Bab 28 Jalur Pentosa Fosfat

2 8 Jalur Pentosa FosfatJ a l u r pentosa fosfat mengoksidasi glukosa 6-fosfat menjadi zat a n t a r a j a l u r g l i k o l i - u Enzim biasanya dapat menggu- nakan N A D P H atau NADH, teta-tik, dan dalam proses tersebut menghasilkan N A D P H dan ribosa 5-fosfat u n t u k pi tidak keduanya. Reaksi yang memerlukan masukan elektron sebagaisintesis nukleotida ( G b r . 2 8 . 1 ) . N A D P H d i g u n a k a n u n t u k j a l u r reduktif misalnya ion hidrogen biasanya dikatalisisoleh en- zim yang spesifik untuk NADPH.biosintesis asam lemak, detoksifikasi obat oleh monooksigenase, dan sistem perta-h a n a n glutation terhadap cedera yang disebabkan oleh spesies oksigen reaktif(ROS).J a l u r pentosa fosfat dapat dibagi menjadi dua fase, fase oksidatif dan fasenonoksidatif P a d a fase oksidatif j a l u r pentosa fosfat, d i h a s i l k a n NADPH m e l a l u ireaksi oksidasi yang ireversibel yaitu glukosa 6-fosfat menjadi suatu pentosa, r i b u -losa 5-fosfat. P a d a fase nonoksidatif j a l u r pentosa fosfat, ribulosa 5-fosfat diubahmenjadi ribosa 5-fosfat dan zat a n t a r a j a l u r g l i k o l i t i k . Ribosa 5-fosfat menghasil-k a n g u l a untuk sintesis n u k l e o t i d a . B a g i a n d a r i j a l u r ini bersifat reversibel; olehk a r e n a itu, ribosa 5-fosfat j u g a dapat dibentuk d a r i zat a n t a r a glikolisis. S a l a h satuenzim yang berperan dalam interkonversi g u l a - g u l a ini, transketolase, mengguna-k a n t i a m i n pirofosfat sebagai koenzim. Glukosa Sintesis asam lemak 2 NADP^ 2 NADPH - . ^ Reaksi lain ^'^^ Reduksi glutation ^C02 Jalur pentosa fosfat juga disebut s e b a g a i p i r a u (shunt) h e k s o s a monofosfat. Jalur ini menyebab- kan pirau heksosa dari glikolisis, memben- tuk pentosa, yang dapat diubah kembali menjadi zat antara glikolitik. GlIkDlIsIs Jalur pentosa fosfatG b r . 2 8 . 1 . Gambaran ikhtisar jalur pentosa fosfat. Jalur pentosa fosfat menghasilkan NADPHuntuk reaksi yang memerlukan ekuivalen reduksi (elektron) atau ribosa 5-fosfat untuk biosinte-sis nukleotida. Glukosa 6-fosfat adalah substrat untuk jalur pentosa fosfat dan glikolisis. Zatantara gula 5-karbon pada jalur pentosa fosfat mengalami interkonversi reversibel menjadi zatantara pada glikolisis. Bagian glikolisis yang bukan merupakan bagian jalur pentosa fosfatdiperlihatkan dalam warna abu-abu. 429

4 3 0 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT G u l a yang d i h a s i l k a n oleh j a l u r pentosa fosfat masuk ke dalam j a l u r glikolisis sebagai fruktosa 6'fosfat dan gliseraldehida 3-fosfat, dan metabolisme selanjutnya d a r i zat-zat tersebut dalam j a l u r g l i k o l i t i k menghasilkan NADPH, ATP, dan p i r u - vat. Persamaan keseluruhan u n t u k j a l u r pentosa fosfat a d a l a h :HO 3 Glukosa 6-P+ 6 N A D P ^ 3 CO2 + 6 N A D P H + 6 H ^ + 2 fruktosa 6-P + ghseraldehida 3-P. H~C~OH I A l M a r t i n i m e n g a l a m i d e m a m 101,5°F (38,6°C) p a d a h a r i k e d u a i a d i r a w a t di m m a h sakit akibat alkoholisme akut. Ia menderita batuk produktif de-HO-C-H ngan dahak berwama abu-abu. Pemeriksaan sinar-x pada dada memperli- I hatkan pneumonia lobus bawah kanan. Pewamaan