24. Histamin, Bradikinin, dan Antagonisnya

HISTAMIN, BRADIKININ, DAN ANTAGONISNYAHISTAMIN umumnya sangat rendah, tetapi cairan serebrospinal (CSS) manusia mengandung histamin dalam jumlah SEJARAH Penemuan histamin (/-aminoetilimida- signifikan, Se/ masf merupakan tempat penyimpananzol) dan pemahaman kerja senyawa ini sejalan dengan utama histamin pada sebagian besar jaringan; dalam darah, histamin disimpan dalam basofil. Konsentrasiperkembangan disiplin ilmu farmakologi. Penjelasan histamin terutama tinggi di dalam jaringan yang banyak mengandung sel mast, sepefti kulit, mukosa percabanganlengkap sejarah penemuan histamin dan cara kerja his- bronkus, dan mukosa usus,tamin dimuat dalam buku utamaGoodman & Gilman SINTESIS, PENYIMPANAN, DAN METABOLISMEedisi ke-lI. Histamin dibentuk melalui dekarboksilasi asam amino Kimia histidin oleh enzim t-histidin dekarboksilase (Gambar 24-1). Setiap jaringan mamalia yang mengandung hista- Histamin adalah molekul hidrofilik yang terdiri afas safu min mampu menyintesis histamin dari histidin dengan cincin imidazol dan satu gugus amino yang terhubung bantuan t-histidin dekarboksilase yang terdapat dalam oleh dua gugus metilen (Gambar 24-1). Bentukyang aktif jaingan ifu. Se/ mast dan basofil mensinfesrs hlsfamln secara farmakologis pada semua reseptor histamin dan menyimpannya dalam granul sekretoi. Pada pH -5,5 adalah tautomer Ny-H monokationik, yaitu bentuk ber' dalam granul sekretori, histamin bermuatan positif dan muatan dai senyawa yang disebutkan di atas, walaupun membentuk kompleks dengan gugus asam bermuatan sifat-sifat kimra yang berbeda dari monokation ini ke- negatif yang terdapat dalam protease dan hepain atau mungkinan terlibat dalam interaksi dengan reseptor H proteoglikan kondroitin sulfat. Laju peremajaan (turnover rale) histamin di dalam granul sekretori berjalan lambat; 1 jika jaingan yang kaya se/ mast dikosongkan simpanan dan H, Keempat golongan reseptor histamin (H,-H) histaminnya, kemungktnan diperlukan wal<tu berminggu- minggu untuk mengembalikan kadar histamin ke tingkat dapat diaktifkan dengan cara yang berbeda-beda oleh normal. Tempat pembentukan atau penyimpanan histamin analog histamin (Tabel 24-1). Senyawa 2-metilhistamin selain dise/ mast meliputi epidermis, mukosa lambung, cenderung membeikan respons yang diperantarai oleh neuron-neuron di dalam sisfem saraf pusat (SSP), dan reseptor H,, sedangkan 4(5)-metilhistamin cenderung sel-sel dalam jaringan yang sedang beregenerasi atau yang sedang bertumbuh dengan cepat. Peremajaan his- memberikan efek pada reseptor H, Analog kiral dari tamin ditempat-tempat yang bukan sel mast berlangsung cepat karena histamin dilepaskan terus-menerus dan histamin yang memiliki kebebasan konformasi terbatas, (R)-a-metilhistamin, merupakan agonis pada reseptor H, tidak disimpan. Karena t-histidin dekarboksilase merupa- walaupun juga merupakan agonis lemah pada reseptor kan enzim yang dapat diinduksi, kapasilas pembentukan Ho. Tentu saja, seiumlah senyawa mempunyai aktivitas histamin ditempaltempat ini dipengaruhi oleh regulasi. pada reseptor Hrdan Ho. Distribusi dan Biosintesis Histamin DISTRIBUSI Hampir semua jaingan mamalia mengandung histamin dalam jumlah yang benrariasi dari<1 pg/g sampai>100 pg/g. Konsentrasi dalam plasma dan cairan tubuh lain 375

376 secnN IV Autakoid: Terapi obat Inflamasi HISTAMIN cH2cH2NH2 H(t.-Z\i'l ./ GAMBAR 24-l Jalur metabolisme histanin pada manusia, Ada dua N-Metillransferase/ \oiamin Oksidase jalur utama metabolisme histamin pada manusia. Metabolisme yang lebih penting melibatkan metilasi cincin untuk membentuk N-metilhistamin, yang ,/\ dikatalisis oleh histamin-N-metiltransferase, yang tersebar secara luas. Sebagian besar N-metilhistamin yang terbentuk kemudian diubah menjadi CH,CH\"NH2 cH2cooH asam N-metilimidazolasetat oleh monoamin oksidase (MAO). Jalur lain, histamin kemungkinan mengalami deaminasi oksidatif yang dikatalisis teru- cH3N ,/. N HNv -N tama oleh enzim nonspesifik diamin oksidase (DAO) menghasilkan asam imidazolasetat, yang kemudian diubah menjadi asam imidazolasetat ribosida.N-METILHISTAMIN ASAM IMIDMOLASETAT Metabolilmetabolit ini memiliki sedikit atau tidak memiliki aktivitas dan I I diekskresi dalam urine. Pengukuran N-metilhistamin dalam urine memberikan MAO-B I lrRibosa indeks produksi histamin yang Iebih terpercaya daripada pengukuran *I vr ,cHrcooH histamin sendiri, Peningkatan palsu kadar histamin dalam urine terjadi akibat ,cHrcooH /-\ .,N-ribosa N adanya bakteri saluran genitourinari yang mampu mendekarboksilasi i-\ ASAM IMIDMOLASETAT histid in. cH3N / N RIBOSIDAASAM N.METILIMIDMOL ASETAT Histamin, dalam jumlah yang biasa dikonsumsi atau di- dapat bekerja langsung pada sel mast sehingga melepaskan bentuk oleh bakteri saluran cema, dimetabolisme dengan cepat dan dieliminasidalam uine. histamin; hal ini menjelaskan beberapa efek yang tidak diinginkan dari obat-obat tersebut. Histamin beiperanPelepasan dan Fungsi Histamin Endogen penting pada pengaturan sekresi asam lambung dan jugaHistamin memiliki peran fisiologis yang penting. Setelah memodulasi pelepasan neurotransmirer.dilepaskan dari granul penyimpanan akibat interaksi PERAN DALAM RESPONS ALERGIantigen dengan antibodi imunoglobulin E (IgE) pada Sel target utama reaksi hipersensitivitas-segera adalahpermukaan sel mast, histamin memainkan peran sangat se/ masl dan basofil. Sebagal bagian dari respons alergipenting pada hipersensitivitas-segera dan respons alergi. terhadap suatu antigen, antibodi (lgE) dibentuk dan ber-Kerja histamin pada otot polos bronkus dan pembuluh ikatan dengan permukaan se/ masl dan basofil melaluidarah menyebabkan banyak gejala respons alergi. Selain reseptor Fc berafinitas tinggi yang speslflk untuk lgE.itu, obat-obat tertentu yang bermanfaat secara ldinis ResepforFceRl initerdiri atas rantai a, rantai B, dan dua rantai y. Molekul lgE befungsi sebagai reseptor untukTabel 261Karakteristik Reseptor HistaminUkuran (asam amino) 487 H2 373, 445, 365 390Kopel dengan Protein G Gdrr tl. 359 (JcAMP) (JCAMP tcah) (second messenger) (tca,- tcAMP) Ll SSP: prasinaps, pleksusDistribusi (dcAMP) Sel-sel sumber hematopoietik Otot polos, sel endotel, SSP Sel parietal lambung, otot mienterikContoh agonis (R)-o-CH,-histamin Klobenpropit (parsial?)Contoh antagonis 2-CH,-histamin jantung, sel mast, SSP Tioperamida, Klobenprofit JNJ7777120 Klorfeniramin Dimaprit Tioperamida RanitidinSenyawa-senyawa yang memengaruhi reseptor H, dan Ho kurang spesifik, walaupun JNJ77771 20 tampaknya merupakan antagonis Ho yang relatifspesifik. JNJZ77Z1 20adalah 1-[(5-kloro-1 H-indol-2-il) karbonil]4-metilpiperazin.

