Bab 30 Proteoglikan, Glikoprotein, dan Glikolipid

30 Proteoglikan, Glikoprotein, dan GlikolipidSelain berfungsi sebagai bahan bakar, karbohidrat sering melekat pada proteinatau lemak dari proteoglikan, glikoprotein, dan glikolipid. Gugus karbohidrat inimemiliki banyakjenis fungsi yang berbeda. Proteoglikan terdiri dari sebuah protein inti yang secara kovalen melekat padabanyak rantai linear glikosaminoglikan yang panjang, yang mengandung peng-ulangan unit disakarida. Disakarida yang berulang-ulang tersebut biasanyamengandung sebuah heksosamin dan asam uronat, dan gula ini sering bersulfat.Pembentukan proteoglikan berawal dari perlekatan gula ke residu serin atau treo-nin protein. Ke ujung nonpereduksi terjadi penambahan gula secara sekuensial,dengan UDP-gula berfungsi sebagai prekursor. Proteoglikan disekresikan dari seldan membentuk matriks ekstrasel (Gbr. 30.1). Glikoprotein mengandung rantai karbohidrat yang berukuran pendek (oligo-sakarida) dan biasanya bercabang. Oligosakarida-oligosakarida ini umumnya ter-diri dari glukosa, galaktosa, dan turunan aminonya. Selain itu, sering dijumpai ma-nosa, L-fukosa, dan asam N-asetilneuraminat (NANA). Rantai karbohidrat tumbuhmelalui penambahan gula secara sekuensial ke residu serin atau treonin pada pro-tein. UDP-Gula adalah prekursornya. Rantai karbohidrat bercabang juga dapatmelekat ke nitrogen amida asparagin pada protein. Dalam hal ini, rantai tersebutdisintesis pada dolikol fosfat dan kemudian dipindahkan ke protein. Glikoproteindijumpai dalam mukus, dalam darah, di kompartemen dalam sel (seperti lisosom),dalam matriks ekstrasel, dan terbenam dalam membran sel dengan bagian karbohi-drat menonjol ke dalam ruang ekstrasel. Glikolipid termasuk dalam kelas sfmgolipid. Glikolipid disintesis dari UDP-gula yang menambahkan monosakarida secara sekuensial ke gugus hidroksimetilRuang ekstrasel DarahGbr. 30.1. Letak proteoglikan, glikoprotein, dan glikolipid. Protein yang mengandung karbohi-drat biasanya ditemukan di luar sel, di vesikel yang terbungkus membran di dalam sel, atau dimembran sel. Glikolipid terletak di membran sel.

450 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T lemak seramida (berkaitan dengan sfmgosin). Glikolipid sering mengandung cabang-cabang asam N-asetilneuraminat yang terbentuk dari CMP-NANA. Gliko- lipid ditemukan di membran sel dengan bagian karbohidrat menonjol dari permu- kaan sel. Karbohidrat ini, serta sebagian dari karbohidrat glikoprotein, berfungsi sebagai faktor pengenalan sel. Proteoglikan, glikoprotein, dan glikolipid disintesis dalam retikulum endo- plasma (RE) dan kompleks Golgi. Mereka diuraikan oleh enzim lisosom yang me- mutuskan gula satu per satu dari ujung nonpereduksi.'S Matriks ekstrasel bukanlah se- Sellie D'Souder merasakan pengurangan nyeri dan pembengkakan sendi kedar lem yang menyatukan sel- jari setelah ia menelan prednison, suatu steroid antiradang, dosis tinggise- sel; matriks ini juga berfungsi lama 6 minggu. Namun, sewaktu dosis obat ini diturunkan secara bertahapmenjaga agar sel tidak berpindah ke tem- untuk memperkecil efek samping jangka panjang, nyeri pada sendi jari kambuh dan,pat lain dan untuk mencegah molekul be- untuk pertama kali, lutut kirinya terasa nyeri, membengkak, dan hangat bila diraba.sar dan partikel lain, misalnya mikroorga- Ahli rematologi menjelaskan perubahan jaringan mendasar yang terjadi pada jaringannisme, mencapai sel. Karena itu, secara sendi akibat lupus eritematosus sistemik ( L E S ) yang dideritanya.medis matriks ini penting. Perubahan da-lam matriks tersebut disebabkan oleh Perkembangan psikomotor Jay Sakz menjadi semakin abnormal. Pada usiaagen yang menginfeksi sel. Sel kanker da- 2 tahun, ia jelas memperlihatkan tanda retardasi mental dan nyaris buta. Ke-pat bermetastasis (bermigrasi ke jaringan lemahan ototnya semakin parah sehingga ia tidak dapat duduk atau bahkanlain) hanya karena menimbulkan perubah- merangkak. Akibat refleks batuk yang lemah, ia tidak m a m p u membersihkan sekresian pada matriks. Penyakit seperti artritis saluran napas yang normal dan menderita infeksi saluran napas berulang.rematoid (suatu kerusakan sendi yangbersifat autoimun) dan osteoartritis (pe- Untuk menunjang dirinya selama kuliah di fakultas kedokteran, E r n anyakit sendi degeneratif yang sering ber- N e m d y bekerja pada malam hari di bank darah rumah sakit. Ia bertanggungkaitan dengan penuaan) melibatkan keru- jawab memastikan bahwa tersedia darah donor yang sesuai untuk penderitasakan molekul matriks ekstrasel. Kerusak- yang memerlukan transfusi darah. Sebagai bagian dari pelatihannya, E m a