang tidak masing-masing kasus, tiamin difosfat menyediakan sebuahatau sedikit mengandung y-karbolaiglutamat, dan tidak dapat karbon reaktif pada gugus trazol yang membentuk suatumengikat kalsium, akan dilepaskan ke dalam sirkulasi. karbanion, yang kemudian menambah gugus karbonil pada, rnisalnya piruvat. Senyawa tambahan kemudian mengalamiVilqmin K Jugo Penfing dolom Sintesis dekarboksilasi dan mengeluarkan COr. Tiamin trifosfat jugaProtein Pengikor-Kolsium Tulong merupakan koenzim untuk transketolase, pada jalur pentosa fosfat (Bab 2l).Terapi warfrin bagi wanita hamil dapat menyebabkan kelainantulang pada janin (sindrom warfarin janin). Di nrlang terdapatdua protein yang mengandung y-karboksiglutamat, osteokdsin,dan mauila tulang protein Gla. Osteokalsin juga mengandunghidroksiprolin sehingga pembentukannya bergantung padavitamin K dan C; selain itu, sintesisnya diindulai oleh vitamin

512 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUSt'\*Y*t' *'\"!-r.rr-.rro, olloH\"lCl,_^- _\"(Fow\"*r- N4 or\"-( .l /,cH2-cH2-o-i-o-i-o L Tiamin o- o- -og* Tiamin difosfat KarbanionGambar 44-9,Tiamin, tiamin difos{at, dan bentuk karbanion Tiamin difosfat memiliki peran dalam hantaran saraf; Stqtus Nutrisi Tiomin dopol Dinilqisenyawa ini memfosforilasi (sehingga mengaktifkan) kanal dori Pengoktivqn Tronsketolose Eritrositklorida di membran saraf. Pengaktivan apo-transketolase (protein enzim) yangDefisiensi Tiomin MemengoruhiSistem Sqrqf & Jontung terdapat pada produk hasil lisis eritrosit oleh penambahan tiamin difosfat secara in vitro telah dijadikan indeks statusDefisiensi tiamin dapat menyebabkan tiga sindrom nutrisional tiamin.tersendiri: suatu neuritis perifer kronik, beriberi, yang dapat vrTAMtN 82 (RTBOFIAVIN) BERPERANberkaitan atau tidak dengan gagal jantung dan edema; PENTING DATAM METABOTISMEberiberi pernisiosa (fulminan) akut (beriberi shoshin) dengangejala yang predominan berupa gagal jantung dan kelainan PENGHASIT.ENERGImetabolik tanpa neuritis perifer; dan ensefalopati W'ernicke Ribofavin menyediakan gugus-gugus reaktif koenzim flavindisertai psikosis Korsakoff, yang terutama berkaitan mononukleotida (FMN) dan favin adenin dinukleotida (FAD) (Gambar 44-10). FMN dibentuk oleh fosforilasidengan penyalahgunaan alkohol dan narkotik. Peran tiamin ribofavin dependen-AlP, sementara FAD disintesis olehdifosfat dalam piruvat dehidrogenase memiliki arti bahwapada defisiensi terjadi gangguan perubahan piruvat menjadi reaksi lebih lanjut dengan AIP dengan gugus AMP yangasetil KoA. Pada orang dengan diet karbohidrat yang relatif dipindahkan ke FMN. Sumber utama ribofavin dalamtinggi, hal ini menyebabkan meningkatnya kadar laktat danpiruvat plasma, yang dapat menyebabkan asidosis laktat makanan adalah susu dan produk susu. Selain itu, karenayang mengancam jiwa. warnanya yang kuning terang, riboflavin sering digunakan sebagai zat aditif makanan. OllHl OH OH OttHt OHOHO cH2- o- Pil_-o -cH2-cH -cH -cH cH2oH cH2-cH -cH -cH - H:c:4ytr\"tr\"o I oH3C. *\"2-,*.N -N .-O n.C-\'Arl\N\".\"-\,Jt'*-\oil oRiboflavin FMN oil oil (lnt*)(;t' cH2- o- p -o - \"-?yo___T^r, OllHl OH OH -icH2-cH-cH-cH- Io-o\JH3C- _ll/ll\.Nv-NvzOH,cvrllN o OH OH FADGambar 44-10. Riboflavin dan koenzim flavin mononukleotida (FMN) dan flavin adenindinukleotida (FAD).

