Bab 05. Anemia Hemolitik

Anemia hemolitikDestruksi eritrosit normal, 51 Anemia hemolitik herediter, 53Pengantar anemia hemolitik, 51 Anemia hemolitik didapat, 59Hemolisis intravaskular dan ekstravaskular, 53DESTRUKSI ERITROSIT NORMAL eritrosit. Hiperplasia eritropoiesis dan pelebaran anatomik sumsum tulang menyebabkan meningkat-Destruksi eritrosit biasanya terjadi setelah masa nya destruksi eritrosit beberapa kali lipat sebelumhidup rata-rata 120 hari, yaitu pada saat sel dikeluar- pasien menjadi anemis-penyakit hemolitik terkom-kan ke ekstravaskular oleh makrofag sistem retikulo- pensasi. Sumsum tulang dewasa normal, setelahendotelial (RE) yang terutama terdapat di sumsum pelebaran maksimal, mampu menghasilkan eritrosittulang, tetapi juga di hati dan limpa. Eritrosit tidak dengan kecepatan enam sampai delapan kali normalberinti sehingga metabolisme eritrosit memburuk asalkan eritropoiesis ini 'efektif'. Hal ini menyebab- kan retikulosis yang bermakna, khususnya padasecara perlahan karena enzim didegradasi dan tidak kasus anemia yang lebih parah. Oleh karena itu, ane-diganti, sehingga sel menjadi tidak viabel. Peme- mia hemolitik mungkin tidak tampak sampai masacahan heme dari eritrosit membebaskan besi ke re- hidup eritrosit kurang dari 30 hari. Kadang-kadang pemeriksaan ketahanan hidup eritrosit berlabel siCrsirkulasi melalui transferin plasma ke eritroblas berguna untuk memastikan adanya hemolisis dansumsum tulang, dan protoporfirin yang dipecah menentukan lokasi destruksi melalui pengukuranmenjadi bilirubin. Bilirubin bersirkulasi ke hati dan permukaan di atas berbagai organ (Gb. 5.2).mengalami konjugasi menjadi glukuronida yang Klasifikasidiekskresikan ke dalam usus melalui empedu dan Tabel 5.1 adalah klasifikasi anemia hemolitik yangdiubah menjadi sterkobilinogen dan sterkobilin disederhanakan. Anemia hemolitik herediter dise-(diekskresikan dalam feses) (Gb. 5.L). Sterkobili- babkan oleh defek eritrosit 'intrinsik', sedangkannogen dan sterkobilin direabsorbsi sebagian dan anemia hemolitik didapat biasanya disebabkan oleh suatu perubahan'ekstrakorpuskular' atau'lingkung-diekskresikan dalam urine sebagai urobilinogen dan an'. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal (paroxys-urobilin. Rantai globin dipecah menjadi asam amino mal nocturnal haemoglobinuria, PNH) adalah penge- cualian karena walaupun penyakit ini adalah suatuyang digunakan kembali untuk sintesis protein penyakit didapat, eritrosit PNH mempunyai defekumum dalam tubuh. Haptoglobin adalah protein intrinsik.yang terdapat dalam plasma normal yang mampumengikat hemoglobin. Kompleks hemoglobin-hap to-globin dikeluarkan dari plasma oleh sistem RE.Hemolisis intravaskular (pemecahan eritrosit dalampembuluh darah) sedikit atau tidak berperan dalamdestruksi eritrosit normal.PENGANTAR ANEMIA HEMOLITIK Gambaran ktinisAnemia hemolitik didefinisikan sebagai anemia yang Pasien rnungkin memperlihatkan kepucatan mem-disebabkan oleh peningkatan kecepatan destruksi bran mukosa, ikterus ringan yang berfluktuasi, dan 51

52 Kapita Selekta Hematologl(a) I Ekstravaskular (b) lnlravaskular,./Y\'trt(-.r^\t7 --\ \\4 RBnC \ v61\J\--l,^ ,.:- \ II+ ZatbesiGlobin + Proioporfirin IAsamamino + + u, .:1. \--fl--.*f---;-.r-. Bilirubin '-r'/ 1-: f.isis,: i I I I Y Hemoglobin I I Methemalbumin w Sterkobilinogen (feses)Gambar 5.1 (a) Pemecahan eritrosit normal (RBC), Proses ini terjadi secara ekstravaskular di makrofag sistem retikuloendotelial. (b) Hemolisis intravaskular terjadipada beberapa kelainan patologik. splenomegali. Tidak ada bilimbin dalam urine, tetapi 1. G ambaran peningkatan pemecahan: urine dapat menjadi gelap bila dibiarkan karena ttro- bilinogen yang berlebihan. Batu empedu pigmen (bi- (a) bilimbin serlrm meningkat, tidak terkonju- lirubin) dapat mempersulit keadaan ini (Gb. 5.3) dan beberapa pasien (khususnya penderita penyakit sel gasi dan terikat pada albumin; sabit) menderita ulkus di sekitar pergelangan kaki. Krisis aplastik dapat terjadi, biasanya dicetuskan (b) urobilinogen urine meningkat; (c) sterkobilinogen feses meningkat;' oleh infeksi parvovims yang 'mematikan' eritro- (d) haptoglobin sen-rm tidak ada karena hapto- poiesis, dan ditandai oleh peningkatan anemia yang globin menjadi jenuh oleh hemoglobin dan mendadak serta penumnan jumlah retikulosit (lihat kompleks ini dikeluarkan oleh sel RE. cb.7.4). 2. Gambaran peningkatan produksi eritrosit: Kadang-kadang, defisiensi folat dapat menyebab- kan terjadinya suatu krisis aplastik dengan sumsum (a) retikulositosis; tulang yang megaloblastik. (b) hiperplasia eritroid slrmsum tulang; rasio Temuan laboratorium mieloid: eritroid sumsum tulang normal Temuan laboratorium dapat dengan mudah dibagi sebesar 2:1 sampai 12:1 menurun menjadi 1:1 menjadi tiga kelompok. atau sebaliknya. J. Eritrosit yang rusak : (a) Morfologi-mikrosferosit, eliptosit, fragmen- tosit, dll; (b) Fragilitas osmotik, autohemolisis, dll; (c) Ketahanan eritrosit memendek; paling baik ditunjukkan dari pelabelan slCr disertai pe- meriksaan lokasi destmksi (Cb. 5.2).

