25. Autakoid Turunan Lipid - Eikosanoid dan Faktor Pengaktif Platelet

AUTAKOID TURUNAN LIPID: EIKOSANOIDDAN FAKTOR PENGAKTIF PLAIELETLipid-lipid membran menyediakan substrat untuk sin- folipid membran (terutama fosfatiditkotin dan fosfa-tesis eikosanoid dan faktor pengaktif plateier (PAF). tidiletanolamin) dan melepaskan arakidonat. BerbagaiEikosanoid adalah metabolit arakidonat, yang meliputiprostaglandin, prostasiklin, tromboksan A\", leukotrien, tsoform Pllr lain telah dikarakterisasi, antara lain pLA,lipoksin, dan hepoksilin. Eikosanoid tidak disimpan,tetapi diproduksi oleh sebagian besar sel ketika berbagai sekretori[sPLAr] golongan tlA, [spLAJ golongan V, pLA-,stimulus fisika, kimia, dan hormonal mengaktifkan asil tidak bergantung Ca2r I\PLAJ golongan Vt, dan tspLAjhidrolase yang menyebabkan arakidonat tersedia. Der.i- golongan X. Pada kondisi tidak terstimutasi, AA yang d1-vat gliserofosfokolin membran dapat dimodifikasi se- lepaskan oleh iPLArbergabung kembali ke dalam mem,cara enzimatis untuk menghasilkan PAF. PAF dibentuk bran-membran sel sehingga blosrnfesls eikosanoid tidakoleh sejumlah kecil tipe sel, rerurama leukosit, platelet, berafti. Sementara cPLArmendominasi dalam pelepasan AAakut, sPLArterinduksi berperan pada kondisi stimutasidan sel endotel. Eikosanoid dan lipid PAF berperan terus-menerus atau stimulasi intens pembentukan AA. Begitu dilepaskan, sebagian AA dimetabolisme dengandalam infamasi, ronus otot polos, hemostasis, trombosis, cepat menjadi produkteroksigenasi oleh beberapa sistem enzim berbeda, antara /arn siklooksigenase, lipoksi-parturisi, dan sekresi gastrointestinal (GI). Beberapa genase, dan CYP.kelompok obat, khususnya. aspirin, obat-obat antiinfla- Produk Prostaglandin G/H Sintase Prostaglandin prostasiklin dan tromboksan, secara ke-masi nonsteroid tradisional (AINSt), dan inhibitor seluruhan disebut prostanoid, dapat dianggap sebagaispesifrk sildooksigenase-2 (COX-2), seperti hoksib, analog senyawa-s;enyawa tidak atami yang memitiki nama trivial, asam prostanoal dan asam trombanoat,mempunyai efek terapeutik utama rnenghambar pem- dengan struktur sebagai berikut:bentukan eikosanoid. ASAM TROMBANOATEIKOSANOID AA dimetabotisme secara berlahap me nj adiprosfa- P ro st a g I a n d i n ( P G), I e u kot ri e n (LT), d an se n y aw a seJ'enis glandin endoperoksida siklik G (PGG) dan H (pGH) (Gambar 25-1) oleh aktivitas siktooksigenase (COX) dan disebut eikosanoid, berasal dari bahasa Yunanl eikosi (\"dua puluh\") Prekursor asam lemak esensla/ mengan- hidroperoksidase (HA\ prostagtandin G/H sintase. dung 20 atom karbon dan tiga, empat, atau lima ikatan rangkap: asam 8,11,1 4-eikosatrienoat (asam dihomo-y- /somerase dan sintase memengaruhi transformasi pGH, linolenat) ; asam 5,8,1 1, 1 4-eikosatetraenoat (asam araki- menjadi berbagai prostanoid yang dibedakan o/eh subs- donat [AA]; Gambar 25-1); dan asam 5,8,11,14,17-eiko- titusi pada cincin siklopentana. sapentaenoat (EPA), AA, prekursor yang tersedia paling banyak, berasal dai asam linoleat dalam makanan (asam Prostaglandin sei E dan D merupakan hidroksiketon, 9,12-oktadekadienoat) atau dikonsumsl iangsung se- sedangkan prostaglandin F,, merupakan senyawa 1,3- bagai bagian dari diet. EPA adalah kandungan utama diol (Gambar 25-1). Prostaglandin A, B, dan C adatah dalam minyak ikan berlemak, seperti salmon. senyawa keton takjenuh yang terbentuk secara non- BIOSINTESIS Eiosintesls eikosanoid dibatasi oleh ketersediaan sub- strat dan bergantung terutama pada pelepasan AA, diesteifikasi dalam domain sn-2 fosfolipid membran sel atau lipid kompleks lain, pada enzim-enzim pensrnfesr's eikosanoid oleh asil hidrolase, khususnya fosfolipase A, Sfrmu/us fisika dan kimia mengaktifkan translokasi PLA. sifoso/ (cPLAl golongan lV yang bergantung Ca2r, yang mempunyai afinitas tinggi untuk AA, ke membran; di rnembran ini, ;PLA, nenghidrolisis ikatan ester sn-Z fos-388

BAB 25 autakoid Turunan Lipidr Eikosanoid dan Faktor rengaktif r\"latelet 389 I *Endokanabanoid *\"=\"0,o, A.akidoniletanolamida I kanabanoid 2-Arakidonoilgliserol Aspirin \rox.2 AINST \ cox-z tsrasetiiasi Giiseril inhibitor lnhibitor COX-2 prostaglandin 5-LO)UCOX, selektil, HETE i. ^il^i:*;, FGG\"' misalnya koksib Leukotrien misalnya Likofelon Hidtu OOH Epi-lipoksin Lipoksin (rhat Gambar 25-2)Serangan radikal (lihat Gambat 2S-2) Ipercksidaso bebas HGAMBAR 25-1 Metabolisme asam arekidonat Jalur siklooksigenase (COX) ditonjolkan dengan arsiran. Jalur lipoksigenase dijelaskan lebihlanjut dalam Gambar 25-2. Endoperoksida siklik (PGG, dan PGHr) diperoleh dari kerja bertahap sikiooksigenase dan hidroperoksidase CCX-1 atauCOX-2 pada asam arakidonat yang Cilepaskan dari fosfolipid membran, Produk berikutnya dibentuk oleh sintase spesifik-iaringan dan mentransduksiefeknya melalui reseptor terikat-membran (kotak hitam). Garis putus-putus menunjukkan praduga interaksi ligan-reseptor. EET (dalam kotak)dibentuk melalui aktivitas CYP dan isoprostan dibentuk melaluiserangan radikal bebas nonenzimatik, COX-2 dapat menggunakan arakidonoilgliseroltermodiflkasi, suatu endokanabinoid, untuk membentuk gliseril prostaglandin, Aspirin dan AINSt adalah inhibitor COX-1 dan CCX-2 nonselektif,namun tidak memengaruhi aktivitas LOX. Epilipoksin dibentuk oleh C0X-2 