terhadap dahak memperlihatkan banyak basil negatif-Gram pleomorfik yang kecil. Dahak dikirim untuk biakan dan H-C-OH penentuan antibiotik mana yang akan efektif untuk mengobati organisme penyebab I (uji kepekaan). Karena induk semangnya menyatakan bahwa A l mengidap alergi ter- hadap penisilin,A l diberi kombinasi antibiotikbempa trimetoprimdan sulfometoksa- H-C-OH zol (TMP/sulfa). Sepengetahuan induk semangnya, A l belum pemah diterapi dengan obat sulfa sebelumnya. CHgOPOf\" Pada hari ketiga pengobatan dengan TMP/sulfa untuk pneumonia, A lMartini tam- pak agak ikterik. Kadar hemoglobinnya t u m n sebesar 3,5 g/dL dari angka saat ia per-Glukosa 6-fosfat tama kali dirawat dan m-innya berwama merah-coklat akibat adanya hemoglobin bebas. T n . Martini tampaknya mengalami hemolisis akut (lisis atau pengmsakan se-glukosa 6-fosfat ' NADP^ bagian dari seldarah merah) yang diinduksi oleh infeksi dan pajanan terhadap obat dehidrogenase -NADPH+ H^ sulfa. H-C-OH REAKSI PADA JALUR PENTOSA FOSFATHO-C-H Jalur pentosa fosfat pada dasamya adalah jalan memutar kejalur glikolisisyang da- H-C-OH lam perjalanannya menghasilkan N A D P H . Glukosa 6-fosfat (prekursor yang u m u m H-C bagi kedua jalur ini) mengalami dekarboksilasi oksidatif pada fase pertama oksidatif dari jalur tersebut, dan produk diubah kembali menjadi zatantara glikolisis pada fase CHgOPOf- kedua nonoksidatif dari jalur tersebut (lihat Gbr. 28.1). E n z i m pada jalur pentosa fos- fat, seperti enzim pada glikolisis, hanya terdapat d idalam sitosol.6-Fosfoglukono- d-lakton Fase Oksidatif Jalur Pentosa Fosfat -H2O Pada fase pertama oksidatif dari jalur pentosa fosfat, glukosa 6-fosfat mengalami dekarboksilasi oksidatif menjadi gula pentosa, ribulosa 5-fosfat (Gbr. 28.2). E n z i mglukonolaktonase pertama pada jalur ini, glukosa 6-fosfat dehidrogenase, mengoksidasi aldehida di C l dan mereduksi N A D P ^ menjadi N A D P H . Glukonolaktonyang terbentuk dengan ce- O pat mengalami hidrolisis menjadi 6-fosfoglukonat, suatu asam gula dengan sebuah II gugus karboksil menggantikan gugus aldehida diC l . Langkah oksidasi selanjutnya C-O\" membebaskan gugus karboksil ini sebagai CO2, dankembali memindahkan elektron ke N A D P ^ . Dalam bagian inidari jalur tersebut, dihasilkan duam o l N A D P H per m o lH-C-OH glukosa 6-fosfat.HO-C-H Fase Nonoksidatif Jalur Pentosa FosfatH-C-OH Bagian nonoksidatif jaliu\" pentosa fosfat terdiri dari serangkaian penyusunan ulang I dan reaksi pemindahan yang mengubah ribulosa 5-fosfat menjadi ribosa 5-fosfat dan xilulosa 5-fosfat, lalu menjadi zatantara pada jalur glikolitik. Untuk membentuk per-H-C-OH samaan yang seimbang bagi jalur keseluruhan, pembahan 3 m o l ribulosa 5-fosfat menjadi 2 m o l fruktosa 6-fosfat ditambah 1m o l gliseraldehida 3-fosfat perlu dibahasCHaOPOf-6-Fosfoglukonat6-fosfoglukonat - NADP*dehidrogenase • N A D P H + H+ WCO2SCH2OH C= 0H-C-OHH-C-OH CH2OPOI-Ribulosa 5-fosfatG b r . 28.2. B a g i a n o k s i d a t i f pada j a l u r pentosafosfat. Karbon 1 pada glukosa 6-fosfat meng-alami oksidasi menjadi suatu asam, lalu dibe-baskan sebagai CO2 melalui suatu reaksi de-karboksilasi oksidatif Kedua langkah oksidadfini masing-masing menghasilkan N A D P H .

