Bab 26 Komplikasi Radioterapi Kanker Ginekologik

26 GINEKOLOGIKKOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKERCholid BadriPENDAHULUANEfek radiasi terjadi akibat perubahan fungsi dari organ-organ yang terkena radiasi.Organ-organ yang terkena radiasi dalam pengobatan radiasi pada kanker ginekologiku m u m n y a adalah organ-organ traktus genitalis, traktus digestivus, dantraktus uri-narius. Dengan demikian, toksisitas yang timbul berbeda-beda bergantung pada fungsidan besarnya kerusakan jaringan sehat yang terkena radiasi. E f e k radiasi pada jaringan sehat secara klinis dapat dibagi dalam 4 fase, yaitu faseakut y a k n i pada 6 bulan pertama setelah radiasi, fase subakut pada 6 bulan kedua,fase k r o n i k antara 1 sampai 5 tahun, d a nfase lanjut pada 5 tahun pascaradiasi.' N a -m u n , yang lebih sering dipakai dalam pemantauan efek radiasi secara klinis adalahefek radiasi pada fase akut d a n k r o n i k . Pada fase akut efek radiasi pada u m u m n y a terjadi akibat kehilangan sel pada jaringanyang membagi dengan cepat, yang pada u m u m n y a masih dapat diperbaiki. Pada fase k r o n i k efek radiasi biasanya disebabkan oleh fibrosis arterio-kapiler padajaringan ikat pembuluh darah yang u m u m n y a tidak dapat diperbaiki.^ Baik efek akutmaupun efek kronik dapat menimbulkan komplikasi, tetapi toksisitas akut lebihmudah dikenali dandiobati. Pada u m u m n y a reaksi akut dipengaruhi terutama olehdosis total, volume, dan lamanya pengobatan radiasi, sedangkan efek kronik bergan-tung pada besarnya fraksi radiasi luar, laju dosis pada brakhiterapi, dosis total, sertavolume yang terkena radiasi.Toleransi RadiasiToleransi radiasi suatu organ atau jaringan dimaksudkan sebagai dosis yang diperlukanuntuk menimbulkan komphkasi yang berat atau mengancam jiwa. Biasanya hal ini

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 343dinyatakan dengan T D 5 , yaitu dosis radiasi m a k s i m u m pada suatu organ yang dapatmenimbulkan komplikasi lanjut sebanyak 5 % yang terjadi dalam jangka waktu 5 ta-hun^'\"* seperti terlihat dalam Tabel 26-1.Tabel 26-1. Toleransi jaringan normal terhadap radiasi Jenis organ T D 5/5 Jenis komplikasiUsus halus 40 Obstruksi/porforasi/fistulaKolon 45 Obstruksi/porforasi/ulserasi/fistulaRektum 60Kandung kemih 65 Proktitis berat/nekrosis/fistula UlserasiR u b i n ^ dan E m a m i dkk* ( m o d i f i k a s i ) B e r k u r a n g n y a k e m a m p u a n u n t u k m e m p e r b a i k i k e r u s a k a n (repair) k a r e n a r a d i a s is e p e r t i p a d a p e n y a k i t ataxia telangiectasia, a k a n m e n g u r a n g i t o l e r a n s i t e r h a d a p r a d i a s i .Toleransi juga dipengaruhi oleh kerusakan yang sebelumnya terjadi pada arteriole se-perti pada penyakit hipertensi, diabetes dan merokok, atau pada penyakit-penyakitlupus sistemik dan skleroderma. Toleransi jaringan terhadap radiasi berbeda-beda bergantung dari organ yang ter-kena radiasi, misalnya toleransi usus halus lebih rendah dari usus besar, dan r e k t u mlebih rendah dari vesika urinaria. Tinjauan secara khusus tentang efek radiasi pada masing-masing organ dalam sistemsaluran cerna khususnya proktitis dansistem saluran kemih khususnya sistitis akibatradiasi dapat dilihat pada uraian dibawah ini.SISTITISEfek Radiasi