19. Farmakoterapi Epilepsi

FARMAKOTERAPI EPILEPS ISyiyre adalah perubahan semenrara pada perilaku tik pada otak mamalia adalah asam amino, dengan asam akibat stimulasi populasi neuron otakyang tidak teratur; y-aminobutirat (GABA) dan gtutamat sebagai neuro-sinkron, dan ritmis. Epilepsi menunjukkan gangguan transmiter inhibitori dan eksitatori utama (ihat Bab 12),fungsi otak yang dikarakterisasi oleh kemuncul-an lirorc Studi farmakologi menunjukkan bahwa antagonis resep-secara periodik dan tidak dapat diprediksi. Seizure epi- tor GABA. alau agonis subtipe reseptorglutamat yangleptik telah diklasifikasikan menjadl seizure parsial, ying berbeda (NMDA, AMPA, atau asam kainat, lihat labeldimulai berpusat di situs kortikal, dan s ,izuri menyrlurui, 12-1) memicu seizure pada hewan percobaan. Sebatik-yang melibatkan kedua hemisfer secara luas dari awal.Manifestasi perilaku pada seizure ditentukan dengan nya, obat-obat yang meningkatkan penghambatan sinap-fungsi yang biasanya diberikan oleh situs kortifal, tik yang diperantarai oleh GABA atau antagonis reseptor-tempat seizure mulai terjadi. Sebagai contoh, seizureyang.melibatkan korteks motorik berkaitan dengan glutamat menghambat seizure. Sfudl seperfi ini men-sentakan klonik tiba-tiba pada bagian tubuh yang*di- dukung konsep bahwa modulasi farmakologis fungslkendalikan oleh bagian korteks ini.- Seizure p^rii^l idrr- si n aptik d ap at meme ng aruhi kecend erung an seizu re.h a n a b e rkaitan de n gin terpel iharanya kesadaran. Se izu re Analisis elektrofislologis se/am a seizure parsial mem-parsial homplehs berkaitan dengan gangguan kesadaran. perlihatkan bahwa tiap neuron mengalami depolarisasiSebagian besar seizure parsial kompl&s berasal darilobus temporal. Contoh seizure menyeluruh meliputi dan menstimulasi pofensla/ aksi pada frekuensi tinggi.absence, mioklonik, dan tonik-klonik. Pola stimulasi yang cepat ini adatah karat<teistik seizure, Kasifikasi sindrom epileptik memandu penitdian dan tetapi tidak umum pada aktivitas saraf normal. Oleh penatalaksanaan klinis, dan pada beberapa kasus, karena itu, penghambatan selektif pada stimulas! yang pemilihan obal antiseizure (Tabel 1g-1). Lebih dari 40 sindrom epileptik yang berbeda telah dikategorikan men- cepat ini diharapkan dapat mengurangi seizure dengan jadi epilepsi parsiat dan epilepsi umum. Epilepsi parsial efek yang tidak diinginkan minimal. penghambatan sti- terdiri dari jenis seizure parsial dan menyebabkan -60% mulasi frekuensi-tinggi dapat diperantarai oleh penurunan semua epilepsi; etiologi umumnya terdii dai lesi pada kemampuan saluran Nar untuk putih dari inaktivasi, se- beberapa bagian korleks (misalnya, tumor, timbulnya malformasi, kerusakan akibat trauma atau stroke), tetapi hingga memperpanjang periode refraktoi ketika potensiat juga dapat genefis, Epilepsi umum menyebabkan -40% aksi lain tidak dapat dibangkitkan. Oteh sebab itu, penurun- keseluruhan epilepsi dan biasanya bersifat genefis. an kecepatan pemulihan saluran Na, dai inakttvasi akan Epilepsi umum yang paling banyakterjadi adatah epitepsi mioklonik remaja, menyebabkan -10% semua sindrom membatasi kemampuan neuron untuk berstimutasi pada epileptik. Gangguan ini terjadi pada awal remaja dan dikarakterisasi o/eh seizure mioklonik, tonik-klonik, dan frekuensi tinggi, suatu efek yang mendasari efek karbama- seflng absence seizure. Seperfi sebagian besar epitepsi onset-umum, epilepsi mioklonik remaja kemungkinan zepin, lamotrigin, fenitoin, topiramat, asam valproat, dan disebabkan oleh pewaisan berbagai gen yang rentan. zonisamida melawan seizure parsiat (Gambar 1gl).SIFAT DAN MEKANISME SEIZUREDANOBAT ANTISEIZURE Peningkatan hambatan sinaptik yang diperantarai EPILEPSIPARSIAL oleh GABA dapat menurunkan eksitabititas neuronal dan Penurunan aktivitas sinaptik inhibitoi atau peningkatan meningkatkan nilai ambang seizure. Beberapa obat dapat akti vit a s si n a pti k e k sitat o ri d a p at me m ic u seizur e. N e u ro - mengh amb at seizure deng an me ng atu r h ambatan si n aptik yang diperantarai oleh GABA. Reseptor GABA pasca- tran smite ryang me mperanta rai seju ml ah transmisi si n ap - sinaptik utama yang dilepaskan secara sinaptit.< adalah reseptor GABA'(ihal Bab 16). Aktivasi reseptor GABA. menghambat se/ pascasrnaptik dengan meningkatkai aliran masuk Ct ke dalam sel dan melakukan hiper- polarisasi neuron. Konsentrasi benzodiazepin dan barbi- turat yang relevan secara klinis meningkatkan hipen polaisasi yang diperantarai oleh reseptor G ABAo metatui kerja yang berbeda pada reseptor GABA.; peiingkatan hambatan ini mungkin mendasari efel<tivitasnya dalam melawan seizure parsialdan tonik-klonik (Gambai 1g-2). Pada konsentrasi yang lebih tinggi, seperti yang dapat digunakan untuk status epileptikus, obat-obat ini juga 294

BAB 19 Farmakoterapi epilepsi 295Tabel 19-1Klasifi kasi Seizure Epileptik Obal Antiseizure Obat Anti seizu re yang BaruTipe Selzure Konvensional DikembangkanSeizure parsral: Beragam manifestasi ditentukan oleh bagian korteks yang KarbaJnazepin, fenitoin, Gabapeptin, lamotrigin, Parsial sederhana diaktivasi oleh selzure (contohnya, jika korteks motorik valproat levetirasetam, tiagabin, mewakili ibu jari kiri, terjadi sentakan klonik pada ibu jari kiri; topiramat, zonisamida Parsial kompleks jika korteks somatosensorik mewakili ibu jari kiri, terjadi parestesia pada ibu jari kiri), berlangsung -20-60 detik. Crri Gabapentin, lamotrigin, Parsial dengan levetirasetam, tiagabin, seizure tonik-klonik utamanya adalah terpeliharanya kesadaran topiramat, zonisamida umum sekunder Gangguan kesadaran berlangsung selama 30 detik hingga 2 Karbamazepin, fenitoin, Gabapentin, lamotrigin, levetirasetam, tiagabin, menit, sering berkaitan dengan gerakan tanpa tujuan seperti valproat topiramat, zonisamida mengigit lidah atau meremas tangan, Seizure parsial sederhana atau kompleks yang berkembang Karbamazepin, men.iadi seizure tonik-klonik dengan hilangnya kesadaran dan fenobarbital, fenitoin, kontraksi otot yang kontinu (tonik) di seluruh tubuh diikuti primidon, valproat dengan periode kontraksi otot yang bergantian dengan periode relaksasi (klonik), umumnya berlangsung selama 1 hingga 2 menit.Seizure menyeluruh: Onset mendadak pada gangguan kesadaran berkaitan dengan Etosuksimid, valproat Lamotrigin Absence seizu tatapan kosong dan hilangnya aktivitas yang sedang Valproat Lamotrigin, toplramat ,re berlangsung yang biasanya berlangsung <30 detik. Se2ure mioklonik Kontraksi otot seperti syok yang singkat (mungkin sedetik) yang dapat terbatas pada salah satu bagian tubuh atau secaraSeizure tonik-klonik keseluruhan Karbamazepin, Lamotrigin, topiramat Seperti yang dijelaskan di atas dengan seDure tonik-klonik fenobarbital, fenitoin, umum sekunder kecuali ini tidak diawali dengan selzure primidon, valproat parsial. menghambat stimulasi potensial aksi befrekuensi tinggi. intrinsik neuron talamus yang terlibat dalam pem- bentukan keluaran 3-Hz adalah bentuk khas arus Ca2* Mekanisme kedua pada peningkatan hambatan sinaptik yang diatur oleh voltase, arus (\"T\") nilai ambang yang diperantarai oleh GABA adalah diduga mendasari rendah. Berlawanan dengan ukurannya yang kecil pada mekanisme antiseizure tiagabin yang menghambat trans' banyak neuron, arus T pada banyak neuron talamik pofter GABA GAT-1 dan mengurangi ambilan GABA di memiliki amplitudo yang besar. Sebenarnya, lonjakan neuronal dan glialyang kemudian meningkatkafi fiauto: potensial aksi di neuron talamus diperantarai oleh akti- transmisi yang diperantarai oleh GABA (Gambar 19-2). vasi arus T. Arus T berperan untuk melakukan ampli- EPILEPSI ONSET.UMUM: ABSEIVCE SEIZURE Ber-lawanan dengan seizure parsial, yang berasal dari area fikasi pada osilasi talamus, dengan satu osilasi menjaditerlokalisasi di korteks serebral, seizure onset-umum lonjakan-dan-gelombang per 3-Hz pada absence seizure. Obat yang efektif untuk absence seizure (contohnya,berasal dari stimulasi timbal balik pada talamus'dan etosuksimid, asam valproat) diduga bekerja, dengankorteks serebral. Untuk absence seizure, tanda elektro-ensefalogram (EEG) adalah keluarnya gelombang- menghambat arus T (Gambar 19-3). Oleh karena itu,lonjakan pada frekuensi 3/detik (3 Hz) yang menun- penghambatan saluran ion yang diatur oleh voltasejukkan osilasi antara talamus dan neokorteks. LonjakanEEG berkaitan dengan perangsangan potensial aksi; merupakan mekanisme kerja umum obat antiseizure,gelombang lambat yang mengikutinya berkaitan denganpenghambatan dalam jangka panjang. Salah satu sifat dengan o6at anti-partial-seizure menghambat saluran Na* teraktivasi-voltase dan obat anti-absence-ieizure menghambat saluran Ca2* teraktivasi-voltase.