53 bE.::o,: o' I I {s:,.,::. I I F 40 51cr t^^ | (a) I I I I 10 ., 1000 Sferositosis Anemia hemolitik herediter autoimun (beberapa kasus)hidupGambar 5.2 (a) Pemeriksaan ketahanan masa :; n59€(o.u,.,s,:0,r0'eritrosit s'Cr[. (waktu paruh] s'Cr pada subyek normal C:':\"adalah30t2hari.Jikadatadikoreksiuntukelusi51Crdari , OG' ) r irlr.r,.eritrosit (garis kuning), masa hidup eritrosit rata-rata adalah ao=50 t Shari. Pada anemia hemolitik, tuo 51Cr biasanya kurang co ILdari 15 hari. (b) Pola pengukuran peimukaan pada anemiahemolitik selama pemeriksaan ketahanan hidup eritrosits'Cr memperlihatkan destruksi dalam limpa yanq dominanpada sferositosis herediter dan kombinasi destruksi di limpajenis).dan hati pada anemia hemolitik autoimun (beberapa (b)HEMOLISIS INTRAVASKULAR DAN hemopeksin juga dibentuk dari proses hemolisisEKSTRAVASKULAR intravaskular.Terdapat dua mekanisme utama penghancuran Gambaran laboratorium Lrtama dari hemolisiseritrosit pada anemia hemolitik. Mungkin terdapat intravaskular adalah sebagai berikut.penghancuran eritrosit berlebihan oleh sel sistem RE 1. Hemoglobinemia danhemoglobinuria.(hemolisis ekstravaskular) atau eritrosit dapat 2. Hemosiderinuria (protein cadangan besi dalamdihancurkan langsung dalam sirkulasi phda suatu sedimen urine).proses yang disebut sebagai hemolisis intravaskular(Gb. 5.1, Tabel 5.2). Mekanisme yang mendominasi 3. Methemalbuminemia (terdeteksi secara spektro-tergantung pada patologi yang terlibat. Pada hemo-lisis intravaskular, dibebaskan hemoglobin bebas fotometri dengan uji Schumm).yang dengan cepat menjenuhkan haptoglobin ANEMIA HEMOLITIK HEREDITERplasma dan hemoglobin bebas yang berlebih, dan Defek membrandifiltrasi oleh glomerulus. ]ika kecepatan hemolisismensaturasi kapasitas reabsorpsi tubulus ginjal, he- Sferositosis hereditermoglobin bebas memasuki urine (Gb. 5.4) dan, Sferositosis herediter (HS) adalah anemia hemolitik herediter yang paling sering terjadi pada orangdengan dilepaskannya besi, tubulus ginjal menjadi Eropa utarapenuh terisi hemosiderin. Methemalbumin dan

54Tabel 5.1. Klasifikasi anemia hemolitik Didapat Herditer lmun Membtan ::: \" Autolmun Lihat Tabel 5.5 Slermitosis herediter, ell lositosis heredter : .' Meiabollsme .. . IAntibodi tipe hangat I :, ,Anlr000l ttp€ dingin Defisiensi GOPD, defisiensi piruvat kinase Alainun ',Hemoglobin Reaksi lransfusi hemolitik. - Abnormal(HbS,Hbo, tak stabit); tihat Bab 6 : Penyakit hemolitik neonatus (haern olytic disease otlha newilr;rn! ' Atqgratt; khususnya transplantasi sumsum tulang i ,: :: ,::,, ,: - ..-:,;:'-': l:,1 :: ,:il,t I:::::::, r,:'l;:::,'l. li:'l:.li1l:il :: . \":::: Terkalt obat , '',, t,.;', ' : i:i :- :''i:: ,::-. : , il ... Slndrom fragmentasi eritroslt l,. g ,,,' , ': Cangkok ; ..:,' Z,:: t'arteri, *atup piiunig:' .. : ' 'I I :,::r:.l:: \" Purpura tromboiitopsnik trombolik .:: 'I tt: .;',lsinOqh'bmolitikuremik ,,:,.,:: ,,-,, i ,l',i,,',,'.-:.::'::..::: ::: ,:.':' Sepsis meningoiokal :::::::t! Pre-eklamosia '.] ' Koagulasi intravaskulai diseminata :HemoglobinuiiaMarslilarchhaemoglobinurla) ..'. l ... . ] : :.:: .:::j ...::: . | ':\" 'l:: ':lz* nmu ain iilit '. '::: ' '.:Khubusnya obat, zat induski/rrjmah tanggl, tula Uakar ' . Sekundel ,. ', | .. ginjalPenyakit hati dan Hemogloblnuria nokturnal paroksismalG6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; Hb, hemoglobin. Tabel 5.3. Dasar molekular slerositosis dan eliptositosis herediter. Sferreitosis herediterTabel 5.2. Penyebab hemolisis intravaskularflth'sju$i ddrdh yanb tdak lesuai (biasanya AB0) ,,,::,,: ., ,, , Oelisiensi atau kelainan spekUin. rrJ;ir .l : , -'...:.,,. :',t(erainin lal Oln,lprotein +,21 . .,1, r , :,',,,, , Defsiensi GOPD dengan stres oksidasi -,\" 'romrums aiit*[l;l:;'ll t1,.'..,,, Mutan spektrin cl atau p yang menyeb4bQp'pembentukan dimei spektrin yang terganggu, ,,;: Mulan spektin a atau p yang menyebabkan gangguan hubunganil l, ,F.ryl;1l$,9,lF,Il'0litill ii'idimuhrii :,1. .,,1,,, it,;,,,,,,,r, rB t ai{nefna!pmgl$|(iaiig.dlinduki obat daii lnfeksi,-I 1,,i.:,, ,,H9ii$iobj!-'rrai9 at narotglmal ..,, =..' Ioa1liensi.giau ratalnan protein.t;i ,i ,.:1,'. r ,,r1.'.,',-. t,,:, stabil iHennOlobin tak .,,, , fetainan OanOS ' t: .. 'llr:,1 Debsi banid .3'ovblositos.ii Aiia',lengganG6PD, glukosa-6-foslat dehidrogenase