BAB 28 / JALUR PENTOSA FOSFAT 4 3 1(Gbr. 28.3). Enzim yang terlibat adalah epimerase, isomerase, transketolase, dan : Hotransaldolase. •v Epimerase dan isomerase mengubah ribulosa 5-fosfat menjadi dua gula 5-karbonlainnya (Gbr. 28.4). Isomerase mengubah ribulosa 5-fosfat menjadi ribosa 5-fosfat. IIEpimerase mengubah posisi stereokimia satu gugus — O H , mengubah ribulosa 5- : H-C-OH:fosfat menjadi xilulosa 5-fosfat. H-C-OH Transketolase memindahkan fragmen gula 2-karbon dan transaldolase memin- fdahkan fragmen 3-karbon ke gula lain. Transketolase mengambil fragmen 2-karbondari xilulosa 5-fosfat dengan memutuskan ikatan karbon-karbon antara gugus keto H-C-OHdan karbon didekatnya, sehingga terjadi pembebasan gliseraldehida 3-fosfat (Gbr.28.5). Fragmen 2-karbon secara kovalen terikat k e tiamin pirofosfat, yang pada CHgOPOl\"dasamya dalam reaksi ini memegang peranan yang sama dengan peran pada dekar- Ribosa 5-fosfatboksilasi asam a-keto. N a m u n , transketolase tidak melepas CO2, transketolase m e m -bebaskan 3 karbon sisa pada senyawa sebagai suatu aldehida. E n z i m ini kemudian ? CH2OH:memindahkan fragmen 2-karbon ke karbon aldehida gula lain, membentuk suatu ke-tosa bam. Dua reaksi dalam jalur pentosa fosfat menggunakan transketolase; pada :Ireaksi yang pertama, fragmen keto 2-karbon dari xilulosa 5-fosfat dipindahkan ke ri- : 0=0bosa 5-fosfat untuk membentuk sedoheptulosa 7-fosfat, dan pada reaksi yang lain,fragmen tersebut dipindahkan ke eritrosa 4-fosfat untuk membentuk fruktosa 6-fosfat H-C-OH(lihat Gbr. 28.3). I Transaldolase memindahkan fragmen keto 3-karbon dari sedoheptulosa 7-fosfat H-C-OHke gliseraldehida 3-fosfat untuk membentuk eritrosa 4-fosfat dan fruktosa 6-fosfat.Pemutusan aldol terjadi antara 2 karbon yang berdekatan dengan gugus keto. Reaksi I ^2-ini sempa dengan reaksi aldolase pada glikolisis, kecuali bahwa di sini fragmen 3-karbon yang mengandung gugus keto dipindahkan ke aldehida gula lain dan bukan CH20P0rdibebaskan (pada glikolisis, fragmen keto dibebaskan sebagai dihidroksiaseton fos- Ribulosa 5-fosfatfat) (Gbr. 28.6). epimerase Hasil bersih dari metabolisme 3 m o l ribulosa 5-fosfat dalam jalur pentosa fosfatadalah pembentukan 2 m o l fruktosa 6-fosfat dan 1m o l gliseraldehida 3-fosfat, yang CH2OHkemudian dapat melanjutkan diri dalam jalur glikolitik disertai pembentukan N A D H , C= 0ATP, dan pimvat. Karena jalur pentosa fosfat dimulai dengan glukosa 6-fosfat, danmemberi umpan-balik ke jalur glikolitik, jalur ini kadang-kadang disebut pirau hek- Isosa monofosfat (suatu pirau atau jalur untuk glukosa 6-fosfat). HO-C-H I H-C-OH CH20P0|'\" XiIulosa 5-fosfat G b r . 28.4. R i b u l o s a 5-fosfat m e n g a l a m i e p i - merisasi dan isomerisasi. 6 NADPH 3CO23 Glukosa 6-P -i ^ • 3 Ribulosa 5-P Para dokter mencurigai bahwa faktor yang mendasari destruksi transketolase s e l d a r a h m e r a h Al M a r t i n i a d a - Gliseraldehida 3 - P lah suatu defek terkait-X pada gen yang mengkode glukosa 6-fosfat dehidrogena- Gliseraldehida 3 - P se. Sel darah merah bergantung pada en- zim ini untuk sumber N A D P H untuk mem- Glikolisis pertahankan kadar glutation tereduksi, sa- lah satu pertahanan utama melawan stresGbr. 28.3. U m t a n reaksi y a n g s e i m b a n g pada j a l u r pentosa fosfat. I n t e r k o n v e r s i g u l a d a l a m oksidatif (lihat Bab 21). Defisiensi glukosajalur pentosa fosfat menghasilkan pembahan 3 glukosa 6-fosfat menjadi 6 N A D P H , 3 CO2, 2 6-fosfat dehidrogenase adalah enzimopatifruktosa 6-fosfat, dan satu gliseraldehida 3-fosfat. yang paling banyak ditemukan, dan me- ngenai sekitar 7% populasi dunia dan 2 % populasi A S . Sebagian besar individu de- ngan defisiensi glukosa 6-fosfat dehidro- genase tidak memperlihatkan gejala tetapi dapat mengalami episode anemia hemoli- tik apabila terpajan obat tertentu, infeksi tertentu, atau apabila individu tersebut me- n e l a n b u n c i s fava. S e w a k t u d i t a n y a , A l Martini menjawab bahwa ia tidak menge- t a h u i a p a i t u b u n c i s fava, d a n i a t i d a k m e - ngetahui apakah ia peka atau tidak tedia- dap tanaman tersebut.

