Bab 39 Pembentukan dan Penguraian Asam Amino

39 P e m b e n t u k a n d a n Penguraian Asam Amino• Terdapat kodon genetik untuk Karena masing-masing dari kedua puluh asam amino umum memiliki struktur dua puluh asam amino. Selama tersendiri, jalur metabolismenya pun berbeda-beda. Banyak di antara jalur terse- proses pembentukan protein, but memiliki relevansi klinis. Dengan demikian, kami hendak mencoba membahashanya kedua puluh asam amino ini yang sebagian besar jalur pembentukan dan penguraian asam amino yang beranekadimasukkan ke dalam protein. ragam dalam tubuh manusia tersebut. Namun, agar tidak terlalu membebani mahasiswa dengan hal-hal rinci, kami berusaha menyajikan seringkas mungkin. Sebelas di antara dua puluh asam amino tersebut dapat dibentuk di dalam tubuh (Gbr. 39.1). Sembilan asam amino lainnya harus tersedia dalam makanan. Sepuluh dari sebelas asam amino yang nonesensial tersebut dapat dibentuk dari glukosa, tentu saja, ditambah dengan sumber nitrogen. Asam amino nonesensial kesebelas, tirosin, memerlukan satu asam amino esensial, fenilalanin, untuk pem- bentukannya. Rangka karbon pada 10 asam amino nonesensial yang berasal dari glukosa tersebut dihasilkan dari zat antara pada glikolisis dan siklus asam trikarboksilat (ATK). Empat asam amino (serin, glisin, sistein, dan alanin) dibentuk dari glukosa melalui komponen jalur glikolitik. Zat antara pada siklus ATK (yang dibentuk dari glukosa) menyediakan karbon untuk sintesis enam asam amino nonesensial lainnya. Glukosa : Glisin Fosfogliserat Metionin (S) \ Asparagin \ Serin ^ Sistein Glutamin-^ Piruvat -4- •^Alanin : : Aspartat ; -4 • Oksaloasetat Asetil KoA Sitrat I Glutamin ] ^ Isositrat a-Ketoglutarat < Glutamat : • Glutamat semialdehida K_^\"-'-' ^„./„_ : Arginin GDH : Prolin ;Gbr. 39.1. Gambaran umum sintesis asam amino nonesensial. Sepuluh Hanya sulfur sistein yang berasal dari asam amino esensial metionin;asam amino dapat dibentuk dari glukosa melalui zat antara dalam gli- karbon dan nitrogennya berasal dari serin. Reaksi transaminasi (TA)kolisis atau siklus ATK. Asam amino nonesensial kesebelas, tirosin, melibatkan piridoksal fosfat (PLP) dan pasangan asam amino/asam a-disintesis melalui proses hidroksilasi asam amino esensial fenilalanin. keto.580

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 581Treonin i - Triptofan \ \ Alanin • Darah ^N^: Alanin t Asetil KoA : Serin \ Arginin \ Sistein : — • Piruvat Siklus Histidin ATK Glutamin Otot ; ; Aspartat ^ Prolin Usus • ; Asparagin : i, Ginjal \ : Glutamat : Glukosa Malat Aspartat , Fumarat a-Ketoglutarat Tirosin Suksinil KoA Fenilanin * : Valin I Treonin Metilmalonil KoA \ Isoleusin \ Metionin Propionil KoA B ! Leusin : Asetil KoA + Asetoasetil KoA HMG KoA t Asetoasetat (badan keton) : Treonin : L : Lisin \ J \ Isoleusin \ I „ J/™^??« J \ Fenilalanin, TirosinGbr. 39.2. Penguraian asam amino. A. Asam amino yang menghasil- yang menghasilkan asetil KoA atau badan keton. Asam amino ini di-kan piruvat atau zat antara dalam siklus ATK. Asam amino ini diang- anggap ketogenik.gap glukogenik karena menghasilkan glukosa di hati. B. Asam aminoa-Ketoglutarat adalah prekursor untuk sintesis glutamat, glutamin, prolin, dan ar-ginin. Karbon untuk sintesis aspartat dan arparagin disediakan oleh oksaloasetat. Nasib karbon asam amino tersebut bergantung pada status fisiologis individudan jaringan tempat berlangsungnya penguraian. Misalnya, di hati selama puasa,rangka karbon asam amino membentuk glukosa, badan keton, dan CO2. Dalamkeadaan kenyang, hati dapat mengubah zat antara dalam metabolisme asam aminomenjadi glikogen dan triasilgliserol. Dengan demikian, nasib karbon pada asamamino setara dengan nasib karbon pada glukosa dan asam lemak. Hati adalahsatu-satunya jaringan yang memiliki semua jalur untuk membentuk dan mengurai-kan asam amino. Sewaktu asam amino mengalami penguraian, karbonnya diubah menjadi(a) CO2, (b) senyawa yang menghasilkan glukosa di hati (piruvat dan zat antaradalam siklus ATK, yaitu a-ketoglutarat, suksinil KoA, fiimarat, dan oksaloasetat),dan (c) badan keton atau prekursornya (asetoasetat dan asetil KoA) (Gbr. 39.2).Agar lebih sederhana, asam amino dianggap glukogenik apabila rangka karbonnyadapat diubah menjadi glukosa, dan dianggap ketogenik apabila rangka karbonnyadapat diubah menjadi asetil KoA atau asetoasetat. Sebagian asam amino mengan-

582 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN dung karbon yang menghasilkan glukosa dan karbon lain yang menghasilkan asetil KoA atau asetoasetat. Asam-asam amino ini bersifat glukogenik dan ketogenik. Asam amino yang menghasilkan piruvat dianggap glukogenik karena hati mengubah piruvat menjadi glukosa selama puasa. Di hati pada keadaan puasa, piruvat tidak membentuk asetil KoA (dan badan keton) karena piruvat dehidrogenase tidak aktif Asam amino yang disintesis dari zat antara pada glikolisis menghasilkan piruvat apabila mengalami penguraian (lihat Gbr. 39.1 dan 39.2A). Asam amino yang dibentuk dari zat antara dalam siklus ATK diubah kembali menjadi zat antara tersebut selama degradasinya. Histidin, suatu asam amino esensial, memiliki 5 kar- bon yang diubah menjadi glutamat sehingga menjadi zat antara pada siklus ATK, a-ketoglutarat. Sebagian asam amino esensial (asam amino yang tidak dapat disintesis di dalam tubuh) memiliki karbon yang diubah menjadi piruvat atau zat antara dalam siklus ATK. Triptofan menghasilkan alanin, yang diubah menjadi piruvat. Metionin, treonin, valin, dan isoleusin membentuk suksinil KoA, dan fenilalanin (setelah diubah menjadi tirosin) membentukfumarat. Karena di hati piruvat dan zat antara pada siklus ATK menghasilkan glukosa, asam amino ini bersifat glukogenik. Sebagian asam amino esensial dengan karbon yang menghasilkan glukosa juga memiliki karbon lain yang menghasilkan badan keton (lihat Gbr. 39.2B). Triptofan, isoleusin, dan treonin menghasilkan asetil KoA; danfenilalanin menghasilkan asetoasetat. Asam-asam amino ini bersifat glukogenik sekaligus ketogenik. Dua asam amino esensial (lisin dan leusin) semata-mata ketogenik. Keduanya tidak menghasilkan glukosa.• n i Piquet Yuria, seorang bayi perempuan bemsia 4 bulan, beremigrasi dariJ t * J Uni Soviet bersama ibunya (keturunan Perancis) dan ayahnya (orang Rusia)• ^ h I 1 bulan yang lalu. Pada saat lahir ia normal, tetapi dalam beberapa mingguterakhir perhatian terhadap sekelilingnya berkurang. Perkembangan psikomotoriknyatampak melambat dan baru-baru ini muncul tremor pada ekstremitas. Sewaktu ibunyamendapatkannya melakukan gerakan menyentak di dalam boks tidumya, ia mem-bawa bayi tersebut ke ruang gawat darurat rumah sakit. Seorang dokter anak me-meriksa Piquet dan segera mencium bau apak dari popok bayi yang basah. Diambilsetetes darah dari tumit bayi dan digunakan untuk melakukan pemeriksaan inhibisibakteri Guthrie dengan menggunakan kertas saring khusus. Uji saring ini memberikanhasil positif untuk adanya kelebihan fenilalanin dalam darah Piquet.Homer Sistine, seorang anak laki-laki berusia 14 tahun, tiba-tiba meng-alami kejang g r a n d m a l (disertai gerakan menyentak badan dan kepala) didalam ruang kelas. Dokter sekolah menemukan adanya kelemahan otot disisi kiri wajah, lengan serta tungkai kiri Homer. Homer dirawat di rumah sakit dengandiagnosis kerja cerebrovascular accident yang mengenai hemisfer serebrum kanan,yang diperkirakan mencetuskan kejang.Riwayat medis Homer terdahulu normal kecuali retardasi mental ringan sehinggaia harus ditempatkan dalam kelompok pendidikan khusus. Ia juga mengalami dislo-kasi parsial kedua lensa mata ke arah bawah yang kemudian diperbaiki secara bedah(iridektomi perifer). Defisit neurologis yang mengenai sisi kiri Homer sembuh spontan dalam 3 hari,tetapi pemeriksaan computed axial tomogram (CAT) memperlihatkan kelainan yangsesuai dengan infark (kerusakan suatu bagian akibat hilangnya aliran darah arteriyang adekuat secara temporer atau permanen) kecil di hemisfer serebrum kanan. Se-orang ahli sarafmendapatkan bahwa ayunan langkah Homer agak bergoyang-goyang,yang telah diketahui ibunya timbul sejak beberapa tahun sebelumnya dan semakinlama semakin mencolok. Pemeriksaan lebih lanjut memastikan adanya penurunanmineralisasi (penurunan kalsifikasi) kerangka (osteopenia mungkin akibat dari proses