296 eecIAN III obat yangBekerja padaSistem Sarafpusatterbuka terinaktivasi Na* Na* GAMBAR 19-1 lnaktivasi saluran Na. yang ditingkatkan oteh obat anti_ ser2ure, Beberap a obat antiseizure (ditunjukka; deng-an huruf abu_abu) mem_ perpanjang inaktivasi saruran Na-, kemudian m.nrruikan kemampuan neuron untuk berstimulasi pada frekuensi tinggi. perhatikan bahwa saluran yang terinaktivasi ltu sendiri gerbang aktivasi. tetap terOula, tetapi OiOtok oleh gerbang inaktivasi (l). A] cr- GAMBAR 19-2 peningkatan transmisi sinaptik GABA. Dengan adanya GABA, reseptor GABA^ (struktur di sebelah kiri) terbuka, memungkinkan influks cr-, yang seranjutnya meningkatkan porarisasi membran (lihat Bab'r 6) Beberapa ob al antiseizure (dilunlukkan pada Lurut aou-aori; oete4a oengan mengurangi metaborisme GABA. 0ba1 antiseizure lainnya bekerya pada reseptor bneR^, m.ning_ katkan influks cr sebagai respons t.rhadap GABA. seperti yanj oii.ru.r,.. p!J, tetsl' danapentin bekerja secara prasinaptik untuk memicu pelepasan GAAA; target molekulernya saat ini sedang diteliti. GABA-T, GABA transaminase; transporter GABA, GAT_I.

BAB t9 Farmakoterapinpilepsi 297 PENDEKATAN GENETIK TERHADAP EPILEPSI dapat ditingkatkan secara signifikan. Tingkat keberhasil- an dalam kontrol seizure beragam, rerganrung pada tipeSebagian besar pasien dengan epilepsi secara neurologisnormal; elusidasi gen muran yang mendasari epilepsi sqizure, penyebab, dan faktor-faktor lain. Untuk me-familial pada individu yang normal menuntun pada minimalkan toksisitas, pengobatan dengan obat tunggalidentifikasi gen yang teri.mplikasi pada sindrom epilepsi lebih dipilih. Jika s eizure tidak terkontrol dengan senyawayang berbeda, walaupun jarang, tetapi idiopatik yang awal pada konsentrasi plasma yang memadai, peng-menyebabkan 4o/o semua penderita epilepsi. Yangmenarik, hampir semua gen muran mengode saluran gantian obat kedua lebih dipilih daripada penggunaanion yang bergerbang voltase atau ligan. Mutasi telah bersama dengan senyawa kedua. \Talaupun demikian, terapi multi-obat dapat diperlukan, rerutama ketika duateridentifikasi pada saluran Na- dan K. bergerbang- atau lebih trpe seizure terjadi pada pasien yang sama.voltase dan pada saluran yang digerbang oleli GABA Penentuan konsentrasi obat di dalam plasma mem-dan asetilkolin. Konsekuensi elektrofisiologis seluler fasilitasi farmakoterapi, terutama ketika terapi dimulai,pada beberapa mutasi ini dapat berkaitan dengan meka- setelah penyesuaian dosis, pada saat kegagalan rerapi,ntsme seizure dan obat antiseizure. Sebagai contoh, epi- ketika efek toksik terjadi, atau ketika terapi multi-obatlepsi umum dengan seizure akibat demam disebabkin diberikan. Akan tetapi, efek klinis beberapa obat tidakoleh mutasi titik pada subunitp saluran Na- bergerbang- berkorelasi baik dengan konsentrasi plasmanya, danvoltase (SCl/18) yang tampaknya memengar,thi in\"[- konsentlasi y^ng direkomendasikan hanya sebagaitivasi saluran. panduan. Regimen terapeutik yang terbaik harus di- tentukan melalui penilaian klinis terhadap efikasi danO BAT ANTI SEIZ UREz PERTIMBANGAN toksisitas.UMUM Fenitoin ASPEK TERAPEUTIK Obar antiseizure yang tdealdapat menekan semua seizure tanpa menyebabkin efek Fenitoin (orr-eurrN) efektif terhadap semua tipe seizureyang tidak diinginkan. Obat-obat yang digunakan saatini tidak hanya gagal untuk mengontrol aktivitas seizure parsial dan seizure tonik-klonik, tetapi idak absencepada beberapa pasien, tetapi juga sering menyebabkanefek yang tidak diingikan yang bervariasi keparahannya seizu re.dari gangguan minimal pada sistem saraf pusat (SSP)hingga kematian akibat anemia aplastik atau gagal hati. EFEK FARMAKOLOGISTirgasnya adalah untuk memilih obat atau kombinasiobat yang paling baik dalam mengonrrol seizure tiap Sisfem Saraf Pusat Fenitoin mengeluarkan aktivitaspasien pada tingkat efek yang tidak diinginkan yangdapat diterima. Kontrol penuh terhadap seizure dapar. antiseizuretanpa menyebabkan depresi SSP umum. Padadiperoleh pada 50o/o pasien, sedangkan 25o/o lainnya dosis toksik, fenitoin dapar menghasilkan tanda eksitatori dan, pada kadar letal, suatu jenis rigiditas deserebrasi.ca2* ca2* MEKANISME KERJA Fenitoin membatasi perangsangan potensial aksi ber- ulang yang ditimbulkan oleh depolarisasi yang kontinu. Efek ini diperantarai oleh pelambatan keaepatan pemulih- an saluran Na' teraktivasi-voltase dai inaktivasi. Pada konsentrasi terapeutik, efek pada saluran Na' bersifat selektif, tanpa perubahan pada aktivitas spontan atau dalam respons terhadap GABA atau glutamat, Pada konsentrasi lima atau sepuluh kali lebih tinggi, efek feni- toin lainnya mencakup penurunan aktivitas spontan dan peningkatan respons terhadap GABA yang dapat menye- babkan beberapa foksislfas yang terkait dengan kadar tinggifenitoin.GAMBAR 19.3 Penurunan arus melalui salunn Ca2* tip*T terinduksi- SIFAT FARMAKOKINETIK Fenitoin tersedia dalamobatantiseizure. Beberapa obat antiselzure (ditunjukkan dengan huruf abu- bentuk sediaan oral lepas-cepat dan lepas-diperpanjang;abu) menurunkan aliran Ca,. melalui saluran Car- tipe-T (lihat Bab 12),kemudian menurunkan arus pacenaker yang mendasari ritme talamus dosis sekali sehari dimungkinkan hanya dengan sediaanpada lonjakan dan gelombang yang terlihat pada absence seizure yang lepas-diperpanjang. Karena perbedaan dalam disolusi dan faktor bergantung-formulasi lainnya, kadar plasmamenyeluruh, fenitoin dapat berubah dalam penggantian dari satu sediaan ke sediaan lainnya. Formulasi yang berbeda

298 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusatdapat mengandung fenitoin atau natrium fenitoin; katkan konsentrasi plasmanya. Sebaliknya, fenitoin akan menurunkan degradasi obat lain yang merupakansehingga dosis yang sebanding dapat diperkirakan de- substrat untuk enzim ini, seperti warfarin. Penambahanngan mempertimbangkan \"ekuivalensi fenitoin\", tetapi fenitoin pada pasien yang menerima warfarin dapatpemantauan kadar serum diperlukan untuk memasri- menyebabkan kelainan perdarahan (lihat Bab 54).kan keamanan terapeutik Interaksi obat lain terjadi akibat kapasitas fenitoin Fenitoin terikat kuat (-90olo) dengan protein serum, untuk menginduksi CYP (lihat Bab 3 dan Tabel 19-2) dan meningkatkan degradasi obat (contohnya, kontra-terutama albumin. Variasi kecil dalam fraksi yang terikat sepsi oral) yang dimetabolisme oleh CYP3A4; terapisangat memengaruhi jumlah absolut obat bebas (aktif); dengan fenitoin dapat meningkatkan metabolismepeningkatan bagian obat bebas terbukti pada bayi baru kontrasepsi oral dan menyebabkan kehamilan yanglahir, pada pasien dengan hipoalbuminemia, dan pada tidak direncanakan. Potensi efek teratogenik fenitoinpasien uremik. Beberapa senyawa (misalnya, asam val-proat) dapat berkompetisi dengan fenitoin unruk situs menekankan pentingnya perhatian terhadap interaksiikatan pada protein plasma; ketika dikombinasikan de-ngan penghambatan metabolisme fenitoin yang di- ini. Karbamazepin, oklkarbazepiz, fenobarbital, danperantarai oleh valproat, peningkatan fenitoin bebas primidon juga dapat menginduksi CYP3A4 dan jugayang nyata dapat terjadi. dapat meningkatkan degradasi kontrasepsi oral. Kecepatan eliminasi fenitoin bervariasi sebagai fungsi Kelarutan fenitoin dalam air yang rendah membatasidari konsentrasinya (yakni, kecepatan nonlinear). \Waktu penggunaan intravenanya. Fosfenitoin (cenEnrx), suatu prodrug yang larut dalam air, cepat diubah menjadiparuh plasma fenitoin antara6 dan24 jampada konsen- fenitoin oleh fosfatase di hati dan eritrosit. Fosfenitoin terikat kuat (95-99o/o) dengan protein plasma, rerutamatrasi plasma 40 pglmL, tetapi meningkat dengan albumin. Ikatan ini dapat dijenuhkan, dan fosfenitoin menggantikan fenitoin dari situs ikatannya. Fosfenitoinkonsentrasi yang lebih tinggi. Akibatnya, konsentrasiplasma meningkat secara tidak seimbang saat dosis bermanfaat pada pasien dewasa dengan seizure parsialmeningkat, bahkan dengan sedikit penyesuaian untukkadar di dekat rentang terapeutik. atau seizure umum ketika pemberian intravena atau Fenitoin sebagian besar (95%) dimetabolimse oleh intramuskular diindikasikan,CYP hepatik (Thbel 19-2). Metabolit utama, derivat TOKSISITAS Efek toksik fenitoin tergantung padaparahidroksifenil, tidak aktifl Metabolisme fenitoin rute pemberian, durasi pajanan, dan dosis.dapat dijenuhkan, dan substrat lain untuk CYP inidapat menghambat metabolisme fenitoin dan mening-Tabel 19-2lnteraksi Obal Antiseizure dengan Enzim Mikrosomal Hati* Menginduksi Menghambat Menghambat Dimetabolisme Dimetabolisme oleh UGT Menginduksi CYP UGT CYP UGT oleh CYPKarbamazepin 2C9;famili3A lya 1A2;2C8',2C9,3A4 TidakEtosuksimidGabapentin Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak pasti Tidak pastiLamotriginLevetirasetam Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak TidakOkskarbazepin Tidak Tidak Tidak lyaFenobarbital Tidak lya Tidak Tidak Tidak TidakFenitoinPrimidon Tidak TidakTiagabinTopiramat 3A4/5 lya 2C19 Lemah Tidak lyaValproat lya Tidak 2C9;2C19 TidakZonisamida 2C9;famili3A lya lya Tidak 2C9;2C19 Tidak lya Tidak 2C9;2C19 Tidak 2C9;famili3A lya Tidak Tidak 3A4 Tidak 2C19 Tidak 2C9; famili 3A lya 2C9 lya 2C9;2C19 lya Tidak Tidak 3A4 lya Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak Tidak'CYP, sitokrom P450; UGT, UDP{lukuronosiltransferase.

