47. Kemoterapi Tuberkulosis, Penyakit Mycobacterium Avium Kompleks, dan Lepra

AWUM KOMPLEKS, DAN LEPRAMikobakteria menyebabkan tuberkulosis, penyakir nya, mencegah perubahan prodrug isoniazid menjadiMycobacterium auium kompleks (MAC), dan lepra\"Tuberkulosis merupakan penyebab kematian akibat metabolit aktifnya. Mutasi pada gen yang terlibat dalampenyakit infeksi nomor satu di dunia. Senyawa \"pilihan- biosrntesls asam mikolat juga menyebabkan resrslensipertama' untuk kemoterapi tuberkulosis memadukanefikasi terbaik dengan tingkat toksisitas yang dapat di- Monoterapi isoniazid dapat mengakibatkan resis-terima (Tabel 47-l), dan mayoritas pasien dengan fensl. Resrsfen si ini umumnya berkembang setetah bebe-tuberkulosis dapat diobati hingga sembuh dengan obat- rapa minggu terapi, tetapidapat beruariasi. Sekitar 1 dariobat ini. Terkadang, obat 'pilihan-kedua\" perlu untukdigunakan. 106 basil tuberculum akan resisten secara genetis ter- hadap isoniazid; karena rongga tuberkulosis dapatI. OBAT.OBAI UNTUK mengandung hingga sebanyak 10e mikroorganisme,TIIBERKULOSIS tidak mengherankan jika isoniazid menyerang bakteriISONIAZID yang resisten. /nsiden reslsfe nsi utama terh ad ap isoniazid di AS diperkirakan sebesar B% dari isolat, tetapi dapatisoniazid (Nvonezro, dll) merupakan obat urama untuk lebih tinggi pada imigran Asia dan Hispanik, area urbantuberkulosis. Seluruh pasien dengan penyakit yang yang luas, dan komunitas perbatasan.disebabkan oleh galur yang sensitif sebaiknya menerimaobat ini jika mereka dapat menoleransinya. ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Isoniazid cepat diabsorpsi setelah pemberian oral arau parenteral, a Isoniazid cepat berdifusi ke dalam seluruh cairan tubuh coNHNH2 dan sel. Obat ini mencapai jumlah yang signifikan pada tsoNtAztD cairan pleural dan asites; konsentrasi di cairan sere- AKTIVITAS ANTIBAKTERI DAN MEKANISME KERJA brospinal (CSF) dengan selaput otak terinfamasi menyerupai konsentrasi di dalam plasma. Isoniazid lsoniazid merupakan bal<teiostatik untuk basilus \"isti- rahat\", tetapi bakteisid untuk mikroorganisme yang berpenetrasi baik ke dalam materi kaseus dan bertahan sedang membelah. lsoniazid ialah prodrug yang diubah pada konsentrasi terapeutik. oleh katalase-peroksldase mikobaktei menjadi metabolit aldif. Isbniazid mengh ambat bioslnfesrs lipid bercabang, Dari75 hingga 95% dosis isoniazid diekskresikan di panjang-asam mikolat yang menempel pada polisakarida urine dalam waktu 24 jam, sebagian besar berupa meta- unik pada dinding sel mikobakteia. Asam mikolat bersifat unik untuk mikobakteria. Target derivat isoniazid ialah bolit. Produk ekskresi'urama pid\" -\"nuria dihasilkan enoil-AcP reduldase dai asam lemak sintase ll, yang mengubah asam lemak takjenuh menjadi asam lemak dari asetilasi (asetilisoniazid) dan hidrolisis (asam isoni- kotinat). jenuh dalam bioslnfesls asam mikolat. Inaktivator (asetilator) lambat dan cepat pada isonia- RESISTENSI BAKTERI zid berbeda dalam arilamin polimorf N-asetiltransferase tipe 2 (NAT2); di AS, insiden \"asetilator lambar\" sebesar Resr.sfensi isoniazid umumnya disebabkan oleh mutasi -50o/o. tl/2 serum pada aserilator cepar adalah L jam uersus pada katalase-peroksldase yang menurunkan aktivitas- 2-5 jam pada asetilator lambat, yang menyebabkan kadar isoniazid serum pada asetilator cepat sebesar 30-50o/o kadar pada asetilator lambat. Karena isoniazid relatif tidak toksik, sejumlah obat yang memadai dapat diberi, kan pada asetilator cepat untuk mencapai efek terapeutik. Insufisiensi hepatik juga meningkatka.r konr.nt.\"ri ob\"t, dan penuruna,r dosis direkomendasikan untuk asetilator lambat dalam kondisi ini. Asetilator lambat jarang meng- alami akumulasi konsentrasi toksik jika fungsl ginjal mereka rerganggu.742

BAB 47 Kemoterapi Tuberkulosis, Penyakit Mycobacterium Attium Komplelis, dan Lepra 743Tabel 47-1Obat-obat yang Digunakan dalam Pengobatan Tuberkulosis, Mycobacterium avium Kompleks, dan LepraSpesies Mikobakteria Terapi Pilihan-Pertama Senyawa AltematifM. tuberculosis lsoniazid + rifampln+* pirazinamida + etambutol Moksifloksasin atau gatifloksasin; sikloserin; kapreomisin; kanamisin;M. avium kompleks atau streptomisin amikasin; etionamida; klofazimin; asam aminosalisilatM. kansasiiM. forluitum kompleks Klaritromisin atau azitromisin + etambutol Rifabutin; rifampin; etionamida; sikloserin; moksifloksasin atau dengan atau tanpa rifabutin gatifloksasin lsoniazid + rifampin*+ etambutol Trimetoprim-sulfametoksazol; etionamida; sikloserin ; klaritromisin; amikasin; streptomisin; moksifloksasin atau gatifloks.asin Amikasin + doksisiklin Sefoksitin; rifampin; sulfonamida; moksifloksasin atau gatifloksasin; klaritromisin; trimetoprim-sulfametoksazol; imipenemM, marinum Rifampin + etambutol Trimetoprim-sulfametoksazol ; klaritromisin; minosiklin; doksisiklinM, leprae Minosiklin; moksifloksasin atau gatifloksasin ; klaritromisin; etionamida tDapson * rifampin klofazimin-pada pasien yang terinfeksi HlV, penggantian rifampin dengan rifabutin meminimalisasi interaksi obat dengan inhibitor HIV protease dan inhibitor transkriptase baliknonnukleosida PENGGUNAAN TERAPEUTIK Isoniazid merupakan Neurlfls perifer terjadi pada'2% pasien yang menerima,obatyang paling penting dalam pengobatan tuberkulosis. obat sebanyak 5 mg/kg setiap hai iika piridoksin tidakEfek toksik diminimalisasi oleh terapi profilaksis dengan diserlakan. Pembeian profilaksis piridoksin banyak me'piridoksin dan pemantauan pasien dengan teliti. Untuk nurunkan risiko neuritis perifer dan gangguan sistempengobat\"tr infeksi aktif, isoniazid dikomtiinasikan de- saraf lain.ng\"n t.ny\"*\" lain, meskipun isoniazid digunakan lsoniazid dapat memicu konvulsi, umumnya padarunggal untuk profilaksis. pasien yang mempunyaigangguan seizure. Neuritis optik juga telah terjadi. Sentakan otot, pusing, ataksia, pares- lsoniazid biasanya dibeikan metalui orat dalam dosis tesia, pingsan, dan enselofati yang berpotensi fatal ada- harian tunggal sebesar 5 mg/kg, dengan dosis maksimum sebesar 300 mg. Anak-anak sebaiknya menerima 10-20 lah manifestasi lain pada neurofoksislfas. Seiumlah mg/kg/hari (maksimum 300 mg). Sefe/ah 2 bulan terapi harian dengan isoniazid, rifampin, dan pirazinamida, abnormalitas mental dapat teriadi, mencakup eufoia, pasien dengan gatur M. fuberculosls yang sensitif dapat gangguan ingatan sementara, hilangnya kendalidiri, dan diobati dua kali seminggu dengan isoniazid (15 mg/kg secara oral) ditambah rifampin (10 mg/kg, hingga 600 