/BAB 44: MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL 513Koenzim Flqvin Adolqh Pembqwq Elektron sebagai:dqlqm Reqksi Oksidoreduksi mg niasin ekuivalen = mg niasin yang sudah ada +Reaksi-reaksi ini mencakup rantai respiratorik mitokondria, 1160 x mg triptofanenzim-enzim kunci dalam oksidasi asam lemak danasam amino, dan siklus asam sitrat. Reoksidasi favin Karena sebagian besar niasin dalam sereal tidak dapatteredulai dalam oksigenase dan oksidase fungsi-campuran digunakan secara biologis, jumlah ini tidak diperhitungkan.berlangsung melalui pembentukan radikal favin dan favinhidroperoksida, disertai pembentukan intermediat radikal NAD Adoloh Sumber ADP-Ribosqsuperoksida dan perhidroksil serta hidrogen perolaida. Oleh Selain perannya sebagai koenzim, NAD adalah sumberkarena itu, favin oksidase berperan signifikan dalam stres ADP-ribosa untuk ADP-ribosilasi protein dan poliADP-olaidan total di tubuh, ribosilasi nukleoprotein yang berperan dalam mekanisme perbaikan DNA.Defisiensi Riboflqvin Bonyok Diiumpoi, retopiTidqk Memqtikqn Pelogro Disebqbkqn oleh Defisiensi Triptofon & NiqsinMeskipun ribofavin berperan sentral dalam metabolismelipid dan karbohidrat, dan defisiensi ribofavin terjadi di Pelagra ditandai oleh dermatitis fotosensitif. Seiring denganbanyak negara, namun defisiensi ini tidak mematikan karenapenghematan ribofavin di jaringan sangat efisien. Defisiensi perkembangan penyakit, timbul demensia dan mungkinriboflavin ditandai oleh keilosis, deskuamasi dan peradangan diare. Pelagr^ yang tidak diobati dapat menyebabkanlidah, dan dermatitis seboroik. Status gizi riboflavin dinilai kematian. Meskipun etiologi nutrisional pelagra telahdengan mengukur pengaktivan glutation reduktase eritrosit dipastikan, dan triptofan atau niasin mencegah atauoleh FAD yang ditambahkan in vitro. menyembuhkan penyakit ini, namun faktor tambahan,NIASIN BUKAN SUATU VITAMIN SEJATI termasuk defisiensi riboflavin atau vitamin Bu (keduanyaNiasin ditemukan sebagai nutrien sewaktu penelitian tentang diperlukan untuk membentuk nikotinamida dari triptofan)pelagrl dilakukan. Niasin bukan suatu vitamin sejati karena dapat berperan penting. Pada sebagian besar ledakan kasuszat ini dapat disintesis dalam tubuh dari asam amino esensial pelagra, wanita dua kali lebih banyak terkena daripada pria, yang mungkin diakibatkan inhibisi metabolisme triptofantriptofan. Dua senyawa, asam nikotinat dan nikotinamida, oleh metabolit-metabolit estrogen.memiliki aktivitas biologis niasin; fungsi metaboliknyaadalah sebagai cincin nikotinamida pada koenzim NAD Pelogro Dopot Teriodi Akibqt Penyokitdan NADP dalam reaksi oksidasi/reduksi (Gambar 44-ll). Meskipun Asupon Triptofon & NiqsinSekitar 60 mg triptof an setara dengan 1 mg niasin dalam Memodoimakanan. Kandungan niasin dalam makanan dinyatakan Sejumlah penyakit genetik yang menyebabkan gangguan(,(coo- lZi.l'v.CONH2 metabolisme triptofan dilaporkan berkaitan dengan timbulnya pelagra meskipun asupan triptofan dan niasin tampaknya\, --N- memadai. Penyakit Hartnup adalah penyakit genetik yangAsam nikotinat Nikotinamida jarang dijumpai. Pada penyakit ini terjadi gangguan pada2r'u.CONH2 NHz mekanisme pengangkutan triptofan di membran sel sehingga[\--.o-JHloHooN-.,\N terjadi malabsorpsi di usus dan kegagalan mekanisme1\o4/ *,- \"- o+ --\" - oi --o-c\?Jo-__(INr' resorpsi di ginjal yang menyebabkan pengeluaran sejumlah oH ojr besar triptofan dari tubuh. Pada sindrom karsinoid, terjadi metastasis tumor sel enterokromafin di hati yang menyintesis NAD 5-hidroksitriptamin. Produksi 5-hidroksitriptamin yangGamhar 44-11, Niasin (asam nikotinat dan nikotinamida) berlebihan dapat membentuk 60% dari metabolisme triptofan total tubuh dan menimbulkan pelagra karenadan nikotinamida adenin dinukleotida (NAD). Tanda bintang terjadi pengalihan yang menghindari sintesis NAD.menunjukkan tempat fosforilasi pada NADP. Niosin Bersifqt Toksik Jiko Berlebihon Asam nikotinat digunakan untuk mengobati hiperlipidemia dan jika digunakan dalam kisaran 1-6 glhari dapat