mempela-an matriks glomerulus ginjal menyebab- jari bahwa permukaan luar semua sel darah mengandung banyak determinan anti-kan protein lolos dikeluarkan ke dalam genik. Determinan ini sering merupakan glikoprotein atau glikolipid yang berbedaurin. Defek genetik dapat menyebabkan dari satu orang ke orang lain. Akibatnya,semua transfusi darah menyebabkan resipienabnormalitas komponen matriks ekstrasel. terpajan terhadap banyak imunogen asing. Untungnya, sebagian besar imunogendan menimbulkan penyakit seperti sin- asing ini tidak mencetuskan pembentukan antibodi atau mencetuskan antibodi yangdrom Ehlers-Danios (cacat pada protein tidak atau sedikit menimbulkan respons imunologik.Oleh karena itu, untuk transfusikolagen) dan sindrom Marfan (cacat pada darah rutin, hanya dilakukan uji untuk memeriksa adanya antigen yang menentukanprotein fibriiin). Defisiensi enzim lisosom apakah golongan darah penderita itu A , B , A B , atau O.yang berperan dalam penguraian molekulmatriks yang normal menyebabkan penya- struktur dan Fungsikit seperti mukopolisakaridosis dan sfingo-lipidosis atau gangliosidosis. Proteoglikan dijumpai di dalam cairan sinovium sendi, cairan vitreosa mata, dinding arteri, dan tulang serta tulang rawan. Proteoglikan adalah komponen utama matriks e k s t r a s e l a t a u b a h a n d a s a r {ground substance), s u a t u b a h a n g e l a t i n o s a y a n g m e m b e n - tuk jala antara sel-sel. Proteoglikan berinteraksi dengan protein dalam matriks, m i - salnya kolagen dan elastin (yang memiliki peran struktural), fibronektin (yang ber- peran dalam adhesi dan migrasi sel), dan l a m m i n (yang ditemukan di lamina basalis, misalnya glomerulus ginjal). Proteoglikan adalah protein yang mengandung banyak rantai glikosaminoghkan (dahulu disebut mukopolisakarida). Glikosaminoglikanadalah polisakarida panjang tidak bercabang yang tersusun dari pengulangan unit-unitdisakarida (Gbr. 30.2).D i - sakarida yang berulang-ulang tersebut biasanya mengandung asam uronat dan hekso- samin, dan sering bersulfat. Akibatnya,mereka membawa muatan negatif, terhidrasi, dan berfungsi sebagai pelumas. Setelah dibentuk, proteoglikan disekresikan dari sel; dengan demikian proteoglikan berfungsi d iluar sel. Karena rantai-rantai glikosami- noglikan yang panjang dan bermuatan negatif saling tolak-menolak, proteoglikan me-

B A B 30 / P R O T E O G L I K A N , GLIKOPROTEIN, D A N GLIKOLIPID 45 i HialuronatAsam P (1-^3) yV-Asetll-glukuronat glukosamin Kondroitin 6-sulfatAsam p(1-*^3) A/-Asetll-glukuronat galaktosaminCOO' Heparin CH2OSO3H OSOi H NHSOi Asam a(1-^4) Glukosaminglukuronat Keratan sulfatCH2OH CH2OSO3 H OH H NHCOCH3Galaktosa p ( 1 - 4 ) /V-Asetil- glukosamln Dermatan sulfat •O3S Asam NHCOCH3iduronat p ( 1 - 3 ) A/-Asetil- galaktosaminGbr. 30.2. P e n g u l a n g a n disakarida pada beberapa g l i k o s a m i n o g l i k a n . nat atau asam iduronat. Sering terdapat gugus sulfat, tetapi pada gam-Disakarida yang berulang-ulang inibiasanya mengandung sebuah gula bar ini tidak dimasukkan ke dalam nama gula.A^-asetil dan sebuah asam uronat, yang biasanya adalah asam glukuro-

452 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Sifat fungsional suatu sendi nor- nempati tempat yang sangat luas dan berfungsi sebagai \"saringan molekular,\" menen- mal bergantung, sebagian, pada tukan substansi mana yang akan mendekati dan meninggalkan sel (Tabel 30.1). Sifat adanya lapisan jaringan tulang proteoglikan juga berperan menghasilkan kekenyalan pada substansi seperti tulangrawan yang lunak, berpelumas, dapat ber- rawan, sehingga substansi tersebut dapat mengalami kompresi dan reekspansi.ubah bentuk, dan dapat menahan tekananyang membungkus ujung-ujung tulang Terdapat paling sedikit tujuh jenis glikosaminoglikan, yang berbeda dalam mono-panjang yang terdiri dari sendi. sakarida yang terdapat dalam unit disakarida yang berulang-ulang—kondroitin sulfat, dermatan sulfat, heparin, heparin sulfat, asam hialuronat, dan keratan sulfat I dan II. Tulang Kecuali asam hialuronat, glikosaminoglikan terikat ke protein, biasanya melekat secara kovalen k e residu serin atau treonin (Gbr. 30.3). Keratan sulfat I melekat ke as- paragin.Tulang rawan Tulang Pembentukan yang rawan mengalami Komponen protein proteoglikan dibentuk diretikulum endoplasma. Protein masuk ke kaisifikasi dalam lumen organel ini, tempat terjadinya glikosilasi awal. U D P - G u l a berfungsi se- bagai prekursor yang menambahkan unit-unit gula, satu per satu, mula-mula ke pro- Kapsul tein lalu keujung nonpereduksi rantai karbohidrat yang sedang tumbuh (Gbr. 30.4). Glikosilasi berlangsung