Bab 32. Nukleotida

NukleotidoVictor W. Rodwell, PhDPERAN BIOMEDIS HloH,L\" \"rulc-3nNuk]eotida-bahan pembangun dasar atau unit monomer *j.'*i\"l\c*:3.i'9wl r-,'*.aclH I ltasam nukleat-memiliki banyak fungsi lain. Nukleotida 3H1 \"9t*-?*membentuk banyak koenzin.r dan juga berfungsi sebagai Purindonor gugus fosforil (mis. ATP atau GTP), gula (mis. PirimidinUDP- atau GDP-gula), atau iipid (mis. CDP-asilgliserol).Nukleotida regulatorik mencakup second messenger cAMP Gambar 32-1 . Purin dan pirimidin. Atom diberi nomor menurutdan cGMB kontrol fosforilasi oksidatifolehADP, dan reguiasialosterik aktivitas enzim oleh ATB AMll dan CTP Analog sistem internasional.purin dan pirimidin sintetik yang mengandung halogen,tiol, atau nitrogen lain, digunakan dalam kemoterapi kanker vang dapat menstabilkan DNA untai-ganda (Bab 34).atau AIDS serta sebagai penekan respons imun selama Gugus okso dan an.rino purin dan pirimidin memperlihatkantransplantasi organ. tautornerisme keto-er.rol dan amin-imin (Gambar 32-2), tetapi kondisi fisiologis cenderung memilih bentuk aminoPURIN, PIRIMIDIN, NUKLEOSIDA, & dan okso.NUKLEOTIDA Nukleosido & NukleoridqPurin dan pirimidin merupakan senyawa siklik heterosiklusyang mengandung nitrogen dengan cincin mengandung Nukleosida adalah turunan purin dan pirimidin yangkarbon dan unsur-unsur lain (atom hetero). Perhatikan memiliki sebuah gula yang terikat dengan nitrogen cincin,bahwa pirimidin yang lebih kecil memiliki nama yang suatu hetero-sildus yang disebut \"basa\" heterosiklik,lebih panjang, dan purin yang lebih besar memiliki namayang /ebih singkar, dan bahwa cincin enam-atom keduanya NH. NH OHdiberi nomor dengan aral.r yang berlawanan (Gambar 32- .,\* ,\ /\l). Karakter planar purin dan pirimidin mempermudah I I Ipembentukan ikatan erat, arau \"stackingj' (penumpLrkan) Gambar 32-2. Tautomerisme gugus fungsional okso dan amino pr-rrin dan pirimidin. 304

BAB 32: NUKLEOTIDA / 30sf\"fd) -4#ff\"i f*f?i.)i 's'i --t\ OH OH -'JA'{*IJ TJ A*/ Adenosin IJ OH OH V)r\"-l OH OH Guanosin OH OH Uridin €itidinGambar 32-3. Ribonukleosida, dalam bentuk sln yang sesuaimeskipun tidak memperlihatkan karakteristik basa secara fosforil suatu mononukleotida akan membentuk nukleosida difosfat dan trifosfat (Gambar 32-4).signifikan. Angka yang diberi tanda aksen (mis. 2' atau3') membedakan atom-atom gula dari atom-atom basa funtangan sterik oleh basa heterosiklik membatasi rotasiheterosiklik. Gula ribonukleosida merupakan D-ribosa, di sekitar ikatan p-N-glikosida nukleosida dan nuldeotida. Oleh karena itu, keduanya berada dalam bentuk sin atalr antidan dalam deolisiribonukleosida disebut sebagai 2-deoksi- yang sesuai (Gambar 32-5). Kedua bentuk tersebut ditemu- kan di alam, namun bentuk antilebrh mendominasi. ThbelD-ribosa. Gula berikatan dengan basa heterosiklik melalui 32-7 memtat purin dan pirimidin utama serta turunan nukleosida dan nukleotidanya. Singkatan satu-huruf digu-ikatan p-N-glikosida, hampir selalu dengan N-l pirimidin nakan untuk adenin (A), guanin (G), sitosin (C), timin (T), dan urasii (U), baik dalam keadaan bebas maupun terdapatatau N-9 purin (Gambar 32-3). dalam nukleosida atau nukieotida. Awaian \"d\" (deoksi) me- nuniukkan bahwa gulanya adalah 2'-deoksi-D-ribosa (mis. Mononuldeotida merupakan nukleosida yang dGTP) (Gambar 32-6).mempunyai sebuah gugus fosforil yang teresterifikasi Asqm Nukleot Jugo Mengondung Bqsqmenjadi