514 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUSmenyebabkan dilatasi pembuluh darah dan flushing serta ro\"rr-c*H\-,ooHr g ? an,otiritasi kulit. Asupan asam nikotinat dan nikotinamida yang t\-\"\iclue o:Focn, O\\"l\-.\"o, t.melebihi 500 mg/hari juga menyebabkan kerusakan hati. l---E'f s..Eqilsil o-vlTAMtN 86 PENTING Piridoksin Piridoksin fosfatDAIAM ASAM AMINO t-- I IbI(Sld4SEl& GIIKO'GYIEENTA, BJOUTGISAMEDAIA'U KERJA + L+g*l oI nHuC==vOHORMON STEROID HC=O F'<<F,-,o-i.c.lFrA.8T,f6f,qiF--foIfi:bouI o*r, -L_I il o\" \"o\"\"x\-on \.,,,u\^_..cHr ,* .cHsGrdapat enam senyawa yang memiliki aktivitas vitamin Bu Piridoksal Piridoksal fosfat(Gambar 44-12): piridoksin, piridolrsal' piridoksamin,dan turunan 5-fosfatnya. Koenzim aktif adalah piridoksal f.;-M:fit,t-uoffillll@5'-fosfat. Sekitar 80%o vitamin Bu total dalam tubuh adalah nocn\ll-2Cl*.\Hc.-H,,N[:6H;,-lF-rc-y-is-lF-.A!.T-AsEol:b!\"ocnr-*l'-Ll=\"l-*t,-r\octH\"n,epiridoksal fosfat di otot, sebagian besar berkaitan dengan Piridoksamin Piridoksamin fosfatglikogen fosforilase. Bentuk ini tidak dapat digunakan padakeadaan defisiensi, tetapi dibebaskan jika terjadi kelaparan, Gambar 44-12. lnterkonversi berbagai vitamer vitamin Bu.saat cadangan glikogen terkuras, dan kemudian dapatdigunakan, terutama di hati dan ginjal untuk memenuhipeningkatan kebutuhan glukoneogenesis dari asam amino.Vitqmin 86 Memiliki Beberopo Perqn dqlom oleh piridoksal fosfat yang ditambahkan secara in vitro, danMetobolisme dinyatakan sebagai koefisien pengaktivan.Piridolaal fosfat adalah suatu koenzim bagi banyak enzim Vitqmin Bo Menyebqbkon Neuropotiyang terlibat dalam metabolisme asam amino, khususnya Sensorik Jiko Berlebihontransaminasi dan dekarbolailasi. Vitamin ini juga merupakankofaktor glikogen fosforilase, dan gugus fosfat penting untuk Timbulnya neuropati sensorik pernah dilaporkan padakatalisis. Selain itu, Bu penting bagi kerja hormon steroid. pasien yang mengonsumsi 2-7 g piridoksin per hari untukPiridolcal fosfat mengeluarkan kompleks hormon-reseptor berbagai alasan (terdapat sedikit bukti bahwa vitamin inidari ikatan dengan DNA dan menghentikan kerja hormon. efektif dalam mengobati sindrom prahaid). PenghentianPada defisiensi vitamin Bu, terjadi peningkatan kepekaan pemberian dosis tinggi ini meninggalkan kerusakan residual;terhadap kerja estrogen, androgen, kortisol, dan vitamin D laporan iain menyatakan bahwa asupan melebihi 200 mglkonsentrasi rendah. hari berkaitan dengan kerusakan saraf.Defisiensi Vitomin Bu Jorong Diiumpoi vtTAMtN Br2 HANYA DITETYIUKAN DATAM MAKANAN YANG BERASALMeskipun gejala klinis defisiensi jarang dijumpai, namunterdapat bukti bahwa cukup banyak orangyang status vitamin DARI HEWANBu-nya marginal. Defisiensi tingkat sedang menyebabkankelainan metabolisme triptofan dan metionin. Peningkatan Istilah \"vitamin B,r\" digunakan sebagai penjelasan umumkepekaan terhadap kerja hormon steroid mungkin penting bagi golongan kobalamin-yaitu golongan korinoiddalam pembentukan kanker dependen-hormon pada (senyawa mengandung kobalt yang memiliki cincin korinpayudara, uterus, dan prostat, dan status vitamin Bu mungkin [corrin]) dengan aktivitas biologis vitamin (Gambar 44-13).memengaruh i prognosis. Sebagian korinoid yang merupakan faktor pertumbuhan bagi mikroorganisme tidak hanya tidak memiliki aktivitasStqtus Vitqmin Bo Diniloi dengon Mengukur vitamin B,r, tetapi mungkin juga bersifat antimetabolitTrqnsominose Eritrosit terhadap vitamin. tValaupun disintesis secara eksklusif olehMetode yang paling luas digunakan untuk menilai status mikroorganisme, pada kenyataannya vitamin B,, hanyavitamin B. adalah dengan pengaktivan transaminase eritrosit ditemukan dalam makanan yang berasal dari hewan dan tidak ada tumbuhan yang merupakan sumber vitamin ini. Hal ini berarti bahwa vegetarian ketat (Vegan) berisiko mengalami

