30. Patogenesis & Pengendalian Penyakit Virus

Patogenesis & Pengenda lia nPenyakit VirusPRINSIP PENYAKIT VIRUS PATOGENESIS PENYAKIT VIRUSProses dasar infeksi virus adalah terjadinya siklus Untuk menimbulkan penyakit, virus harus masuk kereplikatif virus (parsial atau komplet) pada sel pejamu.Respons selular terhadap infeksi tersebut berkisar dari dalam pejamu, melakukan kontak dengan sel yang rentan,tidak ada efek yang tampak sampai efek sitopatologi bereplikasi, dan menimbulkan cedera Sel. Pemahamandisertai kematian sel hingga hiperplasia atau kanker. patogenesis virus pada tingkat molekular diperlukan untuk merancang strategi antivirus yang efektif dan Penyakit virus adalah beberapa kelainan akibat infeksi spesifik. Banyak pengetahuan kita mengenai patogenesisvirus pada organisme pejamu. Penyakit klinis pada virus didasarkan atas hewan peraga, karena cara tersebutpejamu memiliki tanda dan gejala yang jelas. Suatu sudah dapat dimanipulasi dan dipeiajari.sindrom merupakan kumpulan tanda dan gejalz yang Langkah Patogenesis Virusspesifik. Infeksi virus yang tidak menimbulkan gejala apa Langkah spesifik yang terlibat pada patogenesis viruspun pada hospes disebut subklinis. Bahkan, kebanyakan adalah sebagai berikut: masuknya virus ke dalam pejamu,infelai virus tidak menimbulkan penyakit (Gambar 30-1). replikasi virus primer, penyebaran virus, cedera sel, respons imun pejamu, pembersihan virus atau terjadinya Pernyataan di bawah ini menunjukkan prinsip-prinsip infeksi virus yang persisten, dan pelepasan virus.penting yang berkenaan dengan penyakit virus: (1) Banyak A. MASUKNYA VIRUs DAN REPLIKASI PRIMERinfeksi virus bersifat subklinis. (2) Penyakit yang sama Agar terjadi infeksi pada pejamu, pertama-tama vlrusdapat ditimbulkan oleh berbagai virus. (3) Virus yang harus menempel dan memasuki sel pada salah satusama dapat menyebabkan berbagai penyakit. (4) Penyakityang timbul tidak mempunyai hubungan dengan permukaan tubuh-kulit, saluran pernapasan, saluranmorfologi virus. (5) Hasil pada setiap kasus ditentukanoleh interaksi virus dan pejamu dan dipengaruhi oieh pencernaan, saluran urogenital, atau konjungtiva. Kebanyakan virus memasuki pejamu melalui mukosagenetik masing-masing. saiuran pernapasan atau pencernaan (Tabel 30-2). Patogenesis virus merupakan interaksi faktor virus Pengecualian utama adalah virus yang dimasukkan langsung ke dalam aliran darah melalui jarum (hepatitisdan pejamu yang menimbulkan penyakit. Virus bersifat B, virus imun,rdefisiensi manusia tHIV]), melalui transfusipatogen untuk pejamu tertentu jika dapat menginfeksi darah, atau vektor serangga (arbovirus).dan menimbulkan tanda penyakit pada pejamu tersebut. Virus biasarrya bereplikasi di tempat pertama masuk.Strain virus tertentu lebih virulen daripada strain lain Beberapa virus, seperri virus influenza (infeksi pernapasan)jika sering menimbulkan penyakit yang lebih parah pada dan rotavirus (infelai penccrnaan), menimbulkan penyakit di port d'enrree dan tidak harus menyebar secara sistemik.pejamu meskipun kedua strain patogenik. Virulensi virus Penyakit tersebut menyebar secara lokal pada permukaanpada hewan yang sehat seharusnya tidak dikacaukan olehsitopatogenitas untuk sel yang dibiakkan; virus yang epirel, retapi rirlak terdapat invasi jaringan di bawahnvasangat sitosidal secara in uitro rnungkin tidak berbahaya atau penyebaran ke tempar yang jauh.secara in uiuo, dan sebaliknya, virus nonsitosidal dapatmenyebabkan penyakit yang berat. Gambaran penting dua kategori umum penyakit virusakut (lokal, sistemik) dibandingkan pada Tabel 30-1. 404

/PATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 4O5 6 .& .q =€ xz=. co {U o- itt .qa -3o Xo xts c UJ c, .E i.:iMukipl si.lE -€npattrEhat lr.,iltnfeksi ranpa :penyakit o- 6 :::fi., klinis iinfgks,i= :.*tryh'v n:[email protected],i { ratvhblangtiiakbEbp , i'r,1, :-:aqimptomatik) bc I6> 1 6C nalananianpe \^\ i'alanan : -c. metettat Uinfatau ,t G l:'...:,..mernasukl qel,, 'trt ,: .:f:ttri:i:.iit::r:r.-:::r.11.'.S\,:,,'::i:,':i',.i.-:.::tiill:iljt.:..r..t:.,!aninPfgii.k.r:S,.::i.. ! f (L Konsep gunung es pada inleksiGambar 3O-1. Jenis respons pejamu dan selular terhadap infeksi virus. (Dimodifikasiseizin EvansAS:Epidemiologicalconcepts.ln:EvansAS, Brachman PS Ieditors]: Bacteriallnfections of Hunans,2nd ed. Plenum, 1991).B. PENYEBARAN VIRUS DAN TRoPISME SEL enterovirus, togavirus) atar,r berhubungan dengan jenisBanyak virus menyebabkan penyakit di tempat yang jauh sel tertentu (mis, virus campak) (Tabcl 30-3). Beberapadari tempat masuknya (misal, enrerovirus yang masukmelalui saluran pencernaan, tetapi dapat menyebabkan viru.s bahkan rnemperbanyak diri dalam sel-sel tersebut.penyakit sistem saraf pusat). Setelah replikasi primer di Fase viremia terjadi singkat pada banyak infeksi virus.tempat masuk, virus tersebut kemudian menyebar dalampejamu (Gambar 30-2). Mekanisme penyebaran virus Pada beberapa keadaan, ter.iadi penyebaran neuronal;bervariasi, tetapi rute yang paling sering adalah melalui keadaan tersebut menerangkan bagaimana virus rabiesaliran darah atau limfatik. Adanya virus dalarn darahdisebut viremia. Virion dapat bebas di dalam plasma (mis, mencapai otak untuk menyebabkan penyakit danTabel 3O-1. Gambaran penting penyakit virus akut bagaimana virus herpes simpleks bergerak ke ganglion untuk memulai infeksi laten.Contoh penyakit Respirasi Campakspesifik Virus cenderung memperlihatk,rn spesifikasi sel dan (rhinovirus) organ. Tiopisme sel dirn jaringan scperti ini oleh virusTempatpatologi Port.d'entree Tempat yang jauh tertentu biasanya menunjukkan adar-rya reseptorPeriode inkubasi Relatif singkat Relatif lama permukaan sel yang spesifik untr,rk virus tersebut. ReseptorViremia Tidak ada Ada merupakan komponen pen.r-rukaan sel yang berinteraksiDurasi imunitas Bervariasi-dapat Biasanya seumur secara spesifik dengan suatu daerah di permukaan virus singkat (kapsid atau selubung) untuk memuiai inlelai. Il.eseptor hidup adalah konstituen sel yang berfungsi pada metabolismePeran antibodi Biasanya penting Biasanya tidak selular normal tempi juga memiliki afinitas untuk virus penting sekretoris (lgA) tertentu. Pada banyak kasus, sifat kimiarvi reseptor virus tidak diketahui. pada resistansi Iiaktor l'ang mcmer-rgaruhi ekspresi gen virus merupakan determinan penting pada tropisme sel. Daerah enltancer yang menunjukkan beberapa spesifikasi jenis sel dapat mengatur transkripsi gen virus. Sebagai contoh, enltancer poliomavirus JC lebih aktif pada sel glia daripada jenis sel lain. Mekanisme lain yang menentukan tropisme jaringan melibatkan enzim proteolitik. Paramlxovirus tertentu tidak infeksius sampai selubung glikoprotein mengalami

406 BAB 30Tabel 3O-2. Jalur umum infeksi virus pada manusia.Saluran pernapasan Parvovi rus 819Mulut, saluran Adenovirus Sebagian besar jenis pencernaan Herpesvi rus Virus Epstein-Barr, virus herpes simpleks Virus variselaKulit Trauma ringan Poxv i ru s Virus cacar air 5u ntika n Gig itan Picornavi rus Rh in ovirus Beberapa enterovirus I\"g1i:: Virus Rubela Coron avi rus Sebagian besar jenis 9th_'ivli\"'ju: _ yi:ul':fluln:u- Virus campak, virus gondong Paramyxovirus Virusparainfluenza,virussinsitial perna pasan Adenovirus Beberapa jenis Herpesvirus Virus Epstein-Barr, virus herpes simpleks 5itomegalovirus Picornavirus Beberapa enterovirus, termasuk poliovirus dan virus hePatitis A Reovi rus Rotavi rus Papilomavirus Sebagian besar jenis Herpesvirus Poxvirus Virus herpes simpleks Hepadnavirus Virus moluskum kontangiosum, virus orf Herpesvi rus Retrovirus Hepatitis B Togavirus Virus Epstein-Barr, sitomegalovirus Flavivirus Virus imunodefisiensi manusia Rhabdovirus Banyak spesies, termasuk virus ensefalitis kuda timur Banyak spesies, termasuk virus demam kuning Virus rabiespemecahan proteolitik. Replikasi virus yang berulang tidak C. CEDERA SEL DAN PENYAKIT KLINISakan terjadi pada jaringan yang tidak mengekspresikan Destruksi sel yang terinfeksi virus pada jaringan targetenzim pengaktif yang sesuai. dan perubahan fisiologi yang terjadi pada pejamu akibat Penyebaran oleh virus dapat ditentukan sebagian oleh cedera jaringan sebagian menyebabkan timbulnyagen virus spesifik. Studi terhadap reovirus memperlihatkan penyakit. Beberapa jaringan, sePerti epitel usus, secarabahwa luasnya penyebaran dari saluran Pencernaan cepat dapat beregenerasi dan menahan kerusakan yangditentukan oleh salah satu protein kapsid luar. Iuas lebih baik daripada organ lain, misalnya otak. Beberapa efek fisiologi dapat disebabkan oleh gangguan nonletal terhadap fungsi khusus sel, seperti hilangnya