Ketika fosfenitoin diberikan secara intravena pada ke- BAB 19 Farmakoterapi epilepsi 299cepatan tinggi dalam penanganan kedaruratan statusepileptikus, tanda toksik yang paling terlihat adalah mafosus slsfemlk dan nekrosis hati berpotensi fatalaritmia jantung, dengan atau tanpa hipotensi dan/atau jarang dilaporkan. Reaksi hematologis meliputi neutro-depresiSSP loksislfas jantung lebih sering terjadi pada penia dan leukopenia, atau yang lebih jarang, aplasiapasien manula dan pada penderita penyakit jantung,tetapi juga dapat terjadi pada pasien muda dan sehat. sel-merah, agranulosllosls, d an trombositopenia. Limfa-Komplikasi ini dapat diminimalisasi dengan pemberian denopati terkait dengan penurunan produksi imunoglo-fosfenitoin pada kecepatan <150 mg ekuivalen natrium bulin A (lgA). Hipoprotrombinemia dan hemoragi terjadi pada bayi baru lahir yang ibunya menerima fenitoinfenitoin per menit. Overdosls oral akut menghasilkan ter- selama kehamilan; vitamin K efektif untuk pengobatanutama tanda-tanda yang menunjukkan serebelum dan atau profilaksis.slsfem vesflbu/ar; dosis tinggi berkaitan dengan atropi KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMAserebelum yang nyata. Efek toksik yang berkaitan dengan Korelasi yang baik biasanya teramati antara konsentrasipengobatan kronis juga merupakan efek serebelum- total fenitoin dalam plasma dan efek klinisnya. Olehvestibular terkait-dosis, tetapi juga mencakup efek SSP karena itu, kontrol seizure umilmnya dicapai dengan konsenfrasl >10 pg/mL, sedangkan efek toksik (misal-Iain, perubahan perilaku, peningkatan frekuensi seizure, nya, nistagmus) terjadi padh konsentrasi -20 pg/mL.gejala gastrointestinal (Gl), hiperplasia gingival, osteo- INTERAKSIOBATmalasia, dan anemia megaloblastik. Hirsutisme merupa-kan efek yang tidak diinginkan dan mengganggu pada Pemberian bersama dengan obat yang dimetabolismewanita muda. Biasanya, fenomena inidapat dihilangkan oleh CYP2C9 atau CYP2C10 dapat meningkatkandengan penyesuaian dosls yang tepat. Efek merugikan konsentrasi plasma fenitoin dengan menurunkan ke- cepatan metabolismenya, Sebaliknya, obat yang meng-yang serius, termasuk yang terjadi di kulit, sumsum induksi CYP hepatik dapat meningkatkan katabolisme fenitoin. Oleh sebab itu, karbamazepin menyebabkantulang, dan hati, mungkin merupakan manifestasi alergi penurunan konsentrasi fenitoin dan fenitoin menurunkanobat yang jarang terjadi dan memerlukan penghentian konsentrasi karbamazepin. lnteraksi antara fenitoin danobat. Peningkatan yang sedang pada transaminase fenobarbital beruariasi.hepatik kadang teramati; karena perubahan ini bersifat PENGGUNAAN TERAPEUTIKsementara dan sebagian dapat dihasilkan dari induksisintesls enzim, perubahan ini tidak memerlukan peng- Epilepsi Fenitoin efektif terhadap seizure parsial dan seizure tonik-klonik, tetapi tidak absence seizure.hentian obat. Sediaan fenitoin berbeda secara signifikan dalam keter- Hiperplasia gingival, yang tampaknya disebabkan sediaan hayati dan kecepatan absorpsi. Pada umumnya,oleh perubahan metabolisme kolagen, teriadi pada -20% pasien secara konsisten harus diobati dengan obat yang pasien selama terapi kronis dan mungkin merupakan sama dari satu pabrik. Akan tetapi, jika perlu untukfoksisltas yang paling umum pada anak-anak dan remaia mengganti antarproduk untuk sementara, perhatian sebaiknya diberikan untuk memilih produk yang ekui-Halinilebih sering terjadi pada individu yang iuga meng- valen secara terapeutik dan pasien harus dipantau untukalami rupa wajah menjadi kasar. Bagian gusi yang tidak hilangnya kontrol seizure atau onset toksisitas yangbergigi tidak dipengaruhL Kondisi initidak perlu meng-hentikan obat dan dapat diminimalisasi dengan memper- baru.hatikan kebersihan gigidan mulut. Penggunaan Lain Berbagai efek endokrin tetah dilaporkan. Peng-hambatan pelepasan vasopresin teramati pada pasien Beberapa kasus neuralgia tigeminal dan neuralgia yangyang mensekresi hormon ini secara tidak sesuai. Hiper- berkaitan tampaknya merespons terhadap fenitoin, tetapiglikemia dan glikosuia tampaknya disebabkan oleh karb am aze pi n lebih dipili h.penghambatan sekresl rnsu/rn. Osfeomalasia disebab-kan oleh perubahan metabolisme vitamin D dan peng- ANTI SEIZURC BARBITURAT hambatan absorpsl Ca2r intestinal yang menyertaL Feni- Sebagian besar barbiturat memiliki sifat antiseizure.toin juga meningkatkan metabolisme vitamin K dan Pembahasan di bawah terbatas pada dua barbiturat yang mengurangi konsentrasi protein bergantung-vitamin K mempunyai kerja antiseizure maksimal pada dosis diyang penting untuk metabolisme Ca2* yang normal di bawah dosis hipnosis, suatu sifat yang menentukan tulang. Hal ini mungkin menielaskan mengapa osteo' malasia tidak selalu merespons terhadap vitamin D. penggunaan klinisnya sebagai senyawa antiseizure. Farmakologi barbiturat dibahas pada Bab 16. Re aksi h i persenslflvdas te rm asu k ru am mob i I ifo rmi s pada 2-5% pasien dan terkadang reaksi kulit yang lebih serius, fermasuk sindrom Stevens-Johnson, Lupus erite'

300 necIeN III obat yang Bekerja pada Sistem saraf PusatFenobarbital hubungan yang pasti antara efikasi dan konsentrasi obat,Fenobarbital (ruutNer, dll) merupakan senyawa anti- konsentrasi plasma 10-35 pg/mL biasanya direkomen-seizure organik pertama yang efektif. Obat ini mem- dasikan. Hubungan antara konsentrasi plasma fenobar- bital dan efek merugikan bervariasi dengan berkembang-punyai toksistas relatif rendah, tidak mahal, dan masih nya toleransi. Sedasi nistagmus, dan ataksia umumnyamerupakan obat yang efektif dan banyak digunakan tidak terjadi pada konsentrasi <30 pg/mL selama terapiunruk tujuan ini. jangka panjang; efek merugikan dapat terjadi selama Mekanisme Kerja beberapa hari pada konsentrasi rendah ketika terapi Fenobarbitat cenderung menghambat seizure dengan dimulai atau ketika dosis ditingkatkan. Konsentrasi>60 mempotensiasi hambatan sinaptik melalui kerja pada pg/mL dapat berhubungan dengan intoksikasi nyata reseptor GABAA. Pada konsentrasi terapeutik, fenobar- pada individu yang tidak toleran. bital meningkatkan arus yang diperantarai oleh reseptor Karena foksislfas perilaku yang signiflkan dapat ter- GABAodengan meningkatkan durasi lonjakan arus tanpa jadi walaupun tidak ada tanda yang nyata pada toksislfas, kecenderungan untuk mempertahankan pasien, terutama mengubah frekuensinya, Pada kadar yang rnelebihi anak-anak, pada dosls fenobarbital yang sangat tinggi harus dihindari. Konsentrasi plasma fenobarbital sebaik- konsentrasi terapeutik, fenobarbital juga membatasi nya ditingkatkan di atas 30-40 pg/mL hanya jika pening- katan ditoleransi dengan baik dan hanya jika hal tersebut inisiasi impuls saraf berulang yang kontinu; ini dapat b e rko ntrib u si se c a ra s i g n ifik a n te rh ad a p ko ntro I seizure. mendasai beberapa efek antiseizure fenobarbital pada INTERAKSIOBAT dosis tinggi yang dicapai selama terapi status epileptikus. : lnteraksi antara fenobarbital dan obat lain umumnya SIFAT FARMAKOKINETIK Absorpsi oral fenobar-bital terjadi secara lengkap, tetapi berlangsung lambat; melibatkan induksi CYP hepatik oleh fenobarblfal (lihatkonsentrasi plasma puncak terjadi beberapa jam setelah Tabel 19-2). Konsentrasi fenobarbital di dalam plasmadosis tirnggal. Fenobarbital sebanyak 40-600/o terikat dapat ditingkatkan hingga 40% selama penggunaan ber- ' sama asam valproat (lihat dl bawah).pada protein plasma dan protein jaringan. Hingga25o/odosis dieliminasi melalui ekskresi ginjal tanpa diubah; PENGGUNAAN TERAPEUTIK Fenobarbitalmerupa-sisanya diinaktivasi oleh CYP hepatik. Fenobarbital kan obat yang efektif u ntuk seizure ronik-klonik -..,y.-menginduksi UGT dan beberapa CrfP, sehingga men-stimulasi degradasi obat yang dibersihkan melalui Iuruh dan parsial. Obat ini berkhasiat, tidak mahal, danmekanisme tni (lihatTabel I9-2). m.rnpunyii roksisitas rendah. Akan tetapi, efek sedatif- nya dan kecenderungannya untuk mengganggu perilaku TOKSISITAS pada anak-anak telah mengurangi penggunannya. Sedasi efek yang tidak diinginkan yang paling sering Mefobarbital (r.annenar) merupakan,Ay'-metilfeno- terjadi pada fenobarbital, tampak hingga tingkat tertentu barbital. Obat ini mengalamitV-demetilasi di hati, dan pada semua pasien pada awal terapi, tetapi toleransi sebagian besar aktivitasnya selama terapi jangka panjang terjadi selama terapi kronis. Nistagmus dan ataksia ter- disebabkan oleh akumulasi fenobarbital. Akibatnya, jadi pada dosis berlebih. Fenobarbitalterkadang menye- sifat farmakologis, toksisitas, dan penggunaan klinis babkan iitabilitas dan hiperaldivitas pada anak-anak mefobarbital sama dengan fenobarbiral. sefta agitasi dan kebingungan pada manula. Ruam skalatiniformis atau morbiltformis, kemungkinan dengan IMINOSTILBEN manifestasi alergi obat tainnya, terjadi pada 1-2% pasien. D e rm atitis eksfol i atif j a ra n g te rj ad i. H ipo p rotro mbi n e mi a Karbamazepin dengan hemoragi terjadi pada bayi baru lahir yang ibu- nya menerima fenobarbital selama kehamilan. Seperli EFEK FARMAKOLOGIS halnya fenitoin, anemia megaloblastik yang merespons terhadap folat dan osteomalasia yang merespons ter- Karbamazepin (rrcazrot, ;ARBATRIL, dlt) merupakan obat hadap vitamin D terjadi selama terapi fenobarbital secara utama dalam penanganan seizure parsial dan seizure tonik-klonik dan juga digunakan untuk penanganan neu- terus menerus. ralgia tigeminal. Meskipun efek karbamazepin menye- rupai fenitoin, obat-obat ini memiliki perbedaan yang. KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA penting. Sebagai contoh, karbamazepin akan menghasil- kan respons terapeutik pada pasien mania-depresif, ten Selama terapi jangka panjatng pada dewasa, konsentrasi masuk pada beberapa pasien yang tidak merespons plasma fenobarbital mempunyai rata+ata 10 pg/mL per dosis harian 1 mg/kg; pada anak-anak, konsentrasinya sebesar 5-7 pg/mL per 1 mg/kg. Meskipun tidak ada