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 583yang dikenal sebagai osteoporosis) dan kadar metionin serta homosisteinnya dalam Glukosa Glisindarah tinggi tetapi sistin rendah. 3 - Fosfogliserat Berdasarkan semua informasi ini, ditambah dengan bertambah panjangnya tulangpanjang pada ekstremitas Homer dan tulang belakang yang sedikit melengkung (sko-liosis), menyebabkan dokter mencurigai bahwa Homer mungkin mengidap gangguanmetabolisme bawaan. ASAM AMINO YANG BERASAL : Alanin : ZAT A ^ ^ ^ i m a ^ y ^ Gbr. 39.3. Asam amino yang berasal dari zat antara dalam glikolisis. Asam amino ini dapatTerdapat empat asam amino yang disintesis dari zat antara dalam glikolisis. Serin, disintesis dari glukosa. Karbonnya dapat di-yang menghasilkan glisin dan sistein, disintesis dari 3-fosfogliserat, dan alanin diben- ubah kembali menjadi glukosa di hati.tuk melalui transaminasi piruvat yang merupakan produk glikolisis (Gbr. 39.3). Apa-bila asam-asam amino ini mengalami penguraian, semua diubah menjadi piruvat ataumenjadi zat antara di jalur glikolitik/glukoneogenik sehingga dapat menghasilkanglukosa atau dioksidasi menjadi CO2.SerinDalam biosintesis serin dari glukosa, 3-fosfogliserat mula-mula mengalami oksidasimenjadi senyawa 2-keto (3-fosfohidroksipimvat), yang kemudian mengalami trans-aminasi membentuk fosfoserin (Gbr. 39.4). Fosfoserin fosfatase mengeluarkan fosfatsehingga terbentuk serin. Pada banyak hewan, serin mengalami penguraian oleh serin dehidratase, suatu en-zim yang memerlukan piridoksal fosfat (PLP) dan menghasilkan NH4^ dan piruvat.Jalur ini tampaknya kurang penting pada manusia, dan serin umumnya diuraikan me-lalui reaksi transaminasi menjadi hidroksipiruvat yang diikuti oleh reduksi dan fosfo-rilasi untuk membentuk 2-fosfogliserat, suatu zat antara dalam glikolisis yang mem-bentuk PEP dan, kemudian, membentuk pimvat. Terdapat mekanisme pengatur yang mempertahankan kadar serin di dalam tubuh.Apabila kadar serin menurun, pembentukan serin meningkat melalui induksi 3-fosfogliserat dehidrogenase dan melalui pelepasan inhibisi umpan-balik fosfoserinfosfatase (yang disebabkan oleh kadar serin yang tinggi). Apabila kadar serin mening-kat, sintesis serin menurun karena dehidrogenase tertekan dan fosfatase terhambat (h-hat Gbr. 39.4).GlisinGlisin dimetabolis melalui sejumlah jalur yang berbeda. Glisin dibentuk dari serinmelalui reaksi reversibel yang melibatkan tetrahidrofolat (Gbr. 39.5). GHsin jugamemindahkan sebuah atom karbon (karbon 2) ke tetrahidrofolat, yang membentukCO2, dan NH*^. Tetrahidrofolat adalah koenzim yang memindahkan gugus satu-karbon pada berbagai tahapan oksidasi. Senyawa ini berasal dari vitamin folat (lihatBab 40). Walaupun treonin bukan sumber utama glisin, penguraian treonin dapatmenghasilkan glisin. Glisin mengalami oksidasi oleh D-asam amino oksidase (lihat Gbr. 39.5). Produkyang terbentuk, glioksalat, diubah kembali menjadi glisin oleh reaksi transaminasi,yang selanjutnya dioksidasi menjadi oksalat, atau dioksidasi menjadi CO2 dan H2O.Sistein Oksalat, yang dihasilkan dari gli-Karbon dan nitrogen untuk sintesis sistein disediakan oleh serin dan sulAimya dise- m, y sin atau diperoleh dari makan-diakan oleh metionin (Gbr. 39.6). Serin bereaksi dengan homosistein (yang dihasilkan an, membentuk endapan de- ngan kalsium. Batu ginjal (kalkulus renalis) sering tenJiri dari kalsium oksalat.

584 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN CH2-O-CP) CHgOH • PER- Piruvat Glikolisis ^ ^ ^ ^ l ^ u Glukosa - - - - - ^ H O C M rpvo-G-H COO\" I 3-Fosfogliserat COO\" NAD^ 2-Fosfogliserat NADH^ ADP 3-fosfogliserat ^ATP dehidrogenase COO\" CH2-0-Kg H-C-OH 0= 0 I I CH2OH COO' Gtiserat 3-Fosfo- hidroksipiruvat Glutamat ^ NAD^^ a-Ketoglutarat^ NADH ^ CH2-0^ CH2OH H-C-NHj c=o I I COO' COO' 3-Fosfo-L-serin Hidroksipiruvat fosfoserin PLP fosfatase Alanin CH2-OH Piruvat . H-C-NH; COO\" Serin PLP serin dehidratase Piruvat Gbr. 39.4. Pembentukan dan penguraian serin. Kadar serin dipertahankan karena serin menye- babkan penekanan (i dalam lingkaran) 3-fosfogliserat dehidrogenase. Serin juga menghambat (©) fosfoserin fosfatase. PLP 'kSerin ^% HgC-NHj D-asam a m i n o ^ s ^ H-0 = 0 ^ coo- oksidase I FH4 5,10-CH2-FH4 Giisin COO\" Glioksilat FH4 ^ N A D + a-Ketoglutarat Glutamat5 , 1 0 - C H 2 - F H 4 ^ ^ ^NADH -OO2 + H2O a-^Keto- a-HIdroksl- glutarat p-ketoadlpatGbr. 39.5. Metabolisme glisin. Glisin membentuk serin atau CO2 dan juga membentuk glioksilat, yang diubah menjadi oksalat atau menjadiNH4'^ melalui reaksi yang memerlukan tetrahidrofolat (FH4). Glisin CO2 dan H2O.