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 407 lnfluenza (pernapasan) Rotavirus (saluran Kondiloma (kulit) --+ Gerakan virion c+ Tempat pelepasan + Tempat replikasi yang mungkin Limpa + Pembuluh darah + (endotel) (viremiu \"\"r.ffi-4^*''*$ Kelenjar liur +, ginjal +*ffi\", @dan mulut + Kulit + lffi'l\"*,-l l-pelepasan S f:o$ Fl lRabies I Ir'eG\"qopn\"dkons I II campak (SSPE) Sitomesalovirus IIGambar 3O-2, Mekanisme penyebaran virus melaluitubuh pada infeksi virus manusia, + menunjukkan kemungkinantempat replikasi virus; panah besar menunjukkan tempat pelepasan virus, dengan contoh ilustratif penyakit yangmemiliki jalur ekskresi yang penting. Transfer dari darah melaluitransfusi pada hepatitis B dan gigitan nyamuk padainfeksi arbovirus tertentu. (Dimodlfikasi dan direproduksi seizin Mims CA,White D0: Viral Pathogenesis and lnnunology.Blackwdl, 1984).produksi hormon. Penyakit klinis dari infeksi viral D. PENYEMBUHAN DARI INFEKSImerupakan akibat rangkaian kejadian yang kompleks dan Pejamu dapat meninggal atau sembuh dari infeksi virus.banyak.faktor y^ng menentukan dera.iat penyakit tidak Mekanisme penyembuhan melibatkan imunitas selulardiketahui. Gejala umum yang disebabkan oleh banyak dan humoral, interferon dan sitokin lain, sertainfeksi virus, seperti malaise dan anoreksia, dapat kemungkinan faktor pertahanan pejamu yang lain.disebabkan oleh unsur respons pejamu seperti produksisitokin. Penyakit klinis adalah indikator yang tidak sensitif Kepentingan relatif masing-masing komponen berbedapada infelai virus; infeksi subklinis akibat virus sangat dengan virus dan penyakit.sering terjadi. Kepentingan faktor pejamu dalam memengaruhi hasil infeksi virus digambarkan melalui insiden vang terjadi

408 BAB 30Tabel 3O-3. Penyebaran virus melalui aliran darah.l yang diperlukan untuk mengindulsi imunitas selular danLimfosit Virus Epstein-Barr, Virus gondong, humoral spesifik. sitomega lovirus, campak, rubela, Komponen selular maupun humoral pada respons virus hepatitis B, virus imunodefisiensi virus JC, virus BK manusia imun terlibat dalam pengendalian infeksi viral. Respons jaringan terhadap virus berbeda dari respons terhadapMonosit- Sitomegalovirus Poliovirus, virus makrofag imunodef isiensi bikteri patogen. Leukosit polimorfonuklear membentuk manusia, virus respons selular utama terhadap radang akut yang campak disebabkan oleh bakteri piogenik, sedangkan infiltrasi sel mononuklear dan limfosit menandai reaksi radangNeutrofil Virus influenza pada lesi virus yang tidak mengalami komplikasi.Sel darah merah Parvovirus 819 Colorado tick fever Protein yang dikode virus berperan sebagai arget bagi virus respons imun. Sel yang terinfeksi virus dapat dilisiskanTidak ada Togavirus, (bebas di dalam picornavirus oleh limfosit sitotoksik T akibat polipeptida virus pada plasma) permukaan sel dikenali. Imunitas humoral melindungi'Dimodifikasi dari Tyler KL, Fields BN: Pathogenesis of viral infections. ln:FieldsVirology,3rd ed. Fields BN et al (editors). Lippincott-Raven, 1996. pejamu terhadap reinfeksi oleh virus yang sama. Antibodipada tahun l94}-an yaitu saat 45.000 anggota tentara penetralisir yang ditujukan untuk melawan protein kapsiddisuntik vaksin virus demam kuning yang terkontaminasivirus hepatitis B. Meskipun para personel tampaknya menghambat inisiasi infeksi virus, kemungkinan padamenjadi subjek terhadap pajanan yang dapat diban- tahap pelekatan atau pelepasan pembungkus luar.dingkan, hepatitis klinis hanya terjadi pad,a 2o/o (914 Andbodi IgA sekretoris penting untuk melindungi salurankasus) dan hanya 4o/o yang mengalami penyakit serius. Pada infeksi akut, penyembuhan disebabkan hilangnya pernapasan atau pencernaan terhadap infeksi virus.virus. Namun, ada saatnya ketika pejamu temp terinFelai Ciri khas virus tertentu yang khusus dapat sangatoleh virus. Infeksi jangka panjang tersebut diuraikan di memengaruhi respons imun pejamu. Beberapa virusbawah. menginfeksi dan merusak sel sistem imun. Contoh yangE. PELEPASAN VIRUs paling dramatis adalah retrovirus manusia mengakibatkanTahap akhir patogenesis adalah pelepasan virus infeksius sindrom imunodefisiensi didapat (AIDS) yang menginfel<sike lingkungan. Tahap tersebut merupakan langkah pentinguntuk mempertahankan infeksi virus pada populasi limfosit T dan menghancurkan fungsinya (lihat Bab 44).pejamu. Pelepasan biasanya terjadi dari permukaan tubuhtempat masuknya virus (Gambar 30-2). Pelepasan terjadi Jenis gangguan imunopatologi ditemukan pada orangpada stadium penyakit yang berbeda bergantung pada yang diimunisasi dengan vaksin yang mengandung virusagen tertentu yang terlibat. Keadaan tersebut merupakan sinsitial pernapasan atau campatr< yang dimatikan (tidakwaktu seseorang yang terinfeksi bersifat infeksius. Pada digunakan lagi). Beberapa orang mengalami respons imunbeberapa infelsi virus, seperti rabies, infeksi yang terjadi yang tidak lazim yang menyebabkan konsekuensi seriusdi manusia berakhir dengan kematian, dan pelepasan bila kemudian terpajan pada virus yang secara alamivirus tidak terjadi. infeksius. Demam berdarah dengue dengan sindromRespons tmun Pejamu syok, yang terjadi pada orang yang pernah sedikitnya sekali terinfeksi dengan serotipe dengue lain sebelumnya,Mekanisme pertahanan pejamu yang tidak spesifikbiasanya diperoleh segera setelah infeksi virus. Respons mungkin merupakan manifesrasi yang teriadi secara alamiyang paling menonjol di antara respons \"nonimun\" adalah pada jenis imunopatologi yang sama.induksi interferon (lihat di bawah). Respons tersebut Efek merugikan potensial lain dari respons imunmembantu menghambat pertumbuhan virus selama waktu adalah timbulnya autoantibodi. Jika antigen virus untuk menimbulkan antibodi yang secara kebetulan mengenali determinan antigenik pada protein selular dalam jaringn normal, cedera selular atau hilangnya fungsi yang tidak terkait dengan infeksi virus dapat terjadi. Besarnya masalah potensial ini pada penyakit manusia saat ini ddak diketahui. Virus telah mengembangkan berbagai cara untuk menekan atau menghindar dari respons imun pe.iamu sehingga dapat terhindar dari eradikasi. Sering kali, protein virus yang terlibat dalam pengaturan resPons pejamu tidak penting untuk pertumbuhan virus pada kultur jaringan dan sifatnya hanya disadari pada percobaan patogenesis pada hewan- Virus dapat menginfeksi sel sistem imun dan menghilangkan fungsinya (HIV), juga dapat menginfeksi neuron yang menunjukkan sedikit