BAB 19 Farmakoterapi Epilepsi 301terhadap litium karbonat. Mekanisme yang bertanggung adalah retensi air, dengan penurunan osmolalitas dan hiponatremia, terutama pada pasien manula yang men-jawab terhadap efek-efek karbamazepin ini tidak se- derita penyaki r jantung.penuhnya dipahami. Beberapa toleransi berkembang terhadap efek neuro-Mekanisme Kerja toksik karbamazepin, dan hal ini dapat diminimalisasiSeperti fenitoin, karbamazepin tampak membatasi pe- dengan peningkatan dosis secara bertahap. Karbamazepinrangsangan potensial aksi berulang yang ditimbulkanoleh depolarisasi kqntinu dengan memperlambat ke- menyebabkan peningkatan sementara rransaminasecepatan pemulihan saluran Nat teraktivasi-voltas;e. P ad a hepatik pada 5-l0o/o pasien. Leukopenia ringan dankonsentrasl terapeutik, karbamazepin bersifat selektif sementara terjadi pada -l0o/o pasien selama terapi di-sehingga tidak ada efek pada aktivitas spontan atau pada mulai dan biasanya menghilang dalam 4 bulan pertamarespons terhadap GABA atau glutamat. Metabolit karba- setelah terapi dilanjutkan; trombositopenia yang ber-mazepin, 1 0,11 -epoksikarbamazepin, memiliki efek yang langsung sementara juga teramati. Pada -2o/o pasien,serupa dan dapat berkontribusi terhadap eflkasi anti- leukopenia persisten dapat berkembang dan memerlukanseizure karbamazepin. penghentian obat. Anemia aplastik terjadi pada 1 dari 200.000 pasien yang diobati; tidak jelas apakah tesSIFATFARMAKOKINETIK Karbamazepin diabsorpsi darah periodik dapat mencegah perkembangan anemia aplastik yang ireversibel. Induksi malformasi janin padasecara perlahan dan tidak menentu setelah pemberian wanita hamil didiskusikan di bawah.oral. Konsentrasi puncak dalam plasma umumnya ter- KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMAjadi 4-B jam setelah ingesti oral, namun dapat tertunda Tidak ada hubungan yang sederhana antara dosis karba- mazepin dan konsentrasl obaf dalam plasma. Konsen-hingga 24 jarn, terutama setelah pemberian dalam dosis trasi terapeutik dilaporkan sebesar 6-1 2 pg/mL, meskipuntinggi. Obat ini terdistribusi cepat ke seluruh jaringan. banyak terjadi variasi. Efek samping pada SSP se/ng terjadi pada konsentrasi>9 pg/mL.Sekitar 75o/o karbamazepin terikat dengan protein INTERAKSIOBATplasma, dan konsentrasi obat di dalam cairan serebro- Fenobarbitat, fenitoin, dan asam valproat dapat mening-spinal (CSF) berkaitan dengan konsentrasi obat bebas katkan metabolisme karbamazepin dengan menginduksidi dalam plasma. CYP3A4; karbamazepin dapat meningkatkan biotrans- Jalur utama metabolisme pada manusia melibatkan formasi fenitoin. Pemberian bersama karbamazepin dapat menurunkan konsentrasi asam valproat, lamotri-konversi menjadi 10,11-epoksida. Metabolit ini sama gin, tiagabin, dan topiramat. Karbamazepin menurunkanaktifnya seperti senyawa induk, dan konsentrasinya konsentrasi plasma dan efek terapeutik haloperidol,dalam plasma dan otak dapat mencapai 50o/o dari karba- Metabolisme karbamazepin dapat dihambaf o/eh propok-mazepin, terutama dengan pemberian bersama fenitoin sifen, erikomisin, simetidin, fluoksetin, dan isoniazid.atau fenobarbital. Senyawa 10,11-epoksida dimeta- PENGGUNAAN TERAPEUTIK Karbamazepin ber- manfaat pada pasien dengan seizure tonik-klonik menye-bolisme lebih lanjut menjadi senyawa tidak aktifi yang lui'uh serta seizure parsial sederhana dan kompleks.diekskresikan di urine terutama sebagai glukuronida. Fungsi ginjal dan hati serta parameter hematologisKarbamazepin juga diinaktivasi dengan konjugasi dan harus dipantau. Penggunaan terapeutik karbamazepin didiskusikan di bawah.hidroksilasi. CyP3A4 hepatik sangat bertanggung jawab Karbamazepin melupakan senyawa utama untukterhadap b i otransfo rmas i karbamazep i n. Karb am azepin penanganan neuralgia trigeminal dan neuralgia gloso-menginduksi C\?2C, CYP3A4, dan UGT, sehingga faringeal. Obat ini juga efektif untuk meringankanmeningkatkan metabolisme obat yang didegradasi oleh nyeri tabetik yang menusuk dan menyayat yang ber- kaitan dengan atrofi tubuh. Sebagian besar pasien de-enzim-enzim ini (contohnya, kontrasepsi oral, yang di- ngan neuralgia membaik pada awalnya, tetapi hanyametabolisme oleh CYP3A4). 7 0o/o yangterus membaik. Efek merugikan memerlukan r penghentian obat pada 5-20o/o pasien. Rentang terapeu- tik konsentrasi plasma untuk rerapi antiseizure tersedia TOKSISITAS Intoksikasi akut dengan karbamazepin sebagai panduan untuk penggunaannya dalam neural-dapat menyebabkan stupor atau koma, hiperiritabilitas,konvulsi, dan depresi pernapasan. Selama terapi jangkapanjang, efek yang tidak diinginkan meliputi kantuk,vertigo, ataksia, diplopia, dan pandangan kabur. Fre-kuensi seizure dapat meningkat terutama akibat over-dosis. Efek merugikan lain mencakup mual, muntah,toksisitas hematologis yang serius (anemia aplastik,agranulositosis), dan reaksi hipersensitivitas (dermatitis,eosinofilia, limfadenopati, splenomegali). Komplikasiterapi dengan karbamazepin yang terjadi belakangan

302 secIAN III obat yang Bekcrja pada sistem sarafPusatgia. Karbamazepin juga ditemukan kegunaannya dalam aktif, dan diekskresikan tanpa diubah dan sebagai glu-penanganan gangguan afektifbipolar (lihat Bab 1B). kuronida di urine. \faktu paruh plasma etosuksimidOlskarbazepin adalah 40-50 1am pada orang dewasa dan -30 jam padaOkskarbazepin (rnrrrlrer) (10,11-dihidro-10-okso- anak-anak.karbamazepin) merupakan analog keto dari karbamaze-pin. Okskarbazepin merupakan suatu prodrug; senyawa TOKSISITAS Efek samping terkait dosis yang umum terjadi adalah keluhan GI (mual, muntah, dan anoreksia)ini secara cepat diubah menjadi metabolit aktifnya, dan efek SSP (kantuk, letargi, euforia, pening, sakit kepala, dan cegukan); beberapa toleransi terhadap efek-derivat l0-monohidroksi, yang diinaktivasi melalui glu- efek ini dapat terjadi. Gejala mirip-Parkinson dan foto-kuronidasi dan dieliminasi melalui ekskresi ginjal. Meka- fobia juga terjadi. Kegelisahan, agitasi, ansietas, agresi-nisme kerjanya mirip dengan karbamazepin. Okskar- vitas, ketidakmampuan berkonsentrasi, dan efek perilakubazepin merupakan penginduksi enzim yang kurang lain terjadi terutarna pada pasien dengan riwayat gang-kuaidaripada karbamazepin, dan penggantian karbama- - guan psikiatri. Urtikaria dan reaksi kulit lain, termasukzepin dengan okskarbazepin mengakibatkan pening- sindrom Steven-Johnson, serta lupus eritematosus sis-kaian kadar fenitoin dan asam valproat, kemungkinan temik, eosinofilia, leukopenia, trombositopenia, pansito-karena penurunan induksi enzim hepatik. Meskipun penia, dan anemia aplastik .iuga disebabkan oleh obatokskarbazepin tampaknya tidak menurunkan efek anti- ini, dan kematian dapat terjadi akibat depresi sumsum tulang.koagulan warfarin, senyawa ini menginduksi CYP3A4 KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA Selama te-sehingga menurunkan kadar plasma kontrasepsi oral. rapi jangka panjang, konsentrasi plasma etosuksimidOkskarbazepin disetujui sebagai monoterapi atau terapitambahan intuk seizure parsial pada orang dewasa dan mempunyai rata-rata-2 pglmL per dosis harian I mg/sebagai terapi tambahan untuk seizure parsial pada anak- kg. Konsentrasi plasma 40-100 pglmL umumnya di- anak berusia 4-16 tahun. perlukan untuk kontrol absence seizure yang memadai.SUKSINIMID PENGGUNAAN TERAPEUTIKEtosuftsimid Etosuksimid efektif melawan absence seizure, felapi lldak seizure tonik-klonik. Dosis awal harian adalah 250 EFEK FARMAKOLOGIS Etosuksimid (zenoNrrN) mg pada anak-anak (3-6tahun) dan 500 mg pada anak-merupakan senyawa utama dalam penanganan absence anak yang lebih besar dan dewasa yang ditingkatkan hingga 250 mg dengan intenral mingguan hingga seizureseizure. terkontrot secara memadai atau toksisifas frmbul. Dosls terbagi kadang diperlukan untuk mengurangi mual dan Mekanisme Keria Etosuksimid menurunkan nilai kantuk. Dosis pemeliharaan lazim adalah 20 mg/kg/hari.ambang arus Ca2. (arus T) yang rendah pada neuron Perlu lebih hati-hati iika dosis harian melebihi 1500 mgtalamui sehingga memodulasi aktivitas lonjakan-dan- pada dewasa atau 750-1000 mg pada anak-anak. Peng-gelombang 3-Hz pada talamus. Pada konsentrasi yang gunaan etosuksimid didiskusikan lebih laniut dibawah.iele,r\"n secara klinis, etosuksimid menghambat arus Ttanpa memodifikasi ketergantungan voltase pada inakti- ASAM VALPROATv\"si keadaan-tunak atau lama waktu pemulihan dariinaktivasi. Konsentrasi teraPeutik etosuksimid tidak EFEK FARMAKOLOGIS Sifat antiseizure asam vaI'menghambat pembangkitan berulang secare kontinu proat (oElexnxr, dll) ditemukan secara tidak sengajaatau meningkatkan resPons GABA. ketika obat ini diberikan sebagai pembawa untuk senya- SIFAT FARMAKOKINETIK Absorpsi etosuksimid wa lain yang sedang dilakukan penapisan untuk aktivitas antiseizure. Efikasinya dalam model hewan sebandingtampaknya terjadi secara sempurna' dengan konsentrasi dengan efikasinya untuk absence seizure serta'seizure par- sial dan seizure tonik-klonik menyeluruh pada manusia.puncak di plasma dalam -3 jam setelah dosis oral Mekanisme Kerjaiunggal. Etosuksimid tidak berikatan secara signifikandengan protein plasma; selama terapi jangka panjang, Pada konsentrasi terapeutik, asam valproat menghambatkonsentrasinya dalam CSF mirip dengan konsentrasinya inisiaslrmpuls s araf berulang yang kontinu yang diinduksi dalam plasma. Sekitar 25o/o obar,ini diekskresikan tanpa oleh depolaisasi pada neuron koftikal atau neuron spi-diubalr di urine; sisanya dimetabolisme oleh enzim mikrosomal hati. Metabolit utama, derivat hidroksietil, sebesar 40o/o dari obat yang diberikan, bersifat tidak