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 585dari metionin)untuk membentuk sistationin.Reaksi inidikatalisis oleh sistationin sin- 39.1: Berdasarkan pemeriksaantase. Pemutusan sistationin oleh sistationase menghasilkan sistein dan a-ketobutirat, kadar metionin, homosistein,yang membentuk suksinil K o A melalui propionil K o A . Baik sistationin sintase mau- dan sistin, dokter yang mena-pun sistationase membutuhkan P L P . Jalur i n iberfungsi sebagai rute penguraian ngani Homer Sistine menyimpulkan bah-metionin yang utama. wa Homer mengidap homosistinuria akibat defisiensi suatu enzim. Apa dasar kesim- Sistein menghambat sistationin sintase sehingga mengatur pembentukan dirinya pulan ini?sendiri. Karena sistein memperoleh sulfumya dari asam amino esensial metionin, sis-tein menjadi esensial apabila kadamya rendah dalam diet danasupan metionin tidak Sistationuria, adanya sistationinadekuat untuk sintesis sistein. D i pihak lain, pasokan sistein yang adekuat dari makaur dalam urin, relatif sering dijum-an ''menghemat\" metionin, yaitu,j u m l a h yang harus diuraikan untuk membentuk sis- pai pada bayi prematur. Seiringtein berkurang. dengan maturasi, kadar sistationase me- ningkat dan kadar sistationin di dalam urin Apabila sistein mengalami penguraian, nitrogennya diubah menjadi urea, karbon- berkurang.nya menjadi piruvat, dan sulfumya menjadi sulfat, yang diekskresikan melalui urin Pada orang dewasa, defisiensi genetik(lihat Gbr. 39.6; lihatjuga Bab42). sistationase menimbulkan sistatlouria. In- dividu dengan sistationase yang secaraAlanin genetik normal juga dapat mengalami sis- tationuria apabila terjadi defisiensi piridok-Alanin dibentuk dari piruvat oleh reaksi transaminasi yang dikatalisis oleh alanin sin (vitamin Bg). (Sistationase memerlukantransaminase ( A L T ) dandapat diubah kembali menjadi piruvat melaluikebalikan dari kofaktor PLP, yang berasal dari vitaminreaksi yang sama (lihat Gbr. 39.3). Alanin adalah asam amino glukogenik utama Bg). Pada individu dengan defisiensi sista-karena asam ini dihasilkan dibanyak jaringan untuk transpor nitrogen ke hati. tionase, tidak dijumpai adanya kelainan klinis yang khas. Kelainan Ini mungkin ASAM AMINO YANG BERKAITAN jinak. DENGAN ZAT ANTARA DALAM SIKLUS ATKTerdapat duakelompok asam amino yang disintesis dari zatantara dalam siklus A T K , Semua reaksi transaminasisatu kelompok berasal dari a-ketoglutarat dan yang lain dari oksaloasetat (lihat Gbr. yang terlibat dalam sintesis atau39.1). Saat penguraian, empat kelompok asam amino diubah menjadi zatantara dalam penguraian asam amino me-siklus A T K a-ketoglutarat, oksaloasetat, suksinil K o A , dan fumarat (lihat Gbr. merlukan PLP, yang berasal dari piridok-39.2A). sin (vitamin BJ.Asam Amino yang Terkait IVIelaluia-Ketog I utarat/G I utamatGLUTAMAT Sistinuria dan sistinosis adalahKelima karbon pada glutamat berasal dari a-ketoglutarat baik melalui reaksi trans- m. J kelainan yang melibatkan duaaminasi maupun melalui glutamat dehidrogenase. Karena a-ketoglutarat dapat disin- macam protein transpor untuktesis dari glukosa, semua karbon pada glutamat dapat diperoleh dari glukosa (lihatGbr. 39.1). Apabila mengalami pengutaian, glutamat diubah kembali menjadi a-keto- sistin, yang disulfidanya terbentuk dari 2glutarat baik melalui transaminasi maupun glutamat dehidrogenase. D i hati, a-keto-glutarat membentuk malat, yang melalui proses glukoneogenesis membentuk glu- molekul sistein. Sistinuria disebabkan olehkosa. Dengan demikian, glutamat berasal dari glukosa dan diubah kembali menjadiglukosa (Gbr. 39.7). defek pada protein transpor yang mem- Sejumlah asam amino lain (glutamin, prolin, dan arginin) berasal dari glutamat bawa sistin, lisin, arginin, dan ornitin ke da-(Gbr. 39.7). Fungsi lain glutamat adalah menyediakan gugus glutamil glutationin (y-glutamil-sisteinil-glisin), yang berperan dalam pengangkutan asam amino ke dalam lam sel epitel usus dan yang memungkin-sel ginjal dan usus (lihat Bab 37). M u n g k i nyang lebih penting adalah bahwa glutationm e r e d u k s i s e n y a w a s e m a c a m h i d r o g e n p e r o k s i d a (H2O2), y a n g m e n i m b u l k a n k e r u - kan penyerapan asam-asam amino Inisakan radikal bebas terhadap sel (lihat Bab 21). oleh sel tubulus ginjal. Sistin, yang tidakGLUTAMIN terlalu larut di dalam urin, membentuk batuG l u t a m i n d i h a s i l k a n d a r i g l u t a m a t o l e h g l u t a m i n s i n t e t a s e , y a n g m e n a m b a h k a n NH4^ke gugus karboksil rantai sisi sehingga terbentuk suatu amida (Gbr. 39.8). Glutamin ginjal (kalkulus). Cal Kulis, pasien sistin- uria, menderita batu sistin (lihat Bab 8). Sistinosis adalah kelainan yang jarang ditemukan yang disebabkan oleh ganggu- an protein transpor yang membawa sistin menembus membran lisosom dari vesikel lisosom ke dalam sitosol. Terjadi penim- bunan sistin di dalam lisosom di berbagal jaringan dan terbentuk kristal, sehingga fungsi jaringan-jaringan tersebut tergang- gu. Anak yang mengidap kelainan ini mengalami gagal ginjal pada usia 6-12 tahun.

586 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Homosistein dioksidasi menjadi Metionin suatu disuifida, homosistin. Un- tuk menandakan bahwa kedua \"OOC-CH-CHspHsenyawa ini sedang dibahas, maka digu-nakan istilah homosist(e)in. NH3Homosistein COO\" Serin COO\"* +IH3+N-CI H HgN-CH CH2 CHg ''f- S CH2 Suksinil KoA CSH 2 CH2 H-C-NH3 t H-C-NH3 CH2 COO\" Metilmalonil KoA COO\"\" SistationinH-C-NH3 Homosistin t a-Ketobutirat COO\" • Propionil KoAHomosistein Karena uji saring kolorimetrik untuk 'OGC-CH-CNgH-SHmengetahui adanya homosistin di dalamurin memberi hasil positif, dokter memerin- NH3tahkan beberapa pemeriksaan biokimiatertiadap semm Homer Sistine yang Sisteinmencakup pemeriksaan untuk metionin,homosist(e)in, vitamin B^^, dan folat. Kadar O2-homosistin dalam urin 24 jam juga diukur. \"OCX)-CH-CH2-S02 Hasilnya adalah sebagai berikut: kadarmetionin semm 980 )iM (rentang acuan +i<30); homosist(e)in s e m m (baik yang be-bas maupun yang terikat ke protein) sa- NH3ngat meningkat; sistin tidak terdeteksi didalam urin; kadar vitamin B,^ dan folat se- Asam sistein suifinatmm nonmal. Kadar homosistin dalam urin . a-Ketoglutarat24 jam meningkat. Si^ Glutamat Pimvat S03^- Sulfit 39.1: Apabila kadar metionin sol' dan homosistein dalam darali Sulfat sangat meningkat dan kadarsistin rendah, mungkin terjadi defek pada Urinsistationin sintase, tetapi juga terdapat ke-mungkinan defisiensi sistationase. Pada Gbr. 39.6. Pembentukan dan penguraian sistein. Sistein disintesis dari karbon dan nitrogendefisiensi salah satu dari kedua enzim ter- serin dan sulhir homosistein (yang berasal dari metionin). Selama penguraian sistein, sulfursebut, sistein tidak dapat disintesis, dan diul)ah menjadi sulfat dan diekskresikan melalui urin sedangkan karbon diubah menjadi pi-kadar homosistein akan meningkat. Ho- mvatmosistein akan diubah menjadi metioninoleh reaksi yang memerlukan vitamin B,^dan tetrahidrofolat (lihat Bab 40). dan akandioksidasi menjadi homosistin, yang akanmuncul di dalam urin. Kadar sistein (yangdiukur sebagai produk oksidasinya, sistin)akan rendah.