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 4O9iMHC kelas I atau tidak ada MHC kelas (herpesvirus), oleh makrofag hati dan limpa. Virus memperbanyak diriatau dapat mengode protein imunomodulatoris yang secara cepat di kedua organ. Setelah pelepasan dari hatimenghambat fungsi MHC (adenovirus). Virus dapat dan limp,a, virus bergerak melalui aliran darah dan menetap di lapi.san epidermis basal kulit, pada selmelqkukan mutasi dan mengubah tempat antigenik pada konjungtiva, dan dekat folikel kelenjar di usus. Virusprotein virion (virus influenza) atau dapat mengatur turun kadang-kadang juga menetap di sel epitel ginjal, paru,tingkat ekspresi protein permukaan sel virus (herpesvirus). kelenjar submaksila, dan pankreas. Lesi primer terjadi di tempat masuknya virus. Lesi tersebut tampak sepertiPerbandingan Patogenesis Penyakit Viruspada Kulit & Sistem Saraf Pusat pembengkakan terlokalisasi yang ukurannya dengan cepat bertambah, menjadi edematous, ulserasi, dan berlanjutPatogenesis mtusepox, suatu penyakit pada kulit, dan ke pembentukan parut. Ruam generalisata yang terjadi berperan melepaskan sejumlah besar virus ke lingkungan.poliomielitis manusia, suatu penyakit sistem saraf pusat, Pada poliomielitis, virus masuk melalui salurandijelaskan dalam Gambar 30-3. Kedua virus ini pencernaan, memperbanyak diri lokal di tempat awalmemperbanyak diri di tempat primer port d'entree implantasi virus (tonsil, plak peyeri) atau kelenjar getahsebeium penyebaran sistemik ke organ-organ target. bening yang memberikan aliran ke jaringan tersebut dan Pada mousepox, virus masuk ke dalam tubuh melalui mulai tampak di tenggorokan dan feses. Penyebaran virus sekunder terjadi melalui aliran darah ke jarit.rgan rentanabrasi kecil di kulit dan memperbanyak diri di sel lainnya-secara spesifik, kelenjar getah bening lain, lemak coklat, dan sistem saraf pusat. Dalam sistem saraf pusat,epidermis. Pada waktu yang sama, virus tersebut dibawaaliran limfatik ke kelenjar getah bening regional, rempat virus menyebar di sepanjang serabut saraf. Jika terjadimultiplikasi juga terjadi. Beberapa partikel virus Usus kecil:memasuki darah melaiui aliran limfatik eferen diambii INVASI Kulit: invasi multiplikasi Multiplikasi Kelenjar getah bening mesenterik Kelenjar getah bening regional multiplikasi multiplikasi I Aliran darah: viremia primer Aliran darah: viremia primer Limpa dan hati multiplikasi I IAliran darah: viremia sekunder Lokasi utama multiplikasiKulit: w\"/ Rq multiplikasi fokal I Antibodi Gambaran dalam serum antibodi awalPencemaran Ipada lingkungan SSP: Ruam berat, invasi ulserasi multiplikasi Mousepox penyebaran intraneural Kadar tinggi antibodi dalam serum Paralisis Ekskresi dalam feses Poliomielitis manusiaGambar 3O-3. llustrasi skematik patogenesis mousepox dan poliomielitis (Dimodifikasi dari F Fennert).

410 BAB 30multiplikasi tingkat tinggi bersamaan dengan penyebaran Infeksi subklinis atau tak tampak adalah infeksi yang tidak memperlihatkan tanda jelas adanya infeksi.virus melalui sistem saraf pusat, neuron motorikdihancurkan dan terjadi paralisis. Pelepasan virus ke Infeksi kronik terjadi akibat sejumlah virus hewan,lingkungan tidak bergantung pada penyebaran virussekunder ke sistem saraf pusat. Penyebaran ke sistem dan persistensi pada keadaan tertentu bergantung pada usia pejamu saat terinfeksi. Misalnya pada manusia,saraf pusat dapat dicegah dengan adanya antibodi yang infelai virus rubela dan sitomegalovirus yang didapar indiinduksi oleh infeksi sebelumnya atau vaksinasi. utero secara khas mengakibatkan persistensi virus yangPersistensiVirus: lnfeksi Virus Kronik & mempunyai durasi terbatas, mungkin karena ber-Laten kembangnya kapasitas imunologi untuk bereaksi terhadap infeksi seiring bertambahnya usia bayi. Bayi yanginfeksi virus biasanya swasirna. Namun, kadang virus terinfeksi virus hepatitis B sering kali infeksinya menetaPmenetap untuk periode yang lama dalam pejamu'Interaksi pejamu-virus jangka panjang dapat terjadi dalam (karier kronik); kebanyakan merupakan carrierbeberapa bentuk. Infeksi kronik adalah infeksi yangvirusnya secara kontinu dapat dideteksi, sering pada kadar asimtomatik (lihat Bab 35). Pada infeksi kronik oleh virusrendah; gejala klinis dapat ringan atau tidak terlihat'Infeksi laten adalah infeksi yang virusnya kebanyakan RNA, popuiasi virus sering mengalami banyak perubahanmenetap dalam bentuk samar atau kriptik. Penyakit klinisdapat timbul serangan akut intermiten; virus infeksius genetik dan anrigenik.dapat ditemukan selama timbulnya serangan tersebut. Herpesvirus secara khas menimbulkan infeksi laten. Virus herpes simpleks masuk ganglion sensorik dan menetap dalam keadaan tidak infeksius (Gambar 30-11). ltrdapat reaktivasi periodik selama lesi yang mengandung virus infeksius tampak di perifer (misal, demam bisul). Virus cacar air (varisela-zoster) juga bersifat laten di Mrus laten Neuron di ganglion radiks dorsal(A-A) Medula spinalis , t\" JFaringitis ringan Virus berpindahatau stomaiitis ke atas melewati saraf tepi Cacar airDemam [JsiaSinar matahari ke wajah Radiasi sinar xMenstruasi (belerja nelalui penekanan CMI)*Potongan saraf pada Medula spinalis Virus berpindah ke bawah @ melewati saraf tepiSariawan Zoster (shlngle)Gambar 3O-4. lnfeksi laten oleh herpesvirus. Contoh diperlihatkan untuk virus herpes simpleks maupun virus varisela-zoster. lnfeksi primer terjadi pada masa anak-anak atau remaja, diikuti penetapan virus laten di serebrum atauganglia spinalis. Aktivasi yang kemudian terjadi menyebabkan herpes simpleks atau zoster rekuren. Rekurensijarangierlaal untuk zoster. (Direproduksi seizin Mims CA, White D0: Virat Pathogenesis and lmmunology. Blackwell, 1984)

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 411ganglion sensorik. ltekurensi jarang dan terjadi bertahun- penyakit degeneratif progresif sistem sara{: pusat manttsiatahun kemudian, biasanya setelah penyebaran pada saraf (lihat Bab 42). Conroh berbagai jenis inleksi virusrcpi (shingle). Anggota lain famili herpesvirus juga persisten disajikan dalam Gambar 30-5.menyebabkan infeksi laten, termasuk sitomegalovirus dan Enselalopati spongiformis adalal.r sekelompok infeksivirus Epstein-Barr. Semua virus dapat direaktivasi dengan sistem saraf pusat yang kronik, progresif, dan latal yang disebabkan oleh agen tidak konvensional yang dapatimunosupresi. Akibatnya, infeksi herpesvirus yang ditransmisi yang disebut prion (lihat Bab 42). Priondireaktivasi dapat menjadi komplikasi serius untuk orang- dianggap bukanlah virus. Contoh paling baik jenis iniorang yang menerima terapi imunosupresan. pada infeksi \"lambat\" adalah suaPie pada domha dan ensefalopati spongiformis sapi pada ternak; penyakit kuru Infeksi virus persistein berperan luas pada penyakitmanusia. Infeksi virus persisten dihubungkan dengan dan Creutzfeldt-Jakob yang terjadi pada manusia.jenis kanker tertentu pada manusia (lihat Bab 43) serta 3. lnfluenza, ,. - Ambang infeksi yang demam kuning tampak (penyakit klinis) r . AKivasi produksi virus ' pada pejamu asal Perjalanan penyakit Adanya virus yang tersembunyiEEE pada burung 11. Virus LCM pada 12. Virus LCM pada tikus mencit yang baru lahirGambar 30-5. Jenis interaksi virus-pejamu; tampak, tidak tampak, kronik, laten, tersembunyi, dan infeksi lambat. (1)Campak bersifat akut, hampir selalu tampak secara klinis yang menimbulkan imunitas jangka panjang. (2) Campakjuga dapat disertai dengan persistensi infeksi laten pada panensefalitis sklerosan subakut (lihat Bab40). (3) Demamkuning dan influenza mengikuti pola yang sama dengan campak kecuali infeksi lebih sering subklinis darlpada klinis.(4) Pada virus hepatitis tipe B, pemulihan dari penyakit klinis dapat dihubungkan dengan infeksi kronik dengan virusyang sepenuhnya aktif menetap dalam darah. (5) Beberapa infeksi, pada spesies tertentu, selalu subklinis, sepertiensefalomielitis kuda timur (eastern equine encephalamyelitrs (EEE)) pada beberapa spesies burung yang kemudianbertindak sebagai reservoar virus. (5) Pada papiloma kelinci, perjalanan infeksi kronik, dan kronisitas diakibatkanoleh virusyang menjadi samar. (7) lnfeksi manLlsia dengan adenovirustertentu dapat bersifat klinis atau subklinis.Terdapat infeksi laten jangka panjang selama virus ada dalam jumlah kecil; virus juga dapat menetap setelah timbulpenyakit. (8) Aktivasi periodik virus herpes simpleks laten, yang dapat kambuh di sepanjang kehidupan manusia,sering kali setelah episode akut awal stomatitis pada masa anak-anak. (9) lnfeksi dapat bersifat laten untuk waktuyang lama sebelum aktivasi. Contoh infeksi \"lambat\" tersebutyang ditandaidengan periode inkubasi yang panjangadalah scrapie (penyakit pada domba yang menyerang sistem saraf pusat) pada domba dan kuru pada manusia(dianggap disebabkan oleh prion, bukan virus). (10) Pada babiyang makan cacing paru yang mengandung virus, \"flu\"babi bersifat samar sampai stimulus yang tepat menginduksi produksi virus dan, kemudian, penyakit klinis, (11) Vlruskoriomeningitis limfositik (LCM) dapat ditemukan pada tikus melalui infeksi in utero. Berkembang bentuk toleransiimunologiyang sel-selT spesifik virusnya tidak diaktivasi. Antibodi dihasilkan terhadap protein virus; antibodi tersebutdan virus koriomeningitis limfositik dalam sirkulasi membentuk kompleks antigen-antibodi yang menyebabkanpenyakit kompleks imun pada pejamu. Adanya virus koriomeningitis limfositik pada infeksi kronik ini (virus dalamsirtcutasi dengan sedikit atau tanpa penyakityang tampak) dapat ditemukan melalui transmisi ke pejamu penunjuk,misal, tikus dewasa dari keturunan yang bebas virus. Semua tikus dewasa mengalami gejala akut klasik koriomeningitislimfositik dan sering kali mati (12). (13) Memperlihatkan kemungkinan infeksi laten dengan virus samar yang tidakteraktivasi. Bukti adanya virus ini tetap sulit dan merupakan tugas yang sulit, namun, hal ini menarik perhatianbanyak peneliti kanker (lihat Bab 43).