psikosls. mg/dosis) selama 4 bulan. lsoniazid menghambat parahidroksilasi fenitain, dan Piidoksin, vitamin 86, (10-50 mg/hari) dibeikan tanda serta gejala toksisitas teriadi pada -25% pasien bersama isoniazid untuk meminimalkan risiko neuropati yang diberikan kedua obat, terutama pada asetilatar peifer dan foksr.sifas sistem saraf pusat (SSP) pada lambat. Konsentrasi fenitoin dalam plasma harus di- pasien malnutrisi dan mereka yang rentan terhadap neuropati (contohnya, asetilator lambat, manula, wanita pantau, dan dilakukan penyesuaian dosr,s itka diperlukan, hamil, orang terinfeksi human immunodeficiency virus Luka hepatik parah yang dapat menyebabkan ke- [HIV], diabetik, alkoholik, dan uremik). matian dapat terjadi pada individu yang menerima EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Efek merugikan isoniazid, terutama teriadi 4-8 minggu sele/ah dimulainyaterhadap isoniazid terjadi sekitar -5o/o, rermasuk ruam(2o/o), demam (1,2o/o),sakit kuni ng (0,60/o), d a n n eu ritis terapi. Biopsi hati menuniukkan peniembatanan danperifer (0,2o/o). Hipersensitivitas isoniazid dapat menye-tabkan demam, ruam, dan hepatitis. Reaksi hematologis nekrosls multilobul. Jika pemberian obat diteruskan se-juga dapat terjadi (contohnya, agranulositosis, eosino-hlia, ttombositopenia, dan anemia)' Vaskulitis yang telah terjadidisfungsl hati dapat memperburuk kerusak'terjadi karena antibodi antinukleus dapat muncul, an yang terjadi. Risiko dapat meningkat pada hepatitistetapi akan hilang ketika obat dihentikan. alkoholik, tetapi karier virus hepaflrs B yang kronis dapat menoleransiisoniazid. Usia merupakan faktor risiko yang paling penting terhadap hepatotoksisitas terinduksi- isoniazid; jarang terjadi pada pasien berumur <20 tahun, terjadi pada 0,3% pasien yang berusia 20-34 tahun, dan meningkat hingga 1p% dan 2,3% pada individu berusia 35-49 dan>50tahun. Hingga 12% pasien yang menerima isoniazid dapat mengalami peningkatan kadar trans' aminase serum. Pasien yang menerima isoniazid harus

744 nrclex MII Kemoterapi nenyakit Mikroba dievaluasi setiap bulan untuk gejala hepatitis dan di- setiap 10'/-1A bas/us tuberkulum reslsfen terhadap peingatkan untuk menghentikan obat jika gejala tersebut rifampin; jadi, rifampin tidak boteh digunakan tunggal. muncul. Beberapa klinisi memantau transaminase seru/n dalam interual bulanan pada individu berisiko tinggi Reslsfensi mikroba disebabkan oteh mutasi RNA (lansia, asupan alkohol berlebih, riwayat penyakit hati); polimerase tergantung-DNA yang menurunkan ikatan peningkatan >lima kati dai normal merupakan alasan obat pada polimerase. untuk menghentikan obat. Isoniazid harus diberikan de. ngan perhatian tinggi pada mereka yang telah menderita ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Setelah penyakit hati. absorpsi gastrointestinal (GI), rifampin dieliminasi de- ngan cepat melalui empedu, dan sirkulasi enterohepatikRIFAMPIN DAN RIFAMISIN IAIN terjadi. Selama waktu ini, rifampin secara progresifRifamisin (rifampin, rifabutin, rifapentin) merupakan dideasetilasi oleh CYP hepatik; seielah 6 jam, ha\"rnpirantibiotik makrosiklik sejenis yang dihasilkan olehAmycolatopsis mediterrane; rifampin (rureorN; RrMAc- seluruh obat di empedu beiada dalam bentuk deaserilasi,reNr) merupakan derivat semisintetik rifamisin B. yang terap memiliki aktivitas antibakteri. Reabsorpsi intestinal menurun akibat deasetilasi (dan akibat makanan); sehingga metabolisme memfasilitasi elimi- nasi obat.. t,,, rifampin dipersingkar secara progresif (-40%) selama 14 hari pertama terapi akibai induksi CYP trepatik; t,,, ditingkatkan oleh disfungsi hepatik dan dapat menurun pada aserilator lambar yang juga menerima isoniazid. Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien dengan insufisiensi renal. Rifampindidistri- busikan ke seluruh tubuh dan mencapai konsentrasi efektif dalam CSF. Rifampin dapat menyebabkan warna oranye-merah pada cairan tubuh. RIFAMPIN PENGGUNAAN TERAPEUTIK Rifampin untuk pem- berian oral tersedia dalam bentuk tunggal dan setagai AKTIVITAS ANTIBAKTERI kombinasi dosis-tetap dengan isoniazid (150 mg isonla- Rifampin menghambat peftumbuhan sebagian besar ,id, 300 mg rifampin; rurauern) atau dengan iioniazid baktei gram-positif dan banyak bakteri gram-negatif. dan pirazinamida (50 mg isoniazid, I20 mg rifampin, Rifampin dengan konsentrasi 0,005-0,2 ptg/mL meng- hanbat peftumbuhan M. tuberculosis secara in vitro. Di dan 300 mg pirazinamida; rurerna) Bentuk parenteral antara mikobakteria nontuberkulosis, Mycobacterium rifampin juga tersedia. Rifumpin dan isoniazid merupd- kansasii dihambat dengan konsentrasi sebesar 0,2i-1 han obat yang paling efekttf yang tersedia untuk ping- pg/mL Mayoritas galur Mycobacterium scrofulaceum, obatan tuberhulosis. Mycobacterium intracellulare, dan L/l. auium dapat di- tekan, tetapi galungalur teftentu dapat resisten Myco- Dosis rifampin untuk pengobatan tuberkulosis pada bacterium fortuitum sangaf reslsien terhadap rifampin. Rifampin meningkatkan aktivitas streptomisin d an isonia- orang dewasa adalah 600 mg per hari, diberikan 1 jam zid secara in uiuo terhadap M. tuberculosis. sebelum atau 2 jam setelah makan. Anak-anak sebaiknya menerima 10 mg/kg diberikan dengan cara yang sama. MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI BAKTERI Rifam pin tid ak boleh dig u n akan tu ng g at u ntuk pe ng obata nRifampin membentuk kompleks stabil dengan RNA tuberkulosis karena dapat terjadi resistensi.polimerase tergantung-DNA, menyebabkan penekananinisiasi pembentukan rantai (tetapi tidak elongasi rantai) Rifamp i n jug a dii ndika sika n untuk profil aksis pe nyakitpada sintesis RNA. Konsentrasi tinggi rifampin dapat meningokokus dan meningitis Haemophilus influenzae.menghambat sintesis RNA pada mitokondria mamalia, Untuk mencegah penyakit meningokokus, pasien dewasaRNA polimerase tergantung-DNA virus, dan transkrip-tase balik. Rifampin bersifat bakterisid untuk mikro- dapat diobati dengan rifampin 600 mg dua kali sehariorganisme intraseluler maupun ekstraseluler. selama 2 hari atau 600 mg sekali sehari selama 4 hari; anak-anak sebaiknya menerima 10-15 mg/kg, dengan Mikobakteria dapat segera mengalami resisfensi fer- dosis maksimum 600 mg. Dikombinasikan dengan anti- hadap ifampin sebagai proses safu-fahap, dan 1 dari biotik p-laktam atau vankomisin, rifampisin digunakan dalam kasus terlentu pada endokarditis stafilokok:us atau osteomielitis. Rifampin dapat digunakan untuk meng- hilangkan stafilokokus nasal pada pasien furunkulosis kronis.