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 587Glukosa Glutamat semialdehida 'C) \ Prolin : Omitin Asam y-aminobutirat Urea^^Y^ \ (GABA) arginase! J (hati) \ ^ : Arginin ;Gbr. 39.7. Asam amino yang terkait melalui glutamat. Asam amino ini mengandung karbonyang dapat diubah kembali menjadi glutamat, yang di hati dapat diubah menjadi glukosa. Se-mua asam amino ini kecuali histidin dapat dibentuk dari glukosa.diubah kembali menjadi glutamat oleh enzim yang lain, glutaminase, yang sangatpenting untuk ginjal. Amonia yang terbentuk masuk ke dalam urin dan menumnkankeasamannya (NH3 + -> N H / ) .PROLIN COO\" IDalam pembentukan prolin, glutamat mula-mula mengalami fosforilasi lalu diubahmenjadi glutamat 5-semialdehida melalui reduksi pada gugus karboksil rantai sisi CH2menjadi suatu aldehida (Gbr. 39.9). Semialdehida ini secara spontan membentuk ran- CH2tai siklik basa Schiff intemal (antara aldehida dan gugus a-amino). Reduksi senyawasiklik ini menghasilkan prolin. H-C~NHJ COO' Prolin diubah kembali menjadi glutamat semialdehida, yang direduksi memben-tuk glutamat. GlutamatARGININ glutaminaseArginin dibentuk dari glutamat melalui semialdehida, yang mengalami transaminasimembentuk omitin, suatu zat antara pada siklus urea. Reaksi pada siklus ini mengha-silkan arginin (Gbr. 39.10). Namun, jumlah arginin yang dihasilkan hanya cukup un-tuk dewasa dan tidak cukup untuk menunjang pertumbuhan. Dengan demikian, se-lama masa pertumbuhan, arginin menjadi asam^mino esensial. Arginin diputus oleh arginase untuk membentuk urea dan omitin. Apabila omitinterdapat dalam jumlah yang melebihi kebutuhan untuk siklus urea, omitin mengalami .transaminasi menjadi glutamat semialdehida, yang direduksi menjadi glutamat.HISTIDIN COO- GlutaminWalaupun histidin tidak dapat disintesis di dalam tubuh manusia, lima dari karbon-karbonnya membentuk glutamat apabila mengalami penguraian. Dalam serangkaian Gbr. 39.8. Pembentukan dan penguraian gluta-reaksi, histidin diubah menjadi fonniminoglutamat (FIGLU). Reaksi selanjutnya min. Penambahan dan pengeluaran nitrogenmemindahkan satu karbon F I G L U ke depot tetrahidrofolat (lihat Bab 40) dan membe- amida pada glutamin dikatalisis oleh enzimbaskan N H / serta glutamat (Gbr. 39.11). yang berbeda.

s88 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN NH3 \"COO - C H g - CHg- CH - COO\" -CHg-CH-COO'\"^ Histidin ATP^^'\"*^'\"\"* histidase ADP + P|-^ \ ^NADH •CH = CH--COO\"' : Urokanat NADPHJO O) NADP*^^^ ijJHa H - C - C H 2 - C H 2 - C H - COO\" O Glutamat semialdehida\"OOC ~ CH - CH2 - CH2 - COO\" Spontan CH H 2 C -CHo ii NH HC:N:J^J^CH-C00\" A/-Formiminoglutamat H (FIGLU) A^- PIrrolln 5-karboksilat -FH4 NADPH FAD«2H NADP* FAD: Glutamat: j V N5-Formlmlno-FH4 -^NHJA/5-Formll-FH4Gbr. 39.11. Penguraian histidin. Bagian histi- Gbr. 39.9. Pembentukan dan penguraian prolin. Reaksi 1, 3, dan 4 terjadi di dalam mitokon-din yang diberi tanda membentuk glutamat. dria. Reaksi 2 berlangsung di dalam sitosol. Pembentukan dan penguraian ini melibatkan enzimBagian molekul sisanya menghasilkan satu yang berbeda. Reaksi pembentukan rantai siklik (pembentukan basa Schiff) bersifat nonenzi-karbon untuk simpanan tetrahidrofolat (FH4) matik, yaitu spontan.nihat Bab 40) dan membebaskan N H / . NH^ H - C - C H 2 - C H 2 - CH - COO\" O Glutamat semialdehida Transaminasi NH3 H 3 N - C H 2 - C H 2 - C H 2 - CH - COO\" Urea Ornitin Siklus Jurea N H NH3 II I H2N - C- C H 2 - C H 2 - C H 2 - C H - C O O \" Arginin Gbr. 39.10. Pembentukan dan penguraian arginin. Karbon pada ornitin berasal dari glutamat, yang diubah menjadi glutamat semialdehida. Reaksi pada siklus urea mengubah ornitin menjadi arginin. Arginase mengubah arginin kembali menjadi omitin dengan membebaskan urea.