mula-mula dilumen retikulum endoplasma dankemudian di P a d a k a s u s Sellie D'Souder, p r o s e s kompleks Golgi. Glikosiltransferase, enzim yang menambahkan gula ke rantai terse-patologis yang memberi ciri kepada lupus but, bersifat spesifik untuk gula yang sedang ditambahkan, jenis ikatan yang terben-eritennatosus sistemik mengganggu inte- tuk, dangula yang sudah terdapat dirantai tersebut. Setelah gula awal melekat ke pro-gritas struktural dan fungsional tulang ra- tein, dua glikosiltransferase bekerja berselang-seling untuk menambahkan gula disa-wan sendinya. karida yang berulang-ulang kerantai glikosaminoglikanyang sedang tumbuh. Sulfasi Protein inti Glikosaminoglikan Trisakarida penghubung •- ^ ^ r ^ - ^ ^ ) - -^Galaktosa^Galaktosay--^^^^ N-H O- C H g \" C - H Serin Asam uronat Gula A/-asetil 0= 0 Gbr. 30.3. P e r l e k a t a n g l i k o s a m i n o g l i k a n k e p r o t e i n . G u l a t e r s e b u t b e r i k a t a n d e n g a n r e s i d u serin atau treonin pada protein. A dan B mencerminkan gula pada disakarida yang berulang- ulang. Tabel 30.1. Beberapa Fungsi Spesifik Glikosaminoglikan plikosaminoglikan Fungsi Asam hialuronat Migrasi sel dalam: Embriogenesis Morfogenesis Penyembuhan luka Kondroitin sulfat Pembentukan tulang, tulang rawan, kornea Keratan sulfat Kejernihan kornea Dermatan sulfat Kejernihan kornea Pengikatan LDL ke dinding plasma Heparin Antikoagulan (mengikat antitrombin III) Menyebabkan pelepasan lipoprotein lipase dari dinding kapiler Heparan sulfat Komponen fibroblas kulit dan dinding aorta; sering ditemukan di permukaan sel

B A B 30 / PROTEOGLIKAN, GLIKOPROTEIN, D A N GLIKOLIPID 453terjadi setelah penambahan gula. 3'-Fosfoadenosin 5'-fosfosulfat (PAPS), juga dise- -03S-0-P-0-CH^n ^but sulfat aktif, menyediakan gugus sulfat (Gbr. 30.5). Epimerase mengubah residuasam glukuronat menjadi residu asam iduronat. w Setelah dibentuk, proteoglikan disekresikan dari sel. Strukturnya mirip dengan si- HO OHkat pembersih botol, dengan banyak rantai glikosaminoglikan memanjang dari inti |>.ATPprotein (Gbr. 30.6). Proteoglikan dapat membentuk agregat berukuran besar, dan me-lekat secara nonkovalen melalui suatu protein \"penghubung\" k e asam hialuronat ^ADP(Gbr. 30.7). Proteoglikan berinteraksi dengan protein fibronektin, yang melekat keprotein membran sel integrin. Serat-serat kolagen yang berikatan silang juga berhu- -O3S-0-P-O-CH;bungan dengan kompleks ini,membentuk matriks ekstrasel (Gbr. 30.8). li O GLIKOPROTEIN \"O-P-O OHStruktur dan Fungsi li OGlikoprotein mengandung rantai karbohidrat yang jauh lebih pendek daripada proteo-glikan. Rantai oligosakarida ini sering bercabang-cabang, dan tidak mengandung di- 3*-Fosfoadenosin 5'-fosfosulfatsakarida yang berulang-ulang (Gbr. 30.9). Sebagian besar protein dalam darah adalah (PAPS - \"sulfat aktif)glikoprotein. Protein-protein tersebut berfungsi sebagai hormon, antibodi, enzim (ter-masuk yang berperan dalam jenjang pembekuan darah), dan sebagai komponen struk- Gbr. 30.5. 3 ' - F o s f o a d e n o s i n 5 ' - f o s f o s u l f a t (PAPS). P A P S memindahkan gugus sulfat ke glikosaminoglikan. A d = adenin. UDPO(i)Xil~transferase Uo'pf^DP Protein Disakarida®Gal-transferase I (5) Inti yang ber-( 3 ) G a l - t r a n s f e r a s e 11 ulang-ulang®GlcUA\"-transferase I '—' P r o t e i n Inti3) GalNAc-transferase I OXilosa®GlcUA-transferase I I O Galaktosa0GalNAc-transferase II ® N- A s e t i l g a l a k t o s a m i n(DSuIfotransferase ^ Asam glukuronat • SulfatGbr. 30.4. P e m b e n t u k a n k o n d r o i t i n s u l f a t . G u l a - g u l a d i t a m b a h k a n k e p r o t e i n s a t u p e r s a t u , d e - Gbr. 30.6. S t r u k t u r p r o t e i n y a n g m i r i p ' ' s i k a tngan UDP-gula berfungsi sebagai prekursor. Mula-mula ditambahkan residu xilosa ke serin pembersih botol\", dengan salah satu segmenpada protein. Kemudian ditambahkan 2 residu galaktosa, diikuti oleh sebuah asam glukuronat yang diperbesar.(GlcUA) dan sebuah //-asetilglukosamin (GalNAc). Penambahan selanjutnya terjadi melaluikerja dua enzim berselang-seling yang menghasilkan unit disakarida yang berulang-ulang. Satue n z i m (6) m e n a m b a h k a n r e s i d u G l c U A d a n e n z i m y a n g l a i n ( 7 ) m e n a m b a h k a n G a l N A c . S e -iring dengan memanjangnya rantai, terjadi penambahan gugus sulfat oleh fosfoadenosin fosfo-s u l f a t ( P A P S ) . D i m o d i f i k a s i d a r i R o d e n L . D a l a m : F i s h m a n W H , e d . M e t a b o l i c conjugationa n d metabolic hydrolysis, v o l I I . O r l a n d o , F L : Academic Press, 2 9 7 0 : 4 0 1 .