55PatogenesisHS biasanya disebabkan oleh defek protein yang ter-libat dalam interaksi vertikal antara rangka membrandan lapisan lemak dua lapis eritrosit (Tabel5.3) (LihatGb.2.12). Hilangnya membran dapat terjadi akibatterlepasnya bagian-bagian lemak dua lapis yangtidak ditunjang oleh rangka. Sumsum tulang mem-produksi eritrosit berbentuk bikonkaf normal, tetapieritrosit tersebut kehilangan membrannya dan men-jadi makin sferis (kehilangan luas permukaan relatifterhadap volume) selama bersirkulasi melalui limpadan sistem RE lainnya. Akhirnya, sferosit tidakmampu melewati mikrosirkulasi limpa, sehinggasferosit mati secara prematur.Gambaran klinis Gambar 5,3. Ultrasonograli batu empedu pigmen (tanda panah) pada seorang pasien pria berusia 16 tahun dengan sferositosis herediter (Atas kebaikanKelainan ini diwariskan secara dominan autosomal L.Berger).dengan gambaran klinis bervariasi. Kadang-kadang,dapat bersifat resesif autosomal. Anemia dapat sering ditemukan (Gb. 5.3); krisis aplastik biasanyatimbul pada usia berapapun dari bayi sampai tua. dicetuskan oleh infeksi parvovirus dapat mening-Ikterus biasanya berfluktuasi dan sangat jelas bilaanemia hemolitik disertai penyakit Gilbert (kelainan katkan keparahan anemia yang terjadi secarakonjugasi bilirubin di hati); sp,lenomegali terjadi mendadak (lihat Gb. 7.4).pada sebagian besar pasien. Batu empedu pigmen IIITil (a) .r *l i-t tltlGambar 5.4. (a) Sampel urine progresif pada suatu (b)episode akul hemolisis intravaskular yang memperlihatkan hemoglobinuria dengan keparahan yangmakin ringan. (b) Deposit hemosiderin yang positildengan pewarnaan biru Prussia dalam suatu sedimenurine (pewarnaan Perls). (Lihal Gambar Berwarna hal.A-8).

56 ws' om'*S#ff*;ih-**TsL;.sei\"#:f+f;i,-f-f**if*#fi&4sh;sk%+{Su-*#-%#*?\"*dW., 8+r-r,::,.::::i r: \"* %*ffiffij\"uffsiffi# * {\". e' ::.ffi*s,qh'w$.@lqem##*{'*w*re-**P*#ehW_#ipc\"mw*W#*m+f#S#fl##tifT*mq--..'#r#.p.\"sf..fh-*.++u*.*r*_.-*&tomT**fff^@*f*i.#*s-.f#tr*i' :f.f#i .&$;s*lifBisSl F sSry\"f+ft:i wmm\"$hq# ,sfi '*;*;* ;s6*F,&,P, * %&&v T** c* * %s$sW# ti|1j Y:8. g', s;F':rl ffi*-* ff-w*;ff#i,ufg_Wfi*s%r*q&;*/*Wi***{r*y#ksw*q*s*fF*f$*\"iE#***;&rw$W'-*\"*;*g*;*dq-*.*i:\"ui.4g\"[email protected]\"\"a**ff_'iir$*q,-?']i_w'$q* . .f;:t '*'wr .,,.,;':s$ ili! lBiii :*SI\"r iri\"llifr itlr:': ':::lr:l:+ -rY Ev.\. !,i; :.qYl ! ii:{ .t.'l i'21. ,#*,fi ,ii! t',1: fiY,w fuffimtrryid.ffi%-rGambar 5.5. (a) Sediaan apus darah pada sferositosis herediter. Slerosit terwarna gelap dan berdiameter kecil. Sel polikrom yang berukuran lebih besar adalahretikulosit (ditegaskan dengan pewarnaan supravital). (b) Sediaan apus darah pada eliptositosis herediler. (Lihat Gambar Benlrarna hal. A-B).Temuan henatologik Bentuk utama pengobatan adalah splenektomi walaupun ini tidak boleh dilakukan kecuali diindi-Anemia lazim ditemukary tetapi tidak selalu ada;keparahannya cenderung serupa dalam anggota kasikan secara klinis karena anemia atau batukeluarga yang sama. Retikulosit biasanya 5-20\"/o.Sediaan apus darah memperlihatkan adanya mikros- empedu, sebab terdapat resiko sepsis pasca-splenek-ferosit (Gb. 5.5a) yang terwarna padat dengandiameter lebih kecil dibandingkan dengan eritrositnormal.Pemeriksaan dan pengobatan Gambar 5.6. Fragilitas osmotik pada sferositosis herediter. Kurva bergeser ke kanan rentang normal (warna kuning), tetapi juga terdapat ekor yang terdiri dariTemuan klasik adalah adanya peningkatan fragilitas sel-sel yang lebih resisten (retikulosit).osmotik (Gb. 5.6). Kelainan tersebut mungkinmemerlukan inkubasi selama 24 jampada suhu 37\"Csupaya tampak jelas. Autohemolisis meningkat danterkoreksi dengan glukosa. Eritrosit diinkubasidengan plasmanya sendiri selama 48 jam denganatau tanpa glukosa. Uji antiglobulin (Coombs) lang-sung hasilnya normal, menyingkirkan penyebabsferositosis dan hemolisis autoimun. PemeriksaansrCr dapat digunakan untuk mencatat destruksi dilimpa yang dominan (Gb.5.2).

