Bab 07. Analisis Survival Cox Regression Time Independent

.....t.rctirciiPiopOt$o,na'1ta6tid,, Te rpen u h i )

Kasus: Seorang peneliti ingin.mengetahui hubungan antara jenispengobatan dan stadium terhadap survival pasien kanker tiroid.Peneliti sudah melakukan pengambilan data dan menyimPandata tersebut dengan nama file survival-kanker (kasus ini samadengan kasus pada Bab 7).,Peneliti mengumpulkan data dan akanmengolahnya dengan program Stata. Data dimasukkan ke dalamprogram stata dengan keterangan sebagai berikut. stadium I stadium ll Data disimpan dan diberi nama survival-kanker.dta Bagaimana pengolahan data ini bila menggunakan Program stata?Jawab: Lakukanlah langkah-langkah sesuai dengan alur analisis survivalpada gambar 6.l.Ada langkah pendahuluan yang harus dilakukanlika akan mengolah data dengan stata yaitu mempersiapkan datauntuk diolah dengan anhlisis survival. Cara mempersiapkan datauntuk analisis survival adalah dengan perintah stset t, failure(fail)dengan t menunjukkan variabel person tirne dan foil menunjukkanvariabel status. Jadi, jika t diganti menladi time dan fail digantimenjadi status, maka perintah stset t, failure(fail) berubah meniadistset time, fai lu re(status). Sebelum perintah stset time, failure(status), data Pada stataadalah seperti gambar berikut. :-:':::':':'::'.':::'::\"::::'::.^:::y.'::::\":\"'::\"

Prelerye ll Reslore varlf [1t] --Jt 1 , status tinre sbat : stad'i ut 2 1 a. cU*t [ui , *tldium 3 11 *reni ngga cbat bar , sJadi urn 3 abet bar : stadi unt J $efir ngga t 3 nren\"i ngga 4 4 , nr*ni ngga 11 obat bar : stadi um 5 S , meni ngqa 11 cbat bar , stadi unn 11 sbat bar , stadi urn b- 6 r neni ngga \"ni{ -t a\" nbat bar 7 7 : neni ngg* 4 , si**l utn 4 I I , meningsa ,stadium I 9 , neningga 4 c,bat bar , stiJ'ium 10 !0 ' menr nqga 11 I ohat bar : xtad'i unr Setelah perintah stset time, failure(status), data pada stataberubah menjadi seperti gambar berikut. stset time, failure(status) vdrl:lsl - titr obat 5tadi6 1 ftni ngga 11 obat bdr stad'i ur 11t 2 ileni ngga I obat bar stadiuil l I ffini nqta I obat bar etadiM 3 4 menr ngga 11 obat tar stadrfr 11i I Defrr ngpa 11 obat L'ar stadrm t16 6 ftfri rlgqa 11 abat bar stadium 4 4? z men i nqgd 4 obat bar staditr 11i 6 reni nqga 4 obat bar {adi m9 9 reninggn 4 6bat bar sladiun!o 10 mrninqg6 1l ebat bar stadiffi Tampak sekarang telah ada variabel baru yang bernama _st,_d, _t, dan _to yang dinamakan sebagai variabel dummy. Denganmunculnya variabel dummy ini, maka data telah siap untuk dianalisisdengan analisis survival. Untuk melakukan analisis survival dengan stata, lakukanlah prosedur sebagai berikut. (rr>Analisis survival cox regression time independent menggunakan Stata