454 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Kondroitin sulfat Komponen utama matriks tulang rawan adalah kolagen dan pro- teoglikan, dimana keduanya di-hasilkan dan diuraikan oleh kondrosit yangterbenam di dalam matriks ini. Kelainandalam proses inimerupakan penyebabtimbulnya masalah pada Sellie D'Souder. Komponen kolagen membentuk suatujaringan/jalinan serat-serat halus yang me-nentukan bentuk tulang rawan. Proteogli-kan yang terbenam dalam tulang rawanmenentukan sifat tulang rawan yang dapatditekan dan berubah bentuk. Protein penghubung - j a r ^ Keratan sulfat Asam hialuronat Gbr. 30.7. Agregat proteoglikan. Proteoglikan Fibronektin Kolagen M e m b r a n sel Rantai sisi polisakarida yang \"Integrin panjang pada proteoglikan tu- lang rawan mengandung ba- Gbr. 30.8. Interaksi antara membran sel dan komponen matriks ekstrasel.nyak gugus anionik. Konsentrasi muatannegatif yang tinggi ini menarik kation- tural matriks ekstrasel. Kolagen mengandung unit-unitgalaktosil dan disakarida yangkation yang menciptakan tekanan osmotik terdiri dari galaktosil-glukosa yang melekat ke residu hidroksilisin (lihat Bab 8).yang tinggi di dalam tulang rawan, menarik Sekresi sel penghasil mukus, misalnya musin liur, adalah glikoprotein (Gbr. 30.10).air ke dalam jaringan Ikat khusus ini d a nmenempatkan jaringan kolagen di bawah Walaupun sebagian besar glikoprotein disekresikan dari sel, namun sebagian gli-tekanan. Pada keadaan seimbang, te- koprotein mengalami segregasi dalam lisosom tempat glikoproteintersebut berfungsigangan yang timbul setara dengan tekan- sebagai enzim lisosom yang menguraikan berbagai jenis bahan intrasel dan ekstrasel.an pembengkakan yang disebabkan oleh Terbentuk glikoprotein lain seperti protein sekretorik, tetapi bagian hidrofobik pro-proteoglikan. Peran komplementer organi- tein tetap melekat ke membran sel sedangkan bagian karbohidrat menonjol ke dalamsasi makromolekul ini menyebabkan t u - ruang ekstrasel (Gbr. 30.11). Glikoproteinini berfungsi sebagai reseptor bagi senya-lang rawan bersifat kenyal. Dengan de- wa seperti hormon, sebagai protein transpor, dan sebagai tempat pengenalan sel-ke-mikian tulang rawan dapat menahan sel dan perlekatan sel. Bakteri dan virus juga berikatan'dengan tempat-tempat ini.beban kompresif dari berat badan dan ke-mudian kembali mengembang ke ukuran Pembentukansebelumnya apabila beban tersebut hi-lang. Bagian protein pada glikoproteindisintesis di retikulum endoplasma. Rantai karbohi- drat melekat k e protein dalam limien retikulum endoplasma dan kompleks Golgi. Proses peradangan intrasendi pada lu-pus eritematosus sistemik menyebabkanterganggunya keseimbangan kritis ini.Gangguan ini menimbulkan nyeri danpembengkakan sendi seperti yang dirasa-k a n o l e h Sellie D'Souder.

B A B 30 / P R O T E O G L I K A N , GLIKOPROTEIN, D A N GLIKOLIPID 455Pada beberapa kasus, gula awal ditambahkan ke residu serin atau treonin pada protein, NAINA NAINAdan rantai karbohidrat memanjang karena penambahan gula-gula secara sekuensial ke GaIl GaIlujung nonpereduksi. UDP-Gula adalah prekursor untuk penambahan empat dari tujuh GlcNAcgula yang sering ditemukan pada glikoprotein—glukosa, galaktosa, iV-asetilgluko- GicNAcsamin, danA/^-asetilgalaktosamin. GDP-Gula adalah prekursor untuk penambahanmanosa dan L-fukosa, sedangkan C M P - N A N A adalah prekursor untuk N A N A . Doli- \ /kol fosfat berperan dalam pemindahan rantai gula bercabang ke nitrogen amida pada Man Manresidu asparagin (Gbr. 30.12). Sewaktu glikoprotein bergerak dari retikulimi endo-plasma melintasi kompleks Golgi, terjadi pemindahan dan penambahan gula (Gbr. \/30.13). Man GlcNAc GlcNIIAc GlcNI Ac- •Fuc ^ Rantai protein ^Asn^-GLIKOLIPID Gbr. 30.9. G l i k o p r o t e i n b e r c a b a n g . N A N A = asam iV-asetilneuraminat; G a l = galaktosa;Fungsi dan Struktur GlcNAc = A^-asetilglukosamin; M a n = manosa; Fuc = fukosa.Glikolipid adalah turunan lemak sfmgosin. Sfmgolipid ini mencakup serebrosida dangangliosida (Gbr. 30.14). Mereka mengandung seramida, dengan gugus karbohidrat Penyakit sel-l (sel inklusi) ada-melekat ke gugus hidroksimetilnya. lah suatu penyakit yang jarang ditemukan di m a n a enzim liso- Glikolipid berperan dalam komunikasi antarsel. Oligosakarida yang komposisi- som tidak memiliki penanda manosa-nya identik terdapat pada glikolipiddan glikoprotein yang berhubungan dengan mem- fosfat yang menargetkannya k e lisosom.bran sel, tempat oligosakarida tersebut