BAB 19 Farmakoterapi npilepsi 303 nalis kordata mencit, suatu efek yang tampaknya di' dengan asam valproat secara terus menerus. Peningkat- perantarai oleh perpanjangan fase pemulihan saluran an transaminase hepatik teramati hingga 40o/o pasien dan sering terjadi tanpa gejala selama beberapa bulan N a. te ral<tivasi-voltase. Asam v alproat tid ak me modifikasi pertama terapi. respons neuronal terhadap GABA. Asam valproat iuga Komplikasi yang jarang terjadi adalah hepatitis yang menurunkan arus T Ca2* pada konsentrasi yang relevan timbul tibaliba. Anak-anak berusia <2 tahun dengan kondisi medis lain yang diberikan beberapa senyawa secara klinis, tetapi sedikit lebih tinggi daripada konsen- antiseizure kemungkinan besar mengalami cedera hepa- trasi yang membatasi' inisiasi impuls saraf berulang yang tik fatal; tidak ada kematian yang dilaporkan untuk pasien kontinu; efek ini pada arus T di neuron talamus sama de- berusia >10 tahun yang hanya meneima valproat. ngan efosuksimid. Pembatasan lnisr,asi impuls saraf Pankreatitis dan hiperamonemia akut berkaitan dengan berulang yang kontinu dapat berkontribusi pada efikasi penggunaan asam valproat. Asam valproat dapat meng- hasilkan efek teratogenik seperti kerusakan pembuluh asam valproatterhadap seizure parslal dan seizure tonik- klonik, sedangkan penurunan arus T dapat berkontibusi saraf. pada efikasi asam valproat terhadap absence seizure. KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA Kerya antiseizu re asam valproat yang diketahui lain- Efekterapeutik asam valproatterjadi pada kadar plasma nya melibatkan metabolisme GABA. Secara in vitro, sebesar 30-100 pg/mL, tetapi terdapat korelasi yang asam valproat menstimulasi aldivitas asam glutamat buruk antara konsentrasi plasma dan efikasi. Terdapat nilai ambang pada -30-50 pg/mL, konsentrasi ketika dekarboksilase, suatu enzim sintetik GABA, dan meng' situs ikatan pada albumin plasma rnendekatikejenuhan. hambat enzim degradatif GABA. INTERAKSIOBAT ' Asam valproat menghambat metabolisme obat yang merupakan substral untuk CYP2C9, termasuk fenitoin SIFAT FARMAKOKINETIK Asam valproat diabsorpsi dan fenobarbital. Asam valproat juga menghambat UGTdengan cepat dan sempurna setelah pemberian oral. sehingga dapat menghambat metabolisme lamotrigin dan lorazepam. Asam valproat terikat kuat dengan albu-Konsentrasi puncak di plasma dicapai dalam I-4 jam, min dan dapat menggantikan fenitoin dan obat lain; peng- gantian ini dapat memperparah penghambatan meta-atau beberapa jam kemudian jika obat diberikan dalam bolisme fenitoin oleh asam valproat. Pemberian bersamatablet salut-enterik atau diingesti bersama makanan. valproat dan klonazepam jarang menyebaibkan ber-Tingkat ikatannya dengan protein plasma umumnya kembangnya absence status epilepticus,'90o/o, tetapi fraksi yang terikat berkurang saat konsen-trasi total asam valproat rneningkat di atas rentang tera- PENGGUNAAN TERAPEUTIK Valproat efektif dalampeutik. Meskipun konsentrasi asam valproat dalam CSF penanganan absence seizure, seizure mioklonik, seizuremenunjukkan kesetimbangan dengan obat bebas dalamdarah, terdapat bukti adanya transpor yang diperantarai parsial, dan seizure tonik-klonik. Dosis harian awaloleh pembawa ke dalam dan ke luar CSF. biasanya 15 mg/kg, dinaikkan dengan interval mingguan Sejumlah besar asam valproat (95o/o) mengalami 5-10 mg/kg/hari hingga dosis harian maksimum sebesarmetabolisme hepatik (melalui UGT dan oksidasi p), 60 mgikg. Dosis terbagi harus diberikan ketika dosisdengan <5% dielakresikan melalui urine tanpa diubah.Asam valproat merupakan substrat untuk CYP2C9 dan harian melebihi 250 mg. Penggunaan terapeutik val-CYP2Cl9, tetapi metabolisme oleh enzim-enzim ini proat pada epilepsi didiskusikan lebih lanjut di bawah.hanya sedikit berpengaruh terhadap sebagian kecileliminasinya. Metabolitnya, asam 2-propll-2-pentenoat BENZODIAZEPINdan asam 2-propil-4-pentenoat, hampir sama kuatnyadengan asam valproat sebagai antiseizure, tetapi hanya Benzodiazepin digunakan terutama sebagai obat sedatif-asam 2-propil-2-pentenoatyang berakumulasi di plasmadan otak.'W'aktu paruh asam valproat adalah -15 iam, antiansietas (lihatBab 16 dan l7), tetapi juga memilikitetapi berkurang pada pasien yang menerima obat anti- sifat antiseizure yangluas. Klonazepam (xroNollN) danepileptik lain. hlorazepat (rneNxrrvE-so, dll) telah disetu.iui di AS TOKSISITAS Efek samping yang paling umumadalah gejala GI sementara, termasuk anoreksia, mual, untuk pengobatan jangka panjang untuk tipe seizuredan muntah pada -160/o pasien. Efek SSP mencakup tertentu. Diazepam (verrutv., oiesrer; dll) dan lora-sedasi, ataksia, dan tremor; gejala ini jarang terjadi dan zepam (erlveN) mempunyai peranan yang baik dalambiasanya merespons terhadap penurunan dosis. Ruam, penatalaksanaan status epileptikus.alopesia, dan stimulasi nafsu makan kadang teramati,dan pertambahan berat badan terlihat pada pengobatan

304 necIeN III obat yang Bekerja pada sistem saraf pusat Mekanisme Kerja gejala tersebut, pemberian obar-obat ini kadang harus dihentikan. Efek samping lain mencakup hip-otonia, Kerja anliseizure benzodiazepin sebagian besar diakibal d-isartria, danpening. Gangguan perilaku (ag.esi, hip.r- kan oleh kapasitasnya dalam meningkatkan hambatan aktivitas, iritabilitas, kesulitan berkonsentrar.-i),,.ru,\"-\" sinaptik yang diperantarai oleh GABA (ihat Bab 16). pada anak-anak, dapat menyusahkan..Anoreksia dan Pada konsentrasi terapeutik, benzodiazepin bekerja hiperfagia telah dilaporkan. Peningkatan sekresi saliva pada reseptor GABAodan meningkatkan frekuensi, tetapi dan. bronkial dapat menyebabkan kesulitan pada anak- anak. Seizure terkadang memburuk dan staiu, epilep- tidak durasi, pembukaan pada saluran Cf teraktivasi- tikus dapat dipicu jika obat dihentikan secara tiba-tiba. Depresi kardiovaskular dan pernapasan dapat terjadi GABA. Pada konsentrasiyang lebih tinggi, diazepam dan setelah pemberian intravena diazipam, kltnazepam, atau lorazepafir, rerurama jika senyawa antiseizui lain benzodiazepin lain dapat mengurangi inisiasi impuls neuron yang kontinu dan befrekuensi tinggi, Meskipun atau depresan pusar telah diberikan sebelumnya. konsentrasi ini berhubungan dengan konsentrasi yang KONSENTRASI OBAT DALAM PLASMA dicapai pada pasien selama pengobztan status epilep- Karena toleransi memengaruhi hubungan antara konsen- tikus dengan diazepam, konsentrasinya lebih tinggi dari- trasiobat dan efek antiseizure obat, konsentraslp/asma pada yang berkaitan dengan efek antiseizure atau benzodiazepin memiliki manfaat yang terbatas. anksiolitik pada pasien rawat jalan. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Klonazepam ber- SIFAT FARMAKOKINETIK Benzodiazepin diabsorpsi manfaat dalam terapi absence seizure serta siizure mio-dengan baik secara oral, dan konsentrasi plasma puncak klonik pada anak-anak, tetapi toleransi terhadap efekumumnya dicapai dalam I-4 jam. Setelah pemberian antiseizure umumnya berkembang dalam l-6 bulan,intravena, obat ini terdistribusi kembali dengan cara ketika setelah beberapa pasien tidak merespons ter-yang sama dengan senyawa yang sangar mudah larut hadap klonazepam pada berbagai dosis. D-osis awal klonazepam untuk dewasa tidak boleh lebih dari 1,5dalam lipid (lihatBab I dan l6). Efek SSP berkembang mg/hari dan untuk anak-anak 0,01-0,03 mg/kg/hari.cepat, tetapi menurun dengan cepat ketika obat ber- Efek samping bergantung-dosis berkurang llki dorispindah ke jaringan lain. Diazepam mengalami redistri-busi dengan cepat (t* redistribusi -1 jam). Tingkat ikat- terbagi dua atau tiga diberikan setiap hari.'Dosis inian benzodiazepin dengan protein plasma berkiitan de- dapat ditingkatkan setiap tiga hari sebanyak 0,25-0,5ngan kelarutan dalam lipid, sekitar 99o/o untuk dia- mg/hari pada anak-anak dan 0,5-l mg/hari padazepam hingga -85% untuk klonazepam. dewasa. Dosis maksimal yang direkomend\"iik\"n adalah Metabolit utama diazepam, rV-desmetil-diazepam, 20 mglhari untuk dewasa dan 0,2 mg/kg/hari untuksedikit kurang aktif dibandingkan senyawa induknya anak-anak.dan dapat bekerja sebagai agonis parsial. Metabolit inijuga dihasilkan dari dekarboksilasi klorazepar secara Diazepam merupakan senyawa yang efektif untukcepat. Baik diazepam maupun N-desmetil-diazepam penangan_an status epileptikus, tetapi durasi kerjanya yang singkat merupakan kekurangannya, meny-deibaazebpkaamndihidroksilasi secara lambat menjadi metabolit iktif lorazepam lebih sering digunakan. Meskipun tidak bermanfaat sebagai senyawa oral untuk penangan-lainnya, yakni ohsazepam. Waktu paruh diazepam di an gangguan seizure, klorazepat efektif dalam kombi- nasi dengan obat tertentu lainnya dalam penangananplasma adalah 1-2 hari sedangkan ,A/-desmetil-dia- seizure parsial (lihat di bawah). Dosis awal makimalzepam -50 jam. Klonazepam dimetabolisme reruramadengan reduksi gugus nitro untuk menghasilkan derivat klorazepat adalah 22,5 mglhari dalam dosis terbagi tiga7 -amino yane tidak aktif Kurang dari 1 % obat diperoleh untuk dewasa dan 15 mg/har.i dalam dua dosis untuktanpa diubah di dalam urine. \7aktu paruh klonazepam anak-anak. Klorazepat tidak direkomendasikan untuk anak-anak berusia di bawah 9 tahun.di plasma adalah I hari. Lorazepam dimetabolisme ter- OBAT ANTIS EIZ URE I-A,INutama melalui konjugasi dengan asam glukuronat;waktu paruhnya dalam plasm a -14 jam. Gabapentin TOKSJSITAS Efek samping utama pada terapi oral Gabapentin (NEunoNrrN) merupakan obat antiseizurejangka panjang dengan klonazepam adalah kantuk dan yang mengandung molekul GABA yang terikat secaraletargi. Hal ini terjadi pada-50o/o pasien pada awalnya, kovalen dengan cincin sikloheksan lipofil. Gabapentintetapi toleransi sering berkembang dengan pemberiankontinu. Inkoordinasi otor dan ataksia sangar jarangterjadi. Meskipun gejala-gejala ini dapat tetap diper-tahankan pada kadar yang dapat ditoleransi denganmenurunkan dosis atau mengurangi laju peningkatan