4 3 2 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT : CH2OH :0= 0 Aktivitas transketolase dalam HO-C-H sel darah merah digunakan un- i tuk mengukur status nutrisi tia-min dan mendiagnosis adanya defisiensi H-C-OHtiamin. Aktivitas transketolase diukur pada Ikondisi dengan atau tanpa penambahantiamin pirofosfat. Apabila asupan tiamin CHgOPOl'\"penderita memadai, penambahan tiaminpirofosfat tidak meningkatkan aktivitas Xilulosa 5-fosfattransketolase karena enzim ini telah m e -miliki tiamin pirofosfat terikat padanya. +Apabila penderita mengalami defisiensitiamin, aktivitas transketolase akan ren- HOdah, d a n penambahan tiamin pirofosfat \ //akan sangat merangsang reaksi tersebut. CAl Martini didiagnosis di Bab 19 mengidap Ipenyakit jantung beriberi akibat defisiensi H-C-OHtiamin. Diagnosis didasarkan pada uji la- Iboratorium yang memastikan adanya de- H-C-OHfisiensi tiamin. I H-C-OH CHgOPOl\"\" Ribosa 5-fosfat tiamin transketolase pirofosfat HO H-O-OH CH^OPOl- Gliseraldehida 3-fosfat + : CH2OH : c=o HO-C-OH I H-C-OH I H-C-OH I H-C-OH CH2OPOI- Sedoheptulosa 7-fosfat G b r . 2 8 . 5 . Unit dua-karbon dipindahkan oleh transketolase. Transketolase memutuskan ikatan di sebelah gugus keto dan memindahkan fragmen keto 2-karbon ke suatu aldehida. Tiamin piro- fosfat membawa fragmen 2-karbon, membentuk suatu ikatan kovalen dengan karbon gugus keto. Rute Pembentukan Ribosa 5-Fosfat Dalam kondisi fisiologis, reaksi dalam bagian nonoksidatif jalur pentosa fosfat semua bersifat reversibel. Dengan demikian, ribosa 5-fosfat untuk sintesis purin dan piri- midin dapat dihasilkan dari zatantara jalur glikolitik, serta dari fase oksidatif jalur pentosa fosfat. Urutan reaksi yang menghasilkan ribosa 5-fosfat dari zat antara gli- kolisis adalah: 2 fruktosa-6-P + gliseraldehida-3-P - >2 xilulosa-5-P + ribosa 5-P 2 xilulosa-5-P 2 ribulosa-5-P 2 ribulosa-5-P-> 2 ribosa-5-P

BAB 28/ JALUR PENTOSA FOSFAT 433Untuk menghasilkan ribosa 5-fosfat dari jalur oksidatif: CH2OH : C =0 : glukosa-6-P - >ribulosa-5-P - > ribosa-5-P. I: HO~C-H ;Ribosa 5-fosfat kemudian masuk k edalam jalur untuk sintesis nukleotida dan tidakmembentuk zat antara glikolisis. I H-C-OH Bagian oksidatif jalur pentosa fosfat hanya dapat berjalan apabila N A D P H dioksi-dasi kembali menjadi NADP\"\" oleh enzim yang memerlukan N A D P H . Apabila ke- tadaannya tidak menguntungkan untuk reoksidasi N A D P H , ribosa 5-fosfat masih da- H-C-OHpat dibentuk melalui pembalikan langkah nonoksidatif jalur pentosa fosfat, menggu-nakan zat antara glikolitik sebagai prekursor. i CHoDROl\"\"PERAN JALUR PENTOSA FOSFAT .'DALAIVI PEMBENTUKAN NADPH Sedoheptulosa 7-fosfatPada umumnya, fase oksidatif jalur pentosa fosfat adalah sumber utama N A D P H da- +lam sel. N A D P H menghasilkan ekuivalen reduksi untuk reaksi biosintetik, dan untukreaksi oksidasi-reduksi yang berperan dalam perlindungan terhadap toksisitas spesies HOoksigen reaktif (Gbr. 28.7). Sistem pertahanan yang diperantarai oleh glutation terha-dap stres oksidatif sering ditemukan pada semua jenis sel (termasuk sel darah merah), Vdan kebutuhan akan N A D P H untuk mempertahankan kadar glutation tereduksimungkin merupakan penyebab mengapa jalur pentosa fosfat terdapat disemua jenis Isel yang