antigen, dan melalui FctRl, berinteraksi dengan sistem BAB 24 Histamin, Bradikinin, dan Antagonisnya, 377transduksi sinyal di dalam membran selse/ yang ter- PENINGKATAN PROLIFERASI SEL MAST DAN BA.sensltrsasi (ihal Bab 27). SOFIL; TUMOR KARSINOID LAMBUNGPELEPASAN AUTAKOID LAIN Pada urtikaria pigmentosa (maslositosrs kulit), sel-sel mast berkumpul didermis lapisan atas dan menimbulkanPelepasan histamin hanya sedikit menjelaskan efek Iesi kulit berpigmen yang menimbulkan urtikaria jika di-biologis yang timbul akibat reaksi hipersensitivitas' usap (yaitu sengatan) . Pada mastosllosis sisfemt( pro-segera. Dikatakan demikian karena berbagai mediator Iiferasi sel mast berlebihan juga ditemukan di organ-peradangan lain dilepaskan ketika sel mast diaktifkan, organ lain. Pasien yang menderita sindrom ini mengalani sekumpulan tanda dan gejala yang dapat dikaitkan de- Sfrmu/asi reseptor lgE iuga mengaktifkan fosfo/rpase ngan pelepasan histamin yang berlebihan, yang meliputiA, (PLA), yang mengakibatkan teriadi produksi seiumlah urtikaria, dermografisme, pruritus, sakit kepala, lemah,besar mediator, termasuk faktor pengaktif platelet (PAF) hipotensi, wajah memerah dan hangat, dan berbagaidan metabolit asam arakidonat. Leukotrien D,, Yang ten efek gastrointesfrna/ seperfl ulserasi peptik. Episode akti-bentuk dengan cara ini, merupakan penyebab kontraksi vasl se/ mast yang diikuti pelepasan histamin sistemik dipercepat oleh berbagai rangsangan, sepefti bekerjayang kuat pada otot polos percabangan bronkus (ihal keras, gangguan eimosional, terpajan panas, dan terpaianBab 25 dan 27), Kinin juga terbentuk pada beberapa obat yang melepaskan histamin secara |angsung ataurespons alergi. Jadi, se/ masf mensekresi berbagai terpajan sesualu yang menimbulkan alergi pada pasien.mediator peradangan selain histamin, yang masing- Pada leukemia mietrogen, basofil dalam iumlah berlebihan ditemukan di dalam darah, yang meningkatkan kandung- masing berkontribusi pada geiala utama respons alergi an histamin dalam darah hingga kadar yang begitu tinggi sehingga kemungkinan menjadi penyebab pruritus(lihai bahasan selanjutny a). kronik. Tumor karsinoid lambung rnensekresl histamin, yang menyebabkan episode vasodt/afasl sebagai bagian PELEPASAN HISTAMIN OLEH OBAT, PEPTIDA, BISA, dari kemerahan \"geografis\" di area-area teftentu. DAN SENYAWA LAIN SEKRESI ASAM LAMBUNG Banyak senyawa, termasuk seiumlah besar obat, men- Pada reseptor H, histamin merupakan senyawa pemicusflmu/asi pelepasan histamin dai sel mast secara lang' sekresl lambung yang kuat dan merangsang sekresi asam dari sel parietal dengan berlimpah {ihat Gambar sung dan fanpa senslfisasi sebelumnya. Respons se- 36-1). Histamin juga meningkatkan keluaran pepsin dan macam ini paling seing terjadi setelah inieksi intravena faktor intinsik. Meskipun sekresl asam lambung iuga dipicu oleh stimulasi saraf vagus dan oleh gastrin hormonzat-zat te rte ntu. Tubokurain, suksinilkolin, mo fin, bebe- enteik, kemungkinan oleh aktivasi reseptor Mrdan CCK, rapa antibiotik, media radiokontras, dan karbohidrat pada sel parietal, asetilkolin dan gastrin iuga menstimulasi pelepasan histamin dari sel mirip-enterokromafin. Hista- pengembang plasma terlentu dapat menimbulkan respons min tentu saja merupakan mediator fisiologis utama sekresi asam: blokade reseptor Hrtidak saia meniadakan ini. Fenomena ini dapat menyebabkan reaksi anafilaktoid sekresl asam sebagai respons terhadap histamin, tetapi y ang tid ak te rd ug a. \" Red -m an synd rome\" y an g disebabkan juga hampir sepenuhnya menghambat respons terhadap oleh vankomisin, yang meliputi kemerahan pada tubuh gastin dan sfrmu/asl vagus. Pengaturan sekresi asam bagian atas dan waiah diserlai hipotensi, kemungkinan lambung dan penggunaan klinis antagonis H rdibicarakan diperantarai oleh pelepasan histamin. pada bab 36. Beberapa blsa, sepedi bisa tawon, mengandung SISTEM SARAF PUSAT peptida pelepas-histamin yang poten. Karena polipeptida basa dilepaskan pada iaringan yang luka, senyawa' Banyak bukti menuniukkan bahwa histamin befungsi sebagai neurotransmiter diSSP Histamln, histidin dekar' senyawa ini merangsang se/ masl dan basofil secara boksilase, dan enzim-enzim yang mengatalisis peruraian histamin tidakterdistribusi merata dl SSP dan terkonsen- pafofsiologls untuk melakukan sekresi, Anafilatoksin trasi di bagian slnapfosom homogenat otak. Reseptor H, (C3a dan Cla), yang merupakan peptida berbobot motekul rendah yang dilepaskan selama aktivasi komple' ditemukan di seluruh SSE terutama banyak di hipo: men, kemungkinan bekeria dengan cara yang sama. talamus, Histamin meningkatkan keteriagaan (wakeful- Beberapa detik Setelah inieksi suatu pembebas histamin secara intravena, subiek manusia mengalami ness) melalui reseptor H,; hal ini menielaskan potensi sensasi terbakar dan gatal. Efek ini paling ielas terlihat di tetapak tangan, waiah, kulit kepala, dan telinga, dan segera diikuti rasa hangat yang intens. Kulit memerah dan wama ini segera menyebar ke seluruh tubuh. Tekanan darah turun, denyut iantung meniadi cepat, dan subiek biasanya mengeluh sakit kepala, Setelah beberapa menit, tekanan darah kembali normal, dan kumpulan ruam biasanya muncul pada kulit. Kolik' mual, hipersekresi asam, dan bronkospasme sedang iuga sering teriadi'

378 secHN rV Autakoid: Terapi obat Infamasi sedasi antihistamin klasik, Histamin menghambat nafsu dan stimulasi ujung saraf sensoris.Bronkokonstriksi makan dengan bekerja pada reseptor H,. Neuron yang mengandung histamin kemungkinan berperan dalam dan kontraksi usus diperantarai oleh reseptor H,. pengaturan minum, suhu tubuh, dan sekresi vasopresin Sekresi lambung.disebabkan oleh aktivasi reseptor H, :(:li!hi\"agtgB\"a. 6d3a6p)a. t dihambat oleh antagonis Leseptor H, (hormon antidiuretik) dan juga dalam pengendalian RESEPTOR H3 DAN H4 Reseptor H. rerurama tekanan darah dan persepsi nyeri. terdapat di SSII khususnya di ganglia basal, hipokampus,Efek-Efek Farmakolo gis dan korteks. Reseptor H, berFungsi sebagai auroresepror KOPLING RESEPTOR-EFEKTOR DAN MEKANISMEKERJA Reseptor histamin adalah resepror terkopel' pada neuron histaminergik. Antagonis H, menyebabkanprotein C (GPCR). Kerja farmakodinamik resepror terjaga; sebaliknya, agonis H. menyebabkan 'tidur. Reseptor H, terdapat pada sel imun aktif, sepertihistamin serta ligan agonis dan antagonis reseptor hista-min ditunj ukkan dalam Tabel 24- l . Defi nisi faimakologi eosinofil dan neutrofil, pada saluran cerna, dan pada SSP. Aktivasi reseptor H, pada eosinofil meny.baLk\".,reseptor FIr, H2, dan H, umumnya jelas: terdapat agonisdan antagonis yang relitif spesifik. Akan t.t\"pi, t\"r.ptot pelubahan bentuk seluler, kemotaksis, dan penambahanHn menunjukkan homologi 35-40o/o dengan resepror jgmlah resepror molekul-molekul adhesi, seperti CD1lb/CDl8 dan ICAM-I, yang menyatakan bahwaHr; sifat farmakologi kedua reseptor ini lebih sulit hreissteapmtoinr.Hy,anugntduiklepmaesnkgaanmbd_airl_i ero.slin^o\"firl.tdibedakan. Agonis H. afinitas tinggi juga berinteraksi bekerja padadengan resepror H.,, meskipun potensinya lebih kecil, Antagonii H,demikian juga antagonis Hr, seperti burimamida dan kemungkinan merupakan