BAB 19 Farmakoterapi npilepsi 305didesain untuk bekerja sebagai agonis GABA yang aktif inaktivasi saluran Na. rekombinan, mekanisme yang mirip dengan fenitoin dan karbamazepin yang dapaisecara sentral. menjelaskan kerja lamotrigin pada seizure parslal dan selzure-menyeluruh sekunder. Akan tetapi, lamorrigin EFEK FARMAKOLOGIS DAN MEKANISME KERJA efektif melawan sebagian 6esar seizure daripada feni-Efikasi gabapentin pada model hewan sebanding de, toin dan karbamazepin, menunjukkan kerja tambahanngan asam valproat dan membedakan gabapentin darifenitoin dan karbamazepin.'Walaupun didesain sebagai yang dapat mencakup hambatan pelepasan glutamat diagonis GABA, gabapentin tidak menyerupai GABA sinaptik.ketika diberikan pada neuron dalam kultur primer.Gabapentin dapat memicu pelepasan GABA. Obat ini FARMAKOKINETIK DAN INTERAKSI OBAT Lamo-berikatan dengan protein di membran kortikal dengan trigin diabsorpsi seluruhnya dari saluran GI dan di-urutan asam amino yang identik dengan subunit a2dsaluran Ca2t sensitif-voltase tipe L, tetapi tidak meme- metabolisme rerutama oleh glukuronidasi. .Waktu paruhIngaruhi arus Ca2. tipe N, arau L pada sel ganglion plasma dosis tunggal adalah 15-30 jam. Pemberianakar dorsal. fenitoin, karbamazepin, arau fenobarbital menurunkan FARMAKOKINETIK Gabapentin diabsorpsi setelah q dan konsentrasi plasma lamotrigin. Sebaliknya,puetammbaerdiainuorirnael .d'aWnadkiteukspkarreushiknayna,rakneptiakadiduibgauhn,aktearn- penambahan asam valproat meningkatkan konsentrasi plasma lamotrigin secara nyata, kemungkinan dengansebagai monoterapi, adalah 4-6 jam. Tidak ada interaksi menghambat glukuronidasi. Penambahan lamotriginobat yang diketahui dengan obar antiseizurelain. pada asam valproat menghasilkan penurunan konsin- trasi valproat sebesar -25o/o setelah beberapa minggu. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Penggunaan bersama lamotrigin dan karbam^ripin Ketika dikombinasikan dengan obaf antiseizurc lain, gabapentin efektif untuk seizure parcial, dengan atau dapat berkaitan dengan peningkatan kadar 10,1 t-epok- tanpa seizure menyeluruh sekunder. Monoterapi gaba- sida dari karbamazepin dan toksisitas klinis. pentin (900 atau 1800 mg/hari) ekuivalen dengan karba- mazepin (600 mglhan) untuk epilepsi parsial atau umum PENGGUNAAN TERAPEUTIK Lamorrigin berman- yang baru didlagnosrs. Gabapentin juga digunakan tidak faat untuk monoterapi dan terapi tambahan seizure sesuai dengan indikasinya untuk pengobatan migrain, parsial dan seizure tonik-klonik menyeluruh sekunder pada pasien dewasa dan sindrom Lennox-Gastaut pada nyerikronis, dan gangguan bipolar. Gabapentin umumnya anak-anak maupun dewasa. efektif pada dosls 900-1800 mg per hai dalam dosis ter- Pasien yang telah menerima obal antiseiz we yang meng- induksi enzim hepatik (contohnya, karbamazepin, feni- bagi tiga, meskipun dosls 3600 mg dapat diperlukan pada toin, fenobarbital, atau primidon) sebaiknya dibeikan beberapa pasien. Terapi biasanya dimulai dengan dosis lamotrigin sebesar 50 mg/hari pada awalnya selama 2 rendah (300 mg sekalipada haripeftama), yang ditingkat- minggu. Dosls rnl ditingkatkan menjadi 50 mg dua kali kan secara bertahap dengan penambahan sebesar 300 sehari selama 2 minggu dan kemudian ditingkatkan de- mg setiap hai hingga dosls yang efektif tercapai. ngan penambahan 10A mg/hari setiap minggu hingga dosis pemeliharaan 300-500 mg/hari terbagi ke dalam TOKSISITAS Secara keseluruhan, gabapentin di- dua dosis. Untuk pasien yang menerima asam valproattoleransi dengan baik. Efek merugikan yang palingumum adalah kantuk, pening, ataksia, dan kelelahan. sebagai tambahan obal antiseizure penginduksi-enzim,Efek-efek ini biasanya ringan dan teredakan dalam 2 dosis awal sebaiknya sebesar 25 mg dua hari sekatiminggu onset selama terapi dilanjutkan. . selama 2 minggu, diikuti dengan peningkatan sebesar 25Lamotrigin mg/hari selama 2 minggu; dosis kemudian dapat di-Lamotrigin (urvrrcrer) dikembangkan sebagai senyawa tingkatkan sebanyak 25-50 mg/hari setiap 1-2 mingguantifolat, didasarkan pada model bahwa penurunan folatakan menghilangkan seizure. Efek antiseizura lamotrigin hingga mencapal dosis pemeliharaan sebesar 100-150tidak berhubungan dengan sifat antifolatnya. mg/hariterbagi dalam dua dosls. EFEK FARMAKOLOGIS DAN MEKANISME KERJALamotrigin memblok inisiai impuls neuron yang TOKSISITAS Efek merugikan umum ketika lamo-kontinu dan berulang serra menunda pemulihan dari trigin ditambakan ke obat antiseizure lain antara lain pening, ataksia, pandangan kabur atau pandangan ganda, mual, Beberapa Johnson dan koagulasi intra- vaskular yang menyebar telah dilaporkan. Insiden ruam yang serius pada anak-anak (-0,8%) lebih tinggi dari- pada orang dewasa (0,3o/o).