f . Pengecekan asumsl proporsional hazord (PH) Sebagaimana telah disampaikan pada Bab ll, asumsi PH dapatdiketahui dengan membuat kurva Kapplan Meier. Asumsi PHterpenuhi apabila garis survival tidak saling berpotongan. Selaindengan gambar Kapplan Meier, asumsi PH dapat juga dicek dengangambar -ln In survivol serta dengan globol test.Asumsi PH dikatakanterpenuhi bila tidal< ada perpotongan pada gambar -lnln survivol dannilai p pada globoltest >0,05.a. Pengecekan asumsi PH dengan gambar Kapplan Meier Untuk mendapatkan lcurva Kapplan Meier, perintahnya adalah: sts graph, by(variabel). Untuk kurva Kapplan Meier berdasarkan jenis obat dan stadium, perintahnya masing-masing adalah sts graph, by(obat) dan sts graph, by(stadium). . sts graph, by(obat) Kaplan-Meier survival estimates, by obat analysis time obat = obat standarobat = obat baruyy:':: ::':': .:':::':: :\"':' :v.'::y:' :::::

. sts -traph, by(stadium) Kaplan-Meier survival estimates, by stadium \b o oq? o anatysis time stadium = stadium ll Ishdium = stadium --Berdasarkan kurva Kapplan Meier^, garis survival pengobatantidak berpotongan. Begitu pula dengan garis survival stadium.Dengan demikian, asumsi PH terpenuhi.b. Pengecekan asumsi PH dengan gambar -ln ln survivol Untuk mendapatkan kurva -ln ln survivol, perintahnya adalah stphplot, by(variabel). Untuk mendapatkan kurva -ln ln survivol berdasarkan jenis obat dan stadium, perintahnya masing- masing adalah stphplot, by(obat) dan stphplot, by(stadium). Berikut adalah kurva -ln ln survivol yang dihasilkan prosedur tersebut.. stphplot, by(obat):='$aooeTLENto3cF- 1 1.5 ln(analysis lime) -----l- obat = obat baru -:F- obal = obat siandarAnalisis suwival cox regression time independent menggunakan Stata

. stphplot, by(stadium) aa taa ---{F- Istadium = stadium -{*- stadium = etadlum ll Berdasarkan kurva Jn ln survivol,garis survival Pengobatan tidakberpotongan. Begitu pula dengan garis survival stadium. Dengandemikian, asumsi PH terpenuhi.c. Pengecekan asumsi PH dengan globol test Untuk mendapatkan kurva globol test Perintah nya adalah stcox vo riable schoenfeld(s chx) scaledsch(sco*) di lanj utkan dengan perintah stphtest. Perintah Pertama dimaksudkan untuk menyiapkan data untuk analsisis globoltest sementara perintah kedua untuk globol test. Kalau kita pnti variabel dengan obat, maka perintahnya meniadi : . stcox obat, schoenfeld(sch*) scaledsch(sca*) Pada data editon kita akan melihat variabel baru yaitu sch I danscal yang digunakan untuk dasar perhitungan globol test.6 !t*sr : tic obit rtadis -rt J.hl scll It cninqga 11 6b4! btr 5!6dia ..sz:{t}} -,&ta4166 I: i*nrnqq\": ' 3 euat b.r ttdid t \".itezgsar -:,1:oest: 1 I -.11E:5t8i .2.:!06561! trniFg9a I rb& br *.r'iffi 1t -,s?:45;: -.S4S#168 I 11 '.485?1 '.frS4{r€64 tu.rnqSa rt oo\"i u- or.l,- I 11 -.sax5al -.&J441!63 ft'.4q96 lr obsl L.r d.d:@ 1 -,r:t!!$q -:.tj1!!r{6 : #ftinsgr 1X ob* bs rtsdiw I .,/119e5r8 .?,?1135!r tt ftnrnqq. 4 obat bar rtidrd ..t1192548 -:.?11t914 1I mnrnoqa a ob;t br std'F 11 -.r4/t4l!: -.td!{1N69 *hiasla 4 iobat br ettimS rcnr.q96 ll ob.t u.r stodr@::Y:'.': :'::: :.\" :' : :' :' Y' : :Y:: .':':,

