Bab 30. Perubahan Asam Amino Menjadi Produk Khusus

PERAN BIOMEDIS cr-AloninProduk-produk penting yang berasal dari asam amino yang Bersama dengan glisin, cr-alanin membentuk fraksi utamadibahas di bab-bab lain mencakup heme, purin, pirimidin, asam-asam amino bebas dalam plasma.hormon, neurotransmitet dan pepdda yang aktif secara B-Aloninbiologis. Selain itu, banyak protein mengandung asam B-Alanin, suatu metabolit sistein (Gambar 33-9), terdapatamino yang telah mengalami modifikasi pascatranslasi untuk dalam koenzim A (Gambar 44-18) dan sebagai B-alanil di-menjalankan fungsi tertentu. Residu asam amino di protein-protein tersebut berfungsi sebagai prekursor untuk residu- peptida, terutama karnosin (lihat bawah). Jaringan mamaliaresidu modifikasi tersebut. Contohnya adalah karboksilasi membentuk p-alanin dari sitosin (Gambar 33-9), karnosin, dan anserin (Gambar 30-2). Jaringan mamalia melakukanglutamat untuk membentuk y-karboksiglutamat yang transaminasi B-alanin untuk membentuk malonat semialde- hida. Kadar p-alanin, taurin, dan p-aminoisobutirat di cair-berfungsi dalam pengikatan Ca2*, hidrolailasi prolin untuk an tubuh dan jaringan meningkat pada hiper B-alaninemia, suatu gangguan metabolik yang jarang dijumpai.pembentukan helila tripel kolagen, dan pembentukan p-Alonil Dipepridohidroksilisin dengan modifikasi selanjutnya dan pembentukan B-Alanil dipeptida karnosin dan anserin (-A/-metil-karnosin)ikatan-silang yang menstabilkan serat kolagen matur. Di (Gambar 30-2) mengaktifkan AIPase miosin, mengikatdalam sel terdapat beragam peptida kecil atau molekul mirip- tembaga, dan meningkatkan penyerapan tembaga. Imidazolpepdda yang melakukan fungsi tertentu dan tidak disintesis B-alanil menyangga pH otot rangka yang berkontraksi secaradi ribosom. Histamin berperan sentral dalam banyak realsi anaerob. Biosintesis karnosin dikatalisis oleh karnosin sintetasealergi. Neurotransmiter yang berasal dari asam amino anrara dalam suatu reaksi dua-tahap yang melibatkan pembentukanlain adalah y-aminobutirat, 5-hidroksitriptamin (serotonin), asil-adenilat B-alanin yang terikat pada suatu enzim diikutidopamin, norepinefrin, dan epinefrin. Banyak obat yang oleh pemindahan gugus B-aianil ke L-histidin.digunakan untuk mengobati penyakit saraf dan jiwamemengaruhi metabolisme berbagai neurotransmiter ini. ATP + B-Alanin + p-Alanil-AMP -+ + PP, B-Alanil - AMP + L-Histidin -+ Karnosin + AMPGlisin Hidrolisis karnosin menjadi B-alanin dan L-histidinMetabolit dan obat yang diekskresikan sebagai konjugat gli-sin larut-air antara lain adalah asam glikokolat (Bab 26) dan dikatalisis oleh karnosinase. Gangguan herediter defisiensiasam hipurat yang dibentuk dari zat aditif makanan benzoat karnosinase ditandai oleh karnosinuria.(Gambar 30-1). Banyak obat, metabolit obat, dan senyawalain dengan gugus karboksil diekskresikan di urine sebagai Homokarnosin (Gambar 30-2) yang terdapat di otakkonjugat glisin. Glisin tergabung ke dalam kreatin (lihatGambar 30-8), nitrogen dan a-karbon glisin tergabung manusia dengan kadar yang lebih tinggi daripada karnosin,ke dalam cincin pirol dan metilen menjembatani karbon- disintesis di jaringan otak oleh karnosin sintetase. Karnosi-karbon heme (Bab 31), dan keseluruhan molekul glisinmenjadi atom-atom purin 4, 5, danT (Gambar 33-1).279