inhibitor respons aLLgi danblobenpropit. Beberapa senyiwa non-imidazol merupa- respons radang yang efektif.kan antagonis H. selektif. Senyawa anripsikotik atipikal SISTEM KARDIOVASKULAR Histamin secara khasklozapin adalah anragonis resepror H, yang efektif, menyebabkan dilarasi pembuluh darah yang resisrans,antagonis resepror H, yang lemah, rerapi diduga me-rupakan agonis resepror Hr. Banyak zat neuroleptika peningkatan permeabilitas kapiler, dan p.rur,.rrr\".adalah antagonis resepror H, dan Hr, tetapi belum jelasapakah interaksi dengan reseptor histamin berperan tekanan dalah sistemik secara keseluruhan. irada bebe- ra,pa jaringan vaskular, histamin akan menyebabkandalam memberikan efek-efek obat antipsikotik. Temuanbahwa reseptor H. manusia memiliki aktivitaskonstitutif konstriksi vena; hal ini berperan dalam ekstravasasiyang tinggi telah menceruskan suatu uii ulang mengenaikemungkinan peran agonis inversi (lihatBab 1) reseptor cairan dan pembentukan edema menghulu kapiler dan venula pascakapiler.H, sebagai modulator terapeutik inhibisi pelepasan Vasoditatasi Vasodilatasi merupakan efekhistaminhistamin dari neuron histaminergik yang diperantaraioieh reseptor Hr. Reseptor H, juga dilaporkan menun- yang. paling penring pada sistem pembuluh darah, yangjuktr<an aktivitas'inrrinsik atau'aktivitas konstitutif; jadi, melibatkan reseptor H, dan Hryangtersebar di seluruf,banyak antagonis H, dapat berfungsi sebagai agonis pembuluh yang resistans di lebagian besar jaringaninversi. Stimulasi resepror H, meningkatkan AMP _siklik dan akhirnya menyebabkin inhibisi umpan-balikpelepasan histamin dari sel masr dan basofil. Aktivasi vaskular. Akrivasi reseptor H, arau H, dapat menimb'ul- kan vasodilatasi maksimal, ietapi ..iponrny\" berbeda.reseptor H, dan H, menurunkan AMP siklik seluler; Reseptor H, memiliki afinitas lebih tinggi untuk hista- min dan memerantarai dilatasi bergantung-NO endotelreseptor H, juga berfungsi sebagai reseptor auroinhibitori yang memiliki onset relatif cepat dan berlangsungprasinaps pada neuron histaminergik. singkat. Sebaliknya, aktivasi reseptor H, (menstimulasl RESEPTOR Hl DAN H2 Begitu dibebaskan, hista- jalur AMP-PKA siklik di otot polos)\" menyebabkanmin dapat memberikan efek lokal atau menyebar pada dilatasi yang terjadi lebih lambar dan berlangsung lebihotot-otot polos dan kelenjar. Histamin menyebabkankontraksi berbagai otot polos, seperti otot polos pada lama.bronkus dan usus, tetapi dengan kuat merelaksasi ototpolos lain, termasuk otot polos pada pembuluh darah Peningkatan Permeabilitas \"Kapiler\" Efek histaminkecil. Histamin juga merupakan stimulus kuat sekresiasam lambung (lihat bahasan sebelumnya). Efek lain pada pembuluh darah kecil mengakibatkan keluarnyayang kurang menonjol adalah pembentukan edema cairan dan protein plasma ke rongga ekstrasel, pening. katan aliran limfa dan kandungan proteinnya, serta pembentukan edema. Reseptor H, pada sel endotel adalah mediarol urama respons ini. ' Peningkatan permeabilitas rerurama disebabkan oleh kerja histamin pada venula pascakapiler. Pada venula

BAB 24 Histamin, Bradikinin, dan Antagonisnya 379ini, histamin menyebabkan sel-sel endotel berkontraksi mengurangivolume darah efektif, mengurangi aliran balikdan memisah pada batas-batasnya sehingga memajankan vena, dan sangat menurunkan curah iantung,membran dasar, yang sangat permeabel bagi cairan dan OTOT POLOS EKSTRAVASKULAR Histamin men-protein plasma. Celah di antara sel-sel endotel juga stimulasi atau merelaksasi berbagai otot polos ekstra- vaskular; efek relaksasi lebih jarang. Kontraksi disebab-memungkinkan lewatnya sel-sei yang bersirkulasi yang kan oieh aktivasi reseptol'H, (berkaitan dengan mobili- sasi G^ dan Ca2-); relaksasi (sebagian besar) disebabkankemudiin diambil oleh jaringan selama respons selmast. Pengambilan leukosit yang bersirkulasi dibantu oleh aktivasi reseptor H,. Histamin dalam dosis sangaroleh penambahan jumlah reseptor adhesi leukosit yang kecil akan menyebabkan bronkokonstriksi kudt pada pasien yang mengidap asma bronkial dan penyakitdiperantarai oleh reseptor H,. Proses ini melibatkan paru-paru lain. \Talaupun pengaruh spasmogenik resep-ekipresi molekul adhesi P-ielektin yang diinduksi tor H, pada otot bronkus bersifat dominan, reseptor H,histamin pada sel-sel endotel. yang memiliki fungsi dilatasi juga ada. Dengan demi- kian, bronkospasme yang disebabkan oleh histamin Respons Tripel Lewis sedikit dipotensiasi oleh blokade Hr. I njeksi histamin intrad erm al menimb ulkan su atu fe nome n a ANTAGONIS RESEPTOR-Hr khas yang dikenal sebagai respons tripel. Fenomena ini terdiri atas (1) bercak merah setempat yang melebar HUBUNGAN STRUKTUR.AKTIVITAS Semua anta- beberapa milimeter di sekeliling tempat inieksi, timbul gonis reseptor H, yang teiSedia merupakan inhibitor interaksi histamin dengan reseptor H, yang reversibel dalam beberapa detik setelah inieksidan mencapaimak- simum dalam waktu kira-kira satu menit; (2) kemerahan dan kompetitif. Seperti histamin, banyak antagonis H, yang lebih terang, atau \"lepuh\", yang melebar kurang memiliki bagian etilamin tersubstitusi. Berbeda dengan lebih 1 cm di luar bercak merah awal dan teriadi lebih histamin, yang memiliki gugus amino primer dan cincin -lambat; dan (3) bentol, yang tampak sefe/ah 1 2 menit aromatik tunggal, kebanyakan antagonis H, memiliki dan menempati daerah yang sama dengan bercak merah gugus amino tersier yang dihubungkan oleh rantai dua kecil awal di tempat inieksi. Bercak nerah awaldlsebab- atau tiga atom ke dua buah substituen aromatik (misal- kan oleh efek vasodilatasi /angsung histamin (produksi nya, difenhidramin) NO yang diperantarai oleh reseptor H), lepuh terladi ,A akibat stimulasi refleks akson yang dipicu oleh histamin Nl,( 'c-o-cH-cH\"-N' .,cH.. yang secara tidak langsung menyebabkan vasodl/atasi '\"', dan bentot menggambarkan kapasitas histamin mening- katkan perme abilitas kapiler (pembentukan edema). V/ Jantung DIFENHIDRAMIN (suatu etanolamin) H i stami n m e m e n g a ru h i ko ntraktil itas d a n p e ri stiw a I i sti k Sifat- sifat Farrnakolo gi jantung secara /angsung. Histamin menaikkan kekuatan Kebanyakan antagonis H, memiliki kerja farmakologis kontraksi otot atrium dan ventrikel dengan meningkatkan dan aplikasi terapeutikyang sama. Efek senyawa-senyawa influks Ca2r dan mempercepat denyut iantung dengan ini sebagian besar dapat diprediksi dari pemahaman mempercepat depolarisasi diastol di nodus sinoatrium tentang akibat aktivasi resepto-r H, oleh histamin. (SA). Histamin iuga bekeria langsung memperlambat konduksi atrioventrikel (AV), meningkatkan otomatisitas, OTOT POLOS Di dalam percabangan vaskular, dan khususnya pada dosls tinggi, menimbulkan aritmia. Dengan pengecualian konduksi AV yang melambat, yang . antagonis H, menghambat efek vasokonstriktor hista- terutama rnelibatkan reseptor H,, hampir semua efek ini min dan, sampai tingkat tertentu, menghambat efek berkaitan dengan reseptor Hrdan akuryulasiAMP siklik vasodilator yang lebih cepat yang diperantarai oleh Jika histamin dibeikan secara intravena, efek langsung aktivasi reseptor H, pada sel endotel (sintesis/pelepasan histamin pada iantung disamarkan oleh refleks baro- NO dan mediator lain) reseptor yang ditimbulkan oleh tekanan darah yang menurun. Histamin yang diberikan dalam dosls finggi PERMEABILITAS KAPILER Antagonis H, dengan atau yang dilepaskan selama anafilaksis slsfemik kuat memblok peningkatan permeabilitas kapiler dan menyebabkan penurunan tekanan darah yang drastis dan progresif. Ketika berdilatasi, pembuluh darah kecil memerangkap seiumlah besar darah, dan ketika per- meabilitas naik, plasma keluar dari sirkulasi. Mirip dengan' syok akibat pembedahan atau traumatik, efek-efek ini