BAB 47 Kemoterapi Tuberkulosis, Penyakit Mycobacteriam Aoium Komplels, dan Lepra 745 . EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Pada dosis lazim, obat ini digunakan untuk pasien HIV terinfeksi-tuber-<4o/o pasien dengan tuberkulosis mengalami banyak kulosis yang diobati dengan inhibitor protease. Efekreaksi merugikan pada rifampin, yang paling umumialah ruam (0,8%), demam (0,5o/o), dan mual serta samping yang unik pada rifabutin mencakup polimialgiamuntah (1,5o/o). Reaksi merugikan yang jarang terjadiantara lain hepatitis dan kematian akibat gagal hati dan uveitis anterior. Sekitar 25o/o isolat M. tuberculosisterjadi pada pasien yang menerima senyawa hepatotoksik resisten-rifampin sensitif terhadap rifabutin sehinggalain, atau yang telah menderita penyakit hati. Hepatitisakibat rifampin jarang terjadi pada pasien dengan fungsi rifabutin berperan dalam pengobatan tuberkulosis yanghati normal; oleh karena itu, kombinasi isoniazid danrifampin biasanya aman. Penyakit hati kronis, alkoho- resisten terhadap berbagai obat.lisme, dan lansia meningkatkan risiko hepatitis yang Rifapentin (nnIrrIN) memiliki tlnyang lebih lamaparah jika rifampin diberikan tunggal atau bersama daripada rifampin dan rifabutin, yang memungkinkan obat ini dapat diberikan dalam dosis sekali seminggu.dengan isoniazid. Rifapentin memiliki kapasitas sedang dalam meng- fufampin tidak boleh diberikan kurang dari dua kali induksi CYP, antara rifabutin dan rifampin. Pada pasien terinfeksi-HlV, rifapentin dapat mengalami resistensiseminggu dan/atau dalam dosis harian 1,2 g atau lebih seperti rifamisin; sehingga rifabutin lebih dipilih dalamkarena akan sering menimbulkan efek samping. Sin- kondisi ini.drom seperti-fu disertai demam, menggigil, dan mialgiaterjadi pada sekitar 20olo pasien yang diobati. ETAMBUTOL Sebagai penginduksi kuat CYP hepatik, rifampin Struktur etambutol adalah sebagai berikut:menurunkan t,,, banyak obat, termasuk inhibitor HIVprotease dan transkriptase balik nonnukleosida, di- c|'H^oH cl\"'H\".gohsin, kuinidin, disopiramida, mebsiletin, tokainida, H-C-NH -CH2-CH2-HN -C-Hh eto k o nazo l, p rop rano lo l, m e top ro lo l, h lof brat, uerap ami l, czHumetadon, siklosporin, glukokortikoid, antikoagulan oral, cH2oHte of lin, barbiturat, kontrasepsi o ral, h a lo tan, flu h o n azo I,dan sulfonilurea. Interaksi antara rifampin dan anti- ETAMBUTOLkoagulan oral dapat mengganggu antikoagulasi. De-ngan mempercepat katabolisme steroid, rifampin dapat AKTIVITAS ANTIBAKTERI, MEKANISME KERJA,menurunkan keefektifan kontrasepsi oral dan meng- RESISTENSIinduksi insufisiensi adrenal pada pasien dengan margi-nal adrenal reserve (lihat Bab 59). Peningkatan meta- Hampir seluruh galurM.tuberculosis dan M. kansasii danbolisme metadon dan narkotik lain telah menyebabkan banyak galur MAC sensrtf terhadap etambutol. Sensifr-kontrol nyeri yang tidak memadai atau gejala putus vita s mi kob al<te ri a I ai n b e ru a ri a si. Etam b utol ti d ak be refe k pada bakteri lain. Penghambatan pertumbuhan olehobat. etambutol memerlukan waktu 24 jam dan diperantarai oleh penghambatan arabinosil transferase yang terlibat Gangguan Gt yang dihasilkan oteh rifampin (distres dalam biosisntesls drndrng se/. Resrstensl ferh adap etam- butol berkembang sangat lambat secara in vitro, fefapi epigastik, mual, muntah, kram abdomen, diare) ter- dapat terjadi akibat mutasi satu asam amino jika diberikan kadang memerlukan penghentian obaf. Ge1ala SSP tunggal. meliputi lelafi, kantuk, sakit kepala, pusing, ataksia, ke- ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI bingungan, ketidakmampuan berkonsentrasi, kekakuan Sekitar 80% dosis oral etambutol diabsorpsi.dari saluran yang menyeluruh, nyeri pada ekstremitis, dan lemah. GI. Konsentrasi puncak pada ptasma datam 2-4 jam Reaksi hipersensllivlfas meliputi demam, pruritus, urti- setelah obat diminum dan setara dengan dosis. Etambutol karia, berbagai ruam, dan eosinofilia. Hemolisr's, hemo- memilikit,,r3-4 jam. Dalam 24 jam, 75% etambutol yang globinuria, lematuria, insufisiensi ginjal, dan gagal ginjal diingesti diekskresikan tanpa diubah di dalam urine; akut jarang teramati, cenderung disebabkan oleh reaksi hingga 1 5% diekskresikan dalam bentuk derivat aldehida hipersensitivitas. Trombositopenia, leukopenia semen- dan asam dikarboksilat. Obat ini diekskresikan melalui tara, dan anemia telah terjadi selama terapi. Rifampin ginjal. harus dihindai selama kehamilan. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Etambutol (uvnu- Rifabutin (rrvconurrN) merupakan delivat rifampin nuror) telah berhasil digunakan pada terapi tuberkulosisdan memiliki mekdnisme kerjayang sama. Karena rifa- jika diberikan bersamaan dengan isoniazid dan telahbutin merupakan penginduksi CYP yang lebih lemah, menggantikan asam aminosalisilat. Etambutol tersedia dalam bentuk tablet untuk pemberian oral. Dosis lazim

746 necIeN VIII Kemoterapi lenyakit Mikroba tuberkulum yang resisten terjadi secara in vivo; semakrn ' lama terapi, insiden resistensl sem akin tinggi.untuk dewasa adalah l5 mg/kg diberikan sekali sehari. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Penggunaan strepto-Beberapa klinisi menggunakan 25 mglkglhari untuk 60 misin untuk pengobatan tuberkulosis pulmoner telahhari pertama, diikuti dengan 15 mglkglhari, terutama menurun tajam. Banyak ldinisi lebih memilih untukuntuk pasien yang pernah diobati sebelumnya. Penye- memberikan 4 obat, dengan strepromisin menjadi salahsuaian dosis diperlukan pada pasien dengan gangguan satunya, untuk bentuk tuberkulosis yang paling serius,fungsi ginjal. Etambutol tidak direkomendasikan untuk (contohnya, penyakit menular atau meningitis). Pasienanak-anak berusia di bawah 5 tahun karena berkaitan dewasa sebaiknya diberikan 15 mglkglhari dalam dosisdengan kemampuan mereka dalam menguji ketajaman terbagi diberikan sebagai injeksi intramuskular setiappenglihatannya. Anak-anak berusia 6-12 tahun sebaik- 12 jam, tidak melebihi 1 g/hari. Anak-anak sebaiknyanya menerima l0-15 mg/kg/hari, diberikan 20-40 mglkg/hari dalam dosis terbagi setiap 12-24 jam, tidak melebihi 1 g/hari. Terapi umumnya EFEKYANG TIDAK DIINGINKAN Efek samping yang dihentikan setelah 2-3 6ulan, atau lebih cepat jika kulturpaling penting adalah neuritis optik, yang menfebab- telah menjadi negatif.kan penurunan ketajaman penglihatan dan buta warnamerah-hijau. insiden reaksi ini sebanding dengan dosis EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Pada pasien tuber-etambutol dan terjadi pada <Io/o pasien yang menerima kulosis yang diobati dengan streptomisin, 87o mengalami reaksi merugikan; setengahnya melibatkan fungsi pen-dosis harian yang direkomendasikan sebesar l5 mg/kg. dengaran dan vestibular pada saraf kranial kedelapan. Masalah lain mencakup ruam dan demam.Intensitas kesulitan penglihatan berkaitan dengan durasiterapi setelah gangguan penglihatan pertama kali muncul PIRAZINAMIDAdan dapat bersifat unilateral atau bilateral. Uji ketajaman Pirazinamida merupakan analog pirazin sintetik dari niko- tinamida dan memiliki struktur sebagai berikut:penglihatan dan pembedaan warna merah-hijau sebelumdimulainya terapi dan sesudahnya secara periodik di- Qr\"o*\"'rekomendasikan. Pemulihan umumnya terjadi ketika PIRAZINAMIDetambutol dihentikan. AKTIVITAS ANTIBAKTERI Kurang dari2% pasien yang menerima dosis harian 15 mg/kg etambutol mengalami reaksi merugikan, termasuk Pirazinamida