berbeda. N A D P H juga digunakan untuk jalur anabolik, misalnya pemben- H-C-OHtukan asam lemak, pembentukan kolesterol, dan pemanjangan rantai asam lemak (Ta-bel 28.1). N A D P H adalah sumber ekuivalen reduksi untuk hidroksilasi senyawa aro- CH2OPO3\"matik, steroid, alkohol, danobat d i sitokrom P450. Konsentrasi glukosa 6-fosfatdehidrogenase tertinggi ditemukan dalam selfagositik, d i mana N A D P H oksidase Gliseraldehidtraan3s-aflodsolfaastemenggunakan N A D P H untuk membentuk superoksida dari oksigen molekular. Su-peroksida kemudian menghasilkan spesies oksigen reaktif yang membunuh mikroor- • HOganisme yang dimakan oleh sel fagositik (lihat Bab 21). % // C Masuknya glukosa 6-fosfat ke dalam jalur pentosa fosfat dikontrol oleh konsentra- Isi N A D P H d idalam sel. N A D P H adalah inhibitor produk yang kuat bagi glukosa 6-fosfat dehidrogenase, enzim pertama dalam jalur tersebut. Apabila N A D P H dioksi- H-C-OHdasi di jalur lain, inhibisiproduk terhadap glukosa 6-fosfat dehidrogenase berkurang Idan kecepatan enzim meningkat untuk menghasilkan lebih banyak N A D P H . i D i hati, sintesis asam lemak dari glukosa adalah rute utama reoksidasi N A D P H .Sintesis glukosa 6-fosfat dehidrogenase hati, seperti enzim kunci pada glikolisis dan cH;pporsintesis asam lemak, diinduksi oleh peningkatan rasio insulin/glukagon setelah makanmakanan tinggi karbohidrat. Eritrosa 4-fosfat + I CH2OH: i c=o i i 1* :HO-c-H : \"\"\"\"\"-r'\"\"-' H-C-OH I H-C-OH GHgOPOl\" Fruktosa 6-fosfat Gbr. 28.6. T r a n s a l d o l a s e m e m i n d a h k a n se- buah fragmen 3-karbon yang mengandung se- buah gugus alkohol di dekat gugus keto.JgPM K O M E N T A R K L I N I S . P a d a b i a k a n d a h a k A l M a r t i n i y a n g d i k i r i m p a d al ^ p : J h a r i k e d u a i a d i r a w a t a k i b a t a l k o h o l i s m e a k u t d a n p n e u m o n i a t u m b u h Hae-ttLnfUm mophilus influenzae. O r g a n i s m e i n i p e k a t e r h a d a p b e r b a g a i a n t i b i o t i k , t e r -masuk TMP/sulfa. Sayangnya, tampaknya Tn. Martini mengalami hemolisis akut(lisis atau pengrusakan sebagian sel darah merah), mungkin dicetuskan oleh pajanant e r h a d a p o b a t s u l f a d a n i n f e k s i o l e h H. influenzae. H e m o g l o b i n y a n g d i b e b a s k a n d a r isel darah merah yang mengalami lisis disaring oleh ginjal dan muncul di dalam urin. Melalui mekanisme yang belum sepenuhnya diketahui, obat tertentu (misalnyaobat sulfa dan antimalaria), berbagai kuman penyebab infeksi, dan pajanan terhadapb u n c i s fava d a p a t m e n i m b u l k a n k e r u s a k a n s e l d a r a h m e r a h p a d a i n d i v i d u d e n g a n d e -fisiensi genetik glukosa 6-fosfat dehidrogenase. Rupanya, penderita ini tidak meng-hasilkan cukup banyak N A D P H tereduksi sebagai pertahanan terhadap spesies oksi-gen reaktif. Walaupun eritrosit tidak memiliki sebagian besar sumber N A D P H yanglain untuk sistem antioksidan glutation, eritrositmemiliki mekanisme pertahanan darivitamin antioksidan E danC, dankatalase. Dengan demikian, individu yang tidak

