2. Transporter Membran dan Respons Obat

TRANSPORTER MEMBRAN DAN RESPONS OBAITransporter merupakan protein-protein membran yang merupakan target inhibitor ambilan kembali serotoninmengontrol influks nutrisi esensial dan ion-ion, sertaefluks buangan seluler, toksin lingkungan, dan xeno- selektif (selectiue serztznin reuptahe inbi&iror, SSRI), suatubiotik lainnya. Sekitar 60/o gen dalam genom manusia golongan utama obat antidepresi. Transporter ambilanmengode transporter atau protein terkait-transporter. kembali neurotransmiter lainnya berperan sebagai targetProtein pentranspor-obat berkontribusi terhadap efek obat untuk antidepresan trisildik, amfetamin (termasukterapi dan efek merugikan obat (Gambar 2-I). obat-obat mirip-amfetamin ying digunakan pada peng- Dua superfamili utama yang mendominasi area trans- obatan gangguan perilaku pada anak anak) dan anti-porter obat: transporter ATP-binding cdssette (ABC) dan konvulsan. Tlansporter ini juga dapat terlibat dalamtransporter solute carrier (SLC). Kebanyakan proteinABC merupakan transporter aktif primer, yang ber- patogenesis gangguan neuropsikiatrik, termasuk penyakitgantung pada hidrolisis adenosin trifosfat (ATP) untuk Alzheimer dan Parkinson. Tlansporter yang nonneurona-lsecara akdf memompa substratnya melewati membran. juga dapat menjadi target obat yang potensial (misalnya,Empat puluh sembilan gen yang dikenal untuk protein- transporrer kolesterol pada penyakit kardiovaskular,protein ABC dikeiompokkan menjadi tujuh subkelas transporter nukleosida pada kanker, rransporter glukosaatau famili (ABCA hingga ABCG). Salah satu contohyang dikenal adalah P-glikoprotein (dikode olehABCBI) pada sindrom metabolik, dan antiporter Na.-H. padadan cysticfbrosis transmembrane regulator (CFTR, dikodeoleh ABCCV. Superfamili SLC termasuk gen-gen yang hipertensi).mengode transporter terfasilitasi dan transporter aktifsekunder pasangan-ion, 43 famrli SLC yang memiliki RESISTENSI 0BAT tansporter membran berperansekitar 300 transporter. Banyak transporterr.tersebutmemperantara absorpsi dan disposisi obat. tansporter penting dalam perkembangan resistensi terhadap obatSLC yang dominan meliputi transporter serotonin(SERT, dikode oleh SLC6A4Idan transporter dopamin antikanker, senyawa antivirus, dan antikonvulsan.(DAT, dikode oleh SLC6A3). P-glikoprotein, yang mengeluarkan banyak zat kemo-TRANSPORTER MEMBRAN DAI-AM terapeutik dari sel, terekspresi secara berlebihan padaRESPONS TERAPEUTIK OBAI sel-sel tumor setelah terpajan senyawa antikanker sito- FARMAKOKINETIK Transporter-transporter penting toksik. tansporter lain (misalnya, protein resistensiteldapat di epitelium usus, ginjal, dan hati yang ber- kanker payudara lbreast cancer r$istance protein,BCRPf ,fungsi bersama-sama dengan metabolisme obat pada transporter anion organik, dan beberapa rransporrer nukleosida) juga telah terlibat dalam resisten terhadapabsorpsi dan eliminasi selektif zat-zat endogen dan obat obat antikanker.(Gambar 2-2). Selain itu, transporrer memperantarai TRANSPORTER MEMBRAN DANdistribusi obat yang spesifik pada jaringan tertentu RESPONS OBAI YANG MERUGIKAN(target obat); sebaliknya, transporter juga berperansebagai sawar pelindung untuk organ-organ dan sel-sel Melalui mekanisme masuk dan keluar'; transporrer meng-tertentu, mengatur distribusi jaringan serta absbrpsi atur pajanan sel terhadap karsinogen kimia, toksin ling, kungan, dan obat sehingga berperan penting dalamdan eliminasi obat. toksisitas seluler senyawa-senyawa ini. Respons obat FARMAKODINAMIK: TR,ANSPORTER SEBAGAI TAR. merugikan yang diperantarai oleh transporrer umumnyaGET 0BAT tansporter membran merupakan target dapat diklasifikasikan menjadi tiga kategori (Gambar 2-3).berbagai obat. Sebagai contoh, transporter neurotrans-miter merupakan target obat yang digunakan untuk Transporter yang diekspresikan di hati dan ginjal-pengobatan gangguan neuropsikiatrik. SERT (SLC6A4) dan juga enzim metabolik-merupakan penentu utama pajanan obat (Gambar 2-3, bagian atas) karena trans- porter tersebut mengontrol keseluruhan bersihan obat sehingga memengaruhi profil konsentrasi plasma dan pajanan selanjutnya terhadap target toksikologis. tansporter yang diekspresikan di jaringan yang di- targetkan untuk toksisitas obat (contohnya, otak) atau 25

26 necnN I prinsip umum Efek terapeutik,.\"1 r 6=u\"#\"*'*lun'\"r,r-,.\"\"i*ffi* ffi.,obat ffid'F\"XW/'ffr\"rs,ye.-r' GAMBAR2-1 penntransportermem- bran dalam ialur farmakokinetik.f rans- . ,\"' dniids?atrrpnibsuisi:XIIo\"?' ' porter membran (T) berperan dalam jalur farmakokinetik (aosorpsi distribusi, meta- @- \"---3 ,/-h. iqd$ Ekskres l:nnj;nulnil;;;,',*i,?J::; $ XS @*Efek obat $:l;:[?.T:[:i;'.Ti[5llx,lll'*,,,n kan liwrvans merus li:.i*St,sawar terhadap jaringan-jaringan tersebut (contohnya, MEKANISME DASAR TRANSPOR MEMBRANsawar darah otak fblood-brain barriea BBBI) dapat TRANSPORTER VERSUS SALURANmengontrol speacajarankaenraotbkaotnspeandtarasjai rlionkgaalno-jbaaritnsgeahning-ginaimengontrol , Baik saluran maupun transpofter memfasilitasi permeasi ion anorganik dan senyawa organik pada membran. Ada(Gambar 2-3, bagian tengah). Toksisitai yang diinduksi dua keadaan dasar saluran, yaltu terbuka dan tertutup, yang merupakan fenomena slokasfik. Hanya pada ke_oleh obat terkadang disebabkan oleh distribusi jaringan adaan terbuka, saluran ber-fungsi sebaEai pori-pori untukterpusat yang diperantarai oleh rransporrer influks. - ion-ion teftentu, memungkinkan permeasi melalui mem_ bran plasma. Sele/ah membuka, saluran akan kembaliTiansporter untuk ligan endogen dapat dimodulasi pada keadaan terlutup sesuai fungsi waktu.oleh obat sehingga menimbulka.r .f.k merugikan Sebaliknya, transpofter membentuk kompleks inter_(Gambar 2-3, bagian bawab). Jika parah, efek-efek ter- mediet dengan substrat (solut); oteh karena itu, per_sebut dapat menyebabka.t p.nggu.t\"an obat harus di- ubahan konformasi transpofter akan menginduksi trans_hentikan (contohnya, tiazolidindion troglitazon). Olehkarena itu, transporter ambilan dan efluks menentukankonsentrasi zat endogen dan xenobiotik di dalam plasmadan jaringan sehingga memengaruhi toksisitas obat baiksistemik maupun daerah rerrenru. GAMBAR 2-2 Transporter obat dalam hafi. Transporter membran, yang ditunjukkan sebagai segi enam dengan panah, bekerja bersama dengan enztm pemetabolisme-obat fase 1 dan fase 2 dalam hepatosit unluk memperantarai ambilan dan efluks obat dan nretabolitnya.