menunjukkan aktivitas antibiotik secara in hilangnya ketajaman penglihatan, ruam, demam akibat vilro hanya pada pH yang sedikit asam; initidak menim- obat, pruritus, nyeri sendi, gangguan Gl, rasa tidak enak, bulkan masalah karena pirazinamida membunuh basilus sakit kepala, pusing, kebingungan, disorientasi, dan tuberkulum yang terletak pada fagosom asam di dalam halusinasi. Kekakuan dan kesemutan pada jari akibat makrofag. Target pirazinamida adalah gen asam lemak neuritis perifer jarang terjadi. Anafilaksls dan leukopenia jarang terjadi. Terapi dengan etambutol meningkatkan slntase I mikobakteia yang terlibat dalam biosintesis konsentrasi asam urat dalam darah pada -50% pasien. Hal ini diakibatkan menurunnya ekskresl asam urat asam mikolat. Reslsfensi berkembang cepat jika pira- melaluiginjal. zi n ami d a d ig un akan tungg al.STREPTOMISIN ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI AKTIVITAS ANTIBAKTERI Pirazinamida diabsorpsi baik dari saluran Gl dan ter- drstnbusl/uas di seluruh tubuh, termasuk SSP, paru, datn iSlreplomisin be rsifat b akte si d u ntu k b a s il u s t u b e rkul u m hati. t,,, plasma sebesar 9-10 iam pada pasien dengan secara in vilro. Mayoritas galur M. tuberculosis sensltlf fungsi ginjal normal. Obat diekskresikan terutama melalui terhadap streptomisin. M. kansasii sering sensitif, tetapi filtrasi glomerulus. Pirazinamida dihidrolisis menjadi asam mikobakteia lain hanya kadang-kadang bersifat rentan. Slrepfomlsin secara in uiuo tidak mengeradikasl bastlus pirazinoat dan kemudian dihidroksilasi menjadi asam tuberkulum, kemungkinan karena obat ini tidak mudah memasuki sel hidup sehingga tidak dapat membunuh 5-h id ro ksip i razi n o at. mikroba intraseluler. F armakologi streptomisin yang lebih luas dibahas pada Bab 45. RESISTENSI BAKTERI Reslstensl utama terhadap streptomisin hanya ditemu- kan pada 2.3% isolat M. tuberculosis. Pemilihan basilus

BAB 47 Kemoterapi Tuberkulosis, Penyakit Mycobacterium Aoiim Komplelis, dan Lepra 747 PENGGUNAAN TERAPEUTIK MEKANISME KERJA DAN AKTIVITAS ANTIBAKTERI, RESISTENSI Pirazinamida merupakan komponen penting dalam terapi berbagaiobat untuktuberkulosis dalam jangka pendek (6 Etionamida merupakan prodrug yang diaktivasi o/eh bulan). Dosis harian untuk dewasa adalah 15-30 mg/kg suatu monooksrgenase spesifik-NADPH menjadi suatu unfuk dosis oraltunggal, Dosis maksimum adalah 2 g/ sulfoksida, dan kemudian menjadi 2-etil-4-aminopiridin. Meskipun produk-produk ini tidak toksik, intermediet hari, tanpa memperhatikan berat badan. Anak-anak sebaiknya diberikan 15-30 mg/kg/harl dosis harian juga sementara kemungkinan merupakan antibiotik yang aktif. tidak boleh melebihi 2 g. Pirazinamida aman dan efektif Se pe fti i so n i azid, etion amid a me ng h amb at pe ft u mbuh an jika diberikan dua atau tiga kali seminggu (dengan dosis mikobakteri dengan cara menghambat aktivitas enoil- ACP reduldase dari asam lemak sintase IL Jadi, kedua meningkat). obat tersebut menghambat blosinlesis asam mikolat dan EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN mengakibatkan gangguan pada sinfesis dinding sel. Resisfensi dapat berkembang cepat secara in vivo ke- Luka hepatik merupakan efek samping yang paling serius tika etionamida digunakan dalam pengobatan senyawa dari pirazinamida. Regimen yang dipakai saat ini (15-30 tunggal, termasuk reslsfensr'-sr/ang tingkat rendah ter- mg/kg/hari) jauh lebih aman daripada dosis yang lebih tinggi yang digunakan sebelumnya. Sebelum mengguna- hadap isoniazid. kan pirazinamida, semua pasien harus menjalani uji fungsi hati, yhng sebaiknya dilakukan berulang kali dalam ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI interual yang sering. Jika terdapat buldi terjadinya ke- rusakan hati yang signifikan, terapi harus dihentikan. t.,,, etionamida adalah 2 iam. Sekitar 50% pasien tidak Pirazinamida tidak boleh diberikan pada pasien yang dapat mentoleransi dosls tungglal>500 mg karena gang- guan Gl. Etionamida didistribusi secara cepat dan luas,-' memilikidisfungsl hati pada tingkat apapun kecuali obat dengan konsentrasiyang signifikan di dalam CSF. Etio- namida dibersihkan melalui metabolisme hepatik; seperti ini tidak dapat digantikan. asam aminosalisitat, etionamida menghambat asetilasi isoniazid secara in viko. Pirazinamida menghambat ekskresi asam urat, PENGGUNAAN TERAPEUTIK jarang memicu serangan akut pirai. Efek merugikan lain- nya mencakup atrylgia, mual dan muntah, disuria, rasa Etionamida merupakan senyawa sekunder, digunakan tidak enak, dan demam. bersama dengan obat lain hanya ketika terapi dengan senyawa primer tidak efekiif atau dikontraindikasikan. KUINOLON Dosis awal etionamida untuk dewasa adalah 250 mg dua Fluorokuinolon sangat aktif terhadap M. tuberculosis kali sehari diberikan melalui oraf dosis ditingkatkan dan merupakan salah satu obat yang penting untuk tuberkulosis resisten terhadap berbagai obat (Tabel sebesar 125 mg/hari setiap 5 harihingga mencapaidosis 47-1). Senyawa seperti gatifloksasin (requrN) dan mok- 15-20 mg/kg/had. Dosis maksimum adalah 1 g per hari. sifloksasin (evrrox) sangat aktif dan jarang menimbul- kan resistensi. Resistensi mikobakteri terhadap salah )bat diminum bersama makanan dalam dosis terbagi satu dari fluorokuinolon menyebabkan resistensi-silang untuk seluruh golongan ini. untuk meminimalkan iritasi lambung. Anak-anak sebaik- nya menerima 15-20 mg/kg/haridalam dua dosls terbagi, ETIONAMIDA dosis tidak melebihi 1 g per hari. ETIONAMIDA (rnEceron-sc) memiliki struktur se- EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN bagai berikut: Reaksl yang umum pada penggunaan etionamida adalah anoreksia, mual dan muntah, iritasi lambung, czHs dan gejala neurologis, termasuk depresi, kantuk, dan astenia. Konvulsi dan neuropati perifer jarang terjadi. ETIONAMIDA Manifestasi neurologis lain mencakup gangguan pen- ciuman, pandangan kabur, diplopia, pusing, parestesia, sakit kepala, gelisah, dan tremor. Piridoksin meredakan gejala neurologis dan pemberiannya bersama etiona- mida direkomendasikan. Ruam kulit alergi yang parah,

748 secIAN VIII Kemoterapi penyakit Mikroba demam. Abnormalitas hematologis mencakup leuko' penia, agranulosifosls, eosinofilia, /rmfoslfosls, sindrom purryra, stomatitis, ginekomastia, kemandulan, meno- mononukleosis qtipikal, trombositopenia, dan anemia ragi, jerawat, dan alopesia juga pernah terjadi. Hepatitis hemolitik. berkembang pada -5% kasus dan pulih ketika peng- obatan dihentikan; fungsi hepatik juga sebaiknya di- SIKLOSERIN pantau secara berkala. Srk/oserin (senouvcu,t) meru p a ka n a ntibiottik be rspektrumASAM AMINOSALISIIAT luasyang digunakan bersama obatlain dalam pengobatan tuberkulosis jika senyawa primer gagal mengobati. Siklo- AKTIVITAS ANTIBAKTERI se rin ad al ah D -4-a mi no -3-i soksazolid on. Asam aminosalisilat bersifat bakteriostatik. Secara in AKTIVITAS ANTIBAIfiERI vitro, .sebaglan besar galur M. tuberculosis senslf/pada konsentrasi 1 pg/mL. Mikroorganisme selain M. tuber- Sik/oserin m e n g h a mb at M. tu bercu losi s p ad a ko n se ntra si culosis lidak dipengaruhi. 