Bab 44 Kerja Hormon Hipotalamus dan Hipofisis

44 Kerja H o r m o n Hipotalamus dan Hipofisis .Neuron-neuron Neuron-neuron nukleus Badan sel neuron di hipotalamus, yaitu bagian otak yang terletak tepat di atas nukleus supraoptikus kelenjar hipofisis, menghasilkan berbagai hormon polipeptida dan peptida arkuatus dan paraventrikularis (Gbr. 44.1). Sebagian hormon hipotalamus disimpan di kelenjar hipofisis posterior (neurohipofisis) dan dari tempat ini hormon tersebut dilepaskan ke dalam darah. Hormon hipotalamus lainnya disalurkan ke dalam pembuluh porta hipotalamiko- hipofisialis dan sampai ke kelenjar hipofisis anterior (adenohipofisis). Di tempat ini hormon tersebut menimbulkan efek stimulatorik atau inhibitorik terhadap sekresi hormon hipofisis anterior (Gbr. 44.2). Millicent Keeway, seorang pengacara berusia 2 8 tahun, merasakan adanya penurunan bertahap jumlah darah haidnya dan, setelah mengalami perubah- an iniselama 7bulan, iamengalami amenorea (haid berhenti). Dalam 2 bu- lan terakhir ia merasakan payudaranya membesar dannyeri. Setelah melihat adanya sedikit cairan seperti susu keluar dari kedua payudaranya sewaktu mandi, ia pergi me- nemui dokter keluarganya. Sebagai langkah pertama untuk menegakkan diagnosis, dokter memerintahkan pemeriksaan kadar prolaktinserum puasa yang memberi hasil 246 ng/mL (normal 0-25 ng/mL). Hormon hipofisis Sam Atotrope, seorang a h l i p e r m a t a berusia 4 2 t a h u n , m e r a s a k a n n y e r i k e - anterior pala di belakang kedua matanya yang semakin hebat disertai \"kilatan ca- haya\" di lapangan pandangnya. Kadang-kadang penglihatannya agak ka-G b r . 44.1. Hubungan anatomik antara hipota- bur, sehingga sebagian pekerjaannya sebagai ahli permata sulit dilaksanakan. I alamus dan hipofisis anterior serta posterior. berkonsultasi dengan dokter ahli matanya yang sangat kaget melihat perubahan wajahNeuron di hipotalamus mengeluarkan hormon Sam dibandingkan lima tahun sebelumnya. Garis kulit normal pada wajah Sam tam-yang kemudian masuk ke dalam pembuluh pak semakin dalam, hidung danbibirnya tampak lebih tebal, dandagunya tampak le-porta hipofisis. Hormon ini merangsang (atau bih menonjol. Dokter tersebut juga melihat bahwa tangan Sam tampak lebih besar danmenghambat) sekresi hormon hipofisis ante^ suaranya lebih berat. Pemeriksaan mata memperlihatkan bahwa saraf optikus S a mrior yang masuk ke dalam sirkulasi sistemik. tampak mengalami atrofi ringan d a n kuadran-luar atas lapangan pandangnyaNeuron lain di hipotalamus mengeluarkan hor- berkurang.mon yang mengalir melalui akson ke hipofisisposterior, tempat hormon tersebut disimpan HORMON HIPOTALAMUS YANGdan dikeluarkan ke dalam sirkulasi sistemik se- DISIMPAN DI HIPOFISIS POSTERIORbagai respons terhadap rangsangan yang se-suai. Vasopresin ( V P ) , juga dikenal sebagai hormon antidiuretik ( A D H ) , dan oksitosin (OT) adalah peptida yang disintesis oleh sel hipotalamus. Kedua hormon ini mengalir melalui akson saraf yang menghasilkannya ke ujung saraf di hipofisis posterior, tem- pat keduanya disimpan. Keduanya dikeluarkan ke dalam darah sebagai respons terha- dap rangsangan yang sesuai. Oksitosin dan vasopresin masing-masing dikode oleh sebuah gen yang juga meng- kode neurofisin, suatu polipeptida yang berfungsi sebagai protein transpor spesifik. Setelah translasi, hormon-hormon ini mengalami pemutusan dari neurofisinnya,na- m u n tetap berikatan secara kovalen dengan protein transpor tersebut sewaktu meng- alir melalui akson neuron, yang berakhir dihipofisis posterior.668

Hormon-hormon OT V P (atau ADH) hipofisis posterior Resorpsi air oleh ginjal Kontraksi rahim dan sekresi susuB Neurotransmitter ©0 Hipotalamus GHRH©^ TRH© CRH© PRH© GnRH © (Somatostatin ©) \ (Dopamin ©.PRIH©) (GnRIH ©) [Uh] t sel-sel pars intermediaH o r m o n - h o n n o n L^tll -J I I 1POMC ^ PRLhipofisisanterior ACTH |p-LTH| 'P- Endorfin a-MSH| CUPPertumbuhan tulang, Hati Tiroid Korteks P-Endorfin Kelenjar Testis Testis Ovarium Testis ^v;^— metabolisme adrenal Ovarium T3/(T4) payudara karbohidrat dan Hormon Kortikosteroid Korpusprotein jaringan tubuh pertumbuhan dan luteum tiroid Ovulasi Analgesia perkembangan Progesteron Merangsang Perkembangan pembentukan/ folikel Efek Fungsi SSP, kerja hiperglikemik kulit lebih gelap testosteronllGF I dari hati Estradioldan jaringan lain Laktasi Sel Sel Sertoli Leydig Pertumbuhan Respons sel somatik terhadap stres tBMR Efek Protein Testosteron Pertumbuhan anti-radang pengikat Kompetensi Imun androgen, Pembentukan inhibin d a n sperma yang lainG b r . 44.2. Ringkasan hormon hipotalamus, hipofisis, dan kelenjar endokrin lainnya. A . Hormon singkatan, lihat label 43.1. Dari Devlin T. Textbook of chemistry, Ed. 3. New York: John Wileyhipotalamus yang disimpan dan dikeluarkan oleh hipofisis posterior. B . Hormon hipotalamus 1992:853.yang merangsang (-f) atau menghambat ( - ) pengeluaran hormon hipofisis anterior. Untuk daftar

670 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI M O L E K U L A R Diabetes insipidus adalahp e - Vasopresin (Hormon Antidiuretik) nyakit yang disebabkan oleh sekresi atau kerja hormon a n - Vasopresin adalah suatu peptida yang terdiri dari sembilan asam amino (Gbr. 44.3).tidiuretik y a n g tidak adekuat. P e n g i d a p pe- Hormon ini dihasilkan oleh nukleus supraoptikus dan paraventrikularis hipotalamus.nyakit inim e n g e l u a r k a n urin e n c e r d a l a m Karena mengandung sebuah residu arginin di posisi 8,yang berbeda dari vasopresinjumlah besar. mamalia yang mengandung sebuah residu lisin di posisi tersebut, maka hormon inidi- sebut vasopresin arginin ( A V P ) . KERJA VASOPRESIN N a m a vasopresin berasal dari kemampuan hormon ini menimbulkan vasokonstriksi pada sebagian besar jalinan pembuluh darah di dalam tubuh. Efek ini diperantarai oleh reseptor vasopresin I (Vi) di sel otot polos vaskular. Kontraksi sel ini dirangsang oleh pengaktifan fosfolipase C, yang menghidrolisis fosfatidilinositol 4,5-bisfosfat, mem- b e n t u k d