pada Kandung KemihK a n d u n g k e m i h dilapisi oleh epitel transisional yang ditandai oleh sel basal yang ber-proliferasi dansel-sel yang lebih berdiferensiasi d ibagian permukaan. Kandung kemih merupakan gabungan dari lapisan epitel, lapisan otot, dan stromadengan bentuk kantong yang dapat melebar dan dengan fungsi kontraksi yang bersifatautonom. Perubahan histologik yang terjadi pada kandung k e m i h akibat radiasi hampirsama dengan perubahan-perubahan yang terjadi pada organ-organ lain. Efek radiasi akut d a n kronik pada kandung kemih ditimbulkan terutama olehkerusakan sel epitel dan endotel.^ N a m u n , radiasi dapat juga menimbulkan perubahanpada gen dan ekspresi protein yang dapat menambah gejala-gejala yang ada. Diperki-rakan bahwa radiasi akan menimbulkan perubahan pada metabolisme prostaglandin.Putusnya sambungan epitel yang kuat d a n hilangnya lapisan polisakharida mukosadapat berkontribusi dalam timbulnya gejala akut dengan hilangnya pembatas n o r m a l

344 R A D I A S Iantara urin yang hipertonil< danjaringan dinding i^andung iiemih yang isotonili. Ra-diasi kandung k e m i h dapat menimbulkan peningkatan ekspresi pada berbagai proteinyang menjadi mediator respons vaskuler dan fibrosis lama setelah radiasi selesai. Beratnya gejala akut berkaitan dengan beratnya reaksi k r o n i k . H a l ini m e n u n j u k k a nbahwa perubahan patofisiologik pada dinding kandung kemih yang menyebabkanreaksi akut, dapat juga menimbulkan efek kronik dari kandung kemih. Faktor-faktor radiasi yang berpengaruh terhadap efek radiasi pada kandung k e m i hantara lain adalah dosis danvolume radiasi serta besarnya dosis per fraksi. Selain itu,faktor- faktor pasien dantumor sendiri juga mempunyai pengaruh terhadap efek ra-diasi. Terdapat hubungan yang langsung antara beratnya komplikasi dandosis pada kan-dung kemih. Komphkasi saluran kemih dipengaruhi oleh kontribusi terapi intrakaviterdalam keseluruhan radiasi. Pasien yang diberi dosis radiasi luar saja pada k a n d u n gkemih dapat menerima dosis sebesar 65 G y - 70 Gy. Fibrosis yang menyebabkan kontraktur kandung kemih jarang terjadi kecuali bilakandung kemih menerima lebih dari 60Gy. T D 5 dari kerusakan kandung kemih yangbersifat fokal adalah 65 Gy. Kerusakan traktus urinarius yang kronis terjadi pada 0,5%- 2 % dari pasien danmempunyai interval laten yang lebih panjang dari traktus diges-tivus, muncul pada median 28 bulan.PatogenesisFase akutEfek akut radiasi disebabkan oleh kerusakan pada sel-sel basal yang cepat membelah.Radiasi pada kandung k e m i h mengakibatkan perubahan-perubahan seluler, termasukpembengkakan sel, vakuolisasi sitoplasma dan perubahan-perubahan pada penampakanmembran plasma yang sering terlihat dalam beberapa jam sampai beberapa hari setelahpenyinaran. Dalam hal ini dapat terjadi pleomorfi seluler atau inti. Deskuamasi epitelsering kali akan menjadi ulserasi fokal. Radiasi dapat juga menyebabkan hiperemiadan edema interstisial. Perubahan-perubahan histologik ini akan menyebabkan ber-kurangnya kapasitas kandung k e m i h dan gejala-gejala sistitis akut, antara lain disuria,nokturia, polakisuria, danhematuria baik mikroskopik maupun makroskopik.