306 necrex III obat yang Bekerja pada Sistem SarafpusatLevetirasetam disembuhkan, dengan arau tanpa seizure menyeluruhLevetirasetam (rnrlnn) merupakan enantiomer .l dari sekunder. Efikasinya sebagai monoterapi untuk epilepsi parsial dan epilepsi menyeluruh yang baru didiagnosisa-etil-2-okso- I -pirolidinasetamida. atau sulit disembuhkan belum ditetapkan. EFEK FARMAKOLOGIS DAN MEKANISME KERJA TOKSISITAS Efek merugikan meliputi pening,Levetirasetam menunjukkan efektivitas klinis terhadapseizure parsial dan seizure tonik-klonik menyeluruh kantuk, dan tremor, yang keparahannya ringan hinggasekunder. Mekanisme kerja antiseizure levetirasetam sedang dan terjadi segera setelah terapi dimulai. Efektidak diketahui. GABA yang dilepaskan secara sinaptik yang ditingkatkan oleh tiagabin dapat memfasilitasi spike-and-waue dis- FARMAKOKINETIKDAN INTERAKSIOBAT Levetila- charges pada model hewan yang mengalami absencesetam diabsorpsi cepat dan hampir seluruhnya setelah seizure, menunjukkan bahwa tiagabin dikontraindikasi-pemberian oral dan tidak terikat pada protein plasma. kan pada pasien dengan generalized absence epilepsyt pasien dengan riwayat spihe-and-waue discharges telahSembilah puluh lima persen obat ini dan metabolit dilaporkan memperburuk abnormalitas EEG-nya.inaktifnya diekskresikan di urine, 650/o dari yang di- Topiramatekskresi dalam bentuk utuh; 24o/o obat dimetabolisme Topiramat (roleuax) merupakan monosakarida ter-oleh hidrolisis gugus asetamida. Levetirasetam tidakmenginduksi ataupun bukan merupakan substrat ber- substitusi-sulfa mar.afinitas tinggi untuk CYP dan glukuronidase sehinggatidak berinteraksi dengan obat antiseizure lain, kontra- EFEK FARMAKOLOGIS DAN MEKANISME KERJAsepsi oral, atau antikoagulan. Topiramat menurunkan arus Na* bergerbang-voltase pada sel granul serebelum dan dapat bekerja dengan PENGGUNMN TERAPEUTIK; TOKSISITAS Penam- caray^ng mirip dengan fenitoin. Selain itu, topiramat juga mengaktivasi arus K- hiperpolarisasi, rneningkat-bahan levetirasetam kepada obat antiseizure lain pada kan arus reseptor-GAB{ pascasinaptik, dan juga mem-pasien dewasa dengan seizure parsial yang sulit di- batasi aktivasi reseptor glutamat subtipe AMPA-kainat.sembuhkan meningkatkan kontrol pada satu uji klinis.Bukti yang tidak memadai tersedia pada penggunaan Topiramat merupakan inhibitor karbonik anhidraselevetirasetam sebagai monoterapi pada epilepsi parsialatau epilepsi menyeluruh. Obat ini ditoleransi dengan yang lemah.baik; efek merugikan mencakup kantuk, astenia, dan FARMAKOKINETIK Topiramat cepat diabsorpsi se-pening. telah pemberian oral, mempunyai ikatan yang rendah (10-20o/o) dengan protein plasma, dan sebagian besarTiagabin diekskresikan tanpa diubah melalui urine. \faktu paruhTiagabin (canrrnrr) merupakan derivat asam nipekotat. topiramat -1 hari. Penurunan konsentrasi plasma estra- diol terjadi dengan penggunaan bersama topiramat, EFEK FARMAKOLOGIS DAN MEKANISME KERJA yang menunjukkan bahwa kontrasepsi oral dalam dosisTiagabin menghambat transporter GABA, GAT:I, rendah harus dihindari pada kondisi ini.sehingga menurunkan ambilan GABA ke dalam neuron PENGGUNAAN TERAPEUTIK Topiramat ekuivalendan glia. Akibatnya, tiagabin memperpanjang waktu dengan asam valproat dan karbamazepin pada anak- anak dan dewasa yang baru didiagnosis menderita epi-tinggal GABA di sinaptik dan meningkatkan durasi lepsi parsial dan epilepsi menyeluruh primer; obat ini juga efektif sebagai monoterapi untuk epilepsi parsialhambatan sinaptik. yang sulit disembuhkan dan seizure tonik klonik r-ne. FARMAKOKINETIK Tiagabin cepat diabsorpsi se- nyeluruh yang sulit disembuhkan. Topiramat jugatelah pemberian oral, sangat kuat berikatan denganserum atau protein plasma, dan dimetabolisme di hati lebih efektif daripada plasebo untuk mengatasi pingsanoleh CYP3A4. \Waktu paruhnya (-8 jam) diperpendek dan seizure tonik-klonik padS pasien sindrom Lennox-hingga 2-3 jam ketika obat diberikan bersama peng- Gastaut.induksi-enzim hepatik, seperti fenobagbital, fenitoin,atau karbamazepin.PENGGUNAAN TERAPEUTIK Tiagabin efektif se- TOKSISITAS Topiramat ditoleransi dengan baik.bagai terapi tambahan untuk seizure parsial yang sulit Efek merugikan umum meliputi kantuk, kelelahan,

BAB 19 Farmakoterapi npilepsi 307kehilangan berat badan, dan gelisah. Obat ini dapat tidak diinginkan pada tiap pasien memberikan pilihanmemicu kalkuli ginjal (kemungkinan akibat peng- terapeutik yang optimal.hambatan karbonik anhidrase). Topiramat berhubungandengan gangguan kognitif; pasien juga dapat mengeluh- Pertimbangan pertama adalah waktu memulai terapi.kan perubahan dalam merasakan minuman berkarbo- Sebagai contoh, terapi obat mungkin tidak diperlukan setelah satu kali seizure tonik-klonik pada pasien dewasanasi. muda sehat yang tidak memiliki riwayat keluarga epi- Iepsi dan yang memiliki uji neurologis, EEG, dan pen-Zonisamida citraan resonansi magnetik (magnetic resznAnce imaging,Zonisamida (zoNecRAN) merupakan derivat sulfona-mida. MRI) di otak yang normal-suatu kondisi saat risiko EFEK FARMAKOLOGIS DAN MEKANISME KERJA reaksi obat hampir sama dengan kecenderungan kam-Zonisamida menghambat arus Ca2* tipe-T dan inisiasi buhnya seizure pada tahun berikutnya (I5o/o). Contohimpuls saraf berulang dan terus-menerus pada neuron lain, seizureyang serupa yang terjadi pada individu yangspinalis kordata, kemungkinan dengan memperpanjang memiliki riwayat keluarga epilepsi, uji neurologis yangkeadaan inaktivasi saluran Na. bergerbang-voltase de-ngan cara yang mirip dengan fenitoin dan karbama- abnormal, EEG yang abnormal, dan MRI yang ab- normal mempunyai risiko kekambuhan sebesar 600lozepin. sehingga terapi perlu dimulai. FARMAKOKINETIK Zonisamida hampir diabsorpsi Kecuali terdapat situasi yang lebih ringan (contohnya,sepenuhnya setelah pemberian oral, memiliki t* yan1 status epileptikus), terapi sebaiknya dimulai dengan obat tunggal, biasanya pada dosis yang diharapkanpanjang (-63 jam), dan -40o/o terikat pada protein untuk menghasilkan konsentrasi plasma pada tingkatplasma. Sekitar 85% dosis oral diekskresikan di urine, rentang terapeutik yang lebih ren&h. Untuk memini- malisasi efek merugikan terkait-dosis, terapi dapat di-terutama sebagai zonisamida yang tidak termetabolisme mulai pada dosis yang dikurangi, peningkatan dosisdan glukuronida dari metabolit CYP3A4, sulfamoila- dilakukan pada interval yang sesuai, seperti yang di-setil fenol. Fenobarbital, fenitoin, dan karbamazepin perlukan untuk mengontrol seizure atau yang dibatasimenurunkan rasio konsentrasi/dosis plasma zonisa- oleh toksisitas, lebih baik jika disertai pemantauanmida, sedangkan lamotrigin meningkitkan rasio ini.Zonisamida mempunyai efek kecil pada konsentrasi konsentrasi obat dalam plasma.plasma obat antiseizure lain. Ketidakpatuhan merupakan penyebab kegagalan PENGGUNAAN TERAPEUTIK Uji klinis pada pasien terapi antiseizure yang paling sering terjadi; keteraturandengan seizure parsial yang sulit disembuhkan menun-jukkan bahwa penambahan zonisamida pada obat lain dalam medikasi merupakan hal yang penting. Kepatuh-lebih baik daripada plasebo. Efikasinya sebagai mono-terapi untuk epilepsi yang baru didiagnosis atau sulit an terhadap obat tunggal yang dipilih dengan tepat padadisembuhkan belum terbukti. dosis maksimal yang dapat ditoleransi menghasilkan TOKSISITAS Zonisamida ditoleransi dengan baik. kontrol penuh terhadap seizure pada -50o/o pasien. Jika Efek merugikannya meliputi kantuk, ataksia, anoreksia, seizure tetap terjadi meskipun kadar obat berada pada gelisah, dan kelelahan. Sekitar 1% individu mengalamikalkuli ginjal selama pengobatan dengan zonisamida, kadar terapeutik, dokter harus memeriksa adanya faktor kemungkinan berkaitan dengan kemampuannya dalam yang berpotensi memicu seizure (contohnya, kurang menghambat karbonik anhidrase. tidur, penyakit demam yang timbul bersamaan, atauPRINSIP UMUM DAN PILIFIAN OBATUNTUK TERAPI EPILEPSI obat, termasuk kafein atau obat OTC). Jika kepatuhan telah dipastikan tetapi seizure tetap terjadi, sebaiknya Diagnosis awal dan pengobatan gangguan seizure de- ngan senyawa tunggal yang sesuai memberikan prospek diberikan obat yang lain. Kecuali terdapat efek obat yang terbaik dalam mencapai periode bebas-sefuure yang me.rugikan dan serius, dosis obat harus diturunkan se- panjang dengan risiko toksisitas yang rendah (lihat cara bertahap ketika suatu obat akan dihentikan untuk Tabel t9-t). Keseimbangan antara efikasi dan efek yang meminimalisasi risiko kekambuhan seizure. Pada kasus seizure parsial pada orang dewasa, keberagaman obat yang tersedia memungkinkan pemilihan obat kedua yang bekerja dengan mekanisme yang berbeda. Pada kondisi ketika terapi dengan obat tunggal kedua juga tidak memadai, banyak dokter yang mem- berikan terapi dengan dua obat secara simultan. Ke- putusan ini tidak boleh diambil sembarangan, karena kebanyakan pasien mencapai kontrol seizure optimal dengan efek yang tidak diinginkan paling sedikit ketika menerima obat tunggal.'W'alaupun demikian, beberapa

