Bagian III. Obat-Obat Kardiovaskular-Ginjal

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG 211yang memiliki irama sinus normal (biasanya pada pasien trikular yang berlangsung cepat. Obat ini sama sekali di-yang diketahui memiliki disfungsi sistolik) akan sembuh kontraindikasikan pada pasien sindrom Wolf-Parkinson-secara nyata dari gagal jantung. Hasil yang lebih baik White dan fibrilasi atrium (lihat Bab 14).didapat pada pasien yang mengalami fibrilarsi atrium. ToksisitasJika dibuat keputusan untuk menggunakan glikosidajantung, digoksin adalah salah satu obat yang dipilih pada Walaupun manfaabrya terbatas dan bahayanya telah di-sebagian besar kasus (dan di AS hanya tersedia obat ini). ketahui, namun digitalis masih banyak digunakan dan tok-|ika gejalanya ringary pemberian digoksin dengan dosis sisitasnya sering terjadi. Pengobatan keracunan digitalisperlahan (digitalisasi) yaitu 0,125-0,25 mg per hari lebih yang dimanifestasikan sebagai perubahan penglihatanaman dan sama efektifnya dengan pemberian metode atau gangguan saluran pencemaan secara umum hanya memerlukan pengurangan dosis obat. Jika terjadi aritmiacepat (0,5-0,75 mg setiap 8 jam untuk 3 dosis, dilanjutkan jantung dan dapat dianggap akibat dari digitalis, mungkin diperlukan terapi yang lebih hebat. Serum digitalis dandengan 0,725-0,25 mg per hari). kadar kalium serta EKG harus selalu dimonitor selama pengobatan keracunan digitalis yang nyata. Keadaan elek- Menentukan kadar optimal efek digitalis mungkin trolit harus diperbaiki bila tidak normal (lihat atas).sulit. Pada pasien yang mengalami fibrilasi atriurn, penu-runan kecepatan ventrikel merupakan pengukuran efek Pada keracunan digitalis yang sangat berat, serumglikosida yang paling baik. Pada pasien dengan irama kalium sudah meningkat pada saat diagnosis (karena ke- hilangan kalium dari kompartemen intrasel otot rangkasinus normal, perbaikan gejala dan berkurangnya ukuran dan jaringan lain). Selanjutnya, automatisasi biasanya me-janfung, denyut jantung saat latihan, tekanan vena, atau nuiun, dan obat antiaritmia yang diberikan pada keada- an tersebut dapat mengakibatkan henti jantung. Pasienedema dapat menendakan kadar optimum obat di mio- seperti itu paling baik diterapi dengan insersi cepat kate-kardium. Sayangnya, efek toksik dapat terjadi sebelum ter pacentaker janfung sementara dan pemberian anbibodibatas akhir batas pengobatan diketahui. Jika dilakukan digitalis (iligoxin immune fabl. Antibodi ini mengenali di-digitalisasi lambat, kealpaan satu dosis dan pemberian gitoksin dan glikosida jantung dari berbagai tanaman se- lain digoksin, dan sangat berguna untuk menanggulangisetengah dosis penunjang akan sering membawa pasien intoksikasi berat akibat sebagian besar glikosida.pada rentang dosis yang sempit antara konsentrasi sub-optimal dan toksik. Pengukuran kadar digoksin dalam Aritmia yang disebabkan digitalis sering diperburukplasma berguna pada pasien yang tampaknya resisten atau oleh kardioversi; jika aritmia disebabkan oleh glikosida,sensitif secara tidak biasa; kadar yang sesuai adalah 1 ng/ kardioversi terapi ini harus digunakan untuk fibrilasi ven- trikular.mL atau kurang. Terapi Resinkronisasi Jantung Karena obat ini memiliki efek inotropik positif yangsedang namun menetap, digitalis dapat, secara teori, Pasien yang memiliki irama sinus normal dan interval QRS yang lebar memiliki beberapa dissinkronisasi kontraksimernbalikkan semua tanda dan gejala gagal jantung. Wa- ventrikel. Sinkronisasi kontraksi ventrikel kiri yang buruk menyebabkan berkurangnya curah jantung. Resinkronisa-laupun obat ini tidak memiliki efek terhadap rnortalitas, si, dengan pacing ventrikel kiri atau biventrikel, telah me-digitalis mengurangi angka kejadian rawat inap dan ke- nunjukkan berkurangnya mortalitas pasien gagal jantungmatian akibat gagal jantung progresif namun meningkat- kronik yang telah mendapat terapi medis optimal.kan kejadian kematian mendadak. Hal yang penting untukdiingat adalah angka mortalitas berkurang pada pasien ffi PENATALAKSANAAN GAGALyang memiliki konsentrasi digoksin kurang dari 0,9 ng/ JANTUNG AKUTmL tetapi meningkat pada pasien yang kadar digoksinnya Gagal jantung akut sering timbul pada pasien gagal jantung kronik. Serangan seperti itu biasanya dikaitkanlebih besar dari 1,5 ng/mL. dengan peningkatan gerak badan, emosi, adanya garamKegunaan Lain Digitalis Dalam Klinis dalam makanan, ketidakpatuhan terhadap terapi medis, atau peningkatan kebutuhan rnetabolisme yang disebab-Digitalis berguna dalam penatalaksanaan aritmia atrium kan oleh demam, anemia.dan sebagainya. Penyebab yang karena efek parasimpatomimetik kardioselektifnya. Pada fibrilasi dan flutter atrium, efek depresan obat terhadap konduksi atrioventrikular akan membantu mengontrol denyut ventrikel yang sangat cepat. Digitalis juga diguna- kan untuk mengontrol takikardia atrium paroksismal dan takikardia nodus atrioventrikular. Saat ini, lebih disukai penggunaan penyekat kanal kalsium dan adenosin. Digitalis harus dihindari pada terapi aritrnia yang ber- hubungan dengan sindrom Wolff-Parkinson-White kare- na digitalis meningkatkan kemungkinan hantaran impuls aritmik atrium melalui jalur hantaran alternatif atrioven-

212 / BAB 13 lompokkan berdasarkan tiga pengukuran hemodina-penting dan sangat umum pada gagal jantung akut- mik: tekanan arteri, tekanan pengisisan ventrikel kiri, dandengan atau tanpa gagal jantung kronik-adalah infark indeks jantung. Salah satu kelompok dan terapi ),ang telah terbukti paling efektif ditunjukkan pada Tabel 13-4. Jikamiokard akut. tekanan pengisian lebih besar dari 15 rntn Hg dan indeks Pasien yang mengalami infark miokard akut paling kerja sekuncup kurang dari 20 gnf n2, maka angka kerna- tiannya tinggi. Angka pertengahar-r dari kedua variabel inibaik di terapi dengan revaskularisasi secepatnya (enrer- rnenyatakan prognosis yang lebil-r baik.gency) menggunakan angioplasti koroner dan sten atau Diantara pasein yang mengalami dekornper-rsasi akut,obat-obat trombolotik. Walaupun dilakukan revaskulari- diternukan sekolompok kecil yang mengalarni hipona-sasi, gagal jantung akut masih dapat berkembang padapasien tersebut. Banyak tanda dan gejala gagal jar,tung hemia, kemungkinan akibat meningkahrya aktivitas vaso-akut dan kronik yang identik, tetapi terapinya berbedakarena pada gagal jar-rtung akut dibutuhkan respon yang presin. Antagonis reseptor V,o dan V, yarrg baru, conivap-lebih cepat dan frekuensi serta keparahan terjadinyakongestif vaskular relatif lebih besar. tan, baru-baru ini diakui untuk pengobatan parer\"rteral Pengukuran tekanan arteri, curah jantung, indeks kerja hiponatremia euvolemik. Beberapa percobaan klinis telahsekuncup dan tekanan baji kapiler paru sangat berguna mengindikasikarr bahwa obat irri dan antagorris V, yarrg ter-pada pasien yang mengalarni infark miokard akut dan kait dapat memiliki efek menguntungkan pada beberapagagal jantung akut. Pasein-pasien tersebut dapat dike- pasien yang menderita gagal janturrg dan hiporratrernia.Tabel 13-4. Klasifikasi terapi pada keadaan infark miokardium akut. <10 < 2,5 Penempatan volume2. Kongesti paru 1 00-1 s0 >20 > 2,5 Diuretik3. Vasodilasi perifer < 100 1 0-20 > 2,5 Tidak ada, atau obat-obat vasoaktif4. Gagal kekuatan < 100 >20 < 2,5 Vasodi lator, obat-obat inotropik5. Syok berat <90 >20 < 2,0 Obat-obat vasoaktif, obat-obat inotropik, alat bantuan sirkulasi6. lnfark ventrikel kanan < 100 RVFP > 1O < 2,5 Memberi penempatan volume untuk LVFP < 15 LVFB obat-obat inotropik Menghindari diuretik7. Regurgitasi mitral, cacat < 100 >20 < 2,5 Vasodilator, obat-obat inotropik, bantuan septum ventrikel sirkulasi, pembedahanAngka di atas dimaksudkan sebagai petunjuk umum dan bukan merupakan angka absolut. Tekanan arteri berlaku bagi pasien yang sebelumnyanormotensif dan harus disesuaikan ke atas untuk pasien yang sebelumnya hipertensi. (RVFP dan LYFP = right and left ventricular filling pressure.\

IOBAT YANG DIGUNAKAN PADA GAGAL JANTUNG 213(Drunrnx: Lrnnr Beo 15.) Quinapril (Accupril) Oral: tablet 5, 10, 20,40 mgDrcrrnlls Digoksin (generik. Lanoxicaps, Lanoxin) Ramipril (Altace) Oral: tablet 1,125; 0,25; kapsul* 0,05, 0,1; 0.2 Oral: kapsul 1,25: 2,5: 10 mg mg; eliksir 0,05 mg/ml Parenteral: 0,1;0,25 mg/ml untuk suntikan Trandolapril (Mavik) Oral: tablel 1, 2, 4 mgAHileoor Drcrrnus Fab imun digoksin (ovine) (digibind, digifab) Prruvrrnr Resrpron Arucloruusrr,r Parenteral: 38 atau 40 mg per vial dengan 75 mg bubuk sorbitol liofilisasi untuk Kandesartan (Atacand) pemberian kembali suntikan lV. Setiap vial akan mengikat lebih kurang 0,5 m9 di- Oral: tablet 4,8, 16,32 mg goksin atau digitoksin. Eprosartan (Teveten)SrrupnromruerlK vANG Pauruc Suntruc DrcurunxnH pnon oral: tablet 400, 800 m9Glcnl Jnrurut'tc KoHersnr lrbesartan (Avapro) Oral:tablet 75, 150,300 mg Dobutamin (generik, Dobutrex) Parenteral: 12,5 mg/ml untuk infus lV Losartan (Cozaar) Oral:tablet 25, 50, 100 mg Dopamin (generik, lntropin) Parenteral: 40, 80, 160 mg/ml untuk suntikan Olmesartan (Benicar) lV; 80, 160, 320 mg/dL dalam dekstrosa 5% Oral: tablet 5, 20, 40 mg untuk infus lV Telmisartan (M icardis)PeNcHlMelr Enzlu PsHcuBAH ANGrorENstN Oral: tablet 20, 40,80 mg Benazepril (generik, Lotensin) Oral: tablet 5, 10,20,40 mg. Valsartan (Diovan) Kaptopril (generik, Capoten) Oral:tablet 40, 80, 160, 320 mg Oral: tablet 12,5; 25; 50; 100 mg Enalapril (Vasotec, Vasotec lV) Peruyexnr Bern ynruc MrruuRuruxnru Monrnlrns Glcnl Oral:tablet 2,5; 5; 10; 20 mg Parenteral: 1,25 mg enalaprilaVmL JnHruHc Fosinopril (generik, Monopri l) Oral: tablet 10, 20, 40 mg Bisoprolol (Zebeta, penggunaan tidak berlabel) Lisinopril (generik, Privinil, Zestril) Oral: tablet 5, 10 mg Oral: tablet 2,5; 5; 10;20; 30; 40 mg Meoxipril (generik, Univasc) Karvediol (Coreg) Oral: tablet 7,5; 15 mg Oral: tablet 3,125; 6,25; 12,5;25 mg Perindopril (Aceon) Metoprolol (Lopressol Toprol XL) Oral: tablet 2,4,8 mg. Oral:tablet 50, 100 mg; tablet lepas lambat 25, s0, 100, 200 mg*Kapsul digoksin (Lanoxicaps) memiliki bioavailabilitas yang lebih Parenteral: I mg/mL untuk suntikan lVbesar daripada tablet digoksin. Oanr-osnr LnlN lnamrinon Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lV Milrinon (generik, Primacor) Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan lV; 200 mcg/ml premixed untuk infus lV Nesiritide (Natrecor) Parenteral: bubuk 1,58 mg untuk suntikan lV Bosentan (Tracleer) Oral: tablet 62,5;125 mg

/214 BAB 13 Marur DL et al: New therapeutics for chronic heart failure. Annu Rev Med 2002;53:59.REFERENSI McMurray JJ et al: Effects of candesartan in patients wiyh chronicCleland JCF et al: The effect of cardiac resynchronization on heart failure and reduced left ventricular systolic function morbidity and mortalit in heart failure. N Engl J Med 2005; taking ACE inhibitors: The CHARM-Added Trial. Lancet 352:1539. 2003;362:767.Cohn J et al: A randomized hial of angiotensin receptor blocker Pitt B et al: Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients valsartan in heart failure. N Engl J Med 2002; 345:1667. with left venhicular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;348:1309.CONSENSUS Trial Study Group: Effect of enalapril on morta- lity in severe congestive heart failure. N Engl J Med 1987; Post SR, Hammond HK Insel PA: B-Adrenergic receptors and receptor signaling in heart failure. Annu Rev Pharmacol 316:1,429. Toxicol 1.999:39:343.Dee GW: Digoxin remains useful in the management of chronic heart failure. Med Clin North Am 2003;87:317. Rathbone SS et al: Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003;'289:871,.Foody JM, Farrell MH, IGumholtz H: Beta blocker therapy in heart f ailure. J AMA 2002;287 :883. Ryan Tjet al: '1,999 Update ACC/AHA Guidelines for the management of acute myocardial infarction. CirculationHunt SA et al: ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: Sum- 1999;700:\"IO16. mary article: A report of the American College of Cardiology/ Schrier RW, Abraharn WT: Hormones and hemodynamics in heart American Heart association Task Force on Practice Guidelines. failure. N Engl J Med1999;341.:577. J Am Coll Cardiol 2005;46:7116. Taur Y, Frishman \AIH: The cardiac ryanodine receptor (RyR2) andKlein L et al: Pharmacologic therapy for patients with chronic its role in heart disease. Cardiol Rev 2005;13:142. heart failure and reduced systolic function: Review of hials and parctical considerations. Am J Cardiol 2003;91 (Suppl Taylor AL etal: Combinationof isosorbide dinitrateandhydralazine in blacks with heart failure. N Engl J Med 2004;35'1,:2049. 9A):18F.

Obat yang Digunakan padaAritmia JantungAritmia jantung sering rnerupakau masalah dalarn mendorong darah ke dalam ventrikel.) Impuls tersel-rut kemudian menyebar pada sister-r'r His-Purkinye dan me-praktek klinis yang tin.rbul hingga 25% pada pasien yang nl,ebar ke seluruh bagian ventrikel, diurulai pacla per-diobati dengan digitalis, 50% pada pasien yang dianes- urukaan endokardial dekat apeks dan berakhir pada per-tesi, dan lebih dari 80% pada pasierr infark miokard akut.Arihlia rnungkin ruerrerlukan pengobatan, karena irama mukaan epikardial di basis jarrtung. Aktivitas verrtr.ikelyang terlalu cepat, terlalu lambat atau tidak sinkron dapattnengurangi curah jantung. Beberapa arihnia dapat rnen- sernpurna dalarn waktu kurang dari 0,1 detik; sehinggacefuskan gangguan irarna yang lebih serius atau bahkan kontraksi semua otot ventrikel sererrtak clan efektif secaraurematikan-misalnya depolarisasi ventrikel prematur hemodinamik.dini dapat mempresipitasi fibrilasi ventrikel. Pada pasientersebut, obat antiaritmia rnungkin dapat rnenyelamatkan Aritntin terdiri tittri depolnristtsi jntttmg ynng tnctryitttpttrrg dnri uraittn di atns dalnnt sntu aspek ttttt.t lcbilt-ynittL tcrtlttpttthidupnya. Dengan kata lain, bahaya obat antiaritmia - dan kelahun padt tentpnt rtsal inryuls, keceptttttrt ttttru regtrlttritLtsrtytt,klrususnya fakta bahwa obat tersebut dapat nrenrpresipitnsi ntntL htuilnrtuutytt.aritmia letal pada beberapa pasien-telah menyebabkanevaluasi kembali risiko relatif dan keuntungan obat ter- Dasar lonik Aktivitas Listrik Membransebut. Pada umumnya, sebaiknya pengobatan aritmiatanpa gejala atau gejala yar\"rg minimal harus dihindari, Poterrsial transmembran sel-sel jarrhlng clitentukarr olehkarena alasan di atas- konsentrasi beberapa ion - terutama natriunr (Na'), kalium Aritmia dapat diobati dengan obat yang akan dibahas (K.), kalsium (Car-), dan klorida (Cl)-pada kedua sisidalan'r bab ini dan dengan terapi nonfarmakologi sepertipacu jantung, kardioversi, kateter ablasi, dan pembedahan. membran dar-r permeabilitas mernbran terhada;r nrasing-Bab ini menguraikan farmakologi obat yang nrensupresiarihnia rnelalui kerja langsung pada membran sel jantung. masing ion. Ion-ion larut air ini tidak dapat berdifusiCara terapi lain dibahas secara singkat (lihat Kotak, TerapiNonfarr.nakologi Aritrnia jar-rtung). dengan bebas melewati r.nembran sel lipid akibat respron ::rr..:.,t...,..r:,1 terhadap gradien konsentrasi dan elektrikrrl'a; ion-iorr irri : ELEKTROFISIOLOGI IRAMA nrenrbutuhkarr kanal LlqucotLs (protein pemberrtuk-pori JANTUNG NORMAL spesifik) unhrk clifusi tersebut. Jadi, ion hanya berpinclahImpuls listrik yang mencetuskan kontraksi janfung yang melewati rnembran sel sebagai respoll terl-radap gradien-normal dimulai dengan interval terafur di nodus sinoabrial nya pada waktu tertentu selarua siklus jantung, saat karral(Gambar 14-1), umumnya pada frekuensi 60-100 denyut ion ini terbuka. Perl-rindal'ran ion menghasilkarr arus yal1gper menit. Impuls ini n'renyebar cepat melalui atriurn dau metnbentuk dasar potensial aksi jarrtung. Masirrg-nrasingmemasuki nodus atrioventrikel, yang biasanya merupa-kan safu-safurrya jalur hantaran antara atrium dan ven- kanal ini bersifat relatif ion-spesifik c-lan arus ion yangtrikel. Hantararr melalui nodus atrioventrikel bersifat melaluinya dianggap dikontrol oleh \"gerbarrg-gerbang\"lambat, memerlukan waktu sekitar 0,15 detik. (Penundaanini nremberikan waktu untuk atriunr berkorrtraksi gurra (mungkin suatu rantai peptida fleksibel atau sawar ener- gi). Tiap tipe kanal memiliki jenis gerbangnva sendiri (na- trium, kalsium dan beberapa kanal kalium dianggap mern- punyai dua tipe gerbang pada setiap kanalrrya), darr setiap tipe gerbang dibuka clan ditutup oleh kondisi tegangan transmembran spesifik, ionik, atau keadaan nretabolik. Sisanya, kebanyakan sel ticlak terlalu pen.rreabel ter- hadap natrium, tetapr pada awal masing-nrasing poten- sial aksi, sel tersebut cukup pernreabel (lihat bawair). Dalam istilah elektrofisiologi, hantaran karral natriurl215

216 I BAB 14 TERAPI NONFARMAKOTOGI ARITMIA JANTUNG _ -----------Telah diketahui sejak 100 tahun lalu bahwa reentry pada Bentuk terapi nonfarmakologi lain adalah implantable cardioverter-defihrillator (/CD), sebuah alat yang secaramodel in vitro sederhana (misalnya, cincin jaringan peng- automatis dapat mendeteksi dan mengobati aritriia yang potensial mengakibatkan kematian seperti fibrilasi ven_hantar) akan terputus secara permanen dengan memotong trikel. Saat ini ICD digunakan secara luas pada pasien yangsirkuit reentry. Saat ini, konsep tersebut diterapkan pada telah mengalami resusitasi dari aritmia tersebut, dan bebe-aritmia jantung yang jalur anatomiknya telah ditetapkan- rapa percobaan telah menunjukkan bahwa pengobatanmisalnya, reentry atrioventrikel menggunakan jalur ase- ICD mengurangi angka kematian pada pasien penyakit arteri koroner yang memiliki fraksi ejeksi s 30% dan padasori, reentry nodus atrioventrikel, f/utter atrium, dan be- pasien gagal jantung kelas 2 atau 3 serta yang tidak me-berapa bentuk takikardi ventrikel-melalui pengobatan miliki riwayat aritmia sebelumnya. Meningkatnya penggu-dengan ablasi kateter radiofrekuensi. penelitian terbarutelah menunjukkan bahwa fibrilasi atrium paroksismal dan naan terapi antiaritmia nonfarmakologi menggambarkanpersisten dapat berasal dari salah satu vena pulmoner, Ke-dua bentuk fibrilasi atrium tersebut dapat disembuhkan keuntungan dalam teknologi relevan dan meningkatnya pemahaman mengenai bahaya terapi jangka panjangdengan mengisolasi vena pulmoner secara elektrik meng- obat-obat yang tersedia saat ini.gunakan ablasi kateter radiofrekuensi atau saat dilaku-kannya pembedahan jantung.cepat mendadak meningkat akibat respon terhadap sti- sangat besar berperan dalam clepolarisasi fase 0. Keaclaanmulus yang rnenyebabkarr depolarisasi. Dengan cara yang untuk ion K- pada sel jantung yang istirahat cukup berbe- da. Pada keadaan irri, gradien konsentrasi (140 rnmol/L clisama, kalsium masuk dan kalium meninggalkan sel pada dalarn; 4 mrnol/L di luar) akan mengantarkan ion keluarsetiap potensial aksi. Oleh karerra itu, selairr kanal ion,sel juga harus memiliki mekanisme unfuk r-ltenlperta- dari sel, tetapi gradien elektrik akan r.nengantarkannyahankan kondisi transr-nembran ionik stabil dengarl melr- nrasuk; jadi, gradien ke dalarn seimbang dengan gradien ke luar. Pada kenyataannya, beberapa kanal kalium (kanalbentuk dan mempertahankan gradien ion. Hal terpen-ting dari mekanisme aktif ini adalah ponlpa natrium, \"penyearah ke-dalam\") terbuka saat sel beristirahat, tetapiNa-/K. ATPase, keduanya telah dijelaskan di Bab 13. terdapat sedikit arus yang mengalir. melalui kanal irri aki-Pompa ini dan pembawa ion aktif lain mer-nperbesar po- bat keseimbangan tersebut. Keseinrbangan atau potensial pembalikan, untuk iorr dihifung clerrgan persamaan Nernst:tensial lransmembran secara tidak langsung derrgan mem- E-i-o, - 61 r,\"n-l1c9' )pertahankan gradien yang dibutuhkatr untuk clifusi me-lewali kanal. Selain itu, beberapa poltlpa dan penukar ,/ion rnenghasilkan aliran arus bersih (misalnva, dengan Dengan C\" dan C adalah konsentrasi ekstrasel danperfukaran tiga ion Na- dengan c-lua ion K-) dan karenanl'a intrasel, dikali dengan koefisien aktivitasnya. perhatikandisebut \"elektrogenik\". bahwa preningkatan kaliurn ekstrasel membuat E. kurang negatif. Jika hal ini terjadi, membran akan terdepolarisasi Jika membran sel jantung menjadi pemreabel terhadap sampai tercapai E,. yang baru. Jadi, konsentrasi kaliumion tertentu (yaitu, saat kanal selektif untuk ion tersebut ekstrasel dan fungsi kanal penyearah ke-dalam rnerupa- kan faktor utama yang rnenentukan potensial rnembrantebuka), perpindahan iou r.nelewati membran sel ditenfu- sel jantung saat istirahat. Kondisi yang diperlukan untukkan olel-r hukum Ohm: arus = tegangan + tahanan, atau urenerapkan persarnaan Nerst diperkirakan saat puncak ottcrslnot (menggunakan konsentrasi natriur-n) dan selarnaarus = tegangan x hantaran. Hantaran ditenfukan oleh sifat istirahat (menggunakan konsentrasi kalium) pada seba-masing-masing protein kanal ion. Istilal-r tegangan berbe- gian besar sel jantung yarrg bukan sel pemacu jantung.da antara potensial rnernbran sebenarnya dan potensial Apabila pemreabilitas r.nerupakan hal penting unhrk ka-pembalikkan untuk ion tersebut (potensial membran saat lium dan rratriur-n, persanlaan Nernst bukanlah prediktortidak ada arus yang mengalir walaupun kanal terbuka). l.roterrsial menbran yarrg baik, tetapi dapat digunakan persamaan Goldman-Hodgkin-Katz:Sebagai contoh, saat natrium berada pada sel jantungyang istirahat, terdapat gradien konsentrasi yang besar E-\"-=61 .rosi+*+ft;tr)(140 rnmol/L Na- di luar; dan 10-15 mmol/L Na' didalam) dan gradien elektr.ik vang besar (0 mV di luar;-90 mV di dalam) yang akan mendorong Na. masuk kedalam sel. Natriun'r tidak dapat masuk ke dalam sel yangistirahat karena kanal natrium tertutup; ketika kanalnatrium terbuka, masuknva iorr Na* dalaur jumlah l'ang

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG / 217 Nodus SA Atrium Nodus AV Katup Purkinye trikuspid Ventrikel Katup mitralFase-fase potensial aksi0: Upstroke1: Repolarisasi awal yang cepat2: Plateau3: Repolarisasi4: Diastol EKG .1PRQTiiQs i 200mdGambar 14-1. Gambaran skema jantung dan aktivitas elektrik jantung yang normal (rekaman intrasel dari areayang ditunjukkan dan EKG). Nodus sinoatrial, nodus atrioventrikular, dan sel purkinye menggambarkan aktivitassel pemacu (depolarisasi fase 4). EKG merupakan manifestasi gelombang repolarisai dan depolarisasi jantungpada permukaan tubuh. Gelombang P dihasilkan oleh depolarisasi atrium, QRS oleh depolarisasi otot ventriiel,dan gelombang T oleh repolarisasi ventrikel. Jadi, interval PR merupakan ukuran waktu hantaran dari atriumke ventrikel, dan durasi QR5 menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk semua sel ventrikel untuk teraktivasi(yaitu, waktu hantaran intraventrikel). lnterval QT mencerminkan durasi potensial aksi ventrikel. Pada sel pemacu jantung (baik normal ataupun ektopik), Sebaliknya, l-ripokalemia sering kali akan mempermudahdepolarisasi spontan (potensial penacu lpe ace n mkerf) ter- pemacu ektopik.jadi selama diastol (fase 4, gambar 14-1). Depolarisasi ini Membran Sel Aktifdihasilkan dari peningkatan bertahap arus )/ang men-depolarisasi melalui kanal ion hiperpolarisasi teraktivasi Pada sel atriurn, Purkinye, dan ventrikel yang normal, potensial aksi upstroke (fiise 0) tergantung pada aliranyang khusus dalam sel pel\"nacu. Efek pertukaran kalium natrium. Dari segi fungsional, tepat sekali untuk menjelas- kan jalur arus natrium dalarn tiga tahapan kanal (Gambarekstrasel lebih kompleks pada sel pemacu dibandingkan 14-2). Protein kanal natriurn di jantung telah di-klon, danpada sel yang bukan peuracu karena efek pemreabilitas saat ini diketahui bahwa keadaan kanal ini sebenarnyaterhadap kalium jauh lebih penting pada pemacu (lihat menggambarkan konforrnasi protein yang berbeda. SelainKotak, Efek Kalium). Pacla sel pemacu - terutarna pemacuektopik-hasil akhir dari peningkatan kalium ekstraselbiasanya akan rner-nperlanrbat atau ruenghentikan Pemacu.