380 secmN IV Autakoid: Terapi obat Inflamasipembentukan edema dan bentol yang disebabkan oleh otak. Sifat antagonis H, tertentu yang menarik dan ber-histamin. manfaat adalah kemampuan senyawa ini mengatasi LEPUH DAN GATAL Antagonis H., menekan komponen lepuh pada respo/?s mabuk perj alanan (li h at Bab 7 dan 37). Efek i ni pertama tripel dan gatal yang disebabkan oleh injeksi histamin kali diamati pada dimenhidrinat dan selanjutnya pada intradermal. difenhidramin (bagian aktif dari dimenhidrinat ), ber- bagai turunan piperazin, dan prometazin. REAKSI HIPERSENSITIVITAS-SEGERA: ANAFILAKSIS EFEK ANTIKOLINERGIKDAN ALERGI Pada reaksi hipersensitivitas, histaminmerupakan salah satu dari banyak autakoid kuat yang Banyak antagonis H tgeneras|peftama cenderung meng-dilepaskan (lihat diatas). Peran relatif histamin telhadap hambat respons terhadap asetilkolin yang diperantaraigejala yang timbul sangat beragam bergantung padaspesies dan jaringan. Dengan demikian, perlindungan oleh reseptor muskarinik. Kerja mirip-atropin ini cukupyang diberikan oleh antagonis histamin juga beragam. menonjol pada beberapa obat sehingga menimbulkan dampak yang jelas terlihat selama penggunaan klinis SISTEM SARAF PUSAT Antagonis H, generasi- (lihai dl bawah). Prometazin kemungkinan memiliki akti-pertama dapat menstimulasi dan menekan SSP Stimu-lasi terkadang terlihat pada pasien yang diberi dosis vitas terkuat dalam memblok reseptor muskarinik dikonvensional, yang menyebabkan pasien menjadi antara obat-obat golongan ini dan merupakan salah satugelisah, gugup, dan tidak dapat tidur. Eksitasi sentralmerupakan ciri yang menonjol pada overdosis, yang antagonis H, paling efektif dalam mencegah mabuk perjalanan. Antagonis H, generasi-kedua tidak mem-umumnya menyebabkan konvulsi, terutama pada bayi.Di sisi lain, depresi sentral dapat ditimbulkan oleh dosis punyai efek pada reseptor muskarinik.terapeutik antagonis H, lama. Manifestasi yang sering ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Antagonis H,terjadi berupa penurunan kewaspadaan, waktu reaksi diabsorpsi dengan baik dari saluran gastrointestinal. Setelah pemberian oral, konsentrasi puncak dalamyang melambat, dan mengantuk (somnolens). Beberapa plasma dicapai dalam 2-3 jam dan efek biasanya ber'-antagonis H, cenderung mendepresi SSP dibandingkan tahan selama 4-6 jam. Meskipun demikian, beberapayang lain; pasien memiliki kerentanan dan respons yang obat dapat bekerja jauh lebih lama (Tabel24-2).beragam terhadap tiap obat. Senyawa etanolamin Penelitian yang ekstensif tentang nasib metabolisme(misalnya, difenhidramin) terutama cenderung menim-bulkan sedasi dan digunakan sebagai obat tidur yang obat antagonis H, lama tidak banyak. Difenhidramin,dijual bebas. Obat ini sebenarnya tidak dapat ditoleransiatau digunakan secara aman oleh banyak pasien, kecuali yang diberikan secara oral, mencapai konsentrasi mak-jika diberikan hanya pada waktu tidur. Pada pagi hari, simal dalam darah dalam waktu sekitar 21am, bertahanpasien dapat mengalami \" hangouey'' akrbatantihistamin, pada konsentrasi ini selama 2 jam berikutnya, kemudianyang mengakibatkan sedasi dengan atau tanpa ganggu- turun secara eksponensial dengan waktu paruh eliminasian psikomotor. dalam plasma sekitar 4-B jam. Obat ini terdistribusi ct luas ke seluruh tubuh, termasuk SSP Hanya sedikit, LORATADIN (suatu piporidin trisikllk) kalaupun ada, yang diekskresi dalam bentuk tidak ber- Bila antagonis H I generasi-kedua (\"nonsedasi\") ubah di urine; sebagian besar muncul dalam urine(misalnya, hratadin, seti rizin, dan fe h sofenadin) diberi- sebagai metabolit.kan dalam dosis terapeutik, sebagian besar dosis tidak Konsentrasi puncak obat-obat ini dicapai denganmasuk ke otak karena tidak dapat melintasi sawar darah- cepat dalam kulit dan bertahan setelah kadar dalam plasma turun. Hal ini sesuai dengan penghambatdn respons \"bentol dan lepuh'terhadap injeksi intradermal histamin atau alergen, yang dapat bertahan selama 36 jam atau lebih setelah pengobatan, bahkan ketika konsentrasi dalam plasma sangat rendah. Hasil seperti ini menegaskan perlunya penafsiran anjuran jadwal pendosisan yang fleksibel (Thbel 24-2); pemberian obat yang tidak terlalu sering mungkin cukup. Doksepin, suatu antidepresan trisiklik (lihatBab l7), merupakan salah satu antihistamin paling poten yang tersedia; doksepin sekitar 800 kali lebih poten daripada difen- hidramin. Hal ini kemungkinan menjelaskan keefektif- an doksepin topikal dalam pengobatan urtikaria kronik ketika antihistamin lain gagal.

BAB 24 Histamin, Bradikinin, dan Antagonisnya 381Tabel24-2Contoh Sediaan dan Dosis Antagonis Reseptor H,*Kelas dan Nama Generik Nama Dagang Durasi Kerja, Jam Sediaani Dosis Tunggal (Dewasa)Obat Generasi Pertama SINEQUAN 6-24 O,L,T 10-150 mgD ibe nzokse pi n Tri s i kl ik noxoec,n laln-lain 3-6 0,1 4-8 mg Doksepin HCI rnvrsr, lain-lain 12 O,L 1,34-2,68 mgEtanolamin eENnonvr; lain-lain 12 O,L,I,T 25-50 mg onnneurue; lain-lain 4-6 0, L,l 50-100 mg Karbinoksamin maleat Klemastin fumarat porv-Hrsrtrue-oll 4-6 O; L,T 25-50 mg Dlfenhidramin HCI PBZ 4-6 0 25-50 mg, 100 mg (lepas lambat) Dimenhidrinat PBZ 4-6 37,5'75 mgEtilendiamin L Pirilamin maleat crron-rnrueron; lain-lain 24 4mg Tripelenamin HCI 0,1, r 8-12 mg (lepas lambat) Tripelenamin sitrat 4-6 5-20 mg (injeksi)Alkilamin 0, L,l 4mg Klorfeniramin maleat 6-24 8-12 mg (lepas lambat) 6-24 0,1, r 5-20 mg (injeksi)Bromfeniramin maleat enotu!pHeN; lain-lain 4-6 O,L 4-6 0 25-100 mgPiperazin ernux, lain-lain 12-24 25-100 mg Hidroksizin HCI I 50 mg Hidroksizin pamoat VISTARIL 4-6 50 mg Siklizin HCI MAREZINE 0 12,5-50 mg Siklizin laktat MAREZINE 4-6 Meklizin HCI 4-6 o,L,r,s 12,5-50 mg nr'rlvenr; lain-lainFenotiazrn O,L 4mg Prometazin HCI euenencer; lainJain o 25 mgPiperidin PERIACTIN 6-8 0 8mg Siproheptadin HCls NOLAHIST Fenindamin tartrat 12-24 U 5-10 mg seupnex-Dl Obat Generasi Kedua 12-24 T 2 semprot per nostril Alkilamin ZYRTEC 6-12 T 1 tetes Akrivastin+ ASTELIN 24 10 mgPiperazrn 24 O,L 5mg UVOSTTN 24 10-20 mg Setirizin HCI+ CLARITIN 24 U '10 mg Ftalazinon CLARINEX, AERIUS 12-24 60 mg EBASTEL o Azelastin HClt MIZOLLEN 0 Prperidin n ALLEGM, TELFAST Levokabastin HCI Loratadin Desloratadin Ebastin Mizolastin FeksofenadinHCl, hidroklorida.*Diskusi tentang senyawa-senyawa fenotiazin, /lhai Bab 18.rSedlaan diberi tanda berikut: O, oral padat; L, oral likuid; l, injeksi; S, supositoria; T, topikal, Banyak antagonis reseptor H, juga terdapat dalam sediaan yangmengandung beberapa obat.tMempunyai efek sedatif ringan.rObat nama dagang ini juga mengandung zat aktif lain.qJuga mempunyai sifat antiserotonin.