IBAB 44: MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL 5ts'H2NCOCH2CH2 2cH2coNH2 Terdopot Tigo Enzim Dependen-Vitomin 8,, H2NCOCH Hsc 9H. Metilmalonil KoA mutase, leusin aminomutase, dan CH. metionin sintase (Gambar 44-14) adalah enzim yang H2NCOCHi dependen pada vitamin B,r. Metilmalonil KoA dibentuk H2CH2CONH2 sebagai zat perantara dalam katabolisme valin dan oleh /c: o O karboksilasi propionil KoA yang berasal dari katabolisme isoleusin, kolesterol, dan (jarang) asam lemak dengan jumlah NH atom karbon ganjil. Senyawa ini juga terbentuk secaraH3C-cct'-HO.-Po:I - HI Iangsung dari propionat, produk utama fermentasi mikroba dalam hewan pemamah biak. Metilmalonil KoA mengalamiGambar 44-13. Yilamin B,r. Empat tempat koordinasi di atom penyusunan kembali yang dependen-vitamin B,, menjadi suksinil KoA, yang dikatalisis oleh metilmalonil KoA mutasekobalt sentral diikat oleh atom nitrogen cincin korin, dan satu (Gambar 20-2). '\ktivitas enzim ini sangat berkurangoleh nitrogen nukleotida dimetilbenzimidazol. Tempat koordinasi pada defisiensi vitamin B,,, yang menyebabkan akumulasikeenam mungkin ditempati oleh: CN (sianokobalamin), OH- metilmalonil KoA dan ekskresi asam metilmalonat dalam urine, yang menjadi alat untuk menilai status nutrisional(hidroksi kobalamin), HnrO(a(daeknuooski oI kboablaamlaimni)n, )-.CH, (meti lkobalami n), vitamin B,r.atau 5'-deoksiadenosi Defisiensi Vitomin 8,, Menyebqbkqndefisiensi vitamin B,r. Sejumlah kecil vitamin yang dibentuk Anemiq Pernisiosqoleh bakteri di permukaan buah mungkin memadai untuk Anemia pernisiosa terjadi jika defisiensi vitamin B,,memenuhi kebutuhan, tetapi preparat vitamin B,, yang mengganggu metabolisme asam folat yang menyebabkandibuat melalui fermentasi oleh bakteri sudah tersedia. defisiensi folat fungsional. Hal ini mengganggu eritropoiesis sehingga prekursor imatur eritrosit dibebaskan ke dalamPenyeropon Vitomin B,, Memerlukqn Duq sirkulasi (anemia megaloblastik). Penyebab terseringProtein Pengikor anemia pernisiosa adalah kegagalan penyerapan vitamin B,, dibandingkan dengan defisiensi dari makanan. Hal iniVitamin B,, diserap dalam keadaan terikat pada faktor dapat terjadi akibat gangguan sekresi faktor intrinsik akibatintrinsik, suatu glikoprotein kecil yang disekresikan oleh penyakit autoimun yang menyerang sel parietal atau karena terbentuknya antibodi antifaktor intrinsik.sel parietal mukosa lambung. Asam lambung dan pepsinmembebaskan vitamin dari ikatan dengan protein dalam SH H3C-Smakanan dan menyebabkan vitamin dapat berikatan dengankobalofilin, suatu protein pengikat yang disekresikan di air I Iliur. Di duodenum, kobalofilin mengalami hidrolisis sehinggavitamin dibebaskan untuk berikatan dengan faktor intrinsik. (CHz)z (CHz)zOleh karena itu, insufisiensi pankreas dapat menjadi faktordalam timbulnya defisiensi vitamin B,r, yang menyebabkan I Iekskresi vitamin B,, yang terikat pada kobalofilin. Faktor H-Ct-\"NH\". H-C-NH.-intrinsik hanya mengikat vitamer vitamin B,, aktif danbukan korinoid lain. Vitamin B,, diserap dari sepertiga coo- l\"distal ileum melalui reseptor yang mengikat kompleks faktor Homosistein coo-intrinsik-vitamin B,r, tetapi tidak mengikat faktor intrinsikatau vitamin dalam bentuk bebas. Metionin Metilkobalamin Metil - H4 folat Btz Gambar 44-14. Homosistein dan \"perangkap folat\". Defisiensi vitamin B,, menyebabkan gangguan metionin sintase sehingga terjadi akumulasi homosistein dan terperangkapnya folat sebagai meti ltetrahidrofolat.