434 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T 28.1: Berapa perbandingan ha- mengalami defisiensi total glukosa 6-fosfat dehidrogenase tetap asimtomatik (tidak sil energi bersih dari metabolis- bergejala) sampai muncul stres oksidatif tambahan, misalnya infeksi, yang mengha- me 3 mol glukosa 6-fosfat men- silkan tambahan radikal oksigen.jadi piruvat melalui jalur pentosa fosfat de-ngan hasil 3 mol glukosa 6-fosfat melalui Beberapa obat, misalnya antimalaria primakuin dan sulfonamida yang sedang di-jalur glikolisis? makan oleh A l Martini, mempengaruhi kemampuan sel darah merah memperta- h a n k a n d i r i t e r h a d a p s t r e s o k s i d a t i f B u n c i s fava, y a n g t a m p a k s e p e r t i buncis fatstring 28.1: Hasil energi bersih dari 3 d a n k a d a n g - k a d a n g d i s e b u t broad beans, m e n g a n d u n g g l i k o s i d a p u r i n v i s i n (vicine) mol glukosa 6-fosfat yang dime- dan isouramil. Senyawa-senyawa inibereaksi dengan glutation. Diperkirakan bahwa tabolis melalui jalur pentosa fos- kadar glutation tereduksi ( G S H ) di dalam sel turun ke tahap tertentu sehingga gugusfat dan kemudian bagian terakhir jalur gli- sulfhidril kritis pada beberapa protein kunci tidak dapat dipertahankan dalam bentukkolitik adalah 3 mol N A D P H , 3 mol CO^, 5 tereduksi. Hemoglobin mengalami pengikatan silang oleh ikatan disulfida yang me-mol NADH, 8 mol A T P , dan 5 mol piruvat. nyebabkan terbentuknya jembatan yang mengalami oksidasi lebih lanjut, dan strukturSebaliknya, metabolisme 3 mol glukosa 6-fosfat melalui glikolisis menghasilkan 6 Tabel 28.1.Jalur-Jalur yang Memerlukan NAPDHmol NADH, 9 mol ATP, dan 6 mol piruvaL Detoksifikasi • Reduksi glutation yang teroksidasi • Monooksigenase sitokrom P450 Sintesis reduktif • Pembentukan asam lemak • Pemanjangan rantai asam lemak • Pembentukan kolesterol • Pembentukan neurotransmiter • Pembentukan nukleotidaGlukosa Defisiensi glukosa ^ Stres oksidan * 6-fosfat dehidrogenase J • Infeksi • Obat tertentu Eritrosit • B u n c i s fava glukosa 6-fosfat glutation glutation (ROS) dehidrogenase reduktase peroksidase o; 6-Fosfoglu- ^ ^NADPH ^ ^ ^ G S - S G ^ * ^ ^>fc^2H20 konat + H\"\"Gbr. 28.7. H e m o l i s i s y a n g disebabkan o l e h spesies o k s i g e n r e a k t i f 1. spesies oksigen reaktif Sistem pertahanan glutation terganggu akibat defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase, infeksi, obat tertentu, danPemeliharaan integritas membran eritrosit bergantung pada kemam- g l i k o s i d a p u r i n pada b u n c i s fava. 5 . A k i b a t n y a , t e r b e n t u k badan Hfeinzpuan eritrosit menghasilkan A T P dan N A D H dari glikolisis. 2. (kumpulan hemoglobin yang mengalami pengikatan silang) pa- daN A D P H dihasilkan m e l a l u i j a l u r pentosa fosfat. 3. N A D P H digunakan membran sel dan menyebabkan sel mengalami stres mekanis sewaktu sel mencoba untuk mengalir melalui kapiler yang sempit. Kerja spesiesuntuk mereduksi glutation teroksidasi menjadi glutation tereduksi. oksigen reaktif pada membran sel serta stres mekanis akibat berku-Glutation penting untuk menyingkirkan H2O2 dan peroksida lemak rangnya daya lentur (deformabilitas) menimbulkan hemolisis.y a n g terbentuk o l e h spesies o k s i g e n r e a k t i f ( R O S ) . 4. Pada eritrosit i n -dividu yang sehat, pembentukan ion superoksida yang terjadi terus-menerus dari oksidasi nonenzimatik hemoglobin merupakan sumber