218 / BAB 14Efek perubahan kalium serum pada durasi potensial aksi nurunkan aritmogenesis pemacu. Sebaliknya, efek hipoka-jantung, kecepatan sel pemacu, dan aritmia dapat tampakseperti paradoksikal jika perubahan yang diperkirakaan /emra sebenarnya yang telah teliti mencakup pemanjangansemata-mata berdasarkan pertimbangan perubahan gra- durasi potensial aksi, peningkatan kecepatan sel pemacu,dien elektrokimia kalium. Akan tetapi, perubahan kon- dan peningkatan aritmogenesis pemacu. Selanjutnya, ke-sentrasi kalium serum pada jantung memiliki efek tam- cepatan sel pemacu dan aritmia melibatkan sel pemacubahan yaitu perubahan hantaran kalium (peningkatan ektopik yang tampaknya lebih sensitif terhadap perubah-kalium ekstraseluler meningkatkan hantaran kalium) dan an konsentrasi kalium serum, jika dibandingkan dengantidak bergantung pada perubahan elektrokimia sederhana sel sinus sinoatrial. Efek kalium serum pada jantung iniyang memberikan kekuatan, dan efek ini sering menonjol. mungkin berperan dalam peningkatan terhadap sensitivi- tas agen antiaritmia (kuinidin atau sotalol) yang memblo-Hasilnya, efek hiperkalemla sebenarnya yang telah telitimencakup pemendekan durasi potensial aksi, memperlam- kade kanal kalium yang diamati selama terjadi hipokale- mia, misalnya peningkatan pemanjangan potensialaksi danbat hantaran, menurunkan kecepatan sel pemacu, dan me- kecenderungan untuk menyebabkan torsade de pointes.itu, saat ir-ri telah diketahui regio protein yang memberi lain. Oleh karena itu, rratrium ekstrasel berdifusi rnenu-jalan khusus, seperti penginderaan (sensing) tegangan, runkan gradien elektrokimianya ke dalam sel, dan poten-pembentukan pori, dan inaktivasi. Gerbang yang akan di- sial mentbran derrgan segera rnendekati potensial kese-bahas di bawah dan dalam gambar 14-2 menggambarkan ir.nbangan natrium, E.,, (sekitar +70 mV jika Na\" = 140regio tersebut. mn'rol/L dan Na =10 mmol/L). Aliran natrium )rang hebat Depolarisasi terhadap tegangan anrbang menghasil- berlangsung sangat singkat karena pembnkaan gerbarrg rlrkan pembukaar gerbang (nr) aktivasi kanal natrium saat depolarisasi segera diikuti oleh penutupan gerbang ft(Garnbar 1,4-2, gambar tengah). Jika gerbang (ft) inaktivasi atau inaktivasi kanal natriur\"n (Gambar 14-2, kanan).kanal tersebut belum tertutup, kanal ini sekarang ter- Keban)'akan karral kalsium rnerrjadi aktif atau tidak aktif dengan cara yang tampak sama seperti kanal na-buka atau diaktifkan, dan pen.neabilitas natrium sangat trium, tetapi pada kasus tipe karral kalsium jarrtung yangmeningkat tajam melampaui permeabilitas selurul-r ior-r lstirahat __+ Teraktivasi--+ lnaktivas iEkstrasel (,^ Na+ , 40 4060 E -40 3 -40EE -oo Ambang batas , s -60 PemulihanGambar 14-2. Sebuah skema yang menggambarkan putaran kanal Na- melalui keadaan konformasiyang berbeda selama potensial aksi jantung. Transisi antara keadaan istirahat, teraktivitasi, dan inaktivasibergantung pada potensial membran dan waktu. Gerbang aktivasi ditunjukkan sebagai m dan gerbanginaktivasi sebagai h. Ciri potensial tiap keadaan ditunjukkan di bawah masing-masing skematik kanal sebagaifungsi waktu. Garis putus-putus menunjukkan bagian potensial aksi saat sebagian besar kanal Na- terinaktivasisempurna atau sebagian dan tidak memungkinkan untuk reaktivasi.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 219 I Na+ Ca2+ Na+ Na+ Na+Ca2+LuarMembranDalam \______________Y K+ Ca2+ Arus K+ \"'; Penukar kanal diastolik PompaGambar 14-3. Diagram skematik perubahan permeabilitas ion dan proses transpor yangterjadi selama suatu potensial aksi dan periode diastolik setelahnya. Ukuran dan ketebalantanda panah menunjukkan perkiraan besarnya arus kanal ion; tanda panah ke bawahmenunjukkan arus yang masuk ke membran (depolarisasi), tanda panah ke atas menunjukkanarus ke luar membran (repolarisasi). Telah diketahui subtipe arus kalium dan kalsium yangmultipel serta perbedaan sensitivitas terhadap obat yang memblokadenya. Arus klorida (tandapanah terputus-putus) menghasilkan baik arus ke dalam membran maupun ke luar selamapotensial aksi jantung.paling umum (tipe \"L\"), transisi terjadi lebih lambat dan Efek Potensial lstirahat Terhadap Potensialpada potensial yang lebih positif. Potensial aksi plateau Aksi(fase 1 dan 2) menggambarkan penutupan sebagian besararus natrium, peningkatan dan penurunan arus kalsium, Faktor kunci dalam patofisiologi aritmia dan kerja obatdan pembentukan perlahan-lahan arus kalium yang me- aritmia adalah hubungan antara potensial istirahat suafu sel dengan potensial aksi yang dapat dibangkitkan se-repolarisasi. lama proses tersebut (Gambar '14-4, kurva kiri). Karena Repolarisasi akhir (fase 3) potensial aksi terjadi akibat inaktivasi gerbang kanal natrium pada membran istirahat menutup pada rentang potensial -75 sampai -55 mV, kanalberakhimya inaktivasi kanal kalsium dan natrium serta natrium yang \"tersedia\" untuk difusi ion natrium menjadiperkembangan permeabilitas kalium sehingga potensial lebih sedikit bila suatu potensial aksi dibangkitkan darimembran sekali lagi mendekati potensial keseimbangan poteruial istirahat -60 mV daripada jika dibangkitkan darikalium. Arus kalium utama yang terlibat dalam repolari- potensial istirahat -80 mV. Akibat penting penurunansasi fase 3 termasuk arus kalium yang teraktivasi dengan puncak permeabilitas natrium meliputi pengurangan ke-cepat (I\",) dan arus kalium yang teraktivasi lambat (I*). cepatan gerakan ke atas (disebut V.\"*,, unfuk kecepatanKedua arus kalium tersebut terkadang dibahas bersama maksimum perubahan tegangan membran), penurunansebagai \"I\"\". Proses ini dijelaskan pada Gambar 143 dalam amplitudo potensial aksi, penurunan rangsangan, dan pe-bentuk diagram. Arus kalium yang berbeda, dibedakandari I*, dan I*n penting untuk diperhatikan karena dapat nurunan kecepatan hantaran.mengontrol repolarisasi dalam sel sinoatrial. Hal ini men- Selama plateau potensial aksi, sebagian besar kanaljelaskan mengapa beberapa obat yang menghambat baikIo atau Io dapat memperpanjang repolarisasi dalam sel natrium diinaktifkan. Selama repolarisasi, terjadi pemu-Purkinye dan sel ventrikel, tetapi memiliki efek yang kecil lihan dari inaktivasi (dalam istilah pada Gambar 14-2,pada repolarisasi nodus sinoatrial (lihat Kotak, Dasar Mo-lukel dan Genetik Aritmia Jantung). gerbang h terbuka kembali) yang menyebabkan kanal tersedia kembali untuk perangsangan. Waktu antara fase 0 dan pemulihan yang cukup kanal natrium pada fase 3

220 / BAB14E.qE(!E E 1 00,0003o E 100 c 10,000oc G oc Kontrol co 1 000)sE.odoL ooE 100oco 106c G6n ts -120 -100 -80 _60 0 -120 -100 _80 _60 Potensial membran istirahat (mV) Potensial membran istirahat (mV)dsyaaiKbipKGsskaeknoeaittaarnaniitntrrrileim:ngggaaaaanaahfnhrbrbnslina:naoataeiomtatkgtwrrru'plsatmti1anJaoaeirmimai4gtrkktkedmlaeat-abntue4nme(naaspt-e'igb)h8ibdkoa.sl5a,roKlaltaaennJnketsrynsiegasikatasietaattamaasrnalrdnoiensgugptpakesiamagiaalruoeniedpkalnhbt-aretatyu9tebairnupash5nerataeksna,gnnmnmebgtaapgpdeeVbnoeekilgthaua)mibhmad.fmhauadtuasuauisantfelknnlt.'yiliglihahimSiuasyanmaieanikbdngnbnikuakpatgjaldnaemanegnauyrntymiaeejarihaaalimrnboldd.inulnsbbieebakKtalapebiodatmukostrikaahrtialuauivl(anvarkaldmbraumuikeessssrysieavi.pnawabkasasnBar-aiaaedgetlnpkgntoaa-eataurdakunklilmaaiautbtnr\"hrrnkree\"ioauuramprrnmptrim\"iogtbaooplrnearntniia\"ys.bro;gnanri;eetbi.,uirdloi;naiptiara.oriuaoihir\"rtbl[itiiarlrtetiato.lu1ui,ainti\"iil6ntgsrpnamvgimagkunaoeltso.neilnntlng\"ssiirbmdgraese,elgteertbueeaarpaptelbrgmiuneosmkliaushealnuanmbpdurynpItaaiiatuaast/udraumanankapdkstgsgabeaaainpaanpndapotdueytiatteyami(eepdbappfnnoeauasnoetstkltngtreuiipehihmdanokonaailsaubtnsnteiiilnaaigskuanlttakslsiron.aiaaalnehkl hasit. untuk memungkirlkan terjadinya penyebaran respon baru pada nodus sinoatrial dan atrioventrikel, karena jaringan terhadap stimulus eksternal disebut periode refrakter. tersebut mempunyai potensial istirahat normal dalamPerubahan pada periode refrakter (ditentukarr oleh per_ batas -50 san.rpai -20 mV. Respons yang lambat mungkinubahan pen.rulihan inaktivasi atau perubahan clurasi po_ juga penting untuk aritmia terterltu. Teknik biologi mole_tensial aksi) dapat berperan perrtir-rg pacla asal mula atau kular yang canggih dan elektrofisiologi dapat mengicien_ tifikasi berbagai subtipe kanal kalsiur.n clan kalium. Dipenekanan aritmia tertentu. Efek penting lain dari kurang masa yang akan datang, mungkin dikernbangkan safunegahfnya potensial istirahat adalah waktu pernulihan cara yang dapat men.rbedakan sensitivitas subtipe tersebutyang memanjang seperti ditunjukkan pada Gambar 14_4 terhadap efek obat sel-ringga obat clapat clitargetkan pada(kurva sebelah kanan). Perpanjarrgarr waktu pemulihan subtipe kanal spesifik.digambarkan dengan peningkatan masa refrakter efektif. .MEKANISME-, :,: :: \" :: -:,r - .: . ... . ..: . -.. :,:r.,i:.; Stirnulus pendepolarisasi yang singkat, mendadak, ARITMIAbaik itu akibat dari penyebaran potensial aksi ataupun Banyak faktor yar-rg dapat mencetuskan atau memperbu_penyusunan elektroda eksternal, akan menyebabkan ter_ ruk arihnia: iskernia, hipoksia, asidosis atau alkalosis, ab_ normalitas elektrolit, penlaparan katekolamin berlebihan,bukanya sejumlah besar gerbang aktivasi sebelum sejurn_ pengaruh autonorn, keracunan obat (rnisal, digitalis ataulah gerbang inaktivasi yang bermakna clapat menutup. obat-obat antiaritmia), regangan serabut jantung berlebih_ an, dan adanya jaringan parut atau jaringan yang sakit.Sebaliknya, reduksi (depolarisasi) potensial istirahat yang Tetapi, semua aritmia disebabkan oleh (1) gangguan pern_ bentukan irnpuls, (2) gangguan hantaran impuls, atau (3)Iambat, baik disebabkan oleh hiperkalemia, blokacle keduanya.pompa natrium, ataupul-l kerusakan sel karena iskemik, GangEuan pembentukan lmpulsakan menyebabkan penekanan arus natrium selama up- Interval antara depolarisasi sel pemacu jantung lnerupa_ kan jumlah durasi potensial aksi clan interval diastolik.sfroke potensial aksi. Depolarisasi potensial istirahat ketingkat positif sampai -55 rnV akar-r menghilangkan arusnatrium, selama sernua kanal natrium tidak diaktifkan. Te-tapi, sel yang terdepolarisasi hebat telah diketahui clapatmenyokong potensial aksi khusus pada keadaan yangmeningkatkan pemreabiliats kalsium atau menurunkanperrneabilitas kaliurn. \"Respons larnbat\" ini - kecepatan up_stroke lanbat dan hantaran larnbat-tergantung pada alir-an masuk kalsium dan ruembentuk aktivitas listrik normal

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 221Pemendekan durasi apapun akan menyebabkan pening- diperburuk pada denyut jantung yang lambat dan diang-katan kecepatan pacu jantung. Yang terpenting di antara gap bertanggung jawab untuk QT panjang yang berhu-keduanya adalah interval diastolik, terutama ditentukan bungan dengan aritmia (lihat Kotak, Dasar Molekul danoleh kemiringan depolarisasi fase 4 (potensial pemacu). Genetik Aritmia Jantung). Di samping itu, DADs yang te-Pelepasan vagal dan obat penyekat reseptor-B akan mem- lah dibahas pada Bab 13, sering terjadi jika kalsium intraselperlambat kecepatan pemacu normal dengan mengurangi meningkat. Keadaan ini diperburuk oleh denyut jantung yang cepat dan dianggap bertanggung jawab untuk be-kemiringan fase 4 (asetilkolin juga membuat potensial berapa aritrnia yang dikaitkan dengar-r digitalis yang ber- lebihan, katekolamin, dan iskemia otot jantung.diastolik maksimum menjadi lebih negatif). Percepatanpelepasan pemacu sering disebabkan oleh peningkatan Gangguan Hantaran lmpulskemiringan depolarisasi fase 4, yang dapat terjadi akibathipokalemia, rangsangan adrenoseptor beta, obat-obat kro- Hantaran yang tertekan hebat dapat rnenghasilkan bloka-notopik positif, regangan serabut, asidosis, dan depolari- de sederhana, misalnya blokade nodus atriovenbrikel atausasi sebagian oleh trauma aliran listrik. blokade berkas cabang. Pengendalian parasimpatis pada Sel pernacu jantung laten (sel yang menunjukkan konduksi atrioventrikel merupakan hal yang penting,depolarisasi fase 4 yang lambat bahkan pada keadaan oleh sebab itu blokade atrioventrikel sebagian terkadangnormal, misal, beberapa serabut Purkinye) sangat cende- sembuh dengan atropin. Kelainar-r hantaran lain yangung dipercepat oleh mekanisme di atas. Tetapi, semua seljantung, termasuk sel atrium dar-r ventrikel yang diam se- sering terjadi adalah reentry (juga dikenal sebagai \" gerak-cara normal, dapat memperlihatkan aktivitas pacu jantung an rnelingkar\"), yaito jika satu irnpuls masuk kembali dan membangkitkan daerah jantung lebih dari satu kaliberulang jika didepolarisasi pada keadaan yang sesuai, (Gambar 14-6).terutama pada keadaan hipokalemia. Afte r dep oI ariz ati ons (Gamb ar'1, 4-5) a da lah dep olarisasi Jalur impuls yang rnasuk kembali rnungkin dibatasi pada daerah yang sangat kecil, misaln)'a di dalam atauyang rnenghalangi fase 3 (afterdepolarizatiotts dini, EADs dekat nodus atrioventrikel, atau mungkin rneliputi sebagi-learly ttfterdepolarizationsl) atau fase 4 (afterclepolarizatiorts an besar dinding atrium atau ventrikel. Beberapa bentuk reentry ditentukan dengan ketat secara anatomi; contoh-I amb at, D AD s ldelay e d afte r dep ol ari z a tio ns)). E ADs b iasanya nya, pada sindrom Wolff-Parkinson-White, sirkuit reentry terdiri dari jaringan atriurn, nodus AV, jaringan ver-rtrikel, Afterdepolaisasl lambat dan hubungan tambahan atrioventrikel (\"saluran bypass\"). (berasal dari potensial Pada kasus lain, (misalnya fibrilasi atrium atau venlrikel), istirahat) sirkuit reentry rnultipel yang ditentukan oleh sifat jaringan janfung, dapat berliku-liku rnelalui jantung dalam jalurGambar 14-5. Dua bentuk aktivitas abnorma[, yang acak. Selanjuhrya, impuls yang bersirkulasi sering men glrasilka n \" ran gsangan anak \" ( dau gl tt er intpul s e s) y angafterdepolarizatlon dini (atas) dan lambat (bawah). Pada dapat rirerryebar ke bagian jantung sisanya. Tergantungkedua kasus tersebut, depolarisasi abnormal berasal selama pada berapa banyak putaran yang dibuat irnpuls padaatau setelah potensial aksi dibangkitkan secara normal. Oleh jalur sebelum berhenti, aritmia dapat bermanifestasi seba-karena itu, keduanya sering dirujuk sebagai automatisitas gai satu atau beberapa denyut ekstra atau sebagai takikar-\"terpicu\"; jadi, keduanya memerlukan potensial aksi normaluntuk permulaannya. dia yang terus-menerus. Untuk terjadinya reentry harus terdapat tiga keadaan yang terjadi bersamaan, seperti tarlrpak pada Gambar L4-6: (1) Harus ada rintangan (anatomis atau fisiologis) terhadap hantaran homogen sehingga membentuk suatu sirkuit yang ujung gelombang reentry dapat menyebar di sekelilingnya, (2)harus ada blokade satu arah pada bebe- rapa titik di dalam sirkuit, yaitu hantaran harus lenyap perlahanJahan pada satu arah tetapi berlanjut dalam arah berlawanan (seperti tampak pada Garnbar 14-6, rangsang- an dapat menurun secara bertahap sebagairnana rangsang itu menyerang jaringan yang lebih terdepolarisasi secara progresif sampai akhirnya menghambat-proses ini dike- nal sebagai hantaran dekremental); dan (3) waktu hantaran di sekeliling sirkuit harus cukup panjang sehingga impuls

222 I BAB 14 Cabang purkinye B. Blokade satu arahQambar 14-6. Diagram skematik sirkuit reentry yang dapat terjadi dalam percabangan kecil sistempurkinye tempat masuknya ke dinding ventrikel. A: Normalnya, cabang yang membangkitkan listrikdi sekitarsirkuit, ditransmisikan ke cabang ventrikular, dan menjadi berhenti pada unjJng lain sirkuitakibat impuls yang bertabrakan. B: Sebuah daerah dengan blokade satu arah berkembang pada salahsatu cabang, mencegah transmisi impuls anterograde pada tempat terjadi blok, tetapi impuls retrogradedapat menyebar melewati sisi yang terhambat jika impuls tersebut menemukan jaringan yang dapitdibangkitkan; jadi. periode refrakter lebih pendek dari waktu hantaran. lmpuls ini kemudianlkanmembangkitkan kembalijaringan yang telah dilewati sebelumnya, dan akan terjadi aritmia reentry.retrogarile tidak memasuki jaringan refrakter sewaktu ber- dikit. Semakin panjang masa refrakter dalam jaringan dijalan mengelilingi rintangan tersebu! yaitu waktu han- dekat blokade, makin besar kemungkinan jaringan untuktaran harus melampaui periode refrakter efektif. Jadi, tetap berada dalam keadaan refrakter saat terladi.reentry.reentry tergantung pada hantaran yang tertekan dengan (Kemungkinan lain, semakin pendek masa refrakter dijumlah yang kritis, biasanya sebagai akibat trauma atau daerah blokade, makin kecil kemungkinan terjadi bloka-iskemia. Jika kecepatan hantaran sangat lambat, akan ter- de satu arah.) Jadi, penyebaran refraktori merupakan pe-jadi blokade hantaran dua arah daripada satu arah; jika nyumbang untuk reentry, dan obat-obatan dapat menekanrangsangan /eentry sangatlemah, hantaran mungkin gagal, terjadinya aritmia dengan mengurangi penyebaran ter-atau sampainya rangsangan dapat menjadi sangat lambat sebut.sehingga bertabrakan dengan impuls beraturan yang ber- ffi I. FARMAKOLOGI DASAR OBATikubrya. Di samping itu, jika hantaran terlalu cepaf akan ANTIARITMIAterjadi hantaran dua arah daripada blokade satu arah. Wa-laupun ada blokade satu arah, jika impuls yang berjalan Mekanisme Keriamengelilingi blokade terlalu cepa! impuls tersebut akansampai ke jaringan yang masih refrakter. Aritmia disebabkan karena aktivitas sel pacu jantung yang abnormal atau penyebaran impuls abnormal. Jadi, Perlambatan hantaran mungkin disebabkan oleh de- tujuan terapi aritmia adalah mengurangi aktivitas pacupresi arus natrium, depresi arus kalsium (terutama pada jantung ektopik dan mengubah hantaran atau refraktorinodus atrioventrikular), atau keduanya. Obat yang dapat sirkuit reentry untuk menghentikan pergerakan melingkar.menghalangi reentry biasanya bekerja dengan memper- Mekanisme utama yang tersedia saat ini unfuk mencapailambat penekanan hantaran selanjutnya (dengan jalan tujuan tersebut adalah (1) blokade kanal natrium, (2) bloka-menghambat arus natrium atau kalsium) dan menyebab- de efek autonom simpatis pada jantung, (3) pemanjangan periode refrakter yang efektif, dan (4) blokade pada kanalkan blokade dua arah. Secara teori, mempercepat hantaran kalsium.(dengan meningkatkan arus natrium dan kalsium) mung- Obat antiaritmia menurunkan automatisitas pacukin juga efektif, tetapi mekanisme ini menjelaskan aksi jantung ektopik lebih dari nodus sinoatrial. Obat ini jugasetiap obat yang tersedia hanya pada keadaan yang tidakbiasa. Pemanjangan (atau pemendekan) masa refrakter dapatjuga membuat kemungkinan terjadinya reentry lebih se-

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 223. DASAR MOLEKUL DAN GENETIK ARITMIA JANTUNGSaat ini merupakan hal yang memungkinkan untuk menen- tepat yang mendasari berbagai bentuk sindrom LQT se-tukan dasar molekular beberapa aritmia jantung konge-nital dan didapat. Contoh yang paling baik adalah takikar- karang meningkatkan kemungkinan terapi spesifik dapatdia ventrikel polimorfik yang dikenal sebagai torsade de dikembangkan untuk setiap individu yang memiliki kelain-pointes (ditunjukkan pada Gambar 14-7), yang dihubung- an molekular yang jelas. Sesungguhnya, laporan terdahulukan dengan pemanjangan interval QT (terutama pada menyarankan bahwa penyekat kanal natrium Mexiletineonset takikardia), sinkop, dan kematian mendadak. Halini harus menunjukkan pemanjangan potensial aksi yang dapat memperbaiki manifestasi klinis sindrom LQT kongeni-terjadi setidaknya pada beberapa sel ventrikel (gambar tal subtipe 3. Hal ini sepertinya menunjukkan bahwa torsade14-1). Secara teori, efek tersebut dapat menyebabkan pe-ningkatan arus masuk (penambahan fungsi) atau penu- de pointes berasal dari upstroke terpicu yang dihasikan darirunan arus ke luar (kehilangan fungsi) selama plateau afterdepolarization dini (Gambar 14-5). Jadi, terapi dituju-potensial aksi. Pada kenyataannya, penelitian molekular kan pada perbaikan hipokalemia, menghilangkan upstrokegenetik terbaru telah mengidentifikasi sampai 300 mutasiberbeda pada setidaknya 8 gen kanal ion yang menye- terpicu (misalnya, dengan menggunakan penyekat Il ataubabkan sindrom long QT (LQT) kongenital (Tabel 14-1),dan masing-masing mutasi dapat memiliki implikasi klinis magnesium), atau memperpendek potensial aksi (misalnya, dengan meningkatkan denyut jantung dengan pemberianberbeda. Hilangnya mutasi fungsi pada gen kanal kalium isoproterenol atau pacing)-atau semua hal tersebut.menyebabkan penurunan arus keluar yang merepolarisasi Dasar molekular beberapa aritmia jantung kongenitaldan bertanggung jawab terjadinya LQT subtipe 1,2,5, 6, lain ya.ng berkaitan kematian mendadak, akhir-akhir inidan 7. Gen HERG dan KCNE2 (MiRpl) mengkode subunit juga telah ditemukan. Telah diidentifikasi tiga bentuk sin-penyearah arus kalium yang cepat di tunda (l*,), sedangkan drom short QT yang berkaitan dengan penambahan mutasi fungsi dalam tiga gen kanal kalium yang berbeda (KCNH2,KCNQT dan KCNEl (minlO mengkode subunit penyearaharus kalium yang lambat di tunda (lK,). KNl2 mengkode KCNQ| , dan KCNI2). Takikardia ventrikel polimorfik kate-arus kalium yang diarahkan ke dalam. Sebaliknya, penam- kolaminergik, suatu penyakit yang ditandai oleh sinkopbahan mutasi fungsi pada gen kanal natrium (5CN5A) atau akibat tekanan atau emosi, dapat disebabkan oleh mutasi genetik pada dua protein berbeda dalam retikulum sar-gen kanal kalsium (CACNAIc) menyebabkan peningkatan koplasma yang mengontrol homeostasis kalsium intrasel.arus p/ateau ke-dalam dan bertanggung jawab untuk ter- Mutasi dua gen kanal ion yang berbeda (HCN4dan 5CN5A)jadinya LQT subtipe 3 dan 8, secara berturut-turut. telah dikatkan dengan bentuk sindrom sick sinus konge- nital. Sindrom Brugada, yang ditandai dengan fibrilasi Penelitian genetik molekular telah mengidentifikasi ventrikel akibat peningkatan segmen-ST yang menetap,alasan mengapa kasus torsade de pointes. kongenital dan dan kelainan hantaran jantung progresif (progressive car-didapat sangat mirip. Kanal kalium 1., (dikode oleh HERG) diac conduction disorder IPCCDI) yang ditandai rusaknyadiblokade atau diubah oleh berbagai obat (misalnya, kui- hantaran sistem His-Purkinye dan left bundle block yangnidin, sotalol) atau kelainan elektrolit (hipokalemia, hipo- menyebabkan blokade atrioventrikel total, keduanya telahmagnesia, hipokalsemia) yang juga menyebabkan torsade dihubungkan dengan beberapa mutasi hilangnya-fungside pointes. Jadi, identifikasi mekanisme molekular yang dalam gen kanal natrium , SCN5A. Setidaknya terdapat satu bentuk fibrilasi atrium familial yang disebabkan oleh mu- tasi penarnbahan-fungsi dalam gen kanal kalium, KCNQ|.rnengurangi hantaran dan eksitabilitas serta menambah selarna istirahat). Kerja obat tersebut sering digan'rbarkanperiode refrakter ke tingkat yang lebih hinggi dalam ja- sebagai \"use-dependeilt\" ata:u \"state-dependerft\"; yaihtringan yang didepolarisasi daripada dalarn jaringan yang kanal yang sering digunakan atau yang lebih rnudah di- blokade dalam keadaan terinaktivasi. Kanal dalam seldidepolarisasi norrnal. Hal ini terutama dicapai dengan normal yang diblokade oleh obat selarna siklus aktivasi- inaktivasi normal akan segera r-nelepaskan obat dari re-rnenghambat secara selektif kanal natrium atau kanal kal- septor selama istirahat pada siklus (Gambar 14-8). Kanalsium pada sel yang didepolarisasi (Gambar 14-8). Obat dalarn otot jar-rtung yang didepolarisasi secara kronis (yaitupenghambat-kanal yang berguna untuk pengobatan de- mernpunyai potensial istirahat lebih positif daripada -75ngan mudah berikatan dengan kanal yang telah diaktif-kan (yaitu selama fase 0) atau kanal yang diinaktifkan mV) akan pulih seluruhnya dari blokade secara sangat(yaitu selama fase 2) tetapi ikatarurya lemah atau hidakberikatan sama sekali dengan kanal laimya. Karena itu, larnbat (lihat juga jalur kanan, Gan'rbar 14-4).obat ini r.nemblokade aktivitas listrik apabila terdapat ta- Pada sel dengan autornatisitas yang abnormal, keba-kikardi yang cepat (banyak kanal aktivasi dan inaktivasiper satuan waktu) atau bila terjadi kehilangan potensial nyakan obat ini memperkecil kemiringan fase 4 denganistirahat secara bermakna (banyak kanal yang diinaktivasi mengharnbat, baik kanal natriuur lnaupur-I kanal kalsium, dengan demikian mengurangi rasio penneabilitas natrium