i a s i l g l i s e r o l ( D A G ) d a n i n o s i t o l 1 , 4 , 5 - t r i s f o s f a t (IP3). IP3 m e r a n g s a n g p e l e - pasan Ca^\"\" dari r e t i k u l u m endoplasma. D e n g a n d e m i k i a n , Ca^^ berperan m e n i m b u l - kan efek hormon pada sel (lihat Bab 43). Efek utama vasopresin yang lain adalah meningkatkan reabsorpsi air menembus membran luminal selepitel duktus pengumpul ginjal segmen korteks dan medula. Efek vasopresin initercermin dalam nama lain hormon ini, hormon antidiuretik. Ikat- a n v a s o p r e s i n d e n g a n reseptor v a s o p r e s i n 2 (V2) d i s e l t u b u l u s g i n j a l m e n g a k t i f k a n s i s t e m adenilat siklase, sehingga terjadi p e n i m b u n a n cA M P intrasel. cA M P m e n g a k - tifkan protein kinase A , yang melakukan fosforilasi terhadap protein sehingga struk- tur sitoskeleton sel berubah. Kemudian terjadi fusi antara vesikel yang mengandung saluran dalam sitoplasma dengan membran luminal. Saluran ini, yang dibentuk oleh protein akuaporin, bergabung dengan membran dan berfungsi sebagai konduktor yang menyebabkan peningkatan permeabilitas seltubulus terhadap air di dalam lu- men (lihat Bab 46). RANGSANGAN YANG MENDORONG PELEPASAN VASOPRESIN Perubahan osmolalitas (konsentrasi zat terlarut) plasma, yang dirasakan oleh osmore- septor di hipotalamus, dan perubahan tekanan di dalam jantung dan bagian lain pada sistem pembuluh, yang dirasakan oleh baroreseptor diatrium dansinus karotikus, merupakan perangsang utama yang mendorong pelepasan vasopresin (lihat Bab 46). Vasopresin arginin NH, Gbr. 44.3. Struktur vasopresin arginin dan oksitosin. Kedua h o r m o n ini hanya berbeda pada satu residu asam amino (wama abu-abu). Pada masing-masing hormon, sistein di terminal-N membentuk disulfida dengan residu sistein internal dan gugus karboksil pada glisin di terminal- C membentuk suatu amida.

BAB 4 4 / KERJA HORMON HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS 671OksitosinOksitosin, seperti vasopresin, adalah suatu nonapeptida (yaitu mengandung sembilanasam amino). H o r m o n ini disintesis di dalam neuron nukleus supraoptikus dan para-ventrikularis hipotalamus yang terpisah dari neuron yang menghasilkan vasopresin.Struktur vasopresin dan oksitosinjuga mirip satu sama lain (lihat Gbr. 44.3).KERJA OKSITOSINOksitosin terutama bekerja pada sistem reproduksi wanita. Hormon ini merangsangfrekuensi dan amplitudo kontraksi otot polos rahim. Efek inibergantung pada adanyaestrogen, suatu hormon yang konsentrasinya meningkat seiring dengan pertambahanusia kehamilan. Peningkatan konsentrasi estrogen dapat menjelaskan adanya pening-katan kepekaan rahim terhadap oksitosin sebesar delapan sampai sembilan kali antarakehamilan 20 sampai 39 minggu, yang meningkatkan inisiasi persalinan. Oksitosinjuga berperan penting selama menyusui. Hormon ini menyebabkan kontraksi selmioepitel kelenjar payudara, sehingga susu keluar dari duktus alveolaris k e dalamsinus yang terletak proksimal dari puting payudara. Sistem perantara kedua yangmemperantarai berbagai kerja oksitosin inimasih belum sepenuhnya dipahami. \"RANGSANGAN YANG MENYEBABKAN PELEPASAN OKSITOSINPengisapan air susu ibu oleh bayi (yaitu rangsangan terhadap puting payudara) me-nimbulkan impuls saraf yang menyebabkan pelepasan oksitosin dari hipotalamus.Rangsangan ini juga menyebabkan pelepasan prolaktin dari hipofisis anterior. Prolak-tin menginduksi pembentukan protein susu (lihat Gbr. 44.10).HORMON HIPOTALAMUS YANG MEMPENGARUHIFUNGSI HIPOFISIS ANTERIORHipotalamus bekerja sebagai perantara kunci antara pusat luhur di sistem saraf pusat •o Mil Keeway m e n g a l a m i a m e n o -dan kelenjar hipofisis melalui sintesis dan sekresi berbagai peptida yang mendorongp e l e p a s a n h o r m o n d a r i a d e n o h i p o f i s i s {releasing hormones h i p o t a l a m u s ) a t a u m e n g - rea. Peningkatan kadar prolaktinh a m b a t s e k r e s i n y a (release-inhibiting hormones h i p o t a l a m u s ) ( T a b e l 4 4 . 1 ) . H o r m o nyang mendorong pelepasan atau menghambat ini disalurkan ke sel hipofisis anterior yang berkepanjangan di dalammelalui pembuluh porta hipotalamiko-hipofisialis (lihat Gbr. 44.1). Pembentukan dansekresi sebagian besar hormon yang dihasilkan di hipofisis anterior diatur oleh hor- darah m e n y e b a b k a n penurunan atau ter-m o n s t i m u l a t o r i k {releasing hormones). P e m b e n t u k a n d a n s e k r e s i h o r m o n p e r t u m -buhan, prolaktin,dan golongan gonadotropin ( F S H dan L H )juga diatur oleh hormon hentinya pengeluaran darah haid. Pening-i n h i b i t o r i k {release-inhibiting hormones). katan tersebut menekan pelepasan gona- H o r m o n a d e n o h i p o f i s i o t r o p i k a d a l a h growth hormone releasing hormone( G H R H ) , growth hormone release-inhibiting hormone ( G H R I H ) y a n g j u g a d i s e b u t dotropin hipofisis anterior ( F S H dan LH),s o m a t o s t a t i n ( S S ) , prolacting-releasing hormone ( P R H ) , prolacting release-inhibiting hormone ( P R I H ) , d o p a m i n ( D A ) , thyrotropin-releasing hormone ( T R H ) , serta mengurangi efek stimulatorik L H dancorticotropin-releasing hormone ( C R H ) , d a n gonadotropin-releasing hormone(GnRH). F S H pada fungsi ovarium. Pelepasan G n R H juga dapat terhambat.Prolactin-Releasing Hormone dan HormoneProlacting Release-inhibitingSekresi prolaktindari galaktotrofdi hipofisis anterior berada di bawah kontrol bipo-lar, yaitu hipotalamus menghasilkan hormon yang menyebabkan pelepasan prolaktinserta hormon yang menghambat pelepasan prolaktin. Identitas hormon utama yangmendorong pelepasan prolaktinmasih belum diketahui pasti, namun sejumlah besar