516 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUSTERDAPAT BANYAK BENTUK FOTAT terpenting folat substitusi untuk reaksi biosintetik, danDATAIVI MAKANAN aktivitas serin hidroksimetiltransferase diatur oleh status substitusi folat dan ketersediaan folat. Realsi ini bersifatBentuk aktif asam folat (pteroil glutamat) adalah reversibel, dan di hati dapat membentuk serin dari glisintetrahidrofolat (Gambar 44-lr. Folat dalam makanan sebagai substrat unnrk glukoneogenesis. Metilen-, metenil-, dan 10-formil-tetrahidrolat dapat saling dikonversi, Jikadapat memiliki hingga tujuh residu glutamat tambahan yang folat satu-karbon tidak diperlukan, terjadi oksidasi formil-dihubungkan oleh ikatan y-peptida. Selain itu, semua folat tetrahidrofolat untuk menghasilkan karbon dioksida yangdengan tambahan satu karbon di Gambar 44-15 juga dapatditemukan dalam makanan. Tingkat penyerapan berbagai berfungsi mempertahankan kompartemen folat bebas.bentuk folat ini bervariasi, dan asupan folat dihitung sebagaiekuivalen folat dalam makanan-jumlah pg folat makanan lnhibiror Metcrbolisme Folqt Digunokon Sebogoi Obot Anribqkteri, Antimolqriq, &+ 1,7 x pg asam folat (digunakan untuk memperkaya Kemoferopi Konkermakanan). Metilasi deoksiuridin monofosfat (dUMP) menjadiTelrohidrofolqt Adqlqh Pembqwq Unil Sqlu timidin monofosfat (TMP), yang dikatalisis oleh timidilatKqrbon sintase, esensial untuk membentuk DNA. Fragmen satu karbon metilen-tetrahidrofolat direduksi menjadi gugusTetrahidrofolat dapat membawa fragmen-fragmen satu- metil disertai pembebasan dihidrofolat yang kemudiankarbon yang melekat pada N-5 (gugus formil, formimino, direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat oleh dihidrofolatatau metil), N-10 (formil), atau jembatan l/-5-l/-10 (gugus reduktase. Timidilat sintase dan dihidrofolat reduktasemetilen atau metenil). 5-Formil-tetrahidrofolat lebihstabil daripada folat sehingga digunakan dalam farmasi terutama aktif di jaringan yang Ialu pembelahan selnya(dikenal sebagai asam folinat) atau senyawa sintetik/rasemat (leukovorin). Titik masuk utama untuk fragmen tinggi, Metotreksat, suatu analog I 0-metil-tetrahidrofolat,satu-karbon ke dalam folat adalah metilen-tetrahidrofolat menghambat dihidrofolat reduktase dan digunakan sebagai(Gambar 44-16) yang dibentuk oleh reaksi glisin, serin, obat antikanker. Dihidrofolat reduktase pada sebagiandan kolin dengan tetrahidrofolat. Serin adalah sumber bakteri dan parasit berbeda dari enzim yang terdapat pada manusia; inhibitor enzim-enzim ini dapat digunakan sebagai PHH cH^'1-0NH\:,</H/l-t-\\FCll-N - I T/YU CH H.,HN N^N Tetrahidrofolat(THF) \"I r, CH, cI :o I (Glu)n HC:O HC:O -oH., -[[,\",-il- I HrN^lrnr.r' S-Formil rHF r/--,.il.-.,cHr-r'r *r*^*n*' 1o-Formil rHF HC:NH rlu-9&Hlrlu[--nIccHH5.1'r-o-l-tMl e-tilen THF OHJ, H H2N^N^N- x/..,.i'i-.n cHr-N - ,r*^*i[*J S-FormiminoTHFCambar 44'15. Asam tetrahidrofolat dan berbagai folat cH. oH l- cH-__-lsubstitusi satu-karbon. - oHJ H - nr*^\"z*l.A-,t*'t-'\"'cH5r,1-rou-Metenil rHF \")'---ii.t'cHs-'M-Netil rHF \"r*^*X*J

IBAB 44: MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL 517Sumber unit satu-karbon Sintesis yang menggunakan unit satu-karbonSer'tn\ SerinGlisin+ Metilen-THF --------'--+ Metil-THF ---------+ Metioninxotin/ 1t -\*\ ,M\" + dihidrofolat lt DNAHistidin ---> Formimino-THF ----------> Metenil.THF r1t Formil-metioninFormat ---> Formil-THF + Purin -co,Cambar 44-16. Sumber dan pemakaian folat substitusi satu-karbon.obat antibakteri (mis. trimetoprim) dan obat antimalaria dan cacat tuba neuralis (neural nbe defect) lainnya. Pe-(mis. pirimetamin). ningkatan homosistein darah adalah faktor risiko penting untuk aterosklerosis, trombosis, dan hipertensi. KeadaanDefisiensi Vitqmin B,, Menyebqbkqn ini terjadi akibat gangguan pembentukan metil-tetrahidro-Defisiensi Folot Fungsionql-\"PerqngkqpFolol\" folat oleh metilen-tetrahidrofolat reduktase sehingga terjadi defisiensi fungsional folat yang menyebabkan kegagalanJika berfungsi sebagai donor metil, S-adenosil metionin remetilasi homosistein menjadi metionin. Orang denganmembentuk homosistein, yang dapat mengalami remetilasi varian metilen-tetrahidrofolat reduktase abnormal tidak me-oleh metil-tetrahidrofolat dan dikatalisis oleh metionin ngalami hiperhomosisteinemia jika asupan folatnya relatif tinggi, tetapi belum diketahui apakah hal ini memengaruhisintase, suatu enzim dependen-vitamin B,, (Gambar insidens penyakit kardiovaskular.44-14). Karena reduksi metilen-tetrahidrofolat menjadi Terdapat juga bukti bahwa status folatyang rendah me-metil-tetrahidrofolat bersifat ireversibel dan sumber utama nyebabkan gangguan metilasi area-area CpG di DNA, yangtetrahidrofolat untuk jaringan adalah metil-tetrahidrofolat, merupakan