224 I BAB14Tabel 14-1. Dasar molekul dan genetik beberapa aritmia jantung.LQT-1' 21 KCNH2 (HERC) lk tfLQT-2 SCN5ALQT-3 Ankyrin-B l\"u-- GFLQT-4 KCNEl (mtnK)LQT-5 3 LF LF l*, LFLQTI--865 ' 1122 CACNAI c I. GF GF.-s1Q9T-1I.51.1. 7 KCNH2 1\",, GF GF sQT-3 17 KCN]2CPVT-2 1 CASQ2 Ca lsequestri n LF HCIV4 atau SCru5A LFSindrom sick sinus 1 5 atau 3 !..-\"- 5CN5/ LFSindrom Brugada 3 !0, SCN5APCCDe 3 KCNQlFibrilasi atrium familial 1 l1LF, Loss of function; GF, gain of function.s'zALQnkLy/roinngadQaTlashynpdrorotemine.intrasel yang dihubungkan dengan berbagai proteintransportermasuk kanal Nar, Nar/K-ATpase, pertukaran Na-/car., kanalyang melepaskan Ca2..4Diketahui juga sebagai sindrom Andersen.5Diketahui juga sebagai sindrom5SQT, short QT syndrome. Timothy; disfungsi organ multipel, termasuk autisme.7CPW, catecho/aminergic polymorp.hic ventricular tachycardia; mutasi dalam kanal intrasel yang melepaska n ryanodine Car- atau worein bufferCa\", calsequestrin, dapat mengakibatkan peningkatan kebocoran Ca'z. ataumenyebabkan dipicunya aritmogenesis. meningkatkan p\"l\"prr.n Car- selama adanya rangsang adrenergi(8HCN4 mengkodesebuah arus pemacu dalam sel nodus sinoatrial; mutasi dalam gen kanal natrium (sc/vsA) menyebabkan defek hantaran.ePCCD, progressive cardiac conduction disorder. lnterval QT yang diperpanjang Gambar 14-7. Elektrokardiogram dari pasien yang memiliki sindrom QT panjang selama dua episode torsade de pointes. Takikardia ventrikel polimorfik terlihat pada awal grafik ini dan berhenti secara spontan pada pertengahan panel. Normal sinus beat (NSB) tunggal yang diikuti interval eT yang sangat diperpanjang, secara cepat digantikan oleh episode takikardia ventiit<eitipe torsade. Gejala-yan-g um-um dapat berupa limbung atau kehilangan kesadaran sementara.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 225I I Melalui mekanisrne ini, obat antiaritrnia dapat me-@-@-Tidakdihambat il o nekan automatisitas ektopik dan hantaran abnormal yang terjadi pada sel yang mengalarni depolarisasi-membuat- lt ,{l nya tidak terpengaruh oleh listrik-sementara sedikitDihambat @-@* @ mempengarul-ri aktivitas listrik pada bagian jantung yangt t n'rengalami polarisasi normal. Walaupun demikian, apa- bila dosis ditingkatkan, obat i-ni juga rnenekan hantaranGambar 14-8. Diagram mekanisme yang menggambarkan pada jaringan normal, dan pada akhirnya menirnbulkan aritmia karena obat. Selanjuhrya, konsentrasi obat yangkerja depresan selektif obat-obat antiaritmia pada kanal pada awal pengobatan digur-rakan untuk terapi (antiarit-natrium. Bagian gambar yang atas menunjukkan populasi mik) dapat rnenjadi \"proaritrnik\" (aritmogenik) selama de- nyut jantung cepat (blokade menjadi lebih berkembang),kanal yang bergerak melalui siklus aktivitas selama potensial asidosis (pemulihan dari blokade yang lebih lambat pada kebanyakan obat), hiperkalemia, atau iskemia.aksi saat tidak ada obat: R (restedlistirahat) + 4 (teraktivasi)+ I (terinaktivasi). Pemulihan terjadi melalui jalur I + R. : ]II. OBAI.OBAT ANTIARITMIAObat-obat antiaritmia (D) yang bekerja dengan menghambat SPESIFIKkanal natrium dapat berikatan dengan reseptornya dalamkanal, seperti yang ditunjukkan oleh garis vertikal, untuk Pengelornpokkan kerja obat antiaritmia yang paling banyakmembentuk kompleks obat-kanal, ditunjukkan sebagai digunakan secara luas dibagi rnenjadi empat golongan:R-D, A-D, dan l-D. lkatan obat dengan reseptor bervariasibergantung keadaan kanal. Data yang tersedia untuk 1. Golongan I adalah penghambat kanal natrium. Sub-berbagai penyekat kanal natrium menunjukkan bahwa golongan kerja obat ini menggarnbarkan efek pada durasiikatan obat dengan reseptor kanal aktif dan reseptor yang potensial aksi (action potential duration [APD]) dan kinetikterinaktivasi jauh lebih besar daripada ikatan dengan kanal blokade kanal natrium. Obat yang r.nemiliki kerja golong- an 1A memperpanjang APD dan berpisah dengan kanaldalam keadaan istirahat. Seianjutnya, pemulihan dari keadaan r\"nelalui kinetik intermediat; obat yang n-remiliki kerja go-l-D menjadi keadaan R-D jauh lebih lambat daripada dari longan 18 men'rperpendek APD pada beberapa jaringanI menjadi R. Hasilnya, aktivitas yang cepat (lebih banyak jantung dan berpisah derrgan kanal melalui kinetik cepa! dan obat yang memiliki kerja golongan 1C mernpunyaiaktivasi dan inaktivasi) dan depolarisasi potensial istirahat efek minimal pada APD dan berpisah dengan kanal rnelalui(lebih banyak kanal dalam keadaan l) akan mempermudah kinetik lambat.blokade kanal dan secara selektif menekan sel aritmik. 2. Kerja golongan 2 adalah simpatolitik. Obat yang memiliki efek ini mengurangi aktivitas adrenergik-p pada(atau kalsiurn) terhadap permeabilitas kalium. Akibatnya, jantung.potensial mernbran selama fase 4 n-renjadi stabil rnendekati 3. Kerja golongan 3 dalam bermanifestasi sebagai pe-potensial keseimbangan kaliurn. Selain itu, beberapa rnanjangan APD. Kebanyakan obat yang memiliki kerjaobat dapat meningkatkan nilai ambang (mernbuatnya ini, menghambat komponen cepat penyearah arus kalium yang di tunda, I*,.lebih positif). Obat penyekat adrenoseptor-beta secaratidak langsung menurunkan kerniringan fase 4 dengan 4. Kerja golongan 4 adalah memblokade arus kalsiurnmenghambat kerja kronotropik posifif norepinefrin pada jantung. Kerja obat ir-ri adalah memperlambat hantaran pada tempat yang upstroka potensial aksinya berganbungjantung. kalsiurn, rnisalnya, nodus sinoatrial dan atrioventrikular. Pada aritmia reentry, yang tergantung pada hantaran Obat yang diberikan dapat memiliki golongan kerjayang tertekan secara kritis, kebanyakan obat antiaritmia yang multipel sepertiyang dirunjukkan pada efek membran-memperlambat hantaran lebih lanjut melalui satu atau nya dan elektrokardiografi (EKG) (Tabel 14-2 dan 14-3).kedua mekanisme: (1) pengurangan keadaan-seimbang Sebagai contoh, amiodaron memiliki semua dari keempat golongan kerja tersebut. Obat,obat biasanya dibahas ber-pada sejumlah kanal tidak dihambat yang tersedia, yangmengurar\"rgi arus eksitatori sampai tingkat bawah yangdiperlukan untuk penyebaran (Gambar -14-4, kiri); dan(2) perpanjangan waktu pernulihan kanal masih mampuuntuk mencapai keadaan istirahat dan keadaan yang terse-dia, yang meningkatkan periode refrakter efektif (Gambar14-4, kanan). Akibatnya, ekstrasistol dini tidak marnpu me-nyebar san'ra sekali; impuls yang terakhir merryebar lebihlambat dan merupakan sasaran untuk blokade hantarandua arah.

226 I BAB14Tabel 14-2. Efek obat-obat antiaritmia pada membran.Amiodarone +++ t1 ft JJBretylium 1Jr 111 rtl J.l,Diltiazem +++ JJDisopyramide +++ 1tDofetilide OJEsmolol N42 J.1. +++Fleca in ide +++ JJ +++ .t., ++lbutilide +++ tfLidocaine +++ J,tMexiletine 1t JJ Moricizine ++ .t, Procainamide Propafenone +++ tt1 JJ tt JJ_Lt9Pt.1l-\".191 ttQuinidine ++ tt Sotalol 1',t i1t VerapamillBretylium dapat meningkatkan sementara kecepatan pemacu dengan menyebabkan pelepasan katekolamin'?Data tidak tersedia.dasarkan kelas kerja yang predominan. Obat antiaritmia llo tt .rQzHstertentu, misalnya adenosin dan rnagnesium, Lidak secara c-N-cH2-CH2-N -artumudah dimasukkan ke dalam pengelompokkan ini dan Procainamideakan dijelaskan secara terpisah. Efek di Luar JantungOBAT YANG MEMBLOKADEKANAL NATRTUM (GOLONGAN t) Prokainamid memiliki sifat memblokade-ganglion. Kerja ini rnengurangi ketahanan vaskuler perifer dan dapat me-PROKATNAMTD (SUBGOLONGAN 1A) nyebabkan hipotensi, terutarna pada pemberian intravena.Efek pada Jantung Walaupun demikian, pada konsentrasi terapeutik, efek pada vaskular perifernya kurang rnenonjol daripada kui-Dengan memblokade kanal natrium, prokainanlid rnem- nidin. Hipotensi biasanya disebabkan oleh infus prokai-perlambat upslroke potensial aksi, memperlambat hantaran, namid yang sangat cepat atau adanya disfungsi ventrikeldan memperpanjang durasi QRS pada EKG. Obat terse- kiri, yang rnendasarinyabut juga memperpanjang durasi potensial aksi denganrnenghambat kanal kaliurn nonspesifik. Obat ini mungkin Toksisitaskurang efekfif bila dibandingkan dengan kuinidin dalarnaktivitas menekan sel pemacu ektopik abnorrnal, tetapi A. Jnrururuclebih efektif dalam menghambat kanal natrium pada selyang terdepolarisasi. Efek kardiotoksik prokainamid meliputi potensial aksi yang sangat panjang, pemanjangan interval QT, dan in- Prokainamid memiliki efek depresan secara langsung duksi arihlia torsttde de pointes serta sinkop. Dapat jugapada nodus sinoatrial dan atrioventrikel yang hanya se-dikit dimbangi oleh blokade vagal akibat-obat.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 227Tabel 14-2. Sifat farmakologi klinik obat antiaritmia.Amiodarone JJt Bervariasi t ttlt Waktu Paruh < 10 detik 4 t2 11 +++ +++ (mingguan) 11Bretylium tJ2Diltiazem 1J t1 +++ 4-8 jam 7-8 jamDisopyramide 1J1,3 103 ii9rl t1 +++ 7 jamDofetilide J(?) Tidak 10 menit 20 jam ada 6 jam 1-2 jamEsmolol JJ t1 il 12 jam 2-6 jam6.119.:9.,.1'.q.9 Tidak ada, I f11 +4 3-4 jam 5-7 jamlbutilide J(?) tt ++ 5 jam 6 jamLidocaine Tidak adal Tidak ada 0 Tidak ada6 +++ 7 jam +++ 7 jamMexiletine Tidak adal Tidak ada 0 Tidak ada +++Moricizine Tidak ada Tidak ada 1 11 Tidak ada +++Procainamide Jl Itr rl t.t3 11Propafenone 0, J f 111 I +++Propranolol I J 19 + 1 1 11 0 + +++ 0 +++ +Quinidine ^ r13 1J3 tJ3 t1 It .,7 t1t +++Sota lo I tt tt 0Verapamil 00 1t 11 +++lDapat menekan nodus sinus yang sakit.2Rangsangan permulaan dengan pelepasan norepinefrin endogen diikuti penurunan.3Efek antikolinergik dan kerja depresan langsung.4Terutama si ndrom Wolff -Parkinson-White.5Mungkin efektif pada aritmia atrium yang disebabkan oleh digitalis.6Waktu paruh metabolit aktif lebih lama.terjadi har-rtaran yang sangat lambat. Dapat timbul aritmia Efek simpang lainnya termasuk rnual, diare (kira-kirabaru. 10% kasus), ruam kulit, demam, hepatitis (< 5%) dan agra- nulositosis (kira-kira 0,2%).B. Dr unn Jnrururuc Farmakokinetik & DosisEfek simpang yang paling menyulitkan dari terapi pro-kainamid jangka panjang adalah sindrom mirip lupus Prokainamid aman diberikan melalui intravena daneriternatosa dan biasanya terdiri atas nyeri sendi dan intramuskular serta diabsorpsi dengan baik melalui oral.radang sendi. Pada beberapa pasien, dapat juga terjadi Sebuah metabolit (N-acetylprocninamide, NAPA) mernilikipleuritis, perikarditis, atau penyakit parenkin'r paru. Lupus aktivitas golongan 3. Akumulasi NAPA yang berlebihanginjal jarang diinduksi oleh prokainamid. Pada pengobat- telah dilibatkan pada torsade de pointes selama pengobatanan jangka panjang, kelainan serologik (misalnya, pening- prokainamid, terutama pada pasien dengan gagal ginjal.katan titer antibodi antinuklear) terjadi hampir pada semua Beberapa individu mengasetilasi prokainamid denganpasien, dan tidak adanya gejala ini bukanlah merupakanindikasi untuk rnenghentikan pengobatan. Sekitar seper- cepat dan menghasilkan kadar NAPA yang tinggi. Sindromtiga pasien yang mendapat pengobatan prokainamid lupus jarang timbul pada pasien ini.jangka panjang rnengalami gejala reversibel yang berhu-bungan-dengan-lu pus ini. Prokainamid dieliminasi melalui metabolisme di hati menjadi NAPA dan rnelalui eliminasi ginjal. Waktu paruh

228 I BAB14prokainamid hanya 3-4 jam sehingga dosis perlu sering di- Kuinidinberikan atau menggunakan formulasi lepas larlbat (yang Efek di Luar Jantungbiasa digunakan). Jadi, dosis prokainamid harus dikurangipada pasien yang menderita gagal ginjal. Pengurangan Efek simpang pada seluran cerna berupa diare, mual, danvolume disfribusi dan klirens ginjal yang berkaitan dengan muntah terlihat pada sepertiga sampai setengah pasien.gagal jantung juga memerlukan pengurangan dosis. Waktu Sindrom berupa sakit kepala, limbung, dan tinitus (cirr-paruh NAPA diperkirakan jauh lebih lama daripada pro- chonisnt) terlihat pada konsenlrasi toksik obat. Jarang ter-kainamid, karena itu akumulasi lebih lambat. Jadi, penting jadi reaksi idiosinkratik atau irnunologik, terrnasuk trom-untuk mengukur kadar prokainamid dan NAPA dalam bositopenia, hepatitis, edema angionekrotik, dan demam.plasma, terutama pada pasien dengan kelainan sirkulasi Farmakokinetikatau ginjal. Kuinidin segera diserap setelah pemberian per oral, ber- Apabila dibutuhkan efek cepat prokainamid, pemberi- ikatan dengan albumin dan cr,-asam glikoprotein, danan intravena dengan dosis awal sarnpai 12 mg/kg dapatdiberikan dengan kecepatan 0,3 mg/kg/ menit atau kurang. terutama di eliminasi melalui rnetabolisme hati. WaktuDosis ini diikuti dengan dosis pemeliharaan2-5 mg/rnenit,dengan memonitor kadar dalam plasma secara cermat. Ri- paruh eliminasi adalah 6-8 jam. Kuinidin biasanya diberi-siko timbulnya keracunan saluran cerna atau jantung rne- kan dalam bentuk forrnulasi lepas lamba! misalnya garamningkat pada konsentrasi plasma lebih besar dari 8 mcg/ glukonat.mL atau konsenlrasi NAPA lebih besar dari 20 mcg/mL. Untuk mengontrol aritmia ventrikel, biasanya dibufuh-kan dosis prokainamid total 2-5 g/hari. Terkadang padapasien yang mengakumulasi NAPA dalam kadar tinggidan di mana senyawa tersebut bersifat aktif, pengurangandosis lebih mungkin dilakukan. Hal ini juga mungkin ter-jadi pada penyakit ginjal, yang eliminasi prokainamidnyadiperlambat,Penggunaan Terapi Penggunaan TerapiProkainamid efektif terhadap kebanyakan aritn\"ria atrium Kuinidin kaclang hanya digunakan untuk mempertahan-dan ventrikel. Walaupun demikian, kebanyakan klinisi ber- kan irama sinus normal pada pasien yang menderita JIut-usaha menghindari pengobatan jangka panjang karena di- ter/ flbrilasi. Karena efek simpangnya pada jantung dan dibutuhkan pemberian obat yang sering dan sering tin.rbul luar jantung, obat ini sekarang sangat dibatasi ntuk pasienefek yang berhubungan dengan lupus. Prokainamid ada- yang memiliki jantung yang norrnal (tetapi aritmik). padalah obat pilihan kedua (setelah lidokain) pada kebanyakan percobaan klinis secara acak dan terkontorol, pasien yangunit perawatan jantung untuk pengobatan aritmia ventrikel mendapat pengobatan kuidinin akan memiliki irama sinusyang terus-menerus akibat infark miokardium akut. yang tetap normal dua kali lipat jika dibandingkan dengan kontrol, tetapi risiko kematian meningkat dua- sampai tigaKUtNtDtN (SUBGOLONGAN tA) kali lipat. Kuinidin jarang digunakan pada pasien yangEfek pada Jantung menderita takikardia ventrikel. Kuinidin adalah isomer kuinin dan terkadang digunakan secara intravena untukKuinidin memiliki kerja yang mirip dengan prokainamid: pengobatan malaria akut yang berat (lihat Bab 53).obat ini rnemperlambat upstroke potensial aksi dan hantaran,serta memperpanjang durasi QRS pada EKG, dengan mem- DISOPIRAMID (SUBGOLONGAN IA)blokade kanal natrium. Obat ini juga memperpanjang du-rasi poteruial aksi dengan memblokade kanal kalium non- Efek pada Jantungspesifik. Kuinidin memiliki efek antimuskarinik yang lebihbanyak daripada prokainamid. Efek toksiknya pada jantung Efek disopiramid sangat mirip dengan prokainamid danmeliputi interval QT yang sangat memanjang dan mengin- kuinidin. Efek antimuskariniknya terhadap jantung bahkanduksi aritmia torsade de pointes. Konsentrasi toksik kuinidin lebih jelas daripada kuinidin. Oleh karena itu, obat yangjuga menghasilkan blokade berlebihan pada kanal natrium memperlambat hantaran atriovenlrikular harus diberikan bersama-sama dengan disopiramid pada pengobatansehingga memperlambat hantaran di seluruh jantung. flutter atau fibrilasi atrium.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 229cil- I - -cH\" N',QH(C\\2 \cu1cn3)2 c-cH\"<<-/\I-HzN Disopiramid cHsToksisitas LidokainA. Jnrurunc Efek pada JantungKonsentrasi toksik disopirarnid dapat mengakibatkan Lidokain rnengharnbat kanal natrium baik dalam keadaansemua gangguan elektrofisiologik yang diterangkan pada aktif rnaupun tidak aktif dengan kinetik cepat (Garnbarpen'rakaian kuinidin. Akibat efek inotropik negatifnya, di- 14-9); blokade pada keadaan tidak aktif memastikan efeksopiramid dapat mencetuskan gagal jantung de nozto atau yang lebih besar pada sel yang memiliki potensial aksi yang panjang seperti purkinye dan sel ventrikel, diban-pada pasien yang sebelumnya rnenderita kelainan fungsi dingkan dengan sel atrium. Kinetik cepat pada potensialventrikel kiri. Karena efek ini, disopiramid tidak dipakai istirahat rnenyebabkan pernulihan dari blokade antara po- tensial aksi dan tidak memberikan efek pada hantaran. Pe-sebagai pilihan pertama obat antiaritmia di Amerika ningkatan inaklivasi dan gerakan melepaskan ikatan yang lebih lambat merryebabkan depresi selektif hantaran dalamSerikat. Obat ir-ri seharusnya tidak diberikan pada pasien sel yang terdepolarisasi.yang memiliki gagal jantung. ToksisitasB. Dr Lum Jnrururuc A. JnruruncAktivitas disopiramid yang mirip-ahopin dipertimbang-kan karena efek simpangnya yang paling sering pada saraf Lidokain merupakan salah satu penyekat kanal natriumsimpatis: retensi urin (paling sering, tetapi tidak semata- yang digunakan saat ini, yang paling sedikit menyebab-mata, pada pasien laki-laki dengan hiperplasia prostat), kan kardiotoksisk. Efek proaritmik, termasuk berhentinyamulut kering, penglihatan kabur, sembelit, dan bertarnbah nodus sinoatrial, memburuknya hantaran yang rusak, danberatnya glaukorna yang telah ada. Efek-efek ini mungkin aritmia vetrikel, jarang terjadi pada penggunaan lidokain.rnengharuskan penghentian obat. Pada dosis yang besar, terutama pada pasien yang memi- liki gagal jantung sebelumnya, lidokain dapat rnenyebab-Farmakokinetik & Dosis kan hipotensi-sebagian karena penekanan kontraktilitasDi Amerika Serikat, clisopiramid hanya terclapat dalam otot janlung.bentuk oral. Dosis disopiramid oral yang biasa diberikan B. Dr Lunn Jnnruncadalah 150 mg tiga kali sehari, tetapi pernah diberikansebanyak 1 g/hari. Pada pasien yang memiliki kelainan Efek simpang lidokain paling sering-seperti pada aneste- sia lokal lainnya-terhadap saraf: parestesia, tremor, mualginjal, dosis ini harus dikurangi. Karena bahaya yang karena pengaruh sentral, kepala terasa ringan, kelainan pendengaran, berbicara seperti menelan, dan kejang. Ke-timbul dapat mencetuskan gagal jantung, penggunaan adaan-keadaan tersebut terjadi terutama pada orang fua atau pada pasien yang rentan dan jika bolus obat diberi-dosis beban tidak dianjurkan. kan terlalu cepat. Efeknya bergantung-dosis dan biasanya berlangsung singkat; respon kejang terhadap pemberi-Penggunaan Terapi an diazepam intravena. Pada umumnya lidokain ditole- ransi dengan baik, asalkan kadar plasrna tidak melebihiWalaupun disopiramid telah dibuktikan efektif pada ber- 9 mcg/ml.bagai aritmia supravenlrikel, di Amerika Serikat obat inihanya diakui pada pengobatan arihnia ventrikel.LTDOKATN (SUBGOLONGAN rB) Farmakokinetik & DosisLidokain rnemiliki insidensi toksisitas yang rendah dan Obat ini mengalami metabolisn're lintas pertama yangkeefektifan yang tir-rggi pada aritmia yang disebabkan sangat besar pada hati, oleh karena itu hanya 3% Iidokaininfark miokard akut. Obat ini hanya digunakan secara yang terdapat dalam plasrna jika diberikan per oral. Jadi, lidokain harus diberikan parenteral. Lidokain rnemilikiintravena.