672 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI M O L E K U L A RnKl P e n y e b a b tersering hiperprolak- Tabel 44.1. Hormon Hipotalamus yang Mempengaruhi Fungsi Hipofisis Anterior*m S S S I• ^ S l tinemia adalah pemakaian obat Hormon Hormon Hormon Proses yang yang m e n g g a n g g usintesis atau Hipotalamus Hipofisis Anterior Kelenjar Sasaran Dipengaruhi olehHormonkerja dopamin, suatu faktor p e n g h a m b a t Kelenjar Sasaranprolaktin alamiah, di d a l a m hipotalamus. CRH ACTH dan hormon lain Adrenal Respons terhadap stresObat tersebut adalah neuroleptik (golong- dari gen POMC Kortisolan fenotiazin), antidepresan, opiat, obat TRH TSH Tiroid Pembentukan energi (me-antihipertensi tertentu, dan estrogen dosis tabolisme bahan bakar)tinggi. Gonad Reproduksi Estradiol Siklus haidSetelah melakukan a n a m n e s i s terinci, GnRH LH. FSH Progesteron Kehamilan Testosteron Pembentukan spermad o k t e r y a n g m e m e r i k s a Mil Keeway m e -nyimpulkan b a h w a pemakaian obat terse-but di atas bukan merupakan penyebab GnRIH e LH. FSH G H R H (somatokrinin)hiperprolaktinemianya. GH Berbagai sel Pertumbuhan sel IGF (somatomedin) GHRIH (somatostatin) e GH Peningkatan kadar T S H dalam PRH (?) PRL Laktasi serum sebagai respons terha- (kelenjar payudara) dap pemberian T R H secara in-travena terjadi d a l a m waktu 20-30 menit PRIH (dopamin) 0PRL Laktasi dihambatsetelah penyuntikan dan kembali k ekadarbasal dalam 2-3 jam. 'Hormon hipotalamus di kolom 1 merangsang pelepasan hormon hipofisis anterior padanannya di kolom 2 kecuali inhibisi yang di- tandai oleh 0L Hormon hipofisis anterior bekerja pada kelenjar s a s a r a n di kolom 3 (atau kolom 4, pada kasus P R L ) , yang mele- paskan hormon yang menimbulkan efek di kolom 4. T a n d a tanya (?) menandakan hormon yang belum sepenuhnya diketahui. CH2CH2NH2 zat dengan beragam karakteristik struktural diketahui menyebabkan pelepasan pro- Dopamin l a k t i n i n v i v o . Z a t t e r s e b u t a d a l a h T R H , vasoactive intestinal peptide ( V I P ) , s e r o - tonin, oksitosin, serta p-endorfin, bradikinin,dan asetilkolin. Walaupun telah ditemu-Gbr. 44.4. Dopamin. Senyawa ini termasuk k a n a d a n y a b e b e r a p a prolactin release-inhibiting factor y a n g l a i n , b u k t i y a n g a d agolongan katekolamin, yang juga mencakup sekarang mengisyaratkan bahwa dopamin adalah inhibitor yang secara faali palingepinefrin dan norepinefrin. Senyawa ini diha- penting.silkan dari tirosin (lihat Gbr. 43.7). Dopamin adalah suatu katekolamin (Gbr. 44.4). Apabila dilepaskan ke dalam sistem vena porta hipotalamiko-hipofisialisdari hipotalamus, dopamin menghambat sekresi prolaktindari laktotrof (sel penghasil prolaktin)di hipofisis anterior. Interaksi dopamin dengan reseptor dopamin spesifik berafinitas tinggi akan menurunkan kadar c A M P intrasel, sehingga transkripsi gen prolaktin berkurang dan akibatnya sintesis serta sekresi prolaktinjuga berkurang. Thyrotropin-Releasing HormonePiro-glutamil-histidil-proiinamida (TRH) T R H adalah suatu tripeptida, piroglutamil-histidil-prolinamida (Gbr. 44.5). Zat ini dilindungi diterminal-Nnya melalui siklisasi glutamat menjadi piroglutamat. T R H tersebar luas di dalam hipotalamus tetapi terutama terkonsentrasi di nukleus paraven- trikularis. Walaupun tampaknya mengatur sekresi beberapa hormon hipofisis anterior lain di bawah berbagai keadaan fisiologis dan patologis, T R H terutama berfungsi m e n g a t u r s e k r e s i thyroid-stimulating hormone ( T S H ) d a r i t i r o t r o f ( s e l h i p o f i s i s a n t e - rior yang mensekresikan TSH). Efek inidiperantarai oleh reseptor spesifik berafinitas tinggi untuk T R H d imembran plasma sel ini. Karena juga berperan penting dalam pengolahan pascatranslasi gugus oligosakarida pada T S H , maka T R H juga sangat berperan mempengaruhi aktivitas biologis T S H . Corticotropin-Releasing HormoneGbr. 44.5. Struktur thyrotropin-releasing hor- Struktur C R H , suatu peptida dengan 41 asam amino yang dihasilkan terutama olehmone ( T R H ) . T R H adalah suatu tripeptida de- nukleus paraventrikularis, diketahui pada tahun 1981 dan diperlihatkan dalam Gam- bar 44.6.ngan sebuah piroglutamat di terminal-N dansebuah amida di terminal-C.

BAB 44 / KERJA HORMON HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS 673 C R H mengalir ke kortikotrof (sel hipofisis anterior yang mengeluarkan A C T H )melalui pembuluh porta hipotalamiko-hipofisialis. Peptida iniberikatan dengan seke-lompok reseptor C R H spesifik di membran plasma sel tersebut. Sinyal perantara per-tama ini mungkin digabungkan k eadenilat siklase dan menyebabkan peningkatanc A M P intrasel disertai influks Ca^^ k edalam sitosol kortikotrof Kemudian terjadipeningkatan sintesis proopiomelanokortin ( P O M C ) dan sekresi hormon adrenokor-tikotropik ( A C T H ) (lihat Gbr. 44.9). Bukti mengisyaratkan bahwa A C T H kemudiandisekresi bersama dengan produk pemutusan P O M C yaitu peptida yang efek biolo-gisnya masih belum diketahui.Gonadotropin-Releasing HormoneG n R H terdiri dari sebuah rantai asam amino yang terlindungi, seperti T R H ,di termi- Pyro Corticotropin-nal-Nnya oleh siklisasi glutamat menjadi piroglutamat. Protein inijuga mengalami releasing hormoneamidasi di terminal Cnya (lihat Gbr. 44.6). (CRH) G n R H disekresikan secara episodik, frekuensi pulsa sekresinya beragam sesuaifase siklus haid pada wanita. Pelepasan G n R H yang bersifat pulsatif ini dibutuhkan Arg Pro G W N H oa g a r s e k r e s i l u t e i n i z i n g hormone ( L H ) d a n f o l l i c l e - s t i m u l a t i n g hormone ( F S H ) d a r igonadotrof (sel hipofisis anterior yang mengeluarkan F S H dan L H ) optimal. Respons Gonadotropin-gonad yang normal memerlukan pelepasan gonadotropin yang bersifat pulsatif releasing hormone G n R H menimbulkan efeknya melalui reseptor spesifik di membran plasma gona- (GnRH)dotrof Reseptor ini terangkai dengan hidrolisis fosfoinositida disertai pembentukaninositol trisfosfat dan diasilgliserol.H a l inikemudian menyebabkan peningkatan Ca^^sitosol yang berasal dari simpanan intrasel maupun dari saluran kalsium di membranplasma.Growth'Hormone Releasing Hormone Growth hormone- r e l e a s i n g h o r m o n e (GHRH)Struktur G H R H diketahui pada tahun 1982 (lihat Gbr. 44.6). H o r m o n ini terdapat da-lam bentuk peptida 40 asam amino dan 44 asam amino yang dikode oleh kromosom20 dan dibentuk di dalam sel nukleus arkuatus. Residu leusin terminal-Cnya meng-alami amidasi. Aktivitas biologis hormon pelepas ini terletak pada 29 asam aminopertama di bagian terminal-Nnya. G H R H berinteraksi dengan reseptor spesifik padamembran plasma somatotrof (sel hipofisis anterior yang membentuk dan melepaskanhormon pertumbuhan). Mekanisme pembentukan sinyal intrasel yang menyebabkansintesis dan pengeluaran hormon pertumbuhan ( G H ) tampaknya lebih dari satu,karena c A M P maupun kalsium-kalmodulin merangsang pengeluaran G H .Growth Hormone Release-inhibiting HormoneG H R I H , juga disebut somatostatin, menghambat pelepasan G H dari hipofisis ante- Growth hormone release-rior. Zat ini menghambat pengeluaran G H yang biasanya diinduksi oleh berbagai Inhlbltlng hormonesekretogog G H fisiologis misalnya olahraga, arginin, hipoglikemia, dan G H R H . So-matostatin mula-mula ditemukan di hipotalamus. Kemudian, zat inijuga ditemukan (GHRIH) (Somatostatin)di pusat otak selain hipotalamus dan di saluran cema, terutama lambung, usus, sel Dpankreas, dan serat saraf usus. Zat inijuga ditemukan di saraf perifer, plasenta, me- G b r . 44.6. Struktur corticotropin releasingdula adrenal, dan jaringan retina. hormone ( C R H ) , gonadotropin releasing hor- mone ( G n R H ) , growth hormone releasing hor- Somatostatin memiliki 14 residu asam amino dengan sebuah struktur siklik yang mone ( G H R H ) , dan growth hormone release-disatukan oleh sebuah ikatan disulfida intramolekulantara 2 residu sistein (lihat Gbr. inhibiting hormone ( G H R I H , juga dikenal se-44.6). Selain tetradekapeptida semula (dikenal sebagai S-14), juga terdapat satu bagai somatostatin). Hormon-hormon ini ada-golongan peptida terkait-somatostatin. Bentuk aktif suatu peptida yang disebut S-28 lah peptida yang sekuens dan panjangnya ber-m e m i l i k i pemanjangan 14 asam a m i n o terminal-N. W a l a u p u n m u n g k i n berfungsi se- lainan. G n R H memiliki sebuah piroglutamat dibagai prekursor S-14, S-28 tampaknya memiliki aktivitas biologis serta imunologis terminal-Nnya, sedangkan C R H , G n R H , dan G H R H memiliki sebuah amida di terminal- Cnya. (lihat Gbr. 44.5).

674 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR•o Setelah pemberian 100 i^g C R H tersendiri. Molekulnyayang lebih besar, misalnya, menekan pengeluaran G H lebih domba secara intravena seba- lama daripada S-14. ) gai bolus untuk meningkatkan Seperti hormon peptida lainnya, baik S-14 maupun S-28 berikatan dengan resep-kapasitas sekretorik sel kortikotropik hipo- tor di membran plasma sel sasaran. Paling tidak terdapat dua golongan reseptor soma- tostatin. Pengikatan ke salah satu golongan menyebabkan pengaktifan satu atau lebihfisis, konsentrasi A C T H plasma meningkat protein G yang terikat ke membran, yang kemudian menurunkan kadar c A M P intrasel dan konsentrasi Ca^^ bebas sitosolik di sel peka-somatostatin.dengan cepat dan mencapai konsentrasipuncak dalam waktu sekitar 10 menit. Pengeluaran GnRH nonpulsatif HORMON HIPOFISIS ANTERIOR yang terus-menerus akan me- nekan sumbu hipofisis-gonad Hormon Pertumbuhansehingga pembentukan testosteron jugatertekan. Pengamatan ini telah dimanfaat- Hormon pertumbuhan manusia adalah suatu polipeptida yang terdiri dari rantai tung-kan untuk mengobati pasien kanker pros- gal dengan 191 asam amino yang memiliki dua ikatan disulfida intramolekul (Gbr.tat metastatik yang pertumbuhan tumor- 44.7). H o r m o n ini dikeluarkan oleh sel somatotrof di hipofisis anterior. Secara struk-nya dirangsang oleh steroid androgenik. tural G H berkaitan dengan somatomamotropin korionik manusia (hCS) yang dihasil-Pemberian agonis GnRH eksogen jangka kan plasenta, suatu polipeptida yang merangsang pertumbuhan janin dalam kandung-panjang, yang ditujukan untuk memperta- an. N a m u n peptida hCS hanya memiliki potensi menginduksi pertumbuhan sebesarhankan kadar farmakologis hormon ini da- 0 , 1 % dibandingkan dengan G H . Prolaktin juga merupakan anggota famili G H , sertalam darah, dapat memperlambat pertum- memiliki 199 asam amino (tetapi homologinya dengan G H hanya 16%) dan sebuahbuhan keganasan dengan menurunkan ikatan disulfida tambahan.pembentukan testosteron oleh testis. Sekresi fisiologis G H ditentukan oleh keseimbangan antara G H R H (juga disebut Dokter ahli mata memerintah- somatokrinin) dan G H R I H (juga disebut somatostatin), yang bekerja pada somatotrof kan pemeriksaan kadar GH se- di hipofisis anterior. Selain itu,faktor pertumbuhan mirip-insulin I (IGF-I; juga dise- rum puasa pagi hari terhadap but somatomedin C), yang terutama dihasilkan di hati sebagai respons terhadap kerjaS a m Atotrope, d a n h a s i l n y a m e n u n j u k - G H pada hepatosit, memberi umpan-balik negatif pada somatotrof untuk membatasikan peningkatan kadar yaitu 56 ng/mL(normal = 0-5 ng/mL). Selain efeknya pada sekresi G H Hormon pertumbuhan manusia normal, somatostatin juga m e - nekan peningkatan patologis Prolaktin oW/ieGH yang terjadi pada akromegali (yang di- Gbr. 44.7. Struktur hormon pertumbuhan dan prolaktin.I =jembatan disulfida. Dari Murraysebabkan oleh tumor hipofisis penghasil R K , et al. Harpers biochemistry, Ed 23. Stamford, C T : Appleton & Lange, 1993:502.GH), diabetes melitus, dan tumor karsinoid(tumor yang menghasilkan serotonin). So-matostatin juga menekan sekresi basalTSH, TRH, insulin, dan glukagon. Hormonini juga memiliki efek supresif terhadapberbagai sekresi nonendokrin. Penggunaan somatostatin alami se-cara klinis dibatasi terutama oleh adanyakendala waktu-paruh yang singkat yaitukurang dari 3 menit di dalam sirkulasi. Na-mun, telah diciptakan analog somatostatinalami yang resisten terhadap penguraiansehingga memiliki waktu-paruh yang lebihlama. Salah satu analog tersebut adalahoktreotida, suatu varian somatostatin okta-peptida dengan waktu-pargh sekitar 110menit.