BAB 2 Transporter Membran dan Respons Obat 27Organ bersihan Konsentrasi Konsentrasi dalam dalam plasma organ targetryr ftw WaKuOrgan target toksikologis Konsentrasi dalam (hati, ginjal, otak, dll.) organ target WaktuGAMBAR 2-3 Mekanisne utama ketika transporter memperantarai respons obat yang merugikan. Adatiga contoh kasus, Bagian kiri tiap kasus memberikan gambaran mekanisme; bagian kanan menunjukkan efekyang dihasilkan dari kadarobat. (Bagian atas) Peningkatan konsentrasi obatdalam plasma disebabkan penurunanambilan dan/atau sekresi dalam organ bersihan seperti hati dan ginjal, (Bagian tengah) Peningkatan konsentrasiobat dalam organ target toksikologis disebabkan peningkatan ambilan atau penurunan efluks obat. (Bagianbawah) Peningkatan konsentrasi plasma senyawa endogen (misalnya, asam empedu) karena penghambataninfluks senyawa endogen oleh obat dalam organ target atau eliminasinya. Diagram ini juga dapat menunjukkankonsentrasi senyawa endogen dalam organ target akibat efluks senyawa endogen yang dihambat oleh obat./okaslsubsfrat ke sisl/ain rnembran. Karena perbedaan terfasilitasi, dan transpor aktif. Transpor aktif dapat dibagimekanisme ini, kecepatan pergantian antara saluran lagi menjadi transpor aktif primer dan sekunder. Meka-dan transporter sangat berbeda. Konstanta kecepatan nisme-mekanisme tersebut terlihat pada Gambar 2-4,pergantian untuk saluran umum adalah 106-1ff detikl,sedangkan transpofter paling cepat 101-103 detikl. DIFUSI PASIF DifusisederhanasuatusolutmelewatiKarena transpofter membentuk kompleks intermediet membran plasma meliputi tiga proses: partisi dari fasedengan senyawa teftentu, transpor membran yang di- air ke fase minyak, difusi melewati dua lapis lipid, danperantarai oleh transporter ditandai dengan kejenuhan repartisi ke dalam fase air pada sisi yang berlawanan.dan penghambatan oleh analog substrat, Difusi semua solut (termasuk obat) terjadi di bawah gradien potensial elektrokimia solut serta rerganrung Mekanisme dasar yang terlibat dalam transpor solut pada potensial kimia dan elektriknya.melewati membran plasma meliputi difusi pasif, difusi

28 BAGIAN I Prinsip Umum Transpor aktil (uphill lranspart) Transpor pasif {dawn h iil tra n sporl) Gradien Dotensial Gradien ootensial '){' elektrokimia substrat Rendah ')ry' eleKrokimia substrat Rendah \-.zF- \-zH- pDiafussiif l, I O.,,Simport GAMBAR 2-4 Klasifikasi mekanisme Difusi/1 o t-, fLi- I ranspor transpor memhran. Lingkaran menunjuk-terfasilitasiL, aktif sekunder kan substrat. Ukuran lingkaran sebanding I dengan konsentrasi substrat, panah me- ) o a) nunjukkan arah aliran. Kotak hitan menun- O Antiporter jukkan ion yang menyuplai gaya dorong untuk transpor (ukuran sebanding dengan Transpor aktif primer konsentrasi ion). Oval menunjukkan protein transpor.DIFUSI TERFASILITASI Ti.ansporter membran dapat srmporrer arau anriporter Simporter, juga dikenal de_ ngan kotranspor.ter,_me.rtt\".rspor S, dan .S, pada arahmemfasilitasi difusi ion dan senyi*a organik melewati yang sama' s.edangkan dntipzrter,-yang dikenal jugamembran plasma; difusi terfasilitasi ini tidak memeriu- dengan penukar, membawa substratnya ke arah yangkan input energi. Sama halnya dengan difusi pasil berlawanan (Gambar 2-4).transpor senyawa terionisasi dan takterionisasi melewatimembran plasma terjadi di bawah gradien potensialelektrokimia. Oleh karena itu, kondis] tu.,\"k k\"ekd\"u.ra t.r, KINETIKA TRANSPORcapai jika potensial elektrokimia senyawa di sisimembran setara. Aliran substrat (kecepatan transpor.) melewari membran TRANSPOR AKTIF tanspor aktif memerlukan in- plasma melalui ploses yang dipeiantarai oleh tr.ansporterp.ut energi dan mentranspor soilrt melawan gradien ditandai dengan kejenuhan. Hubungan anrara ,elektrokimianya, sehingga men ghasilkan ter:ben\"tuknya tdaarnaikoonlesehnttrraasni sspuobrsretrraranCadloagladm..prg,L\"r.,., (y.....,pg\"d,^\".iinprre^r,an\"n.--konsentrasi solut pada salah satu sisi membran plasma bentuknya produk oleh enzim dan lionsentraii substrat.dan terciptanya energi potensial pada gradien eiektro- Kecepatan. rranspor maksimum (Z-.0,) sebanding de-kimia. tanspor aktif berperan penting daiam ambilandan efluks obat dan soiut lainnya. Birdasarkan pada Knganmdeennusnitjauskkrraannskpoonrsreerntpraasdiasmubesmtr'bart\"nsapitlaaslmir.aalndsaen-gaya dorongnya, transpor aktif dapat dibagi menjaditranspor aktif primer dan sekunder (Gambar-2-4). tengah maksimal. Ketika Clebih kecil dibandingkan K , . aliran akan meningkat sesuai dengan konsentrasisubrtr^t Transpor Aktif Primer tanspor aktif primer me- (hampir linier). Jlka C lebih beiar- dibandingkan nilai Krupakan transpor membran yang secara langsung ber- K , aliran akan mendekatinilaimaksimum (y_, ). Nit\"i ,* dapar diketahui dengan menentu'iiii, alira,.,pasangan dengan AIP hidrolisis. TransporteiABe me- dan 7rupakan contoh transpor aktif primer. Tlansporter ter-seb-ut mengandung saru atau dua ATP binding cAssette pada konsentlasi subsrrar yang berbeda.cadangan untuk menghasilkan aktivitas ATPasi. Ti.ans- . .Tianspol membran suatu substrat yang diperantaraiponer ABC memperanrarai efluks satu arah berbagai oleh transporter juga dikarakterisasi dengan pengham-solut melewati membran biologis. batan senyawa-senyawa lain. Seperti pada penghai\"bat- TransporAktif Sekunder Pada transpor aktifsekun- an enzim atau lesepror, penghambatan ini dapat dikate-der, transpor.melalui membran plasmi suatu solut S, gorikan sebagai salah satu dari tiga tipe: kompetitif, nonkompetitil dan inkompetitif.melawan gradien konsentrasinya dipengaruhi energinya Penghambatan kompetitif terjadi saat substrat danoleh rranspor solur .S, lain yang sesuai dengan gridi.n inhibitor memiliki situs pengikaran yang sama padakonsentrasinya. Oleh karena itu, gaya dorong untuktipe transpor ini tersimpan dalam potensial elektrokimia transporter, yang menyebabkan peningkatan nrlai Kyang dibentuk oleh perbedaan konsentrasi S, meiewati yang nyala. Penghambatan ,onbimpeti\"tif rcrjadi ketiilmembran plasma. Berdasarkan arah transpor solut, inhibitor secara alostelik memengarrrhi ti\"tt.porter tidaktransporter aktif sekunder dildasifikasikan menjadi dengan cara menghambat terbentuknya kompleks inter- mediet antara substrar dan transporter, tetapi dengan