57tomi, khususnya pada awal masa anak-anak (lihat sindrom utama yang timbul adalah anemia hemolitikhal. 286). Splenektomi harus selalu meningkatkan akut yang terjadi akibat stres oksidasi: obat, kacangkadar hemoglobin menjadi normal, walaupun mikro- fava, atau infeksi (Tabel 5.4). Ikterus neonatorum dan, kadang-kadang, anemia hemolitik non sferositiksferosit yang terbentuk di sistem RE sisanya akan kongenital dapat disebabkan oleh berbagai jenis defisiensi enzim.tetap ada. Asam folat diberikan pada kasus yangberat untuk mencegah terjadinya defisiensi folat. Sifat penurunannya adalah terkait seks, mengenai pria , dan dibawa oleh wanita yang memperlihatkanEliptositosis herediter kadar G6PD eritrosit sekitar separuh dari nilaiPenyakit ini mempunyai gambaran klinis dan labo-ratorium yang mirip dengan sferositosis herediter normal. Heterozigot wanita mempunyai suatu keun-kecuali pada gambaran sediaan apus darah (Gb.5.5b), tetapi biasanya kelainan ini secara klinis lebih tungan yaitu adanya resistensi terhadap malariaringan. Beberapa pasien memerlukan splenektomi. Falsiparum. Ras utama yang terkena penyakit iniDefek dasarnya adalah kegagalan heterodimer adalah di Afrika Barat, Laut Tengah, Timur Tengah,spektrin untuk bergabung dengan dirinya menjadi dan Asia Tenggara. Derajat defisiensi bervariasi,heterotetramer. Sejumlah mutasi genetik yang mem- seringkali bersifat ringan (10-15% aktivitas normal)pengaruhi interaksi horizontal telah terdeteksi (Tabel pada orangAfrika kulit hitam, lebih berat pada orang5.3). Eliptositosis homozigot atau heterozigot ganda Asia Timur, dan paling berat pada orang Lautbermanisfestasi dengan anemia hemolitik berat Tengah. Defisiensi yang berat kadang-kadang di-disertai mikrosferosit, poikilosit, serta splenomegali temukan pada orang kulit putih.(piropoikilositosis herediter). Gambaran klinisOvalositosis Asia Tenggara Gambaran klinisnya adalah gambaran hemolisisPenyakit ini banyak ditemukan di Melanesia, Malay- intravaskular yang cepat terjadi, disertai hemoglobi-sia, Indonesia, dan Filipina dan disebabkan oleh nuria. Faktor pencetus yaitu infeksi dan penyakitdelesi sembilan asam amino pada pertautan domain akut lain, obat, atau ingesti kacang fava (Tabel 5.4).sitoplasma dan transmembran protein band 3. Selmenjadi kaku dan melawan invasi parasit malaria. Anemia dapat bersif at swnsirnn karena eritrosit baruSebagian besar kasus bersifat asimtomatik. yang muda dibuat dengan kadar enzim yangKelainan metabolisme eritrositDefisiensi glukosa-6-fosfat dehidrogenase Gambar 5.7. Hemoglobin dan membran eritrosit (RBC) biasanya terlindung dari stres oksidasi oleh glutation tereduksi (GSH). Pada defisiensi GOPD, sintesisGlukosa-6-fosfat dehidrogenase (G6PD) berfungsi NADPH dan GSH terganggu. F6P, truktosa-6{osfat; G6P, glukosa-6-fosfat; G6PD, glukosa-6-fosfat dehidrogenase; GSSG, glutation (bentuk teroksidasi);mereduksi nikotinamida adenin dinukleotida NADR NADPH, nikotinamida adenin dinukleotida fosfat.(NADPH) sambil mengoksidasi glukosa-6-fosfat. Iniadalah satu-satunya sumber NADPH dalam eritrositdan NADPH diperlukan untuk produksi glutationtereduksi sehingga defisiensi enzim ini menyebab-kan eritrosit rentan terhadap stres oksidasi (Gb. 5.7).Varian genetik normal enzim G6PD sangat ber-variasi, yang tersering adalah tipe B (Barat) dan tipeA pada orang Afrika. Selain itu, telah diketahuiterdapat lebih dari 400 varian akibat mutasi titik ataudelesi enzim G6PD yang memperlihatkan aktivitasyang kurang dari normal, dan di seluruh duniaterdapat lebih dari 400 juta orang yang mengalamidefisiensi G6PD dalam aktivitas enzimnya. Walau-pun begitu, defisiensi G6PD biasanya bersifat asimto-matik. Meskipun G6PD terdapat dalam semua sel,

58mendekati normal. Gambaran klinis defisiensi G6PD Tabel 5.4, Agen penyebab anemia hemolitik pada defisiensi glukosa-6-yang lain meliputi ikterus neonatorum dan, kadang- losf at dehidrogenase (G6PD).kadang, anemia hemolitik kongenital yang terjaditerus-menerus. Inteksi dan penyakit akut lain, mis. ketoasidosis diabetikDiagnosis Obat Anti malaria, mis. primakuin, pamakuin, klorokuin, Fansidar, Maloprim.Hasil pemeriksaan hitung darah di antara krisisadalah normal. Defisiensi enzim dideteksi , Su[onamld dan sulfon, mis. kotrimoksazol, suffanilamida, dapson,menggunakan satu dari sejumlah uji skrining, atau salazopirin.dengan pemeriksaan enzim langsung pada eritrositSelama krisis, sediaan apus darah dapat memper- : {gen antibakteri lain, mis. nilroiuran, kloramfenikallihatkan sel-sel yang mengerut dan berfragmentasi,'bite' cell, dan'blister' cell (Gb.5.8) yang badan Heinz- Analgesik, mis. aspirin (dosis sedang aman), fenasetinnya telah dikeluarkan oleh limpa. Badan Heinz (he- 0bat cacing, mis. Snaftol, stibofen, nitrodazol.moglobin yang teroksidasi dan terdenaturasi) dapat Lain-lain, mis. analog vitamin K, naftalen (bola kampeQ, probenisid,dilihat pada preparat retikulosit, terutama bila tidak Kacang lava (nungkin iuga sayur lain) :ada limpa. Terdapat juga gambaran hemolisis NB. Banyak obat umum telah dilaporkan mencetuskan hemolisis padaintravaskular. Kadar enzim yang lebih tinggi pada beberapa pasien yang mengalami delisiensi G6PD, mis. aspirin, kuinin, daneritrosit muda dapat menyebabkan terjadinya hasil penisilin, tetapi tidak pada dosis lazim.kadar normal 'palsu' pada pemeriksaan enzimeritrosit yang dilakukan pada fase