B A B 44 / K E R J A HORMON HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS 675sekresi G H . Faktor fisiologis lain (misalnya olahraga, tidur, hipoglikemia) dan ba- 44.1: Tiga bulan setelah terapinyak faktor patologis mengontrol pengeluaran hormon ini. dengan hormon tiroid oral (tirok- s i n , T J , k a d a r T S H Ahot Goyta Efek G Hdapat digolongkan sebagai efek yang terjadi akibat efek langsung hor- menjadi 2 3 ng/mL (nomrial 0,1-5 ng/mL).m o n pada sel sasaran dan efek yang terjadi secara tidak langsung melalui kemampuan Apakah dosis tiroksin ini adekuat?G H menghasilkan faktor lain, terutama IGF-I (lihat Bab 47). Sam Atotrope Oiberi sirup g l u - Efek langsung G H terutama terjadi dihepatosit. Pemberian G H akan diikuti oleh kosa 100 g peroral. Pada orangpeningkatan sintesis 8 sampai 10protein yang d i antaranya adalah IGF-I, aa-makro- nomrial, dosis ini seharusnyaglobulin, daninhibitorprotease serin Spi 2.1 danSpi 2.3. Ekspresi genuntuk omitin menekan kadar G H serum sampai kurangdekarboksilase, suatu enzim yang aktif pada sintesis poliamin (sehingga juga menga- dari 2 ng/mL, tetapi tidak pada pasientur proliferasi sel), juga ditingkatkan secara bermakna oleh G H . akromegali yang memiliki tumor penghasil GH yang melakukan sekresi secara oto- Membran sel otot dan adiposit memiliki reseptor G Hyang memperantarai efek nom. Karena kadar G H serum Sam adalahmetabolik langsimg dan cepat pada transpor glukosa dan asam amino serta pada lipo- 43 ng/mL setelah pemberian beban glu-lisis (lihat Bab45). G H juga memiliki efek mendorong pertmnbuhan. Reseptor G H kosa oral tersebut, ditegakkan diagnosisterdapat diberbagai jaringan tempat G Hmeningkatkan ekspresi gen IGF-I. Pening- akromegali. Pasien kemudian dirujuk kekatan kadar IGF-I yang terjadi kemudian ikut berperan dalam pembelahan serta dokter ahli endokrinologi untuk evaluasi le-diferensiasi selmelalui mekanisme otokrindan/atau parakrin. Hal ini kemudian me- bih lanjut.nyebabkan pertumbuhan kerangka, otot, danalat dalam (viseral). Efek ini disertaioleh pengaruh anabolik langsung G Hpada metabolisme protein berupa pengalihanasam amino dari jalur oksidasi ke jalur sintesis protein dan pergeseran ke keseimbang-an nitrogen yang positif.Thyroid'Stimulating HormoneT S H termasuk dalam golongan glikoprotein hipofisis dan plasenta yang mencakup G H tidak saja merangsangFSH, L H , dangonadotropin korionik manusia (hCG) (Gbr. 44.8). Masing-masing ekspresi gen IGF-i dihati tetapimemiliki subunit a u m u m dansubunit P yang secara struktural tersendiri. Subunit p m. ^ j u g a d i s e j u m l a h j a r i n g a n d i l u a rmenentukan aktivitas biologis spesifik dimer tersebut. hati. Pada pengidap akromegali, pening- katan kadar IGF-I menyebabkan pening- T S H disintesis d isel tirotropik hipofisis anterior. Sekresinya diatur terutama oleh katan bertahap pertumbuhan tulang, otot,keseimbangan antara efek stimulatorik T R H hipotalamus dan pengaruh inhibitorik dan alat dalam (viseral). Akibatnya, terjadi(umpan-balik negatif) kadar h o r m o n tiroid d i atas ambang kritis dalam darah yang peningkatan difus massa semua jaringanmembasuh tirotrof hipofisis. (pembesaran = \"megali\") terutama di ja- ringan t u b u h b a g i a n \" a k r a f ( p a l i n g p e r i f e r ) , Sekresi T S H berlangsung dalam pola sirkadian, yaitu terjadi lonjakan pada sore misalnya wajah, tangan, dan kaki sehing-hari dan memuncak sebelum waktu tidur. Selain itu, T S H disekresikan dalam pola ga menimbulkan nama \"akromegali\".pulsatif dengan interval antara puncak 2-6 jam. G a m b a r a n w a j a h Sam Atotrope y a n g kasar dan pembesaran tangan merupakan T S H merangsang semua fase sintesis h o r m o n tiroid oleh kelenjar tiroid termasuk tanda khas pasien akromegali.penyerapan iodida dari plasma, organifikasi iodida, penggabimgan monoiodotirosindan diiodotirosin, endositosis tiroglobulin, dan proteolisis tiroglobulin untuk membe-b a s k a n t r i i o d o t i r o n i n (T3) d a n T4 ( l i h a t G b r . 4 3 . 6 ) . S e l a i n i t u , v a s k u l a r i t a s k e l e n j a r t i -roid meningkat karena T S H merangsang hipertrofi danhiperplasia sel asinus tiroid. Mekanisme kerja T S H yang predominan diperantarai oleh pengikatan T S H ke re-septor spesifik dimembran plasma selasinus tiroid yang mendorong terjadinya pen-ingkatan konsentrasi c A M P sitosolik. Namun, bukti terakhir menunjukkan bahwaT S H juga meningkatkan kadar inositol trisfosfat dandiasilgliserol d idalam sel, se-hingga Ca^^ sitosolik dalam sel tiroid meningkat.GonadotropinKelenjar hipofisis anterior menghasilkan berbagai glikoproteinyang mengontrol pe- 44.1: Peningkatan kadar T S H menunjukkan bahwa kadar hor-matangan gamet pria dan wanita serta pembentukan steroid seks gonad yang men- mon tiroid di dalam darah tidak cukup tinggi untuk menekan sekresi T S Hdorong pematangan dan fungsi seksual normal (lihat Bab 47). Hormon glikoprotein oleh hipofisis anterior. Dengan demikian, dosis h o r m o n tiroid Ahot Goyta tidak c u -ini termasuk dalam golongan substansi endokrin yang dikenal sebagai gonadotropin, kup dan harus ditingkatkan sampai kadar yang dapat menekan kadar T S H serum-y a n g m e n c a k u p h o r m o n h i p o f i s i s F S H d a n L H , h o r m o n p l a s e n t a chorionic gonado- nya kerentang nomnal.tropin ( h C G a t a u k o r i o g o n a d o t r o p i n ) . M a s i n g - m a s i n g h o r m o n i n i m e m i l i k i s e b u a hsubunit a u m u m dansebuah subunit P unik (lihat Gbr. 44.8). h C G mempertahankankorpus luteum selama tahap awal kehamilan (lihat Bab 47).