Hb (Fe^*) B A B 28/ J A L U R PENTOSA FOSFAT 435 d e o k s i Hb Selama oksidasi nonenzimatik NAD+ hemoglobin menjadi methemo- globin, sel darah merah meng- Hb(Fe2>02 ^^tHb hasilkan superoksida dan spesies oksigen o k s i Hb reduktase reaktif. Sel darah merah bergantung pada glukosa 6-fosfat dehidrogenase untuk superoksida j menghasilkan NADPH sebagai perlin- dungan terhadap stres oksidatif. Sel darah NADH merah tidak memiliki jalur metabolik mito- kondria yang secara normal merupakan pembentuk sebagian besar spesies oksi- gen reaktif di jaringan lain. Namun, terben- tuk methemoglobin secara lambat dan de- ngan tiada hentinya melalui pemindahan spontan sebuah elektron dari Fe^* di hemo- globin ke oksigen yang terikat padanya da- lam suatu reaksi yang menghasilkan su- peroksida. Lihat Gambar 28.8. Hemoglobin yang mengalami pengikatan silang pada badan HeinzGbr. 28.8. P e m b e n t u k a n badan H e i n z pada sel darah m e r a h . D a l a m keadaan n o r m a l , e r i t r o s i tmengeluarkan superoksida melalui superoksida dismutase, yang mengubah superoksida men-jadi hidrogen peroksida. Glutation peroksidase mereduksi hidrogen peroksida menjadi H2O se-mentara mengoksidasi glutation menjadi bentuk disulfida. Pada individu seperti Al Martini,defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase mencegah pembentukan N A D P H dalam jumlah yangmemadai. Akibatnya, terbentuk badan Heinz dan sel darah merah mengalami lisis (hemolisis).yang terbentuk d imembran sel darah merah disebut badan Heinz (lihat Gbr. 28.8).Dalam keadaan normal sel darah merah harus mengalami cacat bentuk (deformasi)untuk dapat mengalir dalam sistem pembuluh halus. Dengan adanya badan Heinz,membran sel tidak dapat mengalami deformasi dan mudah mengalami kerusakan atau Sewaktu sel darah merah meng- alami penuaan saat disimpanlisis, terutama apabila membran sel mengalami kerusakan oksidatif dalam bank darah, aktivitas hek- sokinase hilang dan sel darah merah tidakAngka prevalensi defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase tertinggi dijumpai di mampu menghasilkan A T P dari metabo- lisme glukosa melalui jalur glikolitik. N a -Asia dan Afrika tropis, di beberapa daerah di Timur Tengah dan Mediteranea, dan di mun, sel darah merah dapat menghasilkan A T P dari inosin dengan menggunakan ja-Papua N e w Guinea. Distribusigeografis defisiensi ini serupa dengan distribusi untuk lur pentosa fosfat. Inosin (suatu nukleo- sida yang terdiri dari basa hipoxantin dansifat sel sabit, dan m u n g k i n juga berkaitan dengan resistensi relatif yang ditimbulkan- gula ribosa) dalam keadaan normal dise- rap oleh sel darah merah dan sel lain untuknya terhadap parasit malaria. sintesis purin. Apabila ditambahkan ke da- lam darah yang sedang disimpan, inosinKarena individudengan defisiensi iniasimtomatik (tidak bergejala) kecuali terpa- diubah menjadi hipoxantln dan ribosa 5- fosfat dengan menggunakan fosfat inor-j a n t e r h a d a p \" t a n t a n g a n o k s i d a n , \" p e r j a l a n a n k l i n i s a n e m i a h e m o l i t i k b i a s a n y a sv/a- ganik. Ribosa 5-fosfat dimetabolis melalui jalur pentosa fosfat menjadi fruktosa 6-sima apabila agen penyebab disingkirkan. Namun, polimorfisme