sebuah gugus hidroksil gula. Nuldeotida 3'- dan Heterosiklik Loin5'- merupakan nukleosida yang mempunyai gugus fosforil Dalam DNA dan RNA, juga terdapat sejumlah kecil purin dan pirimidin lain. Contohnyaadalah 5-metil-sitosin DNAdi gugus hidroksil 3'- atar 5'- gula. Karena kebanyakan pada bakteri dan manusia, 5-hidroksimetilsitosin pada asamnukleotida adalah 5'-, awalan \"5'-\" biasanya dihilangkandalam penyebutan namanya. Oleh sebab itu, UMP dan NdAMP adalah nukleotida yang mempunyai sebuah gugus Nfosforil di C-5 pentosa. Gugus fosforil tambahan yang Holdihubungkan oleh ikatan anhidrida asam dengan gugus ^r,O,HHOH NH\ Camhar 32-5. Bentuk sln dan antl pada adenosin berbeda jika dilihat berdasarkan orientasi di sekitar ikatan N-glikosida. ,(r,/-A.-r-')LJL oo.n,n I ?- ?, QcH ll/\ \" ll/1 *'o*\",/\" fHo-oPo--oo-P-o\_-P____Y\"o_/or J# Adenosin 5Lmonofosfat (AMP) Adenosin 5'-difosfat (ADP) Adenosin 5 -trifosfat (ATP)Cambar 32-4. Af P, difosfat, dan monofosfatnya

306 / BAGIAN IV: STRUKIUR, FUNGSI, & REPLIKASI MAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASITabel 32-I . Basa purin, ribonukleosida, dan ribonukleotida. NH. Adenin Adenosin Adenosin monofosfol (AMP)*A]*.. LTUOnl n Guonosin Guonosin monofosfot\^'.AJ J (GMP} ffi Sitosin Sitidin Sitidin monofosfot (CMPI o H-N}:-\. Urosil Uridin Uridin monofosfot (UMP)\",*Jo,oA#*) Timin Timidin Timidin monofosfot ftMP| *ANH.,lt-n,,,,!| * o\"-.\"4 \"Jt--*.Jl*-To\\"\"' o4tt/NH\" o N N \"i\\.-4 ) -* ) o+-r,rn,,, N N ruI TMPGamhar 32-6. AMP, dAMP, UMP, dan TMP

/BAB 32: NUKLEOTIDA 3O7 NH NH, srff;j 1Fi N/---lNt .Ao/-,-lt*u* -(y,,'-4,' N -,\"#).J--\"jl H ) o_cH I N H 5-Hid roksimeti lsitosin \"i_\"Q -O*PI =O 5-Metil*itosin L\"ilti \N\",:Sti $, Gambar 32-9. cAMP, 3',5'-AMP siklik, dan cCMP#) HNA.' N Nukleoridq Memiliki Berogom Fungsi \"-A-AN FisiologisDimetilaminoadenin 7-Metilguanin Nukleotida ikut serta dalam berbagai realai fisioiogis dari sintesis protein, sintesis asam nukleat, kaskade regulatorikGambar 32-7, Empal pirimidin dan purin yang jarang, tetapi hingga jalur transduksi sinyal.terdapat di alam. Nukleosido Trifosfot Memiliki Potensi yqngnukleat bakteri dan virus, serta mono- dan di-N-metil adenin Tinggi untuk Memindqhkon Gugusdan guanin pad aRNA mess engermamalia (Ga mbar 32-7), yairu Anhidrida asam tidak seperti ester fosfat, memilikibasa-basa yang berfungsi dalam pengenalan oligonukleotida kemampuan yang tinggi untuk memindahkan gugus. AGo'dan dalam pengaturan waktu-paruh RNA. Nukleotida bebas untuk hidrolisis masing-masing dari kedua gugus fosforilmencakup hipoxantin, xantin, asain urat (lihat Gambar 33-8), terminal (B dan y) pada nukleosida trifosfat adalah sekitar -7danzat-zat antara dalam katabolisme adenin dan guanin (Bab kkal/moi (-30 kJ/mol). Kemampuan memindahkan gugus yang tinggi pada nukleosida trifosfat purin dan pirimidin ini33). Basa heterosiklik termetilasi pada tumbuhan, mencakup memungkinkan keduanya berfungsi sebagai reagen transferturunan xantin kafein di kopi, teofilin di teh, dan teobromin gugus, temtama gugus y-fosforil. Pemutusan suatu ikatandi biji cokelat (Gambar 32-8). anhidrida asam biasanya digabungkan dengan proses-proses yang sangat endergonik, seperti sintesis ikatan kovalen- Modifikasi pascatranslasi polinukleotida yang telah misalnya polimerisasi nukleosida trifosfat untuk membentukterbentuk sebelumnya dapat menghasilkan basa-basa lain, asam