308 secIAN III obat yang Bekerja pada sistem Sarafpusat 13%, fenitoin 11%). Antara karbamazepin dan asampasien tidak terkontrol secara memadai mnpa peng- valproat, karbamazepin memberikan kontrot yang tebihgunaan dua atau lebih obat antiseizure secara bersamaan. kuat terhadap seizure parsial kompleks. Secara ke-Tidak ada studi terkontrol yang layak yang secara sis- seluruhan, data membuktikan bahwa karbamazepin dantematis membandingkan satu ktmbinasi ob\"t t..t.ntr', fenitoin lebih dipilih untuk pengobalan seizure parsial,dengan kombinasi lainnya, dan peluang kontrol penuh tetapi fenobarbital dan asam valproat juga berkhasiat.dengan pendekatan ini tidak tinggi. Pemilihan dua obat Kontrol terhadap seizure tonik-klonik menyeluruh sekun-yang bekerja dengan mekanisme berbeda (misalnya, der tidak berbeda secara signifikan dengan karbamaze-satu obat yang memicu inaktivasi saluran Nat, obat pin, fenobarbital, atau fenitoin, dan asam valproat samayang lain meningkatkan penghambatan sinaptik yang efektifnya dengan karbamazepin. Karena seizure fonik-diperantarai oleh GABA) merupakan hal yang paling klonik menyeluruh sekunder umumnya timbul bersamaanbijak untuk dilakukan. Permasalahan lainnya ialah efek dengan seizure parsial, data ini menunjukkan bahwa ditiap obat yang tidak diinginkan dan potensi interaksi antara obat-obat yang diperkenalkan sebelum tahun 1990, karbamazepin dan fenitoin merupakan obat pilihanobat. Banyak obat ini menginduksi ekspresi CYP se- peftama untuk indikasi ini.hingga mengubah metabolisme- obat itu sendiri dan/ Permasalahan pokok adalah pemilihan dosis yangatau obat lain (lihatTabel l9-Z). optimal untuk memulai terapi pada pasien yang baru dldlagnosls menderita epilepsionset parsial atau menye- DURASI TERAPI Iuruh, Permasalahan ini tampaknya tidak penting karena Obal antiseizu rc umumnya dilanjutkan selama 2 tahun. -50% pasien yang baru didiagnosis menjadi bebas Jika pasien felah bebas-seizure setelah 2 tahun, per- seizure dengan obat peftamd, baik dengan obat lama timbangan untuk menghentikan terapi sebaiknya diberi- ataupun obat baru yang digunakan. Walaupun demikian, pasien yang responslf biasanya menerima obat awal kan. Faktor yang berhubungan dengan risiko tinggi selama beberapa tahun, menekankan pentingnya pemilih. an obat yang tepat. Fenibin, karbamazepin, dan fenobar- kambuhnya seizure setelah penghentian obat mencakup bital menginduksi CYP hepatik, sehrngga memperumit penggunaan berbagai obaf antiseizure sefta meme- abnormalitas EEG, /esi struktural yang diketahui, ab- ngaruhi metabolisme konfrasepsl oral, warfain, dan lain- nya. Obat-obat inijuga meningkatkan metabolisme senya- normalitas pada ujineurologis, dan riwayat seizure yang wa endogen termasuk steroid gonad dan vitamin D, yang sering terjadi atau seizure yang sulit disembuhkan secara berpotensi memengaruhi fungsi reproduksi dan kepadatan medis sebelum kontrol. Sebaliknya, faktor yang berkaitan tulang. Sebaliknya, sebagian besar obat-obat baru hanya dengan risiko rendah kambuhnya seizure mencakup memiliki sedikit efek, jika ada, pada CYP. Faktor yang epilepsi idiopatik, EEG normal, onset pada anak-anak, meragukan penggunaan obat-obat baru adalah tingginya dan seizure yang mudah terkontrol dengan obattunggal. biaya dan kurangnya pengalaman klinis dengan obat-obat Risiko kekambuhan seizure sebesar -25% pada individu fersebuf. Sayangnya, studi prospektif yang membanding- berisiko rendah dan >50% pada individu berisiko tinggi. kan obat antiseizure baru dengan obat yang lersedra se- IJmumnya, 80% kekambuhan terjadi dalam 4 bulan se- belum tahun 1990 belum dilakukan sehingga tidak dapat telah penghentian terapi. Klinisi dan pasien harus mem- dinyatakan bahwa suatu obat lebih unggul daripada obat perhatikan risiko kekambuhan seizure dan konsekuensi lainnya. Meskipun banyak ahli menganjurkan pemakaian yang berpotensi membahayakan yang terkait (misalnya, gabapentin, lamotrigin, dan topiramat sebagal terapi awal untuk gangguan seizure parsial atau campuran yang baru tidak mampu mengemudi) terhadap implikasi untuk didiagnosis, tidak satupun dari obat-obat ini yang disetujui - melanjutkan pengobatan (misalnya, biaya, efek yang oleh F D A untuk i ndikasi te rseb ut. tidak diinginkan, implikasi dlagnosls epilepsi). ldealnya, penurunan beftahap dilakukan selama periode beberapa ABSENCE SEIZURE bulan. Data menunjukkan bahwa etosuksimid dan asam valproat sama efektifnya dalam pengobatan absence seizure; 50- SEIZURE TONIK.KLONIK MENYELURUH SEKUNDER 75% pasien yang baru didiagnosis menjadi bebas seizure SERTA SEIZURE PARSIAL KOMPLEKS sete/ah terapi menggunakan salah satu obat tersebut. DAN SEDERHANA Karbamazepin dan fenitoin merupakan obat yang paling efeldif secara keseluruhan untuk monoterapi seizure tonik klonik menyeluruh atau seizure parsial. Pilihan antara karbamazepin dan fenitoin memerlukan penilaian terhadap efek toksik tiap obat. Penurunan libido dan impotensi berkaitan dengan kedua obat (karbamazepin

Pada kejadian ketika terjadi seizure tonik-klonik atau BAB t9 Farmakoterapi rpilepsi 309timbul selama terapi, asam valproat merupakan senyawapilihan peftama. Lamotrigin juga efektif unfuk absence trigin merupakan obat yang efektif dan ditoleransidenganepilepsy yang baru didiagnosis, tetapitidak disetujui oleh baik untuk bentuk epilepsi yang resisten terhadap peng-FDA untuk indikasi ini. obatan ini; penambahan lamotigin pada antiseizure /arn dapat meningkatkan kontrolseizure. Topiramat juga ten SEIZURE MIOKLONIK bukti berkhasiat dalam sindrom Lennox-Gastaut. Asam valproat merupakan obat pitihan untuk seizure STATUS EPILEPTIKUS DAN KEADAAN DARURATmioklonik pada epilepsi mioktonik remaja, karena seizure KONVULSIF LAINNYAmioklonik sering terjadi bersama seizure tonik-klonik danabsence seizure. Tidak ada uji yang telah memeriksa Status e pile ptikus m eru p akan ke ad a an d aru ratne u rologis.obat yang baru diperkenalkan untuk pasien dengan epi-lepsi mioklonik remaja atau sindrom epilepsi menyeluruh Mortalitas pada orang dewasa sebesar -20% Sasaranidiopatik Iainnya. terapi adalah penghentian aktivitas seizure perilaku mau-KONVULSI DEMAM pun elektrik secara cepat; semakin lama episode status epileptikus tid ak ditangani, semakin sulit untuk mengontrolDua hingga empat persen anak-anak mengalami konvulsiyang disebabkan oleh penyakit demam; 25-33% jumlah dan risiko kerusakan otak permanen semakin besar.ini akan mengalami konvulsi demam lain. Hanya 2-3%yang menderita epilepsi pada beberapa tahun beikutnya. Bagian yang penting dalam penanganan adalah rencanaBeberapa faktor berkaitan dengan peningkatan risiko yang jelas, pengobatan segera dengan obat yang efektifberkembangnya epilepsi: adanya gangguan neurologis pada dosis yang tnemadai, dan perhatian terhadap hipo-sebelumnya atau perkembangan yang tertunda, riwayatkeluarga epilepsi, afau seizure akibat demam kompleks ventilasi dan hipotensi. Karena obat yang digunakan(yakni, seizure demam yang berlangsung selama lebih dalam dosis besar dapat menyebabkan hipoventitasi,dari15 menlf, satu-slsi, atau diikutiseizure kedua pada bantuan sementara pada pernapasan mungkin diperlu-hari yang sama). Jika semua faktor isiko ini ada, risiko kan. Obat harus diberikan melalui intravena. Empat regi-be rke mb ang ny a e pile p si - 1 0%. U ntuk an ak-an ak de ng an men memiliki tingkat kesuksesan yang sama, yakni 44-risiko tinggi mengalami epilepsi dan seizure demam 65%: diazepam diikuti dengan fenitoin; Iorazepam;feno-kambuhan, diazepam yang diberikan melalui rektal pada barbital; dan fenitoin tunggal. Studi menunjukkan tidakonset demam dapat mencegah kekambuhan seizure dan ada perbedaan yang signifikan datam hat kekambuhanmenghindari efek samping terapi kronis. Eflkasi dan atau efek merugikan.banyaknya efek samping yang tidak pasti membuat terapi TERAPI ANTISEIZURE DAN KEHAMILANfenobarbital secara terus menerus untuk tujuan profilak-sis dalam kondisi ini diragukan. Ierapl antiseizwe mempunyai keterlibatan yang penting dalam kesehatan wanita. Efikasi kontrasepsi oral ber-SEIZURE PADA BAYI DAN ANAK.ANAK kurang oleh penggunaan bersama obat-obal antiseizure (tingkat kegagalan 3,1/100 tahun dibandingkan 0,7/100Spasme pada masa kanak-kanak dengan hipsaritmia tahun pada kontrol nonepileptik); hal ini berkaitan dengansulit disembuhkan dengan senyawa antiseizure biasa; meningkatnya laju metabolisme kontrasepsi oral yanggl ukoko rtikoid lebih u mu m dig un akan. Vigabatrin (y-vin iIGABA) berkhasiat ketika dibandingkan dengan plasebo, disebabkan oleh obat antiseizure yang menginduksimeskipun konstriksi bidang penglihatan telah dilaporkanpada beberapa pasien dewasa yang diobati dengan enzim hepatik (Tabel 19-2); perhatian terutama diperlu-vigabatrin. Vigabatrin memiliki sfafus sebagal orphan kan pada obal antiseizure yang menginduksi CYP3A4.drug di AS untuk pengobatan spas/??e pada anak-anakdan tersedia di berbagai tempat. Bayi dari ibu penderita epilepsi mempunyai risiko malformasi kongenital utama dua kali lipat dibandingkan S ind ro m Le nn ox-G astaut merup akan bentuk e pile psi dengan bayi d ari ibu nonepileptik. Malformasi ini meliputiyang parah yang umumnya bermula pada masa kanak- cacat jantung kongenital dan kerusakan pembuluh saraf. Peranan penting obaf antiseizure sebagai penyebab halkanak dan dikarakterisasi oleh gangguan kognitif dan tersebut diduga dari hubungan antara cacat kongenitalberbagai tipe seizure termasuk seizure tonik-klonik, tonik, dengan konsentrasi obat yang tinggi atau dengan poli-atonik, mioklonik, dan atypical absence seizure. Lamo- terapi dibandingkan monoterapi. Fenitoin, karbamazepin, valproat, dan fenobarbital semuanya mempunyai efek teratogenik. Obaf antiseizu re yang diperkenalkan setelah tahun 1990 mempunyai efek teratogenik pada hewan, tetapi efek tersebut belum dipastikan terjadi pada manu- sia. Safu peftimbangan bagi wanita penderita epilepsi yang ingin hamil ialah periode percobaan tanpa obat

310 secnN III obat yang Bekerja pada sistem saraf Pusat Obaf antiseizure yang menginduksi CYP menye- babkan defisiensivitamin K pada bayibaru lahir, kemung- antiseizure; monoterapi dengan pemantauan kadar obat kinan mengakibatkan koagulopati dan hemoragi intra- se c ara ketat me ru p aka n alte rn atif I ai n. P ol iter a p i d e n g a n serebral. Terapivitamin K,, 10 mg/harisetama 2-4 minggu kadar toksik harus dihindari. Suplemen folat (0, 4 mg/hari) terakhir kehamilan, kepada sang ibu direkomendasikan direkomendasikan pada semua wanita pada usia subur sebagai profilaksis. untuk mengurangi kecenderungan cacat pembuluh saraf, dan ini juga sesual unfuk wanita penderita epilepsi.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmart's The Pbarmacological Basis ofTlterapeutics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online di www. accessmedicine.com.