genetik berperan fosfat d a n gliseraldehida 3-fosfat. Meta- bolit-metabolit ini kemudian diubah men-menimbulkan variabilitas keparahan penyakit. Penderita yang sakit parah dapat jadi laktat melalui glikolisis anaerobik di- sertai pembentukan 8 mol A T P per 3 molmengalami anemia hemolitikkronik dan sekuele lain tanpa diketahui terpajan terha- ribosa 5-fosfat.dap obat, infeksi, atau faktor kausatif lain. Pada penderita seperti ini, juga sering dite-mukan ikterus neonatus dan dapat cukup berat sehingga menimbulkan kematian.• K O M E N T A R B I O K I M I A . Adalah N A D P H , bukan N A D H , yang biasanya digunakan di dalam sel bagi jalur yang memerlukan masukan elektron untuk reaksi reduktif karena rasio N A D P H / N A D P ^ jauh lebih besar dari-pada rasio N A D H / N A D ^ . N A D H yang dihasilkan dari oksidasi bahan bakar cepatmengalami oksidasi kembali menjadi N A D ^ oleh N A D H dehidrogenase dalam rantaitranspor elektron, sehingga kadar N A D H di dalam sel sangat rendah.

436 B A G I A N V / M E T A B O L I S M E K A R B O H I D R A T N A D P H dapat dihasilkan dari sejumlah reaksi di hati dan jaringan lain, tetapi t i - dak di dalam sel darah merah. Misalnya, pada jaringan yang memiliki mitokondria, transhidrogenase yang memerlukan energi dan terletak dekat dengan kompleks rantai transpor elektron dapat memindahkan ekuivalen reduksi dari N A D H ke N A D P untuk menghasilkan N A D P H . D i pihak lain, N A D P H tidak dapat dioksidasi secara langsung oleh rantai transpor elektron, dan rasio N A D P H terhadap N A D P ^ di dalam sel lebih besar daripada satu. Oleh karena itu, potensial reduksi N A D P H dapat ikut memenuhi kebutuhan energi untuk proses biosintetik dan merupakan sumber daya pereduksi yang tetap bagi reaksi detoksifikasi. Bacaan Anjuran Hasler J, Lee S. Acute hemolytic anemia after ingestion o f fava beans [letter]. A m J Emerg M e d 1993;11:560-561. Luzatto L, Mehta A. Glucose 6-phosphate dehydrogenase deficiency. In: Scriver CR, Beaudet A L , Sly W S , Valle D , eds. The metabolic and molecular bases o f inherited disease. 7th ed, vol III. N e w York; M c G r a w - Hill, 1995;3367-3397. SOAL Defisiensi vitamin E kadang-kadang timbul pada individu yang mengalami gangguan penyerapan lemak. Pemeriksaan untuk mengetahui defisiensi vitamin E meliputi pemberian H2O2 terhadap sel darah merah penderita pada konsentrasi hidrogen perok- sida yang tidak akan melisiskan sel darah merah dari penderita yang sehat dan normal. Jelaskan alasan pemeriksaan ini berdasarkan pengetahuan anda mengenai metabo- lisme eritrosit. JAWABAN Vitamin E adalah antioksidan yang dapat bereaksi dengan spesies oksigen reaktif (li- hat Bab 21). Pada individu yang sehat, baik vitamin E maupun sistem pertahanan glu- tation melindungi sel dari H2O2. Pada sel darah merah orang sehat i n vivo, kedua sistem ini memberikan kapasitas pertahanan yang lebih dari sekedar memadai untuk mengatasi pembentukan H2O2 dengan kecepatan normal i n vivo. N a m u n , apabila dila- kukan penambahan H2O2 ke dalam sel darah merah yang terdapat dalam tabung reaksi, sistem pertahanan glutation saja tidak cukup mengatasi hal tersebut tanpa ban- tuan vitamin E. Terjadi peroksidasi lemak membran yang menyebabkan lisis sel.