nukleat.misalnya pseudouridin; D-ribosanya berikatan dengan C-5urasil melalui ikatan karbon-ke-karbon dan bukan melalui Selain berperan sebagai prekursor asam nukleat, ATBikatan B-N-glikosida. Nuk.leotida asam pseudouridilat GTB UTB CTB dan berbagai turunannya, masing-masing(ry) terbentuk melalui tata-ulang UMP dari IRNA yangtelah terbentuk sebelumnya. Demikian juga, metilasi oleh memiliki fungsi fisiologis tersendiri yang dibahas di babS-adenosil-metionin UMP dari IRNA yang sudah ada, lain. Beberapa contoh adalah peran AIP sebagai penyalurmembentuk TMP Gimidin monofosfat) yang mengandung biologis utama energi bebas; cAMP sebagai second messengerribosa dan bukan deoksiribosa. (Gambar 32-9) ; adenosin 3' -fosfat- 5'-fosfosulfat (Gambar i't-* 32-10), donor sulfat untuk proteoglikan bersulfat (Bab 47) .J--- dan untuk konjugat sulfat obat; dan donor gugus metil S- J*\", adenosilmetionin (Gambar 32-\l). GTP berfungsi sebagai regulator alosterik dan sebagai sumber energi sintesisGambar 32-8. Kafein, suatu trimetilxantin. Dimetilxantin teobromindan teofilin tampak serupa, tetapi tidak memiliki gugus metil di N-1 protein, dan cGMP (Gambar 32-9) berfungsi sebagai seconddan di N-7. metsenger dalam respons terhadap nitrogen oksida (NO) I Adenin - Ribosa -@-o - so, - Gambar 32-1 o. Adenosin 3'-fosfat-5'-fosfosulfat.

3O8 / BAGIAN lV: STRUKTUR, FUNGSI, & REPLIKASIMAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASI NH, Tabel 32-2, Banyak koenzim dan senyawa terkait merupakan turunan adenosin monofosfat. ^,lir-*. **'\" *-lt-T' .-1.-i rfflcoo- ct-t. ,9H. I'cH-cHr- (,\",_{/ l,rtrl R\"O OR'NH \J o-Ribosa HO OH .nAe:t1ffi if ,-.i\_____Y__-J ',Asorn amifio- ::r,,r'iMetionin Adenosin '' .,,,odenilol' ,i ,' ,Gambar 32-1 1, S-Adenosilmetionin. 's@cktrf i,$ora'sewaktu relaksasi otot polos (Bab 48).TLrunan-turunan UDP-gula ikut serta dalam epimerisasi gula dan dalam biosintesis i3\"idi fisiklik,iglikogen, glukosil disakarida, dan oligosakarida glikoprotein \"Menggantikan gugusdan proteoglikan (Bab 46 dan 47). UDP-asam glukuronat bR adalah turunan vitamembentuk konjugat glukuronida bilirubin di urine (Bab 31). enzim-enzim yang esensial untuk sintesis asam nukleat atau akibat masuknya obat-obat ini ke dalam asam nukleat sehinggaUDP-asam glukoronat j uga membentuk banyak obat misalnya mengganggu pembentukan pasangan basa. Para ahli onkologi menggunakan 5-fluoro- atau 5-iodourasil, 3-deoksiuridin, 6-aspirin. CTP ikut serta dalam biosintesis fosfogliserida, tioguanin dan 6-merkaptopurin, 5- ata,t 6-azauidin, 5- atat 6-azasitidin, serta 8-azaguanin (Gambar 32-12) yang terserapsfingomielin, dan sfingosin lain (Bab 24). Banyak koenzim ke dalam DNA sebelum pembelahan sel terjadi. Analogmengandung nukleotida serta struktur yang serupa dengannukleotida purin dan pirimidin (lihatTabel 32-2). purin, yaitu alopurinol yang digunakan dalam pengobatan hiperurisemia dan gout, dapat menghambat biosintesis purinNukleoridq Adoloh Asom Polifungsionol dan aktivitas xantin oksidase. Sitarabin digunakan dalam kemoterapi kanker. Akhirnya, azatioprin yang dikatabolismePada pH faali, nukleosida atau basa purin atau pirimidin- menjadi 5-merkaptopurin, digunakan dalam transplantasibebas tidak bermuatan. Sebaliknya, nilai pK gugus fosforil organ untuk menekan reaksi penolakan imunologik.primer dan sekunder nukleotida masing-masing sebesar 1,0 Anolog Nukleosido Trifosfqt