Lanjutkan perintah dengan mengetik stphtest.. stphtestHasilnya adalah sebagai berikut.Test of proporsional hazards assumptionttme: tlme -----f--- I chi 2 df Prob>chi 2gl obal test I 0.00 1_ 0 .9646 Hasil g/obol test adalah p = 0.9646. Karena nilai p >0,05,maka dapat disimpulkan bahwa asumsi PH untuk variabel obatterpenuhi. Selanjutnya adalah mengujiasumsi PH dengan global test untukvariabel stadium. Sebelum uji ini dilakukan, kita terlebih dahuluharus membuang variabel sch I dan sca I pada data editor karenavariabel tersebut adalah dummy variabel untuk menguji global testdari variabel obat. Perintah untuk membuang variabel tersebutIadalah drop sch sca I . . d rop schl- scal- Pada data editor', variabel sch I dan sca I sudah tidak ada. Data sudah siap untuk pengujian gtobot test untuk variabel stadium.vfr4 [t ] ,rc *Sur trtu . abtt : rtldih ,tt1 mninsqe rf sbat ts *ad16 : ; obat 8c Itidim .: I mnincca :I , *\"lrggi : r obd! b$ ,6tdi6'id-.F, ;m;i;n;ein;q, qa , -- U 'ioubi*i bv r 5t6d1ff ir t* , s'it'aadi,iniii . I 11 or.t b.r { :sbat br :stadim :: , *nrnqE\" , a olat Uar l.ttai*S #.1n9qd : ,9 nrinqga 1l obat br et8dr6stcox stadium, schoenfeld(sch*) scaledsch(sca*)Analisis survival cox regression time independent menggunakan Stata

Pada data editor, kita akan melihat variabel baru yaitu sch Idan scal yang digunakan untuk dasar perhitungan global test untukvariabel stadium. vf14l6l \" s.ru:,., 3rh ${1?.. *i]l99i .t.1-q tl obrt *.dr6 -* .d ' a.ririiis 6bat br st&{id f .rireiili 1 obar br *6drs I 1 t.*. n'n9s1...... rb6t b.r rdJl6 1 .&:61991 1.69:51{6... I eilnggi .. I I I I 1 .&3E:SZ 1.S9t5l<6 I ! { : ftfinggs 11 obat b{ 3'.drr ..,sa!r$r:rrggis:ss:::::s'i i.ror:rrr 5 enrn996 .. ltI ob.r bar st.dr4 I z.r:r:rls r g : mri&qa :rr obat bd rtadrm I :-asr:r:s ro 'an;ngga 4 6hat br. 5tadi6 l1 ,$61191t t-S96eil 11 -.t5t8M8 -t,Sa&l 4 obat br stdim .4t486!!5 l-it1llr5 tt obd bd ..tadiffi IILanjutkan perintah dengan mengetik stphtest.. stphtestHasilnya adalah sebagai berikut.Test of propors-ional hazards assumptiont'rme: t'lmechi2 df Prob>chi 2 0.8034g1 obal test 0.06 L Hasil globol test adalah p = 0.8034. Karena nilai p >0,05,maka dapat disimpulkan bahwa asumsi PH untuk variabel obatterPenuhi. Kesimpulan dari pengecekan asumsi PH disajikan Pada tabelberikut. Tabel 7.1. Hasil pengecekan asumsi PH variabel obat danstadium Tidak ada Tidak ada perpotongan PerPotongan garis garis Tidak ada Tidak ada PerPotongan perpotongan garis garis