230 I BAB 14 e lidokain, membuat ketersediaan obat bebas berkurang untuk menekan efek farmakologinya.ejiljlLlt*il*r'- Pada pasien gagal jantung, volume distribusi lidokain o- dan klirens tubuh total dapat menurun. Jadi, dosis awal dan pemeliharaan sebaiknya diturunkan. Karena efek ter- s sebut saling mengimbangi satu dengan lainnya, waktu paruhnya mungkin tidak meningkat sebanyak yang dira- Y€!I roo malkan dari perubahan klirens saja. Pada pasien dengan penyakit hati, klirens plasma jelas menurun dan volumeA,n^-(cc!t) distribusi sering meningkat; eliminasi waktu paruh pada Eo I kasus demikian dapat meningkat tiga kali atau lebih. YG Pada penyakit hati, dosis pemeliharaan harus diturunkan, tetapi biasanya dapat diberikan dosis awal. Eliminasi Waktu (md) waktu paruh menentukan waktu unfuk keadaan stabil. Jadi, pada pasien normal dan pasien yang memiliki gagalGambar 14-9. Simulasi komputer mengenai efek potensial jantung konsentrasi keadaan-stabil dapat dicapai dalammembran istirahat pada kanal natrium yang dihambat atau 8-10 jam, sedangkan pada pasien yang memiliki penya-tidak dihambat oleh lidokain. Grafik atas: Potensial aksi kit hati mungkin dibutuhkan waktu 24-36 jam. Obat yangdalam sel otot ventrikel. Grafik bawah: Persentase kanal yang dapat menurunkan aliran darah ke hati (misalnya, propra-dihambat oleh obat. Saat membran mengalami depolarisasi nolol, simetidin) mengurangi klirens lidokain sehingga-80, -75, dan -70mV terlihat segmen waktu 800 milidetik.Perjalanan tambahan waktu ditunjukan dengan terputusnya meningkatkan risiko toksisitas kecuali kecepatan infusgrafik. Bagian kiri: Pada potensial istirahat normal -85 mV, dikurangi. Dengan infus yang berlangsung lebih dari 24obat bergabung dengan kanal terbuka (teraktivasi) dan kanal jam, klirens obat menurun dan konsentrasi plasma me-tidak aktif selama setiap potensial aksi, tetapi blokade ini ningkat. Penyakit ginjal tidak berpengaruh besar padaberbalik dengan cepat selama diastol karena afinitas obatuntuk reseptornya bersifat sangat lambat ketika pemulihan pengaturan lidokain.kanal menjadi keadaan istirahat pada -85mV. Tengah: Terjaditrauma metabolik, misalnya, iskemia akibat oklusi koroner, Penggunaan Terapiyang menyebabkan depolarisasi secara bertahap yangmelewati waktu. Dengan potensial aksi berikutnya yang Lidokain adalah obat pilihan untuk menekan takikardiaberasal dari potensial yang lebih terdepolarisasi, fraksi kanal ventrikel dan rnencegah fibrilasi ventrikel setelah kar-yang terblokade meningkat karena lebih banyak kanal yang dioversi pada keadaan iskemia akut. Namun demikian,tetap dalam keadaan inaktif pada potensial yang kurang penggunaan lidokain secara rutin sebagai proflaksis padanegatif (Gambar 14-4, kiri), dan waktu yang konstan untuk keadaan ini sebenarnya dapat meningkatkan mortalitasmenghilangkan blokade selama diastol. meningkat dengan total, mungkin karena meningkatnya kejadiaan asistol,cepat pada potensial istirahat yang kurang negatif (Gambar dan hal ini bukan merupakan standar perawatan. Sebagian14-4, kanan). Kanan: Karena ikatan obat yang ditandai, terjadi besar dokter memberikan lidokain intravena hanya unfukblokade hantaran dan hilangnya eksitabilitas pada jaringan pasien yang mengalarni aritmia.ini; yaitu, jaringan yang \"sakit\" (terdepolarisasi) akan MEKSTLETTN (SUBGOLONGAN tB)tersupresi secara selektif . Meksiletin adalah obat yang serupa dengan lidokain yangwaktu paruh 1,-2 jam. Pada orang dewasa, dosis awal 150- aktif secara oral. Efek elektrofisiologik dan antiaritmiknya200 mg diberikan lebih dari 15 menit (sebagai infus tunggal serupa dengan lidokain. (Antikejang fenitoin fiihat Bab 24]atau rangkaian bolus yang lambat) sebaiknya diikuti infus juga menunjukkan efek elektrofisiologik yang serupa dandosis pemeliharaan 2-4 mg/menit untuk mencapai kadar telah digunakan sebagai antiaritmik) Meksiletin diguna-terapi dalam plasma sebesar 2-6 mcg/ mL. Penentuan ka- kan pada pengobatan aritmia ventrikel. Eliminasi waktudar lidokain dalam plasma sangat bermanfaat untuk me- paruh adalah 8-20 jam dan memperbolehkan pemberiannyesuaikan kecepatan infus. Biasanya pasien dengan in-fark miokard atau penyakit akut lainnya memerlukan (dan dua atau tiga kali sehari. Dosis harian meksiletin yangmenolerarui) konsentrasi yang lebih tinggi. Hal ini dapat biasa diberikan adalah 600-'1200 mg/hari. Efek simpangdisebabkan karena meningkatnya glikoprotein c,-asamplasma, suatu fase akut protein reaktan yang mengikat yang berkaitan-dosis sering terlihat pada dosis terapi. Efek simpang tersebut terutama neurologik, meliputi tremor, penglihatan kabur, dan. lesu. Mual juga merupakan efek yang sering teryadi.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 231 /cHr kuinidin. Kinetik untuk memblokade kanal natrium yang dimiliki propafenon mirip dengan flekainid. Propafenon (\,/,/t |o-*tr-ctt-ctt, di metabolisme.dalam hati, dengan waktu-paruh rata-rata- NHz nya5-7 jam. Dosis harian propafenon yang biasa diberikan cHe adalah 450-900 mg dalam tiga dosis. Obat ini terutama Meksiletin digunakan untuk aritmia supraventrikel. Efek simpang yang paling sering adalah rasa logam dan konstipasi; Meksiletin juga menunjukkan efikasi yang bermaknadalam menghilangkan nyeri kronik, terutama nyeri akibat dapat terjadi eksaserbasi aritmia.neuropati diabetik dan trauma saraf. Dosis oral yang biasa MOR|STZTN (SUBGOLONGAN tC)diberikan adalah 450-750 mg/hari. Pemberian ini tidak Morisizin adalah obat antiaritmia derivat fenotiazin yangdiberi label. digunakan untuk pengobatan aritmia ventrikel. Obat ini merupakan penyekat kanal natrium yang relatif poten danFLEKA|NID (SUBGOLONGAN rC) tidak memperpanjang durasi potensial aksi.Flekainid adalah penyekat kuat kanal natrium dan kalium Morisizin menghasilkan berbagai rnetabolit pada ma-yang blokadenya lambat dilepaskan. (Hal yan harus diingat nusia, beberapa diantaranya rnungkin aktif dan mempu-adalah walaupun flekainid memblokade kanal kalium nyai waktu-paruh yang panjang. Efek simpang yang lazimtertentu, obat ini tidak memperpanjang potensial aksi atau terjadi adalah pusing dan mual. Seperti penyekat poteninterval QT.) Saat ini flekainid digunakan untuk pasien kanal natrium lainnya, obat ini dapat mengeksaserbasiyang memiliki aritmia supraventrikel tetapi jantungnya aritmia. Dosis morisizin yang biasa diberikan adalah 200-normal. Obat ini tidak memiliki efek antimuskarinik. 300 mg per oral 3 kali sehari./ \I.F.-. Jo- cH2-cFr / \r,,------- OBAT.OBAT.PENYEKAF\_-/'1-N-H.-rc,H-r2r\_,_/ ADRENOSEPTOR.BETA Flekainid (GOLONGAN il) Flekainid sangat efektif dalam mensupresi kontraksi Efek pada Jantungventrikel prematur. Walupun demikian, obat ini dapat me-nyebabkan eksaserbasi aritmia yang hebat bahkan jika Propranolol dan obat sejer-risnya mempunyai sifat anti-dosis normal diberikan pada pasien dengan takikardia aritrnia karena kemampuannya sebagai penyekat-resep-ventrikel yang sudah ada sebelumnya dan pasien yang tor-beta dan efek langsung pada membran. Seperti yangmenderita infark miokard serta ektopi ventrikel sebelum- dijelaskan pada Bab 10, beberapa obat ini bersifat selek- tif terhadap reseptor 0, jantung, beberapa memiliki sifatnya. Keadaan ini secara dramatik ditunjukkan dalam aktivitas sirnpatomimetik, beberapa memiliki efek lang- sung yang kuat terhadap membran, dan beberapa mem-Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST), yang diak- perpanjang potensial aksi jantung. Peranan relatif penye- kat B dan efek langsung pada membran terhadap efekhiri sebelum waktunya karena terjadi peningkatan mor- antiaritmia obat ini tidak diketahui seluruhnya. Walaupuntalitas dua dan satu-setengah kali lipat pada pasien yang penyekat p ditoleransi sangat baik, tetapi kemampuan- nya menekan depolarisasi ektopik ventrikel lebih rendahmendapatkan flekainid dan obat-obat golongan 1c yang daripada penyekat kanal natrium. Tetapi, terdapat buktiserupa. Flekainid diabsorbsi dengan baik dan memilikiwaktu-paruh sekitar 20 jam. Eliminasinya melalui meta- yang dapat dipercaya bahwa obat ini dapat mencegahbolisme di hati dan ginjal. Dosis flekainid yang biasa di-berikan adalah 100-200 mg dua kali sehari. infark berulang dan kematian mendadak pada pasien yang sedang dalam proses penyembuhan infark miokard akutPROPAFENON (SUBGOLONGAN IC) (lihat Bab 10).Propafenon memiliki beberapa struktur yang mirip Esmolol adalah penyekat p kerja-singkat yang teruta- ma digunakan sebagai obat antiaritmia intraoperasi dandengan propranolol dan mempunyai aktivitas penyekat aritmia akut Iainnya. Lihat Bab 10 untuk keterangan lebihbeta yang lemah. Spektrum kerjanya sangat mirip dengan lanjut. Sotalol adalah obat penyekat-p nonselektif yang memperpanjang potensial aksi (kerja golongan III).

232 I BAB14OBAT.OBAT YANG rendahnyh insidensi torsade de pointes meskipun intervalMEMPERPANJANG PERIODE QT memanjang secara berarti.REFRAKTER EFEKTIF DENGANMEMPERPANJANG POTENSIAL Efek di Luar JantungAKS| (GOLONGAN ilt) Amiodaron mer-ryebabkan pelebaran pembuluh darah perifer. Efek ini terutama terjadi setelah pemberian intra-Biasanya obat-obat ini memperpanjang potensial aksi de- vena dan mungkin berkaitan dengan kerja dari pembawangan jalan memblokade kanal kalium dalam otot jantung (venikulum).atau meningkatkan arus ke dalam, rnisalnya, melalui kanal Toksisitasnatrium. Pemanjangan potensial aksi oleh sebagian besar A. Jnrururucobat-obat ini sering rnenunjukkan \"kebalikan sifat use-dependence \" yang tidak diinginkan: pemanjangan potensial Amiodaron dapat menyebabkan bradikardia simtomatik dan blokade jantung pada pasien yang telah memilikiaksi paling sedikit terlihat pada kecepatan tinggi (saat obat penyakit nodus sinus dan nodus atrioventrikel.ini diinginkan) dan paling terlihat pada kecepatan lambat,saat obat ini dapat berperan terhadap risiko terjadinya for- B. Dr Lunn Jenrurucsade de pointes. Akumulasi amiodaron di banyak jaringan, terrnasukAMIODARON jantung (10-50 kali lebih besar dari plasma), paru, hari, dan kulit, serta berkonsentrasi di air mata. Toksisitas yangDi Amerika Serikat, penggunaan amiodaron secara oral bergantung-dosis pada paru adalah efek simpang yangdan intravena diakui sebagai obat untuk pengobatan arit-mia ventrikel yang serius. Tetapi, obat ini juga sangat paling penting. Fibrosis paru yang fatal dapat terlihat padaefektif untuk pengobatan aritmia supraventrikel seperti 1% pasien, bahkan pada dosis yang rendah < 200mg/hari.fibrilasi atrium. Amiodaron memiliki spektrum kerja yang Tes fungsi paru abnormal dan hepatitis dapat berkembangluas pada jantung, farmakokinetik yang ticlak biasa, dan selama mendapat pengobatan amiodaron. Deposit padaefek simpang yang penLing di luar jantung. Dronedarone,analog amiodaron yang tidak memiliki atom iodin, saat ini kulit menyebabkan fotodermalitis dan perubahan warna kulit menjadi abu-kebiruan pada daerah yang terpajansedang dalam penelitian. matahari, misalnya regio malar. Setelah beberapa minggu o __J I terapi, terdapat mikrodeposit pada komea asimtomatik pada seluruh pasien yang diberi pengobatan amiodaron. A4\ \,o/ -.r,-.r,'*1t-\"cruHu Pada beberapa pasien, terbenluk daerah halo di lapang - -CH2 CH2 I CH2 .-CH3 pandang perifer. Biasanya tidak diperlukan penghentian Amiodarone obat. Jarang terjadi neuritis op.tik yng berkembang menjadi kebutaan.Efek pada Jantung Amiodaron memblokade perubahan perifer tiroksin (In)Amiodaron memperpanjang durasi potensial aksi secara meryadi triiodotironin (I.). Obat ini juga merupakan sumberbermakna (dan interval QT pada EKG) dengan memblo- potensial sejumlah besar iodin inorganik. Amiodaron dapat menyebabkan hipotiroidisrne atau hipertiroidisme. Fungsikade I\",. Selama pemberian kronik, I\". juga diblokade. tiroid seharusnya dievaluasi sebelurn dilakukan pengobatan dan dimonitor secara periodik. Karena efeknya terlihat diDurasi potensial aksi diperpanjang secara seragarn pada setiap organ, pengobatan dengan arniodaron seharusnyarentang denyut jantung yang luas; yaitu obat ini tidak direevaluasi jika berkembang gejala baru yang dirasakanmemiliki efek kebalikan sifat use-dependence. Meskipun pasiery termasuk bertambah beratnya arihnia.dalam klasifikasi amiodaron termasuk obat golongan 3,amiodaron juga memblokade secara bermakna kanal na- Farmakokinetiktrium yang tidak aktif. Kemampuannya mernperpanjangpotensial aksi memperkuat efek tersebut. Amiodaron juga Absorbsi amiodaron bervariasi dan memiliki bioavaila-memiliki kemampuan yang lemah dalam memblokade bilitas 35-65%. Obat ini mengalarni rnetabolisme di hati,kanal kalsiurn dan adrenergik. Konsekuensi dari kerja dan metabolit utarnanya, desetilan'riodaron, adalah bioak-ini melipubi perlambatan denyut jantung dan hantaran tif. Eliminasi waktu-paruhnya merupakan proses yangnodus atrioventrikel. Spektrum kerja yang luas rnungkin kornpleks, dengan komponen cepat 3-10 l-rari (50% obat) dan komponen yang lebih lambat yaitu beberapa rninggu.berperan dalam efikasi obat ini yang relatif tinggi dan Setelah obat diberhentikan, efeknya rnasih bertahan selama 1-3 bulan. Kadar yang clapat diukur dalam jaringan dapat

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 233diamati sampai safu tahun setelal-r penghentian obat. Dosis pada per.nberian petama kali. Efek ini dapat juga nrcnce-awal total 10 g biasanya dapat dicapai dengan dosis hari- tuskan arittnia ventrikel dan harus diperhatikan pada saatan 0,8-'1,2 g. Dosis pemeliharaan adalah 200-400 mg/hari.Efek fannakologik dapat dicapai dengan cepat melalui dirnulaiuya Lerapi obat irri.pemberian intravena. Efek pemanjar-rgan-QT tidak terlalu Efek sirnpatoplegik obat ini dapat menyebabkan hipo-menonjol pada pen'rberian cara ini, seclangkan bradikardiadan blokade atrioventrikel dapat menjadi keadaan yang tensi postural. Efek ini harnpir seluruhnya dapat dicegahpenting. dengan pernberian obat antidepresan trisiklik seperti pro- triptilin secara bersamaan. Dapat terjadi mual dan rnuntah Amiodarorr rnerniliki interaksi obat yang penting dan setelah pemberian bolus bretilium intravena.sernua medikasi seharusnya ditinjau ulang selama pern-berian awal obat atau saat penyesuaian dosis. Amiodaron Farmakokinetik & Dosisadalah substrat untuk enzirn yang rnemetabolisme sito-krom hati CYP3A4 dan kadarnya meningkat oleh obat Di Amerika Serikat, brehlium hanya tersedia untuk pem-yang rnengharnbat enzim ini, misalnya, penyekat histarnir-r berian intravena. Pada oraug dewasa, bolus brehlium to-H,, simetidin. Obat-obat yang dapat menginduksi CYP3A,4, silat intravena, S ntg/kg, diberikan dalarn waktu lebih darimisalnya, rifampisin, rnenurunkan konsentrasi amiodaron 10 menit. Dosis ini dapat diulangi setelah 30 menit. Terapijika diberikan bersarnaan. Amiodaron menghambat enzir.n pemeliharaan tercapai dengan bolus serupa tiap 4-6 jarnlain yang rnemetabolisme sitokrom hati dan dapat menye- atau melalui infus konstan 0,5-2 mg/rnenit.babkan tingginya kadar obat yang merupakan substratuntuk enzirn tersebut, rnisalnya digoksin dan warfarin. Penggunaan TerapiPenggunaan Terapi Bretilium jarang digur-rakan dan kemudian hanya untuk keadaan gawat darurat, seringkali selama resusitasi padaArniodaron dosis rendal-r (100-200 rng/l-rari) efektif untuk fibrilasi ventrikel apabila lidokain dan kardioversi' telahmernpertaharrkan irama sinus norrnal pada pasien yangrnengalami fibrilasi atrium. Obat ini efektif dalarn pencegah- gagal. Di sebagian besar pusat, amiodaron lebih dipililran takikardia ventrikel yang rekuren. Penggunaamrya tidakberkaitan dengan meningkah-rya mortalitas pada pasien untuk indikasi ini.yang menderita perryakit arteri koroner atau gagal jantung. SOTALOLDi banyak pusat, inryIariled cnrdiouerter-defbrillator (ICD) Sotalol memiliki efek memblokade reseptor adrenergik-rnenggantikan terapi obat sebagai bentuk pengobatan uta- B (golongan 2) dan efek rnemperpanjang potensial aksirna takikardia ventrikel, tetapi amiodaron dapat digunakan (golongan 3). Obat ini cliforrnulasikan sebagai carnpuranpada takikardia ventrikel sebagai terapi tambahan untukrnengurangi frekuensi pengeluaran arus ICD yang tidak rasernik d- dan l-sotalol. Semua aktivitas memblokadenyanan. Obat ini meningkatkan ambang batas pemacu adrenergik-B terletak pada l-isomer; d- dan l-isomer ber- bagi kemampuan rnemperpanjang potensial aksi. Efekdan defibrilasi, dan alat tersebut memerlukan perneriksaan memblokade adrenergik-beta bersifat nonkardioselektifkembali setelah dosis pemeliharaan telah dicapai. dan bekerja rnaksirnal pada dosis di bawal-r dosis yang di- perlukan untuk mernperpanjang potensial aksi.BRETILIUM cH3so2NH ?'Pertama kali bretilium diperkenalkan sebagai obat antihi- 1:/)- cHcH2NHcH(cH3)2pertensi. Obat ini mempengaruhi pelepasan katekolaminsaraf tetapi juga mempunyai sifat sebagai antiarihnia se- Sotalolcara langsung. Sotalol diabsrobsi dengan baik pada pemberiar\"r oral,Efek di Jantung & di Luar Jantung dan memiliki bioavailabilitas sekitar 100%. Obat ini tidak dimetabolisme dalarn hati dan tidak berikatan pada proteinBretilium rnemperpanjar-rg durasi potensial aksi ventri- plasma. Eksresinya terutama rnelalui ginjal dalarn bentukkel (bukan atrium) dan periode refrakter efektif. Efek hri yang tidak berubah dan memiliki waktu paruh sekitar 12paling menonjol pada sel iskemik, yang durasi potensial jam. Karena farmakokinetiknya relatif sederhana, obat iniaksinya diperperrdek. Jadi, bretilium dapat membalikkan menunjukkan beberapa interaksi langsung dengan obat.pemendekan durasi poter-rsial aksi yang disebabkan oleh Efek sirnpang pada janturrg yang paling penting adalah perpanjangan efek farrrrakologiknya: kejadian torsade deiskemik. pointes berkaitan-dosis yang mendekati 6% pada dosis ha- Karena bretiliurn menyebabkan pelepasan awal kate- rian tertinggi yang direkornendasikan. Pasien yang jelaskolamin, obat ini memiliki beberapa efek irrotropik posirif

234 I BAB14 Ibutilide intravena digunakan untuk konversi akut flutter atrium dan fibrilasi atrium menjadi irama sinus.memiliki gagal jantung dapat mengalami depresi fungsi Obat ini lebih efektif pada flutter atrium daripada fibrilasi,ventrikel kiri lebih lanjut selama mendapat terapi sotalol. dan rata-rata waktu yang diperlukan untuk terminasi ada- lah 20 menit. Efek simpang yang paling penting adalah Sotalol disetujui untuk pengobatan aritmia ventrikel sangat memanjangnya interval QT dan torsade de pointes. Pasein memerlukan monitor EKG terus-rnenerus selarnayang mengancam-jiwa dan pemeliharaan irarna sinus pada 4 jam setelah diberikan infus ibutilid atau sampai eTcpasien yang menderita fibrilasi atrium. Obat ini juga diakui kernbali ke garis dasar.untuk pengobatan aritmia supraventrikel dan ventrikelpada kelompok usia anak-anak. Sotalol menurunkan am- OBAT VANG MEMBLOKADEbang untuk defibrilator jantung. KANAL KALSIUM (GOLONGAN tV)DOFETILID Obat-obat ini, dengan verapamil sebagai prototipenya,Dofetilid rnemiliki kemampuan golongan 3 dalam mem- pertama kali diperkenalkan sebagai obat anliangina danperpanjang potensial aksi. Efeknya dipengaruhi oleh blo- dibahas lebih mendalam pada Bab 12. Verapamil dankade komponen cepat penyearah arus kalium tertunda,[.,,yang bergantung-dosis. Dofetilid memblokade pening- diltiazem juga memiliki efek antiaritmia.katan I\", pada hipokalemia. Dofetilid menghasilkan blo-kade yang tidak relevan pada kanal kalium dan natrium VERAPAMILyang lain. Karena kecepatan pemulihan blokade berlang- Efek pada Jantungsung lambat perluasan blokade menunjukkan sedikit ke-tergantungan pada frekuensi rangsangan. Tetapi, dofetilid Verapamil rnemblokade kanal kalsium tipe-L baik yangmenunjukkan sedikit pemanjangan potensial aksi pada aktif rnaupun yang tidak aktif. Jadi, efeknya lebih jelaskecepatan yang tinggi karena meningkatnya kepentingan pada jaringan yarrg sering terangsang, yaitu jaringan yang berpolarisasi kurang Iengkap pada keadaan istirahat, dankanal kalium lain seperti I\", pada frekuensi yang lebih jaringan yang aktivitasnya bergantung pada arus kalsium, seperti nodus sinoatrial dan atrioventrikular. Waktu han-tinggi. taran. dan masa refrakter efektif nodus atrioventrikular Bioavailabilitas dofetilid adalah 100%. Veraparnil me- selalu memanjang pada konser\"rtrasi terapeutik. Biasanya verapamil memperlarnbat nodus sinoatrial melalui kerjaningkatkan puncak konsentrasi dofetilid dalam plasma langsungnya, tetapi kerja hipotensinya kadang-kadangdengan meningkatkan aliran darah pada intestin. Dela- dapat rnenyebabkan refleks kecil yang meningkatkan ke-pan puluh persen dosis oral dielirninasi oleh ginjal dalarn cepatan nodus sinoatrial.bentuk yang tidak berubah; sisanya dieliminasi dalam urinsebagai metabolit inaktif. Penghambat mekanisme sekresi Veraparnil dapat menekan afterdepolarization baik yangkation ginjal, rnisalnya, simetidin, rnemperpanjang waktu- awal atau yang tertunda serta dapat rnengantagonisasiparuh dofetilid. Karena efek pemanjangan-QT dan risiko respons lambat yang muncul pada berbagai jaringan yangproaritmia ventrikel berkaitan langsung dengan konsen- mengalami depolarisasi berat.trasi dalam plasma, dosis dofetilid harus berdasarkan pe-nilaian klirens kreatinin. Terapi dengan dofefilid seharus- Efek di Luar Jantungnya dimulai di rumah sakit setelah dilakukan pengukurangaris dasar interval QT yang dikoreksi-kecepatan (QTc) Verapan'ril menyebabkan vasodilatasi perifer, yang mung-dan elektrolit serurn. Garis dasar QTc >450 md (500 md saat kin berguna pada hipertensi dan kelainan vasospatik pe-terdapat penundaan hantaran intraventrikel), bradikardi rifer. Efeknya terhadap otot polos menghasilkan sejumlah< 50 denyut/menit, dan hipokalernia rnerupakan kontra- efek ekstrakardial (lihat Bab 1.2).indikasi relatif penggunaan dofetilid. Toksisitas Dofetilid disetujui digunakan untuk pemeliharaan A. Jnrururucirama sinus normal pada pasien yang menderita fibrilasiatrium. Obat ini juga efektif dalarn memperbaiki irama Efek kardiotoksik veraparnil berkaitan dengan dosis dansinus normal pasien fibrilasi atrium. biasanya dapat dihindarkan. Kesalahan urnum telah dibe- rikan verapamil intravena pada pasien takikardia ventri-IBUTILID kel yang salah didiagnosis sebagai takikardia supraven-Ibutilid memperlambat repolarisasi jantung dengan mem- hikel. Pada keadaan ini, dapat terjadi hipotensi danblokade komponen cepat penyearah arus kaliun'r tertunda.Aktivasi arus natrium yang lambat juga telah dianggapsebagai mekanisme kerja tambahan. Setelah pernberianintravena, ibutilid dibersihkan secara cepat dari plasrnamelalui rnetabolisme di hati. Metabolitnya dieksresikanmelalui ginjal. Eliminasi waktu-paruhnya rata-rata 6 jam.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 235fibrilasi ventrikel. Efek inotropik negatif veraparnil dapat BERBAGAI MACAM OBAT-OBATmembatasi kegunaan kliniknya pada jantung yang sakit ANTIARITMIA(lihat Bab 12). Verapamil dapat menimbulkan hambatanatrioventrikel bila diberikan dalam dosis besar atau pada Obat-obat tertentu yang digunakan untuk pengobatanpasien yang menderita penyakit nodus atrioventrikel. aritmia tidak cocok pada pembagian golongan I-lV. ObatBlokade ini dapat diobati dengan atropin dan perangsang tersebut termasuk digitalis (telah dibahas pada Bab 13),reseptor-8. Pada pasien dengan penyakit nodus sinus,verapamil dapat rnenimbulkan henti sinus. adenosiry magnesium dan kalium.B. Dr Lum Jnrururuc ADENOSINEfek simpang verapamil termasuk konstipasi, kelelahan, Cara Kerja & Penggunaan Kliniskegelisahan, dan ederna perifer. Adenosin adalah nukleosid yang berada di seluruhFarmakokinetik dan Dosis tubuh secara alamiah. Waktu paruhnya di dalarn darahWaktu paruh verapamil kira-kira 7 jarn. Verapamilbanyak sekali dirnetabolisasi di hati; setelah pernberian diperkirakan kurang dari 10 detik. Cara kerjar-rya rneliputi aktivasi penyearah arus K* masuk dan menghambat arusoral, bioavailabilitasnya hanya kira-kira 20%. Karena itu,verapamil harus diberikan secara hatihati pada pasien kalsium. Hasil kerja ini ditandai hiperpolarisasi dan su-yang memiliki kelainan fur-rgsi hati. presi potensial aksi yang tergantung-kalsium. Apabila Pada pasien dewasa tanpa gagal jantung atau penyakit diberikan dosis bolus, adenosin langsur-rg menghambatnodus sinoatrial atau atrioventrikel, verapamil parenteral konduksi nodus atrioventrikel dan meningkatkan periodedapat digunakan untuk terminasi takikardia supraventri- refrakter nodus atrioventrikel tetapi hanya mempunyaikel, walaupun adenosin merupakan obat pilihan pertama. efek yang lebih sedikiti pada nodus sinoatrial. Saat iniDosis verapamil adalah bolus awal 5 mg yang diberikan adenosin merupakan obat pilihan untuk konversi segeraselama lebih dari 2-5 menit, diikuti beberapa menit kemu- takikardia paroksisn'ral supravetrtrikel menjadi menjadidian dengan pemberian kedua 5 mg bolus bila diperlukan. irama sinus karena efikasinya tinggi (90-95%) dan durasiSetelah itu, 5-10 mg dapat diberikan setiap 4-6 jarn, atau kerjanya yang berlangsung sangat perrdek. Obat ini biasa-dapat digunakan infus konstan 0,4 mcg/kg/menit. nya diberikan dalarn dosis bolus 6 mg, dan bila perlu, di- lanjutkan deugan dosis 12 rng. Varian takikardia ventrikel Dosis oral efektif lebih besar daripada dosis intravena yang tidak umurn ditemukan adalah sensitif terhadapkarena metabolisme lintas-pertama dan rentangnya antara\"120-640 mg per hari, dibagi dalam 3 atau 4 dosis. adenosin. Obat ini kurang efektif pada keadaan adanya penyekat reseptor adenosin seperti teofilin atau kafein, dan efeknya dipotensiasi oleh penghambat pengambilan adenosin seperti dipiridamol.Penggunaan Terapi ToksisitasTakikardia supraventrikel adalah indikasi utama pem- Adenosin menyebabkan rnuka merah pada kira-kira 20%berian verapamil. Adenosin dan verapamil lebih disukai pasien dan pernapasan pendek atau dada seperti terbakardaripada pengobatan lama (propranolol, digoksin, edro- (rnungkin berhubungan dengan spasme bronkus) padafonium, obat vasokonstriktor, dan kardioversi) untuk ter-minasi. Verapamil dapat juga menurunkan frekuensi lebih dari 10% pasien. Induksi blokade atrioventrikelventrikel pada fibrilasi dan flutter atrium. Obat ini jarangmengubah Jlutter dan fibrilasi atrium menjadi irama tingkat-tinggi dapat terjadi tetapi sangat singkat. Dapatsinus. Verapamil jarang bermanfaat pada aritmia ventrikel. terladi fibrilasi atrium. Toksisitas yang jarang meliputiNamun demikian, penggunaan verapamil intravena pada sakit kepala, hipotensi, mual, dan kesemutan.pasien yang menderitra takikardia ventrikel menetap dapatmenyebabkan kolaps hemodinamik. MAGNESIUMDILTIAZEM Awahrya digunakan untuk pasien aritmia yang disebab- kan oleh digitalis yang mengalami hipornagnesenia, infusEfikasi diltiazern tampaknya sama dengan verapamil pada rnagnesium telah diketahui rnerniliki efek antiarihlia padapenatalaksanaan aritmia supraventrikel, termasuk kontrol beberapa pasien yang mempunyai kadar magnesiumkecepatan pada fibrilasi atriurn. Bentuk diltiazem intravena normal. Cara kerja efek ini tidak diketahui, tetapi magne-tersedia untuk fibrilasi atrium dan rnenyebabkan hipotensi sium dikenal men\"lpengaruhi Na./K- ATPase, kanal na-atau bradiarilmia yang relatif jarang. trium, kanal kalium tertentu, dan kanal kalsium. Terapi magnesiurn tampaknya diindikasikan pada pasien aritmia akibat-digitalis bila terjadi hipomagnesemia; obat ini juga