yong Tqk'dan 6,2. Jadi, nukleotida memiliki muatan negatif pada pH rerhidrolisis Berfungsi Sebogoi Alot Risetfisiologis. Namun, nukleotida dapat berfungsi sebagai donoratau akseptor proton jika nilai pH dua satuan atau lebih di Analog nukleosida trifosfat sintetik yang tak-terhidrolisisatas atau di bawah / (pH7 x2). (Gambar 32-73) memungkinkan peneliti untuk dapat membedakan efek nukleoti da yang timbul akibat transferNukleorido Menyerop Sinqr Ultrqviolet fosforil dengan efek yang timbul akibat didudukinya temPatIkatan rangkap terkonjugasi turunan purin dan pirimidin ikatan nukleotida alosterik di enzim yang bersangkutan.menyerap sinar uitraviolet. Efek mutagenik sinar ultravioletterjadi karena sinar ultraviolet diserap oleh nukleotida DNAyangakan menimbulkanperubahan kimiawi. Meskipunspektrabergantung pada pH, namun pada pH 7,0 semua nukleotidaumum akan menyerap sinar yang panjang gelombangnyamendekati 260 nm. Jadi, konsentrasi nukleotida dan asamnukleat dinyatakan dengan \"absorbance di 260 nm\".ANATOG NUKLEOTIDA SINTETIKDIGUNAKAN DATAM KEMOTERAPIAnalog sintetik purin, pirimidin, nukleosida, dan nukleotidayang cincin heterosiklik atau gugus gulanya mengalamiperubahan, memiliki banyak kegunaan dalam kedokteranklinis. Efek toksik obat-obat timbul akibat terinhibisinya

/BAB 32: NUKLEOTIDA 3O9 o It t-,) \"-tu>-\"-\ nrAot HNryF o\"AT* -j*\ n,*\,A*)*' .J--.J \"1,-,.j VHolrr'iI 8-AzaguaninttHO- H HO OH I 5-Fluorourasil 6-Azauridin w[/0{ HOH ::$l{,1 OH5-lodo-2'-deoksiuridin \",_ft) 1 6-Merkaptopurin 6-Tioguanin ir')r^- K.,9-*/ AlopurinolCambar 32-12. Beberapa analog purin dan pirimidin sintetikPOTINUKLEOTIDA Polinukleotido Adsloh Mokromolekul BerqrqhGugus 5'-fosforil pada suatu mononukleotida dapat Ikatan fosfodiester menghubungkan 3'-karbon dan 5' karbonmasdueaanltaguhesf3otes'-rfiOofikdHaiesisptgeeunrgt.ousUsam-nOuumkHlneyokatieddgauuakgeusdseuh-ainO.g3gHa'-OmHkeemdpbeuenantotiusnaki monomer-monomer yang berdekatan. Jadi, masing-masing uj ungsuatu polimer nukleotidaberbedadan kita menyebutnyanukleotida kedua tersebut membentuk dinukleotida yang dengan \"ujung-5\"' atau \"ujung-3\"' polinukleotida, yaitugugus-gugus pentosanya disambung oleh ikatan fosfodiester ujung-5' adalah ujung yang mempunyai hidroksil bebas3'-+5' sehingga membentuk \"tulang-punggung\" RNA dan atau 5 -hidroksil terfosforilasi.DNA. Polinukleorido Memiliki Srrukrur Dqsor Pembentukan sebuah dinukleotida terjadi akibat elimi-nasi air yang terletak di antara dua mononukleotida. Namun, Urutan basa atau struktur dasar suatu polinukleotidapembentukan nr-rkleotida dalam sistem biologis tidak terjadidengan cara demikian, tetapi terjadi karena reaksi bolak- diperlihatkan pada gambar di bawah ini. Ikatan fosfodiesterbalik, yaitu hidrolisis ikatan fosfodiester karena dari segi ter- diwakili oleh P atau p, basa diwakili oleh huruf tunggal, dan pentosa berupa garis tegak lurus.modinamik reaksi ini jauh lebih menguntungkan. Karena $$$$AG-nya sangat memungkinkan, walaupun tidak terjadi kata-lisis oleh fosfodiesterase, hidrolisis ikatan fosfodiester DNAakan berlangsung dalam waktu yang sangat lama. Akibatnya,DNA akan bertahan untuk waktu yang lama sehinggadapat dideteksi di dalam fosil. RNA jauh lebih tidak stabildibandingkan dengan DNA karena gugus 2'-hidroksil RNA(tidak terdapat di DNA) berfungsi sebagai suatu nukleofilsewaktu hidrolisis lkatan 3',5' -fosfodiester berlan gsung.