setelah asetilasr 0leh aspirin (Gambar 25-2), lnhibitor ganda 5-LOX-COXmengganggu kedua jalur tersebut. Penjelasan singkatan lain dapat dilihat dalam teksenzimatis dari PGE selama prosedur ekstraksi; senyawa' lemen diet yang mengandung asam lemak omega-3senyawa ini tidak mungkin terbentuk secara biologts. tetap me nj ad i fokus lnvesflgastPGJ, dan senyawa seienis dihasilkan dari dehidrasi Slnfesis prostanoid terjadi secara beflahap olehPGD, Prostasiklin (PGl ) memiliki struktur cinctn rangkap; kompleks enzim mikrosomal. Enzim peftama pada jalurselain cincin siklopentana, cincin kedua dibentuk oleh sinlells inl adalah prostaglandin endoperaksida GIHsuatu jembatan okslgen antara karbon 6 dan 9. Trcmbok-san (Tx) memiliki cincin oksiran beranggota enam se- slntase, yang sehan-hari disebut siklooksigenase, ataubagai pengganti cincin siklopentana pada przstaglandin. COX. Enzim ini memilikidua isoform yang berbeda, yartuKelompok utama kemudian dibagi lagi berdasarkan CAX4 dan COX-2. COX-1 diekspresikan secara konsfijunlah ikatan rangkap pada rantai samping, seperti d,- tutif di'sebagian besar sei sedangkan CAX-2 ditingkat-tunjukkan dengan angka pada subsknp. Asam dihomo-y' linolenat merupakan prekursor untuk satu seri, AA untuk kan oleh sitokin, tegangan geser, danfaktor peftumbuhan.dua seri, dan EPA untuk tiga seri. Prostanoid yang ditu- Karena itu, COX-1 dianggap mendukang fungsi peme-runkan dari AA memilikisubsknp 2 dan merupakan seri liharaan, sepefti sitoprateksi eprtel lambung (lihat Babutama pada mamalia. Hanya sedikit bukti yang menun- 36). COX-2 adalah sumber utana prastanoid yang ter- bentuk pada inflamasi dan kanker. Pembedaan ini sangaljukkan bahwa satu atau tiga seri prastanoid dibentukdatam jumlah yang cukup untuk berperan penting pada disederh anakan : ad a prose s flslo/ogr's d an patofisiologis keadaan normal. Akan tetapi, rnanfaat kesehatan sup' yang dipengaruhi oleh masing-masing enzim ini secara unik dan proses /ain yang dipengaruhi oleh keduanya secara bersama-sama.

390 necnN IV Autakoid: Terapi obat InflamasiProduk Lipoksigenase babkan vasodilatasi sejumlah jaingan vaskular dengan mengaktifkan saluran K yang diaktifkan oleh Ca2* konduk-Lrpoksrgenase (LOX) merupakan keluarga enzim non- fans besar pada sel otot polos. Hal ini mengakibatkanheme mengandung besi yang mengatalisls okslgenasl hiperpolarisasi otot polos dan selanjutnya mengakibatkan relaksasi yang akhirnya menyebabkan tekanan darahasam lemak polienat menjadi hidroperaksida lipid yang turun. Bukti nyata menunjukkan bahwa EET dapat ber-sesuai, Enzim ini membutuhkan substrat asam lemak fungsi sebagai faktor penghiperpolarisasi yang berasatyang memiliki dua ikatan rangkap cis yang dipisahkan dari endotel (EDHF), khususnya dalam sirkulasi koroner.oleh suatu gugus metilen. AA, yang memiliki beberapa Jalur Lainikatan rangkap dengan konfigurasi seperti itu, dimeta- lsoeikosanoid, suatu ketuarga isomer eikosanoid, di-bolisme menjadi senyawa-senyawa asam hidroperoksi bentuk secara nonenzimatis oleh serangan radikat bebaseikasatetraenoat (HPETE), yang memiliki perbedaan secara langsung pada AA dan substraf #pld s ejenis. Tidak seperli eikosanoid, senyawa ini awalnya dibentuk padapada letak gugus hidroperoksi. Analog dengan PGG, lipid yang teresterifikasi dalam membran sel, tempatatau PGH, produk-antara yang tidak stabil ini dimeta- senyawa-senyawa ini dipecah, diduga oleh fosfalipase;bolisme lebih lanjut oleh berbagai enzim. HPETE diubah isoeikosanoid bebas masuk ke datam sirkulasi danmenjadi asam lemak hidroksi yang sesuai (HETE), oleh dieiskresikan dalam urine. Akibatnya, produksi senyawasuatu peroksidase atau secara non-enzimatis. ini tidak diblok secara in vivo oieh senyawa-senyawaJalur S-LaX mengarah ke slnlesis leukotrien (LI), yang menekan metabolisme arakidonat bebas, seperflyang bbrpdran penting dalam terjadinya dan bertahannya inhibitor COX-I atau COX-2. Karena beberapa isoprastanrespons inflamasi (Gambar 25-2). Tatanama subklasifikasi dapat mengaktifkan reseptcr prostanoid, isoprostan di-LT mirip dengan tatanama prostanoid, yaitu LTB., LTBo duga dapat berperan pada patofisiologi respons inflamasi dalam suatu cara yang tidak sensitif terhadap inhibitordan lain-lain. Bila eosinofil, se/ masf, Ieukosit polimofo- COX.nuklear, atau monosit diaktifkan, S-LOX mengalamitrans- lNHlBlT0R BIOSINTESIS EIKOSANOID Sejumlahlokasi ke rnembran inti dan bergabung dengan protein tahap biosintesis yang telah diuraikan dapat dihambarpengaktif 1-LAX (FLAP), suatu protein membran utuh oleh obat. Penghambatan fosfolipase A, mengurangi pelepasan prekulsor asam lemak sehingga *.ngutr.t[iyang sangat pentinE untuk biosintesis LT. FLAP dapat sintesis semua metabolitnya. Karena fosfoiipase A, di-bekerja sebagai protein transfer AA yang membawa aktifkan oleh Ca2. dan kalmodulin, senyawi i\"i d\"p\"tsubsfraf ini ke 5-LOX. Reaksi dua tahap dikatalisis oleh dihambat oleh obat-obat yang mengurangi ketersediaan5-L0X: oksigenasi AA pada atom C-5 membentuk Ca2-. Gluhohortihoid juga menghambat fosfolipase A,, tetapi tampaknya bekerja secara tidak langsung dengan1-HPETE, diikuti dengan dehidrasi \-HPETE menjadi memicu sintesis sekelompok protein yang disebut aneh- sin (duIu disebut lipohortin) yang meiemahkan aktivitassenyawa 5,6-epoksida