^Fase subakutSelama fase ini berlangsung k e m u n g k i n a n terjadi p e m u h h a n ulkus-ulkus yang dalamyang disebabkan secara langsung oleh radiasi atau destruksi jaringan kanker akibatradiasi. Kemungkinan juga terjadi atrofi pada epitel kandung k e m i h atau pembentukanulkus baru yang terjadi akibat berkurangnya jaringan vaskuler halus yang bersifatprogresif serta oleh peningkatan densitas dan jumlah jaringan ikat.^ Pada umumnya dinding kandung kemih menjadi lebih sensitif terhadap infeksidanulserasi. Lapisan epitel cenderung menjadi atrofik dengan satu atau beberapa lapisan

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 345yang bersambung dengan epitel normal, hiperplastik atau yang hipertrofi. Jaringansubepitelial sering memperlihatkan gambaran edema interstitial dengan cairan edemayang mengandung protein dan terinfiltrasi oleh sejumlah sel darah putih, makrofag,dan sel-sel plasma. Tergantung dari tingkat devitalisasi jaringan vaskuler dan stromajaringan ikat penunjang, serta tingkat infeksi sekunder, ulkus cenderung untuk sem-buh dengan lambat oleh regenerasi epitel, atau terjadi jaringan parut, atau dapat ter-bentuk fistula.Fase kronikJarak w a k t u antara radiasi danpermulaan komplikasi kandung k e m i h u m u m n y a 2atau 3 tahun atau lebih. Komplikasi kandung kemih terjadi lebih lambat jika diban-dingkan dengan komplikasi rektosigmoid. Cedera kandung kencing lambat terjadikarena perubahan vaskuler dinding kandung k e m i h yang menimbulkan iskemi.** R a -diasi pada kandung k e m i h dapat menyebabkan pelebaran pembuluh darah yang diikutioleh pembengkakan danvakuolisasi sel endotel yang disebut sebagai telangiektasi.Pelebaran pembuluh darah dapat menyebabkan ruptur spontan yang akan menimbul-kan perdarahan mikroskopik atau makroskopik. Perubahan vaskuler yang kemudianterjadi merupakan proliferasi sel endotel danproses hialinisasi kolagen. Penebalantunika media dapat menyebabkan penyempitan, bahkan penyumbatan lumen pembu-l u h d a r a h y a n g d i k e n a l s e b a g a i end-arteritis. H a s i l a k h i r p r o s e s i n i a d a l a h d i n d i n gkandung kemih yang fibrotik, menebal, dan avaskulen Dalam keadaan yang beratdapat terjadi fistula antara kandung kemih dan organ-organ yang berdekatan.Gejala dan TandaSistitis akut terjadi dalam w a k t u 4 sampai 6 minggu sejak dimulainya penyinaran.Gejala-gejala sistem urogenital yang timbul akibat terjadinya sistouretritis berupadisuria, polakisuria, dan nokturia. Iritasi kandung kencing bervariasi mulai rasa sakit ringan bila kencing, kadang-kadang disertai perdarahan, sampai kepada spasme yang berkepanjangan dengan he-maturia yang terus-menerus. Kontraktur kandung k e m i h yang kronis, menimbulkan gejala-gejala disuria, hema-turia, dan polakisuria. Proses dapat berlanjut sampai pada nekrosis disusul terjadinyafistel vesikovaginal atau uretrovaginal.Prosedur DiagnostikSelain gejala-gejala klinis danpemeriksaan urin, sistoskopi dapat dilakukan pada kasus-kasus yang meragukan, misalnya adanya dugaan infiltrasi t u m o r primer atau terjadinyakekambuhan. Pada pemeriksaan sistoskopik dapat terlihat tanda-tanda efek radiasiakut berupa hipeaemia danedema interstisial dengan gambaran eritema baik fokalatau menyeluruh. Tanda-tanda efek radiasi kronik pada pemeriksaan sitoskopik terli-hat berupa pembuluh darah yang tampak berkelok-kelok dan melebar.