28O / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO o Sistein ll L-Sistein adalah prekursor bagian tioetanolamin koenzim \"*.,. A dan prekursor taurin yang berkonjugasi dengan asam Banzoat empedu, misalnya asam taurokolat (Bab 26)' Vnrp xonsn HisridinO*r.r, { Dekarboksilasi histidin menjadi histamin dikatalisis oleh asam L-amino aromatik dekarboksilase dengan spesifisitas o luas yang jug mengatalisis dekarboksilasi dopa, 5' I 's- KoA hidroksitriptofan, fenilalanin, tirosin, dan triptofan. Asam cr-metil amino yang menghambat aktivitas dekarboksilase, Benzoil-KoA digunakan sebagai obat antihipertensi' Senyawa histidin yang terdapat di dalam tubuh manusia antata lain adalah cri\"in ergotionein, karnosin, dan anserin dalam makanan (Gambarfz- Wt-*oOrn '{, *A*\".. TMW \Hrtl .*a\"'-\"-o- o 'I clt r.*.cHtr*\"-o o Hll Ergotionein o u\4:tr\".r'rr.6' \"TH-c.o Hipurat 'ilGamhar 30-1. Biosintesis hipurat. Reaksi analog iuga terjadi pada obanyak katabolit dan obat yang bersifat asam. Karnoeinnase serum tidak menghidrolisis homokarnosin. Homokar- iai-\"-rx,l-\"*'ticl tonosinosis, suatu penyakit genetik yang langka, menyebabkan Oparaplegia spastik progresif dan retardasi mental. AnsorinSerin '3*\.A__/\"*\"*a-'*;T-*\"toSerin ikut serta dalam biosintesis sfingosin (Bab 24)' Homokarnosin Gambar 30-2, Senyawa yang berkaitan dengan histidin. Kotak yangserta biosintesis purin dan pirimidin, tempat senyawa ini diarsir mengelilingi komponen yang bukan berasal dari histidin'membentuk karbon 2 dan 8 purin dan gugus metil timin Cugus SH pada ergotionein berasal dari sistein.(Bab 33).Serin, Treonin, & Tirosin TerfosforilosiFosforilasi dan defosforilasi residu seril, treonil, dan tirosilmengatur aktivitas enzim tettentu pada metabolisme lipiddan karbohidrat serta sifat protein yang ikut serta dalamkaskade transduksi sinyal.MetioninS-Adenosilmetionin, sumber utama gugus metil di tubuh,juga menyumbangkan rangka karbonnya untuk biosintesisbagian 3-diaminopropan pada poliamin spermin danspermidin (Gambar 30-4).