5-20 pg/mL secara in uilro. Tidak terdapat reslsfensr'- MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI BAKTERI silang antara sikloserin dan senyawa tubeil<ulostatik lain, Asam aminosalisilat merupakan analog strul<tural asam para-aminobenzoat, dan memiliki mekanisme kerja yang MEKANISME KERJA sama dengan sulfanamida (lihat Bab 43). Meskipun Sik/oserin dan D-Ala merupakan anatog'struktur; se- hingga, slkiosenn menghambat reaksi ketika D-AIa ter- demikian, sulfonamida tidak efeldif terhadap M. tuber- Iibat dalam slnlesls dinding selbaktei, culosis, dan asam aminosalisilat tidak aktif terhadap ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI bal<teri rentan-sulionamida. Galur basilus tuberkulum yang resisten berkembang lambat pada pasien yang di- Ketika diberikan melalui oral, 70-90% siklosqin cepat diabsorpsr. Sik/oserin didistribusikan secara luas ke ob ati den gan as am ami n osali silat. seluruh cairan tubuh dan jaringan. Konsentrasi CSF sebanding dengan konsentrasi yang berada di plasma. ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Seklfar 50% dosis parenteral slk/oserln diekskresikan tanpa diubah di urine dalam 1 2 jam peftama; total sebesar Asam aminosalisilat cepat dlabsorpsl melalui saluran Gl. 65% diperoleh kembali dalam bentuk aktif dalam periode Obat ini didistibusikan ke seluruh cairan tubuh; obat ini 72 jam. Antibiotik ini sangat sedikit dimetabolisme. Siklo- mencapai konsentrasi tinggi pada cairan pleural dan sein dapat mencapai konsentrasi toksik pada pasien jaringan kaseus, tetapi kadar CSF rendah. Asam amino- dengan insufsiensi ginjal; obat ini dikeluarkan dari safisi/af memiliki !r, 1 iam, dan konsentrasi di plasma si rkul asi de ng an h e modi al i si s. tidak berartidalam 4-5 jam sete/ah satu dosrs, Lebih dari PENGGUNAAN TERAPEUTIK B0% obat diekskresikan melalui uine; >50% sebagai deivat terasetilasi; bagian terbesar dari sisanya berupa Srk/oserin hanya digunakan ketika pengobatan ulang di- bentuk asam bebas. Obat ini tidak boleh digunakan perlukan atau mikroorganisme reslsfen terhadap obat lain. Obat ini harus diberikan bersama dengan senyawa d al am kond isi insufisiensl gr'nial. efektif lain. Dosis umum untuk dewasa adalah 250-500 mg dua kali sehari. PENGGUNAAN TERAPEUTIK EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Asam aminosalisilat (cesrn) merupakan senyawa pilihan- kedua dalam penanganan tuberkulosis. Obat ini dibeikan Efek samping umumnya memengaruhi SSf muncui melaluioraldengan dosis harian 10-12 g. Akibat iritasi Gl, obat ini diminum setelah makan dan dibagi menjadi 2-4 dalam 2 minggu te.rapi dan hilang setelah penghentian dosls terbagl. Anak-anak sebaiknya menerima 150-300 obat. Efek samping ini meliputi: kantuk, sakit kepala, mg/kg/hari dalam 3-4 dosis terbagi. tremor, disaftria, veftigo, kebingungan, gelisah, iritabilitas, keadaan psikotik, reaksi paranoid, reaksi katatonik, EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN sentakan, klonus lutut, hiperrefleksia, gangguan peng- lihatan, paresis, dan seizure. Dosis besar atau ingesti Masalah Gl (contohnya, anoreksia, mual, nyeriepigas- bersama alkohol meningkatkan rlslko seizure. Sik/osenn dikontraindikasikan pada individu yang memiliki riwayat tik, dan diare) sering teqadi dan membatasi kepatuhan epilepsi dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien. Pasien dengan ulser peptik tidak dapat men- individu dengan riwayat depresi. toleransi obat ini. Reaksi hipersensifrvlfas terhadap asam aminosalisilat terlihat hingga pada 10% pasien. Demam dapat terjadi tiba-tiba atau dapat terjadi secara befiahap dan pada tingkat yang rendah. Rasa tidak enak yang menyeluruh, atralgia, dan sakit tenggorokan dapat terjadi. Ruam terjadi sebagai reaksi tunggal atau diseftai dengan

BAB 47 Kemoterapi Tuberkulosis, Penyakit Mycobacterium Aaium Komplelis, danlrepra 749OBAT-OBAT LAIN kulosis sensitif-obat pada dewasa dan anak-anak terdiri dari isoniazid, rifampin, pirazinamida, dan etambutolObat-obat ini semuanya merupakan obat-obat sekunder untuk 2 bulan, diikuti dengan isoniazid dan rifampinyang hanya digunakan untuk pengobatan penyakit yang (untuk organisme sensitif) selama 4 bulan berikutnya.disebabkan oleh M. tuberculosis resisten atau miko- Kombinasi isoniazid dan rifampin selama 9 bulan samabakteria nontuberkulosis. Semua obat ini diberikan efektifnya untuk tuberkulosis yang sensitif Karenamelalui parenteral dan memiliki farmakokinetik dantoksisitas yang mirip. Karena senlawlx-senlawa ini ber- meningkatnya frekuensi resistensi obat, Pusat Pengatur-potensi ototohsih dan nefotohsih, dua obat dari golongan an dan Pencegahan Penyakit (Centers for Disease Control and Prevention [CDC]) merekomendasikanini tidab boleh digunahan secara bersamaan, dan obat-obat ini juga tidah boleh dihombinasikan bersama terapi awal dengan regimen 4 ol:ar (isoniazid, rifampin,strePtom isin. pirazinamida, dan etambutol atau streptomisin) sambil Amikasin merupakan suatu aminogtikosida (lihat Bab 45) menunggu hasil sensitivitas. Terapi yang diamati secara yang sangat aktif terhadap beberapa spesies /n ikobakteria langsung adalah yang terbaik dan menjamin tingkat dan mempunyai peranan dalam pengobatan penyakit yang disebabkan oleh mikob akteri a nontuberkulosis. penyelesaian terapi sebesa r -90o/o. Interaksi obat merupakan perhatian khusus pada Kapreomisin (cnetsrnr) merupakan suatu antimiko- balderia peptida siklik yang diuraikan o/eh Streptococcus pasien yang menerima terapi antiretrovirus yang sangat capreolus. Resisfensi bakteri terhadap kapreomisin ber- aktif (highly active antiretroviral therapy IHAARTI). kembang jika diberikan tunggal; mikroorganisme tersebut Rifamisin mempercepat metabolisme inhibitor protease menunjukkan reslsfensr-sl/ang dengan kanamisin dan dan inhibitor transkriptase balik nonnukleosida. Rifa- neomisi n. Kapreo misi n h anya d ig un akan d al am ko mb i n a si butin memiliki efek pili\"g kecil pada kadar serum dan dengan obat lain yang sesuai dalam pengobatan tuber- diindikasikan pada kondisi ini. kulosis pulmoner jika senyawa bakteisid tidak dapat Pasien terinfeksi HIV dapat memperoleh manfaat ditoleransi atau jika organisme kausatif telah meniadi dari regimen pengobatan yang lebih lama (9-I2 bulan). resisfen. Kapreomisin diberikan melalui intramuskular, yang Pengobatan sebaiknya dimulai dengan regimen sedikit- dapat terasa nyeri. Dosis harian sebesar 15-30 mg/kg/ nya berisi 4 obat yang terdiri dari isoniazid, rifabutin, hari atau hingga 1 g selama 60-120 har| diikuti oleh 1 g dua sampaitiga kali seminggu. Reaksi merugikan yang pirazinamida, dan etambutol atau streptomisin. Regi- disebabkan oleh kapreomisin adalah hilangnya pen- men awal dengan 5 atau 6 obat mungkin sesuai untuk dengaran, tinitus, proteinuria sementara, dan azotemia. pasien yang cenderung terinfeksi galur yang resisten Gagal ginjal parah jarang terjadi. Eosinofilia umum terjadi, terhadap berbagai obat. Pengobatan harus dilanjutkan dan leukositosis, Ieukopenia, ruam, dan demam juga pernah terjadi. selama sedikitnya 6 bulan setelah tiga kultur negatif diperoleh. Jika isoniazid atau rifampin tidak dapat di-KEMOTERAPI TUBERKULOSIS gunakan, terapi harus dilanjutkan selama sedikitnya 18Sebagian besar pengobatan pasien rawat jalan sering di- bulan (12 bulan setelah kultur menjadi negatif). Kemo-lakukan setelah diagnosis dan terapi awal di rumah sakit profilaksis (lihat bawah) sebaiknya dijalankan jika se-umum. Pasien harus sering diperiksa untuk mengikutiperkembangan penyakit dan pengobatannya. Depar- orang pasien dengan infeksi HIV mempunyai ujitemen kesehatan lokal sebaiknya diberitahukan danorang-orang yang terpapar harus diinvestigasi untuk tuberkulin positif (indurasi 25 mm), riwayat uji kulit tuberkulin positif