676 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Gugus FollicIe-Stimulating Hormonekarbohidrat Pada wanita, F S H merangsang pematangan folikel (lihat Bab 47). H o r m o n ini bekerja TSH pada reseptor F S H d isel granulosa ovarium untuk meningkatkan pengubahan steroid androgenik menjadi golongan estrogen (terutama estradiol) serta untuk menginduksi FSH proliferasi sel. Sewaktu kadar estradiol dan F S H meningkat, sel granulosa menjadi se- makin peka terhadap efek F S H . Folikel tertentu lebih peka daripada folikel lain terha- dap efek stimulatorik ini danberkembang lebih cepat. Bahkan sewaktu kadar F S H menurun, folikel dominan i n i tetap mengalami pematangan selama paruh kedua fase folikular daur haid. Folikel yang kurang peka terhadap estradiol danF S H mengalami apoptosis atau ''programmed cell deatK' ( k e m a t i a n s e l t e r p r o g r a m ) . S e w a k t u f o l i k e l d o m i n a n m e n - capai tahap pematangan berikutnya, F S H mendorong pembentukan antrum (rongga terisi cairan dibagian tengah folikel yang matang). F S H juga mendorong induksi re- septor L H sel granulosa sebagai persiapan untuk menyambut lonjakan kadar L H pada pertengahan daur. Lonjakan inimerangsang ovulasi dan diferensiasi sel granulosa dan sel teka folikel menjadi korpus luteum. Pada pria yang belum dewasa, F S H berperan dalam inisiasispermatogenesis. F S H berikatan dengan reseptor di membran sel Sertoli dan merangsang pembentukan pro- tein yang mendorong pematangan sel germinativum testis paling imatur yang disebut spermatogonia. Pada pria yang telah matang secara seksual, F S H juga berikatan de- ngan selSertoli, tetapi pembentukan sperma dapat terus berlangsung tanpa keha- diran F S H . Luteinizing Hormone.LH Pada wanita, efek utama L Hadalah induksi ovulasi danluteinisasi folikel Graaf matang. Selain itu, L H merangsang steroidogenesis oleh selinterstisium (teka) ova- rium. Androgen yang dihasilkan oleh selteka ini berfungsi sebagai prekursor untuk sintesis estradiol oleh sel granulosa folikel (lihat Bab 47). Pada pria, L H menginduksi pembentukan androgen oleh sel Leydig testis. A n - drogen i n i membantu mencetuskan d a n mempertahankan spermatogenesis serta menginduksi perkembangan karakteristik seks sekunder pria. hCG Adrenokortikotropin dan ProopiomelanokortinG b r . 44.8. Struktur T S H , F S H , L H , dan h C G . A C T H adalah suatu hormon peptida yang terdiri dari 39residu asam amino. HormonSubunit-subunit a sama dan secara eksperi- ini disintesis d iselkortikotrofik kelenjar hipofisis anterior. Sekresinya terutama di-mental dapat saling dipertukarkan. Subunit P rangsang oleh C R H dari hipotalamus dan dihambat oleh peningkatan diatas ambangberbeda dan menentukan spesifisitas biologis. kritis kadar kortisol dalam darah yang membasuh kelenjar hipofisis anterior.Hormon-hormon ini adalah glikoprotein. A C T H dihasilkan diselkortikotrofik melalui pemutusan proopiomelanokortin ( P O M C ) , suatu makromolekuldengan berat molekul 28.500 (Gbr. 44.9). P O M C ter- diri dari 265 asam amino termasuk sebuah peptida sinyal yang terdiri dari 26 asam amino. Faktor yang mengatur pembentukan P O M C serupa dengan faktor yang men- gatur pembentukan A C T H . Pengolahan m o l ^ u l prekursor yang berukuran besar i n i untuk membentuk A C T H , P-lipotropin (P-LPH), danproduk degradatif P O M C lainnya, termasuk a- M S H dan P-MSH, diperlihatkan dalam Gambar 44.9. D i hipofisis anterior, produk a k h i r y a n g u t a m a a d a l a h p e p t i d a t e r m i n a l - N , p e p t i d a p e n g h u b u n g , A C T H , d a n P- LPH. p-LPH mengalami pengolahan lebih lanjut menjadi P-endorfm. Efek fisiologis semua produk penguraian P O M C yang pasti diberbagai jaringan masih perlu ditentukan lebih lanjut. P-Endorfin diperkirakan memiliki fungsi sebagai opiat endogen, yang memodulasi persepsi nyeri. Zat ini juga mungkin mengatur sekresi h o r m o n hipofisis lain serta kontrol saraf proses bernapas. Selain itu, P-endor-

BAB 44 / KERJA HORMON HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS 677 A ACTH P-LPH (1-39) (42-134)A Aa-MSH CUP Y-LPH P - Endorfm(1-13) (18-39) (42-101) (104-134) P-MSH Y-Endorfin (84-101) (104-118) P-Endorfin (104-134)G b r . 44.9. Pengolahan proopiomelanokortin (POMC). Protein P O M C dihasilkan oleh hipofisisanterior sebagai respons terhadap corticotropin-releasing hormone ( C R H ) . Regio terminal-Ndisingkirkan, dan sisanya dipotong untuk membentuk hormon adrenokortikotropik ( A C T H )(residu 1-39) dan P-lipotropin ( P - L P H ) (residu 42-134). Pemutusan lebih lanjut menghasilkanmelanocyte stimulating hormone ( a - dan P - M S H ) , endorfm, peptida lobus intermedius mirip-kortikotropin {corticotropin-like intermediate lobe peptide, C L I P ) , dan y-lipotropin (y-LPH).Pada manusia, pemutusan tambahan ini mungkin tidak semuanya terjadi (lihat teks).fin diperkirakan mempengaruhi perilaku makan dan seksual serta proses belajar. M a - • Hipofisis manusia tidak mem-sih belum banyak yang diketahui tentang efek fisiologis P-LPH. Zat inimemiliki ak- b e n t u k ^-melanocyte stimulatingtivitas lipolitik lemah dan sedikit efek-opiat. hormone ( p - M S H ) . P e n g o l a h a n A C T H untuk membentuk a - M S H dan poli- Efek biologis utama A C T H adalah merangsang pembentukan dan pengeluaran peptida lobus intermedius mlrip-kortlkotro-steroid adrenokorteks. Sekresi glukokortikoid utama kortisol dirangsang oleh A C T H . pin (CLIP) terjadi pada tikus dalam tingkat-Penyaluran sinyal terjadi melalui pengaktifan adenilat siklase, yang menghasilkan an yang rendah sedangkan pada hipofisiscAMP. Steroidogenesis diatur terutama di langkah yang melibatkan pemutusan oksi- manusia tidak. Namun, pengolahan yangdatif rantai sisi kolesterol, suatu reaksi yang membentuk pregnenolon. A C T H juga terakhir terjadi cukup ekstensif di lobus in-meningkatkan pembentukan androgen adrenal, dan memiliki efek permisif pada pem- termedius hipofisis sebagian spesies, teta-bentukan aldosteron (yaitu A C T H diperlukan agar sintesis mineralokortikoid sebagai pi pada manusia dewasa lobus ini tidakrespons terhadap rangsangan lain dapat optimal). berkembang.Prolaktin Tigabelas residu asam amino pertama pada A C T H manusia identik dengan a-STRUKTUR PROLAKTIN M S H pada sebagian mamalia, dan kadar A C T H dalam darah yang berlebihan dikait-Prolaktin manusia terdiri dari 199 residu asam amino yang memiliki tiga jembatan di- kan dengan hiperpigmentasi kulit padasulfida internal (lihat Gbr. 44.7). H o r m o n ini memiliki berbagai bentuk iso, yang manusia (yaitu dengan stimulasi melanositmasing-masing memiliki potensi biologis berlainan. Keragaman alamiah ini terjadi dermis). Dengan demikian, pada manusiaakibat modifikasi pascatranskripsi dan pascatranslasi. Sebagian isoform mengalami mungkin pembentukan pigmen kulit mela-glikosilasi, sebagian mengalami fosforilasi, sebagian lain mengalami deamidasi, nin secara normal dirangsang oleh ACTH.sedangkan sisanya mengalami pemutusan parsial.