382 encIAN w Autakoid: Terapi obat InflamasiAntagonis H, dieliminasi lebih cepat pada anak- hematologis, seperti leukopenia, agranulositosis, dananak dibandingkan pada orang dewasa'(aktivitas Cyp- anemia hemolitik, sangar jarang t.ij\"di. Karena anti_ dan C\ry3A4 tampak lebih besar pada bayi dan histamin H, melintasi pi\"r.nt\", wanira hamil ataulManak-anak dibandingkan pada orang dewasa) dan lebih wanita yang berencana hamil harus hati-hati bila meng_lambat pada penderita penyakit hati berar. Antagonis gunakan obat ini. Beberapa antihistamin (contohny\"a,reseptor.H, juga menginduksi CYp hati sehingg\" d\"p\"t aze las iln, h idro hsizin, dan feksoft nadin) menunjukkanmemfasilitasi metabolismenya sendiri. efek teratogenj\ Rada studi hewan, sedangkan yang lainO_l.eBhaknayraeknaanittuih,isintahmibinitoHr ,akdtiimvietatasbColyispm, eseopleerhti Cyp. (contohnya, klorfeniramin, difenhid.\",iin, setiiizin, anti- dan loratadin) tidak menunjukkan efek ini. Antihista-biotik makrolida (contohnya, eritromisin) arau anri- min dapat diekskresi dalam jumlah kecil dalam air susuj amur imidazol (contohn ya, h eto h o nazo I) daparmening- antihistamin generasi-pertama yang digunakan ibu;katkan kadar antihistamin H, sehingga menimbulka\"n oleh ibu menylsui dapat menyebablan\"gejaia-gejalatoksisitas. Beberapa anrihistamin,..6irrr, seperri seriri-zin, feksofenadin, levokabastin, dan akrivastin, tidak tertentu pada bayi ibu rersebut, anrara Li\" -\"\"d\"hmengalami interaksi obat ini. marah, menganruk, atau depresi pernapasan. KarenaLoraradin adalah antagonis H, gener.asi-kedua yang antagonis H., yengganggu uji alergi pada kulit, peng_ gunaan antihistamin harus dihentitan sebelu- u]idiabsorpsi dengan cepar dari sal'uian gastroinresrinal sernacarrr ini dilakukan.dan dimetabolisme di hati menjadi metalolit aktif oleh ANTAGONIS H, YANG TERSEDTA Berikut ini di_CYP hati (lihat Bab 3). Oleh karena itu, metabolismeloratadin dapat.dipengaruhi oleh obat-obat lain yang rangkum efek .rerapeurik dan efek samping sejumlah antagonis berdasarkan srruktur kimianya. Contohbersaing untuk dimetabolisme oleh enzim-enzim ini. H,EFEK SAMPING sediaan ditunj ukkan pada Tabel 24 -2.Efek Merugikan Umum Efek samping yang paling Dibenzoksepin Trisiklik (Doksepin) Doksepin me- rupakan saru-sarunya obat d.alam golongan ini. Dokse-speerritnagmtearjaaddai lpaahdasepdeamsia. k.aWiaanlaaunptuangosendiaiHsi ,' generasil pin diperdagangkan sebagai antidepresan trisi$ik (lihat mungkin Bab 17). Obat ini juga merupakan antagonis H, yang sangat kuar. Doksepin diroleransi jauh t.Uit U\"*'olefrmerupakan efek tambahan yang diinginkan pada pEng- pasien yang menderita depresi dibandingkan yang tidak. Pada pasien yang tidak mengalami de\"presi, dJksepinobatan pasien rerrenru, efek ini dapathengganggu dengan.dosi: y1\"g sangar kecil sekalipun, misalnya'20vitas_ pasien di siang hari. Konsumsi bersamaan d..r\"gk\"t]r-, mg, kadang-kadang kemungkinan tidak ditoleransi de- ngan baik, yaitu terjadi disorientasi dan kebingungan.alkohol atau depresan SSP lain menghasilkan efek ajitif Etanalamin (Prototipe: Difenhidramin) Obat_obat)'ang mengganggu kemampuan molorik. Kerja sentral golongan ini memiliki akrivitas antimuskarinik yangiain yang merugikan meliputi pusing, tinitus, lesu, \"gdei--rakan tak-terkoordinasi, lelah, penglihatan kabur, signifikan dan memiliki kecenderungan kuat menim- bulkan sedasi. Sekitar separuh pasien-yang diberi obatplopia, euforia, gugup, insomnii, dan tremor. ini dalam dosis konvensional -.rg\"i\"-i somnolens.Efek samping lain yang sering terjadi melibatkan Angka kejadian efek samping p\"i\" gastrointestinalsaluran cerna, anrara lain nafsu makan hilang, mual, rendah.m-untah, keluhan epigastrik, dan konstipasi atiu diare. Etilendiamin (Prototipe: Piritamin) Golongan ini mencakup h^eberapa antagonis H, yang paling ipesifik.Efek samping ini dapat berkurang bila obat digunakan \Walaupun efek sentral obat-obat ini relal#lemihr.\"kup banyak pasien yang mengalami somnolens, Efelbersama makanan. Antagonis H, rerlihat menin\"gkatkan samping pada gastrointestinal cukup sering terjadi.nafsu makan dan menyebabkan'kenaikan bobol badan Alkilamin (Prototipe: Klorteniramin) Obat-obat inipada sedikit pasien. Ei-ek samping lain tampaknva di- termasuk antagonis H, yang palingpoten. Kecenderung-sebabkan oleh kerja antimuskarinlk b.b.r\"p\" antagonis an obat-obat ini menyebabkan kantuk lebih kecil di_ bandingkan. beberapa antagonis H, Iain dan tergolongreseptor H, generasi-perrama, antara lain mului dan obat yang. lebih cocok untuk pemakaian sian[ harisaluran napas terasa kering (kadang-kadang menyebab- namun, sekali lagi, banyak juga pasien yang merigalamikan batuk), retensi urine arau sering kenclng, dan di-suria. Efek-efek ini tidak tampak ira\" antigonis H,generasi kedua. . Efek Merugikan Lain Alergi obat dapat terjadi bilaantagonis _H, diberikan secara oral, tetapi lebih seringterjadi pada pemberian topikal. Dermatitis aiergi cukupsering terjadi; reaksi hipersensitivitas lain melipuiidemam karena obat dan fotosensitisasi. Komplikasi

sedasi. Dibandingkan golongan obat lain, senyawa- BA.8 24 Histamin, Bradikinin, dan Antagonisnya 383senyawa alkilamin lebih sering menyebabkan efek histamin akibat reaksiantigen-antibodi. Pada asma bron-samping yang melibatkan stimulasi SSII kial, anafilaksls slsfemr& dan angioedema, antagonis Piperazin Generasi Pertama Obat tertua golongan histamin memiliki efikasi yang terbatas dan tidak di-ini, hlorsihlizin, rr'emiliki kerja lebih lama dan menun-jukkan insidensi kantuk relatif rendah. Hidroksizin gunakan sebagai terapi tunggal.adalah senyawa kerja-panjangyang dipakai secara luas Alergi lain lebih mudah diatasi dengan terapi anta-untuk alergi kulit; aktivitas depresan-SSP hidroksizinyang kuat kemungkinan ikut menyebabkan kerja anti- gonis H,. Hasilterbaik tampak pada rinitis dan konjungti-pruritus yang menonjol. Sihlizin dan meklizin terutama vitis musiman (hay fever, polrnosls). Pada alergi ini, anta-dipakai untuk mengatasi mabuk perjalanan, walaupun gonis H, meringankan bersin, rinorea, dan gatal padaprometazin dan difenhidramin (dimenhidrinat) lebih mata, hidung, dan tenggorokan. Respons yang memuas-efektif (seperti juga skopolamin; lihat bawah). kan diperoleh pada sebagian besar pasien, terutama pada awal musim saat jumlah serbuk sari rendah; namun, Piperazin Generasi-Kedua (Setirizin) Setirizin me- obat-obat inikurang efektif jika jumlah alergen berlimpah,rupakan satu-satunya obat dalam golongan ini. Obat jika pemajanan alergen berlangsung lama, dan jikaini memiliki efek antikolinergik minimal. Setirizin kongesti nasal sangat besar Sedlaan topikal, semprotmasuk ke dalam otak dalam jumlah yang dapat diabai- hidung, atau sediaan oftalmik topikal antihistamin telahkan, rctapi menyebabkan insidensi kantuk yang relatif dibuktikan efel<tif untuk penanganan konjungtivitis danlebih tinggi daripada antagonis H, generasi kedua lain. rinitis alergi. Fenotiazin (Prototipe: Prometazin) Sebagian besar Dermafosls alergi tertentu memberikan responsobat dalam golongan ini merupakan antagonis