236 / BAB 14PRINSIP PENGGUNAAN OBAT ANTIARITMIA YANG DITERI\PKAN PADA FIBRILI\SI ATRIUMFibrilasi atrium merupakan aritmia menetap yang paling pada keadaan gagal jantung. Tujuan kedua adalah res- torasi dan pemeliharaan irama sinus normal. Beberapabanyak diamati secara klinis. Prevalensinya meningkat dari studi menunjukkan bahwa kontrol terhadap denyut- 0,5% pada individu yang berusia kurang dari 65 tahun (mempertahankan denyut ventrikel dalam rentang 60-g0menjadi 10% pada individu yang berusia lebih dari 80tahun. Diagnosis biasanya langsung menggunakan EKG. denyuVmen it) memberikan keu ntunga n-d iband ing kan-EKG mungkin juga memungkinkan untuk mengidentifikasi risiko yang lebih baik daripada kontrol terhadap iramainfark miokard, hipertrofi ventrikel kiri, dan pre-eksitasi (konversi menjadi irama sinus normal) pada keshatanventrikel yang dialami sebelumnya. Hipertiroidisme ada- jangka-panjang pasien yang mengalami fibrilasi atrium. Di Amerika Serikat, jika kontrol irama dianggap diperlukan,lah penyebab penting fibrilasi atrium yang dapat diterapi, irama sinus biasanya dikembalikan melalui DC cardiover-dan panel tiroid harus diperoleh saat diagnosis untuk me- sion; di beberapa negara, digunakan obat antiaritmia go-nyingkirkan kemungkinan ini. Dengan panduan riwayat longan 1 sebagiterapi awal. Untuk pasien yang mengalamiklinis dan pemeriksaan fisik, harus dievaluasi ada dan fibrilasi atrium paroksismal, irama sinus normal dapat di-luasnya penyakit jantung yang menjadi dasal dianjurkan kembalikan dengan memberikan propafenon atau fle- kainid dalam dosis oral tunggal yang besar, asalkan sebe-menggunakan teknik noninvasif seperti ekhokardiografi. lumnya keamaan pengunaan obat ini telah terbukti dalam Pengobatan fibrilasi atrium diawali untuk meredakangejala yang dirasakan pasien dan mencegah komplikasi keadaan yang terpantau. lbutilid intravena dapat mengem-tromboembolisme serta takikardia yang diinduksi gagal balkan irama sinus secara cepat. Cardioversion DC adalahjantung, akibat denyut jantung yang tidak terkontroldalam waktu yang lama. Tujuan pengobatan awal adalah syarat yang dianjurkan untuk mengembalikan irama srnus pada keadaan gawat darurat, misalnya, fibrilasi atriumkontrol respon ventrikel. Keadaan ini biasanya dicapai yang berkaitan dengan hipotensi atau angina. Obat anti- aritmia golongan 1 atau 3 digunakan untuk mempertahan-dengan menggunakan obat yang memblokade kanal kal- kan irama sinus normal.sium itu sendiri atau dalam bentuk kombinasi denganpenyekat adrenergik-p. Digoksin mungkin bermanfaatdiindikasikarr untuk beberapa pasien yang urengalami III. PRINSIP PENGGUNAANtorsntla tla poirrfts bahkan jika maguesium dalam serur-rr KLINIS OBAT-OBATnormal. Dosis yarrg biasa dibelikan adalal-r 1 g (sebagai ANTIARITMIAsulfat) secara intravena selama 20 merrit dan diulang sekali Batas arrtala efikasi clarr tol<.sisitas sarrgat dekat untuklagi jika diperlukan. Pemahaman val\"rg lengkap nrengenai obat-otrat arrtiaritmia. Risiko dan marrfaatnl,a harus di-kerja dan indikasi magnesiur.n sebagai obat antiaritmia pertimbangkan secara hati-hati (lihat I(otak, Prirrsip Peng-sedang menunggu penelitiatr lebih lanjut. gunaarl Obat Arrtiaritnria 1,as1g Diterapkan pada Fibrilasi Atrium).KALIUM Evaluasi Sebelum PengobatanPentingnya konserrtrasi ion kalium di dalam dan di luar Beberapa ketentuarr penting yang harus dibr-rat sebelumrnembran sel jantung telah dibicarakan secara dini dalam bab memulai setiap perrgobatan antiaritmia:ini. Efek peniugkatan K* serum dapat disimpulkan sebagaiberikut: (1) efek nrenclepolarisasikan potensial istirahat clan (1) Eliminasi penyebabnya jika memungkinkan. Ber-(2) efek menstabilkan potensial rner.nbrarr, disebabkan oleh bagai faktor yang dapat nrerryebabkan aritmia harus di-peningkatan permeabilitas kalium. Flipokalemia merrl,s[]ab- kenali darr dieliminasi, jika mer.nungkirrkan. Keadaan inikan nrerringkahrya risiko ttfterdepolnrizntion awal atau terhrn- bukan harrya honteostasis irrternal yarrg tidak nonnal,da, dan aktivitas pttcernttkar ektopik, terutama dengan ada- seperti hipoksia atau abrromralitas elekh'olit (terutanra hi- pokalemia atau hipomagneser.rria), tetapi juga terapi obatnya digitalis; hiperkalemia r\"nenekan pLtcenulker ektopik dan keac-laan perryakit dasar seperti hipertiroidisnte atau penvakit jantung 1'arrg meudasarirrya. FIal yang perrting(liperkalemia yang berat dibutul-rkan untuk rnellekan nodus dilakukan adalah mer-nisahkan substrat abnormal darisinoatrial) dan memperlamlrat harrtaran. Karena insufisien-si dan kelebihan kalium berpotensi terhadap arihnia, terapikaliurrr diarahkan unhlk rlenormalkan gradien clan aku-ruulasi kalium dalam fubuh.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA ARITMIA JANTUNG I 237faktor pemicu, seperti iskemia otot jantung dan dilatasi sis akibdt-prokainarnid). Pada berbagai reaksi rnerugikanjantung akut, yang rnungkir\"r dapat diobati dan bersifat yang serius terhadap abat antiaritmia,kontbinasi terapi obat dan penyakit janbung yang mendasarinya 1a111pukuya rne-ireversibel. rupakan hal yang penting. (2) Membuat diagnosis pasti. Diagnosis pasti aritrnia Beberapa sindrom aritrnia spesifik yang diprovokasi obat antiaritmia juga telah diidentifikasi, termasuk meka-harus ditetapkan. Contohnya, kesalahan penggunaarl vera- nisme patofisilogik dasar dan faktor risiko dari setiapparnil pada pasien takikardia ventrikel yang salah didiag- sindrom tersebut. Obat-obat seperti kuinidin, sotalol, ibu-nosis sebagai takikardia supraventrikel n'renyebabkan ben- tilid, dan dofetilid, yang efeknya-setidaknya sebagian-cana hipotensi dan henti janhrng. Dengan tersediarr),a dan mernperlambat repolarisasi dan rnemperpanjang potensialdiakuinya berbagai metode yang semakin canggil'r untuk aksi jantung, dapat rnenyebabkan QT yang rnernanjang secara nyata dan torsade de pointes. Pengobatan torsadc rlemenentukan mekanisme dasar aritmia, memungkinkan poitttcs mernerlukan pengenalan aritmia, penghenbian obatobat-obat aritrnia tertentu dapat langsung diarahkan me- yarlg rnenyebabkan aritn-ria, koreksi hipokalernia, dannuju berbagai mekanisme aritmia yang spesifik. pengobatan menggunakarl tnanuver untuk meningkatkan denyut jantung (pernacu atau isoproterenol); magnesiurn (3) Menentukan kondisi yang dasar aritmia. Keadaan intravena juga tampakrrya efektif, bahkan pada pasienyang mendasari aritmia l'rarus ditentukan untuk menilai yang kadar maguesiumnya normal.efektivitas setiap intervensi antiaritrnia selanjutnya. Saatir-ri terdapat beberapa rnetode unfuk menerrfukan kuantitas Obat-obat yang secera nyata memperlambat hantaran, seperti flekainid, atau kuirridin dalam konsentrasi yangkeadaan yang mendasarinya, yaitu pemantauan rawat tinggi, clapat rnenlrsf 6!I<6n perringkatan f rbkuensi aritrniajalan berkepanjangan, penelitiarl elekfrofisiologi untuk reentry, terutama takikardi ventrikel pada pasien yang memiliki riwayat infark miokard sebelur.nnya; dalarn ke-menirnbulkan aritmia yang terdapat pada pasien, merrirn- adaan irri nrungkin berpotensi terdapat jalur reentry.Padabulkan arihnia pada pasien dengan melakukan latihar-rtreadmill, atau menggunakan pemantauan transtelefonik keadaan ini, pengobatan rneliputi pengenalan, penghen-untuk mencatat aritrnia sporadis tetapi simtomatis. tian obat yang salah, dan natrium intravena. (4) Pertanyakan perlunya terapi. Hanya dengan iden- Sifat Terapi Antiaritmiatifikasi adanya irama jantung yang abnormal, tidak berartiarih.nia tersebut perlu diterapi. Pernberraran yang sangatbaik r.nengenai terapi konservatif diberikan oleh CnrditrcArlrytluin Suppressiotl Trinl (CAST) yang telah dibahaslebih awal.Manfaat dan Risiko Urgensi situasi klinis menentukan cara pemberiau dan kecepatan obat. Jika diperlukan kerja obat yang sedang,Manfaat pengobatarr antiaritmia sebenarnl'a secara relatif disarankan diberikan secara intravena. Kadar obat tera-sulit dibuktikan. Dua nlacaln mar-faat dapat diramalkan: peutik dapat dicapai r.nelalui pemberian bolus multipelmengurangi gejala 1'ang berhuburrgan dengan aritmia, irrtravena. Terapi obat dapat dianggap efektif jika aritmiaseperti palpitasi, pingsan, atau henti jantung; atau pengu- yang menjadi target dapat ditekan (berdasarkan peng-rangan angka kernatian jangka-paryang pada pasien asinr- ukurarr yang dipakai untuk mengukur keadaan dasar) dantornatis. Di antara obat 1za1g dibicarakan di bab ini, ha11'apenyekat B yang telah dipastikan berhubungarr dengan ticlak terjadi toksisitas. Sebaliknya, terapi obat seharusnyapenurunan mortalitas pasien yang relaLif asirntor\"natis, dan tidak dianggap inefektif kecuali teriadi toksisitas saat arit- rnia tidak dapat ditekan.mekanisme yang mendasari efek ini belum dibuktikan Pemantauan konsentrasi obat dalam plasma dapat(liliat Bab 10). rnenjadi tarnbahan yang berguna untuk mengatur terapi Terapi antiaritmia juga rnerniliki beberapa risiko yang antiarihnia. Konsentrasi obat dalam plasma juga penting untuk rnenentukan kepatullan selama terapi jangka-disebabkannya. Pada beberapa kasus, risiko terjadinya panjang serta dalam n'rendeteksi interaksi obat yang dapat r.nenyebabkan konsentrasi yang sangat tinggi pada dosissuatu reaksi rnerugikan jelas berkaitan dengan dosis yang obat rendah atau konsentrasi yang sangat rendah padatinggi dan konsentrasi plasma. Contohnya tremol akibat-lidokain atau sirrkonisrne akibat-kuinidin. Pada kasus dosis tinggi.lain, reaksi merugikan tidak berkaitan dengan konsentrasiobat dalan-r plasrna yang tinggi (misalnya, agranulosito-

238 / BAB 14 . .I... PREPARAi YANG TERSEDIA .; :. .:: .PrruYexnr KnHnl Nnrnruru Propranolol (generik, lnderal) Oral: tablet 10, 20,40, 60, 80, 90 mg; Disopiramid (generik, Norpace) Oral lepas lambat: kapsul 60, 80, I20,160 mg Larutan oral: 4,8 mg/mL Oral: kapsul 100, 150 mg Parenteral: 1 mg/mL untuk suntikan Oral lepas-terkontrol (generik. Norpace CR): Oenr ynNc Mrrupenpnrulnlc-PorENsrAr AKsr kapsul 100,150 mg Amiodaron: (Cordarone) Flekainid (Tambocor) Oral:tablet 200, 400 mg Parenteral: 150 mg/3 mL untuk infus lV Oral:tablet 50, 100, 150 mg Bretilium (generik) Lidokain (generik, Xylocaine) Parenteral: 2, 4, 50 mg/mL untuk suntikan Dofetilid (Tikosyn) Parenteral: 100 mg/mL untuk suntikan lM; 10, Oral: kapsul 125,250,500 mcg 20 mg/ml untuk suntikan lV 40, 100, 200 lbutilid (Corvert) mg/ml untuk campuran lV; 2, 4,8 mglmL Pareteral: larutan 0, 1 g/mL untuk infus lV larutan lV (5o/o DAI/) sebelum dicampur Sotalol (generik, Betapace) Oral: kapsul 80, 120, 160, 240 mg Meksiletin (Mexitil) Pelvexnr Knnnl Knlslurvl Oral: kapsul 150, 200, 250 mg Diltiazem (generik, Cardizem, Dilacor) Morisizin (Ethmozine) Oral: tablet 30, 60, 90, 120 mg; kapsul lepas- diperpanjang atau lambat 60, 90, 120, 180, Oral: tablet 200, 250,300 mg 240, 300. 340, 420 mg (tidak diberi labet Prokainamid (generik, Pronestyl, lainnya) untuk penggunaan pada aritmia) Parenteral: 5 mg/mL untuk injeksi lV Oral: tablet dan kapsul 250, 375,500 mg Verapamil (generik, Calan, lsoptin) Oral lepas lambat (generik Procan-SR): tablet Oral: tablet 40, 80, 120 mg Oral lepas lambat (Calan 5R, lsoptin SR): kapsul 250,500,750,1000 mg 100, 120, 180, 240 mg Parenteral: 100, 500 mg/mL untuk suntikan Parenteral: 5 mgl2 mL untuk suntikan Propafenon (Rythmol) Oral: tablet 150,225,300 mg Larru-Lnlnr Kuinidin sulfat [83% kuinidin dasar] (generik) Oral: tablet 200, 300 mg Adenosin (Adenocard) Oral lepas lambat (Quinidex Extentabs): tablet Parenteral: 3 mg/mL untuk suntikan 300 mg Magnesium sulfat Parenteral: 125, 500 mg/mL untuk infus lV Kuinidin glukonat [62% kuinidin dasar] (generik) Oral lepas lambat: tablet 324 mg Parenteral: 80 mg/mL untuk suntikan Kuinidin poligalakturonat [60% kuinidin dasar] (Cardioquin) Oral: tablet 275 mgPerfl aennr'r PrruvExar- BerA u NTU K PrH ccuHneH sEBAGAIAurnRnrvrn Asebutolol (5ectral) Oral: kapsul 200,400 mg Esmolol (Brevibloc) Parenteral: 10 mg/mL, 250 mg/mL untuk suntikan lVREFERENSI Duan D et al: Functiollal role of anion channels in cardiac diseases.Antzelevitch C, Sl\"rirnizu W: Cellular rnechanisms unclcrlying thc Acta Plrarnracol Sin 2005;26:256. long QT syndrome. Curr Opin Carcliol 20O2;77:43. Dumaine R, Antze'levtch C: lv{olecular mecharrisms unrlerlying theChen YH et al: KNQ1 gain-of-function mutation in familial ah.ial long QT syntirome. Curr Opirr Carrliol 2002;17:36. fiblillation. Science 200j;299:251 . Echt DS ct al for the CAST h\"rvestigators: Mor.tality ancl morbiclityCho H-S, Takano M, Noma A: The electrophysiological properties in patiellts rc'ceiving encaurirlc', flecainidc, or placebo. The Car- of spontaneously beating pacemaker cells isolatecl from mouse cliac Arrhyhrria Suppression Trial. N Errgl J Mecl 1,997;324:78-1. sinoatrial rrocle, J Physiol 2003;550:169. Fuster V et al: ACC/AHA/ESC Guitlelures for the nanagernent of patients n,ith ah'ial fibrillahon. Circulation 2001;10,1:2118.

OBATYANG DIGUNAKAN PADAARITMIAJANTUNG I 239Gollob MH, Seger JJ: Current status of the implantable cadioverter- Splawski I, Tomothy KW, Decher N et al: Severe arrythmia disorder defibrillator. Chest 2001;119:1210. caused by cardiac L-type calciurn channel mutations. Proc NatlGrant AO: Molecular biology of sodium channels and their role in Acad Sci USA 2005;102:8089. cardiac arrythmias. Am J Med 2001;110:296.Grant AO: Recent advances in the heatment of arrythmias. Circ J Splawski I et al: Variant of SCN5Asodium channel implicated in 2003;67:651,. risk of cardiac arrythmia. Science 2001297.'1333.Hohnloser SH, Woosley RL: Sotalol. N Engl J Med 1994;331:31. Srivasta U, Wadhani N, Singh AB: Mechanisms of antiarrythmicIRCCS Fondazione Salvatore Maugeri: Gene connection for the drug actions and their clinical relevance for conholling heart 2005. Available at: http /: / pc{.fsm.it:81. / cardmoc. disorders of cardiac rhytm.Keating MT, Sanguinetti MC: Molecular dan cellular mechanisms Subbiah RN, Campbell TJ, Vandenberg JI: Inherited cardiac of cardiac arrythmias. Cell 2001;104:569. arrythmia syndromes: What have they taught us about arrythmiasand anti-arrythrnic therapy? Clin Exp PharmacolKhan IA: Clinical and therapeutic aspects of congenital and Physiol 2004;31:906. acquired long QT syndrome. Am J Med 2002;112:58. Tristani-Firouzi M et al: Molecular biology of K(+) channels andMohler PJ, Gramolini AO Bennett V: Ankyriru. J Cell Biol their role in cardiac arrythmias. Am J Med 2001;110:50. 2002;115:1565. van Gelder I et al: A comparison of rate conhol and rhythm conholMorady F: Catheter ablation of supraventricular arrythrnias: state in patients with recurrent persistent atrial fibrillation, N Engl of the art. J Cardiovasc Electrophysiol 2004;15:124. J Med 2002;347:7834.Nattel S: New ideas about atrial fibrillation 50 years on. Nature Wyse DG et al: A comparison of rate control anci rhythm control in 2002;4'15:2-19. patients witlr atrial fibrillation. N Engl J Med2NZ347:'18'25. Wehrens XHT, Lehnart SE, Marks AR: Ryanodine receptor-targetedPriori SG, Napolitano C: Genetics of cardiac arrythmias and anti- arhythmic therapy. NY Acad fti 2005;1047:366. sudden cardiac death. NY Acad Sci 2004;1015:96.

Harlan E. lves, MD, PhDGangguan volurne cairan dan kor-nposisi elektrolit melu- secara relatif terhadap konserrtlasi inulin, y6kni 5u6Lupakan gangguan klinis yang penting dan sering dijumpai. penanda yarrg difiltrasi tapi tidak disekresi dan diabsorpsiObat yang memblokade fur-rgsi transpor tertentu di tubulus olelr tubulus renalis. Sekitar 66% total ion rratriunr (Na*,ginjal merupakan perar-rgkat klinis yang lrerharga dalam tapi 85% NaHCO. 1'arrg difiltlasi),65% K-,60'/. air, dan,mengobati garlgguan ini. Meskipun beragar.n obat yang teorinl'a, senrua glukosa serta asam arnino yang difiltrasi,rneningkatkan volume urine (diuretik) telah diketahui direabsorpsi di tubulus proksimal.sejak dulu, suatu ager-r diuretik yarrg praktis dan manjur(klorotiazid) baru tersedia untuk digunakan secara luas Dari berbagai zat terlarut yang direabsorpsi di tubuluspada tahun 1957. proksimal, zat terlarut yang paling terkait dengan kerja diuretik adalah NaHCO. dan NaCl. Dari berbagai diuretik Secara teknis, \"diuretik\" adalah suatu agen )'ar1g me- yang tersedia, hanya satu kelompok (penghambat karbo-ningkatkan volume urine, sedangkan \"uatrir.rretik\" me- rrik anl-ridrase, yarlg r.rrenrblokade reabsorpsi NaHCO.)nyebabkan peningkatan ekskresi natrium ginjal. Karena yang terutarna bekerja cli TCP. Karena NaCl barryak diab-obat natriuretik l'rampir selalu meningkatkan ekskresi air, sorpsi di seglnerl ir.ri, obat yallg secara spesifik menyekatobat-obat tersebut selalu disebut diuretik. absorpsi NaCl di tubulus proksimal merupakan diuretik Nefron terbagi secara strukfural dan fungsional merr-jadi beberapa segmen (Gambar 15-1, Tabel 15-1), yang di- )'ang sangat an'rpuh. Hingga saat ini, obat seperti der.nikianbahas pada bagian pertanla bab ini. Sebagian besar diuretik belum tersedia.bekerja pada proteirr transpor mernbran spesifik dalam selepitel tubulus renalis. Diuretik lainnya nrenrperlihatkan Reabsorpsi rratliur.r'r [rikarbonat oleh TCP c.liar.r,ali olehefek osr.notik yang rnencegah reabsorpsi air (nrannitol), kerja c.tc/irlngcr Nat/H. (NHE3) vang terclapat di men'rbranmenghambat enzirn (acetazolamide), atau mer.rgganggu lur.uinal sel epitel tlr[.rulus proksinral (Gamtrar 15-2). Sisternreseptor hormon dalam sel epitel ginjal (penyekat resep- trarrspor tersebut nremurrgkinkan Na. masuk ke dalamtor aldosteron). Berbagai efek ini dibahas pada bagian sel dari lumen tubulus clan, sebagai gantinya, protorr (H.) keluar dari rlalam sel. Seperti pada seluruh bagian nefron,kedua bab ini. Fisiologi tiap segmen terkait erat derrgarr Na-/ K. ATPase 1-rada menrbrau basolateral mernourpa Na'farrnakologi obat yang bekerja di tiap segrnen tersebut. )ral1g telah clireabsorpsi tersebut ke dalam interstisium sehingga konsentrasi Na* intrasel yang rendah tetap ter-';r:::::: r::.'- :..:,ta:: ::.:,:.::'.: i,r ,,. , . : . jaga. H- yang diseklesi ke dalaur lurnen bergabung derrganl. MEKANISME TRANSPORi.i bikarborrat (HCO3-), membentuk H.CO., (asam karbonat), TUBULUS RENALIS yang cepat didehidrasi oleh karbonik anhidrase menjadi CO, dan H,O. Karbon dioksida )'ang dihasilkan dari de-TUBULUS PROKSIMAL hidrasi H2CO3 masuk ke dalam sel tubulus proksir.nal me-Natrium bikarbonat (NaHCOr), natrium klorida (NaCI), lalui proses difusi sederharra dan kernudian direhidrasiglukosa, asam amino, dan larutan organik lainnya direab-sorpsi melalui sistem transpor spesifik pada tubulus prok- kembali oleh karbonik anhidrase intrasel nrerrjadi H\"CO3.simal bagian awal (tubulus contortus proximalis, TCP).Ion kaliurn (K.) direabsorpsi melalui jalur paraselular. Air Setelalr disosiasi H jCO., Ht clapat ditranspor oleh axclttutgerdireabsorpsi secara pasif unLuk menjaga osmolalitas cair- Na-/Ht, dan HCO.- c-litranspor ke luar sel oleh transporteran tubulus proksir.nal pada tingkat yang hampir konstan.Pada saat cairan tubulus diproses cli sepanjang tubulus ntembrarr basolateral (Gambar 15-2). Oleh karena itu, re-proksimal, konsentrasi cairan ini dalam lumen menurun absorpsi bikarbonat oleh tubulus proksir.nal bergantung pada karbonik anhidrase. Enzir.r'r irri dap.rat dihambat oleh acetazolar-nide dan agen lain 1'ang terkait. Di tubulus l.rroksimal bagian akhir, karena sebagian besar HCO.- dan zat terlarut organik telah dipindahkan dari cairan tubulus, cairan lumen yang tersisa terutarna 240