346 R A D I A S IPengobatanPengobatan efek samping radiasi pada kandung kemih ditujukan terutama untuk me-ngatasi gejala-gejala yang timbul. Pengobatan dengan obat-obat antispasmodik seperti fenazopiridin hidroklorida, fla-voksat, atau hiosiamin sulfat disertai metenamin mandelat dapat mengurangi gejala-gejala tersebut. Pemasukan cairan harus cukup yaitu sekitar 2 - 2,5 liter p e r hari. Terjadinya infeksi dapat diatasi dengan pengobatan dengan obat-obat sulfa atauantibiotik yang sesuai, yang sebaiknya dilakukan setelah pembiakan urin. Koagulasisitoskopik dapat menghilangkan hematuria yang disebabkan oleh dilatasi dan kera-puhan pada pembuluh darah akibat radiasi. Perdarahan yang terus-menerus kemungkinan dapat diatasi dengan oksigen hiper-barik yaitu menempatkan pasien dalam tabung dengan tekanan oksigen yang tinggi.Pada u m u m n y a gejala-gejala k r o n i k dapat hilang pada 70 - 8 0 % dalam w a k t u 2 - 3tahun setelah timbulnya gejala-gejala. Pada kasus-kasus dengan gejala-gejala yang sangat berat, persisten, d a ntidak ber-fungsinya kandung kemih, sistektomi diharapkan dapat menghilangkan gejala-gejalatersebut.PROKTITISEfek Radiasi terhadap RektumDibandingkan dengan bagian-bagian usus lainnya rektum, sigmoid, dan kolon trans-versum menunjukkan toleransi yang lebih besar terhadap radiasi. A k a n tetapi, fiksasirektosigmoid pada pelvis dan tingginya dosis radiasi yang diterima r e k t u m pada pe-ngobatan radiasi kanker ginekologik dapat menimbulkan efek yang menyulitkan. Ter-dapat 2 faktor penting u n t u k menentukan dosis toleransi terhadap radiasi, yaitu ke-c e p a t a n p e r b a i k a n a t a u repair s e l - s e l y a n g c e d e r a a k i b a t r a d i a s i y a n g t e r j a d i d i a n t a r adua fraksi radiasi serta kecepatan regenerasi dan pematangan sisa-sisa sel dalam lapisanbasal kripta kolorektal. Bagian kecil r e k t u m akan dapat menerima dosis setinggi 70 G y bila diberikan dalamfraksi sebesar 1,8 G y - 2,0 G y , tetapi akan terjadi efek samping y a n g berat bila diberi-kan radiasi dengan fraksi 10Gy, walaupun dosis total hanya 3 0 Gy. Tempat yang sangat sering pada cedera lanjut adalah bagian depan r e k t u m yangberdekatan dengan aplikator intrakaviter. Sekitar 3% pasien menunjukkan komplikasiyang berat termasuk ulserasi, perdarahan, striktur, dan fistulasi k e dalam vagina. Berbagai faktor yang berpengaruh terhadap terjadinya proktitis radiasi antara lainadalah dosis yang diterima dari brakhiterapi ataupun radiasi eksternal. Perez denganmenggunakan I C R U 38sebagai penentuan titik acuan menemukan bahwa komplikasiyang terjadi pada dosis 8000 cGy atau lebih pada titik acuan rektum akan menimbul-kan komphkasi berat sebanyak 1 % - 4 % . Bila dosis melebihi 8000 cGy, komplikasiyang terjadi akan mencapai 9%.^

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 347 Tempat yang sangat sering pada cedera lanjut adalah bagian depan r e k t u m yangberdekatan dengan aplikator intrakaviter. Sekitar 3 %pasien menunjukkan komplikasiyang berat termasuk ulserasi, perdarahan, striktur, danfistulasi k edalam vagina. Kerusakan pada dinding rektum danpemulihannya bervariasi bergantung pada be-sarnya dosis, fraksionasi, dan berbagai variabel biologis dan komphkasi yang menyer-tainya. Bergantung dari berbagai variabel ini,kerusakan berkisar dari perubahan degeneratifpada sel-sel germinal yang membelah dan hiperemia yang bersifat sementara padadinding usus sampai kepada nekrosis total. Pemulihan kerusakan akibat radiasi ber-kisar dari pemulihan seluler atau regenerasi yang khas sampai kepada terjadinya f i -brosis.PatogenesisFase akutDalam beberapa j a m setelah paparan radiasi dengan dosis sedang terjadi hambatanmitosis, perubahan degeneratif dan nekrosis pada sel-sel epitel yang sedang membelahdi dalam kripta. Setelah I t uterjadi reaksi pada stroma jaringan Ikat dan pembuluh-pembuluh darah, berupa hiperemia dan dilatasi