H, dan yang baik terhadap antagonis H,. Manfaat paling me-juga memiliki aktivitas antikolinergik yang kuat. Pro- nonjol pada urtikaria akut, walaupun rasa gatal padametazin memiliki efek sedatif yang menonjol. Pro- kondisi ini kemungkinan lebih mudah dikontrol daripadametazin dan turunan-turunannya terutama digunakan edema dan eritema. Urtikaria kronik kurang memberikarena efek antiemetiknya (lihatBab 37). respons, tetapijumlah pasien yang merasakan manfaat obat ini cukup banyak Se/aln itu, pemakaian kombinasi Piperidin Generasi-PerTama (Siproheptadin, Fenin' antagonis H, dan H rterkadang efektifjika te;rapi antagonis H, tunggal gagal. Doksepin kemungkinan efektif untuk damin) Siproheptadin t:ersifat unik, yaitu memiliki pengobatan uftikaria kronik yang sulit disembuhkanaktivitas antihistamin dan antiserotonin. Siproheptadin dengan antihistamin lain. dan fenindamin menyebabkan kantuk dan juga me- Antagonis H, iuga digunakan untuk pengobatanmiliki efek antikolinergik yang signifikan. pruritus. Peredaan penyakit dapat terjadi pada banyak Piperidin Generasi-Kedua (Prototipe: Loratadin) Obar pasien yang menderita dermatitis atopik dan dermatitisgolongan ini yang sekarang tersedia meliputi loratadin, kontak (meskipun glukokorlikoid topikal lebih efektifl dan pada berbagai kondisi lain, sepefti gigitan serangga dandesloratadin, dan feksofenadin. Obat-obat ini sangat keracunan tumbuhan beracun ivy. Lagi-lagi, doksepinselektif untuk reseptor H,, kerja antikolinergik tidak kemungkinan lebih efektif dalam menekan pruritus di- bandingkan antihistamin lain. Banyak reaksi alergi obat signifikan, dan penetrasinya buruk ke dalam SSP Semua menunjukkan respons terhadap terapi antagonis H,, ten utama reaksi yang ditandai dengan gatal, uriikaria, dansifat ini tampaknya membuat antihistamin piperidin angioedema. Berbagai reaksi penyakit-serum juga mem- berl respons terhadap pengobatan yang intensif. memiliki angka kejadian efek samping yang lendah. Flu Penggunaan Terapeutik Meskipun ada anggapan umum yang sudah lamaterkenal,Antagonis H, telah digunakan dan diakui manfaatnya antagonis H, sebenarnya tidak dapat mengatasi flu. untuk pengobatan simtomatik berbagai reaksi hiper- Mabuk Perjalanan, Vertigo, dan Sedasi sensitivitas-segera. Selain itu, sifat sentral beberapa obat Skopolamin oral, parenteral, atau transdermal merupa- golongan ini berkhasiat untuk menekan mabuk per- kan abat yang paling efektif dari semua obat untuk pro- filaksis dan penanganan mabuk perjalanan. Bila memung- jalanan atau untuk sedasi. kinkan, skopolamin harus diberikan kurang lebih satu jam sebelum perjalanan untuk mengantisipasi gerakan. Pem- Penyakit Alergi berian obat sefe/ah timbul rasa mual dan muntah jarang Antagonis H, memiliki manfaat paling besar untuk alergi bermanfaat. tipe akut yang munculdengan geiala rinitis, urtikaria, dan konjungtivitis. Efek obat-obat ini hanya terbatas pada penekanan geiala yang disebabkan oleh pelepasan

384 sechN rv Autakoid: Terapi obat Infamasi Beberapa antagonis H,, khususnya dimenhidrinat yang melibatkan sel mast dan eosinofil, seperti rinitis dan meklizin, sering kali bermanfaat untuk gangguan alergi, asma, dan reumatoid aftritis vestibulum, seperti penyakit Meniere, dan pada tipe ver- BRADIKININ, KALIDIN, DAN ANTAGONISNIYA tigo sejati lainnya. Hanya prometazin yang berkhasiat Sejumlah faktor, yang melipuri kerusakan jaringan, untuk mengatasi mual dan muntah sesudah kemoterapi atau terapi radiasi untuk kanker. Meskipun demikian, ter- reaksi alergi, infeksi virus, dan peristiwa peradangan lain, sedia obat antiemetik lain yang juga efekfrf (lihat Bab 37). mengaktifkan serangkaian reaksi proteolitik yang mem- bentuk bradikinin dan kalidin dalam jaringan. Peptida- ANTAGONIS RESEPTOR H2 Sifat farmakologi danpenggunaan klinis antagonis H, untuk menghambat peptida ini berperan pada respons radang sebagai auta-sekresi asam lambung dijelaskan dalam Bab 35. koid yang bekerja lokal menimbulkan nyeri, vasodilatasi, dan peningkatan permeabilitas vaskular. Sebagian besar Reseptor H, dan Ligan aktivitas ini disebabkan oleh stimulasi pelepasan media- Resepfor Hrterletak pada ujung dan pada badan sel/ tor poten, seperti prostaglandin, NO, atau faktor peng- dendrit dalam nukleus tuberomamillaris hipotalamus hiperpolarisasi derivat endotei (EDHF). pada saraf histaminergik. Dengan menghambat hantaran Ca2' , reseptor H ryang teraktivasi menekan inisiasi impuls Sistem Kalikrein-Kininogen-Kinin Endogen saraf pada tingkat badan sel/dendrit dan menurunkan SINTESIS DAN METABOLISME KININ pelepasan histamin dai ujung terdepolarisasi. Oleh Bradikinin adalah suatu nonapeptida (Tabel 24-3). Kalidin karena itu, ligan reseptor H, adalah senyawa unik untuk memilikiresidu lisin tambahan pada posisi N-ujung dan mengubah neurotransmisi histaminergik di otak; agonis kadang-kadang disebut sebagai lisil-bradikinin. Kedua menurunkannya, dan antagonis meningkatkannya, Ligan peptida ini dipecah dari globulin aryang disebuf kininogen reseptor Hrkini merupakan alat penelitian untuk men- (Gambar 24-2). Ada dua kininogen, yaitu kininogen ber- jelaskan peran fungsional histamin di serebrum dan me- bobot molekul tinggi (high-molecular-weight, HMV\|) dan rupakan kandidat obat dalam neuropsikiatri. kininogen berbobot molekul rendah (low-malecular- Reseptor Ho dan Ligan weight, LMtrV). Sejumlah se/n profease akan membentuk kinin,tetapiprotease yang sangaf spesifik yang melepas- Reseptor Ho mempunyai kemiripan urutan yang besar kan bradikinin dan kalidin darikininogen disebut kalikrein dengan reseptor H, dan mengikat banyak agonis H' walaupun dengan afinitas yang lebih rendah. Antagonis fl ihat bahasan selanjutnya). Hrtioperamida juga mempunyai aktivitas antagonis Hn yang signifikan; antagonis H, klobenpropit dan buri- KALIKREIN mamida adalah agonis parsial reseptor H o. Karena resep- Bradikinin dipecah dari kininogen HMW oleh kalikrein tor Hoterutama terdapat pada selse/ asa/ hematopoietik pla\ma, sedangkan kalidin dipecah dari kininogen LMW (khususnya se/masl, basofil, dan eosinofil) dan, dalam oleh kaltkrein jaringan (Gambar 24-2). Kalikrein plasma jumlah yang lebih sedikit di dalam usus, terdapat keter- dan kalikrein jaringan adalah enzim berbeda yang diaktif- tarikan yang besarterhadap kemungkinan peran reseptor kan oleh mekanisme yang berbeda. Prakalikrein plasma H n dalam proses inflamasi. Antagonis H n adalah kandidat adalah protein tidak aktif yang membentuk kompleks obat yang menjanjikan untuk mengobati kondisi inflamasi dengan perbandingan 1:1 dengan substratnya, kininogenTabel 24-3Struktur Agonis dan Antagonis Kinin Skuktur FungsiBradikinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonis, B,Kalidin Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Agonis, B,[des-Arge]-bradikini n Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonis, B,[des-Argro]-kalidin Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe Agonis, B,des-Args-[LeuB]-bradi kinin Antagonis, B, Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-LeuHOE 140 Io-Arg]-Arg-Pro-Hyp-Gly-Thi-Ser-Tic-Oic-Arg Antagonis, B,cP 0127 B(o-Arg-Arg-Pro-Hyp-Gly-Phe-Cys-D-Phe-Leu-Arg)\" Antagonis, B,KETEMNGAN: Hyp, frans4-hidroksi-Pro; Thi, /-(2-tienil)-Ala; Tic, [o]-1,2,3,4-tetrahidroisokuinolin-3-il-karbonil; Oic, (3as,7as)-oktahidroindol-2-il-karbonil. B, bisuksimidoheksana,