/BAB 30: PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS 2811rt *:l { ffi--W*T t ll tffiEffirf,,ii$,ffffi ffi ffi-ffillr/ .FF.rr \/ u;.;\"];;; .\ Gluiamal-y- semialdehida ffii,ffiffi I Y ffiffiffi.TlCambar 30-3. Metabolisme arginin, ornitin, dan prolin. Reaksi dengan tanda panah utuh terjadi dijaringanmamalia. Sintesis putresin dan spermin terjadi baik pada mamalia maupun bakteri. Arginin fosfat pada ototinvertebrata berfungsi sebagai fosfagen yang analog dengan kreatin fosfat pada otot mamalia.30-2). Kadar 3-metilhistidin dalam urine pasien dengan Triptofonpenyakit \Tilson sangat rendah. Setelah terjadinya hidroksilasi triptofan menjadi 5-Ornitin & Arginin hidroksitriptofan oleh tirosin hidroksilase hati, dekarboksilasifuginin adalah donor formamidin untuk sintesis kreatin selanjutnya menghasilkan serotonin (5-hidrolaitriptamin),(Gambar 30-8) dan melalui ornitin menghasilkan putresin, yakni suatu vasokonstriktor kuat dan stimulator kontraksispermin, dan spermidin (Gambar 30-3). Arginin juga otot polos. Katabolisme serotonin diawali oleh deaminasi oksidatif menjadi 5-hidroksiindol-3-asetat yang dikatalisismerupakan prekursor molekul sinyal antarsel, nitrogen oksida oleh monoamin ol.<sidase (Gambar 30-6). Stimulasi psikis yang terjadi setelah pemberian iproniazid terjadi karena(NO) yang berfungsi sebagai neurotransmiter, pelemas ototpolos, dan vasodilator. Sintesis NO, yang dikatalisis oleh NO kemampuan senyawa ini memperlama kerja serotoninsintase, melibatkan real.<si L-arginin dependen-NADPH dengan dengan menghambat monoamin oksidase. Pada karsinoid (argentafinoma), sel tumor memproduksi serotonin secaraO, untuk menghasilkan L-sitrulin dan NO (Gambar 48-15). berlebihan. Metabolit serotonin dalam urine pada pasienPoliqmin dengan karsinoid antara lain adalah l/-asetilserotoninPoliamin spermidin dan spermin yang berfungsi dalam glukuronida dan konjugat glisin dari 5-hidroksi-indolasetat. Serotonin dan 5-metoksitriptamin dimetabolisme menjadiproliferasi dan pertumbuhan sel merupakan faktor asam-asam turunannya oleh monoamin oksidase. ff-asetilasipertumbuhan untuk biakan sel mamalia dan menstabilkan serotonin, yang diikuti oleh O-metilasi di corpus pineale,sel utuh, organel subselular, dan membran. Poliamin dalamdosis farmakologis bersifat hipotermik dan hipotensifl Karena membentuk melatonin. Melatonin dalam darah diserap olehmemiliki banyak muatan positif, poliamin mudah berikatan semua jaringan termasuk otak, tetapi cepat dimetabolisme melalui hidroksilasi diikuti oleh konjugasi dengan sulfat ataudengan DNA dan RNA. Gambar 30-4 meringkaskan dengan asam glukuronat.biosintesis poliamin, dan Gambar 30-5 memperlihatkankatabolisme poliamin. Jaringan ginjal, hati, dan bakteri feses mengubah triptofan menjadi triptamin, kemudian menjadi indol 3-

282 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINOMotionin + Mg-ATPI\"'*%vfI * tn--!\"tn'.l'r'' \"ffJiff-i] H' H OH OHM?\",*$-Adenosilmelionin 'H.N\,,NStjr.T: H\" S-Adenosilmelionln terdekarboksilasi :'*!')w OH OH Metiltioadenosin .H,N\,A./\"I,AH.,\"A.*r-. Spermidin S-Adenosilmetionin lerdekarboksilasi )*Metiltioadenosin ,n.t,,,A. *\"-, - H,N \,,A.1il'.--^-,,^ \"H?. SperminGambar J0-4.zat antara dan enzim yang ikut serta dalam biosintesis spermidin dan spermin. Cugus metilen dipersingkat untuk mempermudahvisualisasi keseluruhan proses.