BAB 2 Transporter Membran dan Respons Obat 29menghambat proses translokasi berikutnya. Pengham- strat antara transporter ambilan (famili Nd l taurocholate6atan inhompetitif mengasumsikan bahwa inhibitormembentuk kompeks hanya dengan kompieks inter- cztransPorting polypeptide INTCP] dan organic anionmediet substrat-tlansporter dan menghambat translokasi transPlrting polypeptide IOATPI) dan transporter efuksberikur nya. (BSEB MRP2, P-glikoprotein, dan BCRP) membuat transpor vektorial anion organik sangat efisien. SistemTRANSPORVEKTORIAL transpor yang sama terdapat pada usus, tubulus ginjal, dan sel-sel endotel kapiler otak (Gambar 2-5).Tlansportel SLC memperantarai ambilan atau eflulsobat, sedangkan transporter ABC hanya memperantarai PENGATURAN EKSPRESI TRANSPORTERefluks satu arah. tanspor asimetris melewati lapisantunggal sel terpolariasi, seperti sel-sel epitel dan endotel Ekspresi transpofter dapat diatur secara transkripsikapiler otak, dikenal dengan nama ffansPor uektorial(Gambar 2-5). Transpol vektorial penting dalam men- sebagai respons terhadap pengobatan dan kondisi pato-transpol' solut melewati sawar epitel dan endotel secara fisiologi, yang mengakibatkan induksi atau penurunanefisien; transpor ini ber:peran penting dalam eksresi obatmelaiui urine dan hepatobiliari dari darah ke lumen dan reseptor mRNA transporter. Sejumlah reseptor nuklearc{alam absorpsi obat dan nutrisi di usus. Selain iru, efluks membentuk heterodimer dengan resepfor asa/n g-cls-obat dari otak melalui sel endotel otak dan sel epitel retinoat (RXR) dalam mengatur enzim pemetabolisme-pieksus koroid otak juga melibatkan transpor vektorial. obat dan transpofter. Resepfor tersebut termasuk resep- Untuk senyawa-senyawa lipofilik dengan permea-bilitas membran yang mencukupi, transporter ABC tor pregnan X (pregnane X receptor/PXRINR112l), resep-tunggal dapat melakukan transpor vektorial denganmengekstrusi substratnya ke bagian luar sel tanpa tor androstan konstitutif (constitutive androstane receptorbantuan transporter influks. Untuk anion dan kationorganik yang lelatif hidrofilik, transporter ambiian dan [CAR/NR11 3]), reseptor farnesold X /farnesoid X receptor IFXR/N R 1 H 4]), resepfor teraktiv a si -p rolife rator pe roksi -efluks yang terkoordinasi dalam mernbran plasma ter- asom (peroxisome proliferator-activated receptor apolarisasi diperlukan untuk menghasilkan pergelakanr,ektorial solut melewati epitelium. Substrat-subscrat IPPARx]), dan reseptor asam retinoat (retinoic acidurnum pada transporter terkoordinasi ditransfer secaraefisien melervati sa*'ar epitel. Dr dalam hati, sejumlah receptor [RAR]) Kecuali untuk CAR, reseptor irti merupa-transporter denqan spesifisitas substrat yang berbeda kan reseptor nuklear yang diaktivasi oleh ligan yang, sebagal heterodimer dengan RXR, mengikaf unsur spe-terdapat pada membran sinusoidal (permukaan darah) . sifik pada daerah peningkat gen target. CAR memilikiTi'ansporter-transporter ini terlibat dalam ambilan asam aktivitas tran skrip sion al kon stitutif yang di antag onis oleh enrpedu, anion organik amfipatik, dan kation organik agonis inversi seperti androstenol dan androstanol serfahidofilik ke dalam hepatosit. Demikian pula, trans- diinduksi oleh barbiturat. PXR (SXR dalam manusia)portel ABC pada membran kanalikular (permukaan teraktivasioleh steroid sintetik dan endogen, asam empe- ernpedu) mengeluarkan senyawa-senyawa tersebut ke du, dan beberapa obat seperli klotrimazol, fenobarbital dalam ernpedu. Ti,rrnpang tindih pada spesifisitas sub- rifampin, sulfinpirazon, ritonavir, karbamazepin, fenitoin sulfadimidin taksol dan hiperforin (kansituen pada tumbuhan St John's woft). Tabel 2-1 meringkas efek aldivast obat reseptor nuklear pada ekspresi transporter. Te1adi tumpang tindih substraf antara CYP3A4 dan P-glikoprotein, dan PXR yang memperantarai koinduksi CYP3A4 dan P-glikoprotein, sehingga mendukung peng- g abungannya d alam detoksifikasi yang efisien.Usus halus: trHanastip: cr Ginjal: sekresi tubulus absorpsi hepatobiliari I.L. GAMBAR 2-5 Aliran transepitel atau transendotel, Aliran transepitel atau trans- endotel obat memerlukan transporter yang berbeda pada dua permukaan sawar epitel atau endotel, Hal ini ditunjukkan pada gambar di samping untuk transpor melewali usus halus (absorpsi), ginjal dan hati (eliminasi), dan kapiler otak yang terdiri dari sawar darah-otak.

30 necnn I Prinsip umumTabel 2.1Pengaturan Ekspresi Transporter oleh Reseptor NuklearTransporter Spesies FaktorTranskripsi Ligan(Dimodulasiolehobat) Efek liganMDR1 (P-gp) Manusia PXR Rifampin J Aktivitas transkripsi (penetapan promotor)MRP2 Manusia (600 mg/hari,10 hari) 'f Ekspresi dalam duodenum pada subjek sehat PXR J Bioavaibilitas oral digoksi pada subjek sehat l\,'lencit FXR Rifampin PXR (600 mg/hari,10 hari) J AUC talinolol setelah pemberian lV dan oral pada CAR subjek sehat Rifampin I Ekspresi dalam duodenum pada subjek sehat (600 mgihari, t hari) I Ekspresi dalam hepatosit manusia Rifampin I Ekspresi dalam sel HepG2 I Ekspresi dalam hepatosit mencit (600 mg/hari, t hari) f Ekspresi dalam hepatosit PXR mencit K0 (penentuan Rifampin/hiperforin prornotor) GW4064/senodeoksikolat PCN/ deksametason I Ekspresi dalam hepatosit tikus Fenobarbital I Aktivitas transkripsi (penetapan promotor) I Aktivitas transkripsi (penetapan promotor)BSEP Tikus PXR/FXR/CAR PCN/GW4064/fenobarbital I Transkripsi yang diperantarai RARNtcp PXR/FXR/CAROATPlBl Manusia FXR Senodeoksikolat, GW4064 Efek tidak langsung pada ekspresi HNFIa .OATPl 83 Tikus SHPlMDR2 Manusia SHPl Senodeoksikolat I Ekspresi dalam sel hepatoma Manusia FXR Slprofibrat (0,05% b/b dalam I Ekspresi dalam hati Mencit PPARa makanan)SUPERFAMILI TRANSP O RTER DAIAM ABCG8) yang menghasilkan fungsi transpor. Tians- porter ABC pada prokariota terlibat pada pemasukanGENOM MANUSIA senyawa-senyawa esensiai yang tidak dapat diperoleh dengan difusi pasif (contohnya, gula, vitamin, dan TRANSPORTER SLC Superfamili SLC meliputi 43 logam). Kebanyakan genABC di eukariota menrranspor senyawa-senyawa dari sitoplasma ke bagian luar aiaufamili dan mengandung sekitar 300 gen manusia. Ke- dalam kompartemen intraseluler (contohnya, retikulumbanyakan gen ini terkait dengan penyakit genetik (Thbel endoplasma, mitokondria, dan peroksisom).2-2). Transporter SLC mentranspor berbagai senyawaendogen ionik dan nonionik serta xenobiotik, bekerja Tlansporter ABC dibagi menjadi tujuh kelompoksebagai transporter terfasilitasi atau sebagai simporter yang didasarkan pada homologi ururannya (Tabel 14).atau antiporter aktif sekunder. Transporter ini esensial untuk berbagai proses seluler dan mutasi paling sedikit 13 gen menyebabkan atau Superfamili ABC Superfamili ABC mengandung berkontribusi terhadap gangguan genetik manusia.49 gen, setiap gamili mengandung satu atau dua daerah Selain resiste.n multiobat yang dihasilkan, suatuABC cadangan. Daerah ABC-domain katalitik inti aspek farmakologis penting mengenai transporter ini adalah pengeluaran xenobiotik dari jaringan-jaringanpada hidrolisis AlP-mengandung urutan \Walker A dan sehat. Khususnya, MDR1/ABCBl, MRP2/ABCC2,B dan suatu urutan tanda C yang khas spesifik-trans- dan BCRP/ABCG2 telah terbukti terlibat pada ke-porter ABC. Daerah ABC pada protein-protein ini seluruhan disposisi obat.mengikat dan menghidrolisis AIB dan protein-proteinmenggunakan energi ini untuk transpor naik substrat- Sifat Transporter ABC Terkait dengan Kerja Obatsubstratnya melewati membran. Meskipun beberapatransporter superfamili ABC hanya mengandung motif Ringkasan disfribusi jaingan transpofter ABC terkailABC tunggal, transporter ini membe,,cuk homodimer(BCRP/ABCG2) atau heterodimer (AtsCG5 dan obat dapat dilihat padaTabel 2-4, bersama dengan infor- masi mengenai beberapa subsfraf teftentu.