hemolisis akut mungkin memerlukan fototerapi dan transfusi-tukar.disertai adanya suatu respons retikulosit. Pemerik-saan selanjutnya setelah fase akut memperlihatkan Ikterus biasanya tidak disebabkan oleh hemolisiskadar G6PD yang rendah pada populasi eritrosit berlebihan tetapi oleh defisiensi G6PD yang mem-yang mempunyai distribusi umur normal. . pengaruhi fungsi hati neonatus.Pengobatan Defisiensi glutation dan sindrom lainMenghentikan pemakaian obat pencetus, mengobati Telah dibahas defek lain dalam jalur pentosa fosfatinfeksi yang mendasari, mempertahankan keluaran yang menyebabkan terjadinya sindrom yang menye-urine yang tinggi, dan melakukan transfusi darah rupai defisiensi G6PD-terutama defisiensi glutation.bila perlu untuk anemia berat. Bayi yang kekuranganG6PD mempunyai kecenderungan untuk menderita Delek jalur glikolitik (Embden-Meyerho0 Semuanya ini jarang ditemukan dan menyebabkanikterus neonatorum dan pada kasus yang berat terjadinya anemia hemolitik non sferositik konge-) * 1],rr,:;il r* a::: * : *rill d* ',\", Gambar 5.8. Sediaan apus darah pada delisiensi G6PD f\ *ri' dengan hemolisis akut setelah suatu slres oksidasi. Bebe- a..:-\":-': l::: ::: rapa sel memperlihatkan kehilangan sitoplasma dengan pemisahan hemoglobin yang tertinggal dari membran sel (blister cell). Juga terdapat banyak sel yang mengerut dan terwarna gelap. Pewarnaan supravital (seperti untuk' reti- :r kulosit) memperlihatkan adanya badan Heinz (lihat Gb. 2.16). (Lihat Gambar Ben/arna hal. A-9).

:!\*1\",f'.'*:.+i, : {.'.;r.l.1:t,.:i .ri*r,_+. ,:+* :.i;ti!'t\",: . \"if.'' ! +{ 5e ., . . ;: ii irtii+nital. Yang paling sering ditemukan adalah defisiensi Tabel 5.5 Anemia hemolitik autoimun: klasifikasipiruvat kinase (PK). Tipe hangat Tipe dinginDefisiensi piruvat kinase ldiopatik ldiopatik ,Kelainan ini diwariskan secara resesif autosomal, Sekunder SLE, penyakit'autoimun' lain Sekunderpasien yang terkena bersifat homozigot atau hetero- CLL, limfoma Obal, mis. metildopa, fludarabin -lnfeksi pneumo nia Mycoplasma,zigot ganda. Eritrosit menjadi kaku karena ber- mononukleosis infeksiosakurangnya pembentukan adenosin trifosfat (ATp).Beratnya anemia sangat bervariasi (hemoglobin 4- Limfoma10g/ dl) dan menyebabkan gejala yang relatif ringan Hemoglobinuria dingin paroksismalkarena pergeseran knrva disosiasi oksigen (Or) ke (Pa roxy smal col d haeno-kanan akibat peningkatan kadar 2,3-difosfogliierat globinwial(2,3-DPG) intrasel. Ikterus klinis biasa ditemukan Jarang, kadang-kadang disertaidan batu empedu sering didapatkan. Penonjolan infeksi,.mis. sifilistulang frontal mungkin ada. Sediaan apus darah me-nunjukkan poikilositosis dan prickle cell yang ter- CLL, leukimia limtositik kronik; SLE, lupus eritematosus sistemik.distorsi, terutama pasca-splenektomi. Pemeriksaanlaboratorium memperlihatkan meningkatnya auto- dengan komplemen, dan karena itu, diambil olehhemolisis, tetapi sebaliknya, pada HS, keadaan ini makrofag RE yang mempunyai reseptor untuktidak terkoreksi oleh glukosa; perlu dilakukan peme- fragmen Fc IgG. Bagian dari membran yang terlapisriksaan kadar enzim langsung untuk menegakkan hilang sehingga sel menjadi makin sferis secaradiagnosis. Splenektomi dapat meringankan anemia, progresif untuk mempertahankan volume yang samatetapi tidak menyembuhkannya; diindikasikan dan akhirnya dihancurkan secara prematur, ter-untuk pasien yang memerlukan transfusi berulang. utama di limpa. Jika sel dilapisi IgG dan komplemen Kelaihan sintesii hemoglobin herediter (C3d, fragmen C3 yang terdegradasi) atau kom- plemen saja, destruksi eritrosit menjadi lebih banyak dalam sistem RE.Beberapa kelainan ini menyebabkan hemolisis klinis. Gambaran klinisKelainan ini dibahas dalam Bab 6. Penyakit ini dapat terjadi pada semua usia padaANEMIA HEMOLITIK DIDAPAT kedua jenis kelamin dan timbul sebagai anemia Anemia hemolitik imun hemolitik dengan keparahan yang bervariasi. Limpa seringkali membesar. Penyakit ini cenderung meng-Anemia hemolitik autoimun alami remisi dan relaps; dapat timbul sendiri atau disertai penyakit lain, atau muncul pada beberapaAnemia hemolitik autoimun (Autoimmune hemolytic pasien akibat terapi metildopa (Tabel 5.5). Apabilaanemia, AIHA) disebabkan oleh produksi antibodi disertai purpura trombositopenik idiopatik (idio-oleh tubuh terhadap eritrosit sendiri. Kelainan ini pathic thrombocytopenic purpura, ITP), yang mempa-ditandai oleh hasil yang positif pada uji antiglobulin kan suatu kondisi sempa yang mengenai trombositlangsung (direct antiglobulin test, DNI) yang juga di- (lihat hal. 236), dikenal sebagai sindrom Evans.kenal sebagai uji Coombs (lihat Gb.23.4) dan dibagi Apabila kelainan ini terjadi sekunder akibat lupusmenjadi tipe 'hangat' (warm) dan 'dingin' (cold) eritematosus sistemik, sel biasanya terlapisi imuno-(Tabel 5.5) menurut reaksi antibodi yang lebih kuat globulin dan komplemen.pada eritrosit yang dilakukan pada suhu B70C atau Temuan laboratorium40c. Temuan laboratorium dan biokimia bersifat khasAnemia hemolitik autoimun tipe hangat pada anemia hemolitik ekstravaskular dengan sfero- sitosis yang menonjol dalam darah tepi (Gb. 5.9a).Eritrosit biasanya dilapisi oleh imunoglobulin (Ig), DAT positif akibat IgG, IgG dan komplemen atau IgAyaitu umumnya imunoglobulin G (IgG) saja atau pada sel dan pada beberapa kasus, autoantibodi memperlihatkan spesifisitas dalam sistem rhesus.