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 589Asam Amino yang Berkaitan dengan COO\"Oksaloasetat (Aspartat dan Asparagin) IAspartat dibentuk melalui reaksi transaminasi oksaloasetat. Reaksi ini bersifat re-versibel, sehingga aspartat dapat diubah kembali menjadi oksaloasetat (Gbr. 39.12). GH2 0= 0 Asparagin dibentuk dari aspartat melalui suatu reaksi d imana glutamin menye- COO\"diakan nitrogen untuk membentuk gugus amida. Dengan demikian, reaksi ini berbeda Oksaloasetatdari sintesis glutamin dari glutamat, di mana N H / menyediakan nitrogen. transaminasi Namun, reaksi yang dikatalisis oleh asparaginase, yang menghidrolisis asparaginm e n j a d i NH4^ d a n a s p a r t a t , a n a l o g d e n g a n r e a k s i y a n g d i k a t a l i s i s o l e h g l u t a m i n a s e . COO\"Asam Amino yang l\/lembentuk Fumarat IASPARTAT CH2Walaupun rute utama pembuangan aspartat adalah pengubahan aspartat menjadi ok- H-C-NHJsaloasetat, namun karbon pada aspartat dapat membentuk fumarat. Dalam siklus urea,aspartat bereaksi dengan sitrulin untuk membentuk argininosuksinat, yang meng- COO\"alami pemutusan dan membentuk arginin dan fumarat. Karbon pada fumarat berasal ATP Aspartatdari aspartat (lihat Gbr. 38.10). Glutamin - - O l / Sebuah urutan reaksi yang analog terjadi pada siklus nukleotida purin. Aspartat asparaginj^ r asparaginasebereaksi dengan inosin monofosfat ( I M F ) membentuk zat antara yang kemudian dipe- sintetase icah menjadi A M P dan fumarat (lihat Bab 42), Glutamat \O /^H20FENILALANIN DAN TIROSIN AMP + PPi IIFenilalanin diubah menjadi tirosin oleh reaksi hidroksilasi. Tirosin, yang dibentukdari fenilalanin atau diperoleh dari makanan, mengalami oksidasi dan akhirnya mem- C-^NH2^bentuk asetoasetat dan fumarat. Dengan membentuk malat, fumarat memasok karbonuntuk glukoneogenesis. Perubahan fenilalanin menjadi tirosin dan pembentukan ase- CH2toasetat akan dibahas lebih lanjut^di bawah judul \" A s a m A m i n o yang MembentukAsetil K o A dan Asetoasetat\". H-C-NHJ COO\" Asparagin Gbr. 39.12. Pembentukan dan penguraian as- partat dan asparagin. Perhatikan bahwa nitro- gen amida pada asparagin berasal dari gluta- min. (Nitrogen amida pada glutamin berasal dari NH4^ Lihat Gbr. 39.8).Asam Amino yang [\/lembentuk Suksinil KoAAsam amino yang diuraikan untuk membentuk suksinil K o A tidak dapat disintesis didalam tubuh manusia, sehingga kami hanya akan membahas penguraiannya. Reaksiyang mengubah propionil K o A menjadi suksinil K o A sering dijumpai pada jalurdegradatif metionin, valin, isoleusin, dan treonin. Propionil K o A mengalami karboksilasi dalam reaksi yang memerlukan biotin danmembentuk metilmalonil K o A . Metilmalonil K o A kemudian mengalami penyusunanu l a n g d a l a m r e a k s i y a n g m e m e r l u k a n v i t a m i n B12 u n t u k m e n g h a s i l k a n s u k s i n i l K o A ,suatu zat antara pada siklus A T K (lihat Gbr. 23.8).METIONINMetionin diubah menjadi ^-adenosilmetionin (SAM), yang memberikan gugus metil- Beberapa jenis sel tumor, ter-nya kesenyawa lain melalui rangkaian reaksi yang menghasilkan homosistein (Gbr. utama sel leukemia, memerlu-39.13). Metionin dapat dibentuk kembali dari homosistein melalui reaksi yang me- kan asparagin dari darah. De-m e r l u k a n t e t r a h i d r o f o l a t m a u p u n v i t a m i n B12 ( t o p i k i n i a k a n d i b a h a s s e c a r a l e b i h ngan demikian, asparaginase digunakanrinci di Bab 40). Selain itu, homosistein dapat menyediakan sulfur yang dibutuhkan sebagai obat antitumor. Obat ini bekerjauntuk sintesis sistein melalui reaksi yang memerlukan P L P . Karbon pada homosistein dengan mengubah asparagin menjadi as-kemudian diubah menjadi suksinil K o A . Dengan demikian, penguraian metionin partat di dalam darah, dan menurunkanmenghasilkan suksinil K o A (lihat Gbr. 39.13). jumlah asparagin yang tersedia bagi per- tumbuhan sel tumor.

590 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN 39.2: Senyawa-senyawa apa TREONIN yang membentuk suksinil KoA melalui propionil KoA dan metil- Treonin diuraikan melalui dua jalur. Treonin diubah menjadi asetil K o A dan glisin,malonil KoA? atau diputus oleh hidratase menjadi amonia dan a-ketobutirat, yang mengalami dekarboksilasi membentuk propionil K o A (lihat Gbr. 39.13). 39.3: Homosistinuria disebab- VALIN DAN ISOLEUSIN kan oleh defisiensi dalam enzim Dua dari tiga asam amino rantai bercabang mengandung karbon yang membentuk suksinil K o A . Reaksi awal dalam penguraian asam amino rantai bercabang adalah sistatlon sintase dan sistationa- reaksi transaminasi. Pada reaksi kedua, analog a-keto dari asam-asam amino ini mengalami dekarboksilasi oksidatif oleh kompleks asam a-keto dehidrogenase dalamse serta juga oleh defisiensi metiltetrahl- reaksi yang mekanisme dan kebutuhan kofaktomya serupa dengan piruvat dehidroge-drofolat (CH3-FH,) atau metll-B,^. Defisi- nase dan a-ketoglutarat dehidrogenase (lihat Bab 19). Kemudian, jalur untuk peng-ensi CHg-FH^ atau metll-B.g disebabkan uraian asam-asam amino tersebut mengikuti rute yang paralel (Gbr. 39.14). Reaksi-oleh asupan folat atau B^^ makanan yang nya analog dengan reaksi pada oksidasi-p asam lemak serta menghasilkan N A D H dankurang atau akibat defek enzim yang me- FAD(2H).nyatukan gugus metil ke tetrahidrofolat Valin dan isoleusin diubah menjadi suksinilK o A (lihatGbr. 39.13). Isoleusin juga membentuk asetil K o A . Leusin, asam amino rantai bercabang ketiga, tidak memben-(FHJ, yang memindahkan gugus metil dari tuk suksinil K o A , tetapi asetoasetat dan asetil K o A .FH^ ke B,2, atau memindahkannya dari B,^ke homosistein untuk membentuk metio- ASAM AMINO YANG MEMBENTUK ASETIL KoA DAN ASETOASETATnin (lihat Bab 40). Apakah homosistinuria pada HomerSistine disebabkan oleh salah satu darimasalah di atas? Terdapat tujuh asam a m i n o yang menghasilkan asetil K o A dan/atau asetoasetat se- hingga digolongkan sebagai asam amino ketogenik. Isoleusin, treonin, dan asam 5~CH3-FH4 Metionin FH4 SAM 39.2: Selain metionin, treonin, didonorkan isoleusin, dan valin (lihat Gbr. S-Adenosil homosistein 39.13), 3 karbon terakhir diujung-® asam lemak rantai ganjil mem-bentuk suksinil KoA melalui rute ini (lihatBab 23). Selain itu, basa pirimidin timinmengikuti rute ini selama penguraiannya(lihat Bab 41). 39.3: Kadar metionin Homer Metilmalonil KoA Sistine meningkat, dan kadar vi- Vitamin B^g tamin B,2 serta folatnya normal.Dengan demikian, ia tidak menderita de- Suksinil KoAfisiensi folat atau B,^ makanan atau enzimyang memindahkan gugus metil dari tetra- Siklus ATKhidrofolat menjadi homosistein untukmemt)entuk metionin. Dalam hal ini, kadar Glukosa\"homosistein meningkat, tetapi kadar me-tionin rendah. Gbr. 39.13. P e n g u b a h a n a s a m a m i n o m e n j a d i s u k s i n i l K o A . A s a m a m i n o m e t i o n i n , t r e o n i n , Spesimen biopsi dari hati Homer Sis- isoleusin, dan valin, yang semuanya membentuk suksinil K o A melalui metilmalonilK o A ,tine dikirim ke laboratorium riset biokimia perlu terdapat dalam makanan. Melalui jalur ini, karbon pada serin diubah menjadi sistein danmmah sakit untuk pemeriksaan enzim. Ak- tidak meml)entuk suksinil K o A . S A M= 5-adenosilmetionin.tivitas sistationin sintase dilaporkan 7% di-bandingkan aktivitas pada hati normal.