berfungsi sebagai faktor pengenalan sel. M i - Akibatnya, enzim lisosomdisekresikanke-'salnya, residu karbohidrat dalam oligosakarida ini adalah antigen golongan darah luar s e l tersebut. Karena lisos6m tidakA B O (Gbr. 30.15). mengandung komplemenenzim yang nor- mal, terjadi penimbunan molekul yang ti- Karbohidrat dak tercerna di dalam membran lisosom membentuk badan inklusi didalam sel.Kompleks 1 F% Golgi — — - - ^ I i r ^ J Reseptor IIT^''^^^'^™^^^^ manosa-PGbr. 30.11. R u t e dari k o m p l e k s G o l g i k e tujuan a k h i r u n t u k e n z i m lisosom, protein m e m b r a n Musin liursel, dan protein yang disekresikan, yang mencakup glikoprotein dan proteoglikan. HD- = Asam sialat = A/-Asetilglukosamin00 H CH3 CHa Gbr. 30.10. S t r u k t u r m u s i n l i u r . G u l a m e m - bentuk ikatan hidrogen dengan air. Asam sialat11 II I I menyediakan gugus karboksilat yang bermuat-0'«-P-O-P-O-CH2-CH2-C-GH2HCH2-CH = C-CH2|-CH2-CH=C-CH3 an negatif Protein ini bemkuran sangat besar, dan asam sialat yang bermuatan negatif mem- CH3 perlebar rantai karbohidrat sehingga molekul ini menempati ruang yang luas. Semua gliko-Gbr. 30.12. S t r u k t u r d o l i k o l fosfat. P a d a m a n u s i a , u n i t isopren ( d a l a m t a n d a k u r u n g ) berulang p r o t e i n l i u r m e m i l i k i i k a t a n O. N A N A adalahsebanyak 17 kali (n = ~ 17). asam sialat.

456 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Dolikol A/-Asetilglukosamin Manosa o—o Keluartrans ^^^^Gbr. 30.13. K e r j a d o l i k o l fosfat m e m i n d a h k a n g u g u s k a r b o h i d r a t k e endoplasma kasar. Glikoprotein dipindahkan dalam vesikel ke kom-protein (A) dan m e n g o l a h gugus karbohidrat i n i (B). Pemindahan o l i - pleks Golgi tempat berlangsungnya modifikasi oligosakarida lebih lan-gosakarida bercabang dari dolikol fosfat ke suatu protein di lumen re- jut (langkah 5-11). B dimodifikasi dengan izin dari Kornfeld R, Korn-tikulum endoplasma kasar ( R E R ) (langkah 1) dan pengolahan oligo- f e l d S. A n n u Rev Biochem 1 9 8 5 ; 5 4 : 6 4 0 . © 1985 o\Qh A n n u a l Reviews,sakarida (langkah 2-11). Langkah 1 sampai 4 berlangsung diretikulum Inc.

B A B 30/ PROTEOGLIKAN, GLIKOPROTEIN, D A N GLIKOLIPID 457Pembentukan Dengan mengetahuisifat deter- minan antigenik pada permuka-Serebrosida disintesis dari seramida dan UDP-glukosa atau UDP-galaktosa. Serebro- a n s e l d a r a h m e r a h d o n o r , Erna Nemdy m a m p u m e n g e l o m p o k k a n d a r a hsida mengandung gula tunggal (monosakarida). Gangliosida mengandung oligo- donor sesuai golongan darah spesifik ter- tentu. Determinan antigenikini terletak pa-sakarida yang dihasilkan dari UDP-gula. C M P - N A N A merupakan prekursor untuk da oligosakarida glikoprotein dan glikolipid membran sel.Golongandarah yang palingresidu asam 7V-asetilneuraminat yang membentuk cabang dari rantai linear. (Sintesis penting pada manusia adalah golongan A B O , yang terdiri dari dua antigen, A dansfmgolipid dijelaskan secara lebih rinci di Bab 33). B. Individu dengan antigen A pada selnya termasuk dalam golongan darah A.Se-Sfmgolipid dibentuk di dalam kompleks Golgi. Komponen lemaknya menjadi dangkan individu yang memiliki antigen B termasuk golongan darah B, dan Individub a g i a n m e m b r a n v e s i k e l s e k r e t o r i k y a n g m e n o n j o l d a r i p e r m u k a a n trans k o m p l e k s yang memiliki antigen A dan Btermasuk golongan darah AB. Tidak adanya antigenGolgi. Setelah membran vesikel berfusi dengan membran sel, komponen lemak pada A dan B menghasilkangolongan darah O (lihat Gbr. 30.15).glikolipid tetap berada dimembran sel lapisan luar dan komponen karbohidrat me-nonjol ke ruang ekstrasel. •*PENGURAIAN PROTEOGLIKAN, GLIKOPROTEIN,DAN GLIKOLIPIDEnzim lisosom menguraikan proteoglikan, glikoprotein,dan glikolipid, yang dibawake dalam sel melalui proses endositosis. Lisosom berfusi dengan vesikel endositik,dan protease lisosom mencerna komponen protein. Komponen karbohidrat diuraikanoleh glikosidase lisosom. Lisosom mengandung baik endoglikosidase maupun eksoglikosidase. Endogliko-sidase memutuskan rantai tersebut menjadi oligosakarida yang lebih pendek. K e m u -dian eksoglikosidase yang spesifik untuk setiap jenis ikatan mengeluarkan residugula, satu per satu, dari ujung nonpereduksi.Golongan Darah Seramida \ Galaktosa Golongan O GlcNAc > 0 - R Galaktoserebrosida Substansi H <F u c °n1 \ Seramida ) Glc - Gal - GalNAc I NANA GangliosidaGolongan A < ^ G a ^ ^ < ^ Gal ^ ^ ^ 1 ( G ^ O - R Q CH2OH H-C NH; H - C - O H ^ 0= 0 I I^(CIH2)n CH II : CH3Golongan B < ^ ^ G ^ ^ ^ R CH : <^ Fuc \ C(ICHH32)i2::: SeramidaG b r . 