60 l. F:l'.1r: r i. i i,t;ir :!jriAntibodi di permukaan sel dan yang bebas dalam Pemeriksaan ambilan slCr oleh organ dapatserum paling baik di deteksi pada suhu 370C. membantu memastikan apakah limpa merupakanPengobatan tempat destruksi yang dominan atau bukan (Gb. 5.2b) dan dengan demikian, dapat digunakan1. Singkirkan penyebab yang mendasari (mis. untuk memperkirakan kegunaan splenektomi. 4. Imunosupresi dapat dicoba setelah gagal meng- metildopa, fludarabin) gunakan cara lain, tetapi tidak selalu berguna. Azatioprin, siklofosfamid, klorambusil, siklos-2. Kortikosteroid. Prednisolon adalah pengobatan lini pertama yang umum diberikan; 60 mg per porin, dan mikrofenolat mofetil telah dicoba. hari adalah dosis awal biasa untuk orang dewasa 5 Asam folat diberikan pada kasus berat. dan kemudian harus dikurangi sedikit demi 6. Transfusi darah ..ru.rgkit diperlukan jika anemia sedikit. Pasien dengan IgG dominan pada eritrosit memperlihatkan respons yang baik, sedangkan berat dan menimbulkan gejala. Darah harus memiliki ketidakcocokan paling sedikit dan jika pasien dengan komplemen dominan pada spesifisitas autoantibodi diketahui, dipilih darah donor yang tidak mengandung antigen yang eritrosit sering berespons buruk terhadap sesuai. Pasien juga dengan cepat membuat kortikosteroid maupun splenektomi. aloantibodi terhadap eritrosit donor.3, Splenektomi mungkin berguna untuk dilakukan 7. Imunoglobulin dosis tinggi telah digunakan pada pasien yang tidak berespons baik atau gagal tetapi hasilnya tidak sebaik pada ITP (lihat hal mempertahankan kadar hemoglobin yang me- muaskan dengan dosis steroid yang cukup kecil. 236).F* q-T -**&o{*ffi ffi ffiut ::3 €i;#rG{Ift'uw'sr*S%L?+==t**euf{fiffru.q ffiffi (b)Gambar 5.9. (a) Sediaan apus darah pada anemia hemolitik autoimun tipe hangat. Terdapat banyak mikrosferosit dan sel polikromatik yang lebih besar (relikulosit) (b)Sediaan apus darah pada anemia hemolitik autoimun dingin. Aglutinasi eritrosit yang jelas terdapat pada sediaan apus darah yang dibuat pada suhu ruangan. Latarbelakangnya disebabkan oleh konsentrasi protein plasma yang meningkat. (Lihat Gambar Benvarna hal. A-9).

