Bab 26 Pembentukan dan Penguraian Glikogen

2 6 Pembentukan dan Penguraian GlikogenGlikogen a d a l a h bentuk penyimpanan glukosa yang terdapat dalam sebagian besarjenis sel. Glikogen t e r d i r i d a r i u n i t - u n i t glukosil yang disatukan oleh i k a t a n a - 1 , 4dan m e m i l i k i cabang-cabang a - 1 , 6 di setiap sekitar 8-10 u n i t glukosil. Simpananglikogen terbanyak terdapat di h a t i dan otot r a n g k a ( G b r . 2 6 . 1 ) .Pembentukan glikogen d a r i glukosa a d a l a h proses yang m e m e r l u k a n energiyang berawal, seperti sebagian besar metabolisme glukosa, d a r i fosforilasi glukosamenjadi glukosa 6-fosfat. Sintesis glikogen d a r i glukosa 6-fosfat melibatkan pem-bentukan U D P - g l u k o s a dan pemindahan u n i t - u n i t glukosil d a r i U D P - g l u k o s a keujung r a n t a i glikogen oleh enzim glikogen sintase. Setelah p a n j a n g r a n t a i menca-pai sekitar 11 u n i t glukosil, 6-8 u n i t berpindah untuk membentuk cabang a ( l - ^ 6 )oleh suatu enzim pembentuk cabang ( b r a n c h i n g e n z y m e ) .Glikogenolisis, j a l u r p e n g u r a i a n glikogen, bukan m e r u p a k a n k e b a l i k a n j a l u rbiosintetik. E n z i m d e g r a d a t i f glikogen fosforilase m e n g e l u a r k a n u n i t - u n i t glukosilsatu per satu d a r i ujung r a n t a i glikogen, mengubah u n i t glukosil menjadi glukosa1-fosfat tanpa m e l a l u i pembentukan kembali U D P - g l u k o s a atau UTP. Suatu enzimpemutus cabang ( d e b r a n c h i n g e n z y m e ) m e n g e l u a r k a n residu glukosa yang terletakdekat setiap t i t i k percabangan.Glikogen h a t i berfungsi sebagai sumber glukosa d a r a h . Untuk menghasilkanglukosa, glukosa 1-fosfat yang terbentuk d a r i p e n g u r a i a n glikogen diubah menjadiglukosa 6-fosfat. Glukosa 6-fosfatase, suatu enzim yang h a n y a ditemukan di h a t idan ginjal, mengubah glukosa 6-fosfat menjadi glukosa bebas, yang kemudianmasuk ke dalam d a r a h .Sintesis dan p e n g u r a i a n glikogen di h a t i diatur oleh perubahan hormon yangmemberi sinyal mengenai kebutuhan glukosa d a r a h . Tubuh mempertahankan kadar Glikogen ' Glukosa 1-Pglukosa d a r a h sekitar 8 0 mg/dL u n t u k memastikan bahwa otak dan j a r i n g a n l a i nyang bergantung pada glukosa u n t u k membentuk A TP mendapat pasokan yangterus-menerus. Tidak adanya glukosa dalam m a k a n a n , yang diberi sinyal oleh pe- Glukosa 6-P glukosa 6-fosfan u r u n a n rasio i n s u l i n / g l u k a g o n , mengaktifkan glikogenolisis h a t i dan m'enghambatsintesis glikogen. Epinefrin, yang memberi sinyal peningkatan penggunaan glukosa Glukoneo- Glukosa genesisd a r a h dan bahan bakar l a i n u n t u k o l a h r a g a atau situasi d a r u r a t , j u g a mengaktif-k a n glikogenolisis h a t i . H o r m o n yang mengatur metabolisme glikogen h a t i pada Glukosa darahdasarnya bekerja m e l a l u i perubahan status fosforilasi glikogen sintase dalam j a l u rbiosintetik dan glikogen fosforilase dalam j a l u r d e g r a d a t i fD i otot r a n g k a , glikogen menghasilkan glukosa 6-fosfat u n t u k sintesis A T P da- Gbr. 26.1. Glikogenolisis diotot rangka dan hati. Simpanan glikogen memiliki fungsi yangl a m j a l u r g l i k o l i t i k . Selama b e r o l a h r a g a , glikogen fosforilase otot terangsang oleh berlainan di sel hati dan otot. D i otot dan se- bagian besar jenis sel lainnya, simpanan gliko-peningkatan cAMP, suatu aktivator alosterik enzim, dan j u g a oleh fosforilasi. Fos- gen berfiingsi sebagai sumber bahan bakar untuk membentuk A T P . D i hati, simpananf o r i l a s i dirangsang oleh pelepasan kalsium selama kontraksi otot, dan oleh hormon glikogen berfungsi sebagai sumber glukosa darah.f i g h t o r f l i g h t epinefrin. P a d a otot dalam keadaan istirahat, sintesis glikogen men-j a d i aktif oleh peningkatan kadar i n s u l i n yang t e r j a d i setelah m a k a n m a k a n a n yangmengandung karbohidrat.Setelah l a h i r , bayi harus dengan cepat beradaptasi dengan pasokan bahanbakar yang berlangsung i n t e r m i t e n (sebentar-sebentar). Setelah t a l i pusat dijepit,pasokan glukosa d a r i sirkulasi ibu terhenti. Efek kombinasi epinefrin dan glukagonpada simpanan glikogen h a t i pada neonatus dengan cepat m e m u l i h k a n kadar g l u -kosa ke n o r m a l . 399

4 0 0 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Skor Apgar adalah perkiraan ob- Seorang bayi perempuan baru lahir, Getta Carbo, lahir setelah masa ges- jektif kondisi keseluruhan bayi tasi 38minggu. Ibunya, seorang wanita bemsia 36tahun, mengalami hiper- baru lahir. Skor tertinggi adalah tensi sedang selama trimester terakhir kehamilan yang berkaitan dengan in-10 (normal dalam segala hal). feksi saluran kemih berulang yang menyebabkan nafsu makannya sangat menurun dan muntah berulang pada bulan sebelum melahirkan. Pada setiap kontraksi rahim se- lama persalinan, diketahui adanya bradikardia (denyut jantung janin lebih lambat daripada normal) yang mengisyaratkan kemungkinan distres (gawat) pada janin. Pada saat lahir Getta tampak sianotik (perubahan warna menjadi kebiruan akibat kurangnya oksigenasi jaringan yang memadai) dan lemah. Iamenampakkan respons setelah diberi pemapasan buatan selama beberapa menit. Skor Apgar pada menit 1 adalah 3 (rendah), tetapi membaik pada menit 5 menjadi 7. Pemeriksaan fisik di ruang perawatan bayi pada menit 10memperlihatkan bayi bam lahir perempuan yang kurus dankurang gizi. Suhu tubuh sedikit lebih rendah daripada nornial, denyut jantung cepat, dan kecepatan pemapasan 35/menit (mening- kat). Berat lahir Getta hanya 2.100 g, dibandingkan nilai normal 3.300 g. Panjang ba- dan 47 c mdan lingkar kepala 33 c m(normal rendah). Hasil laboratorium memperli- hatkan kadar glukosa s e m m saat dalam keadaan tidak responsif adalah 14 mg/dL. Nilai glukosa di bawah 40 mg/dL (2,5 m M ) pada bayi bam lahir dianggap abnormal. Pada usia 5jam, iamengalami apne (tidak bernapas) dan tidak responsif Dilaku- kan resusitasi pemapasan dan dipasang kanula pada vena umbilikalis. Melalui kanula ini diambil darah untuk pemeriksaan kadar glukosa, dan diberikan suntikan 5 m L glu- kosa 20%. Getta berespons terhadap terapi ini secara lambat. O l a h r a g a treadmill, d a n s e b a g i - J i m Bodie, seorang binaragawan berusia 19tahun, dilarikan keunit gawat an besar jenis olahraga sedang darurat m m a h sakit dalam keadaan koma. Setengah j a m sebelumnya, ibu- lainnya yang melibatkan gerak- nya mendengar suara berdebam keras di ruang bawah tempat Jim setiap harian seluruh tubuh (berlari, berski, menari, mengangkat beban dan melakukan olahraga treadmill. Iamendapatkan putranya ter-bermain tenis) yang dilakukan oleh J r m baring di lantai serta mengalami kejang-kejang yang hebat pada semua otot (kejangBodie meningkatkan penggunaan gluko- grand m a l ) .sa darah dan bahan bakar lain oleh ototrangka. Dalam keadaan normal, glukosa Di unit gawat damrat, dokter mempelajari bahwa walaupun disangkal oleh ke-Ini dipasok melalui perangsangan gliko- luarga danteman-temannya, Jim secara teratur menggunakan androgen dan steroidgenolisis dan glukoneogenesis di dalam anabolik lainnya dalam usaha untuk memperbesar massa ototnya.hati. Pada pemeriksaan fisik awal, ia berada dalam keadaan koma tetapi kadang- kadang memperlihatkan gerakan menyentak involunterpada ekstremitas: Dari mulut- nya keluar air liur berbusa. Lidahnya tergigit dan ia mengeluarkan airk e m i h serta buang air besar yang tidak terkontrol pada puncak kejangnya. Pemeriksaan laboratorium memperlihatkan kadar glukosa darah 18 m g / d L (sangat rendah). Infus intravena glukosa 5 %(5g glukosa per 100 m L larutan), yang telah di- mulai sebelumnya, ditingkatkan menjadi 10%. Selain itu, melalui selang intravena diberikan 50g glukosa dalam waktu 30 detik. STRUKTUR GLIKOGEN Glikogen, bentuk penyimpanan glukosa, adalah polisakarida glukosa bercabang yang terdiri dari rantai-rantai unit glukosilyang disatukan oleh ikatan a-1,4 dengan cabang a-1,6 d i setiap 8-10 residu (Gbr. 26.2). D a l a m molekul dengan stmktur yang berca- bang-cabang lebat ini, hanya satu residu glukosil yang memiliki sebuah karbon anomerik yang tidak terikat keresidu glukosa lainnya. Karbon anomerik di awal ran- tai melekat ke protein glikogenin. Ujung lain pada rantai itu disebut ujung nonpere- duksi (lihat Bab 6). Stmktur yang bercabang-cabang ini memungkinkan penguraian dan sintesis glikogen secara cepat karena enzim dapat bekerja pada beberapa rantai sekaligus dari ujung-ujung nonpereduksi.

BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 0 1OResidu glukosa yang disatukan Ujung pereduksi melekat ke glikogenin oleh ikatan a-1,4 Ujung-ujung nonpereduksi• Residu glukosa yang disatukan 0 oleh ikatan a-1,6Gbr. 26.2. Struktur glikogen. Glikogen terdiri dari unit-unit glukosil dan lebih jarang di bagian perifer molekul. Karbon anomerik yang t i -yang disatukan oleh ikatan a-l,4-glikosidat dan ikatan a-l,6-gliko- dak melekat ke residu glukosil lain (ujung pereduksi) melekat ke pro-sidat. Cabang-cabang lebih sering terbentuk di bagian tengah molekul, tein glikogenin melalui ikatan glikosidat. Glikogen terdapat dalam jaringan sebagai polimer berberat molekul sangat besar •(10^-10^) yang bersatu dalam partikel glikogen. E n z i m yang berperan dalam sintesisdan penguraian glikogen, dan sebagian enzim pengatur, terikat ke permukaan partikelglikogen. FUNGSI GLIKOGEN PADA OTOT RANGKA DAN HATIGlikogen ditemukan di semua jenis sel, di mana zat tersebut berfungsi sebagai ca-dangan unit glukosil untuk membentuk A T P melalui glikolisis. Glikogen terurai terutama menjadi glukosa 1-fosfat, yang kemudian diubah men-jadi glukosa 6-fosfat. D i otot rangka dan jenis sel lain, glukosa 6-fosfat masuk ke da-lam jalur glikolitik (lihat Gbr. 26.1). Glikogen adalah sumber bahan bakar yang sa-ngat penting untuk otot rangka saat kebutuhan akan A T P meningkat dan saat glukosa6-fosfat digunakan secara cepat dalam glikolisis anaerobik. D i banyak jenis sel lain-nya, simpanan glikogen yang jumlahnya kecil berfungsi dengan tujuan yang sama;glikogen adalah sumber bahan bakar darurat yang menghasilkan glukosa untuk mem-bentuk A T P dalam keadaan tidak ada oksigen atau apabila aliran darah terbatas. Padaumumnya, di dalam sel iniglikogenolisis dan glikolisis diaktifkan secara bersamaan. Di hati, berlainan dengan diotot rangka dan jaringan lainnya, glikogen memilikifungsi yang berbeda (lihat Gbr. 26.1). Glikogen hati merupakan sumber glukosa yangpertama dan segera untuk mempertahankan kadar glukosa darah. D i hati, glukosa 6-fosfat yang dihasilkan dari penguraian glikogen dihidrolisis menjadi glukosa olehglukosa 6-fosfatase, suatu enzim yang hanya terdapat dihati dan ginjal. Dengan de-.mikian, penguraian glikogen merupakan sumber glukosa darah yang dimobilisasi de-ngan cepat pada waktu glukosa dalam makanan berkurang, atau pada waktu olahragadi mana terjadi peningkatan penggunaan glukosa oleh otot. Jalur glikogenolisis dan glukoneogenesis di hati keduanya menghasilkan glukosadan, akibatnya, kedua jalur ini diaktifkan bersama-sama. Glukoneogenesis, sintesisglukosa dari asam amino dan prekursor nonglukoneogenik lain, juga membentuk glu-

4 0 2 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT kosa 6-fosfat, sehingga bagi kedua jalur tersebut'^ukos^ 6-fosfatase berfungsi seba- gai \"gerbang\" menuju darah (lihat Gbr. 26.1). PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOG^^ Sintesis glikogen, seperti hampir semua jalur metabolisme glukosa, berawal dengan fosforilasi glukosa menjadi glukosa 6-fosfat oleh heksokinase atau, di hati, glukoki- Penguraian Glikogen Pembentukan glikogen glikogen enzim glikogen sintase pemutus 4:6 t r a n s f e r a s e cabang ^(enzim pembentuk cabang) Glukosa O (jumlah sedikit) ''Primer glikogen ^ glikogen UDP-G Jalur lain fosforilase UDP-glukosa pirofosforilase Pengaturan sintesis glikogen Glukosa 1-P berfungsi untuk mencegah pen- dauran yang sia-sia dan pem- fosfoglukomutaseborosan A T P . Pendauran yang sia-siamengacu kepada situasi di mana suatu Glukosa 6-P ^- Glikolisissubstrat diubah menjadi suatu produk me- Jalur pentosa-Plalui satu jalur, dan produk tersebut diubah g l u k o s a 6- / \heksokinase Jalur^ainkembali menjadi substrat tersebut melalui fosfatase / jglukokinasejalur lain. Karena jalur biosintetik adalah (hanya di hati) Iproses yang memerlukan energi, pendaur-an yang sia-sia menyebabkan pemboros- P i ^ -Glukosa-^^^^ ^an ikatan fosfat berenergi tinggi. Dengandemikian, sintesis glikogen diaktifkan apa- Membran selbila penguraian glikogen dihambat, d a ndemikian sebaliknya. Glukosa Gbr. 26.3. Skema pembentukan dan penguraian glikogen. 1. Terbentuk glukosa 6-fosfat dari glukosa oleh heksokinase di sebagian besar sel, dan glukokinase di hati. Zat ini merupakan titik cabang metabolik untuk jalur glikolisis, jalur pentosa fosfat dan sintesis glikogen. 2. U D P - glukosa (UDP-G) disintesis dari glukosa 1-fosfat. UDP-Glukosa adalah titik cabang untuk sin- tesis glikogen dan jalur lain yang memerlukan penambahan unit karbohidrat. 3. Sintesis gliko- g e n d i k a t a l i s i s o l e h g l i k o g e n sintase d a n e n z i m p e m b e n t u k cabang (branching enzyme). 4. Penguraian glikogen dikatalisis oleh glikogen fosforilase dan enzim pemutus cabang. 5. Glu- kosa 6-fosfatase di hati menghasilan glukosa bebas dari glukosa 6-fosfat. HOCHg O II O HN CH I IIH / O - P - O \" + UTP I + PP, O\" H\j H/H OH HO Uridin difosfat glukosa (UDP-Glukosa)Gbr. 26.4. Pembentukan UDP-glukosa. Ikatan fosfat berenergi tinggi tinggi pada UDP-glukosa. Pirofosfat (PPj), yang dibebaskan dari reaksipada U T P menghasilkan energi untuk pembentukan ikatan berenergi ini, diputus menjadi 2 P,.

BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 0 3nase (Gbr. 26.3). Glukosa 6-fosfat adalah prekursor untuk glikolisis, jalur pentosa fos- Residu glukosayang ^ Residu glukosayangfat, dan jalur untuk sintesis gula lainnya. D a l a m jalur sintesis glikogen, glukosa 6- disatukan melalui ^ disatukan melaluifosfat diubah menjadi glukosa 1-fosfat oleh fosfoglukomutase, suatu reaksi yang re- ikatan a-1.4versibel. ikatan a-1,6 Glikogen dibentuk dari—dan diuraikan menjadi—glukosa 1-fosfat, tetapi jalur OXXXXXXr)00O00 inti glikogenbiosintetik dan degradatif terpisah dan melibatkan enzim yang berbeda (lihat Gbr.26.3). Jalur biosintetik adalah jalur yang memerlukan energi; digunakan fosfat ber- UDP-Glukosa glikogen sintaseenergi tinggi dari U T P untuk mengaktifkan residu glukosil menjadi UDP-glukosa UDP(Gbr. 26.4). Dalarrfjalur degradatif, ikatan glikosidat antara residu-residu glukosil da-lam glikogen secara sederhana diputuskan oleh penambahan fosfat sehingga dihasil- O0CXXXXXX)O0CXX) Inti glikogenkan glukosa 1-fosfat (ataU air untuk menghasilkan glukosa bebas), dan tidak terjadiresmtesis UDP-glukosa. Adanya dua jalur yang terpisah untuk pembentukan dan 6 UDP-Glukosa - ^ tpenguraian senyawa penting merupakan hal yang sering terjadi dalam metabolisme. ng lliikk o g e n s i n t a s eKarena jalur sintesis dan degradatif menggunakan enzim yang berbeda, salah satu da-pat diaktifkan sementara yang lain dihambat. 6 UDP -«--4 O'-Sintesis Glikogen Inti glikogenSintesis glikogen memerlukan pembentukan ikatan a-1,4-glikosidat untuk menyatu- 4:6 transferasekan residu-residu glukosil dalam suatu rantai yang panjang dan pembentukan cabang (enzim pembentuk cabang)a-1,6 di setiap 8-10 residu (Gbr. 26.5). Sebagian besar sintesis glikogen berlangsungmelalui pemanjangan rantai polisakarida molekul glikogen yang sudah ada (suatu UDP-Glukosa Inti glikogenprimer glikogen) dimana ujung pereduksi glikogen melekat keprotein glikogenin. glikogen sintaseUntuk memperpanjang rantai glikogen, ditambahkan residu glukosil dari UDP-glu-kosa k e ujung nonpereduksi pada rantai oleh glikogen sintase. Karbon anomerik G b r . 26.5. Sintesis glikogen, Lihat teks untukmasing-masing residu glukosil diikatkan kehidroksil pada karbon 4 residu glukosil penjelasan rinci.terminal melalui ikatan a-1,4. Setelah panjang rantai mencapai 11 residu, potonganyang terdiri dari 6-8 residu dipuaskan oleh amilo-4:6-transferase dan dilekatkan Residu glukosa yang Residu glukosayangkembali ke sebuah unit glukosil melalui ikatan a-1,6. Kedua rantai terus memanjang disatukan melalui # disatukan melaluisampai cukup panjang untuk menghasilkan dua cabang baru. Proses ini berlanjut se- ikatan a-1.4hingga dihasilkan molekul yang bercabang lebat. Glikogen sintase, enzim yang mele- ikatan a-1,6katkan residu glukosil d a l a m ikatan 1,4, merupakan pengatiu\" langkah dalam jalur ini. Inti glikogen Sintesis molekul primer glikogen baru juga terjadi. Glikogenin, protein tempat ^8Pjmelekamya glikogen, melakukan glikosilasidiri sendiri (autoglikosilasi)dengan me- fosforilaselekatkan sebuah residu glukosilke O H pada residu serin. Penambahan residu glukosilberlanjut sampai rantai glukosilcukup panjang untuk berfungsi sebagai substrat untuk 8 Glukosa 1-Pglikogen sintase.Penguraian GlikogenGlikogen diuraikan oleh dua enzim, glikogen fosforilase dan enzim pemutus cabang ooodrooooo(Gbr. 26.6). E n z i m glikogen fosforilase mulai bekerja d i ujung rantai dan secaraberturut-turut memutuskan residu glukosil dengan menambahkan fosfat k e ikatan 4:4 transferaseglikosidat terminal, sehingga terjadi pelepasan glukosa 1-fosfat. N a m u n , glikogenfosforilase tidak dapat bekerja pada ikatan glikosidat pada 4 residu glukosilyang ter- 00<>CXXxd8cxxxX) Inti glikogenletak paling dekat dengan titik cabang karena rantai cabang secara steris menghambat a-1,6-glukosidaseperlekatan ke tempat katalitik enzim. E n z i mpemutus cabang, yang mengkatalisis pe- 1 Glukosa ( • )ngeluaran 4 residu yang terletak paling dekat dengan titik cabang, memiliki dua ak-tivitas k a t a l i t i k : e n z i m i n i b e k e r j a s e b a g a i 4 : 4 t r a n s f e r a s e d a n 1 : 6 - g l u k o s i d a s e . S e b a - <:^<XXD0000000O Inti glikogengai 4:4-transferase, enzim pemutus cabang mula-mula mengeluarkan sebuah unit fosforilaseyang mengandung 3residu glukosa, dan menambahkannya ke ujung rantai yang lebihpanjang m e l a l u i suatu i k a t a n a-1,4. S a t u residu g l u k o s i l y a n g tersisa d i cabang 1,6 d i - Gbr. 26.6. Penguraian glikogen. Lihatteks un-hidrolisis oleh amilo-1,6-glukosidase dari enzim pemutus cabang, yang menghasilkan tuk penjelasan rinci.glukosa bebas. Dengan demikian, terjadi pembebasan satu glukosa dan sekitar 7-9 re-sidu glukosa I-fosfat untuk setiap titik cabang.

4 0 4 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Suatu defek genetik glukosidase Sebagian penguraian glikogen juga terjadi di dalam lisosom saat partikel glikogen lisosom, yang disebut penyakit dikelilingi oleh membran yang kemudian berfusi dengan membran lisosom. Glukosi- penyimpanan glikogen tipe ir, dase lisosom menghidrolisis glikogen ini menjadi glukosa.nnenyebabkan peninribunan partikel gliko-gen dalam badan residu besar yang ter- PENGATURAN SINTESIS DAN PENGURAIAN GLIKOGENbungkus membran. Badan-badan Inimengganggu fungsi sel hati dan otot. Anak Pengaturan sintesis glikogen dijaringan yang berbeda bersesuaian dengan fungsiyang menderita penyakit ini biasanya me- glikogen dimasing-masing jaringan. Glikogen hati berfungsi terutama sebagai pe-ninggal akibat gagal jantung pada usia be- nyokong glukosa darah dalam keadaan puasa atau saat kebutuhan sangat meningkatberapa bulan. (misal, olahraga), dan jalur penguraian serta sintesis tersebut diatur terutama oleh perubahan rasio insulin/glikogen dan oleh kadar glukosa darah, yang mencerminkan ketersediaan glukosa dalam makanan (Tabel 26.2). Penguraian glikogen hati juga diaktifkan oleh epinefrin, yang dilepaskan sebagai respons terhadap olahraga, hipo- glikemia, atau situasi stres lainnya di mana terjadi peningkatan kebutuhan yang segera akan glukosa darah. Sebaliknya, di otot rangka, glikogen berfungsi sebagai cadangan unit glukosil untuk pembentukan A T P melalui glikolisis dan oksidasi glukosa. Aki- batnya, glikolisis otot terutama diatur oleh A M P , yang memberi sinyal adanya k e k u r a n g a n A T P , d a n o l e h Ca\"^\"^ y a n g d i b e b a s k a n s e l a m a k o n t r a k s i . E p i n e f r i n , y a n g dibebaskan sebagai respons terhadap olahraga dan situasi stres lainnya, juga mengak- tifkan glikogenolisis otot rangka. Dalam keadaan puasa, simpanan glikogen pada otot dalam keadaan istirahat sangat sedikit.26:1. Serangkaian kesalahanmetabolisme bawaan sejak lahir(inborn errors of metabolism) Tabel 26.1. Penyakit Penyimpanan Glikogenterjadi akibat defisiensi enzim glikogeno- Jenis Enzim yang Terkena O r g a n P r i m e r M a n i f e s t a s i * yang Terkenalisis (lihat Tabel 26.1). Glikogen fosforilaseotot, enzim pengatur kunci pada peng-uraian glikogen, secara genetis berbeda 0 Glikogen sintase Hati H i p o g l i k e m i a , h i p e r k e t o n e m i a , h ! T, k e m a t i a n d i n idengan glikogen fosforilase hati, sehingga Glukosa 6-fosfatase Hati Pembesaran hati dan ginjal, kegagalan pertumbuhan, (penyakit Von hipoglikemia puasa, asidosis, lipemia, disfungsiseseorang dapat mengalami defek pada Gierke) trombosit. Hipoglikemia sangat hebat.salah satu enzim tetapi tidak enzim yanglainnya. Menurut anda, mengapa defisien- II a - G l u k o s i d a s e lisosom S e m u a o r g a n B e n t u k infantilis: hipotonia otot progresif awitan-dini,si genetik pada glikogen fosforilase otot yang memiliki gagal jantung, kematian sebelum usia 2 tahun;(penyakit McArdIe) hanyalah sedikit m e - lisosom bentuk juvenilis: miopati awitan-lambat dengannimbulkan gangguan, sedangkan defisien- keterlibatan jantung yang bervariasi; bentuk dewasa:si glikogen fosforilase hati (penyakit Hers) g a m b a r a n s e p e r t i d i s t r o f i o t o t limb-girdie. E n d a p a n glikogen tertimbun dalam lisosom.dapat mematikan? IH A m i l o - 1 , 6 - g l u k o s i d a s e H a t i , o t o t r a n g k a , H i p o g l i k e m i a p u a s a ; h e p a t o m e g a l i p a d a b a y i p a d a (pemutus cabang) jantung beberapa, gambaran miopati. Endapat glikogen memiliki cabang luar yang pendek IV Amilo-4,6-giukosidase Hati Hepatosplenomegali; gejala dapat muncul akibat reaksi (pembentuk cabang) hati terhadap adanya benda asing (glikogen dengan cabang luar yang panjang). Biasanya fatal. v Glikogen fosfoniase Otot rangka Nyeri otot pada olahraga berat, kejang otot, dan otot (penyakit kelemahan progresif, kadang-kadang dengan McArdIe) mioglobinuria. VI . Glikogen fosforilase Hati Hepatomegali, hipoglikemia ringan, prognosis baik hati VII Fosfofruktokinase Otot, S D M Seperti pada V, selain itu, hemolisis enzimopatik IX'' Fosforilase kinase Hati Seperti pada VI. Hepatomegali X Protein kinase A Hati Hepatomegali (dependen cAMP) D i r e p r o d u k s i d e n g a n i z i n , d a r i Annu Rev Nutr 1 9 9 3 ; 1 3 : 8 5 . © 1 9 9 3 o l e h Annual Reviews, Inc. \" S e m u a penyakit Ini kecuali Jenis O ditandai oleh p e n i n g k a t a n e n d a p a n glikogen \" F T T = g a g a l t u m b u h {failure to thrive) 'Glukosa 6-fosfat terdiri dari beberapa subunit yang juga m e m i n d a h k a n glukosa, glukosa 6-fosfat, fosfat, dan pirofosfat m e n e m - bus m e m b r a n retikulum endoplasma. O l e h karena itu, terdapat beberapa subtipe penyakit ini, sesuai dengan defek di subunit yang bersangkutan. 'Terdapat beberapa subtipe pada penyakit ini, sesuai d e n g a n mutasi dan pola pewarisan y a n g berbeda-beda.

BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 0 5Pengaturan Metabolisme Glikogen di HatiGlikogen hati disintesis selama kita makan makanan yang mengandung karbohidratsaat kadar glukosa darah meningkat, dan diuraikan saat kadar glukosa darah menurun.Sewaktu seseorang makan makanan yang mengandung karbohidrat, kadar glukosadarah segera meningkat, kadar insulinmeningkat, dan kadar glukagon menurun (lihatGbr. 24.8). Peningkatan kadar glukosa darah dan peningkatan rasio insulin/glukagonmenghambat penguraian glikogen dan merangsang sintesis glikogen. Simpanan se-gera glukosa darah sebagai glikogen membantu membawa kadar glukosa darah k erentang n o m a l 80-100 mg/dL. Seiring dengan lama waktu setelah makan makananyang mengandung karbohidrat, kadar insulin menurun dan kadar glukagon mening-kat. Turunnya rasio insulin/glukagon menimbulkan hambatan pada jalur biosintetikdan pengaktifan jalur degradatif. Akibatnya, glikogen hati dengan cepat diuraikanmenjadi glukosa, yang kemudian dibebaskan ke dalam darah. Walaupun glikogenolisis danglukoneogenesis diaktifkan bersama-sama olehmekanisme pengatur yang sama, namun glikogenolisis berespons lebih cepat, denganglukosa yang lebih berlimpah-limpah. Sebagian glikogen hati diuraikan dalam bebe-rapa jam pertama setelah makan (Tabel 26.3). Oleh karena itu, simpanan glikogen hatimerupakan bentuk simpanan glukosa yang mengalami pembentukan dan penguraiandengan cepat—responsif terhadap perubahan kadar glukosa darah yang kecil dancepat.PENGATURAN METABOLISME GLIKOGEN HATIOLEH INSULIN D A N G L U K A G O NInsulin dan glukagon mengatur metabolisme glikogen hati dengan mengubah statusfosforilasi glikogen fosforilase dalam jalur degradatif dan glikogen sintase dalamjalur biosintetik. Peningkatan glukagon dan penurunan insulin selama puasa mence-tuskan jenjang fosforilasi yang diarahkan oleh cAMP, yang menyebabkan fosforilasiglikogen fosforilase menjadi enzim aktif, dan fosforilasi glikogen sintase menjadi en-Tabel 26.2. Pengaturan Simpanan Glikogen Hati dan OtofKeadaan Pengatur Respons Jaringan HatiPuasa Darah: Glukagon t ; insulin i P e n g u r a i a n g l i k o g e n t ; s i n t e s i s g l i k o g e n ^^ Jaringan: cAMP tMakanan karbohidrat D a r a h : G l u k a g o n i, i n s u l i n t , Penguraian glikogen i ;sintesisglikogen t glukosa t J a r i n g a n : c A M P i, g l u k o s a tOlahraga dan stres Darah: epinefrin t P e n g u r a i a n g l i k o g e n t ; s i n t e s i s g l i k o g e n 4^ Jaringan: cAMP t ; Ca'^-kalmodulin t • 26.1: Glikogen otot digunakan di dalam otot untuk menunjangPuasa (istirahat) Otot S i n t e s i s g l i k o g e n i; t r a n s p o r g l u k o s a i olahraga. Dengan demikian, in- Darah: Insulin i dividu yang mengidap penyakit McArdIe (penyakit penyimpanan glikogen tipe V) ti-Makanan karbohidrat Darah: Insulin t Sintesis glikogen t ;transpor glukosa t dak mengalami gejala lain selain rasa lelah (istirahat) yang luar biasa dan kejang otot selama olahraga. Gejala ini mungkin disertai mio-Olahraga Darah: Epinefrin t Sintesis glikogen i globinuria danpelepasan kreatin kinase Jaringan: cAMP t ; Penguraian glikogen t otot ke dalam darah. Glikolisis t Glikogen hati merupakan cadangan Ca'^-kalmodulin t pertama untuk menunjang kadar glukosa darah, dan defisiensi glikogen fosforilaseT = peningkatan dibandingkan dengan keadaan fisiologis lainnya; i = penurunan dibandingkan dengan keadaan fisiologis lainnya. atau enzim lain pada jalur degradasi gliko- gen hati dapat menimbulkan hipoglikemiaTabel 26.3. Efek Puasa pada Kandungan Glikogen Hati Manusia puasa. Hipoglikemiabiasanya ringan kare- na penderita masih dapat mensintesis glu- Lama Puasa (jam) Kandungan Glikogen (^mol/g hati) kosa dari glukoneogenesis (lihat Tabel 26.1). * O 300 2 260 4 216 2 4 42 64 16

4 0 6 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT 26.2: Seorang penderita didiag- Glukosa darah ibu melintasi plasenta dengan mudah untuk masuk ke dalam nosis sebagai bayi dengan pe- sirkulasi janin. Selama 9 minggu atau 10 minggu terakhir kehamilan, gliko- nyakit penyimpanan glikogen gen yang terbentuk dari glukosa ibu disimpan dalam hati janin di bawah pe-tipe ill, suatu defisiensi enzim pemutus ca- ngaruh lingkungan hormonal yang saat itu didominasi oleh insulin. Pada saat lahir,pa-bang (Tabel 26.1). Penderita tersebut sokan glukosa ibu terhenti, menyebabkan penurunan fisiologis yang sementara padamemperlihatkan hepatomegali (pembe- kadar glukosa darah bayi baru lahir, bahkan pada bayi normal yang sehaf: Penurunansaran hati) dan mengalami serangan hipo- ini berfungsi sebagai sinyal untuk pelepasan glukagon dari pankreas bayi baru lahirglikemia ringan. Untuk mendiagnosis pe- yang, pada gilirannya, merangsang glikogenolisis.Akibatnya, kadar glukosa pada bayinyakit ini, dilakukan biopsi hati untuk baru lahir kembali ke normal.mengambil glikogen setelah penderita ber- Bayi cukup bulan yang sehat memiliki simpanan glikogen hati yang memadai untukpuasa satu malam dan dibandingkan de- dapat bertahan hidup dalam jangka waktu singkat (12 jam) walaupun tidak mendapatngan glikogen normal. Sampel glikogen kalori a s a l k a n a s p e k m e t a b o l i s m e b a h a n b a k a r y a n g lain n o r m a l . K a r e n a ibu Gettadiberi preparat komersial yang mengan- Carbo m e n g a l a m i anoreksia hebat s e l a m a periode kritis saat hati janin secara normaldung glikogen fosforilase dan enzim pe- mensintesis glikogen dari glukosa yang terdapat dalam darah ibu, dan karena glikogenmutus cabang. Jumlah glukosa 1-fosfat janin adalah sumber utama bahan bakar untuk bayi baru lahir pada jam-jam pertamadan glukosa yang dihasilkan dalam peme- kehidupan, Getta mengalami hipoglikemia berat dalam 5 jam setelah lahir.riksaan inikemudian diukur. Rasio glukosa1-fosfat terhadap glukosa untuk sampelglikogen normal adalah 9:1, dan rasio un-tuk penderita adalah 3:1. Dapatkah andamenjelaskan hasil ini? 1 23 Waktu setelah kelahiran Gbr. 26.A. Kadar glukosa plasma pada bayi baru lahir. Rentang normal kadar glukosa darah pada bayi baru lahir terletak antara kedua garis hitam. Daerah berwarna abu-abu mewakili ren- tang hipoglikemia pada bayi baru lahir yang harus segera diobati. Pengobatan untuk bayi baru lahir dengan kadar glukosa darah yang rendah terdapat dalam kotak abu-abu bergaris terputus- putus, zona ketidakpastian klinis, masih diperdebatkan. Satuan glukosa plasma diberikan da- lam milimol/L. Satuan miligram/dL (miligram/100 m L ) dan milimol/L digunakan secara klinis untuk menggambarkan nilai glukosa darah. Glukosa 80 mg/dL sama dengan 5mmol/L (5 m M ) . Dari Mehta A. C/7//t/1994;70:F54. zim inaktif (Gbr. 26.7). Akibatnya, terjadi perangsangan terhadap penguraian gliko- gen sedangkan sintesis glikogen dihambat.26.2: Pada defisiensi enzim pe-mutus cabang, tetapi dengan k a d a r g l i k o g e n f o s f o r i l a s e y a n g Glukagon Mengaktifkan Jenjang Fosforilasi yang Mengubah Glikogenn o r m a l , i n v i v o r a n t a i g l i k o g e n p a d a p e n - * Fosforilase b Menjadi Glikogen Fosforilase aderita dapat diuraikan hanya sampai 4 re-sidu dari titik cabang. Sewaktu sampel Glukagon mengatur metabolisme glikogen melalui perantara kedua intraselnya yaituglikogen diberi preparat komersial yang c A M P danprotein kinase A (lihat B a b24). Glukagon, dengan mengikat reseptormengandung enzim nomnal, dibebaskan membran selnya, menyalurkan sinyal melalui protein G yang mengaktifkan adenilatsatu residu glukosa untuk setiap cabang siklase, menyebabkan kadar c A M P meningkat (lihat Gbr. 26.7). c A M P berikatan de-a-1,6. Pada sampel glikogen penderita, ngan subunit pengatur protein kinase A , yang terlepas dari subunit katalitik. Akibatdengan cabang bagian luar yang pendek, disosiasi ini, subunit katalitik protein kinase A menjadi aktif, dan memfosforilasi en-diperoleh tiga glukosa 1-fosfat dan satu re- zim fosforilase kinase. Fosforilase kinase juga merupakan suatu protein kinase yangsidu glukosa untuk setiap cabang a-1,6. m e n g u b a h conformer g l i k o g e n f o s f o r i l a s e b y a n g t i d a k a k t i f d i h a t i m e n j a d i con-Glikogen normal memiliki 8-10 residu glu-k o s i l p e r c a b a n g , s e h i n g g a m e m b e r i r a s i o former g l i k o g e n f o s f o r i l a s e a y a n g a k t i f d e n g a n m e m i n d a h k a n s e b u a h f o s f a t d a r i A T Psekitar 9 mol glukosa 1 fosfat terhadap 1 ke residu serin spesifik d i subunit fosforilase. Akibat pengaktifan glikogen fosfori-mol glukosa. lase, glikogenolisis menjadi terangsang.

BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 0 7Inhibisi Glikogen Sintase oleh Fosforilasi yang Diarahkan oleh Glikogen • Untuk mengingat apakah suatu enzim tertentu diaktifkan atau di-Sewaktu penguraian glikogen diaktifkan oleh jenjang fosforilasi yang dirangsang hambat oleh fosforilasi depen-oleh c A M P , secara bersamaan terjadi inhibisi sintesis glikogen. E n z i m glikogen sin-tase juga mengalami fosforilasi oleh protein kinase A , tetapi fosforilasi ini menghasil- den-cAMP, pertimbangkan apakah masukkan bentuk yang kurang aktif, glikogen sintase b. akal apabila enzim tersebut menjadi aktif Glikogen sintase jauh lebih kompleks daripada glikogen fosforilase. Glikogen sin-tase memiliki banyak tempat fosforilasi dan ditindak oleh banyak protein kinase yang atau Inaktif pada keadaan puasa (Padaberlainan. Fosforilasi oleh protein kinase A tidak, dengan sendirinya, menyebabkanglikogen sintase menjadi inaktif. Malahan, fosforilasi oleh protein kinase A memper- PHast, PHosphorylate).mudah penambahan gugus fosfat selanjutnya oleh kinase lain, dan hal ini menyebab-kan glikogen sintase menjadi inaktif. Istilah yang digunakan untuk menjelaskanperubahan aktivitas akibat fosforilasi multipel adalah fosforilasi hierarkis atau siner-gistik—fosforilasi di satu tempat menyebabkan tempat lain menjadi lebih reaktif danlebih mudah difosforilasi oleh protein kinase yang lain. Glukagon Glukosa I (hanya hati) fSitosol GlukosaMembran \^ glukokinase selSitoplasma Glukosa 6-P fosforilase glikogen Glukosa 1-P kinase slntase-(E) protein / (inaktif) \ proteinfosfatase ; (inaktif) .* fosfatase ADP fosforilase glikogen kinase-(E) sintase ^* (aktjO (aktif) ATP ADP 1^ UDP-Glukosa Glikogenfosforilase b (inaktif) fosforilase a (aktiO ^p: Glukosa-1-P Glukosa 6-P protein fosfatase Hati glukosa 6 - fosfatase Gbr. 26.7 Glukosa darahGbr. 26.7. Pengaturan sintesis dan penguraian glikogen di hati.1 . fik pada fosforilase b, sehingga mengubah fosforilase bmenjadi fosfo-Pengikatan glukagon ke reseptor glukagon atau pengikatan epinefrin rilase a yang aktif 5. Protein kinase Ajuga memfosforilasi glikogenke reseptor p di hati mengaktifkan adenilat siklase, yang mensintesis sintase, menyebabkan aktivitas enzim ini berkurang. 6. Akibat inhibisic A M P dari ATP. 2. c A M P berikatan dengan protein kinase A (protein terhadap glikogen sintase dan pengaktifan glikogen fosforilase, terjadikinase dependen-cAMP) sehingga terjadi pengaktifan subunit katalitik. penguraian glikogen menjadi glukosa 1-fosfat. Garis abu-abu terputus-3. Protein kinase Amengaktifkan fosforilase kinase melalui fosforilasi. putus menyatakan reaksi yang menurun di hati individu yang sedang4. Fosforilase kinase menambahkan sebuah fosfat ke residu serin spesi- puasa.

4 0 8 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Sebagian besar enzim yang di- Pengaturan Protein Fosfatase atur oleh fosforilasi memiliki• banyak tempat fosforilasi. Gliko- Pada saat yang sama ketika protein kinase A dan fosforilase kinase menambahkan gu-gen fosforilase, yang hanya memiliki satu gus fosfat ke enzim, protein fosfatase yang mengeluarkan fosfat ini dihambat. Proteinserin per subunit, dan hanya dapat difosfo- fosfatase mengeluarkan gugus fosfat, yang terikat k e serin atau residu lain pada en-rilasi oleh fosforilase kinase, adalah pe- zim, melalui reaksi hidrolisis. Protein fosfatase-1 hati (PP-1 hati), salah satu proteinngecualian. Bagi sebagian enzim, tempat fosfatase utama yang berperan dalam metabolisme glikogen, mengeluarkan gugusfosforilasi bersifat antagonistik dan fosfori- fosfat dari fosforilase kinase, glikogen fosforilase, dan glikogen sintase. Selamalasi yang dicetuskan oleh satu hormon ber- puasa, protein fosfatase-1 hati diinaktifkan oleh fosforilasi yang diarahkan olehtentangan dengan efek hormon lain. Untuk glukagon, disosiasi dari partikel glikogen, dan pengikatan protein inhibitor, misalnyaenzim yang lain, tempat fosforilasi bersifat inhibitor-1. Insulinsecara tidak langsung mengaktifkan protein fosfatase-1 hati mela-sinergistik, dan fosforilasi di satu tempat lui jenjang fosforilasinyasendiri yang dicetuskan pada tirosinkinase reseptor insulin.yang dirangsang oleh suatu hormon dapatbekerja secara sinergistis dengan fosfori- Insulin pada Metabolisnne Glikogen Hatilasi di tempat lain. Sebagian besar enzim yang di- Dalam penguraian dan pembentukan glikogen, insulin bersifat antagonistik terhadap atur oleh fosforilasi juga dapat glukagon. Kadar glukosa dalam darah adalah sinyal yang mengontrol sekresi insulin diubah menjadi konformas! aktif dan glukagon. Glukosa merangsang pelepasan insulindan menekan pelepasan gluka-oleh efektor alosterik. Glikogen sintase b, gon; setelah kita makan makanan yang mengandung tinggi karbohidrat maka salahbentuk glikogen sintase yang kurang aktif, satu meningkat sementara yang lain menurun. Namun, dalam siklus makan-puasa ka-dapat diaktifkan oleh penimbunan glukosa dar insulin dalam darah berubah lebih banyak dibandingkan dengan kadar glukagon,6-fosfat melebihi kadar fisiologis. Pengak- sehingga insulindianggap sebagai pengatur utama pada pembentukan dan penguraiantifan glikogen sintase oleh glukosa 6-fosfat glikogen. Peran insulin dalam metabolisme glikogen sering diabaikan karena meka-mungkin penting pada individudengan de- nisme bagaimana insulin membalikkan semua efek glukagon pada masing-masingfisiensi glukosa 6-fosfatase, suatu kelain- enzim metabolik tidak diketahui. Selain mengaktifkan protein fosfatase-1 hati melaluian yang dikenal sebagai penyakit penyim- jenjang fosforilasi tirosin kinase reseptor insulin, insulin dapat mengaktifkan fosfo-panan glikogen tipe I atau penyakit v o n diesterase y a n g m e n g u b a h cA M P m e n j a d i A M P sehingga kadar cA M P berkurang.Gierke. Apabila di hati terjadi penimbunan Apapun mekanisme yang berperan, insulin dapat membalikkan semua efek glukagonglukosa 6-fosfat yang berasal dari gluko- dan merupakan hormon terpenting yang mengatur kadar glukosa darah.neogenesis, penimbunan tersebut meng-aktifkan sintesis glikogen walaupun indi- Kadar Glukosa Darah serta Pembentukan dan Penguraian Glikogenvidu tersebut mungkin berada dalam ke-adaan hipoglikemik atau kadar insulinnya Apabila seseorang makan makanan tinggi karbohidrat, penguraian glikogen akan se-rendah. Glukosa 1-fosfat juga meningkat, gera terhenti. Walaupun perubahan kadar insulin danglukagon terjadi relatif cepatsehingga terjadi inhibisiterhadap glikogen (10-15 menit), efek inhibisi langsung dari peningkatan kadar glukosa terhadap peng-losforilase. Akibatnya, terjadi penimbunan uraian glikogen terjadi lebih cepat lagi. Glukosa menghambat glikogen fosforilase aglikogen dalam jumlah besar dan hepa- di hati dengan merangsang defosforilasi enzim ini. Sewaktu kadar insulin meningkattomegali. dan kadar g l u k a g o n turun, kadar cA M P t u m n dan protein kinase A bergabung k e m - bali dengan subunit inhibitomyadan menjadi tidak aktif. Terjadi pengaktifan protein fosfatase dan defosforilasi fosforilase a dan glikogen sintase. Hasil keseluruhan dari efek ini adalah inhibisi penguraian glikogen yang cepat, dan pengaktifan sintesis glikogen yang cepat. EPINEFRIN DAN KALSIUM DALAM PENGATURAN GLIKOGEN HATI E p i n e f r i n , h o r m o n fight or flight, d i k e l u a r k a n d a r i m e d u l a a d r e n a l s e b a g a i r e s p o n s terhadap sinyal saraf yang mencerminkan peningkatan kebutuhan akan glukosa. U n - tuk menyelamatkan diri dari situasi yang berbahaya, otot rangka menggunakan glu- kosa darah dalam jumlah besar untuk menghasilkan A T P . Akibatnya, glikogenolisis hati harus dirangsang. D i hati, epinefrin merangsang glikogenolisis melalui dua jenis reseptor yang berbeda, reseptor agonis-a dan agonis-p. Epinefrin yang Bekerja pada Reseptor-p Epinefrin, yang bekerja pada reseptor-P, menyalurkan sinyal melalui protein G ke adenilat siklase, yang meningkatkan c A M P dan mengaktifkan protein kinase A .

BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 0 9Karena itu, pengaturan penguraian danpembentukan glikogen dihati oleh epinefrin Pada penderita diabetes melitusdan glukagon adalah serupa (lihat Gbr. 26.7). dependen-insulln (IDDM), se- p e r t i Di Beatty d a n p a d a p e n d e -Epinefrin yang Bekerja pada Reseptor-a rita diabetes melitus nondependen-insulin ( N I D D M ) , seperti Ann Sulin, k e t i d a k m a m -Epinefrin jug^ berikatan dengan reseptor-a di hati. Pengikatan i n i mengaktifkan puan hati danotot menyimpan glukosa se-glikogenolisis danmenghambat sintesis glikogen terutama dengan meningkatkan ka- bagai glikogen Ikut berperan menyebab-dar Ca'^ dihati. Efek epinefrin pada reseptor agonis-a diperantarai oleh sistem trans- kan hiperglikemia. Tidak adanya insulinduksi sinyal fosfatidilinositol bisfosfat (PIP2)-Ca^^, salah satu sistem perantara kedua pada penderita IDDM dan tingginya kadarintrasel yang utama yang dimanfaatkan oleh banyak hormon (Gbr. 26.8) (lihat Bab glukagon menyebabkan penurunan aktivi-43). tas glikogen sintase. Sintesis glikogen di otot rangka pada penderita IDDM juga ter- Pada sistem transduksi sinyal PIP2-Ca^^, sinyal disalurkan dari reseptor epinefrin hambat karena tidak adanya transpor glu-ke fosfolipase C yang terikat k e membran oleh protein G. Fosfolipase C menghi- kosa yang dirangsang insulin. Resistensidrolisis PIP2 u n t u k m e m b e n t u k diasilgliserol ( D A G ) dan i n o s i t o l trifosfat (IP3). I n o s i - insulin, yang dijumpai pada penderitatol trifosfat merangsang pelepasan Ca^^ dari retikulum endoplasma. Ca^^dan dia- NIDDM, juga menimbulkan efek yangsilgliserol mengaktifkan protein kinase C. Jumlah kalsium yang terikat ke salah satu sama.protein pengikat kalsium, kalmodulin, juga meningkat. Penyuntikan insulin akan menekan pe- lepasan glukagon dan mengubah rasio in- Kalsium-kalmodulin bergabung sebagai suatu subunit berikatan dengan sejumlah sulin/glukagon. Hasilnya adalah ambilanenzim dan memodifikasi aktivitas enzim-enzim tersebut. Kalsium-kalmodulin ber- glukosa oleh otot rangka dan perubahanikatan dengan fosforilase kinase yang tidak aktif, dengan demikian menyebabkan en- glukosa menjadi glikogen yang cepat dizim ini menjadi aktif parsial. (Enzim yang aktif penuh terikat k esubunit kalsium- otot rangka dan hati.kalmodulin sekaligus mengalami fosforilasi). Fosforilase kinase kemudian melaku-kan fosforilasi terhadap glikogen fosforilase b, sehingga terjadi pengaktifan degradasi Pada bayi baru lahir, pelepasanglikogen. Kalsium-kalmodulin juga merupakan protein modifikator yang mengak- epinefrin selama persalinan dantifkan salah satu dari beberapa glikogen sintase kinase (kalsium-kalmodulin sintase kelahiran secara normal Ikutkinase). Protein kinase C, kalsium-kalmodulin protein kinase, dan fosforilase kinase berperan memulihkan kadar glukosa da-semuanya memfosforilasikan glikogen sintase di residu serin yang berbeda pada en- rah. S a y a n g n y a , Getta Carbo tidak m e m i -zim tersebut, sehingga glikogen sintase, dan sintesis glikogen, terhambat. liki simpanan glikogen yang memadai di dalam hati untuk mempertahankan kadar glukosa darahnya. EpinefrinReseptor fosfolipase C protein kinase C sitosolagonis-a X -P ^ w glikogen sintase u p ^ (inaktif) ' t/ ^ . ^ ^ glikogen sintase (aktif) \ Ca^\"^-kalmodulin Retikulum endoplasma fosfoniase a (aktif) ^ f fosforilase 1 -P ( kinase ) - - n ^ fosforilase b (inaktif)G b r . 2 6 . 8 . Pengaturan pembentukan dan penguraian glikogen oleh kalmodulin dan fosforilase kinase. Baik Ca^\"^ maupun diasilgliserol mengaktifkan protein kinase C. Ketiga kinase ini memfosforilasikanepinefrin dan Ca^^. Efek pengikatan epinefrin pada reseptor agonis-a di glikogen sintase di tempat yang berbeda dan menurunkan aktivitasnya. Fosforilase kinase melakukan fosforilasi terhadap glikogen fosforilasehati menyalurkan sinyal melalui protein G ke fosfolipase C, yang b menjadi bentuk aktif Oleh karena itu, enzim ini mengaktifkan gliko-menghidrolisis fosfatidilinositol bisfosfat (PIP2) menjadi diasilgliserol genolisis serta menghambat pembentukan glikogen.(DAG) dan inositol trifosfat (IP3). Inositol trifosfat merangsang pele-pasan Ca'\"^ dari retikulum endoplasma. Ca^^ berikatan dengan proteinmodifikator kalmodulin yang mengaktifkan protein kinase dependen-