Tubulus NaHCO. OBAT DIURETIK / 241contortus Tubulus contortusproximalis distalis Tubulus rectus proximalis @ Ca2*Glomerulus Hzo Mg2' Tubulus Na* renalis ?@ colligens Korteks :::\":|> NaCl (+aldosteron)Medula renalis bagian luar Diuretik Cabang Cabang <1Y: Ductus desenden asenden colligentese Acetazolamide tipis tebal @ @@ Agen osmotik (mannitol) HrO Cabang asendeno Agen /oopldaerah lengkung Ansa tipis (eg, furosemide) Henle@ Tiazid@ Antagonis aldosteron@ Antagonis ADH Medula renalis bagian dalamGambar 15-1. Sistem transpor tubulus dan tempat kerja diuretik.mengandung NaCI. Pada keadaan ini, reabsorpsi Na- terus menl'ekresi beragam asam organik (asam urat, obat anti- inflamasi nonsteroid IOAINS], diuretik, antibiotika, dll.)berlanjut, tetapi H. \'ang disekresi oleh exchntger Na-/H- dari darah ke dalam cairan lumen. Oleh karena itu, sistemtidak lagi dapat bergabung dengan HCO3-. H. yang bebas ini membantu menyalurkan diuretik ke sisi lumen tubu-ini menurunkan pH lumen dan mengaktifkan exclnnger lus, tempat sebiigian besar diuretik akan bekerja. SistemCl- /basa, yang r.nasih belum dipahar.ni dengan baik sekresi basa organik (kreatinin, kolin, dll.) juga dijurnpai di(Gambar 15-2). Efek bersih pertukaran paralel Na*/H. dan segmen awal (S,) dan tengah (Sr) tubulus proksimal.C\-/basa ini adalah terjadinya reabsoprsi NaCl. Hinggasaat ini, belum ada agen diuretik yang diketahui bekerja ANSA HENLEpada proses ini. Pada perbatasan antara garis-garis dalam dan luar medula Karena reabsorpsi air proporsional dengan reabsorpsi renalis bagian luar, tubulus proksimal rnengalirkan isinyagararn dalam tubulus proksimal, osr-nolalitas cairan lumen ke dalam cabang desenden tipis ansa Henle. Air dieks-tetap mendekati konstan sepanjang'tubulus dan konsen- traksi dari cabang desenden lengkung ini oleh tekanan os-trasi zat terlarut yang tidak diserap, seperti inulin, rnening- motik yang terdapat di interstisiurn medula renalis yangkat seiring dengan direabsorpsinya air. Jika zat terlarut hipertonik. Seperti pada tubulus proksimal, zat terlarutyang tidak diserap, seperti rnannitol (suatu diuretik osrno- dalam lumen yang tidak dapat diserap, seperti mannitol, tnelawan ekstraksi air ini. Cabatrgnsenden tipis ansa Henletik, lihat bawah), banyak terkandung dalam cairan lumen, relatif tidak permeabel terhadap air.reabsorpsi air rnenyebabkan peningkatan konsentrasi zal Cabang asenden tebal (CAT) ansa Henle secara aktif mereabsorpsi NaCl dari lumen (sekitar 25% natrium yangterlarut dan osmolalitas cairan tubulus sehingga mencegah difiltrasi), tetapi tidak seperti tubulus proksimal danreabsorpsi air lebih lanjut. Sistem sekresi asarn organik terdapat di seperligatengah tubulus rectus proximal (segmen S\"). Sisten-r ini

242 / BAB lsTabel 15-1. Berbagai segmen utama nefron beserta fungsinya.:Segmen .funSli1:,.. ., ..,...1:,::Tubulus contortus Reabsorpsi 65% Na. yang Sangat tinggi Na/H' (NHE3), karbonik Penghambat proximalis (TCP) difiltrasi, K*, Ca2*, dan Mg.; karbonik anhidrase 85% NaHCO' dan hampir anhidraseTubulus rectus 100% glukosa dan asam amino. Tidak ada proximalis Reabsorpsi isosmotik air. Sangat tinggi Transporter asam (eg, asam Sekresi dan reabsorpsi asam dan urat) dan basa basa organik, termasuk asam urat dan kebanyakan diuretikCabang desenden Reabsorpsi pasif air Tinggi Akuaporin Tidak ada tipis ansa HenleCabang asenden tebal Reabsorpsi aktif 15-25% Nat 5angat Na/K/2Cl (NKcC2) Diuretik /oop ansa Henle (CAT) yang difiltrasi, K', Cl'; reabsorpsi rendah sekunder Ca'?- dan Mg-Tubulus contortus Reabsorpsi aktif 4-8% Na'dan 5angat Na/Cl (Ncc) distalis (TCD) Cl yang dif iltrasi; reabsorpsi rendah Ca2- di bawah kontrol hormon paratiroidTubulus renalis Reabsorpsi Na* (2-5%) digabung Bervariasi2 Kanal Na (ENaC), kanal K,' Diuretik hemat-K- colligens cortex dengan sekresi K. dan H- renalis (TCC) transporterH,takuaporin (K'sparing) Reabsorpsi air di bawah kontrol Bervariasi2Ductus coligentes Akuaporin Antagonis medula renalis vasopresin vasopressin'Bukan merupakan target obat yang tersedia saat ini'lDikontrol oleh aktivitas vasopresin.cabang tipis ansa Her-rie, CAT hampir tidak perrneabel diuretik loop, yang menurunkan potensial positil lumen,terhadap air. Dengan der.nikian, reabsorpsi garam pada meningkatkan ekskresi berbagai kation divalen dalamCAT akan rnengencerkan cairan tubulus, dan segmen urine selain NaCl.ini disebut \"segmen pengencer\". Bagian medula cabangasenden tebal tersebut turut andil dalam hipertonisitas TUBULUS CONTORTUS DISTALISmedula renalis sehingga juga berperan penting dalam Hanya sekitar 10% dari NaCl yang difiltrasi direabsorpsipenentuan konsentrasi urin oleh ductus colligentes. di tubulus contortus distalis (TCD). Seperti cabang asen- dens tebal ansa Henle, segmen ini relatif tidak permeabel Sistem transpor NaCl dalam membran lumen CAT terhadap air sehingga reabsorpsi NaCl semakin mengen-adalah suatu kotransporter Na./K-/2Cl- (disebut NKCC2 cerkan cairan tubulus. Mekanisme transpor NaCl di TCD adalah kotransporter Na. dan Cl- yang neLral secara listrikatau NK2CL) (Gambar 15-3). Transporter ini secara se- dan sensitif terhadap tiazid (NCC, Gambar 15-4).lektif diblokade oleh agen diuretik yang dikenal sebagai Karena K. tidak lagi menyeberangi membran apikaldiuretik \"loop\" (lihat bawah). Meskipun transporter Na./ TCD seperti pada CAT, tidak timbul potensial positifK-/2Cl' sendiri bersifat netral secara listrik (dua kation lumen di segmen sehingga Ca2. dan Mg,- tidak diserapdan dua anion ditranspor bersamaan), kerja transporter dari lumen tubulus oleh daya elektris. Namun, Ca2. direab- sorpsi secara aktif oleh sel epitel TCD melalui kanal Ca2.tersebut menimbulkan akumulasi Kt secara berlebihan apikal dan exchanger Na./Ca'?. basolateral (Gambar 15-4). Proses ini diatur oleh hormon paratiroid.di dalam sel. Difusi balik K. ini ke dalam lumen tubulusmenimbulkan potensial listrik positif dalam lumen yangmemicu reabsorpsi berbagai kation- termasuk magnesiumdan kalsiurn-melalui jalur paraselular. Dengan demi-kian, inl-ribisi transpor garam di cabang asenden tebal oleh

OBAT DIURETIK I 243Lumen- Tubulus lnterstisium- Lumen- Tubulus lnterstisium- urine darah urine contortus darah contortus proximalis distalis NHE3 - H++ HCOs Na-HCO3 + H- + HzCOs HzCOrHzO + COz A- ll-e4i *'o ,\"1'* - Basa-Gambar 15-2. Pertukaran Na-/H. di membran apikal (melalui fr-_----_--t)NHE3) dan reabsorpsi bikarbonat pada sel tubulus contortus Gambar 15-4. Jalur transpor ion di sepanjang membranproximalis. Na*/K. ATPase berada di membran basolateraluntuk menjaga agar kadar natrium dan kalium intrasel lumen dan basolateral sel tubulus contortus distalis. Sepertitetap dalam kisaran normal. Akibat ekuilibrasi cepat, cairan pada semua sel tubular, Na./K- ATPase berada di membraninterstisial dan darah memiliki konsentrasi zat terlarut yang basolateral. NCC adalah transporter utama natrium danseimbang. Karbonik anhidrase (CA) juga ditemukan di tempat klorida dalam membran lumen. (R, reseptor hormon paratiroid [PTH].)lain selain di brush border membran lumen.Lumen- Cabang TUBULUS RENALIS COLLIGENS urine asenden Tubulus renalis colligens (TCC) hanya bertanggung jawab NKCC2 tebal untuk 2-5% reabsorpsi NaCl di ginjal. Meskipun kontri- Na' K K- businya kecil, TCC berperan penting dalam faal ginjal dan 2Cr cl- kerja diuretik. Sebagai lokasi akhir terjadinya reabsorpsi NaCI, tubulus renalis colligens bertanggung jawab dalarnGambar 15-3. Jalur transpor ion di sepanjang membran regulasi ketat volume cairan tubuh dan menentukan kon- sentrasi akhir Na. dalam urine. Selanjutnya, tubulus inilumen dan basolateral sel cabang asenden tebal. Potensial merupakan tempat mineralokortikoid bekerja. Akhirnya,listrik positif dalam lumen yang dihasilkan oleh difusi kembaliK* memacu reabsorpsi kation divalen (dan monovalen) melalui tubulus renalis colligens adalah lokasi utamh sekresi K* dijalur paraselular. NKCC2 adalah transporter utama dalam ginjal dan, teorinya, tempat terjadinya seluruh perubahanmembran lumen. ddlam keseimbangan K. yang dipicu oleh diuretik. Mekanisme reabsorpsi NaCI di TCC berbeda dengan rnekanisme yang dijumpai pada segmen Lubulus lain. Sel prinsipal Qtrincipal cell) merupakan lokasi utama trans- por Nat, Kt, dan air (Gambar 15-5), dan sel interkalaris (intercalated cell) merupakan lokasi utama sekresi H*. Tidak seperti sel di segmen nefron lainnya, membran apikal sel prinsipal tidak memiliki sistem kotranspor untuk ion Na* dan ion lainnya. Membran sel prinsipal

244 / BAB lsLumen- I Tubcutoustrteigneantiss I lnterstisium- aldosteron. Hormon steroid ini, melalui kerjanya pada urine I darah transkripsi gen, menir-rgkatkan aktivitas kanal membran ct- I apikal dan Na*/K* ATPase basolateral. Hal ini menimbul- kan peningkatan potensial listrik transepitel dan pening- ENaC AldosteronNa- katan pesat reabsorpsi Na- dan sekresi K.. Sel interkalaris Tubulus renalis colligens juga merupakan tempat penentuan konsentrasi akhir urine. Hormon antidiuretikGambar 15-5. Jalur transpor ion di sepanjang membran (ADH, disebut juga arginin vasopresin, AVP) mengaturlumen dan basolateral sel tubulus renalis colligens dan ductus permeabilitas segrnen ini terhadap air dengan lneregu-colligentes. Difusi Na. ke dalam sel melalui kanal natrium lasi penyisipan kanal air (akuaporin-2, AQP2) ke dalamepitel (ENaC) menyebabkan potensial negatif di lumen, yang membran apikal melalui proses penggabungan dengan protein G diperantarai-cAMP (Gambar 15-6). Jika tidakmemacu reabsorpsi Cl- dan efluks Kt. (R, reseptor aldosteron;ADH, hormon antidiuretik.) terdapat ADH, tubulus renalis colligens (dan ductus coli- gentes) tidak permeabel terhadap air sel-ringga urin yang dihasilkan encer. ADH sangat rner-ringkatkan perrneabi- litas air, dan hal ini menyebabkan pembentukan urine akhir yarrg lebih pekat. ADH juga nerangsang penyisipan transporter urea, yakni molekul UT1, ke dalam mernbran apikal sel tubulus renalis colligens medula. Konsentrasi urea di rnedula berperan penting dalam mempertahankan osmolaritas nredula yang tinggi serta konsentrasi urine. Lumen- lnterstisium- urine darahmemiliki kanal ion yang berbeda untuk Na. atau K-. +ADHKarena kanal-kanal ini tidak n'rengikutsertakan alriorr,transpor Na* atau K. rnenyebabkan perpindahan muatan AQP3,4 HzOdi sepanjang membran. Karena Na. yang masuk ke dalamsel prinsipal lebih banyak daripada sekresi K- ke luar sel, Gambar 15-6. Transpor air di sepanjang membran lumentimbul potensial listrik negatif dalam lumen sebesar 10-50mV. Na. yang nlasuk ke sel prinsipal dari cairan tubulus dan basolateral sel ductus colligentes. Atas, permeabilitas airkemudian ditranspor kembali ke darah rnelalui Na-/K- yang rendah terjadi karena tidak adanya hormon antidiuretikATPase basolateral (Gambar 15-5). Potensial listrik negatif (ADH). Bawah, akibat adanya ADH, akuaporin disisipkandi lumen sebesar 10-50 mV melnacu transpor Cl- kembali ke dalam membran apikal sehingga sangat meningkatkanke darah melalui jalur paraselular dan menarik K- keluardari sel melalui kanal K. membran apikal. Jadi, terdapat permeabilitas air. (V, reseptor vasopressin Vr; AQP2, kanal airhubungan yang penting antara masuknya Na* ke TCC dan akuaporin apikal; AQP3, 4, kanal air akuaporin basolateral.)sekresi K* yang disebabkan olehnya. Diuretik yang bekerjadi dekat pangkal TCC akan meningkatkan pemasukan Na*ke TCC dan akan memperkuat sekresi K-. Jika Na* masukbersama anion yang tidak dapat direabsorpsi secepat Cl-(eg, HCO,-), potensial negatif lumen akan meningkat,dan sekresi K. akan diperkuat. Mekanisme ini, digabur-rgdengan sekresi aldosteron akibat deplesi volume, adalahdasar bagi sebagian besar pelepasan K* yang dipicu olehdiuretik. Reabsorpsi Na* melalui kanal Na di epitel (ENaC)dan sekresi K. yang tergabung bersamanya dialur oleh

Sekresi ADI{ diregulasi olel-r osmolalitas serum darr oleh OBAT DIURETIK I 245volume cairan tubuh. Tabel 15-2. Perubahan dalam pola elektrolit urine dan pH tubuh sebagai respons terhadap diuretik. II. FARMAKOLOGI DASAR Kelompok Elektrolit Urine pH tubuh AGEN DIURETIK Penghambat NaCl NaHCO^ K+ karbonik anhidrase +++++PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASEKarbonik anhidrase terdapat di berbagai lokasi pada Ls.:r.{gsr_._._ ++++nefron, tapi lokasi utama enzim ini adalah di rnembran Tiazid ++lurnen TCP (Gambar 15-2). Di segmen ini, karbonik anhi- Agen /oop dan tiazid +++++ +.drase akan merrgatalisasi dehidrasi H\"CO., seperti telahdijelaskan di atas. Dengan menyekat karbonik anhidrase, Agen hemat K' (+)penghambat menyekat reabsorpsi NaHCO, dan merrye- +, meningkat; -, menurun;0, tak ada perubahan.babkan diuresis. Penghambat karbonik allhidrase merupakall pellda- Saat ini, ap:likasi klilis acetazolarnide yarrg utama r\"ue- nyangkut transpor cairan dan HCOr- Vang bergarrturrghulu diuretik rnodern. Obat ini ditenrukan ketika diketahuibahwa bakteliostatik sulfonamida menyebabkan diuresis pada karbonik anhidrase di tempat lain selain ginjal. Badanalkali dan asidosis rnetabolik hiperklorernik. Seiring ber- siliaris nrata menyekresi HCO. dari darah ke dalam aque-kembangrrya obat-obat terbaru, penghambat karbonik an- ous humor. Pentbentukan cairan serebrospinal oleh plexr.rshidrase saat ini jarang cligunakan sebagai diuretik, tetapi choroideus juga urenyangkut sekresi HCO.. Walaupunobat ini masih merniliki beberapa kegurraan spesifik yang berbagai proses ini rnenrindahkan HCO.- dari clarah (arahakan dibahas dibawah ini. Prototipe penghanrbat karbonikanhidrase adalah acetazolamide. yang berlawanan dengan arah di tubulus proksinral),Farmakokinetik proses-proses ini juga dihambat oleh pengharnbat karborrik anhidrase.Penghambat karbonik anhidlase diabsorpsi secara baiksetelal\"r pernberiarr oral. Peningkatan pH urin akibat cliure- lndikasi Klinis & Dosis (Tabel 15-3)sis HCO.- tampak clalam wakfu 30 r-rrenit, maksimal setelah A. Gr-nuxovrn2 jam, dan bertahan selama 12 janr setelah pelnberian dosistunggal. Obat diekskresi melah-ri sekresi di segmen S. tubu- Penumnarr penrbenhrkar1 aqueous hnntor oleh pgnghs111-lus proksirnal sehingga dosis olrat harus clitumnkan paflg bat karborrik anhidrase aktrn r-nenurnnkan tekauarl lntra-insufisiensi ginjal. okular. Efek ini penting clalam tatalaksarra glaukoma dan merupakarr indikasi penggunaan pengl'rambat karbonikFarmakodinamik anhidrase vang paiirrg banyak. Tersedia juga pengharrrbat karborrik anhidrase yang aktif per topikal (dorzolar.nic'le,Inhibisi aktivitas karbonik arrhiclrase sangat rnenekan brinzolarnide). Serrvawa topikal ini menurunkan tekanan irrtraokuiar, tapi kadarnya dalam plasma tidak terdeteksi.reabsorpsi HCO. di TCP. Pada dosisrrya yang paling Jadi, agen topikal tidak rr-remiliki efek diuretik dan efek metabolik sistemik.anran, pengharnbat karbonik anhidrase mengharnbat 85%kapasitas reabsorpsi HCO.- oleh TCP superfisial. Beberapa B. lhxnurursAst URTNEHCO.- tetap dapat diabsorpsi di tempat lain di nefron me- Asam urat, sistin, dan asar-n lemah lainnya paling urudahlalui r.nekanisme yarlg tidak bergantung pada karborrik direabsorpsi dari urine yang bersifat asarn. Oleh karena itu,anhidrase sehingga efek keseluruhar-r penghambatan oleh Tabel 15-3. Penghambat karbonik anhidrase yangdosis maksimal acetazolamide hanyalah sebesar 45% dari digunakan per oral dalam terapi glaukoma.seluruh reabsorpsi HCO3- cli ginjal. Walaupun dernikian, Obat Dosis Oral Normalinhibisi karbonik anhidrase rnenyebabkan pelepasan Acetazolamide 250 mg 1-4 kali sehariHCO. dan asidosis metabolik hiperkloremik yang signifi- D ich lorphenamide 50 mg 1-3 kali sehari Methazolamide 50-100 mg 2-3 kali seharikan (Tabel 15-2). Karena penurullarl kadar HCO,- dalamfiltrat glomerulus dan fakta bahwa deplesi HCO.,- rllenye-babkan peningkatan reabsorpsi NaCl di segmen nefronIain, efektivitas diuretik acetazolanride l'rlelturun secarasignifikan setelah digunakan selama beberapa hari.

246 / BAB 15ekskresi sistin (pada sistir-ruria) dan asarn lernah lainnya C. PenaeunNcAN KALTuM Grn:lloleh ginjal dapat ditingkatkan dengan meningkatkan pHurine menggunakan penghambat karbonik anhidrase. Jika Pembuangan kaliurn dapat terjadi karena Na. yang men-HCO3- tidak diberikan secara kontinu, efek acetazolamide capai tubulus renalis colligens hanya diserap sebagian,ini hanya bertahan untuk 2-3 hari. Terapi berkepanjanganmernerlukan pemberian HCO3-. meningkatkan potensial lisbrik negatif di lurnen padaC. Alrnlosrs MrresoLrr segmen ini dan meningkatkan sekresi K-. Efek ini dapat dilawan dengan pemberian kalium klorida.Alkalosis metabolik umumnya ditangani dengan mengo- D. Torslsrrns LAINreksi abnormalitas kadar total K. dalarn tubuh, volume Rasa mengantuk dan parestesia umum dijumpai padaintravaskular, atau kadaf mineralokortikoid. Narnun, jika pemberian acetazolamide dosis besar. Penghambat kar-alkalosis diakibatkan oleh penggunaan diuretik berlebih- bonik anhidrase dapat menumpuk dalam tubuh pasienan pada pasien gagal jantung yang berat, penggantian gagal ginjal sehingga menirnbulkan toksisitas sistem saraf.volume intravaskular dikontraindikasikan. Pada kasus Reaksi hipersensitivitas (demam, ruam, supresi sumsumini, acetazolarnide dapat bermanfaat rnengoreksi alkalosis tulang, dan nefritis interstisial) dapat juga terjadi.dan juga menghasilkan sedikit diuresis tambahan untukkoreksi kelebihan volume cairan. Acetazolamide dapat juga Kontraindikasidigunakan untuk mengoreksi cepat alkalosis metabolik,yakni keadaan yang dapat rnenyertai asidosis respiratorik. Alkalinisasi urin yang dipicu oleh penghambat karbonik anhidrase akan menurunkan ekskresi NH4- dalam urineD. PrruvaxrlGuHunc Arur (Acure Mouuraw Srcrrurss) dan dapat berperan menimbulkan hiperamonemia dan ensefalopati hepatik pada pasien sirosis.Rasa lemah, pusing insomnia, rryeri kepala, clan mual dapatdialami oleh pendaki gunung yang mendaki gunung dengan DIURETIK LOOPcepat di atas ketinggian 3000 m. Gejalanya biasanya ringandan bertahan selama beberapa hari. Pada kasus yang lebih Diuretik ini secara selektif rnenghambat reabsorpsi NaClbera! edema otak atau paru yang cepat memburuk dapat di CAT. Karena segmen ini merniliki kapasitas absorpsirnembahayakan jiwa. Dengan menurunkan pembentukan NaCl yang besar dan fakta bahwa efek diuretiknya tidak dibatasi oleh asidosis, seperti pada kasus penghambatcairan serebrospinal dan dengan rnenurunkan pH cairan karbonik anhidrase, diuretik loop adalahsalah satu diuretikserebrospinal serta otak, acetazolamide dapat meningkatkan yang paling efektif yang tersedia.ventilasi dan mengurangi gejala penyakit gunung ini. KimiawlE. Kecurunaru Larn Dua obat prototipe yang tennasuk kelompok ini adalahPenghambat karbonik anhidrase telah digunakan sebagai furosemid dan asam etakrinat. Struktur kedua diuretik iniajuvan dalam terapi epilepsi, beberapa bentuk paralisis disajikan dalarn Gamb ar 15-7 . Selain furosemid, bumetanidperiodik akibat hipokalemia, dan untuk meningkatkan dan torsernid adalah diurebik loop golongan sulfonamida.ekskresi fosfat dalam urine pada hiperfosfatemia berat. Asam etakrinat - bukanlah suatu derivat sulfonamid -Toksisitas adalah derivat asarn fenoksiasetat yang mengandung gugus keton dan metilen (Gambar 15-Z). Gugus rnetilenA. Asroosrs Mrrneolrr HrpeRxronrurr (berbayang) mernbentuk kombinasi dengan gugus sulflri-Asidosis mungkin terjadi akibat reduksi kronik cadangan dril bebas dari sistein. Gabungan sistein tersebut tampak-HCO3- dalam tubuh oleh penghambat karbonik anhidrase nya merupakan bentuk aktif obat ini.(Tabel 15-2) dan membatasi efektivitas diuretik menjadihanya selama 2-3 hari. Tidak seperti efek diuretik, asidosis Diuretik merkurium organik j.rga menghambattetap akan timbul selama obat dilanjutkan. franspor garam di CAT tapi tidak lagi digunakan karena toksisitasnya tinggi.B. Baru Grrunl FarmakokinetikFosfaturia dan hiperkalsiuria terjadi sebagai respons bi- Diuretik loop cepat diabsorpsi dan dielirninasi oleh ginjalkarbonaLurik terhadap pengharnbat karbonik anhidrase. melalui filrrasi glomerulus dan sekresi tubulus. AbsorpsiEkskresi ginjal faktor pelarut (eg, sitrat) dapat juga me- torsemid oral lebih cepat (1 jam) daripada furosernidnurun pada penggunaan kronik. Garam kalsium relatif (2-3 jam) dan absorpsinya harnpir penulr pada pernberian intravena. Durasi efek furosemid biasanya 2-3 jam dantidak larut pada pH alkali sel-ringga potensinya untuk torsemid biasanya 4-6 jalr:.. Waktu-paquhnya bergantungmembentuk batu ginjal meningkat.