kapiler, edema, danperubahan dege-neratif pada sel-sel endotel pembuluh darah kecil, infiltrasi sel-sel radang, dan kadang-k a d a n g k e l u a r n y a e r i t r o s i t dari p e m b u l u h darah.l° Perubahan-perubahan ini akan menghentikan penambahan sel-sel epitel yang baruyang akan menggantikan sel-sel permukaan yang berumur pendek, sehingga m e n i m -bulkan denudasi (penggundulan) sel-sel epitel yang melapisi permukaan mukosa dankelenjan Pada paparan radiasi yang terfraksl, kerusakan yang berulang pada sel-sel yang ber-degenerasi yang sensitif terhadap radiasi dapat mencegah pemulihan epitel yang hilangselama pengobatan radiasi. Dengan dosis kecil atau sedang, dapat terjadi peningkatansekresi m u k u s yang ditandai dengan pembengkakan sel-sel goblet. Sekresi mukus akanterlihat dalam bentuk gumpalan berlendir mengisi saluran usus. Terdapat juga des-truksi limfosit dalam jaringan limfoid yang disusul segera oleh regenerasi sel-sel terse-but. Dengan dosis dan kerusakan yang sedang, aktivitas mitotik pada sel-sel epitelkripta dapat pulih dalam waktu beberapa hari atau seminggu setelah berakhlrnya pe-nyinaran. Hilangnya sel-sel epitel m u n g k i n tidak selalu menyebabkan denudasi atauhanya akan menimbulkan denudasi superfisial yang bersifat sementara. A k a n tetapi,keadaan tersebut dapat disertai atrofi kelenjar, kerusakan mukosa, dan perubahan de-generatif yang progresif pada jaringan vaskuler halus danjaringan Ikat.Pembentukan UlkusDengan dosis yang lebih besar terjadi kerusakan yang lebih berat pada epitel jaringanvaskuler danjaringan ikat, destruksi yang lebih berat pada epitel kelenjar dan lapisanepitel permukaan sehingga dapat menimbulkan ulserasi akut. Kemungkinan juga ter-

348 R A D I A S Ijadi lierusakan sekunder pada struktur-struktur yang lebili dalam dan lebih resistenseperti otot, jaringan saraf, dan lapisan serosa, yang diakibatkan oleh kerusakan yangberat pada jaringan vaskuler dan jaringan ikat. Dengan dosis terapetik yang m a m p umenyebabkan ulserasi akut, puncak perubahan degeneratif terjadi dalam satu atau duabulan, dan setelah itu proses perbaikan termasuk regenerasi epitel dan jaringan ikatakan lebih menonjol. Perubahan degeneratif pada epitel kripta menyebabkan peruba-han dan disorganisasi pada mukosa dengan hilangnya kelenjar-kelenjar kripta, terja-dinya kelenjar-kelenjar yang kistik atau atipik yang dilapisi oleh sel-sel yang pipihdan atipik Permukaan mukosa akan menjadi lebih pendek karena terjadi epitel per-mukaan yang menutupi lubang-lubang kripta. Kadang-kadang destruksi permukaan epitel yang disertai dengan obstruksi yangprogresif dan perubahan degeneratif pada jaringan vaskuler, edema, dan perubahan-perubahan degeneratif, dan reaksi radang pada jaringan ikat menimbulkan ulserasiyang samar-saman Infeksi dapat menyertai ulserasi yang timbul. Selanjutnya terdapatperubahan degeneratif dan endarteritis obstruktif pada pembuluh darah kecil dan me-nengah d idaerah submukosa, dan pembuluh-pembuluh darah kecil didaerah mukosayang diakibatkan berkurangnya aliran darah ke daerah tersebut. Perubahan-perubahan vaskuler dan jaringan ikat memainkan peranan penting dalamterbentuknya lesi-lesi yang tampak secara klinis, seperti ulserasi ringan, dan khususnyalesi-lesi yang lebih berat, serta akibat-akibat yang terjadi selanjutnya seperti nekrosisdalam, pembentukan fistula, fibrosis, dan terjadinya striktura. Perubahan-perubahan vaskuler yang paling awal adalah terjadinya kelainan pada sel-sel endotel, dengan pembengkakan sel-sel tersebut k e dalam l u m e n p e m b u l u h darah.Kemungkinan juga terjadi peningkatan jumlah sel endotel dan terjadinya trombosisyang menyumbat pembuluh-pembuluh darah kecil. Dapat terlihat juga terjadinya celah pada dinding pembuluh darah dan degenerasifibrinoid pada dinding, bersama-sama dengan penebalan tunika intima dan tunika me-dia serta fibrosis pada tunika adventisia d idaerah