30.15. S t r u k t u r substansi g o l o n g a n darah. P e r h a t i k a n b a h w a s t r u k t u r - s t r u k t u r i n i s a m a Gbr. 30.14. S t r u k t u r serebrosida dan g a n g l i o -kecuali bahwa golongan A memiliki A^-asetilgalaktosamin (GalNAc) di ujung nonpereduksi, sida. Pada glikolipid ini, gula melekat ke sera-golongan B memiliki galaktosa (Gal), dan golongan O tidak memiliki keduanya. R adalah pro- mida (diperlihatkan di bawah glikolipid).tein atau lemak seramida. Masing-masing determinan antigenik terdapat di dalam kotak. Fuc = Bagian seramida yang berada di dalam kotakfukosa; GlcNAc =A^-asetilgalaktosamin; Gal = galaktosa. adalah sfmgosin, yang merupakan asal nama sfmgolipid.

458 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Defisiensi glikosidase lisosom K O M E N T A R K L I N I S . Tulang rawan sendi adalah suatu jaringan hidup de- menyebabkan penimbunan kar- ngan waktu pergantian ditentukan oleh keseimbangan antara kecepatan sin- bohidrat yang terurai sebagian tesis dan kecepatan penguraiannya (Gbr. 30.16). Kondrosit yang terbenamdari proteoglikan, glikoprotein, dan glikoli- dalam matriks tulang rawan ikut serta baik dalam pembentukan maupun penguraianpid di dalam vesikel yang terbungkus enzimatik. Penguraian enzimatik terjadi akibat pemutusan agregat proteoglikan olehm e m b r a n di dalam sel. \"Badan residual\" ini enzim yang dihasilkan dan disekresikan oleh kondrosit.dapat menyebabkan pembesaran organ Pada lupus eritematosus sistemik, penyakit yang menyerang Sellie D'Souder, ke-yang mencolok disertai gangguan fungsi seimbangan ini terganggu dan condong ke degradasi enzimatik. Hal ini menyebabkanorgan tersebut. tulang rawan sendi terputus dan kehilangan fungsi kritisnya. Mekanisme mendasar Pada mukopolisakaridosis (akibat pe- yang menyebabkan proses ini pada lupus eritematosus sistemik meliputi pembentuk-nimbunan glikosaminoglikan yang terurai an antibodi yang ditujukan melawan protein sel normal yang spesifik di jaringansebagian), terjadi deformitas (kelainan sendi. Dengan demikian, protein sel berfungsi sebagai \"antigen\" yang bereaksi de-bentuk) tulang (Tabel 30.2). Kelainan ini ngan antibodi ini. Dalam hal ini, lupus eritematosus sistemik adalah penyakit \"auto-sering diserta oleh retardasi mental. imun\" karena antibodi yang dihasilkan oleh pejamu menyerang protein diri sendiri. Proses ini merangsang pelepasan lokal berbagai sitokin misalnya interleukin-1 (IL-1), Jay Sakz m e n g i d a p p e n y a k i t T a y - yang meningkatkan aktivitas proteolitik kondrosit sehingga proteoglikan sendi hi-Sachs, yang termasuk kelompok ganglio- lang. Jenjang peradangan yang terkait merupakan penyebab timbulnya nyeri sendisida yang mencakup penyakit Fabry dan pada Sellie D'Souder.penyakit Gaucher. Penyakit-penyakit initerutama m e m p e n g a r u h i otak, kulit, d a n Selama bertugas di bank darah rumah sakit, E r n a N e m d y mempelajari peran pen-sistem retikuloendotel (misal, hati d a n ting sistem golongan darah A B O dalam terapi transfusi didasarkan pada dua prinsiplimpa). Pada penyakit-penyakit ini, terjadi ( l i h a t T a b e l 3 0 . 4 ) . (a) A n t i b o d i t e r h a d a p a n t i g e n A d a n B t e r d a p a t s e c a r a a l a m i d a l a mpenimbunan lemak kompleks. Masing- serum darah individu yang permukaan seldarah merahnya tidak memiliki antigenmasing lemak inimengandung seramida bersesuaian (yaitu, individu dengan antigen A pada sel darah merahnya memiliki anti-sebagai bagian dari strukturnya (Tabel30.3). Kecepatan pembentukan lemak ter- Tabel 30.2. Enzim yang Detektif pada IViukopolisakaridosissebut normal. Namun, enzim lisosom yangdiperlukan untuk menguraikannya tidak Penyakit Defisiensi Enzim Produk yang Menumpukterlalu aktif baik karena jumlahnya sedikitakibat mutasi pada gen yang mengkode Hunter Iduronat sulfatase Heparan sulfatpembentukan enzim secara khusus atau Dermatan sulfatakibat defisiensi protein yang diperlukan Hurier + Scheie a-L-iduronidase Heparan sulfatuntuk mengaktifkan enzim tersebut. K a - Dermatan sulfatrena tidak dapat diuraikan, lemak tertim- Maroteaux-Lamy A/-Asetilgalaktosamin Dermatan sulfatbun dan menimbulkan degenerasi jaringan sulfataseyang terkena disertai malfungsi progresif, Mukolipidosis VII Heparan sulfatmisal, defisit psikomotor sebagai akibat p-Glukuronidase Dermatan sulfatketerlibatan sistem saraf pusat yang di- Sanfilippo A Heparan sulfatjumpai pada sebagian besar penyakit Sanfilippo B Heparan sulfamidase Heparan sulfatgangguan penyimpanari ini. Sanfilippo D A/-Asetilglukosaminidase Heparin sulfat /V-Asetilglukosamin 6-sulfatase Tabel 30.3. Enzim yang Detektif pada Gangliosidosis Penyakit Defisiensi E n ^ ^ . ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ Lemak yang Menumpuk Fukosidogis a-Fukosidase Cer-Gic-Gal-GaiNAc-GaliFuc Isoantigen-H Gangliosidosis generalisata G„,-p-galaktosidase Cer-Glc-Gal(NeuAc)-GalNAciGal Penyakit Tay-Sachs Heksosaminidase A CGemr,- Ggl ca-nGgalilo( sNiedua A c ) i G a l N A c Varian Tay-Sachs atau Heksosaminidase A dan B G ^ gangliosida penyakit Sandhoff a-Galaktosidase Cer-Glc-Gal-GaliGalNAc Penyakit Fabry Seramida laktosidase Globosida plus G ^ gangliosida Seramida laktosida iipidosis (p-galaktosidase) Cer-Glc-GaliGal Arilsulfatase A Globotriaosllseramida Leukodistrofi metakromatik p-Galaktosidase Cer-GIciGal Penyakit Krabbe Seramida laktosida p-Glukosidase Penyakit Gaucher Cer-Gai:0S03 Sfingomielinase 3-Sulfogalaktosilseramida Penyakit Niemann-Pick Seramidase CeriGal Penyakit Farber Galaktosilseramida CeriGlc Glukosilseramida CeriP-kolin Sfingomieiin Asilisfingosin Seramida Neu-Ac. asam /V-asetilneuraminat; Cer. seramida; Glc. glukosa: Gal. galaktosa; Fuc; fukosa; i. tempat reaksi enzim yang defisien.

B A B 30 / PROTEOGLIKAN, GLIKOPROTEIN, D A N GLIKOLIPID 459Matriks perisel Matriks antarsel Cairan sinoviumGbr. 30.16. P e m b e n t u k a n d a n p e n g u r a i a n p r o t e o g l i k a n o l e h k o n d r o s i t . L o n d o n : B a i l l i e r e T i n d a l l , 1 9 9 0 : 1 8 5 9 .D a r i C o h e n R D , d k k . The metabolic basis of acguired disease, v o l 2 .bodi B dalam serumnya dan demikian sebaliknya). Antibodi ini mungkin timbul seba-gai akibat dari pajanan antigen dalam bakteri dan makanan yang bereaksi-silang ataumelalui transfusi darah, {b) Antibodi terhadap A dan B biasanya terdapat dalam titeryang tinggi dan mampu mengaktifkan seluruh sistem komplemen. Akibatnya, anti-bodi ini dapat menimbulkan kerusakan intravaskular sejumlah besar sel darah merahyang tidak sesuai yang diberikan selama transfusi darah. Individu dengan golongandarah A B memiliki antigen A dan B dan tidak memiliki salah satu antibodi. Karenaitu, individu dengan golongan darah AB adalah resipien \"universal.\" Mereka dapatdengan aman menerima sel darah merah dari individu dengan golongan darah A, B,atau O. (Namun, mereka tidak dapat dengan aman menerima serum dari individu ter-sebut karena serum tersebut mengandimg antibodi terhadap antigen A dan/atau B). In-dividu dengan golongan darah O tidak memiliki salah satu antigen. Mereka adalah do-nor \"universal,\" yaitu, sel darah merah mereka dapat dengan aman diberikan kepadaindividu dengan golongan darah A, B, O, atau A B (Namun, serum mereka mengan-dung antibodi terhadap antigen A dan B dan tidak dapat digunakan dengan aman). Golongan sel darah merah kedua yang penting adalah golongan Rh. Golongan Rhpenting karena salah satu determinan antigeniknya, antigen D, merupakan imunogenyang sangat kuat dan mampu merangsang pembentukan sejumlah besar antibodi. Komposisi khas karbohidrat glikoprotein yang terdiri dari determinan antigenikpada sel darah merah yang sebagian ikut berperan menentukan imunogenisitas relatifgolongan sel darah merah A, B, dan Rh (D) pada darah manusia.Tabel 30.4. Karakteristik Golongan Darah ABOGolongan sel darah merah O A B ABGenotip yang mungkin GO AAatauAO 88 atau BO A8Antltx)di dalam serum Anti-Adan8 Tidak adaKekerapan (pada ras Kaukasus) 45% Antl-8 Anll-A 5% 40% 10%

460 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T Penyakit Tay-Sachs, penyakit yang menyerang Jay Sakz, adalah penyakit resesif autosom yang jarang ditemukan pada populasi u m u m (1 dalam 300.000 kelahiran) tetapi prevalensi penyakit Tay-Sachs pada orang Yahudi keturunan Eropa Timur (yang merupakan 90% dari populasi orang Yahudi di Amerika Serikat) jauh lebih tinggi (1 dalam 3.600 kelahiran). Satu dari 28 orang Yahudi Ashkenazi merupakan pembawa gen defektif ini. Keberadaan gen defektif dapat diketahui dengan mengukur kadar protein yang dihasilkan oleh gen (heksosaminidase A ) dalam jaringan atau de- ngan teknik D N A rekombinan. Untuk pemeriksaan ini, sering digunakan fibroblas kulit dari pasangan yang