BAB 24 Histamin, Bradikinin, dan Antagonisnya 385 HMW-Kininogen Kalikrein f Plasma / IPM/N (Kninase t) Bradikinin Aminopeptidase ' des-Arg3-Bradikinin il) Kalidin ' des-Argto-146116;n CPM/N (Kninase l) -\ Kalrkrern\ Jaingan t ]-:r-l LMW-Kininogen... Yasokonsfnksi l&;;;t T%'ry__l.Pelebasan aldosteron l\"^'lI Ekskresi Na* |.. Refarsi Na+ 'Ptoliferasi laringanGAMBAR 24-2 Srnfesis dan interaksi reseptor peptida-peptida aktif yang dibentuk o/eh slstem kalikrein-kinin dan renin-angiotensin. Bradikinin (BK) dibentuk oleh kerja kalikrein p/asma pada kininogen berbobot molekul tinggi (HMW), sedangkankalidin (Lys-bradikinin) disintesis melalui hidrolisis kininogen berbobot molekul rendah (LMW) oleh kalikrein larlngan. Kalidin dan BKmerupakan ligan alami untuk reseptor B,, tetapi dapat diubah menjadi agonis reseptor Bj yang sesuai melalui penghilangan ArgC-ujung oleh kerja enzim-€nzim kininase l, yaitu karbokslpeptidase M terikat-membran plasma (CPM) atau karboksipeptidase Nplasma yang bersifat larut (CPN). Kalidin atau [des-Argl0] kalidin dapat diubah menjadi peptida aktif BK atau [des-Arg'g] BK denganpenghilangan residu Lys N-ujung oleh aminopeptidase, Dengan cara yang sama, senyawa dekapeptida inaktif angiotensin I (Ang l)dibentuk oleh kerja renin pada substrat plasma angiotensinogen. Dengan menghilangkan dipeptlda His-Leu C-ujung, enzimpengubah angiotensin (ACE) membentuk peptida aktif Ang ll, Keduasistem lni memiliki efekyang berlawanan. SementaraAng llmerupakan vasokonstriktor poten yang juga menyebabkan pelepasan aldosteron dan retensi Na. melalui aktivasi reseptorAT,, BKadalah suatu vasodilator yang menstimulasi ekskresi Na- dengan mengaktifkan reseptor Br. ACE membentuk Ang ll aktif danmenginaktifkan BK dan kalidin pada saat yang sama; jadi, efeknya bersifat prohipertensif, dan inhibitorACE merupakan senyawaantihipertensi yang efektif. Reseptor B, memediasi sebagian besar efek BK pada keadaan normal, sedangkan sintesis reseptor B,dipicu oleh mediator radang dan berperan pentrng pada kondisi peradangan kronis. Baik reseptor B, maupun B, berkopel melaluiG^ untuk mengaktifkan PLC dan meningkatkan Ca2- intraseluler; respons fisiologis bergantung pada distribusi reseptor pada tipe seltehentu dan penghunian oleh peptida-peptida agonis. Sebagai contoh, pada sel-sel endotel, aktivasi reseptor B, menghasilkanaktivasi eNos yang bergantung pada Ca'?--kalmodulin dan pembentukan N0, yang menyebabkan akumulasi oGMP dan relaksasisel-sel otot polos di sekeliling nya. Pada sel-sel otot polos, aktivasi reseptor kini n yang berkopel melalui jalur yang sama meng hasilkan[Car-], yang meningkat dan kontraksi. Reseptor B, dan B, juga dapat berkopel melalui G, untuk mengaktifkan PLAr, yang menybbabkan pelepasan asam arakidonat dan pembentukan setempat prostanoid dan metabolit lain.HMW. Rangkaian reaksi proteolitik yang dihasilkan di- Kalikrein jaringan juga diekspresikan dalam neutrofiltahan oleh inhibitor protease yang terdapat dalam plasma(misalnya, inhibitor komponen komplemen peftama yang manusia. Kalikrein jaringan bekerja lokal di dekat tempat pembentukan. Sinfesls prokalikrein iaringan dikendalikandiaktifkan [C1 -lNH] d an a. z-makroglobulin). Pada kondisi oleh sejumlah faktor, antara lain aldosteron di ginial danpercobaan, sistem kalikrein-kinin diaktifkan oleh peng'ikatan faktor Xll, juga dikenal sebagaifaktor Hageman, kelenjar ludah dan androgen di kelenjar lain teftentu.pada permukaan bermuatan negatif. Faktor Xll adalah Aktivasi prokalikrein jaringan menjadi kalikrein membu'prolease yang lazim pada rangkaian reaksi koagulasi tuhkan pemecahan proteolitik untuk menghilangkanintrinsik dan kinin (lihat Bab 54). Faktor Xll mengalami 7-asam amino propeptida.autoaktivasi d an selaniutnya mengaktifkan kalikrein. H al METABOLISMEyang penting, kalikrein selaniutnya mengal<tifkan faktor Kalidin dekapeptida memiliki keaktifan yang kira-kiraXll sehingga membeikan umpan-balik positif pada sistem. sama dengan bradikinin nonapeptida bahkan tanpa konversi menjadi bradikinin, yang teriadi bila residu Lys Kalikrein iaringan dlsinfesls sebagai praproprotein di set epitel atau se/ sekrefori seiumlah iaringan, antara lain N-ujung dihilangkan oleh aminopeptidase plasmakelenjar ludah, pankreas, prosfaf, dan nefron distal. (Gambar 24-2). Struktur efektif minimalyang dibutuhkan

386 secIAN W Autakoid: Terapi obat Inflamasi untuk menghasilkan respons k/asrk pada reseptor B, kinin merangsang neuron sensoris primer dan men- ad al ah struktur no n ape pti d a. dolong pelepasan neuropeptida, seperti zat P, neulokinin Waldu paruh kinin dalam plasma sekitar 15 detik; A, dan kalsitonin peptida terkait-gen. Meskipun terjadi tumpang-tindih, reseptor B, umumnya memerantarai 8a-90% kinin kemungkinan dihancurkan dalam sekali algesia bradikinin akut, sementara nyeli peladangan melintasi jaringan vaskular pulmonal. Konsentrasi bradi- kronik tampaknya berkaitan dengan peningkatan jumlah kinin dalam plasma sulit diukur karena penghambatan reseptor B,. kininogenase atau kininase yang tidak memadai dalam darah dapat mengakibatkan pembentukan atau degradasi PERADANGAN Kinin belperan dalam belbagai bradikinin secara aftifaktual selama pengumpulan darah. penyakit peradangan. Kinin plasma meningkatkan Dengan demikian, konsenfrasl ilsio/ogls bradikinin yang dilaporkan berkisar dari pikomolar hingga femtomolar. permeabilitas dalam mikrosirkulasi. Efek kinin, seperti halnya efek histamin dan serotonin pada beberapa Enzim katabolisme utama di paru dan jaringan vas- kular lain adalah kininase ll, atau ACE (Gambar 24-2) spesies, teLjadi pada venula kecil dan melibatkan (lihat Bab 30), Penghilangan dipeptida C-ujung meng- hilangkan aktivitas mirip-kinin. Endopeptidase netral 24.1 1 pemisahan taut-taut diantara sel-sel endotel. Efek ini, atau neprilisin juga menginaktifkan kinin dengan meng- bersama dengan peningkatan gradien tekanan hidro- hilangkan dipeptida C-ujung. Enzim yang bekerja lebih statik, menyebabkan edema. Edema semacam ini, di- tambah dengan stimulasi ujung saraf (lihat \ahasan lambat, karboksipeptidase N (/rsin karboksipeptidase, selanjutnya), rnenimbulkan respons \"bentol dan lepuh\" kininase l), melepaskan resiclu EF C-ujung dan meng- terhadap injeksi intradermal pada manusia. hasilkan [des-Arg9] bradikinin dan [des-Arg1)] kalidin Pada angiodema bawaan, br,adikinin terbentuk, dan (Tabel 24-3 dan Gambar 24-2), yang merupakan agonis terjadi pengosongan komponen rangkaian reaksi kinin reseptor B,-kinin yang poten. Karboksipeptidase N dr- selama episode pembengkakan, edema laring, dan nyeri ekspresikan secara konstitutif dalam plasma darah, yaitu abdomen. Reseptor B, p\"ada sel-sel peradangan seperti dengan konsentrasi sekitar 107 M. Defislensl karboksi- makrofag, dapat menyebabkan pembentukan mediator peptidase N turunan telah dilelaskan; individu yang