i$,,i, .rr;1;\"l;;:,ffi'r,' ' .+*#,:u,:lilfff:,ffji:.ii:edng1$.ffiFi:..o ''. ' 1- 1:\"f 61Anemia hemolitik autoimun tipe dingin Anemia hemolitik aloimunPada sindrom tersebut, autoantibodi, baik mono- Pada anemia ini, antibodi yang dihasilkan oleh satuklonal (seperti pada sindrom hemaglutinin dingin individu bereaksi dengan eritrosit individu lain. Duaidiopatik atau yang terkait dengan penyakit limfo- keadaan yang penting adalah transfusi darah yangproliferatif) atau poliklonal (seperti sesudah infeksi, tidak sesuai secara ABO dan penyakit rhesus padamis. mononukleosis infeksiosa atau pneumonia oleh neonatus yang dibahas pada Bab 23 dan24. Mening-Mycoplnsma) melekat pada eritrosit terutama pada katnya penerapan transplantasi alogenik untuksirkulasi perifer dengan suhu darah yang mendingin penyakit ginjal, hati, jantung, dan sumsum tulang(Tabel5.5). Antibodi biasanya adalah IgM dan paling telah menyebabkan ditemukannya anemia hemolitikbaik berikatan dengan eritrosit pada suhu 40C. autoimun yang disebabkan oleh produksi antibodiAntibodi IgM sangat efisien dalam memfiksasi kom- eritrosit pada resipien oleh limfosit donor yangplemen dan dapat terjadi hemolisis intravaskular dipindahkan dalam alograf.dan ekstravaskular. Komplemen sendiri biasanyaterdeteksi pada eritrosit, antibodinya telah meng- Anemia hemolitik imun yang diinduksi obatalami elusi dari sel pada bagian sirkulasi yang lebihhangat. Yang menarik, pada hampir semua sindrom Obat dapat menyebabkan terjadinya anemia hemo-AIHA dingin ini, antibodi ditujukan pada antigen'I' litik imun melalui tiga mekanisme berbeda (Gb.5.10):di permukaan eritrosit. Pada mononukleosis infek-siosa, antibodinya adalah anti-i. 1. Antibodi yang ditujukan pada kompleks mem-Gambaran klinis bran eritrosit-obat (mis. penisilin, ampisilin);Pasien mungkin menderita anemia hemolitik kronik 2. Deposisi komplemen melalui kompleks obat-pro-yang diperburuk oleh dingin dan seringkali disertaidengan hemolisis intravaskular. Dapat terjadi ikterus tein (antigen)-antibodi pada permukaan eritrositringan dan splenomegali. Pasien dapat menderita (mis. kuinidin, rifampisin); atauakrosianosis (perubahan warna kulit menjadi 3. Anemia hemolitik autoimun sejati; pada keadaan ini peran obat tidak jelas (mis. metildopa, flu-keunguan) di ujung hidung, telinga, jari-jari tangandan kaki yang disebabkan oleh aglutinasi eritrosit darabin)dalam pembuluh darah kecil. Pada setiap kasus, anemia hemolitik menghilang se- cara perlahan jika obat dihentikan, tetapi pada peng- Temuan laboratorium serllpa dengan temuan obatan menggunakan metildopa, antibodi dapatlaboratorium pada AIHA, kecuali bahwa sferositosis menetap selama beberapa bulan. Anemia hemolitikkurang jelas, eritrosit beraglutinasi dalam suhu imun yang diinduksi penisilin hanya terjadi padadingin (Gb.5,9b) dan DAT memperlihatkan komple- pemberian antibiotik dosis besar.men (C3d) saja pada permukaan eritrosit. Sindrom lragmentasi eritrosit Pengobatan dengan cara mempertahankan pasientetap hangat dan mengobati penyebab yang men- Kelainan ini timbul akibat kerusakan fisik padadasari, jika ada. Agen pengalkil (alkylating agent) eritrosit, baik pada permukaan yang abnormal (mis.seperti klorambusil dapat bermanfaat untuk varian katup jantung artifisial atau cangkok arteri) atauyang kronik. Splenektomi biasanya tidak menolong sebagai anemia hemolitik mikroangiopatik yang di-kecuali bila terdapat splenomegali masif, dan pem- sebabkan oleh eritrosit yang melewati benang-berian steroid tidak membantu. Limfoma yang men- benang fibrin yang terdeposit dalam pembuluhdasari harus disingkirkan pada kasus'idiopatik'. darah kecil. Deposit fibrin dapat disebabkan oleh koagulasi intravaskular diseminata (DIC; lihat hal. Hemoglobinuria dingin paroksismal adalah suatu 252), hipertensi maligna, sindrom hemolitik uremik, purpura trombositopenik trombotik, pre-eklampsiasindrom hemolisis intravaskular akut .setelahpajanan terhadap dingin. Keadaan ini disebabkan atau sepsis meningokokal. Darah tepi mengandung banyak fragmen eritrosit yang terwarna gelap (Gb.oleh antibodi Donath-Landsteiner, suatu antibodi 5.11). Kelainan pembekuan khas pada DIC (lihat hal.IgG dengan spesifisitas terhadap antigen golongandarah P, yang berikatan dengan eritrosit pada waktu 254), juga disertai dengan hitung trombosit yangdingin tetapi menyebabkan lisis dengan komplemen rendah apabila DIC mendasari hemolisis.pada kondisi hangat. Infeksi virus dan sifilismerupakan faktor predisposisi dan penyakit tersebutbiasanya bersifat swasirna.

62 Pr?& Gambar 5.10. Tiga mekanisme yang berbeda pada anemia hemolitik imun yang diinduksi obat. Pada tiap kasus, sel \7ef ,'l yang terlapis (teropsonisasi) dihancurkan dalam sistem retikuloendotelial. I Obar $ Protein plasma C Komplemen )- nnriUoOi, li,,-llemogl0binuria,Mars ,l :,:.::Agen kimia dan fi$ika r,, :' , ,, ,Ini disebabkan oleh kerusakan pada eritrosit antara Obat tertentu (mis., dapson dan salazopirin) padatulang-tulang kecil kaki, biasanya terjadi selama ber- dosis besar menyebabkan terjadinya hemolisis intra-jalan mars atau lari dalam waktu lama. Sediaan apus vaskular oksidatif dengan pembentukan badandarah tidak memperlihatkan adanya fragmen. Heinz pada subyek normal. Pada penyakit Wilson, dapat terjadi anemia hemolitik akut akibat kadar lnfeksi tembaga yang tinggi dalam darah. KeracunanInfeksi dapat menyebabkan hemolisis melalui ber-bagai cara. Infeksi dapat mencetuskan krisis hemo- kimiawi, mis. keracunan timbal, klorat atau arsin,lisis akut pada defisiensi G6PD atau menyebabkan dapat menyebabkan hemolisis yang berat. Luka bakar berat merusak eritrosit dan menyebabkananemia hemolitik mikroangiopatik, mis., pada akantositosis atau sferositosis.septikemia meningokokal atau pneumokokal. Ma- Anemia tremolltlk sekunderlaria menyebabkan hemolisis melalui destruksiekstravaskular eritrosit berparasit dan lisis intra- Pada banyak penyakit sistemik, Iama hidup eritrosit memendek. Hal ini dapat menyebabkan anemia (Babvaskular langsung. Demam blackwater (blackwaterfeaer) adalah hemolisis intravaskular akut disertai 20).gagal ginjal akut, yang disebabkan oleh malariaF al cip ar um. Sep tikemia CI o s t r id ium p e rfr in g en s dap at Hemoglobinuria nokturnal paioks'ismal,(PNH)menyebabkan terjadinya hemolisis intravaskular Idengan mikrosferositosis yang nyata. PNH adalah suatu penyakit klonal sel induk sumsum tulang yang didapat dan jarang terjadi, dengan*ilt*pW&#f#*f*iffsi #-Yo\"*'*\"l-:*atS\"i&\",{;!i $:d[$Nffi,$&f-fi ,',.o' *ffi \"i;ffi;b ffi fKf{i--i:-i: kr-:J'l*yisY*S}ff*effSiidf**&\"fSffffi'ffi{d&#6f*f*4ieSi&di*ru*4*j#3*$yfelS.f^**fuitfa-u\"i{:T*w+'*Jt,\";sS{rf'H.if\r:ir-*#-*{g$'1*tr@s**,3ue*,\"s,}a,.f*\"f'\"'\".a'J.;,t,.\";.,y6.i..\.io,+,if$r,-fy.-f'{f:'**fi'c\"ii'f\"T*\"$,lNti#f^.fs*\"i*,T..#%*\"**'*YP*Si$*eir\"'yuL\"\,sn-Js**i{i$r#*\"-:Fy*FWff{-ff*\iwiK*Sf#%{defsui Gambar 5,11. Sediaan apus darah pada anemia hemolitik mikroangiopatik (pada pasien ini septikemia Gram negatif). Banyak sel yang mengerut, terwarna gelap, dan terdapat fragmen sel. (Lihat Gambar Berwana hal. A-10).