2. Analisis Bivariat Untuk variabel yang memenuhi asumsi PH, analisis bivariatdilakukan dengan analisis cox. Perintah untuk melakukan analisis coxregression adal ah xi :stcox v a ri abl e n u m eric i.va ri abl ecatego ric. Tan dai. pada awal variabel menunjukkan bahwa variabel tersebut adalahvariabel kategorik. Pada variabel numerik, kita jangan membubuhkantanda i. di depan variabel karena Stata akan menganggapnya sebagaivariabel kategorik. Untuk variabel. obat dan stadium, karena keduanya adalahvariable kategorik, maka perintahnya adalahxi:stcox i.obot dan xi:stcox i.stadium.. xi:stcox i.obat status :: uarneal-dys:i t-i me -t :fai I s l- ti merteration 0: 1og likelihood: -21-50.8691-rteration l-: log likelihood = -2LLO.O5L7Iterati on 2 : 1og 1i kel i hood = -21-1-0.0401-nefini ng est-i mates :rterati on O: \"l og 1i kel i hood = -21-1-0.0401cox regression -- Breslow method for tiesr.to, of subjects = 500 Number of obs 500.Nriom.eoaf tfariislukres = 370 LR chi 2 (1) = 81.66 4721 = 0.0000log 1i kel i hood = -21-1-0. O4O1- prob > chi 2 _t I uaz. natio std. err. z e>lzl 195% conf. tntervall_robat_l- | 2.633647 .288951-3 8.83 0.000 2.L24064 3.265483. xi:stcox i.stadium failure -tdim: e status == 1 analysis -t: timeIteration 0: 1og likelihood = -21s0.8691_Ite rat'i on l-: I og I i kel i hoodrteratr'on 2: 1og = -2130.72L8Iteration 3: 1og likelihood =nefini ng estimates: likelihood = -21_30.6351_ -21_30.6351_rte rati on O : i og 1 i kel 'i hood = -2130.6351cox regression -- Breslow method for tiesr,lo. of subjects = 500 ltumber of obs-NToim.eoaf tfariislukres = so0 37O ln chi2(1) 472L 40.47 0.0000log 1 i kel 'i hood = -2130 . 63 51- prob > chi2 I gaz. natio std. Err. p>lzl 195% conf. rntervall-Iobat_1 | 2.O2O997 .2325854 6.11- 0.000 1.612893 3.532362 Analisis survival cox regression time independent menggunakan Stata

Pada analisis bivariat, baik obat mauPun stadium mempunyainilai p<0,001 (lihat kolom p>lzl) dengan HR masing-masing 2,63(lK 95% 2,12-3,27) dan 2,02 (lK 95% I ,6 I -2,53).3. Analisis multivariat Variabel yang masuk analisis multivariat adalah variabel yangpada analisis bivariat memPunyai nilai p<0,25. Karena variabelobat dan variabel stadium yang memPunyai nilai p sebesar <0,001maka kedua variabel tersebut akan masuk ke dalam analisismultivariat. Perintah untuk analisis multivariat dengan cox regressionadalah sebagai xi:stcox vorioblenumeric i.vorioblecategoric untukmendapatkan HR, lK, dan nilai p. Sementara untuk mendapatkannilai koefisen untuk masing-masing variabel, perintahnya adalah xi:stcox va ri oblen u m e r ic i.v o ri obl ecatego ric, n oh r d an u ntu k m em pe rol e htabel boseline hazord don boseline survival perintahnya masing-masing adalah xi:stcox i.obot i.stadium, basesurv(s0) dan xi.'stcoxi.obat i.stadiu m, baseh oza rd (s0)Marilah kita lakukan rangkaian perintah tersebut satu demisatu.. xi:stcox i.stadium failure -d: status == Lanalysis time -t: t-imeIteration O: 1og f ikelihood : -2150.8691rteration 1: 1og'likelihood = -2096.7259tteration 2: 1og likelihood = -2096.6389rteration 3: 1og likelihood = -2096.6351-nefini ng estimates:rteration 0: log l-ikelihood = -2096-6389cox regression -- Breslow method for t-iestrto. of subjects = 500 Nurnber of obs 500trto. of failures =rime at risk = 37O l_08.46 0.0000 472L ln chi2(1)log likelihood = -2096.6389 prob > chi2 -t I Haz.Ratio std. rrr. z e>lzl 195% conf. tntervall -robat-1 | 2.437299 .2694575-rstadium-l- I L.788229 .2075297 8.06 0.000 L.962472 3.027011- 5.01 0.oo0 L.424421 3.244955i'.i'.'!!'\"'::::1:'::.':'Y.^::Y:'::Y::.'::.