4 1 0 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Oleh karena itu, efek epinefrin di hati meningkatkan atau sinergistik dengan efek glukagon. Epinefrinyang dilepaskan selama serangan hipoglikemia atau selama olah- raga dapat merangsang glikogenolisis hati dan menghambat sintesis glikogen dengan sangat cepat. Pengaturan Pembentukan dan Penguraian Glikogen di Otot Rangka Kesadaran J i m Bodie secara Pengaturan glikogenolisis diotot rangka berkaitan dengan ketersediaan A T P untuk bertahap pulih dengan pembe- kontraksi otot. Glikogen otot rangka menghasilkan glukosa 1-fosfat dan sejumlah ke- ^ rian infus glukosa konsentrasi cil glukosa bebas. Glukosa 1-fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat, yang kemudiantinggi secara terus-menerus untuk mem- masuk ke jalur glikolitik; tidak adanya glukosa 6-fosfat dalam otot rangka mencegahpertahankan kadar glukosa serum antara perubahan unit glukosil dari glikogen menjadi glukosa darah. Oleh karena itu, gliko-120 mg/dL dan 160 mg/dL. Walaupun ia gen otot rangka hanya diuraikan apabila kebutuhan yang tinggi akan pembentukanmasih somnolen dan agak bingung se- A T P dari glikolisis. Kebutuhan tertinggi terjadi selama glikolisis anaerobik, yang me-lama 12 jam berikutnya, iaakhirnya dapat merlukan lebih banyak m o l glukosa untuk setiap A T P yang dihasilkan daripada oksi-bercerita kepada dokter bahwa ia menyun- dasi glukosa menjadi CO2 (lihat Bab 22). Glikolisis anaerobik terjadi di jaringan yangtik dirinya sendiri dengan insulin regular memiliki lebih sedikit mitokondria,kandungan enzim glikolitik yang lebih tinggi, dan(kerja-singkat) sekitar 8 0unit setiap 6 jam kadar glikogen yang lebih tinggi, yaitu, serat glikolitik kejang yang cepat. Proses inisementara makan makanan tinggi karbo- paling sering terjadi pada permulaan olahraga—sebelum terjadi vasodilatasi untukhidrat selama 2 hari terakhir sebelum se- membavv^a bahan bakar yang berasal dari darah. Oleh karena itu, pengaturan peng-rangan kejang. Individu normal pada kon- uraian glikogen otot rangka harus berespons sangat cepat terhadap kebutuhan akandisi basal mengeluarkan sekitar 4 0 unit ATP, yang ditunjukkan oleh peningkatan A M P .insulin setiap hari. lamenyuntikkan insulinterakhir sesaat sebelum berolahraga. S e - Pengaturan pembentukan dan penguraian glikogen di otot rangka berbeda denganbuah artikel dimajalah binaraga yang ba- y a n g b e r l a n g s u n g d i h a t i p a d a b e b e r a p a h a l p e n t i n g : (a) g l u k a g o n t i d a k m e m p u n y a iru-baru ini ia baca menyatakan adanya efek terhadap otot, sehingga kadar glikogen dalam otot tidak berubah-ubah mengikutiefek anabolik insulin terhadap peningkat- k e a d a a n p u a s a / m a k a n ; (b) A M P a d a l a h a k t i V a t o r a l o s t e r i k b a g i i s o z i m g l i k o g e n f o s -an massa otot. la membeli insulin dan alat f o r i l a s e o t o t , t e t a p i b u k a n b a g i g l i k o g e n f o s f o r i l a s e h a t i ( G b r . 2 6 . 9 ) ; (c) e f e k C a ^ ^ p a d asuntik seperlunya dari toko obat tidak res- otot terutama disebabkan oleh pelepasan Ca^^ dari retikulum sarkoplasma setelahmi tempat ia biasanya membeli steroid perangsangan saraf, dgn bukan disebabkan oleh ambilan yang dirangsang oleh epine-anabolik. f r i n ; (d) g l u k o s a b u k a n m e r u p a k a n a k t i v a t o r f i s i o l o g i s g l i k o g e n s i n t a s e d i o t o t ; (e) ghkogen adalah inhibitor lunpan-balik yang lebih kuat bagi glikogen sintase otot di- Dalam keadaan normal, glikogenolisis bandingkan glikogen sintase hati, sehingga simpanan glikogen per gram berat jaring-otot menyediakan glukosa yang diperlu- an otot lebih sedikit. Namun, efek fosforilasi oleh protein kinase A yang dirangsangkan untuk bermacam-macam olahraga de- oleh epinefrin pada penguraian glikogen otot dan pembentukan glikogen serupa de-ngan intensitas tinggi yang memerlukan ngan yang terjadi pada hati (lihat Gbr. 26.7).glikolisis anaerobik, misalnya angkat be-b a n . O l a h r a g a treadmill y a n g d i l a k u k a n Glikogen fosforilase otot secara genetis adalah isozim glikogen fosforilasi hatioleh Jim juga menggunakan glukosa da- yang tersendiri. E n z i m ini memiliki sebuah segmen asam amino yang memiliki tem-rah, yang disediakan oleh glikogenolisis pat pengikatan nukleotida purin. Apabila A M P berikatan dengan tempat ini, terjadihati. Kadar insulin serum yang tinggi, aki- perubahan konformasi di tempat katalitik menjadi struktur yang sangat mirip denganbat penyuntikan diri yang dilakukannya te- yang terdapat pada enzim yang mengalami fosforilasi (lihat Gbr. 9.31). Dengan de-pat sebelum berolahraga, mengaktifkan* mikian, hidrolisis A T P menjadi A D P dan peningkatan A M P yang dihasilkan olehtranspor glukosa ke dalam otot rangka dan adenilat kinase selama otot berkontraksi dapat secara langsung merangsang gliko-sintesis glikogen, sementara menghambat genolisis imtuk menghasilkan bahan bakar bagi jalur glukolitik. A M P juga merang-penguraian glikogen. Olahraga yang dila- sang glikolisis dengan mengaktifkan fosfofruktokinase-1, sehingga efektor satu inikukannya, yang terus-menerus menggu- mengaktifkan baik glikogenolisis maupun glikolisis. Pengaktifan subunit kalsium-nakan glukosa darah, dalam keadaan nor- kalmodulin pada fosforilase kinase oleh Ca\"^ yang dilepaskan dari retikulum sarko-mal dapat ditunjang oleh penguraian plasma sev^aktu otot berkontraksi juga merupakan cara yang cepat dan langsungglikogen hati. Namun, sintesis glikogen di untuk merangsang penguraian glikogen. Perbedaan ini menyempumakan koordinasihati Jim diaktifkan, danpenguraian gliko- glikogenolisis otot dengan kebutuhan akan A T P , pengaktifan glikolisis oleh A M P ,gen dihambat oleh penyuntikan insulin. dan pengaktifan piruvat dehidrogenase danenzim siklus asam trikarboksilat oleh A D P dan Ca^^ K O M E N T A R K L I N I S . Hipoglikemia Getta Carbo memberikan gambar- an pentingnya simpanan glikogen pada bayi baru lahir. Pada saat lahir, janin harus melakukan dua penyesuaian utama mengenai cara penggimaan bahan

\ Impuls saraf \ BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 1 1 Retikulum : Epinefrin *sarkoplasma ^ ^ C a ^ 7• cAMP protein kinase AG b r . 2 6 . 9 . Pengaktifan glikogen fosforilase otot selama olahraga. Glikogenolisis pada ototrangka dicetuskan oleh kontraksi otot, impuls saraf, dan epinefrin. 1 . AMP yang dihasilkan daripenguraian ATP selama kontraksi otot secara alosteris mengaktifkan glikogen fosforilase b. 2 .Impuls saraf yang niencetuskan kontraksi melepaskan Ca^^ dari retikulum sarkoplasma. Ca^^berikatan dengan kalmodulin, yang merupakan protein modifikator yang mengaktifkan fosfori-lase kinase. 3 . Fosforilase kinase juga diaktifkan melalui fosforilasi oleh protein kinase A. Pem-bentukan cAMP dan pengaktifan protein kinase A dicetuskan oleh pengikatan epinefrin ke re-septor di membran plasma.bakar: bayi harus beradaptasi untuk menggunakan lebih banyak jenis bahan bakardaripada bahan bakar yang tersedia di dalam rahim dan harus menyesuaikan diri de-ngan jadwal pemberian makan yang intermiten.D i dalam rahim,janin mendapat pa-sokan glukosa yang relatif konstan dari sirkulasiibu melaluiplasenta, dan menghasil-kan kadar glukosa dalam janin yang mendekati 75% dari kadar glukosa ibu. Berkaitandengan pengaturan penggunaan bahan bakar in utero oleh hormon, jaringan janin ber-fungsi dalam suatu lingkungan yang didominasi oleh insulin, yang mendorong per-tumbuhan. Selama 10minggu terakhir gestasi, lingkungan hormonal ini menyebab-kan janin membentuk d a n menyimpan glikogen. Pada saat lahir, makanan bayiberubah menjadi makanan yang mengandung lebih banyak lemak dan laktosa (galak-tosa dan glukosa dalam perbandingan yang sama), yang datang bukan secara konstantetapi dalam interval. Pada saat yang sama, kebutuhan neonatus akan glukosa akan re-latif lebih besar daripada kebutuhan orang dewasa karena perbandingan berat otak ter-hadap hatinya lebih besar. Dengan demikian, bayi lebih mengalami kesulitan m e m -pertahankan homeostasis glukosa daripada orang dewasa. Pada saat tali pusat dijepit, neonatus normal menghadapi suatu masalah metabg-lik: kadar insulin yang tinggipada masa janin akhir harus segera dibalikuntuk mence-gah hipoglikemia. Pembalikan ini diselesaikan melalui sekresi hormon yang melawankerja insulin yaitu epinefrin dan glukagon. Pelepasan glukagon dicetuskan oleh pe-nurunan kadar glukosa yang secara normal terjadi setelah lahir. Respons saraf yangmerangsang pelepasan glukagon dan epinefrin diaktifkanoleh keadaan anoksia, pen-jepitan tali pusat, dan rangsangan taktil yang merupakan bagian dari persalinan nor-mal. Respons-respons ini disebut sebagai \"fungsi sensor yang normal\" pada neonatus. Dalam 3-4 j a m setelah lahir, hormon-hormonyang melawan kerja insulin ini me-mulihkan kembali kadar glukosa serum dalam darah bayi baru lahir melalui efekglikogenolisis dan glukoneogenik. Kegagalan \"fimgsi sensor\" yang normal padaGetta sebagian disebabkan oleh malnutrisi ibu, yang menyebabkan penimbunanglikogen yang tidak memadai dalam hati Getta sebelum lahir.Akibatnyaadalah hipo-glikemia pascanatal yang parah.