yang tidak stabil, yang dikenal fosfolipase A, (lihat Bab 59). Glukokortikoid jugasebagai i-JA4. LTA4 ditransformasi menjadi eikosanoidbioaktif melalui berbagai jalur yang ditentukan oleh mengurangi jumlah resepror untuk ekspresi COX-2 terinduksi, tetapi tidak COX-I. Aspirin dan AINSTkondisi seluler: transformasi oleh LTAo hidrolase menjadi semuia ditemukan untuk mencegah sintesis prosrag- landin dari AA dalam homogenat jar.ingan. Kini diki-asam 5,12-dihidroksieikosatetraenoat, yang dikena! se- tahui bahwa obat-obat ini menghambat bagian COX, tapi tidak HOX dari prostaglandin G/H sintase sehinggabagai LfBo; konjugasi dengan glutation tereduksi oleh juga menghambat pembentukan produk prostanoid turunannya. Obat-obat ini tidah rnenghambat LOX danLfC, slnlase meimbentuk LTC,, dalam eosinofil, monosit, dapat mengaleibathan meninghatryta pembentuhan LT dengan membelohkan substrat he jalur lipohsigenase.dan selmast;dan metabolisme ekstraseluler bagian pep- COX-1 dan COX-2 memiliki sensitivitas yang ber-tida LTC., yang menyebabkan hilangnya asam glutamat beda terhadap penghambatan oleh obat-obat antiinfa-dan berikutnya pemecahan glisin, untuk menghasilkan masi tertenru. Pengamatan ini mengarahkan padaLI{,LTDodan LTE4. LTC4, LTDo, dan senyawa-senyawa pengembangan rnutakhir obat-obat yang secara selektif menghambat COX-2, termasuk senyawa kokslb (lihatsisteinil leukotrien, awalnya dikenal sebagai zat ana-filaksis reaksi lambat (SRS-A; lihat bab 27). LTB. danLTC.ditranspor secara aktif keluar sel.Produk CYP P450Be rbagai CY P menetaboli smeas a m arakid on at. S eb ag aicontoh, asam-asam epoksieikosatrienoat (EET) dapatdibentuk oleh CYP epokslgenase, terutama CYP2C danCYP2J. Eiosinfesls asarn-asam itu dapat dipengaruhioleh faktor farmakologi, nutrisi, dan genetik yang meme-ngaruhi ekspresi CYP (lihat Bab 3). EET adalah modulator penting fungsi kardiovaskulardan renal. EEf dislnfesr's dalam sel endotel dan menye-

BAB 25 eutakoid Turunan Lipid: Eikosanoid dan Faktor lengaktifnlatelet 391 Asam Arakidonat 7:-sz:.-,^-zCOOH 1rz2 i(nS)i--uHeErTeE ,N2-LOX -=---- l5*,LOX-2 / \:-a---/\,/--.. Hepoksilin y'vef\:\.^Z-:f/^\"\'.\"\"\\./s,'lscPnoeor21r-2.-raO$^I .,.^:,/ \:/'tv'\./ rra L.TC, sinkde I Gtu 12_LOX | , {lrlon\"L trarrsPeglrcrse (plalelet) | ) ciut.tTrleuIolri-jnAse 12 (S)-HETE lon 12 (R)-HETE ?v/vYvv ::.rCsHtr b-Cys-cly LTD+ Antagonis CysLT cth.zafirlukast,1.rcprenlukast,montelukaslGAMBAR 25.2 Metabotisme asam arakidonat melalui jalur /ipoksigenase. FLAP membawa asam arakidonat ke 5-LOX' yang sisteinil LT ditunjukkan dalam kotak, Senyawa-senyawa lipoksin (diluniukkanmenyebabkan pembentukan LT. Senyawa-senyawa melalui ialur 5-LOX-12-LOX atau melalui jalur 15-L0X-5-LOX Efek biologisdalam arsiran) merupakan produk inieraksi selulerditr-ansduksi melalui reseptorterikalmembran (kotak hitam). Garis putus-putus menuniukkan dugaan interaksi ligan-reseptor. Zileutonmenghambat jalur S-LOX, tetapi tidak menghambat jalur COX (diteruskan di Gambar 25-1). lnhibitor ganda 5-LOX-COX menggangguteoJa latur terseuut. Antagonis CysLT mencegah aktivasi reseptor CysLT,. Penjelasan singkatan dapat dilihat pada teksBab 26). Obat-obat ini diprediksi membelikan -ke- Serikat untuk pengobatan asma, tetapi sudah ditarik, Setain itu, antagonis reseptor slsfelnl/ leukotrien, seperliuntungan melebihi AINS kar-ena COX-2 merupakan zaf irlu kast, pranlukast, dan monteluka sl, me miliki manf aatsikloofsigenase utama di tempat peradangan, sedangkan^ yang telah diakui datam pengobatan asma (lihat Bab 27)'COX- I a\"dalah s,rmber Lltama prostaglandin sitoprotektif Potimolisme yang umum pada gen untuk LTC4 sintasedalam saluran GI. Hal ini belum Pasti; akan tetapi' yang berkaitan dengan meningkatnya pembentukan LTC4 satu hasil uji klinis, kerja antiinf amasi dikaitkan dengan asma yang tidak toleran pada aspirindalam paling tidak dan de ngan efikasi terapi antileukotrien. Hal yang menarrk, tampak lebih aman untuk GI di- meskipun polimofisme gen yang mengode 5'L0X atauu.,ly\"*^ kJksibbsdeaalneridktipi.fralgMskae\"lsark,nidp^ekun\"irgeba.entJgsitdeuin,teypmaewnuaakr aiskneajnepnreiosnfneiynkaogkk.syaatibanng(vrrtoiisdxiakxok) FLAP tidak tampak terkait dengan asma, penelitian menunjukkan hubungan gen ini dengan infark miokar'infaLk miokardium pada studi-studi pascapemasaran)yang kemungkinan terjadi lama setelah obat dihentikan' dium, stroke, d an aterosk/erosls ; karena itu, penghambatan-.ii-b\"kJ\" kelaguan pada keuntungan terapeutik bloslntesls LT kemungkinan efektif untuk mencegah (lihatbab 26)'inhibitol COX-2 spesifik p eny akit kardiov askul ar.Karena teukotrien memediasi inflamasi, usaha-usaha KATABOLISME EIKOSANOIDtelah dipusatkan pada pengembangan antagonis reseptor Sebagian besar eikosanoid drnonaktifkan secara eftsien,leukotrien dan inhibitor selektif LOX Zileuton suatu dan cepat. Sekltar 95% PGE, (tapi tidak PGI,) Yang diinfus akan dinona,ktifkan dalam satu kali melintasiinhibitor S-/rpokslgenase, dutu dtpasarkan di Amerika