BAB 2 Transporter Membran dan Respons Obat 3lTabel2-2Famili dalam Superfamili Pembawa Solut Manusia JumlahNama Anggota Substrat Obat Contoh Penyakit Terkait pada ManusiaGen Nama Famili Famili TerpilihStCt 7Transporter glutamat berafinitas tinggi dan asam amino netral Sklerosis amiotropik lateralStCz Transporter GLUT fasilitatif 14StC3 Subunit berat transporter asam amino heteromerik 2 Melfalin Sistinuria klasik tipe I 10 Anemia hemolitik, kerusakan mataStC4 Transporter bikarbonat (kebutaan) dan pendengaranSICS Kotransporter Na- glukosa 8 Glukosfamida Sindrom malabsorpsi glukosa-galaktosaStC6 Cl 16Transporter neurotransmiter bergantung pada Na-dan Paraoksetin, Sindrom defisiensi kreatin terkailXSICZ Transporter asam amino kationik fluoksetinSICS Penukar Na\"/Ca'?: 14 Melfalan lntoleransi protein lisinurat 3 Dimetilarginin asimetrisStCg Penukar Na\"/H' 8 tiazidDiuretik Diare sekretori kongenitalNa-StCt0 Kotransporter garam empeduH-SLCll Tranporter ion logam pasangan 6 Benzotiazepin Malabsorpsi garam empedu primerSLCi? Famili kotransporter Cl.kation elektronetral 2 Hemokromatosis herediterStCl3 Kotransporter Narsulfat/karboksilat I Sindrom Gitelman 5 KoniugatSLC!4 Transporter urea sistein, sulfatStCtS Kotransporter HtligopeptidaStCtO Transporter monokarboksilat 2 Kelompok darah antigen Kidd 4 Valasiklovir 14 Salisilat, Kelemahan ototSLC17 Transporter glutamat vesikular 8 atorvastatinSLCTA Transporter amin vesikular 3 Penyakit penyimpanan asam sialatStglg Transporter folat/tiamin 3lllStC20 Kotransporter Narfosfat tipe Reserpin Sindrom miasteniaorganikSLC21/ Transporter anion 2 Metotreksat Anemia megaloblastis responsittiamin 11 Pravastatin sLc0 18 Pravastatin, Slndrom deflsiensi karnitin sistemikorganikSLC22 Transporler ion zwiter/anionikationSLC23 Transporter askqrbat bergantung-Na- metforminSLC24 Penukar Na1(Ca'?--K-)StC25 Pembawa mitokondrial 4 Vitamin CStC26 Penukar anion multifungsional 5 27 Sindrom Senger 10 Salisilat, Diare kehilangan-Cl kongenitalremaksLc27 protein transporter asam t'orofloksasinNa-StC28 Transpor nukleosida pasangan u 3 Gemsitabin, kladribinStC29 TransporternukleosidafasilitatifStC30 Efluks zink gemsitabinStC3t Transporter tembagavesikularStC32 Transporter asam amino inhibitori IStC33 Transporter asetil-KoA 2 Sisplatin 1 Vigabatrin 1 (Berlanjut)

32 recuN I prinsip umumTabel 2-2Famili dalam Superfamili Pembawa Solut Manusia (Lanjutan)Nama Jumlah Contoh Penyakit Terkait pada Manusia Riketsia hipofosfatemia dominan-Gen Nama Famili Anggota Substrat Obat autosomalStC34 Kotransporter Narfosfat tipe ll Famili Terpilih Defisiensi adhesi leukosit tipe ll 3 Penyakit penyimpanan glikogen non-1aStC35 Transporternukleosida-gula 17 o-Serin, Akrodermatitis enterpatikaStC36 Tran$porter asam amino pasangan H- 4 o-sikloserin Hemokromatosis tipe lVstc37 Penukar gula-fosfaUfosfat 4 Pengatur Rh-nolstc38src39 NTransporter asam amino netral pasangan Na-, sistem A dan 6sLc40 logamTransporter ionsLc41 MsLc42stc43 Transporler besi basolateral 1 Transporter magnesium mirip-MgtE 3 Transporter amonium Rh (pendlng) 3 Na-Transporter asam amino mirip-sistem-L tidak bergantung 2Tabel 2.3Superfamili ATP Binding Cassette (ABC) dalam Genom Manusia dan Kaitannya dengan penyakit Genetik Jumlah AnggotaNama Gen Nama Famili contoh penyakit rerkait pada ManusiaABCB ABC A Penyakit rangier (kerusakan pada transpor kolesterol; ABCAl ), sindrom stargardt (kerusakan ABC B pada metabolisme retinal, ABCA4)ABCC ABC C 13 sindrom bare lymphocyte tipe I (kerusakan pada pengenalan-antigen;ABCB3 dan ABCB4), kolestasis intrahepatik familial progresif tipe 3 (kerusakan pada sekresi lipid di empedu; MDR3/ABCD ABC D 1 ABC84), anemia sideroblastik terkaitX dengan ataksia (kemungkinan kerusakan pada homeostasis besi dalam mitokondria; ABCBT), koleslasis intrahepatik familial progresif 1pe 2ABCE ABC E 2 (kerusakan pada ekskresi asam empedu di empedu; BSEP/ABCB11)ABCF ABC FABCG ABC G 5 Sindrom Dubin-Johnson (kerusakan pada ekskresi glururonida bilirubin di empedu; MRP2/ABCC2), pseudoksantoma (mekanims tidak diketahui; ABCC6), sistik fibrosis (kerusakan pada pengaturan saluran klorida; ABCcT), hipoglikemia hiperinsulinemia persisten pada balita (kerusakan pada pengaturan konduktansi kalium pengarah secara berlawanan pada sel pankreas B; sURl) Adrenoleukodistrofi (kemungkinan kerusakan pada transpor peroksisomal atau katabolisme asam lemak dengan rantai yang sangat panjang; ABCDl) Sitosterolemia (kerusakan pada ekskresi sterol tanaman di empedu dan usus; ABCGS danABCGg)DISTRIBUSI JARINGAN TRANSPORTER ABC plfter ABC pada jaringan terpolarisasi, sepefti ginjat danTERKAIT.OBAT hati:MDR1, MRP2, dan MRP4 (ABCC4) pada membran mikrovili epitel ginjal, dan MDR1, MRp2, dan BCRp padaMDRI (ABCB1), MRP2.(ABCC2), dan BCR1 (ABC}2)diekspresikan pada sisi apikal epitel usus, tempat trans- membran kanalikular empedu dalam hepatosit. Beberapa transporter ABC diekspresikan secara spesdk pada sislpofter tersebut mengekstrusi xenobiotik, termasuk banyak darah dalam sel endotel atau epitet yang membentukobat yang relevan secara klinis. Kunci ekskresi vektoriat sawar terhadap masuknya senyawa-senyawa toksik keobat ke dalam uine atau empedu adalah ekspresl frans- dalam jaingan: sawar darah otak IBBB] (MDR1 dan