4 1 2 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT Kemampuan mempertahankan homeostasis glukosa selama beberapa hari per- tama kehidupan juga bergantung pada pengaktifan glukoneogenesis danmobilisasi asam lemak. Oksidasi asam lemak di hati tidak hanya mendorong glukoneogenesis (lihat Bab 27), tetapi juga menghasilkan badan keton. Otak neonatus memiliki kapasi- tas yang besar untuk menggunakan badan keton dibandingkan bayi (4kali lipat) atau orang dewasa (40 kali lipat). K e m a m p u a n ini konsisten dengan kandungan lemak da- lam air susu ibu yang relatif tinggi. J i m Bodie berusaha memperbesar massa ototnya dengan androgen dan insulin. Efek anabolik (menahan nitrogen) androgen pada sel otot rangka meningkatkan massa otot dengan memperbesar fluks asam amino kedalam otot dan dengan merang- sang sintesis protein. Insulin eksogen memiliki potensi meningkatkan massa otot me- lalui kerja serupa dan juga dengan meningkatkan kandungan glikogen otot. Efek samping pemberian insulin eksogen yang paling berbahaya adalah timbulnya hipoglikemia berat, seperti yang terjadi pada Jim Brodie. Efek simpang yang segera muncul berkaitan dengan aliran bahan bakar (glukosa) yang tidak adekuat ke otak yang sedang mengalami metabolisis. Apabila hipoglikemianyaberat, penderita dapat mengalami kejang dan, apabila hipoglikemia tersebut memburuk, dapat masuk ke keadaan koma. Apabila tidak diobati, pada penderita yang bertahan hidup terjadi ke- rusakan otak yang ireversibel. K O M E N T A R B I O K I M I A . Efek pengatur dari insulin sering dijelaskan se- bagai efek pengaktifan protein fosfatase. Efek insulin pada pengaturan pro- • tein fosfatase-1 hati berlangsung melaluijenjang fosforilasi tirosin kinase reseptor insulin, yang akhirnya mengaktifkan protein kinase serin yang dapat bekerja pada protein fosfatase-1. Protein fosfatase-1 adalah protein fosfatase yang melakukan defosforilasi terha- dap glikogen fosforilase, salah satu tempat fosforilasi pada fosforilase kinase, dan satu atau lebih tempat fosforilasi pada glikogen sintase. Enzim-enzim ini semuanya terikat ke partikel glikogen. Protein fosfatase-1 terdiri dari dua subunit, subunit katali- t i k ( P P - 1 c) d a n s u b u n i t pengatur ( s u b u n i t G ) . S u b u n i t G b e r i k a t a n dengan p a r t i k e l glikogen danmelokalisasikan subunit katalitik dekat dengan gugus fosfat pengatur pada enzim substratnya (Gbr. 26.10). Disosiasi subunit katalitik dari subunit G akan menyebabkan enzim inaktif. Protein fosfatase-1 dihambat oleh pengikatan inhibitor-1, suatu protein modifika- tor, ke subunit katalitik. Inhibitor iniberikatan paling kuat apabila mengalami fosfori- lasi oleh protein kinase A . Melalui suatu cara, insulin menekan fosforilasi ini sehingga secara tidak langsung mengaktifkan protein fosfatase-1. Fosforilasi pengatur lainnya terjadi disubunit G. Subunit Gmemiliki dua tempat fosforilasi. Apabila protein kinase A memfosforilasikan salah satu tempat tersebut, subunit katalitik berdisosiasi, sehingga menjadi kurang efektif. Apabila protein k i - nase yang dirangsang oleh insulin (ISPK) memfosforilasi tempat pengaturan yang lain pada protein G, kemampuan protein kinase Abekerja pada tempat fosforilasinya berkurang. Dengan demikian, insulin secara tidak langsung mengaktifkan protein fos- fatase. Bacaan Anjuran Chen VT, Burchell A. Glycogen storage disease. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 7th ed. vol I. New York: McGraw-Hill, 1995 ;93 5-965. Cohen P. The structure and regulation of protein phosphatases. Annu Rev Biochem 1989;58:453-508. Johnson LN, Barford D. Glycogen phosphorylase. J Biol Chem 1990;265:2409-2412. Parker PH, Ballew M, Greene HL. Nutritional management of glycogen storage disease. Annu Rev Nutr 1993;13:83-109.

BAB 26 / PEMBENTUKAN DAN PENGURAIAN GLIKOGEN 4 1 3 (inaktif)Gbr. 26.10. Pengaturan protein fosfatase-1 hati. PP- U = subunit katalitik protein fosfatase-1. G= subunit pengikat-glikogen pada protein fosfatase-1. Inhibitor-1 = suatu protein penghambat,yang paling jelas terdapat di otot rangka. 1. Protein fosfatase-1 aktif terikat ke partikel glikogenmelalui subunit G. Subunit G memiliki dua tempat fosforilasiyang berbeda, satu untuk fosfori-lasi yang dirangsang oleh glukagon, dan satu untuk fosforilasi yang dirangsang oleh insulin. 2.Protein kinase A , yang dirangsang oleh pengikatan glukagon ke reseptornya, melakukan fosfo-rilasi terhadap subunit G sehingga terjadi disosiasi subunit katalitik (PP-1 c) y a n g menjadik u r a n g aktif. 3. I n h i b i t o r - 1 b e r i k a t a n d e n g a n PP-1 c, sehingga a k t i v i t a s s u b u n i t tersebut s e m a k i nberkurang. Fosforilasi protein inhibitor-1 yang diarahkan oleh cA M P meningkatkan afinitasp e n g i k a t a n i n h i b i t o r tersebut k e PP-1 c. 4 . S u b u n i t G j u g a dapat m e n g a l a m i f o s f o r i l a s i m e l a l u ijenjang fosforilasitirosin kinase reseptor insulin. Fosforilasidi tempat yang ditentukan oleh in-sulin tersebut mencegah fosforilasi oleh protein kinase A , sehingga aktivitas PP-1 c dapat diper-tahankan dan efek glukagon dilawan.SOALSeorang bayi mengalami serangan hipoglikemia sejak ia lahir. Dalam suatu pemerik-saan untuk menentukan penyebab hipoglikemia, bayi tersebut diberi suntikan gluka-gon sekitar 1j a m setelah diet tinggi karbohidrat. Kadar glukosa darah pada bayi me-ningkat dari 70 mg/dL menjadi 110mg/dL. Sekitar 3 j a m setelah makan, kadarglukosa darah bayi menjadi 45mg/dL. Suntikan glukagon diberikan lagi, tetapi kadarglukosa darah tidak meningkat. Bayi tersebut kemudian segera diberi makan. Dari hasil ini anda menyimpulkan bahwa bayi tersebut mungkin mengidap (Pilihsemua jawaban yang mungkin): A. Defisiensi glikogen fosforilase hati atau enzim pemutus cabang glikogen B. Defisiensi glukosa 6-fosfatase C. Gangguan pada reseptor glukagon D. Ketidakmampuan untuk mensekresikan glukagon dalam jumlah memadai E. Masalah dalam glukoneogenesisJAWABANE. Hanya masalah dalam glukoneogenesis. Anda mengetahui dari respons penderitayang cepat terhadap pemberian glukagon 1 j a m setelah makan bahwa iam a m p u de-

4 1 4 BAGIAN V / METABOLISME KARBOHIDRAT ngan cepat menguraikan glikogen sebagai respons terhadap pemberian suntikan glukagon. Oleh karena itu,ia mampu mensintesis glikogen dan memiliki kadar enzim glikogenolitik dan glukosa 6-fosfatase yang adekuat. Protein dan enzim yang penting untuk respons tersebut (misalnya reseptor glukagon dan protein kinase A ) juga seha- rusnya fungsional. N a m u n , kadar glukosa darahnya turun dengan cepat. Simpanan glikogen bayi jelas tidak mampu mempertahankan kadar glukosa darah untuk jangka waktu yang sangat lama. Setelah simpanan glikogen habis, tidak timbul respons terha- dap glukagon. Jalur alternatif untuk mempertahankan kadar glukosa darah adalah glukoneogenesis, yang juga dirangsang oleh perubahan kadar glukagon dan insulin selama puasa. U n t u k mengetahui bagaimana glukoneogenesis diaktifkan, silahkan baca babberikutnya. Untuk ringkasan yang singkat dari peranan glukagon dan efek yang banyak dalam mengatur glukosa darah, ingat \"Syair untuk Glukagon.\" S Y A I R UI GLUKAGONBagian I : Glukagon dan Glikogen Dan peningkatan persediaan gliserol,Setelah selesai makan, dan kadar glukosa memberikan dorongan pada jalan tersebut. darah turun.Sel otak dan sel darah merah menjadi panik, Bagian III: Glukagon dan Homeostasis Metabolik tetapi pankreas mendengar teriakan itu.Sel alfa melepaskan glukagon, untuk Tetapi untuk menghemat glukosa tersebut glukagon membatasi penggunaannya. menemukan tempat pengikatannyaPada reseptor hati dan adiposa, tempat Dengan demikian menurunkan jumlah, hati hams berproduksi. di mana perjuangannya dimulai Glukosa menjadi asam amino adalah jalurDi dalam hati, adenilat siklase yang aktif, yang dihambat. meningkatkan siklik AMP, Karena fosforilasi enzim oleh protemYang mengaktifkan protein kinase kinase A. fosforilase kinase, dan fosforilase b. Glukagon di dalam jaringan adiposa,Fosforilase b yang mengalami fosforilasi, mengaktifkan adenilat siklase. sekarang disebut fosforilase a. Dan protein kinase A mengaktifkanMengurai glikogen hati pada waktunya lipase peka-hormon. untuk menyelamatkan hari itu. Trigliserida jaringan adiposa, dihidrolisisGlikogen sintase dihambat oleh dengan cepat. fosforilasi, juga. Otot rangka mendapat asam lemak, yangPendauran dicegah (ini benar-benar kemudian dioksidasi. untung). Dan bila semuanya telah selesai, glukagonPenurunan kadar insulin meningkatkan menarik napas lega efek glukagon. Makan glukosa menjelang; merajalelaFosfatase tetap dihambat untuk memberi tidak sebentar. glukagon dengan segala kehormatan. Insulin akan mengambil alih, pada waktuBagian I I : Glukagon dan Glukoneogenesis glukosa darah meningkat.Tetapi glukosa harus disintesis (glikogen Dan melakukan defosforilasi enzim tersebut tidak akan mencukupi untuk waktu tanpa kompromi. yang terlalu lama).Dari gliserol, laktat dan asam amino, -CM Smith semua prekursor berjejalan.Dan enzim glukoneogenik yang penting, transkripsi dirangsang.