---JNH-c\"ry IOBAT DIURETIK 247.,1\sILe./oo, (eg, indometasin) dapat mengganggu kerja diuretik loop dengan menurunkan sintesis prostaglandin di ginjal. Gang-H2N -O2S guan ini minimal pada pasien normal tapi signifikan pada pasien sindrom nefrotik atau sirosis hepatik. Furosemide Selain aktivitas diuretiknya, agen loop menrpunyai ct ct efek langsung pada aliran darah melalui beberapa dasar vaskular. Furosemid meningkatkan aliran darah ginjal. 0 -o cH2- c00H Furosemid dan asam etakrirrat juga terbukh menurunkan kongesti paru dan tekanan pengisian ventrikel kiri pada il gagal jantung sebelum terjadi peningkatan keluaran urine yang nyata, dan pada penderita anefrik.H2C=C - C lndikasi Klinis & Dosis (Tabel 15-4) I Diuretik loop terutama diindikasikan untuk edema paru czHs akut, keadaan edema lain, dan hiperkalsernia akut. Peng- gunaarl diuretik loop pada keadaan ini akan dibahas pada Asam Etakrinat Bagian III, Farmakologi Klinis. Indikasi lair-r diuretik loop n-reliputi hiperkalernia, gagal ginjal akut, darr overdosisGambar 15-7. Dua diuretik /oop. Gugus metilen asametakrinat yang berbayang bersifat reaktif dan dapat anion.bergabung dengan gugus sulfhidril bebas. A. HrpeRxnlenarnpada fungsi ginjal. Karena agen loop bekerja pada sisilumen tubulus, aktivitas diuretiknya berkaitan dengan Pada hiperkalemia ringan-atau setelah tatalaksana akutsekresinya di tubulus proksimal. Penurunan sekresi diu- lriperkalemia berat dengarl terapi lain- diuretik loop dapatretik loop dapat terjadi akibat pemberian berbagai agen, rneningkatkan ekskresi K. dalam urine secara signifikan.seperti OAINS atau probenesid, yang mengurangi sekresi Respons ini ditingkatkan melalui pemberian NaCI dan airasam lemah di tubulus proksimal. Metabolit asam etakri-nat dan furosemid telah diketahui, tetapi belum diketahui secara bersamaan.apakah metabolit-metabolit ini mempunyai aktivitas diu-retik. Torsemid mempunyai setidaknya satu rnetabolit B. Gncnl Grrurnl Axuraktif yang memiliki waktu-paruh yang lebih panjang darisenyawa induknya. Diuretik loop dapat r.neningkatkan laju aliran urin dan rneningkatkan ekskresi K. pada gagal ginjal akut. Namun,Farmakodinamik obat ini tidak memperpendek durasi gagal ginjal. JikaObat ini menghambat NKCC2, yakni transporter Na./ suatu pembebanan pigrnen yang besar telah rnencetuskanK./2Cl- di lumen, dalan-r cabang asenden tebal ansa (atau rnernbahayakan) terjadinya gagal ginjal akut, diu- retik loop dapat membantu mengeluarkan silinder intratu-Henle. Dengan menghambat transporter ini, diuretik loop bulus dan rnenghilangkan obstruksi intratubulus. Di lainmenurunkan reabsorpsi NaCl dan juga rnengurarrgi po-tensial positif di lurnen akibat siklus kembali K* (Garnbar pihak, diuretik kuat secara teori dapat mernperburuk15-3). Potensial positif ini normalnya memicu reabsorpsi pembentukan silinder pada rnieloma dan nefropati rantaikation divalen di ansa Henle (Gambar'15-3), dar-r dengan ringan.menurunkan potensial ini, diuretik loop meningkatkan C. Ovenoosrs ANtoNekskresi Mgz. dan Ca2.. Penggunaan yang berkepanjangandapat menyebabkan hipomagnesium yang signifikan pada Diuretik loop dapat menangani keracunan akibat ingeshbeberapa pasien. Karena absorpsi Ca2. di usus yang dipicu brornida, fluorida, dan iodida, yang direabsorpsi di cabangvitamin D dirpat ditingkatkan dan Ca2. aktif direabsorpsi Tabel 15-4. Dosis tipikal diuretik /oop.di TCD, diuretik loop umumnya tidak menyebabkan hi-pokalsemia. Namun, pada gangguan yang menyebabkan Obat Dosis Oral Harian Totalthiperkalsenia, ekskresi Ca2- dapat ditingkatkan denganpemberian kombinasi diuretik loop dan infus saline. Bumetanid 0,5-2 mg Diuretik loop memicu sintesis prostaglandin ginjal Asam etakrinat 50-200 mgyang berperan dalam kerja diuretik ini di gir-ryal. OAINS Furosemid 20-80 mg Torsemid 5-20 mg I Sebagai dosis tunggal atau terbagi dalam dua dosis

248 / BAB 1sasenden tebal. Cairan saline harus diberikan untuk meng- dengan penggunaan agen loop. Agen loop kadang diguna-gantikan Na. yang hilang melalui urine dan menyediakanCl- sehingga penurunan volume cairan ekstraselular dapat kan untuk efek kalsiuriknya, tapi hiperkalsemia dapatdihindari. terjadi pasien yang mengalami kekurangan cairan yang menderita hiperkalsernia karena sebab lain-sebelumnyaToksisitas tersembunyi-seperti metastatik karsinoma payudara atauA. Alrmosls METABoLTK Hrpornunrr karsinoma paru sel skuamosa.Melalui penghambatan reabsorpsi garam di CAT, diuretik Kontraindikasiloop meningkatkan aliran ke tubulus renalis colligens. Pe- Furosemid, bumetanid, dan torsemid dapat memperlihat-ningkatan aliran ini menyebabkan peningkatan sekresi kan reaktivitas-silang alergik pada penderita yang sensitifK* dan H' oleh ducfus, menimbulkan alkalosis metabo- terhadap sulfonamid, tapi tampaknya hal ini sangat jaranglik hipokalemik (Tabel 15-2). Toksisitas ini terjadi akibat terjadi. Penggunaan berlebihan diuretik apapun sangat- lah berbahaya pada keadaan sirosis hepatik, gagal ginjalbesarnya diuresis dan dapat dipulihkan dengan peng- borderline, atau gagal jantung (lihat bawah).gantian K. dan koreksi hipovolemia.B. Orotoxsrsrrns TIAZIDDiuretik loop kadang menyebabkan gallgguan pendengar- Diuretik tiazid muncul dari upaya untuk menyintesisan yang erat hubungannya dengan dosis dan biasanyareversibel. Hal ini paling sering terjadi pada pasien yang penghambat karbonik anhidrase yang lebih poten. Kemu-telah mengalami penurunan fungsi ginjal atau yang juga dian menjadi jelas bahwa tiazid rnenghambat transpormendapatkan agen ototoksik lain, seperti antibiotika arni- NaCl terutama di TCD. Namun, beberapa anggota kelom-noglikosida. pok ini tetap mempunyai aktivitas penghambat karbonik anhidrase yang bermakna. Prototipe tiazid adalah hi-C. Hrpenunrsrura droklorofiazid.Diuretik loop ini dapat menyebabkan hiperurisemia dan Kimiawi & Farmakokinetikmencetuskan serangan pirai. Hal ini disebabkan pening-katan reabsorpsi asam urat di tubulus proksimal akibat Seperti penghambat karbonik anhidrase dan kebanyakanhipovolemia. Keadaan ini dapat dicegah dengan meng- diuretik loop, semua tiazid memiliki gugus sulfonamidagunakan dosis yang lebih rendah untuk menghindari yang tidak tersubstitusi (Gambar 15-8).hipovolemia. Semua tiazid dapat diberikan per oral, tetapi terdapat perbedaan dalam metabolismenya. Klorotiazid, yakni se-D. HrporuncruEsEMrA nyawa induk kelornpok ini, bersifat kurang larut dalam lemak dan harus diberikan dalam dosis yang relatif besar.Penurunan magnesium adalah konsekuensi penggunaan Klortalidon diabsorpsi secara perlahan dan durasi kerja-kronik diurelik loop vang sudah dapat diduga sebelum- n)'a lebih panjang. Meskipun indapamid terutama dieks- kresi melalui sistem empedu, bentuk aktif obat ini yangnya dan paling sering timbul pada penderita defisiensi dieksresi lewat ginjal cukup untuk menimbulkan efekmagnesium. Keadaan ini dapat dipulihkan dengan pem- diuretiknya di TCD.berian sediaan magnesium oral. Semua tiazid diekskresikan oleh sistem sekresi asamE. Renxsr Auncrx DAN REAKsT Lnrruruvn organik di tubulus proksimal dan bersaing dengan se-Kecuali asam etakrinat, seluruh diuretik loop termasuk kresi asam urat oleh sistem sekresi tersebut. Akibatnya,dalam golongan sulfonamida. Oleh karena itu, ruam kulit, penggunaan tiazid dapat menurunkan sekresi asam urateosinofilia, dan nefritis interstisial (arang terjadi) meru- dan meningkatkan kadar asam urat serum.pakan efek samping yang kadang timbul pada penggu-naan obat ini. Toksisitas ini biasanya segera menghilang Farmakodinamiksetelah penghentian pemakaian obat. Reaksi alergik jarang Tiazid mengharnbat reabsorpsi NaCI dari sisi lumenterjadi pada penggunaan asam etakrinat. sel epitel TCD dengan .memblokade transporter Na*/ Cl- (NCC). Berbeda dengan CAT, ternpat diuretik loop Karena ansa Henle biasanya bertanggung jawab mengharnbat reabsorpsi Ca2', tiazid sangat rneningkat-untuk reabsorpsi sebagian besar garam dan air, diuretik kan reabsorpsi Ca2*. Per-rir-rgkatan ini diperkirakan terjadiIoop dapat menyebabkan dehidrasi berat. Hiponatremialebih jarang terjadi pada penggunaan obat ini dibanding- akibat efek tiazid pada tubulus contortus proximalis dan distalis. Dalam tubulus proksimal, hilangnya volumekan dengan tiazid (lihat bawah), tapi pasien yang mening- cairan tubuh akibat tiazid menyebabkan peningkatan re-katkan asupan airnya sebagai respons terhadap haus yangdipicu hipovolemia dapat mengalami hiponatremik berat

IOBAT DIURETIK 249 'l'^l--) Toksisitas A. Alrnlosrs Merngoltx Hrpoxeterrntn oar'r ,r*-orr\,,,\ r/' HrpenuRrservrrn o2 Toksisitas ini serupa dengan toksisitas 1'ang tirnbul akibat Hidroklorotiazid penggunaarl diuretik loop (lihat atas dan Tabel 15-2). '-Q\"-\"-h B. GnruccunN ToLERANsT KnneoHronnr H2N-o2s Hiperglikemia dapat terjadi pada pasien yang diabetik atau O bahkan pada pasien yang hasil uji toleransi glukosanya lndapamid hanya sedikit abnormal. Efek ini disebabkan oleh gang- H guan pelepasan insulin pankreas dan berkurangrlya peng- gunaan glukosa oleh jaringan. Hiperglikemia dapat sedikit ct dipulihkan melalui koreksi hipokalemia. -H2N 02S C. HrpeRuproerrarn Metolazon Tiazid menyebabkan Penirlgkatan total kolesterol serunr dan LDL sebesar 5-15%. Keadaan ini dapat kembali normalGambar 15-8. Hidroklorotiazid dan agen terkait setelah penggurlaan tiazid yang lama.absorpsi pasif Ca'?. dan Nat. Dalam TCD, perrurunan D. HrporunrRrrrnrakadar Na. intrasel akibat blokade pemasukan Na' oleh Hiporratremia melupakan efek simpang diuretik tiazicltiazid meningkatkan pertukaran Na'/C6r. di membranbasolateral (Gambar 15-4), dan n'reningkatkan absorpsi yang penting. FIal ini disebabkan oleh kor.rrbinasi hipovole- rnia, penir-rgkatan ADH 1,ang terinduksi, penurunan kapa-Ca2t keseluruhan. Walaupun jarang menyebabkan hiper- sitas pelarutan ginjal, meningkatnya rasa haus. Keadaankalsemia karena peningkatan reabsorpsi ini, tiazid dapatmemperjelas hiperkalsemia akibat penyebab lain (eg, hi- ini dapat dicegah dengan menuruukan dosis obat atauperparatiroidisme, karsinoma, sarkoidosis). Tiazid jugabermanfaat dalarn pengobatan batu ginjal yang disebab- rnetnbatasi nrasukarr air.kan hiperkalsiuria. E. Rrnxsr Alrncr Sebagian kerja tiazid bergantung pada produksi pros- Tiazid termasuk dalar-n golongan sulfonar-nida dan me-taglandin ginjal. Seperti yang telah dijelaskan ur-rtuk diu- miliki reaktivitas silang dengan anggota lain golonganrehk loop, kerja tiazid juga dapat dihambat oleh OAINSpada berbagai kondisi. ini. Fotoserrsitivitas atau clermatitis generalisata jarang ter- jadi. Reaksi alergi berat, )/ang r.neliputi anemia hernolitik,Dosis & lndikasi Klinis (Tabel 15-5)Indikasi utama diuretik tiazid meliputi (1) hipertensi, Tabel 15.5. Tiazid dan diuretik terkait.(2) gagal jantung, (3) nefrolitiasis akibat hiperkalsiuria Bendroflumetiazid 2,5-10 mg Dosis tunggalidiopatik, dan (4) diabetes insipidus nefrogenik. Penggu- Klorotiazidnaan Liazid pada tiap keadaan tersebut dijelaskan pada Klortalidonl 0,5-2 g Dua dosis terbagiBagian III, Farmakologi Klinis H idroklorotiazid H id rof lumetiazid 25-50 mg Dosis tunggal lndapamidl Metilklotiazid 25-100 mg Dosis tunggrl Metolazonl Politiazid 12,5-50 mg Dua dosis terbagi 2,5-10 mg Dosis tunggal 2,5-10 mg Dosis tunggal .?:L_19 rg.. Pg:l:.1llg.-s_gl 'l-4 mg Dosis tunggal 9.,'lrl!.:_lgll. ___ .__.._.?L_1.9.9.re__....?.e:.r:\"1:r.s.e.el 1-4 mg Triklormetiazid Dosis tunggal rBukan suatu tiazid tapi sulfonamida yang secara kualitatif serupa dengan tiazid.

250 / BAB 1strombositopenia, clan pankreatihs nekrobik akut sangatjarang terjadi.F. Torsrsrrns t-nrruDapat timbul rasa lemah, lefih, dan parestesia sepertiyang dijumpai pada penggunaan penghambat karbonikanhidrase. Impotensi perhah dilaporkan tetapi kemurrg-kinan disebabkan oleh berkurangrrya volume.Kontraindikasi SplronolaktonPenggunaan diuretik yang berlebihan sangat berbahaya co-NH-c-NH2pada penderita sirosis hepatis, gagal ginjal horderline, ataugagal jantung (lilrat bawah). NHDIURETIK HEMAT.KALIUM NHzDiuretik ini mencegah sekresi K. dengan rnelawan efek Amiloridaldosteron pada tubulus colligens renalis kortikal dan Gambar 1 5-9. Diuretik hemat-kalium.bagian distal akhir. Inl'ribisi clapat terjadi rnelalui antago-nrsrne farmakologi langsung pada reseptor mineralokor- Spironolakton dan eplerenon berikatan dengan resep-tikoid (spironolakton, eplerenon) atau inhibisi influks Na* tor aldosteron dan dapat pula menurunkan pembentukanmelalui kanal ion di rnernbran lun.ren (amilorid, triam- metabolit aktif aldosteron di dalam sel. Amilorid danteren). triamteren tidak memblokade reseptor aldosteron tetapi langsung mempengaruhi masuknya Na- melalui kanalKimiawi dan Farmakokinetik ion natrium epitel (ENaC) pada membran apikal tubulusStruktur spirorrolaktorr dar\"r amilorid disajikan dalam colligens renalis. Karena sekresi K- digabung denganGambar 15-9. masuknya Na- pada segmen ini, agen-agen ini juga me- Spironolakton merupakan steroid sir-rtetik yang bekerja rupakan diuretik hemat-kalium yang efektif.sebagai antagonis kompetitif terhadap aldosteron. Awitan Kerja antagonis aldosteron bergantung pada produksidan durasi kerjanya ditentukan oleh kinetik respons aldos- prostaglandin ginjal. Seperti telal-r dijelaskan di atas untukteron di jaringan sasararl. Spironolakton sebagian besar diuretik loop dan tiazid, kerja diuretik hemat-K- dapatdiinaktir.asi di hati. Secara keseluruhan, awitan kerja spi- diharnbat oleh OAINS dalam berbagai kondisi.ronolaktin agak lambat, mernlrutuhkan beberapa hari se-belum efek penuh terapi ciicapai. Eplerenorr adalah ana- Dosis & lndikasi Klinis (Tabel 15-6)log spironolakton yang iebih selektif terhaclap reseptoraldosteron. Diuretik hemat-kalium sangat bermanfaat pada keadaan berlebihnya mineralokortikoid atau hiperaldosteronisme Arnilorid dan triarnteren adalah pengharnbat langsung (juga disebut aldosteronisme), akibat hipersekresi primerirrfluks Na. di TCC. Triamtererr dimetabolisasi di hati, (sindrom Conn, produksi hormon adrenokortikotropik ektopik) atau aldosteronisme sekunder (dipicu oleh gagaltetapi ekskresi ginjal nrerupakan jalur eliminasi bentuk jantung, sirosis hepatik, sindrom nefrotik, atau kondisiaktif dan rnetabolit triamteren yang utama. Karena sangat lain yang erat kaitannya dengan hilangnya efektivitasdimetabolisasi, Lriamteren memiliki waktu-paruh yang volume intravaskular). Penggunaan diuretik lain, sepertilebil-r singkat sehingga harus diberikan lebih sering di- tiazid dan diuretik loop, dapat menyebabkan atau meng-bandingkan dengan arnilorid (vang tidak dimetabolisasi). eksaserbasi kontraksi volume dan dapat menyebabkan hi-Farmakodinamik peraldosteronisme sekunder. Pada keadaan berlebihnya sekresi mineralokortikoid dan pengiriman Na* ke nefronDiuretik hemat-kaliunr menurunkan absorpsi Na. di distal, te4adi pembuangan K. oleh ginjal. Hal ini disebab- kan sekresi K* oleh tubulus kolektivus. Kedua tipe diuretiktubulus dan ductus colligentes, Absorpsi Na- (dan sekresi hemat-kalium dapat digunakan pada keadaan ini untukK.) pada tempat ini diatur olel'r aldosteron, seperti yang melemahkan respons sekresi K..clijelaskan di atas. Antagonis aldosteron mernpengaruhiproses ini. Efek serupa diamati pada pengaturan H* olehsel interkalaris tubulus coligens renalis. Ilal ini turut men-jelaskan terjadinya asidosis metabolik akibat penggunaanantagonis aldosteron (Tabel 15-2).

OBAT DIURETIK / 251Tabel 15-6. Diuretik hemat kalium dan preparat tensi, dan hiperprlasia prostat benigrra telah clilaporkan pada penggunaan spironolakton. Berbagai efek ini dila-kombinasi. porkan tidak terjadi pada penggunaarr eplerenon. Hydrochloro- D. Gncnl Grrurnl Aruralaqslgt9;!-v\"'n1,9':gll-s,,--:.P.i.y:.:ti.t-lL:.13!:.59!tr.,tf t*.'-{: Kor.nbinasi triamteren clan indometasin telal'r dilaporkan -lq[gl-\"-Ll-!1--\"-t .?:\"r9...--... .\"s--0..T-q--..-..... nenyebabkan gagal ginjal akut. Kejadian irri belum pernah dilaporkan pada penggunaan diuretik hemat-K- lain.Aldacton Spironolakton 25, 50, E. Bnru Grr,rrel atau 100 mg Triamteren kurang larut dan dapat rnengeudap daiamDyazid Triamteren 37, 5 mg 25 mg urin, meninrbulkarr batu ginjal.Dyrenium Triamteren 50 atau 100 Kontraindikasi mg Diuretik irri dapat menyebabkan hiperkalernra Lreratlnsprar Eplerenon 25, 50, atau bahkarr fatal prada penclerita 1,ang rentan. Pernberian K. 100 mg oral harus dihenlikan bila cliuretik herrat-K' ciiberikan. Pasien insufisiensi ginjal kronik sangat rentan terketraMaxzid Triamteren 75 mg 50 mg dan tidak boleh sering diterapi menggunakan diuretik 25 mg'ili;;,;;;;Maxzide-25 mg Triamteren 37, 5 mg ini. Penggunaan kombinasi dengan diuretik lain yangMidamor rnelemahkan sistem renin-angiotensin (penyekat [] atauModuretic Amilorid 5 mg 50 mg penghambat ACE) meningkatkan kemungkinan hiper- kalemia. Pasien penyakit hati dap.rat rnerniliki metabolisrnelEplerenon saat ini disetujui penggunaannya hanya untuk hipertensi triamteren darr spironolakton ,vang terganggu sehingga closis yang cliberikan harus disesuaikan dengan hati-hati,Toksisitas Penghambat CYP3A4 kuat (eg, ketokonazol, itrakonazol) dapat rneningkatkan kadar eplerenon dalanr darah secaraA. Hrprnxnlerute nyata.Tidak seperti diuretik lain, diuretik hernat-kaliurn dapatrnenyebabkan hiperkalemia derajat ringan, sedang, dan AGEN YANG MENGUBAH EKSKRESI AIRbahkan dapat mengancanr kehidupan (Tabel 15-2). Risiko 1. Diuretik Osmotikkornplikasi ini akan sangat rneningkat dengan adanya Tubulus proksinral clan cabang cleserrclen ansar Henlepenyakit ginjal (terjadi penunlnan ekskresi rnaksimal K.) sangat pemreabel terhaclap air (Tabel 15-1). Agcn apapunatau obat lain vang metturttnkan renin (penvekat [], vang aktif secara osrnotik yang difiltrasi glonrerulus tapi tidak direabsorpsi merrl'ebabkan retensi air di segnren iniOAINS) atau aktivitas angiotensin II (penghambat atryio- sehingga menimbulkan ditrresis air. Agen seperti demikian dapat digunakan unhrk urenurunkart tekanan irrtrakranialtensin-cotwerthtg enzt1nrc, penghanrbat reseptor angioten- dan untuk cepat menghilangkan racurr ginjal. Manitolsin). Karena kebanvakart diuretik lain menvebabkan hi- adalah protoLipe diuretik osrnotik.langnl'a K-, hiperkalemia lebih sering terjadi bila diuretik Farmakokinetikhernat-K* digunakan sebagai obat tunggal, terutama Diuretik osrnotik sulit diabsorpsi; artinya, olrat ini harus di-pada pasien insufisiensi ginyal. Jika digunakarr kor.nlrinasi berikan secara parent€ral. Jika dit'lerikan per oral, manitol menyebabkan diare osmotik. Manitol tidak dirnetabolisasidiuretik hemat-K. dan tiazid dosis tetap, hipokalemia dan diekskresi nrelalui filtrasi glomerulus cialam waktudan alkalosis metabolik akibat penggunaan tiazid dapat 30-60 menit, tanpa arlanl'a reabsorpsi ataupurl sekresidihilangkan. Namun demikian, karena terdapat variasi tubular yang berarti.dalam bioavailabilitas komponen bentuk dosis tepat ini,efek simpang tiazid sering kali menonjol. Oleh karena itu, Farmakodinamikpenyesuaian dosis kedua obat tersebut sebaiknya dilaku- Diuretik osmotik terutarna bekerja cli tubulus proksi- mal dan cabang deserrden ansa Henle. Melalui efekkan terpisah. osrnotik, diuretik ini melawan kerja ADH c1i tubulusB. Asroosrs Mrrasolrx HrpenrlonrmtlDengan rneigharnbat sekresi H+ bersamaan dengan sekre-si K., diuretik hemat-K- dapat menyebabkan asiclosis yangserupa dengan yang terlihat pada asidosis tubulus renalistipe IV.C. GrwexonaasrrnSteroid sintetik dapat menyebabkan gangguan endokrinkarena efeknya pada reseptor steroid. Ginekomastia, irnpo-

252 / BAB 1s B. Drgronmt, HIIERKALEMIA, DAN Htpenruntnrurnrenalis colligens. Adanl,a bahan 1,61-19 tidak dapat di- Penggunaan rnanitol berlebihan tanpa disertai penggarr-reabsorpsi, seperti rnanitol, mencegah absorpsi normal tian cairan yang adekuat dapat nrenimbulkan dehidrasiair dengarr menimbulkan tekanan osmotik yang mela- berat, kehilangan air'bebas, clan hipernatremia. Kareuawan keseimhangan. Akibahrl,a, volume urin meningkat. air ditarik ke luar sel, konsentrasi K. intrasel rneningkat,Peningkatan laju aliran urin rnenurunkan waktu kontak menyebabkan kerusakan sel dan hiperkalemia. Komplikasiantara cairan darr epitel tubulus sehingga menurunkan irri dapat dihindari dengan memperhatikan komposisi ionreabsorpsi Na- dan juga reabsorpsi air. Natriuresis yang serum dan keseimbangan cairan.terjadi kurang berarti dibarrrlingkan dengan diuresis air,yang kemudian rnerrvebabkarr kehilangan banyak cairan 2. Agonis Hormon Antidiuretik (ADH)tubuh dan hipernatremia. Vasopresin dan desmopressin digunakan dalam peng- obatan diabetes insipidus sentral. Keduanya dibahas dalamDosis & lndikasi Klinis Bab37. Kerja obat ini pada ginjal tampaknya diperantarai terutama melalui reseptor V, walaupun reseptor V,o dapatA. MerurrucxArKAN VoLUME URTNE juga terlibat.Diuretik osmotik digunakan urrtuk meningkatkan ekskresi 3. Antagonis Hormon Antidiuretik (ADH)air clibandir.rgkan untuk ekskresi natriur.n. Efek ir-ri sangatbernanfaat bila retensi Na' varrg sangat besar merrbatasi Beraganr kondisi ruedis, seperti gagal jantung kongestif darrrespons terhadap obat konvensional. Diuretik ini dapat sindrorn sekresi ADH tak sesuai (syrrdronr of inappropiatedigunakan untuk menrpertahankan volume urine dan 4DH, SIADH), nlenyebabkan retensi air akibat berlebihnya ADH. Dapat tirnbul hiponatremia yang membahayakan.merrcegah anuria ytlrrg mungkin ditimbulkan oleh adanya Beberapa antagonis reseptor ADH nonpeptida (vaptarr)llluatall pigmen besal di ginjal (misalnya, akibat hemoli- sudah diteliti dan hasilnya tnemuaskan, tapi hanya co-sis atau rabrlomiolisis). Beberapa penderita oliguria tidak nivaptan yang sudah disetujui penggunaannya. Dua agenberesporrs telhadap diuretik osrnotik. Oleh karena itu, nonselektif, litium dan derneklosiklin (obat antimikrobiallrranitol c'losis uji (L2,5 gr secara intravena) harus diberikan golongan tetrasiklin) juga memiliki efek anti-ADH.sebelum nremulai infus kontinu. Manitol tidak boleh dilan-jutkarr kecuaii ierdapat peningkatan laju aliran urine lebih Farmakokinetikclari 50 ml/jam c{alarn r.r,aktu 3 jam setelah pemberian Conivaptan, litiurn, c.lan derneklosiklin aktif secara oral. Conivaptan dan derneklosiklin r.nemiliki waktu-paruh 5-10dosis uji. Manitol (12,5-25 g) dafat cliulang pemberiannya jar.n. Litium (dibahas secara terperinci dalar.n Bab 29) tidaktiap 1-2 janr unhlk mer-npertahaukan laju aliran urine agar pernah digunakan sebagai antagonis ADH.beracla cli atas 100 rnL/jarn. Penggunaan manitol jar-rgkapanjang tidak cliarrju rkan. FarmakodinamikB. PrruunurunN TEKANAN lrurRnrnerurnL DAN INTRAoKULAR Antagonis ADH rnengharnbat efek ADH di tubulusDiureirk osmotik mengubah hukum Starling sehingga air colligens renalis. Conivaptan adalah antagonis farmakolo-keluar clari sel dan menurunkan volume cairan intrasel. gik di reseptor V,o dan V,. Litium dan derneklosiklin tam-Efek ini cligunakarr untuk menurunkan tekanan intrakra- paknya menurunkan pembentukan cAMP sebagai responsnial pada keaclaan neurologik dan unbuk menurunkan terhadap ADH dan juga mempengaruhi kerja cAMp di seltekanan intraokular sebelum Frroseclur oftalmologik. Dosis tubulus colligens renalis, tapi rnekanisme terjadinya efeknranitol 1-2 g/kg cliberikarr secara intravena. Tekanan in- ini belun'r diketahui.tlakranial, yarrg harus r.[imonitor, l-rarus tururr dalam waktu Dosis & lndikasi Klinis60-90 merrit. A. Srruonona Srxnesr ADH Trx Sesunl (SIADH)Toksisitas Aut restriksi asupan air gagal mengoreksi garlgguan tersebut.A. Erspnrusr Cnrnrru Exsrnnsrr Hal ini umumnya terjadi pada pasien rawat jalan, ketika restriksi asupan air tidak dapat dipaksakan, atau terjadiManitol cepat didistribusikan ke ruangan eksktraselular di rur.nah sakit bila cairan intravena dalam jumlah besarclan mengeluarkan air dari sel. Sebelum terjadi diuresis, halini akan menyebatrkarr peningkatan cairan ekstraselulardan hiponatremia. Efek ini dapat nren'rpersulit gagaljantung ciarr clapat merrimbulkan edema paru. Nyeri ke-pala, n.rual, dan rrruntah lazim dijurnpai pada pencleritaya118, nlendapat tliureLik ini.