BAB 39 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 591Valin : Isoleusin ; Leusin Pada penyakit maple syrup urine, asam a-keto dehidroge-Transaminasi a-Keto-P - metilvalerat a - Ketoisokaproat nase yang melakukan dekar- ^COo ^COa boksilasi oksidatif terhadap asam aminoa-Ketoisovalerat rantai bercabang mengalami gangguan. 2-Metllbutlril KoA Akibatnya, asam amino rantai bercabang Dekarbol^silasl COo dan analog a-keto-nya (yang dibentuk me- oksidatif lalui reaksi transaminasi) menumpuk dan muncul di dalam urin sehingga urin berbau (asam a-keto seperti sirup maple.dehidrogenase)Isobutiril KoAI Terganggu pada * Propionil KoA I penyakit maple syrup urine CO2 Metilmalonil KoA i Suksinil KoA I Glukoneogenik KetogenikGbr. 39.14. Penguraian asam amino rantai bercabang. Valin membentuk propionil KoA. Isole-usin membentuk propionil KoA dan asetil KoA. Leusin membentuk asetoasetat dan asetil KoA.amino aromatik (fenilalanin, tirosin, dan triptofan) diubah menjadi senyawa yang Sejumlah kecil pasien hiperfenil-menghasilkan glukosa dan asetil KoA atau asetoasetat (Gbr. 39.15). Leusin dan lisin alanlnemia memperlihatkan pe-tidak menghasilkan glukosa; keduanya menghasilkan asetil KoA dan asetoasetat. nurunan kadar fenilalanin dalam plasma apabila jumlah asam amino ini da-Fenilalanin dan Tirosin lam makanan dikurangi, namun meng- alami gejala neurologis progresif dan ke-Fenilalanin diubah menjadi tirosin, yang mengalami penguraian oksidatif (Gbr. jang dan biasanya meninggal dalam 239.16). Langkah terakhir dalam jalur tersebut menghasilkan fumarat dan badan keton, tahun pertama kehidupan (hiperfenilalani-asetoasetat. Defisiensi berbagai enzim dalam jalur ini menyebabkan fenilketonuria, nemia maligna). Bayi-bayi ini memperlihat-tirosinemia, dan alkaptonuria. kan aktivitas fenilalanin hidroksilase (RAH) yang normal tetapi mengalami defisiensi Fenilalanin mengalami hidroksilasi menjadi tirosin oleh suatu oksidase yang dihidropteridin reduktase (DHPR), suatumemiliki fungsi campuran, fenilalanin hidroksilase (PAH), yang memerlukan mole- enzim yang dipedukan untuk regenerasikul oksigen dan tetrahidrofolat (Gbr. 39.17). Kofaktomya, tetrahidrobiopterin, diubah tetrahidrobiopterin (BHJ, suatu kofaktormenjadi dihidrobiopterin melalui reaksi ini. Tetrahidrobiopterin tidak disintesis dari untuk PAH (lihat Gbr. 39.17). Walaupun le-vitamin; zat ini dapat disintesis di dalam tubuh dari GTP. Namun, seperti kofaktor bih jarang, dapat ditemukan bahwa aktivi-lain, persediaannya di dalam tubuh terbatas. Dengan demikian, dihidrobiopterin hams tas DHPR berjalan normal tetapi biosinte-diubah kembali menjadi tetrahidrobiopterin agar reaksi tetap dapat menghasilkan sis BH^ terganggu. Pada kedua kasustirosin. tersebut, terapi diet memperiDaiki hiperfe- nilalaninemia. Namun, BH^ juga meru-Triptofan pakan kofaktor untuk dua reaksi hidroksi- lasi lain yang diperlukan dalam sintesisTriptofan mengalami oksidasi untuk menghasilkan alanin (dari karbon non-cincin), neurotransmiter di otak: hidroksilasi tripto-format, dan asetil KoA. Dengan demikian, triptofan bersifat glukogenik dan ke- fan menjadi 5-hidroksitriptofan dan tirosintogenik (Gbr. 39.18). menjadi L-dopa (lihat Bab 41). Diperkira- kan bahwa timbulnya defisit aktivitas neu- rotransmiter di otak menyebabkan, paling tidak sebagian, timbulnya manifestasi neu- rologis dan kematian pasien.

592 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Fenilalanin Tirosin:3 Pada pemeriksaan yang lebih definitif terhadap darah Plquet Yuria, kadar fenilalanin dalamplasma ternyata meningkat, yaitu 18 mg/dL (rentang acuan <1,2). Beberapa fenilketon dan produk metabolisme fenilalanin,yang menyebabkan urin berbau khas, dite-mukan dalam jumlah bermakna dalam urinbayi tersebut.GH2-CH-COO\" Fumarat ATKFenilalanin GlukosaTransaminasi O Gugus : Lisin l , Leusin j II nikotinamida pada^CH2-C-GOO\" NAD. NADPFenilpiruvat ; Isoleusin : ,* Suksinil KoAo - GH2-COO\" • Glukosa Fenllasetat Gbr. 39.15. Asam amino ketogenik. Sebagian dari asam amino ini (triptofan, fenilalanin, dan OH tirosin) juga mengandung karbon yang dapat membentuk glutamat. Leusin dan lisin bersifat ke- 8 togenik semata-mata; keduanya tidak membentuk glukosa. GH2-CH-COO\" Fenlllaktat N A D dan N A D P dapat dibentuk dari struktur cincin triptofan. Dengan demikian, triptofan \"mengurangi\" kebutuhan niasin dalam makanan. Semakin tinggi kadar Contoh plasma Piguet dikirim ke labo- triptofan dalam makanan, semakin rendah kadar niasin yang diperlukan untuk mence-ratorium riset kimia khusus. Diketahui bah- gah timbulnya gejala defisiensi.wa kadar aktivitas fenilalanin hidroksilase(PAH) kurang dari 1% nilai pada bayi nor- Karena reaksi yang mengubah triptofan menjadi N A D ( P ) memerlukan P L P , de-mal. Ditegakkan diagnosis fenilketonuria fisiensi piridoksin dapat menimbulkan gejala mirip-pelagra.(PKU) klasik. Treonin Sampai ditemukannya terapi gen yangdapat menggantikan gen PAH detektif de- D i hati, melalui salah satu jalur penguraiannya, treonin menghasilkan glisin dan asetilngan gen normal padanannya, terapi uta- K o A . Asetil K o A dapat digunakan oleh hati untuk membentuk badan keton atau diok-ma pada PKU klasik adalah memperta- s i d a s i m e n j a d i CO2.hankan kadar fenilalanin dalam darahantara 3 dan 12 mg/dL dengan pemba-tasan asupan asam amino esensial Ini darimakanan. Isoleusin Isoleusin menghasilkan suksinil K o A maupun asetil K o A . Dengan demikian, di hati asam amino ini menghasilkan glukosa dan badan keton (lihat Gbr. 39.13—39.15). Leusin Apabila kadar niasin dan tripto- Leusin menghasilkan hidroksimetilgiutaril K o A ( H M G - K o A ) , yang mengalami pe- fan dalam makanan tidak cukup, mutusan untuk membentuk asetil K o A dan badan keton asetoasetat (lihat Gbr. 39.13 timbul kelainan yang disebut pe- dan 39.15). A s a m amino initidak menghasilkan senyawa yang dapat membentuk glu-lagra. Gejala pelagra adalah dermatitis, di- kosa. Sebagian besar jaringan tempat asam amino ini dioksidasi dapat memanfaatkanare, demensia, dan, akhirnya, kematian. badan keton.