BAB 2 Transporter Membran dan Respons Obat 33Tabel 2-4Transporter ABC yang Terlibat dalam Absorpsi, Distribusi, dan Ekskresi ObatNama Fungsi Fisiologis SubstratTransporter Distribusi JaringanMDRI Hati Detoksifikasi Karakteristik: Senyawa netral atau kationik dengan struktur yang besar sekali (ABCB1) Ginjal xenobiotik? Usus BBB Obat antikanker: etoposida, doksorubisin, vinkristin BTB Bloker saluran Ca2*: diltiazem, verapamil BPB lnhibitor HIV protease: indinavir, ritonavir AntibiotiUantifungi: eritromisin, ketokonazol Hormon: testosteron, progesteron lmunosupresan: siklosporin, FK506 (takrolimus) Lain-lain: digoksin, kuinidinMRPI SekresiTerdapat di berbagai Karakteristik: Amfifilik dengan sedikitnya memiliki satu muatan akhir negatif(ABCC1) tempat (ginjal, leukotrien Obat antikanker: vinkristin (dengan GSH), metotreksatBCSFB, BTB) dari(LTC.) Konjugat glutation: LTC., konjugat glutation dari asam etakrinat leukosit Konjugat glukuronida: estradiol-17-o-glukuronida, mono(atau bis) glukuronida bilirubin Konju gat tersulfatasi : estron-3-su lfat (den gan GSH) lnhibitor HIV protease: sakuinavir Antifungi: grepafloksasinMRP2 Hati Lain-lain; folat, GSH, glutation teroksidasi (ABCC2) Ginjal Ekskresi Karakteristik Amfifilik sedikitnya memiliki satu muatan akhir negatif (serupa dengan Usus BPB glukuronida MRPI) danbilirubin Obat antikanker: metotreksat, vinkristin GSH ke Konjugat glutation: LTC' konjugat GSH dari asam etakrinat empedu Konjugat glukuronida: estradiol-17-o-glukuronida, mono(atau bis) glukuronida bilirubin Konjugal sulfat dari garam empedu: taurolitokolat sulfat lnhibitor HIV protease: indinavir, ritonavirMRP3 Hati ? Lain-lain: pravastatin, GSH, glutation teroksidasi (ABCC3) Ginjal Karakferistik; Amfifilik dengan sedikitnya memiliki satu muatan akhir negatif (konjugat Usus Slukuronida merupakan substrat yang lebih baik daripada konjugat glutation) Obat antikanker: etoposida, metotreksat Konjugat glutation: LTC,, konlugat glutation dari '1S-deoksi-delta prostaglandin J2 Konjugat glukuronida: estradiol-1 7-o-glukuronida, glukuronida etoposida[/RP4 Terdapat di berbagai ? tauroritokorat surrat (ABCC4) tempat (ginjal, [:]Hil'#fJ i1ili-il1':ilpedu: prostat, paru-paru, otot, pankreas, testis, Lain-lain: folat, leukovorin , ovarium, kandung Karakteristik: Analog nukleotida kemih, BBB, BCSFB) Obat antikanker: O-merkaptopurin, metotreksatMRP5 ?Terdapat di berbagai Konjugatglukuronida: estradiol-17-o-glukuronida (ABCCS) tempat Nukleotida siklik: AMP siklik, GMP siklik lnhibitor HIV protease: adefovir Lain-lain: folat, leukovorin, taurokolat (dengan GSH) Karakteristik: Analog nukleotida Obat antikanker: O-merkaptopurin Nukleotida siklik: AMP siklik, GMP siklik lnhibitor HIV protease: adefovir (Berlanjut)

34 eecIAN I Prinsip umumTabel 2-4Transporter ABC yang Terlibat dalam Absorpsi; Distribusi, dan Ekskresi Abat (Lanjutan)NamaTransporter JaringanDistribusi FungsiFisiologisMRP6 Hati Obat antikanker: doksorubisin*, etoposida. (ABCC6) Ginjal Konjugat glutation: LTC. Lain-lain: BQ-123 (antagonis ET-1 peptida siklik)BCRP Hati Transpor heme normal Obat antikanker: metotreksat, mitoksantron, analog kamptotesin (SN-38, dll) (MXR) Usus selama pematangan (ABCG2) BBB eritrosit topotekan Konjuga glukuronida: 4-metilumbeliferon glukuronida, estradiol-17-o-glukuronidaMDR3 Hati Ekskresi fosfolipid ke Konjugat sulfat: dehidroepiandrosteron sulfat, estron-3-sulfat (ABCB4) dalam empedu Lain.lain: kolesterol, estradiol Hati Karakteristik: Fosfol i pidBSEP Ekskresi garam empedu (ABCB11) Hati ke dalam empedu Karakteristik: Garam empedu UsusABCGS dan Ekskresi sterol tanaman Karakteristik: Sterol tanaman ABCGS ke dalam empedu dan lumen ususcnrmen: Contoh'contoh substrat dan obat sitotoksik dengan resistensi meningkat (-) tertera pada tabel ini (sitotoksisitas dengan peningkatan resistensl pada umumnyadisebabkan oleh penurunan akumulasi obat). Meskipun MDR3 (ABC84), BSEP (ABCB11), ABCG5, dan ABCGS tidak terlibat secara langsung dengan disposisi obat,penghambatan transpoterABC yang penting secara lisiologis ini akan menyebabkan efek samping yang tidak diharapkan.MRP4 pada sisi luminal sel endotel kapiler otak), sawar balikan garam empedu toksik dan glukuronida bilirubin kedarah-cairan serebrospinal (CSF) (MRP1 dan MRP4 pada dalam sirkulasidarah. MRP4 dan MRPS memompa ana-sisidarah basolateral dalam epitel koroid pleksus), sawar log nukleotida dan obat anti-Hlv (human immunodefi-darahlestis (MRP1 pada membran basolateralse/ Serto/i ciency virus) ya ng penting secara klinis. Tidak ada substratmencit dan MDR| pada beberapa Tenis se/ testikular MRPO yang telah terindentifikasiyang dapat menjelaskanmanusia), dan sawar darah-plasenta (MDR1, MRP2, dan pseudoksantoma yang terkait dengan MRP6.BCRP pada sisi matemal luminal dan MRPI pada slslfetal antiluminal dalam tropoblast plasenta), TRANSPORTER ABC DALAM ABSORPSI DAN ELIMINASIOBATFamiliMRP/ABCC Pajanan slsfemk digoksin yang diberikan secara oralKebanyakan subsfraf transpofter famili MRP/ABCC meningkat dengan pemberian bersama penginduksi MDR| dan berkaitan secara negatif dengan ekspresiberupa anion organik. Baik MRP| maupun MRP2 mene- protein MDR| dalam usus. MDR| juga diekspresikanima konjugat glutation dan glukuronida, konjugat garam pada membran mikroviliepitelginjal, dan fungsinya dapatempedu tersulfatasi, dan anion organik suatu amfipatik dipantau dengan menggunakan digoksin (>70% dieks-alami yang tak terkonjugasi (minimal satu muatan negatif kresikan melalui urine). lnhibitor MDRI (contohnya, kui- nidin, verapamil, vaspodar, spironolakton, klariiromisin,d an b eb e rapa d e raj at h id rof oblslf as). Subsfra t tra n spo fte rfersebut juga mentranspor obat-obat antikanker netral dan ritonavir) secara nyata menurunkan eksresl digoksinatau kationik, seperti alkaloid vinka dan antrasiklin, di ginjal Dalam hal ini, obat-obat dengan jendela terapi sempit (contohnya, digoksin) harus digunakan denganmungkin melalui mekanisme kotranspor atau simpoft de- perhatian khusus jika diduga interaksi obat-obat berbasisngan glutation tereduksi. MRP3 juga memilikispeslfsrtas MDR| dapat terjadi.subsfraf yang serupa dengan MRP2, tetapi dengan afi-nitastransporyang lebih rendah untuk konjugat glutation Hanya sedikit informasi klinis yang tersedia me-dibandingkan dengan MRPI dan MRP2. MRP3 dieks- ngenai MRP2 dan penanganan obat-BCRP yang dapatpresikan pada slsi sinusoidal hepatosit dan diinduksi dib aw ah kondisi kolestatik. MRP3 berfu ng si.u ntuk me ng e m- digunakan. Kebanyakan subsfraf MRP2 or BCRP dapat