diberikan untuk kegunaan lain. Litium karbonat telah di- OBAT DIURETIK I 253gunakan untuk nrengobati sindrorn ini, tetapi respollsnyatidak dapat diduga. Pernberian demeklosiklin, dalarn dosis an dua obat yang bekerja pacla lokasi 1,arrg berbecla c1i600-1200 mg/hari, dapat diduga hasilnya dan kurang uefron dapat menrurbulkarr sinergik r.'ang sang,at baik.bersifat toksik. Kadar plasma yang sesuai (2 rncg/ml) Konrbinasi diuretik loop clan tiazicl sering menimbulk;rnharus dipertahankan melalui pemantauan. Tidak seperti cliuresis, meskipun pen-rberian salah safu obat ini secaraclerneklosiklin, conivaptan diberikan lewat suntikan IV tunggal memiliki efektivitas )'ang kecil. Ada beberapasehingga tidak cocok untuk digunakan sebagai pengobatan alasan untuk feuomena ini. Pertarna, reabsorpsi air clanjangka panjang pada pasien rawat jalan. garam baik di CAT nlaupun'fCD clapat nitrrirrgkat bila salah satunya dibiokac'le. Dengarr clenrikian, irrlribisi ke-B. Peruyrsea Lnru PerulHcxArAN ADH duanya dapat nreninrbulkarr lebih ciari sekec-lar respollsADH juga meningkat sebagai respons terhadap ber- diurelik tambahan. I(edua, diur.etik tiaziri sering nreninr-kurangnya volume efektif darah clalam sirkulasi, seperti bulkan natriuresis ringan pacla tubulus proksimal varrg biasanya disamarkan oleh perringkatan reabsorpsi di CIAT.yang sering terjadi pada gagal jantung kongestif. Bila terapri Dengan dernikian, kombinasi cliuretik /rrcrp clan tiaz_id akandengan penggantian volume ticlak rnenrungkinkan, clapat mengurangi reabsorpsi Na-, saml-rai tahap fsrfp11f11, 6.litirnbul hiponatrernia. Pembatasan asupan air merupakanpengobatan pilihan pada keadaan SIADI-I, tetapi jika ha- ketiga segrterr.silnya tidak rnemuaskan, dapat digunakan demeklosiklirratau conivaptan. Metolazon adalah obat mirip-tiazirl yang biasanya digurrakan prada penderita varrg refr.aktcr terhaclap cliu-Toksisitas retlk loop; namurl, tampaknya anggota golongan tiazidA. Drnarres lrusrplous NrrRocsNrx lainnya juga sama efektifnya clengarr metolazorr. LagiPula,Bila Na- dalam serurn tidak dipantau secara seksama, metolazon hanva tersedia dalarn seditrn oral, seclangkanantagonis ADH dapat menyebabkan hiperrralremia berat klorotiazid dapat diberikarl secara parer.rteral.dan diabetes insipidus nefrogenik. Bila htium digunakanuntuk gangguan psikiatrik, diabetes insipidus nefrogenik Kombinasi diuretik loop dan tiazid dapat merrobilisasidapat diobati dengan diuretik tiazid atau arnilorid (tihat cairan dalam jumlah besar, bahkan pacla penderita yang tidak berespons terhadap suatu obat turrggal. C)leh karentrbawah). ifu, pernantauan herr-rodinamik vang cernrat perrting dila- kukan. Irerrggunaan rutin oleh Lrasien rawat jalarr ticlakB. Gncel Grru;al dianjurkan. Sebagai tan.rbahan, hilangn1'a K. un.run.r terjadiLitiur.n dar-r clemeklosiklirr telah dilaporkan menyeba bkan dan membutuhkan pemberian I(' parenteral clengarr pe-gagal ginlal akut. Terapi litium jangka panjang dapat jugamenyebabkan nefritis interstisial kronik. mantauau ketat terhadap stafus cairan dan elektrolit.C. Kelonnru Lnln DIURETIK HEMAT.KALIUM & DIURETIK LOOP ATAU TIAZIDEfek sirnpang terapi litiurn dibal'ras dalarn Bab 29. Sebagian besar parsien Yarrg nterrclapat cliuretik /oop 41i111Demeklosiklin harus dihindari pada penderita penyakithati (lihat Bab 4-l) dan pada anak berusia kurang dari \"12 tiazid akhirnya akarr mengalami hipokalemia. Hal irritahun. biasanya dapat cliatasi clengan Pentbatasan cliet gtu.arn atauDIURETIK KOMBINASI dengan suplemen KCl. Bila hipokalemia ticlak clapat di- atasi dengan cara ini, penanrbahatr ciiuretik her-nat kaliumDIURETIK IOOP & TIAZID dapat menururrkan ekskresi kalium secartr Lrermakna. Meskipun cara ini anrern, peruberiarnnl,a harus clihir-rclariBeberapa penderita tidak berespons terhadap diuretik /oop pada penderita insufisiensi girrjal dan pasien yang meng-dosis biasa atau menjadi refrakter setelah tirnbul respons gunakan antagonis angioterrsin, seperti per.rghambat ACE;awal. Karena obat-obat ini mempunyai waktu-paruh pada pasien ini, dapat tirlbul hiperkalenria yang dapat membahayakan jiwa akit.rat respons ter.haclap diuretikpendek (2-6 jan), keadaan refrakter mungkin disebab-kan panjangnya interval antar dosis. Retensi Na- ginjal hemat-K*.mungkin sangat meningkat selama periode waktu ketikaobat tidak lagi aktif. Setelah interval dosis antar diuretik ], III. FARMAKOLOGI KLINISloop dikurangi atau dosisr-rya dimaksimalkan, pengguna- AGEN DIURETIK Ringkasan efek diuletik pada ekskresi elektrolit urine disajikan dalar.n Tabel 15-2.

254 / BAB 1sKEADAAN EDEMATOSA Alkalosis metabolik akibat diuretik adalah efek sirnpang lain yang dapat lebih jauh lagi mengganggu fungsi jantung.Diuretik paling banyak digunakan untuk nrengurangi Walaupun komplikasi ini dapat diatasi melalui penggantian K- dan perbaikan volurne intravaskuiar oleh cairan saline,c'dema perifer atau paru yang terakumulasi akibat penya- gagal jantung berat dapat mencegah penggunaan salinekit iantung, ginjal, atau vaskular. l3erbagai keaciaan ini rne- bahkan pada penderita yang mendapat pengobatan diu-nurunkan suplai darah ke ginjal. Penurunan ini dipersepsi retik yang berlebihan. Pada keadaan ini, penggunaan ase-sebagai insufisiensi volume \"efektif\" darah arteri sehinggaterjadi retensi garam dan air serta pembentukan edema. tazolarnid tambahan dapat rnengoreksi alkalosis.Penggunaan diuretrk secara rasional dapat memobilisasi Toksisitas serius lain akibat penggunaan diuretik, ter-cairan ederna interstisial ini tarrpa rnenguiangi volume utama pada pasien jantung, adalah hipokalernia. Hipo- kalemia dapat mengeksaserbasi aritmia janfung tersem-plasma secar',1 bermakna. Namun, penggunaan diuretik bunyi clan memperlrerat keracunan digitalis. Hal ini clapatyang berlebihan dapat menimbulkarl gangguan volume dihindari dengan mengurangi asupan Na. pada penderitaefektif clarah arteri disertai penurunan perfusi orgarr vital. sehingga rnengurangi pengirinran Na- ke tubulus colligensOleh karena ifu, penggunaan diuretik untuk uremobilisasiedema mernerlukan pemalltauan keaclaan hemodinamik renalis yang menyekresi K.. Pasien yang tidak patuhpenderita secara seksarna dan pemahaman lnerlgenai pa- terhadap diet rendah Na* harus menggunakan suplementofisiologi penyakit 1,ang mendasari. KCI oral atau diuretik hemat-K* .GAqAL JANTUNG PENYAKIT GINJALBila curah jantung menurun akibat gagal jantung, per- Beragam pen)/akit ginjal rnempengaruhi peran penting ginjal dalarn peirgaturan homeostatis volume. Nleskipunubahan tekanan dan aiiran darah k \"injal yang terjacli ka- beberapa penyakit ginjal menyebabkan hilangnya garam, kebanyakan penyakit ginjai menyebabkan retensi garamrenan)ra dipersepsi sebagai hipovolemia sehingga uremicu dan air. Jika gangguan fungsi ginjal tersebut berat, peng-retensi air dan garam oleh ginjal. Respons fisiologik ini gurlaan diureLik hanya sedikit bermanfaat, karena filtrasipada awalnya meningkatkan volun,- intravaskular dar-r glomerulusnya tic-lak cukul.r untuk merlpertahankarraliran lralik vena ke jantung serta da1 at sedikit memper- resporls rratriuretik. Nanrurr, sebagian besar pasierr insufi-baiki curah jantung (lihat Bab 13). siensi ginjal ringan dapat cliobati clengan diuretik jika pasien-pasien ini meretensi Na.. Jika adarrya penvakit yang rnendasari rirernperburukcurah iantung walaupun volume plasma telah tneningkat, Banyak perryakit glomerulus, seperti yang berkaitan c{engan diabetes melitus atau sistemik lupus eritematosus,ginjal akan terus meretensi air dan garam, yang akan rnenunjukkan adanya retensi garam dan air oleh ginjal.bocor dari vaskulatur dan nrenjadi edema interstisial atau Perryebab retensi ini tidak c{iketahui secara pasti, tetapiparu. Pada keadaan ini, penggunaan diuretik diperlukan tampaknya menyangkut gangguan regulasi r.nikrosirkulasiuntuk rnengurangi akulnulasi edema, terutarna di paru. dan frrngsi tubulus ginjal rnelalui pelepasan vasokonstrik- tor, prostaglandin, sitokirr, dan mediator lain. Bila padaPenurunan kongesti vaskular paru nenggunakan diuretik penderita tersebut terjadi ederna atau hipertensi, terapi menggunakan diuretik sar.rgatlah efektif. Bila juga terclapatclapat mer.rrperbaiki oksigenasi sehingga memperbaiki penyakit jantung, lihat peringatar\"r yang ditulis di atas.fungsi miokard. Penurunan volume preloatl dapat rnerrgu- Beberapa bentuk penyakit ginjal tertentu, terutamarangi ukurarr jantung, memungkirrkannya utrtuk bekerja nefroprati diabetik, sering dikaitkan dengan munculnyapada panjang serabut otot jantung vang lebih efisien. hiperkalernia pacla stadium awal gagal ginjal. Pada kasusEdema yang berkaitan dengan gagal janhrng biasanya irri, tiazid atau diuretik loop dapat meningkatkan eskresiditatalaksana menggunakan diuretik loop. Pada beberapa K- dengan meningkatkarr pengirirnan garam ke tubuluskeadaan, retensi air darr garam dapat menjadi sangat berat colligens renalis yang r.nenyekresi K-sehingga diperlukan kombinasi tiazid dan diuretik loop. Penderita perryakit ginjal yang mengarah ke sindrorn Pada pengobatan penderita gagal jantung menggurla- nefrotik sering rnenimbulkan masalah yang kompleks dalamkan cliuretik, perlu diingat bahwa curah iantung penderita pengaturan volume. Penderita tersebut dapat mernperlihat-tersebut sebagian tetap dipertahankan oleh tekanan peng- kan retensi cairan dalarn bentuk asites atau edema tapiisian yang tinggi sehingga penggunaan diuretik yang volume plasmanya nlenururl akibat menumnnya tekanan onkotik plasrna. Hal ini sering clihadapi olel'r pasien derrganberlebil-ran dapat menurunkan aliran balik veua dan nefropati \"perubahan minirnal\". Pada pasien tersebut,rnemperburuk curah jantung. Hal irri sangat penting ter-utama pada gagal jantung venh'ikel kauan; gambararrkhasrrva adalah terjadinya kongesti sistemik, bukan vasku-lar paru. Kontraksi voluure yang dipicu oleh diuretik akanmenurunkan aliran balik vena dan dapat sangat rneng-ganggu curah jantung bila tekanan pengisian ventrikel kiriditurunkan hingga di bawah l5 rnmHg (lihat Bab 13).

penggunaan diuretik dapat sernakin menurunkan volurne OBAT DIURETIK / 255plasma sehingga n\"rengganggu laju filkasi glomerulus danrnenyebabkan hipotensi ortostatik. Sebagian besar penyebab ikut berperan dalam sinclror.n ini. Eclema idiopatik ke-sindroma nefrotik berkaitan dengan retensi prirner garan.ldan air oleh ginjal, menyebabkan peningkaian volume plasma rnurrgkinan sebaikuya hanva ditarrgani melalui pernbaias-dan hipertensi, walaupun tekanan onkotik plasmanya rendah. an garam ringan saja jika menrungkinkan.Pada kasus ini, terapi diuretik dapat bermanfaat mengontrolkomponen l-ripertensi yang bergantung pada volume. KEADAAN NONEDEMATOSA Dalam pemilihan diuretik untuk penderita penyakit HIPERTENSIginjal, harus diingat berbagai batasan penting. Asetazolarnid Teorinya, kerja tiazid sebagai diuretik clan vasodilatorbiasanya harus dihinclari karena dapat mengeksaserbasiasidosis. Diuretik hernat-kalium dapat menimbulkan hi- ringan bermanfaat mengolrati semua perrderita hiperterrsiperkalemia. Diuretika tiazid biasanya tidak efekhf bila esensial, dan juga bennaniaa t bagi sebagian besar pencleri-laju filtrasi glornerulus turun di lrawah 30 rnl/n'renit. Oleh ta lainnya. Diuretik loop biasanl,a hanva digunakarr urrhrk pasien insufisiensi ginjal atau gergal janfung. Penrbatastrnkarena itu, diuretik loop sering merupakan obat pilihan asupan diet Na. sedang (60-100 nrEq/hari) terbukti rnenr- perkuat efek diuretik dalanr hiperterrsi esensiarl clan rne-terbaik dalam pengobatan edema yang terkait dengan gagal ngurangi kehilangan K. melalui ginjal.ginjal. Pada akl'Lirnya, walaupun penggunaan diuretik yangberlebihan dapat menggarrggu fungsi ginjal menurun pada Baru-baru i-r-ri, suatu penelitian yarlg sangat besar (lebihsemua pendenta, konsekuensinya bertarnbah berat pada dari 30.000 peserta) menunjukkan bahwa diuretik yang tidakmereka yang merniliki penyakit ginjal yang mendasari. n'rahal, seperti tiazid, memiliki l-rasil akhir yang serupa artan lebih baik daripacla terapi merrggunakarr penghanrbat ACESIROSIS HEPATIK atau penyekat kanal kalsium. Flasil perrting ini semakinPenyakit hati sering diikuti dengan edema dan asites meuegaskan pentingnva terapi tiazid dalam hipertensi.yang erat hubungannya dengan peningkatan tekanan hi- Walaupun sering berhasil sebagai suafu terapi tunggal,drostatik portal dan penurunan tekanan onkotik plasrna. diuretik juga berpeysn ps.ting lragi pasien yang merneliukanMekanisme retensi Na' oleh ginjal pada keadaan ini berbagai nlacam obat unhrk mengonh'ol tekanan dar.ah. Diuretik meringkatkan efekLivitas berLragai obat, terutanrameliputi berkurangnya perfusi ginyal (akibat perubahan penghambat ACE. Pasien yang diobati menggunakan vaso-vaskular sister-nik), merlurunnya volume plasma (akibat dilator kuat, seperti hidralazin atau r.ninoksidil, biarsarl,apemberrfukan asites), dan menurunnya tekanan onkotik mernerlukan penggunaan bersatla c-liuretjk karena vasocl ilator(hipoalbunrinemia). Selain itu, mungkin terjadi retensi Na. ini menl'gb6bkan retensi garanr clan air yarrg bermtrkua.primer akibat peningkatan kadar aldosteron plasma. NEFROLITIASIS Bila asites dan edenra memberat, terapi diuretik clapatsangat bemranfaat. Namun, pendelita sirosis sering resisterr Sekitar clua pertiga batu ginjal menganc'lurrg Car. fosfatterhadap diuretik loop akibat penurunan sekresi obat ke dalarncairan tubulus clan kadar aldosteron yang tinggi. Sebalik- atau Car' oksalat. Banyak pasien yar.rg merrderita hatu ginjalnya, edema sirotik berespons terhadap spironolakton dam tipe tersebut menunjukkan defek dalanr reabsorpsi Car. clieplerenon. Kombinasi diuretik loop dan antagonis reseptor hlbulus proksimal yang menyebabkau lriperkalsiuria. Gang-aldosteron dapat bermanfaat pada beberapa penderita. guan ini dapat diobati nrenggunakar.r cliuretik tiazicl, 1'ang Harus diperhatikan bahwa, meskipun lebih banyak menirrgkatkan reabsorpsi Car- cli tubulus contorti clistalisdaripada untuk gagal jantung, penggunaan diuretik yang sehingga merrur-unkan konseutrasi Car* urine. Asupan g;rramterlalu agresif dalarn situasi irri dapat menjadi bencana. Terapi harus difururrkan pada keadaarr ini, karena diet NaCl berle-diuretik yang terlalu berlebihan dapat menyebabkan pe- bihan akan mengalahkan efek hipokalsiurik tiazicl. Batr-r kal-nurunan volurne intravaskular yang beral hipokalen'ria, dan sium dapat juga disebatrkan oleh pemngkatan absorpsi Car'alkalosis rnetabolik. Sindrom hepatorenal clan ensefalopati di usus, atau bersifat idiopatik. Pada keaclaan ir-Li, biazid jugahapatik merupakan konsekuensi perlggunaan diuretik yang efektif, tetapi sebaiknya cligunakan sebagai terapi tambaharrberlebihan yang tak dapat di-l-rindari pada pasier-r sirosis. bersama dengan pellurulran asupall Car* dar-r bal-ran lain.EDEMA IDIOPATIK HIPERKALSEMIAWalaupun telah cliteliti secara intensif, patofisiologi gang- Hiperkalsemia dapat merupakan suatu kegar.vatciarurat- an tnedis. Karerra nrenurunkarr reabsolpsi Car. secara ber-guan ini (ederna dan retensi garam yang berfluktuasi) makna, diuretik cukup efektif r-rrenimbulkan cliuresis Car-. Namun, c{iuretik loop sendiri daprat nrenyebatrkan kon-masih kabur. Beberapa penelitian, tapi tidak semua, me- traksi volume yang nvata. Bila hal ini terjadi, cliuretik loopnyatakan bahwa perlggunaan diuretik intermiten dapat menjacli tidak efektif (dar.r berpotgnsi nrerugikiiu) karena

256 / BAB 15 akibat respons terhaclap ADH yang tidak adekuat (clia-reabsorpsi Car. di tubulus proksimal akan rnerringkat. betes insipiclus nefrogenik). Pemberian suplemen ADH atau salah satu analognva hanya efektif pacla diabetesDengan den'rikiarr, saline harus diberikarr bersama dengancliuretik loop bila ingin mernpertahankan diuresis Ca2. yang insipidus senh'al. Diuretik tiazid dapat menurunkan po-efektif. Pengobatan 1'arrg biasa dilakukan adalah dengan liuria dan polidipsia pada kedua tipe diabetes insipidus.r.nemberikan infus saiine norrnal dan furosemid (80-120 mg)intra','ena. Setelah cliuresis dimulai, laju irrfus salirre dapat Efek paradoks yang menguntungkarr ini diperantarai me-dicocokkan derrgan laju aliran urine unfuk menghindari lalui penurunan volume plasma, disertai penurunan lajuhilangnl,ir volume cairarr tubuh. Kalium klorida dapat filtrasi glomerulus, peningkatan reabsorpsi proksimalditambahkan dalam infus saline bila diperlukan. NaCl dan air, serta penurunan per-rgirirnan cairan keDIABETES INSIPIDUS segrnen pengencer yang rnengalir ke bawah. Jadi, volume rnaksimum urine pelarut ),ang dapat dihasilkan berku-Diabetes insipidus dapat terjadi akibat defisiensi proc-luk- rarrg dan tiazid dapat menurunkan aliran urine secara ber-si ADH (diabetes insipidus neurogerrik atar-r sentral) atau makna pada pasien poliurik. Restriksi diet natrium dapatPREPARAT YANG TERSEDIAAcetazolamide (generi k, Diamox) Hidrochlorothiazide (generik, Esidrix, oral:tablet 125, 250 mg HydroDlURlL, obat kombinasi) Oral: kapsul 12,5 mg; tablet 25; 50; 100 mg; Oral lepas lambat: kapsul 500 mg Parenteral: bubuk untuk suntikan 5OO mg larutan 10; 100 mg/mLAmiloride (generik, Midamor, obat kombinasi) Hidroflumethiazide (generik, Saluron) Oral: tablet 5 mgBendroflumethiazide (Naturetin, obat kombinasi) Oral: tablet 50 mg Oral: tablet 5.10 mg lndapamide (generik, Lozol)Brinzolamide (Azopt) (untuk gangguan mata) Oftalmik: suspensi 1% Oral: tablet 1,25; 2,5 mgBumetanid (generik, Bumex) Mannitol (generik, Osmitrol) Oral:tablet 0,5; I; 2 mg Parenteral: 5, 10, 1 5,20% untuk suntikan Parenteral: ampul 0,5 mgl2 ml untuk suntikan Methazolamide (generik, Neptazane) (untuk lV atau lM gangguan mata)Chlorothiazide (generik, Diuril) Oral:tablet 25, 50 mg Oral: tablet 250, 500 mg; suspensi oral 250 mg/ Methyclothiazide (generik, Aquatensen. Enduron) 5mL Oral:tablet 2,5; 5 mg Metolazone (Mykrox, Zaroxolyn) (Catatan: Parenteral: bubuk untuk suntikan 500 mgChlorthalidone (9enerik, Hygroton, Thalitone, Bioavailabilitas Mykrox lebih besar daripada Zaroxolyn.) obat kombinasi) Oral: tablet 0,5 (Mykrox); 2,5; 5;10 mg Oral: tablet 25, 50, 'l 0O mg (Zaroxolyn)Conivaptan (Vaprisol) Polythiazide (Renese, obat kombinasi) Parenteral: 5 mg/mL untuk suntikan lV Oral: tablet 1, 2, 4 mgDemeclocycline (Declomyci n) Quinethazone (Hydromox) Oral: tablet dan kapsul 150 mg; tablet 300 mg Oral: tablet 50 mgDichlorphenamide (Da ran ide) Spironolactone (generi k, Aldactone) Oral:tablet 50 mg Oral:tablet 25, 50,'100 mgDorzolamide (Trusopt) (untuk gangguan mata) Torsemide (Demadex) Oftalmik: larutan 2% Oral:tablet 5, 10, 20, 100 mgEplerenone (lnspra) Parenteral: 10 mg/ml untuk suntikan Triamterene (Dyrenium) Oral: tablet 25, 50 mg Oral: kapsul 50, 100 mgEtachrinic acid (Edecrin) Trichlormethiazide (generik, Diurese, Naqua, Oral:tablet 25, 50 mg la innya) Parenteral: suntikan lV 50 mgFurosemide (generik, Lasix, lainnya) Oral: tablet 2, 4 mg Oral:tablet 20,40,80 mg; larutan 8, I0 mg/mL Parenteral: 10 mg/mL untuk suntikan lM atau lV

memperkuat efek tiazid yang menguntungkan terhadap OBAT DIURETIK I 257volume urine pada keadaan ini. Litium (Li\"), yang digu-nakan dalam terapi gangguan manik-depresi, sering me- dapat nrcnunntkttn bersihan Li\" ginjal dan meningkatkannyebabkan diabetes insipidus nefrogenik, dan tiazid ber- kadar Li- plasma hingga rnecapai kisaran toksik (lihatmanfaat mengobati keadaan ini. Kadar Li* serurn harus Bab 29). Poliuria akibat Lit sebagian dapat juga diatasidipantau secara seksama pada keadaan ini, karena diuretik rnenggunakan arnilorid, yang akan menyekat masuknya Li* ke dalam sel ductus colligentes, seperti juga obat ini menyekat masuknya Na*.REFERENSI Kaplan NM: The place of cliuretics in preventing carcliovascular events. J Hum Hypertens 20M;1.8:529.Abdallah JG et al: Loop diuretic infusion increases thiazide- Knepper MA, Brooks HL: Regulation of the socliurn hansporters sensitive Na(+)/ClC)-cotransporter abundance: Role of aldos- NHE3, NKCC2, and NCC in the kidney. Curr Opin Nephrol terone. J Am Soc Nepllrol 2007;12:1335. Hypertens 2001;10:655.ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collabora- tive Research Group: Major outcones in high-risk hyperten- Na KY et al: Upregulation of Na. transporter abundance in sive patients randomized to angiotensin-converting enzynle inhibitor or calcium chamrel blocker vs diuretic: The Antihy- response to chronic thiazide or loop diuretic treatment in rats. pertensive and Lipid-Lowering Treahnent to Prevent Heart Am J Physiol 2003;284:F133. Nijenhuis T et al: Enhanced passive Ca2. reabsorption and recluced Attack Trial (ALLHAT). J AMA 2002;288:2981. Mg2- chanel abundance explains thiazide-induced hypocal-Alvarez-Guerra M, Garay RC: Renal Na-K-Cl transporter NKCC2 ciuria and hypomagnesemia. J Clin Invest 2005;115:1651. Rejnmark L et al: Effects of long-term treatment with loop diure- in Dahl salt-sensitive rats. J Hypertens 2002;20:727. tics on bone mineral density, calciotropic hormones and bone turnover. J Intern Med 20O5;257 :776.Brenner BM (editor): Brenner €t Rector's The Kidney, 7th ed. Schrot RJ, Muizelaar JP: Maruritol in acute haurnalic brain injury. Lancet 2002;359:1633. Saunders,2003. Shlipak MG, Massie BM: The clinical challenge of cardiorenalCostello-Boerrigter LC, Boerrigter G, Bumett JC Jr: Revisiting salt and water retention: New cliuretics, aquaretics, and syndrome. Circulation 2004;11 0:1 514. nahiuretics. Med Clin North Am 2003;87:475. Sica DA, Gehr TWB: Diuretic use in stage 5 chronic kidney diseaseFall PJ: Hyponatremia and hypernatremia. A systematic approach ancl end-stage renal disease. Curr Opin Neplrrol Hypertens to causes and their correction. Postgrad Med 2000;107:75. 2003;72:483.Gottlieb SS et al: B,C971,9 (CVT-124), an ,A,1 adenosine receptor Tovar-Palacio C et al: Ion and cliuretic specificity of chimetric antagonist, protects against the decline in renal function proteins between apical Na--K--2CL ancl Na'-Cl cotansporters. Am J Plrysiol 2004;287:F570. observed with diurelic therapy. Circulation 2002;105:1348.Greenberg A: Diuretic complications. Am J Med Sci 2003;319:10. Wilcox C: New insights into diuretic use in patients with chronicHackett PH, Roach RC: Higl'r-altitude illness. N Engl J Med 2001; renal clisease. J Am Soc Nephrol 20O213798. 345:107.Kalra PR et al: The regulation and measurement of plasma volume in heart failure. J Am Co Carcliol2002;39:7907.