BAB 39 / P E M B E N T U K A N DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 593 NH3 Alkaptonuria terjadi apabila ho- CH2-CH-COO\" mogentisat, suatu zat-antara da- lam metabolisme tirosin, tidak Fenilalanin dapat dioksidasi lebih lanjut karena enzim berikutnya pada jalur ini, homogentisat ok-PKU [ fenilalanin hidroksilase sidase, terganggu. Terjadi penimbunan homogentisat yang kemudian mengalami NH3 auto-oksidasi danmembentuk pigmen ge- CH2-GH-C00~ lap sehingga warna urin berubah dan po- p o k tenA/arnai. P a d a usia y a n g s e m a k i n Tirosin tua, penimbunan terus menerus pigmen ini tirosin aminotransferase di dalam tulang rawan dapat menimbulkan nyeri sendi artritik.Tlrosinemla I I Homogentisat Tirosinemia sering dijumpai pa- homogentisat oksidase O da bayi baru lahir terutama yangTirosinemia I fumarilasetoasetat hidrolase prematur. Umumnya kelainan ini bersifat jinak, danpembatasan protein da-\"\"CGC - CH CH - C G C \" O lam makanan akan mengembalikan kadar Fumarat M tirosin ketingkat normal. Defek biokimia penyebabnya belum diketahui. ?C?H3--G^CH2-CGG- Tirosinemia jenis lain berkaitan dengan Asetoasetat defek enzim spesifik (lihat Gbr. 39.16). Ti- r o s i n e m i a II d i s e b a b k a n oleh defisiensi g e -G b r . 39.16. P e n g u r a i a n f e n i l a l a n i n d a n t i r o s i n . K a r b o n k a r b o k s i l m e m b e n t u k CO2, d a n k a r b o n netik tirosin aminotransferase (TAT) danlain membentuk fumarat atau asetoasetat. Defisiensi enzim (MM) menyebabkan penyakit yang mungkin menyebabkan kelainan mata dantertulis di sebelahnya. P K U = fenilketonuria. kulit serta gangguan saraf. Pasien diobati dengan diet rendah tirosin rendah fenil- alanin. Tirosinemia I (juga disebut tirosinosis) disebabkan oleh defisiensi genetik fumaril- asetoasetat hidrolase. Bentuk akut me- nyebabkan gagal hati, bau seperti kol, dan kematlan dalam umur beberapa tahun per- tama.LisinLisin mengandung dua gugus amino, yang keduanya tidak dapat mengalami transami-nasi langsung. Lisin mengalami penguraian melaluijalur yang kompleks, dengan zatantara sakaropin, a-ketoadipat, dan krotonil K o A . Akhirnya, lisin menghasilkanasetil K o A (lihat Gbr. 39.15).•P||!PH K O M E N T A R K L I N I S . Insiden keseluruhan hiperfenilalaninemia adalahl ^ p j sekitar 100 per sejuta kelahiran disertai variasi etnik dan geografik yang luas. P K U diwariskan secara resesif autosom dan disebabkan oleh defekpada gen P A H yang menyebabkan penimbunan fenilalanin dalam darah jauh d i ataskonsentrasi normal pada anak dan dewasa (kurang dari 1-2 mg/dL). Pada bayi baru la-hir, batas atas normal hampir dua kali lipat nilai ini. Nilai d iatas 16m g / d L biasanyad i t e m u k a n pad§ pasien P K U k l a s i k seperti P i q u e t Y u r i a .

594 BAGIAN VII / M E T A B O L I S M E NITROGEN NH3 GTP CH2-CH-COO\" biosintesis I Triptofan I .N H NH3 CHg-CH-CGG^ HCCC\" NAD^ Format dihidropteridin Fenilalanin Krnurenin reduktase N ' \" ' ^ OH - OH - OH. r-i I I G GH GH kinurenin Tetrahidrobiopterin P L P hidroksilase (BH4)Asam xanturenat i NH3 dan metabolit ^icHa-CH-COO\"\" urin lainnya Alanin NADH +Gugus nikotinamid Asetil K o A CH-CH--CH3 NH3 NAD dan NADP GH GH CHg-CH-CGO\" Dihidrobiopterin Tirosin (BH2)Gbr. 39.18. Degradasi triptofan. Salah satu Gbr. 39.17. Hidroksilasi fenilalanin. Fenilalanin hidroksilase ( P A H ) adalah suatu oksidasekarbon pada cincin menghasilkan format. Ba- y a n g m e m i l i k i f u n g s i c a m p u r a n , y a i t u m o l e k u l o k s i g e n (O2) m e m b e r i k a n satu a t o m k e air dangian yang di luar cincin membentuk alanin. satu a t o m k e p r o d u k n y a , t i r o s i n . K o f a k t o r , t e t r a h i d r o b i o p t e r i n (BH4), t e r o k s i d a s i m e n j a d i d i h i -Kinurenin adalah zat-antara, yang dapat diubah d r o b i o p t e r i n (BH2), d a n harus d i r e d u k s i k e m b a l i m e n j a d i BH4 agar f e n i l a l a n i n terus dapatmenjadi sejumlah produk yang diekskresi di m e m b e n t u k t i r o s i n . BH4 d i b e n t u k d i d a l a m t u b u h d a r i G T P . P K U t e r j a d i akibat defisiensi P A Hdalam urin (contoh, xanthurenat), yang dipe- ( b e n t u k k l a s i k ) , d i h i d r o b i o p t e r i n reduktase, a t a u e n z i m d a l a m j a l u r biosintesis BH4.cah m e n j a d i CO2 dan asetil K o A , atau d i u b a hmenjadi gugus nikotinamid N A D dan N A D P ,yang juga dapat dibentuk dari vitamin niasin. Metabolisme triptofan yang ab- Pasien P K U klasik biasanya tampak normal saat lahir. Apabila penyakit ini tidak • O normal terjadi pada defisiensi vi- dikenali secara dini dan diobati dalam beberapa bulan pertama kehidupan, bayi terse- but secara perlahan-lahan akan menderita retardasi mental ireversibel (skor I Q sering t a m i n Bg. Z a t - a n t a r a k i n u r e n i n kurang dari 50), perlambatan pematangan psikomotorik,tremor, kejang, ekzema, danpada penguraian triptofan tidak dapat di- hiperaktivitas. Diperkirakan bahwa sekuele neurologis sebagian disebabkan oleh in- teraksi kompetitif antara fenilalanin dengan sistem transpor asam amino diotak danputuskan karena kinureninase memerlu- inhibisi pembentukan neurotransmiter. Perubahan biokimia ini menyebabkan gang-k a n PLP y a n g b e r a s a l d a r i v i t a m i n B^. A k i - guan pembentukan mielin danperlambatan perkembangan neuron sehingga timbulbatnya, zat-antara ini masuk ke dalam jalur gambaran klinis seperti yang dijumpai pada Piquet Yuria.minor metabolisme triptofan dan mengha- Untuk membatasi kadar fenilalanin dalam makanan, d iAmerika Serikat tersedia preparat semisintetik khusus misalnya Lofenalac atau PKUaid.Penggunaan preparat-silkan asam xanturenat yang dikeluarkan preparat inimenurunkan asupan fenilalaninmakanan menjadi 250-500 mg/hari sam- bil tetap mempertahankan asupan zatgizi makanan lainnya. Walaupun secara u m u mmelalui urin. disepakati bahwa diperlukan kepatuhan terhadap rejimen ini selama sepuluh tahun pertama kehidupan, penggunaan preparat iniseumur hidup masih diperdebatkan. Na- mun, bukti mengisyaratkan bahwa apabila tidak patuh seumur hidup terhadap diet terbatas-fenilalanin ini, pasien dewasa pim dapat mengalami sekuele neurologis P K U . Wanita pengidap P K U yang hamil harus berhati-hati mempertahankan kadar plasma fenilalanin selama kehamilannya untuk menghindari efek hiperfenilalaninemia yang buruk pada janinnya. Orang tua Piquet diberi instruksi terinci mengenai makanan, yang kemudian mereka ikuti secara cermat. Walaupun dokter anaknya tidak terlalu optimis, diharap- kan bahwa kerusakan yang telah terjadi pada sistem saraf sebelum terapi diet masih minimal sehingga perkembangan psikomotorik selanjutnya memungkinkan Piquet menjalani kehidupan yang relatif normal dikemudian hari. Gambaran biokimia yang paling khas pada kelainan yang mengenai H o m e r Sistine, defisiensi sistationin sintase, adalah adanya penimbunan homosist(e)in dan