412 / BAB 30Tinjauan lnfeksi Pernapasan Virus Akut dan virus Epstein-Barr, mungkin menginfeksi sel dalam mulut. Virus terpajan pada unsur kasar dalam saluranBanyak jenis virus masuk ke dalam tubuh manusia melalui pencernaan yang terlibat dalam digesti makanan-asam, garam empedu (detergen), dan enzim proteolitik.saluran pernapasan, terutama dalam bentuk droplet Akibatnya, virus yang mampu memulai infeksi melaluiaerosol atau saliva. Cara ini yang paling sering digunakan jalur tesebut adalah semua virus yang resistan garamvirus untuk masuk ke dalam pejamu. Infeksi yang berhasil empedu dan asam. Karena itu terdapat juga IgA sekretoris spesifik virus dan inhibitor nonspesifik replikasi virusterjadi walaupun pejamu memiliki mekanisme untuk mengatasinya.perlindungan yang normal, seperti mukus yang menutupi Gastroenteritis akut adalah bentuk penyakitsebagian besar permukaan, aktivitas siliar sekumpulansel limfoid, makrofag alveolar dan IgA sekretoris. Banyak gastrointestinal jangka pendek dengan gejala mulai dari ringan, diare berair sampai penyakit demam tinggi yanginfeksi tetap terlokalisasi pada saluran pernapasan, ditandai dengan muntah, diare, dan lemah. Rotavirus,meskipun beberapa virus menimbulkan gejala penyakit virus Norwalle, dan kalisivirus adalah penyebab utamayang khas seteiah penyebaran sistemik (misal, cacar air, gastroenteritis. Bayi dan anak-anak paling sering terkena.campak, rubela; Tabel J0-2, Gambar 30-2). Beberapa virus yang menimbulkan infeksi enterik Gejala penyakit yang ditunjukkan pe.jamu bergantung menggunakan protease pejamu untuk mempermudah infeksi. Pada umumnya, digesti proteolitik mengubahpada apakah infeksi terpusat di saluran pernapasan atasatau bawah (Tabel 30-4). Meskipun diagnosis definitif kapsid virus dengan memecah sebagian proteinmemerlukan isolasi virus atau adanya peningkatan titer permukaan virus yang kemudian mempermudah kejadianantibodi, penyakit virus spesifik sering kali dapat ditarik khusus seperti pelekatan virus atau fusi membran.kesimpulan dengan memperhatikan gejala utama, usiapasien, musim, dan setiap pola penyakit pada komunitas. Enterovirus, koronavirus, dan adenovirus juga Beratnya infeksi pernapasan berkisar dari tidak menginfeksi saluran pencernaan, tetapi infeksi tersebut sering kali asimtomatik.. Beberapa enterovirus, khususnyatampak sampai sangat berat. Penyakit yang paling beratbiasinya terjadi pada bayi yang terinfeksi paramixovirus poliovirus dan virus hepatitis A, merupakan penyebabtertentu dan pada orang tua atau dewasa yang sakit kronikyang terinfeksi virus influenza. penting penyakit sistemik tetapi tidak menimbulkan ge.ialaTinjauan lnfeksi Virus pada Saluran pencernaan.Pencernaan Tinjauan Infeksi Virus pada KulitBanyak virus yang memulai infeksi melalui saluranpencernaan. Beberapa agen, seperti virus herpes simpleks Kulit adalah sawar yang kuat dan tidak permeabei terhadap masuknya virus. Namun, beberapa virus mampu Tabel 3O-4. lnfeksi virus pada saluran pernapasan :.'\"1:\" : :1! - l:t!tti:tli; :.. I iB,:.aVr .t r:jji,:iili'll $iilil llu Obstruksi hidung, Ri no Rino Ri no discharge hidung Adeno Adeno Koron a Fa ring itis Nyeri tenggorok Adeno Adeno Adeno La rin g itis/croup Herpes simpleks Coxsackie Coxsackie Trakeobronkitis Suara serak, Para influenza Parai nfl uen za Pa ra inf luenza Bronkiolitis I nfl uenza Infl u enza I nfl uenza Pneumonia batu k \" menggonggong \" Batuk Pa ra i nfluenza Parainfluenza Parainfluenza I nfl ue nza lnf luenza Adeno Batuk, dispnea Sinsitial pernapasan Jarang Ja ra ng Parai nfluenza Batuk, nyeri dada Sinsitial pernapasan I nfl u enza I nfl u enza Parainfluenza lnfluenza Adeno

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 413menembus sawar tersebut dan memulai infeksi pada endotel vaskular, dengan jalur pleksus koroid ke cairanpejamu (Tabel 30-2). Beberapa virus dapat masuk melalui serebrospinalis, n-raupun transpor dalam monosit, leukosit, atau limfosit yang terinftksi. Setelah sawar otak-abrasi kecil pada kulit (poxvirus, papilomavirus, virus darah ditembus, penyebaran yang lebih iuas di selqruhherpes simpleks), virus lain masuk melalui gigitan vektor otak dan medula spinalis mungkin terjadi. Adaartropoda (arbovirus) atau pejamu vertebrata yangterinfeksi (virus rabies, virus herpes B), dan virus lain kecenderungan hubungan antara tingkat viremia yangmelalui suntikan selama transfusi darah atau manipulasi dicapai oleh virus neurotropik yang ditularkan melaluilain yang menggunakan jarum terkontaminasi, seperti darah dan neuroinvasivirasnya.akupunktur dan pembuatan tato (virus hepatitis B, HIV). Jalan lain ke sistem saraf pusat adalah melalui saraf Beberapa agen tetap terlokalisasi dan menimbulkan tepi. Virion dapat tertangkap pada ujung saraf sensoriklesi pada tempat masuk (papilomavirus dan moluskum atau motorik dan dipindahkan ke dalam akson melaluikontagiosum); sebagian besar menyebar ke tempat lain. ruang endoneural atau oleh infeksi sel Schwann.Lapisan epidermis tidak memiliki pembuluh darah dan Herpesvirus berjalan di akson untuk dibawa ke neuronserabut saraf sehingga virus yang menginfeksi sei ganglion radiks dorsal. Jalur penyebaran tidak hanya satu dan virus dapatepidermis cenderung tetap terlokalisasi. Virus yang masukIebih dalam ke dermis mempunyai akses ke pembuluh menggunakan lebih dari sacu metode. Banyak virus,darah, aliran limfatik, sel dendritik, dan makrofag danbiasanya menyebar serta menyebabkan infeksi sistemik. termasuk herpes-, toga', flavi-, entero-, rabdo-, paramFo-' Banyak ruam kulit generaiisata yang disebabkan oleh dan bunyavirus, dapat mengin{bksi sistem saraf Pusat daninfeksi virus timbul karena virus menyebar ke kulit menyebabkan meningitis, ensefalitis, atau keduanya.melaiui aliran darah setelah bereplikasi di beberapa tempat Ensefalitis yang disebabkan oieh virus herpes simpleksIain. Infeksi tersebut berasal dari jalur lain (misal, infelaivirus campak melalui saluran pernapasan) dan kulit merupakan penyebab tersering ensefalitis sporadik padamenjadi terinfeksi dari bawah. manusia. Lesi pada ruam kulit disebut makula, papula, vesikel, Reaksi patologi terhadap infeksi virus sitosidal padaatau pustula. Makula, yang disebabkan oleh dilatxi lokalpembuluh darah dermis, berkembang menjadi papula jika sistem saraf pusat adalah nekrosis, inflamasi, danterdapat edema dan infiltrasi selular di area tersebut. fagositosis oleh sel glia. Penyebab gejala pada beberapaVesikel terjadi jika epidermis terkena, dan menjadi pusruia infeksi sistem saraf pusat lain, seperti rabies, tidak jelas.jika reaksi radang membawa leukosit polimorfonuklearke lesi. Sebagai akibatnya timbul ulserasi dan keropeng. Ensefalitis pascainfeksi yang terjadi setelah infeksi campak (sekitar satu per 1000 kasus) dan lebih jarang setelahPerdarahan dan ruam petekie terjadi bila pembuluh darahdermis terkena lebih berat. infeksi rubela ditandai dengan demielinasi tanpa degenerasi neuronal dan mungkin merupakan penyakit Lesi kulit sering kali tidak berperan pada transmisivirus. Virus yang infeksius tidak dikeluarkan dari ruam autolmun.makulopapula campak atau dari ruam yang disebabkan Terdapat beberapa gangguan neurodegeneratif yangoleh infeksi arbovirus. Sebaiiknya, lesi kulit penting padapenyebaran poxvirus dan virus herpes simpleks. Titer jarang terjadi, disebut infeksi virus lambat, yang tidakpartikel virus infeksius tinggi dalam cairan ruam semuanya fatal. Gambaran infeksi ini berupa periodevesikulopustular tersebut dan mampu memulai infeksimelalui kontak langsung dengan pejamu lain. Namun, inkubasi yang panjang (berbulan-bulan sampai bertahun-pada keadaan tersebut, virion-virion pada sekret orofaringdianggap iebih penting bagi transmisi penyakit daripada tahun) diikuti awitan penyakit klinis dan kemunduranlesi kulit. progresif, yang menimbulkan kematian dalam beberapaTinjauan lnfeksi Virus pada Sistem Saraf minggu sampai bulan; biasanya hanya sistem saraf pusatPusat yang terkena. Beberapa infeksi virus lambat, seperti leukoensefalopati multifokal progresif (poliomavirus JC)Invasi sistem saraf pusat oleh virus selalu menjadi masalah dan panensefalitis sklerosan subakut (virus campak),yang penting. Virus dapat masuk ke otak melalui duacara: melalui aliran darah (penyebaran hematogen) dan disebabkan oleh virus yang tipikal. Sebaliknya,melalui serabut saraf tepi (penyebaran neuronal). Aksesdarah dapat terjadi melalui pertumbuhan melewati endotel ensefalopati spongiformis subakut, yang dilambangkan oleh scrapie, disebabkan oleh agen tidak konvensionalpembuluh darah kecil otak, melalui transpor pasif melewati yang disebut prion. Pada infeksi tersebut, terjadi perubahan neuropatologi yang khas, tetapi tidak muncul respons imun atau radang. Tinjauan lnfeksi Virus Kongenital Beberapa virus menimbulkan penyakit pada janin manusia. Kebanyakan infeksi virus maternal tidak menimbulkan viremia dan melibatkan ianin. Namun,