392 eecIAN IV Autakoid: Terapi obat Inflamasi sirkulasi pulmonal. Secara garis besar, reaksi katabolik eksudasi plasma; dalam hal ini, LTC. dan LTD. lebihenzimatikterdiri atas dua tipe: (1) Tahap awat, yang relatif dar-i seribu kali lebih poren dar.ipadl histamino. p^d,^ konsentrasi lebih tinggi, LTC. dan LTD, mengonstriksicepat, dikatalisis oleh enzim spesrfft-prosia glandin yang altelioI dan mengurangi eksudasi plasma.tersebar |uas; dalam reaksi ini, prostaglandin kehilangan Isoprostan biasanya adalah vasokonstriktor, meski_sebagian besar aktivitas biologisnya. (2) Tahap kedua, pun terlihat b.eb_erapa kondisi vasodilatasi dalam pem-tahap oksidasi metabolit, kemungkinan oleh enzim yang buluh yang sebelumnya telah terkonstriksi.identik dengan enzim yang menyebabkan oksidasi B danu pada asam lemak. .kanPLaAgrTeEgLaEsiTplPaGteEle2i;kosnesbeanlitkrnasyia,repnGdaEh, meningkat_ konsenrr.asi Degradasi PGl, (waktu paruh 3 menit) tampaknya tinggi menghambat agregasi plateler. pGi, dan pGD2diawali dengan hidrolisis spontan eikosanoid di dalamdarah menjadi 6-keto-PGF,a. Metabolisme senyawa ini menghambat aglegasi plareler in uitro.melibatkan tahapan yang sama seperli untuk pGE, dan TxAr, produk utama COX-1 dalam plateiet, memicu''PGF2\", DegradasiLTCoterjadi di paru, ginjal, dan hati. Tahap aglegasi platelet.. Hal ysaenbgagleabi ishinpyeanltpinegngkueamt\"u.n, g\"uki.n,taunkawal melibatkan konversi LTC. menjadi LTE.. LTC. ke- adalah TxA, bekerjamungkinan juga dinonaktifkan melalui oksldasi su/furslsfernli menjadisuafu su/foksida. Dalam leukosit, LTBo agonis- platelet lain yang lebih poten, selerti trombindinonaktifkan terutama melalui oksidasi oteh anggotasubfamiliCYP4F. dan adenosine difosfat (ADP). Kerja TxA, pada platelet ditahan oleh PGIr, yang mengh\".br, \"g1..grri plr,.l., oleh semua agonis yang dikenal.Sifat-s ifat Farmakologis Eikosanoid INFLAMASI DAN IMUNITAS Eikosanoid mempunyai peranan sangat penting dalam respons inflamasi dan SISTEM KARDIOVASKULAR , Pada sebagian besarjaringan vaskular, PGE, menyebabkan vasodilatasi dan respons imun; ini dapat dilihat dari manfaat klinismenulunkan tekanan darah, meskipun efek vasokon- AINS. tT umumnya bersifat proinflamasi dan lipoksinstriktor juga pelnah dilapor.kan; ini ber.gantung pada antiinflamasi, sedangkan prostanoid dapat menunjukkan kedua aktivitas tersebut.reseptor PGE, yang diaktifkan (lihat bahasan selanjut-nya). Infus PGD, menyebabkan kemerahan, hidung ITB. adalah bahan kemotaktik poten untuk, eosi_telsumbat, dan hipotensi; selanjutnya, pembentukaimetaboiit cincin-F dapat menyebabkan hipertensi. nofil, monosit, dan leukosit polimorfonuklear. pada konsent':asi tinggi, LIB, menstimulasi agregasi leukositResponsterhadap PGFr,, bervariasi sesuai dengan jaring- polirnorfonuklear dan meningkatkan d\"egr;nulasi dan pembentukan superoksida. LTB, meningfatkan adhesian vaskular; PGF2. adalih konstriktor poren, baik untukarteri maupun vena pulmonal, tetapi tidak memengaruhi neutrofil ke sel endotel vaskuiari dan migrasi neutrofil transendotel serra menstimulasi sintesis sitokln proinfla_tekanan darah. masi dari rnakrofag dan limfosit. prostaglandin umum- nya menghambatfungsi dan proliferasi limfosii sehingga. . f GI, merelaksasi otot polos vaskular sehingga menye- menekan respons imun. PGE, menekan respons humoral dengan menghambat diferensiasi lim\"nftoibs6it\"-dBibabkan hipotensi yang nyara dan refleks takikirdia padapembelian inrravena. PGI, kira-kiia 5 kali lebih poten b3egknejrajadipsaedl-asel1impflaossmit aTyaunngtumkenmseenkrgehsai manbtaibt opdroi.lifpeGraEsi,daripada PGE, dalam. rnenghasilkan efek ini. TxA, ya.ng.distimulasi mirogen dan pelepisan limfokin oleh sel-sel yang tersensitisasi. PGE, dan TxA, kemungkinanadalah vasokonstriktor kuar. juga berperan dalam pembeniukan lim'fosit T j..rgan HCo dan LTD. menyebabkan hipotensi akibat ber-kurangnya volume intravaskular dan karena berkurang- mengatur apoptosis timosit yang belum marang. pGD,,nya kon.traktilitas jantung yang disebabkan oleh penu- pLoduk urama sel masr, adalih ke*o\"trakt\"-n pote'.,runan aliran darah koroner yang nyara yang diinduksi untuk eosinofil dan memicu kemotaksis dan migrasi limfositTh2.oleh leukotrien. \Walaupun LTC, dan LiD., hanya Lipoksin mempunyai berbagai efek pada leukosit,memberikan sedikit efek pada sebagian besar vena arau yang. meliputi aktivasi monosir dan makr.ofag dan peng-arteri besar, arteri koroner dan segmen distal arteri pul- hambatan akrivasi neutrofil, eosinofil, dan l[\"fosli.monal dikontraksi oleh senyawa-senyawa ini dalam GINJAL DAN PEMBENTUKAN URTNE pG meme-konsentrasi nanomolar. Sistem pembuluh darah ginjal ngaruh.i ekskresi.garam dan air dari ginjal dengan meng-resistan terhadap kerja konstriktor ini, tetapi sistem ubah aliran darah ginjal dan melalulefek lang\"sung paj\"pembuluh darah mesenterik tidak. CysLI memiliki efek yang menonjol pada mikro-vaskulatur. LIC, dan LTD, tampak bekerja pada lapisanendotel venula pascakapiler sehingga menyebabkan