Berdasarkan output di atas, kita dapat memperoleh informasimengenai nilai HR, lK95% dari HR, dan nilai p. Pada output ini,kita belum memperoleh nilai koefisien untuk masing-masingvariabel. Untuk memperoleh koefisien ini, harus dilakukan perintahberikut.. xi:stcox i.obat i,stadium, nohr'i.obat _robat_o-l- (natural'ly coded; _-rrosbtaadti-uom-oOmiottmedit)ted) (naturally coded;i.stadium -rstadium-0-1 failure *d: status =: 1analysis time -t: timeIteration 0: log likelihood = -215O.8691rteration l-: 1og likelihood = -2096.7259tteration 2: 1og likelihood = -2096.6389tteration 3: log likelihood = -2096.6389nefining estimates:rteration 0: 1og likelihood = -2096.6389cox regression -- Breslow method for t'ieswo. of subjects = s00 Number of obs = 500tto. of fai]ures = 370 = 108.46Time at risk 472L LR chi 2 (2) = O.OOOOLog likelihood =-2096.6389 prob > chi2 -t I coef. Std. Err. z p>lzl 195% conf. rntervall_rs-traodbiuant-r]l- 1.8908904 .l-l-05558 8.06 O.0O0 .674205 L.aO7576 1.5812255 .l-l-60532 5.01- 0.000 .3537653 .8086857 Dari output ini, kita memperoleh informasi tentang nilaikoefisien untuk masing-masing variabel, lK dari koefisien, serta nilaip. Untuk mendapatkan boserine hozard dan boseline hozard survivol,l.akxuik:asntcpoerxint\"ai.hobbeartikiu.ts. tadium, basesurv(s0). xi:stcox i.obat i.stadium, basechazard(h0) Dengan perintah tersebut, pada data editor akan munculvariabel s0 (boseline hazard) dan h0 (boseline hozord). yalt [:lJ - ob , *ndi6 : rho obil br :stodie : o ' ,5:161503 hd .iia;iii \" o .01:41a79 o itdi; .:.:!a!tq,. : .O13a1879 -ao ouit tE; .lI5t_1_91 o \"t; *iii,i',- . 0 '.ir. arl3s6ixr5s0si , ,. .onmi!1 obat 'oo ,oss159 bar o : .53267W3 l* obat br :!:f;... ob* !Y 5P!1.!d :.. Analisis sumival cox regression time independent menggunakan Stata

Untuk menampilkan boseline survivol dan boseline hozorddi dalam output,lakukan perintah tobulate time, summarize(s0)nostondord nofreq noobs dan tobulote time, summorize(h0)nostando rd nofreq noobs.. tabulate time, summarize(sO) nostandard nofreq noobs ti me Summary of------------+ basel i ne 1 2 sdrvivor 3 Mean 4 .99766065 .99372029 5 .98651_885 .97920L36 6 .96422L57 7 .9s657503 8 .92754496 9 .8797 57 86 .797063L1 1_0 .6L447952 .51285389 1_1- .51285389 L2 .69L42796--------r-o--t-a+ltabulate ti ffie, summarize(h0) nostandard nofreq noobs ti me Summary of------------+ cumul ati ve 1_ basel'i ne hazard 2 Mean 3 - 0023301-8 4 . 0062 s 366 5 .oL343879 6 7 .02080169 8 9 . 03 s85868 1_0 .04375L67 11_ .0732003s T2 .L22087L4------------+ , .2069L24L .38802768 .53367s03 - - -:::::1:::'lictal I .32617555 ::'':::'.:':::1\":::\":',::\"^::y:'::::':.Y:\"