414 BAB 30apabila virus melewati plasenta dan terjadi infeksi in utero, organ, dapat rnenimbulkan defek struktural dan anomalikerusakan yang serius dapat terjadi pada janin. kongenital. \"figa prinsip yang terlibat pada timbulnya defek Banyak virus yang sama dapat menimbulkan penyakittongenital adalah (l) kemampuan virus menginfeksi serius pada neonatus ('label 30-5). Infeksi tersebut dapat diperoleh dari ibu selama per,salir-ran (natal) dari sekretwanita hamil kemudian ditularkan ke janin; (2) tahapgestasi saat terjadinya infeksi; (3) kemampuan virus genital, tinja, atau darah yang terkontaminasi. Yangmenyebabkan kerusakan pada janin secara langsung,melalui infelai janin, atau tidak langsung, melalui infeksi jarang, infeksi bisa didapat selama minggu Pertama setelahibu yang menyebabkan perubahan lingkungan janin (misal, pelahiran dari ibu, anggota keluarga, petugas rumah sakit,demam). Urutan peristiwa yang dapat terjadi sebelum atau transfusi darah.dan setelah invasi virus janin diperlihatkan pada Gambar Efek Usia Pejamu30-6. Usia pejamu adalah satu faktor dalam patogenisitas virus' Virus rubela dan sitomegalovirus sekarang ini Penyakit yang lebih berat sering terjadi pada neonatus. Selain maturasi respons imun seiring pertambahan usia'merupakan agen penyebab utama defek kongenital pada tampaknya terdapat juga perubahan terkait usia pada kerentanan jenis sel tertentu terhadap infeksi virus. Inftksimanusia (lihat Bab 33 dan 40). Infeksi kongenital juga virus biasanya dapat terjadi pada semua golongan usia tetapi mungkin mempunyai dampak utama pada waktudapat terjadi oleh virus herpes simpleks, varisela-zoster, yang berbeda dalam kehidupan. Contohnya adalah rubela,hepatitis B, campak, dan parotitis serta oleh virus HIV, yang paling berbahaya selama gestasi; rotavirus, yang paling berbahaya untuk bayi; dan ensefalitis St. Louis,parvovirus, dan beberapa enterovirus (Tabel 30-5). yang paling berbahaya pada orang tua. Infeksi in utero dapat menyebabkan kematian janin, PENCEGAHAN & PENGOBATANkelahiran prematur, retardasi pertumbuhan intrauterin, INFEKSI VIRUSatau infeksi setelah pelahiran yang persisten. Infeksi Kemoterapi Antivirustersebut dapat menyebabkan malformasi perkembangan, Tidak seperti virus, bakteri dan protozoa tidak bergantung pada perangkat selular pejamu untuk melakukan replikasimeliputi defek jantung kongenital, katarak, tuli, sehingga proses spesifik terhadap organisme tersebutmikrosefali, dan hipoplasia ekstremitas. Jaringan janin merupakan target untuk perkembangan obat-obatberproliferasi dengan cepat. Infeksi virus dan multiplikasi antibakteri dan antiprotozoa. Karena virus adalah parasitdapat menghancurkan sel atau mengubah fungsi sel. Virus intraselular obligat, agen antivirus harus mampulitik, seperti herpes simpleks, dapat menimbulkan menghambat fungsi virus secara selektif tanpa merusakkematian janin. Virus yang kurang sitoiitik, seperti rubela, pejamu, yang membuat perkembangan obat-obat tersebut sangat sulii. Keterbatasan lainnya adalah bahwa banyakdapat memperlambat laju pembelahan sel. Jika keadaan rentetan replikasi virus terjadi selama periode inkubasitersebut terjadi selama fase kritis pada perkembangan dan virus telah menyebar sebelum tampak gejala sehingga obat menjadi relatif tidak efektif. Virus Adanya kebutuhan akan obat antivirus yang aktif I melawan virus yang vaksinnya tidak ada atau sangat tidak I efektif--vaksin tidak efektif mungkin disebabkan oleh banyaknya serotipe (misal, rinovirus) atau karena Wanita hamil perubahan virus secara konstan (misal, influenza, HIV). yang rentan Antivirus diperlukan untuk mengurangi morbiditas dan kerugian secara ekonomi karena infeksi virus dan untuk g*'lT:\ mengobati peningkatan jumlah pasien dengan imuno- supresi yang mempunyai risiko tinggi mengalami infelai. lnfeksi lnfeksi pada amnion plasenta Studi virologi molekular berhasil mengidentifikasi fungsi spesifik virus yang dapat bertindak sebagai target untuk ./i\"'\\\,^)r.,) terapi antivirus. Stadium yang paling dapat diterimaJanin (Jttaenpirnienynfaeynkasgkl iK(tae)bmoarmttiuaasnti;)ilaanhiinr Malformasi sebagai target oada infeksi virus adalah pelekatan virusnormal pada sel pejamu; peiepasan genom virus; sintesis asam (t kematian)Gambar 3O-5. lnfeksi virus pada janin (Seizin Catalano danSever).

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 415Tabel 3O-5. Akuisisi infeksi virus perinatal yang signifikanRubela ++ J a rang 0.1-0.7Sitomegalovirus ++ s-2 5Herpes simpleks Jarang J a rangVarisela-zoster ++ 0,03-0,5Hepatitis B ++ larang r' Ja rangEnterovirus ++ J a rangHIV 0-7Parvovirus B19 Tidak lazim Bervariasi Jarangnukleat virus; translasi protein virus; serta perakitan dan resistan terhadap obat biasanya timbul berlebihan, kadang-pelepasan partikel virus progeni. Pada kenyataannya, sulit kadang sangat cepat. Penggunaan kombinasi obat antivirusuntuk membuat antivirus yang dapat membedakan proses dapat menunda timbulnya varian resistan (misal, terapireplikatif virus dengan pejamu. \"obat tripcl\" yang digunakan untuk mengobati infeksi HIV). Namun, pada dekade terakhir telah dikembangkan Contoh analog nukleosida termasuk asiklovirsejumlah senyawa yang mempunyai niiai dalam (Acycloguanosine), lamivudin (3 TC), ribavirin' vidarabinpengobatan beberapa penyakit virus, terutama melawan (Adenine Arabinoside), dan zidovudin (azidothymidine, AZT).virus herpes dan infeksi HIV ('Iabel 30-6). Contoh- B. ANALoG NUKLEOTIDAcontohnya diringkas di bawah. Mekanisme kerja masing-masing antivirus berbeda. Sering kali, obat harus Analog nukleotida berbeda dengan analog nukleosidadiaktivasi oleh enzim di dalam sel sebelum dapat bekerja yaitu memiliki gugus fosfat yang menempel. Kemam-sebagai inhibitor replikasi virus; obat-obat paling selektif puannya untuk tetap berada dalam sel dalam waktu lamadiaktivasi oleh enzim yang disandi virus pada sel yang meningkatkan potensinya. Cidofovir (HPMPC) adalah suatu contohterinfeksi. C. INHIBITOR REYERSE TRANSCRIPTASE Langkah di masa mendatang diperlukan untuk NONNU KLEOS I DAmempelajari cara meminimalisasi timbulnya virus varianresistan obat dan merancang antivirus yang lebih spesifik Nevirapin adalah anggota pertama golongan inhibitorberdasarkan pengetahuan molekular mengenai struktur reuerse transcriptase nonnukleosida. Agen tersebut tidakdan replikasi golongan agen yang berbeda. memerlukan fosforilasi untuk aktivitas dan tidak bersaing dengan nukleosida trifosfat. Agen tersebut bekerja denganA. ANALoG NuxuEostol mengikat secara langsung ke reuerse transcriptase dan mengganggu tempat katalisasi enzim. Mutan resistanKebanyakan agen antivirus yang tersedia adalah analog rimbul secara cepat.nukleosida. Agen-agen tersebut menghambat replikasiasam nukleat dengan cara melakukan inhibisi polimerase D. INHIBITOR PROTEASEreplikasi asam nukleat. Selain itu, beberapa analog dapatdigabungkan ke dalam asam nukleat dan mengharnbat Saquinavir adalah inhibitor protease Pertama yangsintesis selanjutnya atau mengubah fungsinya. disepakati untuk pengobatan infeksi HIV' Obat tersebut Analog dapat menghambat enzim selular serta enzim- adalah agen peptidomimetik yang dirancang denganenzim yang disandi virus. Analog yang paling efektifadalah yang mampu secara spesifik melakukan inhibisienzim yang disandi virus, melalui inhibisi minimalterhadap enzim sel pejamu analog. Varian virus yang