BAB 25 Autakoid Turunan Lipid: Eikosanoid dan Faktor tengaktif nlat elet 393tubulus ginjal. PGE, dan PGI, yang langsung diinfuskan SISTEM ENDOKRIN Sejumlah jaringan endokrinke dalam arteli ginjal anjing meningkatkan aliran darah memberikan respons terhadap PG. Pada sejumlah spe-ginjal dan mencetuskan diuresis, natriuresis, dan kali- sies, pemberian PGE, sistemik meningkatkan konsen-uresis, dan disertai sedikit perubahan laju filtrasi glome- trasi hormon adrenokortikotropik (ACTH), hormonrulus. TxA, mengulangi aliran darah ginjal, menurunkan pertumbuhan, prolaktin, dan gonadotropin dalam sir.-laju filrrasi glomerulus, dan berperan pada umpan balik kulasi. Efek lain meliputi srimulasi produksi steroidtubuloglomerulus. PGE menghambat reabsolpsi air yang oleh adrenal, stimulasi pelepasan insulin, dan efekdipicu oleh va5opresin (holmon antidiuretik). PGE, juga mirip-tirotropin pada tiroid. Peran penting PGF,\" da-menghambat reabsorpsi klorida di bagian menaik tebal iam proses pelahiran bergantung pada kemampuan PGansa Henle kelinci. PG12, PGE2, dan PGD, mensdmulasisekresi renin dari korteks renal, tampaknya melalui efek ini menginduksi penurunan kadar progesreron yanglangsung pada sel-sel jukstaglomerulus granuiar. bergantung pada oksitosin. PGE, bekerja sebagai bagian MATA \Talaupun PGF2* memicu konstriksi ototspinkter iris, efek umum pada mata adaiah menurunkan dari lingkaLan umpan-balik positif untuk memicutekanan intraokular dengan meningkatkan aliran keluar pematangan oosit yang diperlukan untuk feltilisasicairan mata (aqueous humor) via uveosklelal dan jalurretikulum trabekular. Berbagai agonis reseptol prostag- selama dan serelah ovulasi.landin F terbukti efektif untuk terapi glaukoma sudutterbuka, suatu kondisi yang disertai dengan kehilangan Metabolit LOX juga mempunyai efek endokrin. i2-ekspresi COX-2 korpus epitel berpigmen korpus siliar HETE menstimulasi pelepasan aldosteron dari kolteks(lihatBab 53). adrenal dan memerantalai bagian dari pelepasan aldo- SISTEM SARAF PUSAT \Talaupun sejumlah efektelah dilaporkan setelah injeksi beberapa PG ke dalam steron yang distimulasi oleh angiotensin II, tetapi tidakarea otak yang berbeda, mediator yang diakui paling untuk pelepasan aldosteron yang disebabkan olehaktif secara biologis adalah PGE, dan PGD2. Demam respons terhadap ACTH.yang disebabkan oleh berbagai pirogen endogen daneksogen tampaknya diperantarai oleh PGE,. PGFro dan TULANG PG adalah modulator kuat metabolismePGI, eksogen memicu demam, tetapi tidak berperan tulang. PGE, menstimulasi pembentukan dan lesorpsipada respons piletik. PGD, dan TxA, tidak memicu tulang melalui aktivitas osteoblastik dan osteoklastik;demam. PGD, juga tampak bekerja pada sel trabekula hal ini memengaruhi kekuatan dan komposisi tulang.araknoid dalam otak depan basal untuk memerantaraipeningkatan adenosin ekstrasel, yang selanjutnya me- MEKANISME KERJA EIKOSANOID Banyak responsmudahkan pemicuan tidur. yang telah ditelangkan dapat dipahami berdasarkan distribusi reseptor eikosanoid dan penggandengannya PG berperan pada kondisi nyeri, baik secara perifer dengan sistem second-missenger yang memodulasi akti-maupun secara sentral. Sintesis PLA, dan COX-2 viras seluler'.meningkat pada lokasi infamasi yang selanjutnya di- Reseptor Prostagtandin PG bekerja secara lokal dikaitkan dengan peningkatan biosintesis PGE, sentral. dekat tempat pembentukannya. Keragaman efek berPGE, dan PGI, menyebabkan ujung saraf perifEr sensitif bagai PG sebagian besar dapat dijelaskan berdasarkanterhadap stimulus nyeri dengan menurunkan ambang interaksi PG dengan berbagai keluarga resepror yangnosiseptor. Di SSB PGE, dapat meningkatkan eksitabi- berbeda (Table 25-l) . Semua reseptor eikosanoid adalahlitas jalur neuronal trinsmisi nyeri dalam medula reseptor terkopel-protein G yang berinteraksi dengan G., G, atau G. untuk memodulasi aktivitas adenilil sik-spinalls (spinal cord). Hiperalgesia juga ditimbulkan lase dan fosfolipase C (lihat Bab l). Produk gen tunggalLTB.. Dengan demikian, pelepasan eikosanoid selamaproses inflamdsi berperan sebagai sistem penguatan telah diidentifikasi untuk reseptol plostasiklin (reseptoruntuk mekanisme nyeri (lihat bahasan selanjutnya).Peran PGE, dan PGI, dalam infamasi dibahas dalam IP), PGF2\" (reseptor PF), dan TxA, (reseptor TP).Bab 26. COX-2 berperan dalam beberapa penyakit Empat reseptor PGE, yang berbeda (EP l-4) dan dua reseptor PGD2 (DP, dan DPr) telah dildon. Isoformneurologis; uji klinis inhibitor selektif COX-2 terus lain untuk reseptor TP (a dan B), FP (A dan B), danberlangsung dalam terapi kemopreventif penyakit EP, (A-D) dapat muncul melalui penjalinan izRNAA.lzheimer, penyakit Parkinson, dan epilepsi. diferensial. Penggunaan Terapeutik INHIBITOR DAN ANTAGONIS Karena eikosanoid memiliki peran fisiologis yang penting dan beragam, meniru efek eikosanoid dengan agonis stabil, meng,

394 sacIAN IV Autakoid: Terapi obat InfamasiTabel 25-1Reseptor EikosanoidReseptor Ligan Primer Ligan Sekunder Kopling Primer Fenotipe Utana pada Mencit KnockoulDP, PGD2 15d.PGJ,? I cAMP (G.) i Asma alergi PGD2DP,/CHRT, PGE2 1 Ca,-,(G,) ? PGE,FP PGE2 Gq Penurunan respons kolon terhadap karsinogen-1 Gangguan ovulasi dan fertilisasi; hipertensi yang sensitif pada garam f cAMP Resistensi terhadap pirogen-trtD2 ICAMP (G) fcAMP (G,)EP,o-oFP PGE2 lsoP? IPLC (Go) Bukaan duktus arteriosus PGF,, rDru:Ltr2 f cAMP (G.) Kegagalan pelahiranFPo PGl2 lsoPs TxA, Gq fRespons trombosis, Jrespons pada cedera vaskular u LTB4 12(S) HETE {Waktu perdarahan, Jrespons pada cedera vaskular LT84 fcAMP (G.) Penekanan respons inflamasiIP IPLC (Gq, Gi, Grz13, G16)TP bru, b' ?DuLI tTlBLT, Mirip-Go, Mirip-G,, Mirip-G, 12(R)-HETECysLT, LTD4 LTC4/LTE4 tPLC (cq) jRespons permeabilitas vaskular imun bawaan dan adaptif,CysLT LTE4LTC,/LTD 1PLC (c f Respons fibrosis dan inflamasi pulmonal JRespons