6. lnterpretasi Setelah menyelesaikan analisis survival, kita melakukaninterpretasi hasil. Beberapa hal yang dapat kita simpulkan darianalisis survival adalah sebagai berikut.a. Variabel yang berhubungan dengan variabel tergantung dengan melihat nilai p dan interval kepercayaan pada masing-masing variabel. _t I Haz.Ratio std. Err. z p>lzl 195% conf. tntervall _robat_l | 2.437299 .2694575 8.06 0.000 L.962472 3.0270]^1-_rstadium_l I L.788229 .2O75297 s.01 0.000 L.42442L 3.2449ss Variabel yang berhubungan dengan mortalitas pasien adalah variabel obat (p<0,001 ; HR = 2,44 lK 95% 1,96 - 2,03) dan stadium (p<0,001 ; HR = I ,79 lK 95% I ,42- 2,25)b. Urutan kekuatan dari variabel-variabel yang berhubungan dengan variabel tergantung. Berdasarkan nilai HRnya, urutan kekuatan adalah obat lalu stadium- Model atau rumus untuk memprediksikan hozord funaion dan survival funaion. Untuk dapat membuat rumus, perhatikanlah output Stata berikut ini._t I coef. std. Err. z p>lzl 195% conf. tntervall -tobat-1 I .89O89O4 .11-05558 8.06 O.000 .674205 L.LO7s76-tstadium-l- 1.581-2255 .11-60532 5.01 O.0O0 .3537653 .8086857Untuk hazord function, rumus yang diperoleh adalah sebagaiberikut.H(t) = Ho(t) evH(t) = Ho(t) e0'8et(\"bat)+0,5611'*6'u-,Sedangkan untuk survival function, rumus yang diperoleh adalahsebagai berikut.S(t) = So(t) c\"rrS(t) = So(t;'\"0'ert{ouat)+o'sel(sadium)Analisis survival cox regression time independent menggunakan Stata

Dimana, hazard Pada waktu tertentu baseline hazord pada waktu tertentuH(t) =Ho(t) = survival pada waktu tertentuS(t) = boseline survivol pada waktu tertentuSo(t) =Obat = I bila menggunakan obat standar, dan 0 bilaStadium = menggunakan obat baru I bila stadium ll, dan 0 bila stadium l'5. Aplikasi Persamaan yang diperoleh kepada pasien Persamaan tersebut dapat diaplikasikan untuk menghitunghazard dan probabilitas survival pasien pada waktu tertentu.Misalnya,berapakah hazard dan probabilitas survival pasien stadium!l yang menggunakan obat baru pada tahun ke lima?a. Hazard pada tahun ke lima, stadium ll dengan pengobatan baru H(t) = Ho(t) eY H(t) = Ho(t) e0'8rtf\"bat)+o'ssl(stadium) H(t) = hazard pada tahun ke lima Ho(t) = boseline hazard pada tahun ke lima = 0,036 Obat = 0 karena menggunakan obat baru Stadium = I karena stadium ll. Dengan demikian: H(t) = Ho(t) e0'8ltt\"bat)+0'581(sadium) H(5) = 0,036e0'est(o)+o's8r(r) = 0,064b. Probabilitas survival pada tahun ke lima, stadium ll dengan pengobatan baru. S(t) = So(t)c\"rr S(t) = So(g'\"o'tt'1\"oat)+0'581(sadium) S(t) = survival pada tahun ke lima So(t) = boseline survival pada tahun ke lima = O,964 Obat = 0 karena menggunakan obat baru Stadium = I karena stadium ll-T': SURYIVAL: Dasar-Dasar Teori dan Apliknsi Program Stata

Dengan demikian:S(5) = So(s;\"\"o'tt'1\"bat)+o'ssl(sadium)S(5) = 0,964'\"0'est(o)+o's8r(r) = 0,937 <rhAnalisis survival cox regression time independent menggunakan Stata