416 BAB 30Tabel 3O-6. Contoh senyawa antivirus yang digunakan untuk pengobatan infeksi virus Obat r,. A.n3tog,: . naetinisme Keijii,.: I .,1...'',...,'1,,-'., Spektrum,:Virusl.Asiklovir .Nukleosidi lnhibitor polimerase virus Herpes simpleks, varisela-zoster YaAma ntadin Tidak Menghambat pelepasan virus lnfluenza ACidof ovir Tidak lnhibitor polimerase virus Sitomegalovirus, herpes simpleks, poiiomavirusDidanosin (ddl) Ya lnhibitor reverse transcriptase Htv- 1, Htv-2Foska rnet Tidak lnhibitor polimerase virus Herpesvirus, HIV-1, HBVFuzeon Tidak lnhibitor fusi HIV (menghambat HIV-1 masuknya virus)Ga nsik lovir Ya lnhibitor polimerase virus Sitomega loviruslndinavir Tid ak lnhibitor protease HIV HIV-1, HIV-2Lamivudin (3TC) Ya lnhibitor reverse transcriptase HIV-1, HIV.2, HBVNevirapin Tidak lnhibitor reverse transcriptase HIV.1Ribavirin Ya Mungkin menghambat penudungan Virus sinsitial pernapasan, influenza A dan B, mRNA virus demam Lassa, hepatitis C, dll.R itonavir Tidak lnhibitor protease HIV HIV-1, HIV-25aquinavir Tidak lnhibitor protease HIV HIV.1, HIV_2Stavudin (d4T) YA lnhibitor reverse transcriptase HIV-1, HIV.2Trifl u rid in Ya lnhibitor polimerase virus Herpes simpleks, sitomegalovirus, vaksinVa lasiklovir Ya lnhibitor polimerase virus Herpesvi rusVidarabin Ya lnhibitor polimerase virus Herpesvirus, vaksin, HBVZalsitabin (ddC) Ya lnhibitor reverse transcriptase HfV-1, HIV-2, HBVZidovudin (AZT) Ya lnhibitor reverse transcriptase HIV-1, HIV-2, HTLV-1lHlV l, HIV-2, virus imunodefisiensi manusia tipe 1 dan 2; HBV, virus hepatitis B; HTLV-1, virus leukemia sel T manusia tipe 1.menggunakan model komputer sebagai molekul yang pas F. JENIs AGEN ANTIVIRUS LAINuntuk tempat aktif enzim protease HIV. Obat tersebut Sejumlah jenis senyawa lain telah memperlihatkan memiliki beberapa aktivitas antivirus dalam keadaanmenghambat protease virus yang diperlukan pada stadium tertentu.lanjut siklus replikasi untuk memecah prekursor 1. Amantadin dan rimantadin-Amina sintetik tersebutpolipeptida gag-pol dan gag virus untuk membentuk inti secara spesifik menghambat virus influenza A denganvirion matang dan mengaktivasi reuerse ffanscrip;ase ya,ng menghambat pelepasan selubung virus. Agen tersebutakan digunakan dalam renteran infeksi berikutnya. harus diberikan sebagai profilaksis agar mempunyai efekInhibisi protease menghasilkan partikel virus noninfeksius. proteksi yang signifikan.Inhibitor protease lain adaiah indinavir dan ritonavir. 2. Foskarnet (asam fosfonoformat, PFA)-Foscarnet,E. INHIBIToR FUsI suatu analog organik dari pirofosfat anorganik, secara selektif menghambat polimerase DNA virus dan reuerseFuzeon adalah peptida besar yang menghambat virus dan transcriptase di lokasi pengikatan pirofosfat.langkah fusi membran selular yang terlibat pada masuknyaHIV-1 ke dalam sel.

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 4173. Metisazon-Metisazon sangat bersejarah sebagai Interferon yang berbeda memiliki ukuran yang sama'inhibitor poxvirus. Agen tersebut merupakan agen tetapi tiga golongan berbeda secara antigen. IFN-ct danantivirus yang pertama kali dibuat dan memberi IFN-B resistan terhadap pH rendah. IFN-B dan IFN-1 mengalami giikosilasi, tetapi gula tidak diperlukan untukkontribusi pada kampanye eradikasi cacar. Agen tersebut aktivitas biologik sehingga interferon yang diklon dalammenghambat tahap akhir replikasi virus, yang menyebabkan bakteri aktif secara biologis.terbentuknya partikel virus imatur dan noninfeksius. B. SINTESIS INTERFERoNlnterferon Interferon dihasilkan oleh semua spesies vertebrata. SelInterferon (IFN) adalah protein yang disandi pejamu yang normal biasanya tidak menyintesis interferon sampai diinduksi untuk melakukannya. Infeksi virus adalahmerupakan anggota famili sitokin besar dan yang gangguan poten yang menimbulkan indulai; virus RNA merupakan penginduksi interferon yang lebih kuatmenghambat replikasi virus. Interferon dihasilkan sangat daripada virus DNA. Interferon juga dapat diindulai olehcepat (dalam beberapa jam) sebagai respons terhadap RNA untai ganda, endotoksin bakteri, dan molekul kecilinfeksi virus atau penginduksi lain dan merupakan salah s€perti tiloron. IFN-y tidak dihasilkan sebagai responssatu reaksi pertahanan pertama tubuh terhadap infeksi terhadap kebanyakan virus tetapi diinduksi oleh stimulasivirus. Interferon merupakan sitokin pertama yang dikenal. mitogen.Interferon memodulasi imunitas humoral dan selular danmempunyai aktivitas pehgaturan pertumbuhan sel yang Golongan interferon berbeda dihasilkan oleh jenis selluas, tetapi pembahasan di sini akan menekankan pada yang berbeda. IFN-ct dan INF-p disintesis oleh banyakefek antivirusnya. jenis sel, tetapi IFN-y terutama dihasilkan oleh limfosit,A. SIFAT INTERFERoN khususnya sel T dan sel pembunuh alami (NK).Terdapat banyak spesies interferon yang dibagi menjadi C. AKTIVITAS ANTIVIRUS DAN EFEK BIOLOGI LAINtiga kelompok umum, yaitu IFN-c, IFN-p, dan IFN-1 Interferon pertama kali dikenali berdasarkan(Tabel 30-7). Famili IFN-ct besar, disandi olehsekurangnya 20 gen pada genom manusia; famili IFN-p kemampuannya mengganggu infeksi oleh virus pada seldan IFN-1 masing-masing disandi oleh satu gen. Tiga yang dikultur. Interferon dapat dideteksi segera setelahfamili gen berbeda sehingga proses penyandian saat ini infeksi virus pada hewan yang sehat, dan kemudiantidak terkait erat.Tabel 3O-7. Sifat interferon manusia.Nomenklatur saat ini IFN-cr rFN-0 IFN-yPenamaan yang lama Leukosit FibroblasJumlah gen yang menyandikan untuk famili lnterferon imunSumber sel utama >20 FibroblasAgen pengindr:rksi Leukosit Virus;dsRNA LimfositStabilitas pada pH 2,0 Virus;dsRNA Stabil MitogenGlikosilasi Stabil Labillntron dalam gen Tidak YaHomologi dengan IFN-cr Tidak Tidak YaLokasi gen kromosom 80-95% <1Oo/oUkuran protein yang disekresi (umlah asam amino) 3Oo/o 12Lokasi gen reseptor IFN kromosom 165 143 21 166 21