fibrosis dan inflamasi pulmonalTabelinimendatakelompokUtamareseptoreikosanoiddankarakteristikpensinyalannya.Variansisipanoitunjumencit knockouf disebutkan,isoprostan; DP, adalah anggota.keluarga besar reseptor fMLP; fMLP, formil-metionil-leusilJenililanin; 15d-pGl,, 15-deoksi pGl,.hambat pembentukan eikosanoid, dan mengantagonis Keefektifan obat-obat ini pada pasien yang menderitareseptol eikosanoid menghasilkan respons yang nyatadan berguna unruk terapi. Sebagaimana dijelaskan se- asma akibat pemakaian aspirin juga telah dibuktikan.belumnya dan dalam Bab 26, OAINST dan subkelom- Penggunaan eikosanoid atau rurunan eikosanoidpoknya yang merupakan inhibitor selektif COX-2 seblg_ai senyawa terapeutik terbatas. Sebagian alasannyadigunakan secara luas sebagai obat antiinflamasi, sedang- ad.edanlgahanpeemfebkerimanerpurgoisktaannoyidansigstesmiginkifsikearinng-dkaalni diseriaikan aspirin dosis rendah sering digunakan untirk kardio- karenaproteksi. Antagonis LT berguna secara klinik untuk senyawa-senyawa ini memiliki waktu paruh yang singkatterapi asma; agonis FP digunakan untuk terapi glaukoma dalam sirkulasi. 'Walaupun ada keterbat\"san itii, blbe-sudr-rt-terbuka. Agonis EP digunakan untuk memicu rapa prostanoid memiliki kegunaan klinis.persalinan dan meringankan iritasi lambung yang di-sebabkan oleh OAINSI. Aborsi Terapeutik Antagonis resepror prostanoid yang poren dan selek- Efek PG pada sistem reproduksi wanfta telah banyaktif belum telsedia untuk pemakaian klinis. Antagonis mendapat perhatian. Bila diberikan di awal kehamitan,TP sedang dievaluasi untuk terapi penyakit kardio- kerja PG sebagai abortifa sien dapat beru:ariasi dan sering kalitidak sempurna dan diseftai efek merugikan, Namun,vaskular', sedangkan agonis dan antagonis EP sedang PG terlihat bermanfaat untuk menangani aborsi yangdievaluasi untuk terapi osteoporosis dan fraktur.tulang. gagal dan gesfasi molar, dan telah digunakan secaraAntagonis LIC, dan D, oralakrif telah disetujuiuntuk luas untuk menyebabkan aborsipada midtrimester. pem-terapi asma (lihatBab 27). Senyawa-senyawa ini bekerja berian analog PGE, misoprostol secara sistemik ataudengan berikatan pada leseptol CysLI, dan meliputimontelukasr dan zafirlukast. Pada pasien asma ringan i ntrav agi na d al a m ko mbi n a si dengan m ifepris lon (R U 48 6) afau metokeksat sangaf efektif untuk mengakhiri awalsampai sedang, obat ini menyebabkan bronkodilatasi, kehamilan.mengurangi bronkokonstriksi yang disebabkan oleh PGE, dan PGF.,, digunakan untuk memudahkanolahlaga dan pajanan antigen, dan menulunkan ke- persalinan dengan meningkatkan pematangan dan dita-butuhan pasien menggunakan agonis fr-adrenergik. fasl seryiks.

BAB 25 Autakoid Turunan Lipidr eikosanoid dan paktor nengaktifllatelet 395Sitoproteksi Lambung FAKTOR PENGAKTIF PI.{TELETKemampuan beberapa analog PG mensupresi u/serasl Kimia dan Biosintesislambung merupakan sifat terapeutik yang penting. Di PAF ad al ah 1 -O -alkil-2- asefrkn -glisero-3-fo sfokoli n. Struk- tur PAF adalah sebagai berikut:antara senyawa-senyawa ini, misoprostol (cvrorrc), lcHr-o-1cHz),-cHsanalog PGE,, disetujui oleh FDA. Misoprostol tampakmenyembuhkan tukak lambung sama efektifnya dengan cH\".l-lc-o jc\"',cl-lIHHr-o-Pol-to-cH2 CHsantagonis reseptor H rfl ihat Bab 36). Akan tetapi, pereda- oan nyeri ulserogenik dan kesembuhan tukak duodenum -cH2-=r T-\"t.belum diperoleh secara konsisfen dengan terapi miso- o- cHsprosfo/. Obat ini kini terutama dipakai untuk mencegahtukak yang sering timbul selama pengobatan AINS iangka FAIflOR PENGAKTIF PLATELET (n= 11-17)panjang. Untuk keadaan ini, misoprostol tampaknya PAF memiliki safu gugus alkil rantai panjang yang terikat pada kerangka gliserol melalui satu ikatan eterseefektif inhibitor pompa prolon omeprazol. pada poslsi 1 dan satu gugus asefri pada posisi 2. PAF sebenarnya mewakili keluarga fosfolipid karena guguslmpotensi alkilpada posisil memiliki panjang yang beruariasimulai dari 12 hingga 18 aton karbon. Pada neutrofil manusia,PGE' (alprostadil) dapat digunakan untuk pengobatan PAF terutama terdiri atas campuran eter 16 karbon dan impotensi. Injeksi PGE, intrakaverna menyebabkan erek- 1B karbon, tetapi komposisinya dapat berubah bila selsi sempuma atau parsial pada pasien impoten yang tidakmengalami gangguan slsfem vasku/ar atau kerusakan terstimulasi,korpus kavemosum. Erekslbeftahan selama satu hinggatiga jam dan cukup untuk hubungan seksua/. PGE,lebih Seperfielkosa ntoid, PAF tidak disimpan didatam sel,efektif daripada papaverin. Senyawa initersedia dalam tetapi disintesls sebagal respons terhadap stimulasi.bentuk serbuk steril yang direkonstitusi dengan air untuk Jalur utama pembentukan PAF melibatkan prekursorinjeksi (cwraLecr), meskipun telah banyak digantikan 1 -a-alkil-2-asil-gliserofosfokolin, suatu Iipid yang ditemu- oleh penggunaan inhibitor PDES, sepefti sildenafil, kan pada konsentrasi tinggi dalam membran berbagaitadalafil, dan vardenafil (ihat Bab 31). Irpe se/. Subsflfuen 2 asil mencakup AA. PAF disrnfeslsMempertahankan Bukaan Duktus Arteriosus darl substraf ini dalam dua tahap (Gambar 25-3). Tahap Duktus arteriosus pada neonafus sangaf sen sitif terhadap vasodilatasi oleh PGE,. Pada seiumlah neonatus yang pertama melibatkan keria fosfolipase A, enzim pemulai