678 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR•o H e t e r o g e n i t a s m o l e k u l a r prolak- PEMBENTUKAN DANSEKRESI PROLAKTIN tin dapat menjelaskan mengapa terdapat pasien dengan hiper- Prolaktin dibentuk di laktotrof hipofisis anterior. Prolaktin, seperti semua hormon hi-prolaktinemia berkepanjangan (berdasar-k a n p e n g u k u r a n radioimmunoassa)/) y a n g pofisis anterior, dikeluarkan secara episodik dengan pola sekresi 2 4j a m yang tersen-tidak, atau hanya sedikit, memperlihatkangejala atau tanda kelebihan sekresi pro- diri danmemperlihatkan puncak nokturnal berkaitan dengan tidur.laktin. Dalam hal ini, antibodi yang diguna-k a n p a d a radioimmunoassay b e r i k a t a n t i - Kontrol sekresi prolaktin bersifat bipolar, dengan P R H berfungsi sebagai stimula-dak saja dengan prolaktin tetapi juga de-ngan bentuk iso yang kurang memiliki efek tor dan P R I H , misalnya dopamin, berfungsi sebagai inhibitor.T R H , VIP, dan mung-biologis. k i n s e r o t o n i n j u g a b e r f u n g s i s e b a g a i f a k t o r p e l e p a s p r o l a k t i n {prolactin releasingjac- tor, P R F ) . EFEK PROLAKTINQ H E | Dilakukan scan terhadap kelen- Efek prolaktin pada pembentukan susu timbul akibat pengikatan prolaktin ke reseptor• ^ 1 1 jar hipofisis Mil Keeway dengan di membran plasma selsekretorik kelenjar payudara. Prolaktin juga mampu berikat-• ^ S l magnetic resonance imaging an dengan reseptor di hati, ginjal, adrenal, testis, indung telur, rahim, dan jaringan( M R I ) . Scan i n i m e m p e r l i h a t k a n a d a n y a lain. Luasnya spektrum jaringan yang peka-prolaktin inidapat menjelaskan mengapasebuah massa bergaris tengah sekitar 7 aktivitas biologis hormon ini sangat beragam. Namun, mekanisme predominan pem-m m di hipofisis. Karena tidak terdapat ke- bentukan sinyal pascareseptor yang memperantarai efek tersebut masih belum di-lainan nonneoplastik (\"fungsional\") yang pastikan.dapat menyebabkan peningkatan kadarprolaktin serum (misalnya pemberian te- Kerja prolaktin pada payudara penting untuk inisiasi dan pemeliharaan laktasi.rapi estrogen dosis tinggi jangka panjang, Prolaktin secara spesifik menginduksi pembentukan protein susu (protein utama padahipotiroidisme berat, atau insufisiensi gin- susu manusia, a-laktalbumin dankasein), suatu efek yang diperkuat oleh meningkat-jal kronik), ditegakkan diagnosis tumor hi- nya j u m l a h reseptor prolaktin sebesar 2 0 kali d ijaringan payudara yang terjadi saatpofisis penghasil prolaktin. Dilakukan kon- persalinan (pengeluaran bayi). Selama masa menyusui, terjadi pertukaran ekstensifsultasi dengan seorang ahli endokrinologi fosfolipid dipayudara, yang mencerminkan kenyataan bahwa komponen utama susuuntuk menentukan langkah diagnostik se- adalah triasilgliserol. Prolaktin, bersama dengan insulin dan kortisol, meningkatkanlanjutnya dan terapi yang sesuai. kecepatan pembentukan asam lemak, mempertahankan tingkat aktivitas lipoprotein lipase, dan meningkatkan pembentukan fosfolipid di payudara. Walaupun prolaktin semula diperkirakan memiliki efek mitogenikpada selepitel payudara sehingga jum- lah sel tersebut meningkat, sekarang tampaknya efek yang terakhir tersebut disebab- kan oleh G H , bukan prolaktin. P a d a p r i a , k a d a r p r o l a k t i n fisiologis m e n i n g k a t k a n d a n m e m p e r t a h a n k a n k o n s e n - trasi reseptor L H d imembran sel Leydig di testis, sehingga pembentukan testosteron dapat dipertahankan. Prolaktin juga mempengaruhi motilitassperma normal dan m e - ningkatkan kesuburan. Efek minor prolaktin pada manusia antara lain penurunan ekskresi air, natriimi, dan kalium melalui ginjal tanpa perubahan hemodinamik di dalam ginjal, yang mengisyaratkan adanya efek osmoregulasi langsung. Akhirnya, diperkirakan bahwa prolaktinmemiliki efek imunoregulatorik. Hewan yang hipofisisnya diangkat memperlihatkan penurunan kompetensi imun yang akan pulih dengan pemberian G H atau prolaktin setiap hari. Bukti mengisyaratkan bahwa prolaktin merangsang imunitas himioral dan selular dan bahwa limfosit merupakan sel sasaran yang penting untuk efek ini. RANGSANGAN YANG MENYEBABKAN PELEPASAN PROLAKTIN Pada wanita, ovulasi dapat di- Pengeluaran prolaktin dirangsang oleh pengisapan puting payudara oleh bayi, yaitu hambat oleh prolaktin kadar rangsangan yang sama yang mendorong pengeluaran oksitosin.Oksitosin menyebab- tinggi melalui gangguan pada kan kontraksi selmioepiteldikelenjar payudara sehingga susu disemprotkan melaluiperkembangan folikel dan secara tidak puting payudara, sedangkan prolaktin merangsang pembentukan susu. Dengan de-langsung oleh penurunan pembentukan mikian, rangsangan yang mendorong pengeluaran susu dari kelenjar payudara jugaestrogen ovarium. Prolaktain kadar tinggi berfungsi mengganti pasokan susu (Gbr. 44.10).juga menurunkan amplitudo dan frekuensidenyut LH, mungkin di tingkat generator K O M E N T A R K L I N I S . Hiperprolaktinemia,seperti yang terjadi pada M i ldenyut GnRH hipotalamus. Keeway, terdapat pada sekitar 2 5 % wanita yang datang dengan amenorea sekunder (berhentinya pengeluaran darah haid), pada 10% wanita dengan