yang tidak diobati dengan kemo-kemungkinan penyakit dan untuk terapi profilaksis profilaksis, atau kontak dekat dalam jangka waktu yangyang sesuai. belum lama dengan pasien yang berpotensi terinfeksi Sebagian besar kasus baru tuberkulosis di AS disebab- dengan tuberkulosis. Isoniazid tidak mengurangikan olef, mikroorganisme yang sensitif terhadap iso-niazid, rifampin, etambutol, dan pirazinamida. Untuh insiden tuberkulosis pada pasien anergik dengan HIV,mencegah berhembangnya resistensi terhadap senldwa'senlawd ini, pengobatan ltarus melibathan sedikitnya 2 sehingga kemoprofilaksis tidak digunakan pada kondisiobat dan bahteri sensitifterhadap obat tersebut. Programpengobatan 6-bulan yang banyak dipilih untuk tuber- ini. TERAPI UNTUK TIPE SPESIFIK TUBERKULOSIS ' Terapi untuk tuberkulosis pulmoner sensitif-obat terdiri alas isoniazid (5 mg/kg, hingga 300 mg/hari), ifampin (10 mg/kg/hari, hingga 600 mg/hari), pirazinamida (15-30 mg/kg/hari atau maksimum 2 g/hari), dan senyawa keempat, umumnya etambutol (dosis lazim dewasa 15 mg/kg sekali sehari) atau streptomisin (1 g per hari). Dosrs sfrepfomisin dikurangihingga 1 g dua kaliseminggu setelah 2 bulan. Piridoksin, 15-50 mg/hari, juga harus

750 sechN VIII Kemoterapi Penyakit Mikroba Mikobakteria Nontuberkulosis (Atipikal) dimasukkan pada sebagian besar pasien dewasa untuk Mikroorganisme-mikroorganimse ini (tidak termasuk M. meminimalisasi reaksi merugikan akibat isoniazid. lso- niazid, rifampin, pirazinamida, dan etambutol atau strep- auium kompleks) senng resisfen terhadap banyak senya- tomisin diberikan selama 2 bulan; isoniazid dan rifampin wa yang umum digunakan; sehingga obat yang akan kemudian dilanjutkan selama 4 butan berikutnya. Dosis untuk anak-anak adalah isoniazid, 10 mg/kg/hari (mak- digunakan dipilih berdasarkan sensitivitas secara in vitro simum 304 mg); rifampin, 10-20 mg/kg/hari (maksimum 600 mg); pirazinamida, 15-30 mg/kg/hari (maksimum 2 (Tabel 47-1), Pengangkatan jaringan yang terinfeksi g). lsoniazid, rifampin, dan etambutol dianggap cukup aman untuk pasien yang sedang hamil. melalui operasi dilanjutkan dengan pengobatan jangka Perkembangan klinis umumnya terlihat dalam 2 panjang menggunakan obat yang efektif mungkin di- minggu peftama terapL Perkembangan radiologis yang perlukan. progresif juga terbukti. Lebih dari 90% pasien yang I menerima pengobatan yang optimal akan mendapatkan kultur negatif dalam 3-6 bulan. Kultur yang tetap positif M. kansasii dan M. tuberculosis menyebabkan setelah 6 bulan umumnya merupakan mikroorganisme yang resisten; selanjutnya, kebutuhan akan program penyakit yang mirip, Terapi untuk M. kansasii dengan terapeutik alternatif harus dipertimbangkan. isoniazid, ifampin, dan etambutol telah berhasfl. Myco- Kegagalan kemoterapi dapat disebabkan oleh (1) terapi yang tidak teratur atau tidak memadai (yang bacterium marinum menyebabkan lesi kulit. Kombrnasi menyebabkan mikobakteria persisfen atau resisten) yang diakibatkan oleh ketidakpatuhan pasien terhadap regi- rifampin dan etambutol mungkin efektif; minosiklin atau men terapeutik yang,berkepanjangan; (2) penggunaan obat tunggal, dengan perlunya pemutusan obat aktbat tetrasiklin aktif secara in vitro dan digunakan oleh bebe- loksislfas atau hipersensitivitas; (3) regimen awal yang tidak mencukupi; atau (4) reslsfen primer pada mikro- rapa dokter, M. scrofulaceu m merupakan penyebab yang organisme. tidak lazim pada limfadenlfis serviks yang ditangani de- MASALAH DALAM KEMOTERAPI ngan pemotongan melalui operasi. Mikroba M. fortuitum Resistensi Bakteri Terhadap Obat kompleks (termasuk Mycobacterium chelonae) dapaf Masalah yang penting dalam kemoterapi tuberkulosis menyebabkan penyakit paru kronis dan infeksi kulit serta adalah resistensi bakteri, terutama disebabkan kepatuh- an pasien yang rendah. Untuk mencegah ketidakpatuhan jaingan lunak. Mikroorganisme ini sangat resisfen fer- dan berkembangnya tuberkulosis resrsfen-obat, terapi yang diamati secara langsung disarankan untuk ke- hadap kebanyakan obat, tetapi amikasin, sefoksitin, dan banyakan pasien (yakni penyedia asuhan kesehatan yang mengamati pasien dalam menjalankan pengobatan tetrasiklin aktif secara in vitro. 2-5 kali dalam seminggu). KEMOPROFILAKSIS TUBERKULOSIS Kemoprofi- Jika dicuigai terjadi resistensi obat (yakni pada pasien yang pemah diobati sebelumnya), terapi harus laksis tuberkulosis melibatkan pengobatan infeksi laten dijalankan dengan 5 atau 6 obat, termasuk 2 atau 3 obat untuk mencegah perkembangan penyakit menjadi aktif. yang belum pernah diteima sebelumnya oleh pasien. Infeksi iaten dapat didiagnosis dengan reaksi positifter- Regimen ini dapat mencakup isoniazid, rifampin, pira- zinamida, etambutol, streptomisin, dan etionamida. hadap derivat prorein yang dimurnikan (purified protein Beberapa dolder memasukkan isoniazid datam regimen derivative IPPDI) dari ruberkulosis yang diinjeksikan secara intradermal (\"uji tuberkulin\"). CDC merekomen- terapi, meskipun telah terjadi resisfensl mikroorganisme, karena beranggapan bahwa penyakit dengan miko- dasikan profilaksis dengan isoniazid selama 6-9 bulan bakteria reslsfen-rsonrazid tidak \"berkembang\" selama atau rifampin selama 4 bulan jika isoniazid tidak dapat terapi tersebut. Dokter lainnya menghentikan isoniazid untuk mengurangi kemungkinan foksisifas. Terapi harus digunakan. Regimen 2 bulan dengan rifampin dan dilanjutkan selama sedikitnya 24 bulan. pirazinamida seriap hari juga telah digunakan pada pasien terinfeksi-HIV Terapi profilaksis harus dipertimbangkan pada pasien yang terkena tuberkulosis yang memiliki bukti infeksi, termasuk pada pasien terimunosupresi (contoh- nya, terinfeksi HIV) dengan indurasi >5 mm pada saat uji PPD; pasien imunokompeten dengan indurasi >10 mm saat uji PPD dan faktor risiko terkena TB, tetapi tidak terlihat penyakit yang nyata; dan pasien dengan riwayat tuberkulosis yang saat ini penyakitnya \"tidak aktif\". Risiko urama kemoprofilaksis adalah hepatitis terinduksi-isoniazid. Profilaksis isoniazid yang terpantau meminimalkan risiko, bahkan pada pasien berusia lebih dari 35 tahun. Kontak dengan pasien yang serumah dan kerabat dekat pasien tuberkulosis lainnya yang memiliki uji tuberkulin negatif sebaiknya menerima isoniazid selama

|BAB 47 Kemoterapi Tuberkulosis' v enyildit Myco bac terium Au ium Komplelis, dan repn 7 5sedikitnya 6 bulan setelah kontak telah terputus, tanpa RIFABUTINmempertimbangkan usia. Ini terutama penting bagi Rifabutin memiliki mekanisme kerja yang sama dengan rifampin (penghambatan RNA polimerase mikobakteri),anak-anak. Jika ujiPPD menjadi positif, terapisebaiknya tetapi lebih aktifsecara in uitro.dijalankan selama 12 bulan. RIFABUTIN Pasien dengan tuberkulosis \"tidak aktif\" yang belum AKTIVITAS ANTIBAKTERI DAN RESISTENSI BAKTERImenerima terapi yang memadai sebaiknya disarankan Rifabutin memiliki aktivitas yang lebih baik terhadapuntuk menjalankan terapi dengan isoniazid selama I organisme MAC daripada ifampin dan aktif secara intahun. Penyalahguna obat secara intravena yang ter- vitro terhadap bakteri MAC yang diisolasi dari individu terinfeksi-HlV (terutama M. avium) dan individu yanginfeksi HIV dengan uji PPD positif memiliki peluang tidak terinfeksi HIV (-40% M. intracellulare). Rifabutin juga menghambat pertumbuhan banyak galu,\" M. tuber--Bo/o per tahun mengalami perkembangan tuberkulosis culosis. Reslstensr-si/ang antara rifampin dan rifabutin