faktor dalam perkembangan kanker kolorektumperan metionin sintase menjadi vital, dan merupakan dan kanker lain. Sejumlah penelitian menyarankan bahwapenghubung antara fungsi folat dan vitamin B,r. Gangguan suplementasi folat atau penambahan folat ke dalam makan-metionin sintase pada defisiensi vitamin B,, menyebabkan an dapat mengurangi risiko timbulnya sebagian kanker.penimbunan metil-tetrahidrofolat-\"perangkap folat\". Olehkarena itu, terdapat defisiensi fungsional folat sebagai efek Penqmbqhqn Folqt ke Dqlom Mqkqnqnsekunder dari defisiensi vitamin B,r. Menimbulkqn Risiko Bogi Sebogion OrongDefisiensi Folol Menyebobkon Anemiq Suplemen folat akan memperbaiki anemia megaloblastikMegoloblosrik akibat defisiensi vitamin B,r, namun mempercepat terjadinya kerusakan saraf (ireversibel) yang ditemukan pada defisiensiDefisiensi asam folat itu sendiri atau defisiensi vitamin vitamin B,r. Terdapat juga antagonisme antara asam folatB' yang menyebabkan defisensi fungsional asam folat, dan obat antikonvulsan yang digunakan dalam pengobatanmemengaruhi sel yang cepat membelah karena sel ini epilepsi.sangat membutuhkan timidin untuk membentuk DNA.Secara klinis, defisiensi ini memengaruhi sumsum tulang, DEFISIENSI BIOTIN DATAM MAKANAN SAMPAI SAAT INI BETUM DIKETAHUImenyebabkan anemia megaloblastik. Struktur biotin, biositin, dan karboksibiotin (zat perantaraSuplemen Asom Folot Mengurqngi RisikoGocof Tubo Neurolis don metabolik aktif) diperlihatkan di Gambar 44-17. BiotinHiperhomosisfeinemio & MungkinMengurongi lnsidens Penyokit tersebar luas di banyak makanan sebagai biositin (e-amino-Kqrdiovqskulqr & Beberopo Konker biotinillisin), yang dibebaskan pada proteolisis. Senyawa ini disintesis oleh flora usus melebihi kebutuhan. DefisiensiSuplemen folat 400 pglhari yang dimulai sebelum konsepsimenyebabkan penurunan bermakna insidens spina bifida belum ditemukan, kecuali pada orang yang hanya mendapat nutrisi parenteral total selama berbulan-bulan, dan sejumlah kecil orang yang memakan putih telur mentah dalam jumlah

5t8 / BAGIAN Vl:TOPIK KHUSUS o Biotin juga memiliki peranan dalam mengatur siklus sel, yang bekerja dengan melakukan biotinilasi pada inti proteint\Alu\" utama. Biotin t\st,\.,^,,^-. cooa ASANA PANTOTENAT SEBAGAI BAGIAN DARI KoA & ACP BERFUNGSI SEBAGAIo PEMBAWA RADIKAT ASII- c:o*\' ll- lu\" Biotinit-tisin (biositin) Asam pantotenat memiliki peran utama dalam metabolisme | kelompok asil saat berbentuk sebagai gugus fungsionalol\Sr\.^-,^- t - ft __,,^._,,^.t, pantetein dari koenzim A atau protein pembawa asil NH (ACP) (Gambar 44-18). Gugus pantetein dibentuk setelah I penggabungan pantotenat dan sistein, yang menyediakan-ooc-NiA\IJ-SN'-H-rll'-,rK^a.r-b^ok\'s?.i-.b-,ioils*itlin* 9L :o gugus Prostetik -SH dari KoA dan ACP. KoA ikut serta ol dalam reaksi siklus asam sitrat (Bab 17), oksidasi asam lemak NH (Bab 22), asetilasi dan sintesis kolesterol (Bab 26). ACP berperan serta dalam sintesis asam lemak (Bab 23). Vitamin I didistribusikan secara luas pada semua bahan makanan, dan defisiensi vitamin pada manusia belum pernah dilaporkanGambar 44-17. Biotin, biositin, dan karboksi-biositin. secara jelas selain dalam penelitian yang menjelaskan deplesi secara khusus.yang sangat banyak. Putih telur mengandung avidin, suatuprotein yang mengikat biotin dan menyebabkan biotin tidak ASAAA ASKORBAT MERUPAKANdapat diserap. VITAMIN HANYA UNTUK BEBERAPABiorin Adoloh Koenzim dori Enzim Kqrboksilqse SPESIESBiotin berfungsi memindahkan karbon dioksida dalam Vitamin C (Gambar 44-19) adalah suatu vitamin bagisejumlah kecil reaksi karbolsilasi (asetil-KoA, piruvat, manusia dan primata lain, marmut, kelelawar, burungpropionil-KoA, dan metilkrotonil-KoA karboksilase). dari orde passerine, sebagian besar ikan, dan invertebrata;Holokarboksilase sintetase mengkatalisis pemindahan biotin binatang lain menyintesis vitamin C sebagai zat antara dalammenjadi residu lisin dari apo-enzim untuk membentuk jalur asam uronat pada metabolisme glukosa (Bab 21). Padaresidu biositin dari holoenzim. Zat antara reaktif adalah spesies yang menganggapnya sebagai suatu vitamin, terdapatl-N-karbosi-biotin, yang dibentuk dari bikarbonat dalam penghalang pada jalur karena ketiadaan adanya gulonolaktonsebuah reaksi dependen-AlP Kelompok karbolsi kemudian oksidase. Asam askorbat dan dehidroaskorbat memilikidiubah menjadi substrat untuk karboksilasi. akrivitas sebagai vitamin. O:C -OH O:C -NH -CH2- CH2-SH I I CH, CH, I I CHz CH, I I NH NH cI :o cI :o I I CHOH e-H.c-cCIH-OcHH. NHz I oo\J?cH' ,-o-Pll -o-Pll -o-cHt-2-,-^u-ra-'N-_i^riNiAi /l H3C - C -CH3 KoenzimA(CoASH) A 6* I cH20H -O - PI :O I Asam pantotenat o-Gambar 44-IB, Asam pantotenat dan Koenzim A. Tandabintang menunjukkan tempat asilasi oleh asam lemak.