meng- peradangan interleukin (IL-1) dan faktor neklosis alami kondisi ini (kadar enzim karboksipeptidase N tumor a (TNF-a). Kadal kinin meningkat pada se- jumlah penyakit peladangan kronik, termasuk linitis rendah) memperlihatkan angioedema atau ufttkaria, akibat menghirup antigen dan rinitis akibat infeksi RESEPTOR BRADIKININ rinovilus. Kinin kemungkinan berperan penting dalam kondisi pirai, koagulasi intravaskular yang menyebar, Sedikitnya ada dua reseplor kinin yang berbeda, yang penyakit radang usus, artritis reumatoid, dan asma. Kinin juga kemungkinan ikut menyebabkan pelubahan diberi nama B, dan B, Keduanya adalah GPCR, yang rangka yang tampak pada status peradangan kronik. memiliki kesamaan urutan asam amino sebesar 36%. PENYAKIT PERNAPASAN Kinin berperan daiam Mekanisme reseptor bradikinin didiskusikan pada ke- terangan Gambar 24-2. Reseptor Brbradikinin klasik di- patofisiologi gangguan saluran napas akibat alergi, sepelti ekspresikan secara konstitutif pada sebagian besar jaringan normal, tempat reseptor inisecara selektif meng- asma dan rinitis. Pemberian kinin secara inhalasi atau ikat bradikinin dan kalidin (Gambar 24-2) dan meme- injeksi intlavena menyebabkan bronkospasme pada rantarai sebagian besar efek bradikinin dan kalidin. pasien asma, tetapi tidak pada individu nolmal. Bronko- Resepfor B, secara selektif berikatan dengan metabolit konstriksi yang dipicu oleh bradikinin diblok oleh senya- des-Arg C-ujung bradikinin dan kalidin yang dilepaskan wa antikolinergik, tetapi tidak diblok oleh antihistamin oleh karboksipeptidase N atau M;Resepfor B,tidak ada atau inhibitor siklooksigenase. Demikian pula, ranrangan nasal dengan bradikinin diikuti dengan bersin dan atau terdapat dalam jumlah kecil di sebagian besar sekresi kelenjar yang serius pada pasien linitis alergi. jaringan, Jumlah reseptor B, bertambah dengan adanya SISTEM KARDIOVASKULAR BLadikinin menye- peradangan dan adanya sitokin, endotoksin, dan faktor babkan vasodilatasi dengan mengaktifkan reseptor B, pertumbuhan. Pada kondisiini, efek reseptor B,kemung- pada sel-sei endotelium. Dilatasi bergantung-endorei diperantarai oleh NO, prostasiklin, d.an senyawa peng- kinan menonjol. hiperpolarisasi asam epoksieikosatrienoat yang merupa-Fungsi dan Farmakologi Kalikreindan Kinin kan metabolit asam arakidonat yang diperoleh dari aktivitas CYP Sistem kalikrein-kinin endogen hanya NYERI Senyawa kinin merupakan senyawa algesik berperan kecil dalam pengaturan tekanan darah padakuat yang menimbulkan rasa nyeri terbakar yang hebatjika dioleskan pada dasar lepuhan yang terbuka. Bradi-

keadaan normal, tetapi mungkin belperan penting pada BAB 24 f{istamin, Bradikinin, dan Antagonisnya 387status hipertensi. muatan (loading dose) I atau 2 juta satuan inhibitor Sistem kalikrein-kinin tampaknya belsifat kardiopro-tektif. Bradikinin berperan dalam efek menguntungkan kalikrein (kallihrein inhibitor unit, KIIJ), yang diikutimempersiapkan jantung terhadap iskemia dan cedera dengan infus kontinu 250.000 atau 500.000 KIU/jamreperfusi. Dengan adanya sel-sel endotel, bradikinin selama operasi. Reaksi hipersensitivitas dapat terjadimencegah pertumbuhan dan proliferasi sel otot polos pada pemakaian aprotinin, termasuk reaksi anafilaktikvaskuiar. Bradikinin menstimulasi pelepasan tPA (akti- atau ena6laktoid.vator plasminogen jaringan) dari endotel vaskuiar. BRADIKININ DAN EFEK lNHlBlTOR ACE InhibitorMelalui mekanisme ini, bradikinin berperan daiarn per-tahanan' endogen terhadap peristiwa kardiovaskular, ACE digunakan secara luas untuk pengobatan hiper-seperti infark miokardium dan stroke. tensi.Obat-obat ini juga mengulangi mortalitas pada GINJAL Kinin ginjal bekerja dengan model.para- pasien nefropati diabetes, disfungsi ventlikel kiri,krin untuk mengatur volume dan komposisi urine. penyakit arteri koroner, dan pasien yang pernah terkenaKalikrein disintesis dan disekresi oleh sel-sel penghubr\"rng infark miokardium (serangan jantung). Inhibitor ACEdi nefron distal. Reseptor kininogen dan kinin jaLinganterdapat dalam sel-sel salur pengumpul. Seperti vaso- memblok konversi angiotensin I menjadi angiotensin II, suatu vasokonstriktor kuat dan pendorong per-dilator lain, kinin meningkatkan aliran darah ginjal. tumbuhan (Gambar 24-2) (lihat Bab 30). PenelitianBradikinin juga menyebabkan natliuresis dengan meng- menggunakan antagonis bradikinin B, spesifik, yaitu HOE 140, menunjukkan bahwa bLadikinin juga ber-hambat reabsorpsi natrium pada salur pengumpui peran dalam banyatr< efek protektif inhibitor ACE. Perankorteks. Kalikrein ginjal meningkat pada pengobatan bradikinin daiam efek inhibitor ACE kemungkinandengan mineralokortikoid, inhibitor ACE, dan inhi- tidak hanya dihasilkarl dari berkurangnya degradasi bradikinin, tetapi juga dari inisiasi peningkatan sensiti-bitor endopeptidase netral (neprilisin). vitas reseptor. PENGGUNAAN TERAPEUTIK POTENSIAL Bradi- Kadang-kadang pasien yang mendapat inhibitorkinin berperan dalam banyak efek inhibitor ACE(Gambar 24-2). Aprotinin, inhll:ftor kalikrein, diberi- ACE mengalami angioedema. Hal ini paling sering terjadi tidak lama setelah terapi awal. Ini adaiah efekkan pada pasien yang menjalani operasi pintas koroner(coronary bypass) untuk mengurangi perdarahan dan ke- kelompok inhibitor ACE, dan diduga disebabkan olehbutuhan darah (lihatbahasan selanjutnya). Agonis kinin penghambatan metabolisme kinin oleh ACE. Angio-berpotensi meningkatkan penghantaran senyawa kemo- edema yang disebabkan oleh inhibitor ACE lebihterapeutik menembus sawar darah-otak. Berdasarkan banyak terjadi pada ras kulit hitam dibandingkan padabeberapa kerja yang diuraikan sebelumnya, antagonis ras Kaukasia. Efek samping umum inhibitor ACE (ter-kinin diuji pada sejumlah kondisi peradangan. utama pada wanita) adalah batuk nonproduktif kronik lNHlBlTOR KALIKREIN Aprotinin (rnesvror) ada- yang hilang jika obat dihentikan. Temuan bahwa anta-lah inhibitor proteinase alami yang menghambat gonis reseptor angiotensin subtipe AT, tidak menye-mediator-mediator respons peradangan, fibrinolisis, dan babkan batuk memberikan fakta praduga untuk peran-pembentukan trombin setelah operasi pintas kardio- an bradikinin dalam efek ini, tetapi mekanisme danpulmonal, termasuk kalikrein dan plasmin. Pada bebe- subtipe reseptor yang terlibat belum dipastikan.rapa uji klinis, pemberian aprotinin mengurangi ke- Data mula-mula menyatakan bahwa bradikinin ke-butuhan produk darah pada pasien yang menjalani mungkinan juga berperan dalam efek antagonis resep-pencangkokan pintas arteri koroner. Bergantung padafaktor risiko pasien, aprotinin diberikan sebagai dosis tor-AT,. Selama blokade reseptor-AI,, konsentrasi angiotensin II meningkat. Konsentrasi bradikinin dalam ginjal juga meningkat melalui efek angiotensin II pada reseptor subripe AI, yang tidak dirintangi. Apakah bradikinin berperan dalam efek klinis antagonis resep- tor-AI, atau tidak.masih perlu dibuktikan.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman 8c Giknan's The Phatnacological Basis ofTherapeatics, llth ed., atau Goodman & Gilman Online at www.accessmedicine.com.