umum terjadi pada I'/.. tuberculosis, meskipun beberapamenjadi aktif. Profilaksis isoniazid pada orang ter- galur resisten lerhadap rifampin, tetapi sensitif terhadap rifabutin. Sebagian besar galur M. avium yang resisteninfeksi-HIV sama efektifnya dengan orang tidak meng- terhadap rifampin tetap sensitif terhadap rifabutin.alami gangguan sistem imun. CDC merekomendasi-kan bahwa profilaksis isoniazid dijalankan selama l2bulan. Orang yang terinfeksi HIV yang terpapar de-ngan tuberkulosis resisten-berbagai obat harus mene-rima profilaksis dengan rifampin dan pirazinamida(dengan pemantauan ketat untuk toksisitas hepatik)atau etambutol berdosis tinggi dan pirazinamida, de-ngan atau tanpa fluorokuinolon. Profilaksis isoniazid dikontraindikasikan pada pasienyang memiliki penyakit hati aktif atau mereka yangmemiliki reaksi terhadap obat ini. Pada individu-indi-vidu ini, dapat diberikan rifampin selama 4 bulan. Padawanita hamil, profilaksis umumnya ditunda hingga me-lahirkan. Untuk profilaksis, isoniazid tlmumnya diberi-kan pada orang dewasa dalam dosis harian sebesar 300mg. Anak-anak sebaiknya diberikan 10 mg/kg hinggadosis maksimum 300 mg. Piridoksin dapat diberikanbersama pada pasien yang rentan terhadap neuropatiterinduksi-iso niazid.II. OBAT-OBAT UNTUK ABSORPSI, DISTRIBUSI, METABOLISME, DAN EKSKRESI Rifabutin diberikan melalui oral, umum-MYC O BAC TERI UM AW UM KOMPLEKS nya pada dosis 300 mg/hari. Setelah absorpsi GI, obatSebelum munculnya HAART dan penggunaan profilak- ini dimetabolisme oleh CYP hepatik dan dieliminasi melalui dua cara dengan t,,, akhir rata-rata -45 jam,sis, penyebaran infeksi MAC terjadi pada 15-40o/opasien dengan infeksi HIV; infeksi MAC saat ini telah terutarna pada urine dan Jmpedu. Penyesuaian dosisjauh berkurang. Pasien dengan infeksi MAC umumnya tidak diperlukan pada pasien dengan gangguan fungsimengidap penyakit HIV parah, dengan jumlah CD4 gin jal.<100/mm3 dan gejala seperti demam, keringat pada PENGGUNAAN TERAPEUTIK Rifabutin efektifmalam hari, penurunan berat badan, dan anemia pada untuk pencegahan infeksi MAC pada individu ter-saat didiagnosis, Pada pasien yang tidak terinfeksi HIV infeksi-HlV dan dapat menurunkan frekuensi baktere-infeksi MAC umumnya terbatas pada paru dan terjadi mia MAC. Azitromisin atau klaritromisin lebih efektifbersama dengan batuk produktif yang kronis dan bukti dan kecil kemungkinan untuk berinteraksi denganradiografi mengenai penyakit yang terbatas, tersebar,dan/atau berlubang. Meskipun obat antimikobakteria obat-obat HAART. Rifabutin juga umumnya meng-standar memiliki aktivitas rendah terhadap MAC,senyawa yang lebih baru dengan aktivitas terhadap gantikan rifampin dalam pengobatan tuberkulosis pada -peansdieenrutengriannfekylai nHg IlVebkiharekneacirlifdaabluatminMAC digunakan untuk mencegah dan mengobati memiliki ke-MAC pada pasien AIDS. menyebabkan interaksi ob\"t y\"ttg bergantung pada CY? Rifabutin

752 slic;.fir VIII Kemoterapi penyakit Mikrobajuga digunakan dalam kombinasi dengan klaritromisin EFEK YANG TIDAK DIINGINKANdan etambutol untuk terapi penyakit MAC. Dosis tinggi yang digunakan untuk mengobati infeksi EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Rifabutin umum- MAC jarang menyebabkan tinitus, pusing, dan hilangnya ditoleransi baik pada orang terinfeksi HIV alasan pen deng aran y ang reve rsibeLutama untuk penghentian terapi termasuk ruam (4%o), KUINOLONintoleransi GI (3o/o), dan neutrop enia (2o/o). Secara ke-seluruhan, neutropenia terjadi pada 25o/o pasien ter- Kuinolon (contohnya, siprofloksasin, levofloksasin, mok- sif/oksasin, dan gatifloksasin) menghambat baktei MACinfeksi HIV parah yang menerima rifabutin. Uveitis secara in viko. M. fortuitum dan M. kansasii juga sensitifdan atralgia terjadi pada pasien yang menerima rifabutin terhadap kuinolon ini, tetapi M, chelonae umumnyadengan dosis >450 mg per hari dalam kombinasi denganklaritromisin atau flukonazol. Pasien harus diperingat- reslsfen. Terapi senyawa tunggalterhadap rnfeksl M. for-kan untuk menghentikan terapi jika gejala visual terjadi. tuitum dengan siprofloksasin dapat menyebabkan resis-Seperti rifampin, rifabutin menyebabkan perubahan fensi. Srprof/oksasin,750 mg dua kalisehariatau 500 mgwarna oranye-kecoklatan. Tlombositopenia, sindrom tiga kali sehari, telah digunakan dalam regimen 4 obat (dengan klaritromisin, rifabutin, dan amikasin) sebagaiseperti fu, hemolisis, miositis, nyeri dada, dan hepatitis terapi cadangan untuk infeksi MAC pada pasien teinfeksi- HIV. Tuberkulosls yang resisfen terhadap berbagai obatjarang terjadi. diobati dengan ofloksasin, 300 atau 800 mg/hari, dalam ko mbi n asi d eng an se ny aw a pilih a n -ked u a. M oksifloksasi n Meskipun kurang poten dibandingkan rifampin, dan gatifloksasin lebih aktif daripada fluorokuinolon yangrifabutin juga menginduksi CYP hepatik dan dapat lebih lama dan diharapkan menjadi senyawa yang benmenurunkan t,,, sejumlah obat, termasuk zidouudin, manfaat secara klinis, Untuk keterangan lebih lanjutprednisone, digitoksin, kuinidin, ketokonazol, propra- tentang kuinolon,lihat Bab 43.nolol, fenitoin, sulfonilurea, dan uarfarin. AMIKASINMAKROLIDA Amikasin (lihat Bab 45) dapat mempunyai perananKlaritromisin dan aziti'omisin digunakan untuk meng-qbati MAC dan mikobakteria nontuberkulosis lainnya. sebagai senyawa ketiga atau keempat dalam regimenKlaritromisin mengubah metabolisme banyak obat lain berbagai obat untuk pengobatan MAC.yang dimetabolisme oleh CYP, yang menyebabkanbanyak interaksi obat yang potensial. Farmakologi yang KEMOTERAPI MYCOBAC TERI UMlebih luas mengenai makrolida ini dibahas padaBab 46. AWUM KOMPLEKS AKTIVITAS ANTIBAKTERI DAN RESISTENSI BAKTERI Baik klaritromisin maupun azitromisin memiliki akti- vitas yang sangat baik terhadap banyak galur MAC, Karitromisin sekitar empat kati tebih aktif daripada azitro- dengan respons klinis (penurunan arau eliminasi bakte- misin terhadap MAC dan aktif terhadap sebagian besar remia, meredanya. demam dan keringat pada malam hari) terlihat bahkan pada terapi satu obat. Untuk mikobakte i a nontube rkulosis. Pofensi azitromi sin y a ng menghindari resistensi, sebagian besar klinisi mengobati Iebih rendah dapat dikompensasi oleh penetrasinya yang penyebaran infeksi MAC dengan klaritromisin atau lebih besar; kadar dalam jaringan melebihi kadar dalam plasma sebesar 100 kalilipat. azitromisin ditambah etambutol. Pada beberapa siruasi, rifabutin, klofazimin, dan/atau kuinolon ditambahkan. PeqQgunaan klaritromisin atau azitromisin saja me- Interaksi obat dan reaksi obat merugikan umum terjadi nimbulkan berkembangnya resisfensl sehrngg a obat-obat pada regimen berbagai obat, yang menyebabkan obat harus dihentikan pada -5oo/o pasien. Perkembangan ini tidak boleh digunakan sebagai monoterapi dalam klinis diharapkan terjadi pada 1,-2 bulan pertama peng- infeksiMAC. obatan, dengan sterilisasi kultur darah dalam 3 bulan PENGGUNAAN TERAPEUTIK dimulainya terapi. Pengobatan infeksi MAC pada Klaitromisin (500 mg dua kali sehai) atau azitromisin individu terinfeksi-HlV umumnya dilakukan seumur (500 mg setiap hai) digunakan dalam kombinasi dengan hidup. Isoniazid dan pirazinamida tidak berperan dalam pengobatan infeksi MAC. etambutol, dengan atau tanpa rifabutin, untuk pengobat- an infeksi MAC. Pengobatan harus dijalankan seumur hidup untuk individu terinfeksi-HlV. Azitromisin memiliki efek minimal pada obat-obat yang dimetabolisme oleh CYP3A4.