/BAB 44: MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL stgGambar 44-19. Vitamin C cH20H t'CH\"OH t-cH?oH I ro-?9o_._ \JHO- crH2^o--- o oo HHO-?9ot- ( )FO Dehidroaskorbai OH OH \-i/lil Askorbat 90H Monodehidroaskorbat (semidehidroaskorbat)Vitqmin C odolqh Koenzim unfuk Duo fraktur tulang. Banyak gejala tersebut dapat disebabkan olehKelompok Hidroksilose kurangnya sintesis kolagen.Asam askorbat memiliki peranan khusus dalam hidroksilase Asupon Vitomin C yong Lebih Tinggiyang mengandung-tembaga dan hidroksilase yang Mungkin Memberikqn Mqnfqqf 'mengandung-besi terkait-cr-ketoglutarat. Asam ini juga Pada asupan di atas sekitar l00mg/hari, kapasitas tubuhmeningkatkan aktivitas beberapa enzim lain secara in vitro, untuk memetabolisme vitamin C mengalami kejenuhan,walaupun hal ini merupakan aktivitas pengurangan yang dan asupan yang lebih tinggi akan diekskresi dalam urine.tidak spesifik. Selain itu, asam ini memiliki beberapa efek tValapun demikian, tambahan aturan lain menyatakannonenzim akibat aktivitasnya,sebagai agen pereduksi dan bahwa vitamin C meningkatkan. absorpsi besi, dan hal ini\"pemadam\" radikal oksigen. bergantung pada adanya vitamin dalam risus. Oleh karena Dopamin B-hidtoksilase merupakan enzim yang itu, peningkatan asupan vitamin C mungkin memberikanmengandung-tembaga yang terlibat dalam sintesis manfaat. Terdapat sangat sedikit bukti baik yang menyatakankatekolamin, norepinefrin, dari tirosin pada medula adrenal bahwa vitamin C dosis tinggi dapat mencegah common colddan sistem saraf pusat. Selama hidroksilasi, Cu- dioksidasrmenjadi Cr.tt.; Proses reduksi kembali menjadi Cut, meskipun vitamin ini dapat mengurangi durasi dan beratnyakhususnya memerlukan askorbat yang dioksidasi menjadi gejala.monodehidroaskorbat. MINERAT DIBUTUHKAN UNTUK FUNGSI Sejumlah hormon peptida memiliki amida terminalkarboksi yang berasal dari terminal residu glisin. Glisin BloKrMrA & Frstotoctsini dihidroksilasi pada a-karbon oleh enzim mengandung-tembaga, peptidilglisin hidroksilase yang sekali lagi Banyak mineral esensial (Talxl 44-2) yang didistribusikanmemerlukan askorbat untuk mereduksi Cu'z-. secara luas dalam makanan, dan kebanyakan orang me- ngonsumsi makanan yang telah dicampur mungkin untuk Sejumlah hidroksilase yang mengandung-besi dan mendapatkan asupan yang memadai. Jumlah yang dibutuh-memerlukan askorbat memiliki mekanisme reaksi yang kan per hari bervariasi, mulai dari beberapa gram untuk na-umum, yaitu hidroksilase subtrat dihubungkan dengan trium, kalsium, beberapa miligram per hari (yi. besi, seng),dekarboksilase o-ketoglutarat. Banyak dari enzim-enzim ini sampai mikrogram per hari untuk trace elements. Secaraterlibat dalam modifikasi prekursor protein. Prolin dan lisin umum, defisiensi mineral terjadi jika makanan yang dikon- sumsi berasal dari tanah yang mungkin kurang memilikihidroksilase dibutuhkan untuk modifikasi pascasintesis dari beberapa mineral (yi. yodium dan selenium, defisiensi ke-prokolagen menjadi kolagen, dan prolin hidroksilase juga duanya terjadi pada banyak daerah di dunia); jika makanandibutuhkan untukpembentukan osteokalsin dan komponen berasal dari berbagai daerah, defisiensi mineral mungkinC1q dari komplemen. Aspartat p-hidrolailase dibutuhkan iebih jarang terjadi. Meskipun demikian, defisiensi besiuntuk modifikasi pascasintesis prekursor protein C, protease merupakan masalah umum karena jika besi yang hilang dari tubuh relatif tinggi (mis. darah menstruasi yang banyak),dependen-vitamin K yang menghidrolisis faktor V pada akan sulit mencapai asupan yang memada-i untuk menggan- tikan besi yang hilang. Makanan yang tumbuh pada tanahjalur pembekuan darah. Tiimetilisin dan y-butirobetain dengan selenium yangtinggi menyebabkan keracunan, dan asupan natrium yang berlebihan menyebabkan hipertensihidroksilase dibutuhkan untuk sintesis karnitin. pada orang yang rentan.Defisiensi Vitomin C Menyebobkon SkorbutThnda-tanda defisiensi vitamin C adalah perubahan kulit,kerapuhan kapiler darah, perlunakan gusi, gigi tanggal, dan