BAts 2 Transporter Membran dan Respons Obat 35 ditranspor oleh transpofter famili OATP pada membran dalam bentuk asam merupakan substrat transporter slnusolda/, ambilan yang memperantarai ambilan hepatik dan sir-VARIASI GENETIK DAI-AM kulasienterohepatik (Gambar 2-5 dan 2-6). Dalam prosesTRANSPORTER MEMBRAN: IMPLIKASI ini, transpofter ambilan hepatik sepefti OATPIBl danUNTUK RESPONS KLINIS OBAI transpofter efluks sepefti MRP2 bekerja sama untuk memproduksi transpor transeluler vektoial bisubstrat diGangguan bawaan transpor memblan telah teridenti- dalam hati. Ambilan statin lintas-pertama hepatik olehfikasi (Tabel 2-2 dan 2-3), dan polimorfisme pada trans- OATP|BI yang efisien membantu dalam menimbulkanporter membran berperan dalam respons obat yang efek farmakologisnya dan juga meminimalkan distribusimenghasiikan pandangan baru tentang farmakogenetika obat sistemik, sehingga meminimalkan efek merugikan(lihat Bab 4). Ti'ansporter obat yang paling banyak di- pada otot polos. Baru-baru ini, dua SNP umum didalampelajari adalah P-glikoprotein (MDR1, ABCB 1);Geno- SLCO|Bl (OATP181) telah dikaitkan dengan peningkat-tip ABCBI berkaitan dengan respons terhadap obat- an kadar plasma pravastatin,obat antikanker, senyawa antivirus, imunosuplesan,antihistamin, glikosida jantung, dan antikonvulsan. INTERAKSI OBAT.OBAT YANG MELIBATKAN AMBILANABCB I SNP juga telah dikaitkan dengan neurotoksisitas HEPATIK YANG DIPERANTARAI OLEH TR,ANSPORTERnortriptilin dan takrolimus dan kerentanan terhadapterjadinya kolitis ulseratif, karsinoma sel ginjal, dan Ambilan hepatik yang diperantarai oleh transporterpenyakit Parkinson. dapat mengakibatkan interaksi obat-obat di antaraTR.ANSI'O RTER YANG TERLI BATDALAM FARMAKOKINETIK obat-obat yang diambil secara aktif ke dalam hati dan dimetabolisme dan/atau diekskresi dalam empedu.Thansporter Hepatik Ketika inhibitor enzim pemetabolisme-obat terkonsen- trasi tinggi dalam hepatosit melalui transpor aktif, peng- INHIBITOR HMG-KoA REDUKTASE hambatan enzim pemetabolisme-obat yang ekstensif Statin merupakan senyawa penurun-kolesterol yang se' dapat diamatii karena tingginya konsentrasi inhibitor di cara reversibel menghambat HMG-KoA reduktase, yang sekitar enzim-enzim pemetabolisme-obat. mengatalis tahap yang membatasi kecepatan pada bio- Transporter Ginjal slnlesls kolesterol (lihat Bab 35). Kebanyakan statin TRANSPOR KATION ORGANIK Kation organik yang berbeda secara struktural disekresi dalam tubulus prok- simal. Banyak kation organik yang disekresi tersebut merupakan senyawa-senyawa endogen (contohnya, Membran GAMBAR 2-6 Transporter dalam hepato- kanalikular sit yang bertungsi dalam ambilan dan efluks obat melewati membran sinusoida/ dan efluks obat ke dalam empedu melewati membran kanalikular. Lih at teks untuk rincian mengenai transporter yang ierdapat dalam gambar ini.