BAB 47 Kemoterapi Tuberkulosis, Penyakit Mycobacterium Auium Kompleks, dan repta 753 Profilaksis infeksi MAC dengan klaritromisin atau glukosa-ilosfat dehidrogenase tidak menyebabkanazitromisin harus benar-benar dipertimbangkan padaorang terinfeksi-HlV dengan jumlah CD4 <50/mm3. hemollsls. Methemoglobinemia juga umum terjadi.III. OBAT-OBAI UNTUK LEPRA Defislensl genetik pada methemoglobin reduktase ber-Insiden lepra di seluruh dunia (penyakit Hansen) telah gantung-NADH dapat menyebabkan methemoglobi-jauh menurun sebesar -90% hingga -534.000. Dasar nemia parah setetah pemberian dapson, Ketika ber- kurangnya sel darah merah yang bertahan umumnyastrategi eliminasi global ini adalah tersedianya kemo- terjad i selam a pe ngg u n aan s ulfon-ke mu ngkin an efek te r-terapi berbagai obat yang efektifl yakni dapson, rifampin, kalf-dosrs dalam al<tivitas oksidatif obat ini-anemia hemo- litik tidak umum terjadi kecuali pasien tersebut juga me-dan klofazimin (Thbel 47-l), untuk semua pasien lepra miliki kelainan pada eritrosit atau pada sumsum tulang.di seluruh dunia. Keberhasilan strategi telah terbukti; Hemolrsls' dapat menjadi parah sehingga manifestasipada akhir 2003, lebih dari setengah negara-negarayangdipandang endemik untuk lepra pada 1985 telah men- hipoksia dapat terjadi.capai eliminasi penyakit (yakni tingkat prevalensi <1kasus per 10.000 penduduk). Anoreksia, mual, dan muntah dapat menyertaipem- berian oralsulfon. Kejadian seperfl sakit kepala, gelisah, SULFON insomnia, pandangan kabur, parestesia, neuropati perifer reversibel, demam akibatobat, hematuria, pruitus, psiko- Sutfon adatah deivat 4,4' -diaminodifenitsulfon (dapson), sis, dan berbagai ruam telah dilaporkan. Sindrom sepefti yang semuanya memiliki sifat farmakologis tertentu yang sama. Hanya dapson dan sulfokson yang dibahas di mononukleosis yang menular kadang terjadi. Sulfon slnl. dapat menginduksi beftambah parahnya lepra lepromato- AKTIVITAS ANTIBAKTERI, MEKANISME KERJA, DAN sa melalui proses yang analog dengan reaksi Jaisch- RESISTENSI Herxheimer. \" Sindrom sulfon\" ini dapat terjadi 5-6 minggu setelah terapi dimulai. Manifestasinya mencakup demam, Karena Mycobacterium leprae tidak tumbuh pada media buatan, pengujian secara in uiuo menggunakan footpad rasa tidak enak, dermatitis eksfoliatif, sakit kuning dengan tikus untuk mengu| potensiobat. Dapson bersifat bakteri- nekrosis hati, Iimfadenopati, methemoglobinemia, dan ostatik untuk M. leprae karena penghambatan kompetitif dihidropteroat sintase, yang mencegah pengEunaan anemia. asam para-aminobe nzoat b akte ri, Jika digunakan denQan benar, sulfon dapat dibeikan Reslsfensi obat pada M. leprae dapat berkembang dengan aman selama beberapa tahun dengan dosis yang memadai untuk keberhasilan terapi lepra. Peng- selama terapi, yang diistilahkan sebagai resisfensi obatan harus dimulaidengan dosis rendah dan kemudian sekunder; ini terutama terjadi pada pasien lepra ditingkatkan secara berlahap. Pasien harus berada di bawah pengawasan laboratorium dan klinis yang konsis- (multibasitus) yang diobati dengan obat tunggat. Insiden ten. Reaksi yang diinduksi oleh sulfon, terutama yang rnl sebesar 19%. Resistensi pime,r parsial hingga penuh berkaitan dengan \"sindrom sulfon\", dapat memerlukan pada pasien yang belum pernah diobati telah terjadi pada penghentian terapi serta penanganan spesifik untuk 2,5-40% pasien, tergantung pada lokasi geografisnya. mengurangi ancaman terhadap keselamatan pasien. PENGGUNAAN TERAPEUTIK ABSORPSI, DISTRIBUSI, DAN EKSKRESI Dapson diberiXan melalui oral dengan dosis harian Dapson diabsorpsi cepat dan hamph seluruhnya dai sebesar 100 mg, Terapi umumnya dimulaidengan iumlah saluran GI. Sulfon terbr,substlfusl (contohnya, sulfokson) tidak diabsorpsi sepenuhnya ketika dibeikan melaluioral yang lebih kecil, dan dosis ditingkatkan hingga dosis dan sebagian besar diekskresikan di feses. Konsenfrasl yang direkomendasikan dalam wal<tu 1-2 bulan. Terapi puncak dapson di plasma dicapai dalam 2-B jam setelah sebaiknya dilanjutkan selama sedikitnya 3 tahun dan pemberian; t,,, rata-rata adalah -20-30 jam. Sekitar 70% m u ngkin dipe I ukan se p anjang hidup. obat terikat [6da protein plasma. EFEK YANG TIDAK DIINGINKAN Sulfon didistribusikan ke seluruh cairan tubuh total dan terdapat pada semua jaringan. Sulfon tersimpan di Hemolisn merupakan efek yang tidak diinginkan paling kulit dan otot dan terutama pada hati dan ginjal. Sulfon umum dan terjadi pada hampir semua individu yang beftahan di sirkulasi untukwaktu yang lama karena reab- diobati dengan dapson sebesar 200-300 mg per hari. sorpsi darl empedu; pemutusan terapi secara periodik Dosis 100 mg atau kurang pada orang sehat normal dan disarankan karena alasan ini. Dapson diasetilasi di hati 50 mg atau kurang pada individu sehat dengan defisiensi oleh enzim yang sama yang mengasetilasi isoniazid. Pembeian sebesar 50-100 mg setiap hari menghasilkan

754 necrnN vIII Kemoterapi tenyakit uikroba dikarakterisasi oleh remisi yang diperpanjang dengan kadar serum yang melebihikonsentrasi hambat minimum re al<tiv asi secara berkal a. t*yang biasa, bahkan pada pengasetilasi cepat, yang Kedua, bentuk lepromatosa yang tersebar luas, dikarakterisasi aleh gangguan imunitas termediasi-sel serum dapsonnya lebih pendek daripada biasanya. yang nyata dan infiltrasi difusi pada kulit. M. leprae ferllhat Sekitar 70-80% safu dosis dapson diekskresikan di pada preparat, dan granuloma yang mengandung histiosit irine sebagai mono-N-glukuronida tabit-asam dan mono- bermuatan-bakteri juga terlihat. Seiring perkembangan N-sulfamat. penyakit, serabut saraf besar terlibat dan aneslesia, atropi kulit dan otot, absorpsi tulang kecil, ulserasi, dan RIFAMPIN amputasi spontan dapat terjadi. Rifampin bersifat bakteisid cepat terhadap M. leprae Terapi yang efel<tif menyembuhkan ulser dan lesi dengan konsentrasihambat minimum <1 pg/mL. Pasien yang teinfeksi dapat cepat disembuhkan iika di dalam mukosa dalam berbulan-bulan. Nodul kutan /xerespons terapi terdapat rifampin. lebih lambat, dan bertahunlahun diperlukan untuk KLOFAZIMIN mengeradikasi bakteri dari membran mukosa, kulit, dan saraf. Tingkat pigmentasi residual atau depigmentasi, Ktofazimin (uuenmr) berikatan terutama pada DNA atropi, dan parut bergantung pada seiauh mana keter- Iibatan di awal. Lesi okular yang parah merespons buruk mikobaldeia kay a-G C, me ningkatkan aktivitas fosfo/rpase terhadap sulfon, tetapi terapi yang lebih awal dapat menceg ah berkembang ny a penyakit. Ke ratokoniu nktiviti s A, mikobakteria, dan menghambat transpor K mikroba. )bat ini merupakan baheisid lemah terhadap M. inka- dan ulserasi kornea dapat terjadi akibat keterlibatan cellulare. Obat ini juga menuniukkan efek antiinflamasi saraf. dan mencegah berkembangnya eritema nodosum lepro- WHO merekomendasikan terapi dengan berbagai sum, Kofazimin direkomendasikan sebagai komponen terapi berbagaiobat untuk lepra. Obat ini iuga bermanfaat obat untuk semua pasien lepra agar dapat mengurangi dalam pengobatan ulser kulit kronis yang disebabkan berkembangnya reslsfensi menyediakan terapi yang o/eh Mycobacterium ulcerans. memadaiketika resisten primertelah terjadi, dan mengu- rangi durasi terapi. Untuk pasien dengan penyakit lepro- Klofazimin diabsorbsi melalui oral d an berakumulasi matosa, regimen berikut disarankan: dapson, 100 mg/ hari;ditambah klofazimin, 50 mg/hari (tanpa pengawasan di jaringan. Lepra manusia, yang basilusnya resisten- dokter); ditambah rifampin, 600 mg, dan klofazimin, 300 dapson, dapat diobati dengan klofazimin dengan hasil mg, sekalidalam sebulan di bawah pengawasan selama yang baik. Namun, tidak seperti mikroorganisme senslff' 1-5tahun, Beberapa orang lebih memilih untuk mengobati dapson, yang setelah pemberian dapson dapat segera Iepra lepromatosa dengan dapson per hai (100 mg) dan rifampin per hari (450-600 mg). Semua obat diberikan me mbun uhnya, g alur resisten -d apson tid ak me n uniukkan melalui oral. Durasi minimum terapi adalah 2 tahun, dan pengobatan harus dilanjutkan hingga basilus tahan-asam efek yang cukup hingga 50 hai setelah dimulainya terapi tidak terdeteksi di lesi. dengan klofazimin. Dosis harian klofazimin umumnya Pasien dengan populasi baktei yang kecil (yakni, 100 mg. Pasien yang diobati dengan klofazimin dapat dengan penyakit tuberkuloid) sebaiknya diobati dengan mengalami perubahan wama merah di kulit. dapson, 100 mg per hari, ditambah rifampin, 600 mg sekali sebulan selama minimum 6 bulan. Regimen di- KEMOTERAPI LEPRA ulang jika terjadi kekambuhan. Terapi berbagai obat dengan dosis-tunggal dengan rifampin (600 mg), oflok- Lepra merupakan rangkaian kontinu di antara dua sasin (400 mg), atau minosiklin (100 mg) juga efektif. ekstim. Pertama, lepra tuberkuloid, dikarakterisasi oleh makula kulit dengan bagian tengah yang iernih dan tepi yang jelas. M. leprae iarang ditemukan pada preparat yang dibuat dari lesi yang diam, tetapi dapat muncul setama aktivitas. Terdapat fokus nonnekrosr,s p ada tuber' kulosls. tmunitas pasien yang termediasi-sel norma[ dan uji kulit untuk infeksi oleh lepra tetap positif. Penyakit iniDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman 6r Gilman's The Pbarmacological Basis otTherapeutics, ltth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.