52O / BAGIAN Vl: TOPIK KHUSUSTabel 44.2. KIasif i kasi m i neral berdasarkan fu ngs i nya dari faktor pembekuan dan protein tulang sehinggaRINGKASAN keduanya dapat mengikat kalsium.. Vitamin adalah nutrisi organik der\"rgan fungsi metabolik B kompleks adalah vitamin larut air yang berfungsi esensial, yang umumnya dibutuhkan dalam jumlah sebagai kofaktor enzim. lamin adalah kofaktor pada sedikit pada makanan karena vitamin tidak dapat dekarboksilasi oksidatif dari asam g-keto dan niasin disintesis oleh tubuh. Vitamin lar:ut-lipid (A' D, E, transketolase pada jalur fosfat pentosa. Riboflavin dan iasin adalah kofaktor niasin dalam reaksi oksidoreduksi, dan K) adalah molekul hidrofobik yang membutuhkan secara berturut-turut terdapat pada enzim flavoprotein absorpsi lemak normal untuk penyeraPan yang efisien serta dalam NAD dan NADP dan mencegah timbulnya gejala akibat defisiensi. Asam pantotenat terdapat dalam koenzim A dan protein pembawa asil yang berfungsi sebagai pembawa kelompok. Vitamin A (retinol), terdapat pada daging, dan provita- asil pada reaksi metabolik. min (p-karoten), yang ditemukan pada tumbuhan, dari Piridoksin dan piridohsal fosfat adalah koenzim untuk retinaldehida yang digunakan untuk penglihatan, dan asam retinoat yang berfungsi untuk mengontrol ekspresi beberapa enzim pada metabolisme asam amino, termasuk transaminase, dan glikogen fosforilase. Biotin gen. adalah koenzim untuk beberapa enzim karboksilase.. Vitamin D adalah prohormon steroid yang menghasiikan Seiain fungsi yang lain, vitamin B,, dan asam folat ikut hormon aktif turunan kalsitriol untuk mengatur serta dalam menyediakan residu satu-karbon untuk metabolisme kalsium dan fosfat; defisiensi vitamin D sintesis DNA; defisiensinya menyebabkan anemia menyebabkan rakitis dan osteomalasia. megaloblastik. . Vitamin E (tokoferol) adalah antiolaidan yang paling Vitamin C adalah antioksidan larut-air yar'g penting dalam tubrih yang bekerja pada fase lipid di mempertahankan vitamin E dan banyak kofaktor logam membran sebagai pelindung rerhadap efbk radikal bebas' dalam bentuk tereduksi. . Vitamin K berfungsi sebagai kofaktor untuk karboksilase . Elemen mineral anorganik yang memiliki fungsi dalam yang bekerja pada residu glutamat protein prekursor tubuh harus tersedia pada makanan. Jika asupannya ddak mencukupi, akan terjadi defisiensi, dan jika berlebihan dapat meniadi racun. REFERENSI Bender DA, Bender AE: Nutrition: A Reference Handbook' Oxfotd Universiry Press, 1997. Bender DA: Nutritional Biochemistrlt of the Vitamins, 2nd edition' Cambridge Universiry Press, 2003' Departement of Health: Dietary Reference Values for Food Energlt and Nutrie nts fo r th e Utt i te d Kin gdn m. IF'er Mq esry' s Stationery Office, 199 1 . Departement of Health: Folic Acid and the Preuention of Disease' The Stationery Office, 2000. FAO/\XIHO: Human Vitamin and Mineral Requirements: Report of a Joint FAO/WHO Expert Consultatiou Bankok, Thailand' Food and Nutrition Division of the United Nation Food and Agriculture Organization, 2000. Geissler C, Powers iHJ: Human nutrition, 1lth edition, Elsevier' 2005. Institute of Medecine: Dietary Reiirence Intakes for Calcium' Phosphorus, Magnesium, Vitamin D dan ?-lourid'e' National Academy Press, 1997.

BAB 44 MIKRONUTRIEN: VITAMIN & MINERAL I 521Institute of Medicine: Dietary Reference Values for Thiamin, Institute of Medicine: Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Ribofauin, Niacin, Vitamin B Folate, Vitamin 8,, Pantothenic Vitamin K Arsehic, Boron, Chromium, Copper lodine, Iron, Acid, Bioin and Choline. Nati\"onal academy Press, 2000. Manganese, Molybd.enum, Nickel, Silicon, Vanadiam and Zinc.Institute of Medicine: Dietary Reference Values for Vitamin C, National Academy Press, 2001. Vitarnin E, Selenium and Carotenoids. National Academy Press, 2000.