36 secIAN I Prinsip umum Transpor kation organik dari sel ke lumen tubular melewati membran apikal terjadi melalui mekanismekolin, l/-metilnikotinamida, dan dopamin), dan sekresi pertukaran proton elektronetral dengan kation organik.ginjal penting dalam mengeliminasi konsentrasi zat-zar Transpofter pada membran apikal merupakan bagianini yang berlebihan. Akan tetapi, fungsi primer sekresi dari famiii SLC22 dan dikenal sebagaitransporter kationkation organik adalah membuang xenobiotik dari tubuh, organik baru (OCIN) ACTNI (SLC22A4) dan ACTN2termasuk berbagai obat yang bermuatan positif danmetabolit-metabolitnya (contohnya, simetidin, ranitidin, fSLC22A5). Dua transporterfungsional ini memperantaraimetformin, proleainamida, dan N-asetilprohainamida), sekresi kation organik dan reabsorpsi karnitin. pada saatdan toksin dari lingkungan (contohnya, nihotin). Kation ambilan kembali, transporter berfungsi sebagai kotrans-organik yang disekresi oleh ginjal dapat bersifat hidro- porler Na', bergantung pada gradien Nat yang bergerakfobik atau hidrofilik. Kation obat organik yang bersifat mengarah ke dalam yang dihasilkan oleh Na,, K-ATpasehidrofilik pada umumnya memiliki bobot molekul untuk memindahkan karnitin dari lumen tubular ke datan sel. Pada saaf sekresi transporter bertungsi sebagai<400; model terbaru untuk sekresi dalarn nefron tuL'ulus penukar proton-kation organik: proton berpindah dariproksimal diperlihatkan pada Gambar 2-7. lumen tubular ke interior sel dalam pertukaran untuk kation organik, yang berpindah dari sitosot ke lumen Untuk aliran transepitel suatu senyawa (contohnya, tubular. sekresr, sangat penting untuk melintasi dua membran OCTI memiliki empat varian sambungan, salah satu secara berurutan, membran basolateral yang menghadap d i a nta rany a aktif se c a ra fu n g sio n al. O CT 1 G /LS 5 4. O CT 1 slsi darah dan membran apikal yang menghadap lumen diekspresikan terutama dalam hati, dengan beberapa tubular. Transpafter yang berbeda pada setiap membran ekspresl dalam jantung, usus, dan otot rangka. pada memperantarai langkah-langkah transpor secara ber- manusia, tingkat transkripsi OCTl yang paling sederhana urutan. Kation organik melewati membran basolateral dapat dideteksi dalam ginjal. Mekanisme transpor OCT| melalui tiga jenis transporler yang berbeda dalam famili bersifat elektrogenik d an d ap at dijen uhkan untuk transpor SLC 22 (SLC22J: OCT| (SLC22A1), OCT2 ($LC22A2), kation organik berbobot molekul kecil termasuk tetra- dan OCI3 (SLC22A3). Kation organik ditranspor melewati etilamonium (TEA) dan dopamn. OCT| dapat juga mem- membran inidi bawah gradien elektrokimianya (70 mV). Anggota-anggota SLC22 diduga memiliki 12 domain transmembran dengan sisl g/rkosilasi terkait-N. GAMBAR 2-7 Model transporter sekretori kation organik dalam tuhulus proksimal. Segl enam menunjukkan transporter dalam famili SLC22, SLC22A1, (OCT1), SLC22A2 (OCT2), dan SLC22A3 (aCT3). Lingkaran menunjukkan transporter dalam famili yang sama, SLC22A4 (OCTN1) dan SLC22A5 (OCTN2) MDRl (ABCB1)ditunjukkansebagai oval. Carn, karnitin; OC-, kation organik.

perantarai peftukaran kation organik-kation organik. BAB 2 Transpofter Membran dan Respons Obat 37Kation organik dapat melakukan trans-penghambatan transpor kation organik yang diperantarai oleh OCTN2.0CT1. Ketika berada pada slsi sitoso/ik membran, kationorganik hidrofobik kuinin dan kuinidin, yang merupakan OIeh karena itu, OCTN2 diperkirakan berfungsi sebagaisubsfral OCT| yang buruk, dapat melakukan trans-peng- transporler karnitin yang bergantung pada Na' dan trans-hambatan influks kation organik melalui OCT1. pofter kation organik yang tidak bergantung pada Nar. Mutasi pada OCTN2 menyebabkan deflslensl karnitin OCTI manusia (SLC22A1) menerima berbagai sistemik primer,kation organik monovalen dengan bobot molekul <400, TRANSPOR ANION ORGANIK Berbagai anion orga-termasuk berbagai obat (contohnya, prokainamida, met-formin, dan pindolol). Inhibitor OCT| umumnya bersifat nik yang berbeda secara struktural disekresi dalamhidrofobik. Sejak orlolog mamalia OCTI memiliki>80%idenfifas asam amino, residu evolusiyang tidak disimpan tubulus proksimai. Fungsi primer sekresi anion organikdi antara spesles mamalia dengan jelas terlibat dalam adalah pernbuangan xenobiotik dar.i tubuh, t...iasuL obat-obat asam lemah (contohnya, pravastatin, kapto-p e rb e d a a n speslfisitas. pril, p-aminohipurat [PAH], dan penisilin) dan toksin (contohnya, okratoksin). OCT2 terletak berdekatan dengan OCT| pada Dua transporter primer pada membran basolateralkromosom 6 (6q26). Varian sambungan tunggal 0CT2 (Gambar 2-8) memperanrarai aliran anion organik darimanusia, dikenal dengan OCT2-A, pada ginjal berada cairan interstisial ke sel tubulus: O1ffI (SLC22AO dandalam bentuk OCT2 yang bercabang yang memiliki K, OAT3 (SLC22AB). Anion organik hidrofilik ditransporlebih rendah terhadap substrat daripada OCT2. Pada melewati membran basolateral melawan gradien elekiro-ginjal, OCT2 berada pada tubulus proksimal, tubulus kimia dalam pertukaran dengan a-ketoglutarat intra-distal, dan duktus pengumpul. Pada tubulus proksimal, seluier, yang menurunkan gradien konsentrasinya dariaCT2 terbatas pada membran basolateral. Mekanisme sitosol ke darah. Gradien o-keto glutar at yangdiarahkantranspor OCT2 serupa dengan OCT|. keluar dipertahankan oleh transporter Na--dikarboksilat basolateral (NaDC3). Gradien Na. yang mengarahkan Seperti OCT1, OCT2 umumnya menerima berbagai NaDC3 diatul oleh Na.,K*-ATPase.macam kation organik monovalen dengan bobot molekul TRANSPO RTER YANG iNNI-IBAT<400. OCT2 juga berada pada jaringan neuronal dan DAI-AM FARMAKOD INAMIK: KERJAberperan pengaturan dalam neuron, menggunakan OBAT DAIAM OTAKkonsentrasi neurotransmiter yang berlebih dan mendaur Neurotransmiter terdapat dalam vesikel di neuron pra- sinaptik, dilepaskan dalam sinaps oleh penggabunganul an g ne u rotran smite r d e ng an men g ambil p ro d uk-p rod uk vesikel dengan membran plasma, dan-kecuali untuk asetilkolin-kemudian diambil kembali ke dalam neuronurai yang kemudian memasuki kembali jalur sintetik prasinaptik atau sel pascasinaptik (lihat Bab 5). Ti.ans- porter yang terlibat dalam ambilan kembali neurorrans-monoamin. miter dalam neuronal dan pengaturan tingkatannya dalam celah sinaptik merupakan bagian dari dua super- OCT3 manusia diekspresikan di dalam hati, ginjal famili besar, SLCI dan SLC6. Tiansporter dalam kedua(sedikit), usus, dan plasenta. Seperli OCTI dan OCT2, famili tersebut berperan dalam ambilan kembali asamOCT3 tampaknya mendukung transpor kation organik y-aminobutarat (GABA), gluramat, dan neurorrans-yang sensitif terhadap potensial eleldrogenik. Beberapa miter monoamin norepinefrin, serotonin, dan dopamin.penelitian telah menunjukkan bahwa OCT3 merupakan Tlansporter-transporter ini dapat menjadi target farma-transpofter monoamin ekstraneuronal yang bergantung kologis untuk obat neuropsikiatrik.pada speslflslfas subslraf dan potensi interaksinya de-ngan neurotransmiter monoamin. Karena jumlahnya Anggota famili SLC6 terdapat dalam otak dan ter-yang cukup sedikit di dalam ginjal, OCT3 hanya sedikit libat dalam ambilan kembali neurotransmiter ke dalamberperan dalam eliminasi obat diginjal. neuron prasinaptik termasuk transporter norepinefrin (NET, SLC6A2), transporter dopamin (DAT, SLC6A3), 0CTN1 (SLC22A4) diekspresikan dalam ginjal, transporter serotonin (SERT, SLC6A4), dan beberapatrakea, dan sumsum tulang sefta bertindak sebagai transporter ambilan kembali GABA (GAT1, GAI2, danpenukar kation organik-proton. OCTN| mungkin ber-fungsi sebagai transporter dua arah yang bergantung GAT3). Setiap transporter ini memiliki 12 domainpada pH dan ATP di membran apikal sel epiteltubulus transmembran dan putaran (loop) ekstraseluler besarginjal. OCTN2 (SLC22AS) diekspresikan terutama padakofteks ginjal, dengan sedikit sekaliekspresi di medula,dan berada pada membran apikal tubulus proksimal.OCTN2 mentranspor t-karnitin dengan afinitas tinggi danbergantung pada Nat; sedangkan Nar tidak memengaruhi