63gangguan sintesis jangkar glikosilfosfatidilinositol PNH hampir selalu disertai dengan beberapa(GPI), yaitu suatu struktur yang melekatkan bebe- bentuk hipoplasia sumsum tulang, seringkali bahkanrapa protein permukaan pada membran sel. Kelainan anemia aplastik. Tampaknya klon PNG dapat meluas akibat tekanan selektif (kemungkinan diperantaraiini disebabkan oleh mutasi pada kromosom X yang secara imunologik) terhadap sel-sel yang mempunyaimengode untuk protein yaitu fosfatidilinositol glikan protein membran terkait-GPl yang normai.protein A (PIG-A) yang diperlukan untuk pem- PNH dapat didiagnosis melalui demonstrasi lisis eritrosit dalam serum pada pH rendah-uji Ham. pHbentukan jangkar GPI. Hasil akhirnya adalah tidak yang rendah mengaktifkan komplemen melalui jah,rradanya protein terkaiI-GPI (seperti CD55 dan CD59)pada permukaan semua sel yang berasal dari sel alternatif. Sitometri aliran lebih sensitif untukinduk yang abnormal tersebut (Gb. 5.12). Tidak mencari hilangnya ekspresi protein terkait-GPladanya molekul permukaan, faktor pengaktif pem- seperti CD55 (DAF) dan CD59 (MIRL).busukan (decay nctiuating fnctor) (DAF, CD55), dan in- Pengobatan penyakit ini tidak memuaskan.hibitor lisis reaktif pada membran (MIRL, CD59) Terapi besi digunakan untuk defisiensi besi danmenyebabkan eritrosit menjadi rentan terhadap lisis dapat diperlukan pemberian antikoagulasi jangka panjang dengan warfarin. Imunosupresi dapat ber-oleh komplemen dan mengakibatkan hemolisis intra- guna dan transplantasi sumsum tulang alogenikvaskular kronik. Hemosiderinuria adalah gambaran adalah suatu terapi definitif. Penyakit ini kadang-yang selalu ada dan dapat menyebabkan terjadinya kadang mengalami remisi, tetapi ketahanan hidupdefisiensi besi yang dapat mengeksaserbasi anemia. rata-rata adalah sekitar 10 tahun.CD55 dan CD59 juga terdapat pada leukosit dan KEPUSTAKAANtrombosit. Masalah klinis utama lain yang ditemukan Beutler E. (1,996) Glucose-6-phosphate-dehydrogenasepada PNH adalah trombosis, dan pasien dapat population genetics and clinical manifestations. Bloodmenderita trombosis vena besar berulang (termasuk Rea,10,45-52. Bolton-Maggs P.H.B. (2000) The diagnosis and manage-vena porta dan vena hepatica) serta nyeri perut inter- ment of hereditary spherocytosis. CIin. Hnenntol. 13, 327-miten akibat trombosis vena mesenterika. 42.Gtikan protein, mis, CD59;:CD55 Dacie J.V (1988, 1999) Tlte Hnentolytic Annemins; YoL2, The - Hereditnrrl Hnentohltic Atnenins; Vol. 3, The Haentolytic I Annentins of lnmunte Origirt;Yol4, Secondnry nnd Symptom- I ntic Hnentolytic Annentins; Vol. 5, Drug nnd Chemicalin- I duced Hemolytic Annentins; PNH; Haemolytic Disease of the Newborn, 3rd edn. Churchill Livingstone, Edinburgh. lnri glikan Hillmen P. and Richards S. (2000) Paroxysmal nocturnal I haemoglobinuria. Rezr. CIin. Exp. Hematol 4,216-235.Gambar 5.12. Gambaran skematik losfatidilinositol glikan yang menjangkarkan McMullin M.F. (1999) The molecular basis of disorders ofbanyak protein berbeda pada membran sel, mis. CD59 (MlRL, inhibitor lisis red cell enzymes. l. CIin. Pathol.52,241,-4.reaktil pada membran) McMullin M.F. (1999) The molecular basis of disorders of the red cell membrane. l. Clin. Pathol.52,245-8. Tanner M.J.A. and Anstee D.J. (eds) (1999) Red cell mem- brane disorders. CIin. Haematol. 12,605-770. Tse W.T. and Lux S.E. (1999) Red blood cell membrane dis- orders. Br. I. Haematol l04,2-I3. Zanella A. (ed.) (2000) Inherited disorders od red cell me- tabolism. CIin, Haematol. 13, 1-150.