/BAB 30: PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS 283 Spermin (Gambar 30-8). Ekskresi kreatinin dalam urine 24 jam WJ; setara dengan massa otot. Glisin, arginin, dan metionin ikut - *\"r. serta dalam biosintesis kreatin. Sintesis kreatin dituntaskan p-Aminopropioneldehide melalui metilasi guanidoasetat oleh,S-adenosilmetionin (Gambar 30-8). H'N\,.^s*H#^. *\" y-Aminobutirot Spermidin y-Aminobutirat (GABA) berfungsi di jaringan otak sebagai ryi],\",\".0,\"0.*,0.n,0\" neurotransmiter inhibitorik dengan mengubah perbedaan -\"'*\'A,A\"*.. potensial transmembran. Zat ini dibentuk melalui puirasin dekarboksilasi L-glutamat, suatu reaksi yang dikatalisis oleh I L-glutamat dekarboksilase (Gambar 30-9). Tiansaminasi y- aminobutirat membentuk suksinat semialdehida (Gambar v 30-9) y^ng kemudian dapat mengalami reduksi menjadi y- hidroksibutirat, dalam reaksi yang dikatalisis oleh Llaktat I dehidrogenase, atau oksidasi menjadi suksinat dan kemudian NHn. + 619\" melalui siklus asam sitrat menjadi CO, dan HrO. Suatu kelainan genetik yang langka pada metabolisme GABAGambar 30-5. Katabolisme poliamin. Struktur dipersingkat untukmempermudah penyaj ian gambar. adalah kelainan GABA aminotransferase, yakni suatu enzim yang ikut serta dalam katabolisme GABA setelah pelepasanasetat. Katabolit utama triptofan dalam urine normal adalah pascasinapsnya di jaringan otak. Defek suksinat semialdehida5-hidroksi-indolasetat dan indol 3-asetat. dehidrogenase (Gambar 30-9) merupakan penyebabTirosin gangguan metabolik jarang lainnya pada katabolisme y-Sel saraf mengubah tirosin menjadi epinefrin dan norepinefrin aminobutirat yang ditandai oleh asiduria 4-hidroksibutirat.(Gambar 30-7). Meskipun dopa juga merupakan zat-antaradalam pembentukan melanin, berbagai enzim menghidrolailasi RINGKASANtirosin di melanosit. Dopa dekarboksilase, suatu enzim . Selain perannya dalam protein dan polipeptida, asamyang memerlukan piridoksd fosft, membentuk dopamin. amino juga ikut serta dalam berbagai proses biosintesisHidroksilasi selanjutnya oleh dopamin B-olrsidase kemudian zat lain.membentuk norepinefrin. Di medula adrenal, feniletanolamin-1V-metiltransferase menggunakan S-adenosilmetionin untuk . Glisin ikut serta dalam biosintesis heme, purin, danmemedlasi amin primer norepinefrin, yang membentuk kreatin serta dikonjugasikan dengan asam empedu danepinefrin (Gambar 30-7). Tirosin juga merupakan suatu metabolit banyak obat dalam urine.prekursor triiodotironin dan tirolain (Bab 41). . Selain perannya dalam biosintesis fosfolipid danKreqtinin sfingosin, serin membentuk karbon 2 dan 8 purin dan gugus metil timin.Kreatinin dibentuk di otot dari kreatin fosfat melalui . S-Adenosilmetionin, donor gugus metil bagi banyakdehidrasi nonenzimatik ireversibel dan pengeluaran fosfat proses biosintesis, juga ikut serta secara langsung dalam biosintesis spermin dan spermidin. . Glutamat dan ornitin membentuk neurotransmiter y- aminobutirat (GABA). . Tioetanolamin pada koenzim A dan taurin pada asam taurokolat berasal dari sistein. . Dekarboksilasi histidin membentuk histamin, dan . beberapa dipeptida berasal dari histidin dan B-alanin. Arginin berfungsi sebagai donor formamidin untuk biosintesis kreatin, ikut serta dalam biosintesis poliamin, dan menyediakan nitrogen untuk nitrogen oksida oksida (NO) . Metabolit triptofan yang penting antara lain adalah serotonin dan melatonin.