38 eecIAN I Prinsip Umum Urine GAMBAR 2-8 Model transporter sekre- tori anion organik dalam tuhulus prok- simal. Kotak segi empat menunjukkan trans- porter dalam famili SLC22, OATl (SLC22AO) dan OAT3 (SLC22A8), dan kotak segi enam menunjukkan transporter dalam superfamili ABC , MRP2 (ABCC2) dan MRP4 (ABCC4) NPTl (SLC1 7A1) ditunjukkan sebag ai lingkar- an, OA', anion organik, cr-KG, cr-ketoglutarat.dengan sisi glikosilasi antara domain transmembran 3 dan ketidakberadaannya pada neuron prasinaprik me-dan 4. Protein ini biasanya memiliki panjang asam nunjukkan bahwa ,r\".rrpor... ini mungkin memilikiamino sekitar 600. Anggota famili SLC6 bergantung peranan penting dalam menjaga homeostasis GABApada gladien Na- untuk mentranspor substratnya secaraaktif ke dalam sel. Cl juga diperlukan, meskipun tingkat dalam CSF. GAII rnerupakan target obat antiepilepsivariasinya tergantung pada anggota famili ini. tiagabin, yang diduga bekerja dengan meningkatkan Melalui mekanisme ambilan kembali, transporterneurotransmitel famili SLC6A mengatur konsentrasi jumlah GABA di dalam celah sinaptik neurondan persistensi neurotransmiter pada celah sinaptik;banyaknya ambilan transmiter juga memengaruhi urut- GABAergik melalui penghambatan ambilan kembali CABA. GAT3 mer-upakan target untuk derivar asaman penyimpanan transmiter di vesikel. Selanjutnya, nipekotat yang merupakan antikonvulsan.transporter dapat berfungsi pada arah yang berlawanan SLC6A2 (NET) NET diekspresikan dalam jaringandengan mengeluarkan neurotransmiter yang tidak ber-gantung pada Na-. Sebagian besar transporter ini juga saraf pusat dan perifer serta dalam sel-sel kromafin adre- nal. Di dalam otak, NET terdapat dalam koion bersamaterdapat di jalingan-jaringan lain (contohnya, ginjal dengan penanda neuronal, sesuai dengan perannyadan platelet), tempat transporter dapat berfungsi lain. dalam ambilan kembali neurorransmiter monoamin. Ti'ansporter ini berfungsi dalam ambilan kembali nor- SLCOA1 (GAT1), SLCOA1I (GAT3), dan SLC6A13(GAT2) GAT1 merupakan transporter GABA yang epinefi'in dan dopamin yang bergantung pada Na- dan sebagai saluran nolepinefrin berkapasitas lebih tinggi.paling penting di dalam otak; terutama diekspresi dalam Peran utama NET adalah untuk membatasi waktuneuron GABAergik prasinaptik. GAT1 banyak ditemu- tinggal norepinefrin di sinaptik dan menghentikan kerja-kan di neokorteks, serebelum, gangiia basal, batang nya, menyimpan norepinefrin untuk pengemasanotak, spinalis kordata, retina, dan bulbus olfaktori.GAT3 hanya ditemukan di otak, sebagian besar dalam kembali berikutnya. NET berpartisipasi dalam mengatursel glial. GAT2 ditemukan di jar-ingan perifer, termasuk berbagai fungsi neurologis, rermasuk ingatan dan suasanaginjal dan hati, serta pleksus koLoid dan meninges didalam SSP Keberadaan GAT2 dalam pleksus koloid hati. NET merupakan targer obat untuk antidepresan desipramin, antidepresan trisiklik lain, dan kokain. Intoleransi oltosratik, suatu gangguan rurunan yang jarang terjadi yang ditandai dengan tekanan darah yang

tidak normal dan respons fi'ekuensi jantung terhadap BAB 2 Transporter Membran dan Respons Obat 39perubahan postur telah dikaitkan dengan mutasi NET. genetik atau anddepresan, yang pada akhirnya meme- SLC6A3 (DAT) DAT umumnya berada di dalam ngaruhi suasana hati dan perilaku masih belum di-otak dalam neuron dopaminergik. Fungsi utama DAI ketahui.adalah mengambil dopamin kembaii, dan menghentikan SA\TAR DARAH-OTAK DAN SA\T/ARkerja ini. Meskipun berada dalam neuron prasinaptikpada taut sinaptik, DAT juga banyak terdapat di daerah DARAH-CSFyang jauh dari celah sinaptik, sehingga menunjukkan Obat yang bekerja di SSP harus dapat melewati sawarbahwa DAI berperan dalam membersihkan dopamin darah otak (BBB) atau sawar darah-CSF, yang masing- rnasing terbentuk dari sel-sel endotel kapiler otak atauyang berlebih di sekitar neuron. Secara fisiologis, DAT sel epitel pleksus koroid. tansporter efluks berperanterlibat dalam berbagai fungsi yang berhubungan dalam sawar yang dinamik ini. P-glikoprotein meng- ekstrusi obat substratnya pada membran luminal seldengan sistem dopaminergik termasuk suasana hari, endotel kapiler otak ke dalam darah, sehingga menye-sikap, perilaku penghargaan, dan kognisi. Obat-obat babkan terapi SSP lebih sulit untuk beberapa obatyang berinteraksi dengan DAI meliputi kokain dan (lihatBab 1). Tlansporter lain dalam BBB dan sawar darah-CSF meliputi anggora famili polipeptida pen-analognya, amfetamin, dan neurotoksin MPTP. transpor anion organik (OATPIA4 dan OATPIA5) SLCOA4 (SERT) SERT berperan dalam ambilan dan transporter anion organik (OAT3), yang mem- fasilitasi ambilan senyawa organik seperri antibiotikkembali dan bersihan serotonin di dalam otak. Seperti B-iaktam, starin, PAH, antagonis reseptor Hr, dananggota famili SLC6A lain, SERT mentranspor subs- asam empedu pada membran plasma yang menghadaptratnya dengan cerr yang bergantung pada Na. dan sawar darah-CSF. Pemahaman yang lebih mendalambergantung pada Cl serta mungkin pada transpor balik mengenai rransporter influks dan efuks pada sawar iniK.. Substrat SERT mencakup serotonin (5-HT), ber- harus dapat menjelaskan penghantaran obat i,ang iebihbagai derivat triptamin, dan neurotoksin seperti 3,4-metilendioksimetamfetamin (MDMA; ekstasi) dan fen- efektif ke SSP yang juga dapat menghindari efekfluramin. SERT merupakan target spesifik inhibitor samping SSP yang tidak diinginkan dan mungkinambilan kembali serotonin yang selektif (contohnya, dapat membantu untuk menjelaskan mekanisme inter-fuoksetin dan parohsetin) dan salah satu dari beberapa aksi obat-obat dan perbedaan antarindividu dalam efektarget antidepresan trisiklik (contohnya, amitriptilin). terapeutik SSPVarian genetik SERT telah dikaitkan dengan sejumlahgangguan sikap dan neurologis. Mekanisme repar yangmengurangi aktivitas SERT, disebabkan oleh varian?Thfe*rapeButiibclsio, g1rlathfi lengkap G4o\"opdTmadnili&haGt ilpmaadna Goodman & Gilman's The Pbartnacological Basis of ed., atau Online di www.accessmedicine.com.