3IO / BAGIAN IV:STRUKTUR, FUNGSI, & REPLIKASIMAKROMOLEKUL PEMBAWA INFORMASI Jika semua ikatan fosfodiester adalah 5'-+3' , notasi yang . Selain A, G, C, T, dan U, asam nukleat juga mengan-lebih singkat dapat dibuat: dung sedikit 5-metilsitosin, 5-hidroksimetilsitosin, pCpGpAPTPCPA pseudouridin (y), atau basa N-termetilasi. Notasi ini menunjukkan bahwa 5'-hidrolail-dan . Kebanyakan nukleosida mengandung D-ribosa atau 2-bukan 3'-hidroksil-mengalami fosforilasi. deoL<si-D-ribosa yang berikatan dengan N-1 pirimidin Representasi yang paling singkat hanya memperlihatkan atau N-9 purin melalui ikatan B-glikosida yangurutan basa berujung 5' di kiri dan berujung 3'di kanan. kebanyakan memiliki konformasi sin.Gugus fosforil dianggap ada, tetapi tidak diperlihatkan: ' Angka yang diberi tanda aksen menggambarkan posisi GGATCA fosfat di gula mononukleotida (mis. 3'-GMB 5'-dCMP). fl?? Gugus fosforil lain yang berikatan dengan yang pertama melalui ikatan anhidrida asam, membentuk nukleosida o- o-PuiPY * R- o- ? - o- ? -i#.- ?- o d i losfat dan trifosFar. o- . Nukleosida trifosfat memiliki kemampuan untuk Nukleosida trifosfal induk memindahkan gugus tinggi dan ikut serta dalam sintesis ff? ? ikatan kovalen. Fosfodiester siklik cAMP dan cGMP berfungsi sebagai second messenger intrasel. Pu/Py - R-o - o? --o\" --?g-GH?- P - o- ' Mononukleotida yang berikatan melalui ikatan fosfodiester Turunan P,1-metilen 3'-+5' membentuk polinukleotida, yaitu malromolekul 8Pu/Py * R- o - - o - ?*.'*q-.?P * o- berarah yang mempunyai ujung-3' dan -5' tersendiri' o? - o? - o- Untuk pTpGpTp atau TGCAICA, ujung 5' terletak di Turunan P,7'imino kiri, dan semua ikatan fosfodiester adalah 3'-+5'Gambar 32-13. furunan sintetik nukleosida trifosfat yang Sugus . Analog sintetik basa purin dan pirimidin serta turunan-fosforil terminalnya tidak dapat mengalami pembebasan hidrolitik.(PulPy, basa purin atau pirimidin; R, ribosa atau deoksiribosa). turunannya digunakan sebagai obat antikanker karenaTampak nukleosida trifosfat induk (dapat dihidrolisis; atas) dan mampu menghambat suatu enzim dalam biosintesisturunan p-metilen (tengah) dan y-imino (bawah) yang tidak dapat nukleotida atau karena dapat terserap ke dalam DNAdih idrolisis. atau RNA.RINGKASAN REFERENSI. Dalam keadaan faali, tautomer amino dan okso purin, Adams RLB Knowler JT, Leader DP The Biochemistry of the Nucleic Acids, ed ke-11. Chapman t<Hall, 1992. pirimidin, dan turunan-turunannya mendominasi. 6Blackburn GM, Gait MJ. Nucleic Acids in Chemistry Biology-IRL Press, 1990. Bugg CE, Carson V44, MontgomeryJA. Drugs by design' Sci Am 1992;269:92. Pacher B Nivorozhkin A, Szabo C. Therapeutic effects of xanthine oxidase inhibitors: renaissance halfa century after the discovery of allopurinol. Pharmacol Rev 2006;58:87.