284 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO G-]\"'''\"ffi H 5-HidtoksitriPtofan *l'-t \"o' ryOqr\"\"''*w oi H - 5-Hidroksitriptamin (serotonin) r -cHuw;rl\y'\ r.rr\".r I , nsetir_xoA \ \"*'-[-o- \"\"\"Qq1\"n'-\"\"'l*n'=i' \-4- .,.. kI ^-.\"^\"\"\"-n s-r.rsrorciiriptamin/ -5'.H,,.i^dlr-o, k,nsi-oinodo,-t-sDeieksbkreasikganaikonjuga'L-\",.*.G\"]\"\".- -\"\"-il-[-\"\".\"!*I ru-lsetitserotonin ^n ' *'t H \"\"'\"ft]\"*'-[-o 5-Metoksi- - cH. \4*/indol-s-asetal H S-Metoksi-indol- 3-asetat H \"'\"'\"{3J \"r'ail *'\"- o Diekskresikan H Diekskresikansebagai konjugat sebagai konjugal M6latonin (Ar-es6lil-5-m6toksiserotonin)Gambar 30-6. Biosintesis dan metabolisme serotonin dan melatonin. ([NH,\"] oleh transaminasi; MAO, monoamin oksidase;-CH,, dari S-adenosilmetionin).

/BAB 30: PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS 285Ho]- NH,- \.Acn.rc'iHl \c/'o- ,o L- I troslnffir I - u. bionterin ** *r. biopterin OH \"\"O\"-.i:; ffiDopaffi1''-I ' ** \"o' cH'\NH.* Dopaminfmfiftfril-\" lr o, lcu' { vtamin c OHHotrI ff\r[qn.\"\",W lu OH I'lorepinefrinfwwfiri.. I -- S-Adenosilmetionin Ho\O4I H f\ s-noenosilhomosistein\.4\"\"rcH,..*-cH\" I Hr. OH EpinefrinGambar 30-7. Perubahan tirosin menjadi epinefrin dannorepinefrin di sel neuron dan adrenal. (PLP, piridoksal fosfat.)

286 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINOWffi (Ginjal) NH *- ''= tt,,*n [sffiJ I .H.N/ *cH?-cor CH, Glisin I \ H..N, -.H -cocr CH. ornitin I t fjli,,Tl$hl CH,H* I * NH\"- C aI ^n_ fiati) I _ I _arpL-Arginin Yffi'fuw- IS-AdenosiF metionin r/l\Ai lM$lnt rRi4ry$FfiRAsE ,\";*f.l\"tl; a6p H// u + /tN_C < I |f r'tffiqr'tzoL-rvrtAorrlKl /*n-C ' HN=Ctr-\"*--\"oo.\lHN=C I v/ t N-CH) CH. I P+H,O Kreatin fosfat CH, KraalininGambar 30-8. Biosintesis dan metabolisme kreatin dan kreatinin. PLP ffiff CO, \"-f*ffi, \"*,-\"H.-cH,-cod I 7-Aminobutirat cH\" I CH, I coo- L-Glutamat rlCH.OH c:o cltH, cCtloH,o CH, cH, y-Hidroksibuiiral cI ocr )um; /I a-Ketoglutarat -/lffi co / ioo /ffi c| o' o- H,o NAD' NADH+ H- I suksinal semialdehida cocr $uksinalGamhar 30-9. Metabolisme y-aminobutirat. (cr-KA, asam cr-keto; cx,-AA, asam o-amino; PLP, piridoksal fosfat.)

/BAB 30: PERUBAHAN ASAM AMINO MENJADI PRODUK KHUSUS 287. Tirosin membentuk epinefrin dan norepinefrin, dan Moinard C, Cynober L, de Bandt JP: Polyamines: metabolism and implications in human diseases. Clin Nutr 2005;24:184. iodinasinya membentuk hormon tiroid. Pearl PL, Gibson KM: Clinical aspects of the disorders of GABAREFERENSI metabolism in children. Curr Opin Neurol 2004;17:107.Lindemose S, Nielsen PE, MollegaardNE: Polyamines preferentidly Pearl PL et al: Succinic semialdehyde dehydrogenase deficiency in interact with bent adenine tracts in double-stranded DNA. children and adults. Ann Neurol 2003;54 Suppl 6:573. Nucieic Acids Res 2005;33: 1790. Scriver CR, et al (editors): The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. McGraw-Hill, 2001.