B A B 39 / P E M B E N T U K A N DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 595metionin di dalam darah. Karena reabsorpsi metionin di tubulus ginjal sangat efisien,asam amino inimungkin tidak dijumpai dalam urin. Reabsorpsi homosistin, disulfidahomosistein, kurang efisien dan dapat ditemukan jumlah lebih dari 1 m m o l per haridalam urin. Pada jenis homosistinuria yang pasiennya mengalami defisiensi sistation sintase,naiknya kadar metioninserum diperkirakan disebabkan oleh meningkatnya kecepatanperubahan homosistein menjadi metionin akibat peningkatan ketersediaan homosis-tein (lihat Gbr. 39.13). Pada homosistinuria tipe I I dan tipe III, yang pada keduanyaterjadi defisiensi sintesis metil kobalamin dan A/^-metiltetrahidrofolat (keduanya me-merlukan metilasi homosistein untuk membentuk metionin), kadar homosistein se-rum meningkat tetapi kadar metionin serum rendah (lihat Gbr. 39.13). Temuan patologis yang mendasari gambaran klinis Homer Sistine diperkirakan(tetapi belum terbukti) disebabkan oleh peningkatan kronik homosistein (dan mung-kin senyawa lain, misalnya metionin) dalam darah dan jaringan. Serat zonula yang da-lam keadaan normal menahan lensa mata di tempatnya tampak berjumbai dan putus-putus sehingga terjadi dislokasi lensa. Tulang rangka mengalami pengurangan sub-s t a n s i d a s a r {ground substance) t u l a n g ( y a i t u o s t e o p o r o s i s ) y a n g d a p a t m e n j e l a s k a nmengapa tulang belakang melengkung. Pemanjangan tulang panjang melebihi pan-jang yang telah ditentukan oleh gen menyebabkan postur menjadi jangkung. Percobaan pada hewan mengisyaratkan bahwa peningkatan konsentrasi homosis-tein dan metionin di otak dapat menyebabkan adenosin terperangkap sebagai 5-ade-nosilhomosistein, sehingga kadar adenosin berkurang. Karena dalam keadaan normaladenosin merupakan depresan kerja otak, defisiensi zatini dapat menyebabkan pe-nurunan ambang kejang serta penurunan fungsi kognitif Pada pasien seperti ini sering terjadi gangguan vaskular akut. Trombus (bekuandarah) dan embolus (bekuan yang terlepas danmengalir ke tempat jauh di dalamsistem pembuluh) dilaporkan terdapat pada hampir semua arteri dan vena besar sertapada pembuluh yang lebih halus. Bekuan tersebut menimbulkan infark organ vitalmisalnya hati, miokardium(otot jantung), paru, ginjal, dan banyak jaringan lain. W a -laupun peningkatan kadar homosistein dalam serum menyebabkan peningkatan peng-gumpalan trombosit dan kerusakan sel endotel vaskular (yang menyebabkan pemben-tukan bekuan dan aterosklerosis), belum ada mekanisme penyebab gangguan vasku-lar iniyang dapat diterima secara u m u m . Pengobatan ditujukan pada menurunkan kadar homosistein dan metionin dalamdarah yang meningkat. Selain diet rendah metionin, pada beberapa pasien defisiensisistationin sintase, pemberian piridoksin (vitamin Be) oral dengan dosis yang sangattinggi menurunkan secara bermakna kadar homosistein dan metionin plasma. (\"Res-ponder\" genetis terhadap pengobatan piridoksin adalah 5 0 % dari seluruh pasien ho-mosistinuria tipe I). P L P berfimgsi sebagai kofaktor untuk sistationin sintase; namun,sifat molekular enzim defektif yang menyebabkan terapi vitamin 6 5efektif tidak di-ketahui. K O M E N T A R B I O K I M I A . Banyak ditemukan penyakit defisiensi enzim yang mengenai jalur metabolisme asam amino. Penyakit-penyakit defi-• siensi inimembantu para peneliti untuk mengetahui jalur metabolisme ter-sebut pada manusia, yang secara etis tidak memungkinkan untuk dilakukan manipu-lasi eksperimental. Mutasi spontan (eksperimen oleh alam) ini, walaupun sangatmerugikan bagi pasien, menghasilkan pemahaman mengenai gangguan metabolismebawaan sehingga penyakit-penyakit tersebut, yang dahulu dianggap tidak dapat di-obati, sekarang dapat diobati. P K U klasik disebabkan oleh mutasi pada gen yang terletak di kromosom 12 yangmengkode enzim fenilalanin hidroksilase (PAH). Enzim ini dalam keadaan normalmengkatalisis hidroksilasi fenilalaninmenjadi tirosin, reaksi penentu kecepatan jalurutama katabolisme fenilalanin. Pada eksperimen awal, analisis sekuens terhadap klona yang mengalami mutasimemperlihatkan adanya substitusi basa tunggal pada gen. Terjadi transisi G k eA d itempat penggabungan donor 5 kanonik pada intion 12dan ekspresi produk protein

596 BAGIAN VII / M E T A B O L I S M E NITROGEN buntung yang tidak stabil. Protein ini tidak memiliki regio terminal C, suatu peruba- han struktural yang menyebabkan aktivitas P A H kurang dari 1%. Sejak penelitian a w a l tersebut, analisis D N A m e m b u k t i k a n adanya lebih dari 1 Op m u t a s i (missense, nonsense, i n s e r s i , d a n d e l e s i ) p a d a g e n P A H , y a n g d i s e r t a i o l e h hiperfenilalaninemia, baik P K U maupun non-PKU. Bahwa P K U adalah fenotipe heterogen juga ditunjang oleh penelitian yang mengukur aktivitas P A H dalam sampel biopsi j a r u m yang diperoleh dari hati sejumlah besar pasien hiperfenilalaninemia de- ngan derajat yang bervariasi. Aktivitas P A H bervariasi dari kurang 1 % dari normal pada pasien P K U klasik sampai 35% dari aktivitas normal pada hiperfenilalaninemia non-PKU. Istilah hipermetionemia, homosistinuria (atau homosistinemia), dan sistationuria (atau sistationemia) menandakan kelainan biokimia dan bukan penyakit klinis spesi- fik. Masing-masing dapat disebabkan oleh lebih dari satii d^fek genetik spesifik. M i - salnya, paling sedikit terdapat tujuh kelainan genetik yang menyebabkan peningkatan ekskresi homosistin d idalam urin. Defisiensi sistationin sintase adalah penyebab tersering homosistinuria; telah'diteliti lebih dari 600 kasus yang telah terbukti pen- derita.Bacaan Anjuran ^Mudd S, Levy H, Skovby F. Disorders of transsulfiiration. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D,ed. The metabolic and molecular bases of inhefited disease. Ed 7, vol I . New York: McGraw-Hill,1995:1279-1327.Scriver C, Kaufman S, Eisensmith R, Woo S. The hyperphenylalaninemias. In: Scriver CR, Beaudet AL,Sly WS, Valle D, ed. The metabolic and molecular bases of inherited disease. Ed 7, vol I . New York:McGraw-Hill, 1995:1015-1075.SOAL1. Mengapa P K U tidak diobati dengan eliminasi total fenilalanin dari makanan?2. Pada pasien P K U , bagaimana tubuh menghasilkan tirosin?3. Perkirakan kadar senyawa-senyawa berikut (tercantum di bagian atas daftar) da-lam darah pada sederetan individu yang masing-masing mengidap defisiensi enzimatau diet (tercantum di sebelah kiri), ( t = lebih tinggi daripada normal; i = lebih ren-dah daripada normal; N = normal)Defisiensi Homosistein Metionin SistationinVitamin B12 makanan •»Folat makananSistationin sintaseSistationaseMetionin sintase (homosistein-> metionin)JAWABAN1. Fenilalanin adalah asam amino esensial. Walaupun tidak dapat disintesis di dalatntubuh, asam amino ini diperlukan untuk sintesis protein. Dengan demikian, asamamino ini paling tidak harus terdapat dalam jumlah minimal dalam makanan, jugapada makanan untuk pasien P K U .

B A B 39 / P E M B E N T U K A N DAN PENGURAIAN ASAM AMINO 5972. Dalam tubuh manusia, tirosin hanya dapat dibentuk dari fenilalanin. Apabila j u m -lah fenilalanin dalam makanan dibatasi, tirosin menjadi asam amino esensial. Tirosinharus terdapat dalam makanan.3.Defisiensi Homosistein Metionin Sist^tipninV i t a m i n B12 m a k a n a n t i t (atau N )Folat makanan t i t (atau N )Sistationin sintase t tSistationase t t iMetionin sintase t t (atau N ) t (atau N ) (homosistein metionin)