merencanakan pernikahan. Pembawa gen defektif ini memiliki enzim fungsional tetapi dengan kadar lebih rendah daripada normal. Enzim ini secara normal menghidrolisis ikatan spesifik antara sebuah residu A^-asetil-D-galaktosamin dan D-galaktosa di bagian polar kepala gangliosida. Saat ini belum tersedia terapi yang efektif. Penggantian enzim memberi hasil kurang memuaskan, namun baru-baru ini telah dilakukan usaha untuk memodifikasi secara kimia enzim yang diberikan untuk meningkatkan pengikatannya ke reseptor di sel sasaran dengan hasil yang memberi harapan. n K O M E N T A R B I O K I M I A . Substansi golongan darah adalah komponen oligosakarida glikolipid dan glikoprotein yang terdapat di sebagian besar membran sel. Substansi yang terdapat di sel darah merah telah diteliti secara mendalam. Golongan darah seseorang ditentukan oleh lokus genetik tunggal dengan dua alel. Gen-gen i n i mengkode pembentukan glikosiltransferase yang berperan da- lam sintesis oligosakarida substansi golongan darah. Sebagian besar individu dapat membentuk substansi H , suatu oligosakarida yang memiliki sebuah flikosa terikat ke galaktosa di ujung nonpereduksi substansi golong- an darah (lihat Gbr. 30.15). Individu dengan golongan darah A menghasilkan A^-ase- tilgalaktosamin transferase (dikode oleh gen A ) yang melekatkan A^-asetilgalak- tosamin ke residu galaktosa pada substansi H . Individu dengan golongan darah B menghasilkan galaktosiltransferase (dikode oleh gen B ) yang melekatkan galaktosa ke residu galaktosa pada substansi H . Individu dengan golongan darah A B memiliki dua alel berbeda dan menghasilkan kedua transferase di atas. Dengan demikian, se- bagian oligosakarida pada substansi golongan darahnya mengandung iV-asetilgalak- tosamin dan sebagian mengandung galaktosa. Individu dengan golongan darah O menghasilkan transferase yang defektif sehingga tidak terjadi perlekatan 7V-asetilga- laktosamin atau galaktosa ke substansi H . Dengan demikian, individu dengan golong- an darah O hanya memiliki substansi H . Bacaan Anjuran G r a v e l R A , C l a r k e J T R , K a b a c k M M , et al. T h e Gmz gangliosidoses. I n : S c r i v e r C R , B e a u d e t A L , S l y W S , Valle D , eds. The metabolic and molecular bases o f inherited disease. 7th ed, vol I. N e w York: M c G r a w - Hill, 1995;2839-2879. Neufeld E F , Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver C R , Beaudet A L , Sly W S , Valle D , eds. The metabolic and molecular bases o f inherited disease. 7th ed, vol I. N e w York: McGraw-Hill, 1995-2465- 2494. SOAL 1. Seorang anak dengan r o m a n m u k a yang kasar, postur tubuh yang pendek, kelainan bentuk tulang, dan retardasi mental memperlihatkan adanya fragmen glikosamino- glikan dalam urinnya. Apa penyebab kelainan ini? 2. E r n a N e m d y menetapkan bahwa golongan darah seorang penderita adalah A B . Residen bedah yang baru ingin sekali memberi transfusi darah pada penderita ini dan, karena darah A B jarang ditemukan dan di bank darah persediaannya kurang, residen

B A B 30 / P R O T E O G L I K A N , G L I K O P R O T E I N , D A N G L I K O L I P I D 461tersebut meminta darah golongan A . Haruskah E m a memberi darah golongan A ke-pada penderita tersebut?JAWABAN1. K e t i d a k m a m p u a n untuk menguraikan glikosaminoglikan pada proteoglikan m e -nimbulkan jenis kelainan yang diperlihatkan oleh anak ini. Penyakit tersebut, yangdikenal sebagai mukopolisakaridosis, bersifat genetik dan terjadi akibat defisiensi en-zim lisosom. Kelainan tulang, retardasi mental, dan tanda khas lainnya pada penyakittersebut merupakan akibat dari penimbunan glikosaminoglikan (dahulu disebut m u -kopolisakarida) yang terurai sebagian dalam lisosom. Badan residual inimemadati seldan mengganggu fungsinya. Terdapat enzim yang kurang spesifik yang sebagianmenguraikan glikosaminoglikan menjadi fragmen, yang mungkin ditemukan d i da-lam urin.2. Penderita tersebut dapat dengan aman menerima sel darah golongan A dari oranglain karena penderita tersebut memiliki antigen A dan B pada sel darahnya dan tidakmemiliki antibodi terhadap sel darah golongan A atau B dalam serumnya. Namun,p e n d e r i t a t e r s e b u t s e b a i k n y a t i d a k d i b e r i s e r u m g o l o n g a n A ( a t a u d a r a h u t u h {wholeblood) g o l o n g a n A ) k a r e n a s e r u m g o l o n g a n A m e n g a n d u n g a n t i b o d i t e r h a d a p a n t i g e ngolongan B, yang terdapat pada sel darahnya.