418 BAB 30 Titer virus oksida sintetase, yang diinduksi oleh IFN-y pada makrofag. Namun, penjelasan ini tidak dapat meng- Titer interferon gambarkan mengapa keadaan antivirus bekerja selektif / melawan mRNA virus dan bukan mRNA selular. Langkah Titer antibodi lain pada replikasi virus juga dapat dihambat oleh 14 21 28 interferon. Interferon hampir selalu mempunyai fungsi spesifik Hari setelah infeksi spesies pejamu tetapi tidak spesifik untuk virus tertentu.Gambar 3O-7. Gambaran pergerakan interferon dansintesis antibodi setelah infeksi virus pernapasan. Replikasi berbagai macarn virus DNA dan RNA dapatHubungan sewaktu menunjukkan bahwa interferon dihambat. Bila interferon ditambahkan ke sel sebelumterlibat pada sistem pertahanan awal pejamu melawan infeksi, terdapat inhibisi nyata pada replikasi virus tetapiinfeksi virus. fungsi sel hampir normal. Interferon sangat poten sehinggaproduksi virus berkurang (Gambar 30-7). Antibodi tidakada dalam darah hewan sampai beberapa hari setelah hanya diperlukan sedikit saja untuk berfungii.produksi virus berkurang. Hubungan yang semencara inimenunjukkan bahwa interferon mempunyai peran utama Diperkirakan kurang dari 50 molekul interferon per seldalam pertahanan nonspesifik pejamu melawan infeksi cukup untuk rnenginduksi keadaan antivirus.virus. Kesimpulan ini juga didukung oleh observasi bahwamasing-masing agamaglobulinemia biasanya sembuh dari D. MEKANIsME VIRUs UNTUK MENIADAKANinfeksi virus primer sebaik orang normai. INTERFERON Interferon tidak melindungi sel yang terinfeksi virusyang menghasilkan interferon dan interferon sendiri Virus memperlihatkan mekanisme berbeda yangbukan agen antivirus. Agaknya, interferon bergerak ke menghambat aktivitas inhibisi interferon terhadapsel lain yang menginduksi keadaan antivirus denganmengupayakan sintesis protein lain yang secara nyata replikasi virus, proses diperlukan untuk mengatasi jalurmenghambat replikasi virus. Molekul interferon berikatan ini pada pertahanan pejamu. Protein virus spesifik dapatdengan reseptor permukaan sel spesifik pada sei target. menghambat aktivasi kunci protein kinase PKItIFN-cr dan IFN-B mempuhyai reseptor yang samasedangkan IFN-y mengenali reseptor yang berbeda. (adenovirus, herpesvirus); dapat mengaktifl<an inhibitorPengikatan reseptor mencetuskan fosforilasi tirosin dan selular PKR (influenza, poliovirus); dapat menghambataktivasi faktor transkripsi (protein STAT) dalam transduksi sinyai diinduksi interfrron (adenovirus, virussitoplasma, yang kemudian melakukan transiokasi ke Epstein-Barr, virus hepatitis B); atau dapat menetralkan INF-y dengan bekerja sebagai reseptor interferon yangdalam nukleus dan memediasi transkripsi gen yang dapat dapat larut (virus miksoma).diinduksi interferon (yang terjadi dalam beberapa menitsetelah pengikatan interferon). Hasil sintesis beberapa E. STUDI KLINISenzim dipercaya menjadi alat dalam pembentukkan Interferon pada awalnya diharapkan merupakan jawabankeadaan antivirus. Beberapa jalur tampak terlibat, untuk pencegahan banyak penyakit virus, seperti infeksi pernapasan yang melibatkan banyak virus berbeda.termasuk berikut ini: (l) protein kinase yang bergantung Namun, penggunaannya tidak praktis karena agar menjadi efektif, harus diberikan dosis tinggi sebelurn pajanan virusdsRNA, PKR, yang memfosforilasi dan menginaktifkan atau awal infeksi sebelum munculnya tanda klinisfaktor inisiasi seltilar eIF-2 dan mencegah pembentukan penyakit. IFN-cr rekombinan menguntungkan dalamkomplela inisiasi yang diperlukan untuk sintesis proteinvirus; (2) sintetase oligonukieotida, 2-5A sintetase, yang mengontrol infeksi oleh virus hepatitis B dan C (Babmengaktifkan endonuklease selular, RNase L, yang 35), meskipun sering terjadi relaps setelah penghentian pengobatan. Interferon topikal pada mata dapat menekanmenyebabkan degradasi mRNA; (3) fosfodiesterase, yang keratitis herpetik dan mempercepat penyembuhan.menghambat pemanjangan rantai peptida; dan (4) nitrit Beberapa sediaan interferon disetujui untuk digunakan dalam klinik. Interferon menimbulkan banyak efek samping, paiing sering sistemik dan hematologi. Vaksin Virus Tujuan vaksin virus adalah unruk menggunakan resPons imun pejamu untuk mencegah penyakit virus. Beberapa vaksin telah terbukti efektif mengurangi insiden tahunan penyakit virus (Gambar 30-8). Vaksinasi adalah metode pencegahan infeksi virus serius yang hemat.

IPATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 419 800 700 600 500c 4ffi(g.lo 300 -ak 10 2oo €oE60 1oo _Ev6foa, 70E(g 60 ;U-6lJ 160 IJ-:E, 50 I Q 140 € 120 30 -5 '100 20 BO 10 bU 40 2001950 1960 1970 1980 1950 1960 1970 1980 UGambar 3O-8. lnsiden tahunan berbagai penyakit virus di Amerika Serikat. Tanggal/waktu diperkenalkannya vaksinditunjukkan dengan panah. (Data dikumpulkan oleh Centersfor Disease Control and Prevenlion).A. PRINSIP UMUH influenza, membuat produksi vaksin menjadi sulit. Rintangan lain berupa integrasi DNA virus ke dalarnImunitas terhadap infeksi virus didasarkan pada DNA kromosom hospes (retrovirus) dan infeksi sel padaperkembangan respons imun terhadap antigen spesifik sistem imun pejamu (HIV).yang terletak pada permukaan partikel virus atau sel yang B, VAKSIN VIRUs YANG DIMATIKANterinfeksi virus. Untuk virus berselubung, antigen yang Vaksin yang tidak diaktifkan (virus dimatikan) dibuatpendng adalah glikoprotein permukaan. Meskipun hewan dengan memurnikan sediaan virus sampai tahap tertentuyang terinfelai dapat memiliki antibodi melawan protein dan kemudian menginaktifkan infektivitas virus dengan suatu cara yang menyebabkan kerusakan minimal padainti virion atau protein nonstruktural yang terlibat pada protein struktural virus; sering kali menggunakan formalinreplikasi virus, respons imun tersebut dianggap hanya lemah (Tabel 30-9). Untuk beberapa penyakit, hanya vaksin virus yang dimatikan yang tersedia saat ini.mempunyai peran kecil atau tidak mempunyai peran pada Vaksin yang mengandung virus dimatikan yang dibuatpembentukkan resistansi terhadap infeksi. Vaksin tersedia untuk pencegahan beberapa penyakit dari seluruh virion umumnya merangsang terbentuknya antibodi sirkulasi terhadap protein selubung virus, yangmanusia yang signifikan. Akhir-akhir ini, tersedia vaksin menyebabkan beberapa tingkat resistansi.(Tabel 30-8) yang dideskripsikan secara detail pada bab- Keuntungan vaksin yang diinaktifkan adalah bahwabab yang membahas penyakit dan famili virus spesifik. tidak ada reversi terhadap virulensi oleh virus vaksin dan vaksin dapat dibuat ketika tidak tersedia virus yang Patogenesis infeksi virus tertentu memengaruhi dilemahkan yang dapat diterima.objektivitas imunoprofilaksis. Imunitas mukosa (IgA Hal yang merugikan berikut ini berkenaan denganIokal) penting pada resistansi terhadap infetr<si oleh virusyang bereplikasi hanya pada membran mukosa (rinovirus, vaksin virus yang dimatikan:virus influenza, rotavirus). Virus-virus yang mempunyai (1) Perlu penanganan yang ketat dalam pembuatannyacara penyebaran viremia (polio, hepatitis, campak) untuk memastikan bahwa tidak ada virus virulen hidup di dalam vaksin.dikendalikan oleh antibodi serum. Imunitas selular jugaterlibat dalam proteksi melawan infeksi sistemik (campak, (2) Imunitas yang didapat biasanya singkat dan harus dngkatkan (boost), yang tidak hanya melibatkan masalahherpes). Ciri khas tertentu virus atau penyakit virus dapatmenjadi penyulit pembuatan vaksin yang efektif.Keberadaan banyak serotipe, seperti pada rinovirus, dansejumlah besar reservoir hewan, seperti pada virus

420 BAB 30Tabel 3O-8. Vaksin virus yang digunakan di Amerika Serikat (2003). l:::r.n:\\\ Hepatitis A Dimatikan Fibroblas diploid manusia (MRC-5) Hepatitis B Subunit (HBsAg) Ragi (DNA rekombinasi) lnfluenza A dan B Dimatikan Telur ayam yang diembrionisasi Campak Hid up Fibroblas embrio ayam Parotitis Hid up Fibroblas embrio ayam dan telur ayam yang diembrionisasi Poliovirus (lPV) Dimatikan Sel ginjal monyet (Vero) Poliovirus (OPV) Hidup Sel ginjal rnonyet Rabies Dimatikan Fibroblas diploid manusia (MRC-5) atau sel diploid paru janin rhesus atau fibroblas ayam Rubela Hidup Fibroblas diploid manusia (W138) Varisela-zoster Hidup Fibroblas diploid manusia (MRC-5)Situasi khusus Adenovirusl Hid up Fibroblas diploid manusia (Wl-38) Ensefalitis Jepang2 Dimatikan otak tikus Cacar air Hid up Limfe sapi Demam kuning'z Hidup Telur ayam diembrionisasilDigunakan oleh militer Amerika Serikat; tidak ada lagi.'zDigunakan bila bepergian ke daerah endemik.Catatan: Vaksin rotavirus hidup ditarik dari pasaran pada tahun I 999 karena dihubungkan dengan intususepsi pada bayi.logistik yaitu berulang kali menemui orang yang perlu terbatas pada beberapa langkah dalam patogenesisdiimunisasi, tetapi juga ada kemungkinan efek yangmungkin terjadi (reaksi hipersensitivitas) pada pemberian penyakit (Tabel 30-9).berulang protein asing. Da.sar genetik untuk melemahkan kebanyakan vaksin (3) Pemberian parenteral vaksin virus yang dimatikan, virus tidak diketahui karena mereka dipilih secara emPiris dengan cara pasase berulang pada hewan atau kultur selbahkan ketika perangsangan antibodi dalam sirkulasi (biasanya dari spesies )'ang berbeda dengan pejamu(lgM, IgG) mencapai kadar yang memuaskan, kadang- alami).kadang memberikan proteksi terbatas karena resistansilokal (IgA) tidak diinduksi secara adekuat pada tempat Vaksin virus hidup yang dilemahkan mempunyaimasuk alami atau ttmpat primer muldplikasi infelai virus manfaat yang bekerja seperti infeksi alami berhubunganliar-misal, nasofaring untuk virus respiratorik, saluranpencernaan unruk poliovirus (lihat Gambar 30-9 serta dengan efeknya terhadap imunitas. Virus memperbanyakBab 36 dan 39). diri dalam tubuh pejamu dan cenderung merangsang (4) Respons selular terhadap vaksin yang diinaktifkan pembentukan antibodi yang berlangsung lama, untukumumnya buruk. menginduksi respons selular yang baik, dan untuk (5) Beberapa vaksin virus yang dimatikan telah menginduksi pembentukan antibodi serta resistansi padamenginduksi hipersensitivitas terhadap infelsi berikutnp, port d'entree (Gambar 30-9).mungkin karena respons imun yang tidak seimbang Kerugian vaksin virus hidup yang dilemahkan meliputiterhadap antigen permukaan virus yang gagal menyerupaiinfeksi oleh virus alami. hal berikut: (1) Risiko reversi virulensi yang lebih besar selamaC. VAKSIN VIRUS HIDUP YANG DILEM.AHKAN multiplikasi dalam vaksin. Meskipun tidak terbuktiVaksin virus hidup menggunakan mutan virus yang secara menjadi masalah dalam praktik, potensi tetaP ada-antigenik rumpang tindih dengan virus jenis liar tetapi (2) Agen dari luar yang tidak dikenai menginfeksi secara laten substrat kultur (telur, kultur sel primer) dapat memasuki sediaan vaksin. Virus yang ditemukan dalam vaksin meliputi virus leukosis burung, poliomavirus SV40

/PATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 421label 3O-9. Perbandingan ciri khas vaksin virus hidup dan dimatikanDurasi imunitas Lebih pendek Lebih IamaEfektivitas perlindungan (lebih menyerupai infeksi alami) Lebih rendah Lebih besarlmunoglobulin yang dihasilkan lsG lgA dan lgGlmunitas mukosa yang dihasilkan Buruklmunitas selular yang dihasilkan Buruk Mu ngk inVirulensi balik Tidak Mu ngkinEkskresi virus vaksin dan transmisi ke kontak nonimun Tidaklnterferensi oleh virus lain pada hospes Tidak MungkinStabilitas pada suhu ruangan Tinggi Rendahsimian, dan sitomegalovirus simian. Masalah pencemar vaksin dan menurunkan efektivitasnya. Keadaan iniyang tidak diduga dapat dihindari dengan penggunaan diketahui terjadi pada strain virus poliovirus yang dapatsel normal yang secara terus-menerus dibiakkan dalam dihambat oleh infrksi yang terjadi bersamaan oleh banyakkultur (misal, Iini sel diploid manusia) sebagai subsrraruntuk kultivasi virus vaksin. enterovi rus. (3) Penyimpanan dan keterbatasan hidup selubung D. PENGGUNAAN VAKSIN YANG ADA SEcARA TEPATvaksin yang dilemahkan menjadi masalah, tetapi dapatdiatasi pada beberapa kasus dengan menggunakan Satu kenyataan tidak dapat dibantah: Vaksin yang efektifstabilisator virus (misal, MgCl, untuk vaksin polio). tidak memberikan perlindungan terhadap penyakit sampai diberikan dalam dosis yang tepat ke individu yang rentan. (4) Interferensi akibat koinfeksi oleh virus liar yang Kegagalan mencapai semua sektor populasi denganterdapat secara alami dapat menghambat replikasi virus imunisasi lengkap ditunjukkan pada adanya kejadian kontinu campak pada orartg yang tidak divaksin. Anak \" \" - * Parenteral yang dimatikan balita di daerah miskin merupakan kelompok yang kurang mendapat vaksin di Amerika Serikat. Qy2l hilup Vaksin virus tertentu dianjurkan untuk digunakan oleh - masyarakat umum. Vaksin lain dianjurkan hanya untuk digunakan orang-orang yang berisiko khusus karena Duodenum pekerjaan, bepergian, atau gaya hidup. 48 Secara teori ada kemungkinan respons antibodi dapat Hari berkurang atau dapat terjadi interferensi jika dua atau lebih vaksin virus hidup diberikan pada waktu yang sama.Gambar 3O-9. Respons antibodi serum dan sekretorik Namun, pada praktiknya, pemberian secara simultanterhadap vaksin polio hidup yang dilemahkan yang vaksin virus hidup aman dan efektif. Vaksin polio oraldiberikan secara oral. dan inokulasi poliovaksin yang hidup trivalen atau vaksin hidup kombinasi yang terdiridimatikan yang diberikan secara intramuskular. dari gondrong, campak, dan rubela bersifat efektif. Respons antibodi terhadap masing-masing komponen(Direproduksl seizin 0gra PL et al: Rev lnfect Dis 1980;2:352). dalam vaksin kombinasi tersebut dapat dibandingkan dengan respons antibodi terhadap vaksin tunggal yang diberikan secara terpisah. E. PRoSPEK MAsA DEPAN Biologi molekular dan teknologi modern digabungkan untuk merencanakan pendekatan pada perkembangan vaksin. Banyak pendekatan tersebut menghindari

BAB 30penggabungan asam nukleat virus dalam produk akhir,untuk nbreernlainnggksautnkgandaklaemambaindaanngvateksrsine.buCtotnertodahp^apt ^day^lanmgsedangdaftar berikut ini. Sukses akhir pendekatan baru tersebuttetap harus ditentukan. (1) Penggunaan teknik DNA rekombinasi untukmenyisipkan gen yang menyandikan protein yangdiinginkan ke dalam genom virus avirulen yang kemudiandapat diberikan sebagai vaksin (seperti virus vaksin). (2) Yang termasuk dalam vaksin hanya virus yangkomponen subviralnya diperlukan untuk merangsangantibodi protektif sehingga meminimalkar-r kejadian efeksamping valain. (3) Penggunaan protein yang dimurnikar.r yangdihasilkan dengan menggunakan gen yang diklon (vaksinvirus hepatitis B rekombinasi mengandung protein virusyang disintesis dalam sel ragi). (4) Penggunaan peptida sintetis yang berhubungandengan determinan antigenik pada protein virus sehingga virus, tetapi beberapa virus dapat menembussawar .menghindari setiap kemungkinan virulensi baiik karena tersebut.dan memulai infeksi\"pada pejamu\" Virus I {\"'\"vmiruasnaykianhgdmi absauwk amhe'ilnaliult\"tnabgramsiekruulipt?bk',a'n cont.o:.h,,tidak akan ada asam nukleat virus-meskipun respons [i\"':il;il , : ,[Ei '*] (A) Adenovirus '\" l, \"1,imun yang diindutr<si oleh peptida sintetis jauh lebih lemahdaripada yang diinduksi oleh protein utuh. (D) P.apilomavirus i.,;i' ,',d\":i;,,, , ,i,i11,,.. ,,:.;:l (5) Perkembangan vaksin yang dapat diberikan per (E) virus lnffyenzuoral. Dengan demikian, tanaman transgenik yangmenyintesis antigen dari virus patogen dapat memberikancara pemberian vaksin yang murah. 5, Seorang laki'llki berusia 40 tahun,menderita HIV/ AIDS ditandai dengan jumlah CD4 yang rendah (6) Penggunaan vaksin DNA tak berselubung-yang ,. dan beban virus yang tinigi. Terapi antiretroviralsederhana, murah dan aman-yang plasmid rekombinannya yang sangat aktif (HAART) akan diinisiasi. Salahmernbawa gen untuk protein yang diinginkan disuntikkan satu obat yang masih dalam pertimbangah adalah'r ..ke dalam pejamu dan DNA menghasilkan protein analog nukleosida yang menghambat reverse'pengimun. tianicripatase virus sefia aktif 'melawan Hlvr\"dan ,'.}i (7) Pemberian vaksin secara lokal untuk merangsang HBV. Obat tersebut \"\" : ad'alah .-.t1 '\"i:antibodi di tempat masuk (seperti vaksin aerosol untuk \"' ''r**\"lii iil:;Ji:in 1;,:'. ]r\" \",' \", 1+,'i',virus penyakit pernapasan). 'n*]',, Ei iFLl?auimlz[le?ivo,,un. din .' : '.', .4\" (E) ' j'- ,' (ii r',,6. Berhubungan dengan papjen HIV-/AIDS pada Pertanyaan 5, agen'peptiflomimetik yang meng- \" hambat pemecahan diperantarai virus pada prekursor protein struktural virus dipilih sebagai- obat kedua. Obat tersebut adalah lr \"' , ;t1ii:l;;I;i;:,;\";;' ' n*'l**,1lfi ,: '- '* 'o ici ,F [3i (F) Fuzeon 7. Seorang perempuan bgrusia p3 taftun dirawat di '*.' rumih sakit untuk pengobatari'leukerqiS Satu hari . seielah dirawat ia mehggigil, demam; batuk, nyeii kepalal.,den mia!Eia. la menyatakan bahwa'- suaminyq juga minderita penyakit yahg sama;';' .'..bebeiapaharisebelumn1\"'\",1l'o.\",pertim[angan

/PATOGENESIS & PENGENDALIAN PENYAKIT VIRUS 423 KEPUSTAKAAN Ada G: Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2007;345:1042. Alcami. A, Koszinowski UH: Viral mechanisms of immune evasion. Trends Microbiol 2008;8:410. Biron CA, Sen GC: Interferons and other cytokines. In: Fields Virologt, 4th ed. Knipe DM et al (editors). Lippincott Williams & Wilkins, 2001. Combination vaccines for childhood immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), the American Academy ol Pediatrics (AAP), and the American Acaderny of Family Physicians (AAFP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;48rRR-5t:1. Hawley RJ, Eitzen EM Jr: Biological weapons-a primerfor microbiologists. Annu Rev Microbiol 2001;55:235. Immunization of health-care workets: Recommendations oJ the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and the Hospital Infection Control Practice Advisory Committee (IIICPAC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1997;46(RR-18):1. Preventing emerging infectious discases: A strategy for the 21st century. Overuiew of the updated CDC plan. MMWR Morb l\tlortal Wkly Rep 1998:4 7/RR-15):1. Tyler KL, Nathanson N; Pathogenesis ofviral ilfectir:ns. In: FieLds ViroLogy, 4th ed. Knipe DM et al (editors). Lippincott Williams &Wilkins, 2001.