nenderita penyakit jantung bawaan, memperlahankan bukaan duktus kemungkinan pentrng secara hemodina' bloslnfesls eikosanoid, dengan pembentukan 1 -O-alkil-2- mika, PGE, (alprostadil, IROSr/N va emnrnrc) sangat efek' /lso-g/lserofosfokolin (liso-PAF) dan suatu asam lemaktif untuk terapi paliatif, tetapi tidak definitif, untuk mem- bebas (biasanya AA). Dengan demikian, bloslnfesls etko- peftahankan bukaan sementara sampai pembedahan sanoid dan PAF merupakan proses yang sangat ber- dapat dilakukan. Apnea teramati pada sekitar 10% neo' natus yang mendapat senyawa ini, terutama bayi yang pasangan. Tahap kedua yang merupakan tahap penentu memiliki berat kurang dari 2 kg ketika lahir, laju dilakukan oleh asetilkoe nzim-A-liso-PAF asetiltrans- Hipertensi Pulmonal ferase. Slnfesls PAF juga dapat terjadi secara de novo; substifuen fosfokolin dipindahkan ke alkil asetil gliserol Hipeftensi pulmonal primer merupakan penyakit idiopatik Iangka yang terutama teriadi pada dewasa muda. Kondisi toleh /lsog/iserofosfa asetilkoe nzi m-A tran sfe rase y ang ini dapat menyebabkan gagal iantung sebelah kanan dan sering kali fatal. Terapi jangka panjang dengan PGl,(e1o- berbeda. Jalur ini mungkin berperan pada kadar fisiologis PAF untuk fungsi seluler normal. Slnfesls PAF kemung- prostenol; rtoul| menunda atau meniadakan kebutuhan transplantasi paru atau iantung-paru pada seiumlah kinan distimulasi selama reaksi antigen-antibodi atau oleh berbagai senyawa, termasuk peptida kemotaktik, paslen. Se/aln itu, banyak penderita menuniukkan per- trombin, kolagen, dan autakoid lain; PAF juga dapat baikan gejala yang mencolok setelah mendapat peng- menstimul asi pembentukan ny a sendiri. Baik fosfolipase maupun asetiltransferase merupakan enzim-enzim yang obatan dengan PGl, Epoprostenol iuga telah berhasil mengobati hipertensi portopulmonal yang diakibatkan bergantung pada Ca2r; karena itu, slnfesls PAF dltentukan oleh penyakit hati; sekali lagi, halini memilikituiuan akhir oleh ketersediaan Ca2n. memud ahkan transplantasi. Inaktivasi PAF juga berlangsung dalam dua tahap (Gambar 25-3). Mula-mula, gugus asetit pada PAF di-

396 necrew IV Autakoid: Terapi obat Infamasi\"(:;:TSTIMULUS kendali, praduksi okspL tidak teratur; karena itu, degra_ dasi oleh PAF asetilhidrolase dipertukan untuk menekan H.'cI -o-R'rry::\":'}':r IffiFffi.l foksrsrtas oksPL. Kad ar pAF asetilhidrot ase (dikenat jugaHO-ICH Or H'C-O-R' sebagai fosfolipase A, terkait-lipoprotein,) mentingiat \"Hz\"-C--O-|P-Kolin HO-ICH O pada kondisi kanker kolon, penyakit kardiovaskutar, dan 6o- rr stroke; polimorfisme berhubungan dengan perubahan isiko peristiwa kardiovaskular. Mutasi salah_makna yang H3C-C-O- H2C-O-P-Kolin umum terjadi pada orang Jepang dikaitkan secara tidak lo- seimbang dengan asma yang tebih parah. H3C-C-CoA SI FAT.SI FAT FARMAKOLOG IS\"',eV \"\"ol-,Zf,*og.d*' \"\" w*i\s' Sistem Kardiovaskular F\" PAF merupakan suatu dilator kuat untuk sebagian besar jaringan vaskular. Bila disuntikkan secara-intravena,Orl I il senyawa ini menyebabkan hipotensi. Vasoditatasi yang disebabkan oleh PAF tidak bergantung pada efek pada H2C-O-P-Kolin persarafan simpatik, sistem renin-angiotensin, atau meta_ bolisme arakidonat dan tampaknya dihasilkan darikombi_ o- nasi kerja langsung dan tidak langsung. pAF menimbul_GAMBAR 25-3 Srnfesis dan degradasi faktor pengaktif ptatetet. kan vasokonstriksi atau vasoditatasi, ditentukan oleh konse ntrasi, jaingan vaskul ar, d an keterlibatan pt atetetRCOO adalah suatu campuran asam lemak, tetapi d'iperkaya asam atau leukosit. Slsfem yasku/a r pulmonat juga dikanstriksiarakidonat yang dapat dimetabolisme menjadi eikosanoid. CoA, koenzim A oleh PAF. hitangkan oleh PAF asetilhidrolase unttuk membentuk lnjeksi PAF intradermal menyebabkan vasokon_ liso-PAF; enzim ini, fosfotipase A, golongan Vt, berada striksi awat, diikuti dengan munculnya bentot dan lepuhdalam bentuk isoform produk sekiesi dan isoform intra_ yang khas. PAF meningkatkan permeabilitas vaskular dan edema dengan mekanisme yang sama dengan hista_ seluler dan mempunyai speslflslfas tinggi untuk fosfotipid min dan bradikinin. peningkatan permeabilitais disebab_yang memiliki rantai asil pendek pada posisisn_2. Llso_ kan oleh kontraksi sel endotel venular, tetapi pAF seribuPAF kemudian dikonversi oleh asiltransferase menjadi kali lebih poten daripada histamin atau bradikinin. 1 - O-alkil -2-asilgt ise rofo sfokotin. Platelet PAF drsrnfesis oleh platelet, neutrofil, monosit, selmast, eosinofil, sel mesangiat renal, sel medula renal, PAF menstimutasi agregasi ptatelet in vitro dengan kuat,dan sel endotel vaskular. pAF dilepaskan dari monosit, Meskipun proses ini dlse rlai dengan pelepasan TxA. dantetapi ditahan oleh leukosit dan sel endotet. Di set endo_ kandungan granular dari platetet, pAF tidatk membutihkantel, PAF berada pada permukaan untuk pensinyalan TxA, ata u senyaw a pe n g ag reg asi I ain untu k me ngh asit kanjukstakrin. efekini. lnjeksi PAF intravena menyebabkan pembentukan agregat platelet intravaskular dan trombositopenia. Selain rute enzimatis, motekul-molekul mirip-pAF Leukositdapat terbentuk dari fragmentasi oksidatif fosfolipid PAF menstimulasi leuko;sit polimofonuktear untuk mem_membran (oksPL) Senyawa-senyawa ini meningkat bentuk agregat, untuk