BAB 44 / K E R J A HORMON HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS 679 Mengisap puting payudaraG b r . 4 4 . 1 0 ; Pengaturan laktasi. 1. Pengisapan puting payudara oleh bayi mencetuskan impulssaraf yang merangsang pembentukan oksitosin ( O T ) di hipotalamus dem pengeluarannya darihipofisis posterior. 2 dan 3. Melihat atau mendengar suara bayi juga menyebabkan pengeluaranO T . Selain itu, pengisapan puting payudara merangsang p e n g e l u a r a n p r o l a c t i n - r e l e a s i n g hor-mone ( P R H ) dari hipotalamus, yang merangsang pengeluaran prolaktin ( P R L ) dari hipofisisanterior. 4 . O T menyebabkan kontraksi sel mioepitel kelenjar payudara dan mendorong susukeluar kelenjar. 5. P R L merangsang resintesis susu.oligomenorea (berkurangnya jumlah darah dan/atau keteraturan haid), danpada 3 %wanita dengan infertilitas. Penggunaan obat yang mengganggu sintesis dopamin ada-lah penyebab tersering peningkatan kadar prolaktin serum. Pada pasien yang tidakmenggunakan obat tersebut, penyebabnya kemimgkinan besar adalah tumor sekreto-rik jinak sel galaktotrof di kelenjar hipofisis anterior. Walaupun mnumnya berukurankecil, tumor inidapat meningkat ukuran dan kapasitas sekretoriknya setelah beberapatahun. Namun, terdapat sejumlah pasien tidak memperlihatkan perkembangan timioratau bahkan mengalami penurunan kadar prolaktin serum seiring dengan waktu.Pa-sien yang mengidap tumor agresif dapat diobati dengan radioterapi stereotaktik, re-seksi bedah, atau pemberian bromokriptin jangka panjang. Pada pasien dengan hiper-prolaktinemia kronik dan agak parah yang disebabkan oleh tumor, angka kesembuhanradioterapi dan/atau reseksi bedah mungkin kurang dari 50%. Walaupun bromokrip-tin sering menormalkan kadar prolaktinserum pada pemberian jangka panjang, kadarprolaktin serum hampir selalu meningkat kembali kerentang abnormal segera setelahobat tersebut dihentikan. Scan M R I t e r h a d a p o t a k S a m A t o t r o p e m e m p e r l i h a t k a n s e b u a h m a k r o a d e n o m a(tumor dengan garis tengah lebih dari 10nmi) dikelenjar hipofisis, disertai perluasan

680 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR superior k e saraf optikus sewaktu saraf tersebut melintas d iatas sela tursika sehingga timbul gangguan penglihatan. Kelainan rangka dan alat dalam yang dijumpai oleh dokter ahli mata adalah khas bagi pasien akromegali dengan peningkatan kronik ka- dar G H danIGF-I serum. Alternatif pengobatan untuk akromegali yang disebabkan oleh tumor pensekresi G H dihipofisis anterior serupa dengan yang untuk prolaktinoma. Alternatif tersebut antara lain terapi medis seumur hidup dengan analog somatostatin oktreotida. Pertim- bangan lain adalah radioterapi stereotaktik, atau reseksi bedah. Apabila pengeluaran G H yang berlebihan dapat dikontrol, maka sebagian kelainan alat dalam pada akro- megali tersebut dapat secara lambat mereda. N a m u n , di pihak lain, kelainan tulang ti- dak dapat diperbaiki. n K O M E N T A R B I O K I M I A . Untuk menegakkan diagnosis tumor sekretorik pada suatu kelenjar endokrin, pertama-tama harus dibuktikan bahwa kadar basal hormon yang bersangkutan dalam serum terus-menerus meningkat. Yang lebih penting, harus dibuktikan bahwa hipersekresi hormon (yang menyebab- kan kadarnya meningkat di dalam darah perifer) tidak dapat dihambat secara adekuat oleh tindakan yang diketahui menekan sekresi kelenjar normal (yaitu harus dibukti- kan bahwa hipersekresi tersebut terjadi secara \"autonom\"). Untuk memastikan bahwa kadar basal dan pascasupresi hormon tertentu yang akan diperiksa mencerminkan kecepatan sekretorik sebenarnya dari tumor endokrin yang dicurigai, maka semua faktor yang diketahui dapat merangsang sintesis hormon harus disingkirkan.Untuk G H , misalnya, sekretogognya (perangsang sekresi) adalah faktor gizi; tingkat aktivitas, kesadaran, danstres pasien; serta obat tertentu. Sekresi G H dirangsang oleh diet tinggi protein atau oleh turunnya kadar asam lemak atau glu- kosa dalam darah. Olahraga berat, tidur stadium III-IV, stres psikologis dan fisiologis, serta klonidin, levodopa, danestrogen juga meningkatkan pengeluaran G H . Uji supresi yang digunakan untuk membuktikan adanya hipersekresi autonom G H adalah pemberian beban glukosa oral dan, kemudian, pengukuran kadar G H . Pada orang normal, peningkatan mendadak glukosa darah akan menekan kadar G H serum menjadi 2ng/mL atau kurang, tetapi hal initidak terjadi pada pasien akromegali aktif Apabila akan dibuktikanadanya hipersekresi autonom G H pada pasien yang dicu- rigai mengidap akromegali, sebelum mengambil darah untuk mengukur kadar G H se- rum basal (sebelum pemberian beban glukosa) dankadar G H serum setelah pembe- rian beban glukosa, harus dipastikan bahwa pasien telah berpuasa selama 6-8jam, tidak melakukan olahraga berat paling tidak sejak 4j a m sebelumnya, tetap terjaga se- lama periode pengujian (sebisa-bisanya dalam keadaan tidak mengalami stres), dan tidak memakai obat yang diketahui meningkatkan sekresi G Hpaling tidak sejak 1 minggu terakhir. Pada keadaan yang terkontrol dengan cermat ini, apabila kadar serum basal dan pascasupresi hormon yang dicurigai meningkat, dapat disimpulkan bahwa mungkin terjadi hipersekresi autonom. Pada tahap ini, dilakukan tindakan lokalisasi (misalnya M R I kelenjar hipofisis pada pasien yang dicurigai mengidap akromegali) untuk me- mastikan diagnosis. Bacaan Anjuran DeGroot LJ. Endocrinology. Philadelphia: WB Saunders, 1995:151 -406. Goodman HM. Basic medical endocrinology. New York: Raven Press, 1994:28-45. SOAL 1. Struktur obat bromokriptindiperlihatkan d i halaman sebelah. Berdasarkan struk- turnya, perkirakanlah bagaimana mekanisme kerjanya.

BAB 44 / K E R J A HORMON HIPOTALAMUS DAN HIPOFISIS 681 Bromokriptin2. Seorang wanita dijadwalkan menjalani uji supresi hormon pertumbuhan. Apabilahal berikut initerjadi pada pagi hari saat pengujian dilakukan,mana yang paling besarkemungkinannya menyebabkan penurunan kadar hormon pertumbuhan? A. Iamakan 4 donat besar untuk sarapan. B. Ia sedang mengikuti terapi penggantian estrogen dan m e m i n u m tabletnya sete- lah sarapan. C. Sewaktu membuka pintu mobil, ia dikejar oleh anjing tetangganya yang galak. D . I a t i d u r saat p e r m u l a a n p e n g u j i a n d a n tetap t i d u r n y e n y a k s a m p a i 1,5 j a m sete- lah uji tersebut selesai.JAWABAN1. Bromokriptin adalah analog struktural dopamin (lihat Gbr. 44.4). B r o m o k r i p t i nbekerja mirip dengan inhibitoralamiah sekresi prolaktin ini.2. Jawabannya adalah A . Kadar glukosa darah yang tinggi menyebabkan penurunankadar hormon pertumbuhan dalam darah. Kenyataan inimerupakan dasar bagi uji pe-nekanan glukosa untuk hormon pertumbuhan. B, C, dan D semuanya akan menyebab-kan peningkatan kadar G H .