metepaskan LT dan enzim lisosom, dan untuk membentuk superoksida. pAF juga meningkat_dalam keadaan stres oksrdan, sepertimerokok. Struktur kan agregasi monosit dan degranulasi eosinofil. pAF ne_oksPL berbeda dai PAF pada adanya satu asam lemak rupakan kemotaktik untuk eosinofit, neutrofil, dan monosit.dl poslsi sn-1 g/lsero/ yang teikat melalui suatu ikatanester dan berbagai gugus asil rantai pendek pada posisi PAF meningkatkan pelekatan endotel dan diapedesissn-2. Struktur oksPL cukup mirip dengan struktur pAF neutrofil. Bila diberikan secara slsfem ik, pAF menyebab_sehingga dapat berikatan dengan reseptor pAF (ihat kan leukositopenia; dalam hat ini, neutrofil menunjukkanbahasan selanjutnya) dan menunjukkan respons yang penurunan terbesar.sama. Berbeda dengan slnlesis pAF, yang sangat ter_ Lambung Selain mengontraksi fundus lambung, pAF merupakan ulserogen yang dikenalpating poten. Bila diberikan secara

BAB 25 Autakoid Turunan Lipid: nikosanoid dan Faktor nengaktif llatelet 397intravena, PAF menyebabkan erosi hemoragik pada mu- inflamasi poten yang kemungkinan efeldif untuk terapikosa lambung yang meluas ke submukosa, asma, sepsls, dan penyakit lain yang diduga berkaitan dengan PAF, Akan tetapi, uji pada manusia telah menge'Ginjal cewakan, dan efikasi klinis antagonis PAF belum ter-Bila diinfuskan secara intrarenal pada hewan, PAF me- capai.nurunkan aliran darah ginial, laiu filtrasi glomerulus, RESPONS INFLAMASI DAN AI-ERGIvolume uine, dan ekskresi Na' tanpa perubahan pada Kerja proinflamasi PAF dan pembentukan PAF o/eh se/hemodinamika slsfemlk. Efek ini disebabkan oleh keria endotel, leukosit, dan sel mast pada kondisi inflamasiIangsung pada peredaran darah ginial. PAF menuniukkan telah dipahami. PAF dan molekul mirip-PAF diduga ber-efek bifase yang diperantarai reseptor pada arteiol peran dalam patoftsiologi gangguan inflamasi, meliputi anafilaksis, asma bronkial, syok endotoksik, dan penyakitaferen, yaitu dilatasi pada konsentrasi rendah dan kulit. Konsentraslpiasma PAF meningkat pada percoba- an syok anafilaktik, dan pemberian PAF kembalimenim-konstriksi pada konsentrasi yang lebih tinggi. Efek vaso' bulkan banyak tanda dan gejala tersebut; ini menuniuk-konstriktor tampak diperantarai, paling tidak sebagian, kan peran autakoid ini dalam syok anafilaktik. Selain itu, oleh produk COX, sedangkan vasadilatasi diakibatkan mencit yang mengekspresikan reseptor PAF secara ber-oleh stimulasi pembentukan NO o/eh endotel. lebihan menunjukkan hiperaktivitas bronkial dan pening- katan angka kematian bila ditangani dengan endotoksin.MEKANISME KERJA PAF Menclf knockout resepfor PAF menuniukkan respons anafilaktik yang lebih ringan terhadap tantangan antigenPAF ekstrasel bekeria dengan menstimulasi GPCRspeslflk yang terdapat dalam berbagai tipe sel. Per- eksogen, termasuk lebih rendahnya ketidakstabilan jantung, konstriksi saluran napas, dan edema alveolar. syaratan pengenalan reseptor PAF yang ketat, termasuk gugus kepata speslfrk dan residu sn-2 atipikal speslfl( Akan tetapi, mencit-mencit initetap rentan terhadap syok juga dipenuhi oleh oksPL, Resepfor PAF berpasangan endotoksik. Penghilangai reseptor PAF memperbesar dengan G\" untuk mengaktifkan ialur PLC4PT-Ca2' dan tingkat kematian akibat infeksi balderi Gram-negatif, tetapi memperbaiki pertahanan inang terhadap pneumo'fosfo/rpase A, dan D sedemikian rupa sehingga AA di' ni a p n e umokokus G ram-positif . mobitisasi dari diasilgliserol, menghasilkan slnfesls PG, Meskipun pengamatan ini memiliki implikasi luas, TxA, atau LT, yang dapat belungsl sebagai mediator efek antagonis PAF dalam pengobatan gangguan infla- ekstraseluler untuk efek-efek PAF. PAF iuga dapat bekeria masi dan alergi mengecewakan. Walaupun antagonis tanpa meninggalkan sel asalnya. Sebagai contoh, PAF PAF memulihkan bronkokonstriksi pada syok anafilaktik dlslnlesis dengan cara yang teratur oleh selse/ endofel dan memperbaiki ketahanan hidup hewan percobaan, yang terstimulasi oteh mediator inftamasi. PAF initerdapat senyawa ini hanya menuniukkan dampak kecil pada di permukaan endotel, tempat PAF mengaktifkan reseptor hewan percobaan yang mengalami kondisi asma dan PAF pada se/-se/ yang berdekatan, termasuk platelet, inflamasi. Demikian pula pada penderita asma, antagonis leukosit polimorfonuklear, dan monosit, dan bekeria sama PAF, secara parsial menghambat bronkokonstriksi yang dengan P-selektin untuk meningkatkan adhesi. Se/-se/ dipicu tantangan antigen, tetapitidak menghambat bron' endotel yang mengalami tekanan oksidan melepaskan kokonstriksi yang ditantang dengan metakolin, olahraga, oksPL, yang mengal<tifkan leukosit dan platelet dan dapat atau inhalasi udara dingin. Hasilinidapat mencerminkan me nyeb arkan kerus akan iaring an. kompleksitas kondisi-kondisi patologis ini dan kemung- kinan bahwa mediator lain berperan pada inflamasiyang ANTAGONIS RESEPTOR te rkait dengan g angg u an-g ang gu an te rse but. Banyak senyawa antagonis ieseptor PAF yang telah diuraikan menghambat keria PAF in vivo dan in vitro secara selektif. Kita dapat memprediksikan bahwa anta' gonis reseptor PAF dapat meniadi suatu senyawa anti-Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis ofTherapeutics, ilth \"d.,k.o Goodman & Gilman Online at www.accessmedicine.com.