perivaskuler. Pada beberapa daerahperubahan-perubahan vaskuler yang awal m u n g k i n dapat terlihat walaupun terletakdibawah mukosa yang relatif normal. Telangiektasi, hiperemia, trombosis, dan per-darahan pada u m u m n y a dikaitkan dengan lesi ulserasi yang akut. Penebalan hialin,degenerasi, dan vakuolisasi dinding pembuluh darah lebih menonjol pada lesi-lesi yanglebih kronis. Walaupun ulserasi akut boleh jadi tidak disebabkan secara primer oleh kerusakanvaskuler, kerusakan jaringan vaskuler dan jaringan ikat dapat mempengaruhi perjalananpenyakit, penyembuhan, atau kelangsungan ulkus. Ulserasi yang timbul setelah per-baikan epitel, kemungkinan disebabkan oleh kerusakan jaringan vaskuler dan jaringanikat.Perubahan Stroma Jaringan IkatTerdapat perubahan yang nyata pada jaringan ikat mukosa, submukosa, pada tunikaadventisia, subserosa, dan jaringan ikat otot yaitu terjadinya edema, hilangnya gam-

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 349baran fibriler kolagen yang normal, peningkatan gambaran gelatin, miksoma, atauhialin oleh serat-serat. Terlihat juga fibroblas yang membesar danberbentuk tidakteratur, yang tidak berproliferasi, membelah, atau menunjukkan pembentukan kolagenyang baru. Perubahan-perubahan Itu sangat karaterlstlk. Hambatan proliferasi jaringanIkat dapat berlangsung satu atau duabulan setelah paparan radiasi dan selanjutnyadiikuti oleh fibrosis. Setelah mengalami reaksi yang berat, proliferasi jaringan Ikatmenjadi lebih terlihat dan cepat yang menyebabkan pemendekan, konstrlksi padabagian usus yang mendapat penyinaran selama periode akut. Pada u m u m n y a ulserasidapat diikuti oleh pembentukan parut yang cukup untuk menimbulkan penyempitansaluran pencernaan. Pada reaksi awal yang terjadi di jaringan ikat, edema kadang-kadang merupakan perubahan yang dominan. Sering terjadi presipitasi protein daneksudasi fibrin yang berhubungan dengan reaksi seluler danabsorbsi yang rendahterhadap bahan-bahan tersebut. Pada tingkat-tlngkat reaksi lebih lanjut, dapat terlihathialinisasi kolagen dengan gambaran yang khas berupa pembengkakan yang menye-rupai kaca dan afibrller. Selama fase awal terdapat pembengkakan pada substansi dasar, tetapi biasanya pe-ningkatan yang relatif kecil pada kolagen, retlkular, dan serat-serat yang elastik. Pem-bengkakan hialin dan edema pada jaringan Ikat akan meningkatkan penebalan dindingsaluran cerna. Edema juga terlihat pada awalnya d i dinding arteri disusul kemudianoleh perubahan hialin yang sama dengan yang terlihat pada jaringan Ikat di berbagaiorgan. Penumpukan fibrin pada dinding pembuluh darah kadang-kadang dapat terli-hat, demikian pula terjadinya trombosis. Walaupun perubahan vaskuler terjadi padalesi-lesi yang tidak berulserasi, proses peradangan lokal yang terkait dengan ulserasibiasanya disertai oleh nekrosis fibrinoid, trombosis dan sklerosis vaskulen Padakeadaan ulserasi akut yang sedang, proses regeneratif epitel danyang diikuti olehproses perbaikan jaringan Ikat berbeda dari ulsurasi jenis-jenis lainnya. Epitel gepengdan k u b o i d yang tidak berdiferensiasi t i m b u l dari pinggir ulkus, dan sisa-sisa kelenjardalam daerah ulkus kadang-kadang berproliferasi danmenjadi hiperplastik. Dengandosis yang lebih tinggi, perubahan-perubahan pada jaringan Ikat dan pembuluh darahdapat menimbulkan vakuolisasi pada Inti selotot d a nserat-serat dankelainan intilainnya. Kemungkinan juga terdapat perubahan hlahn pada serat-serat otot yang dikaitkandengan edema dan perubahan gelatin pada stroma jaringan ikat Interteslal yang ter-dapat pada lapisan muskuler. Kadang-kadang serat-serat otot dapat menjadi atrofikdan kemungkinan terjadi fibrosis otot kemudian. Perubahan-perubahan tersebut dapatterhhat d i bawah mukosa yang utuh, tetapi reaksi-reaksi yang berat termasuk reaksiradang dan nekrosis otot yang berhubungan dengan ulserasi.Faktor-faktor PenyulitFaktor-faktor lain yang berpengaruh terhadap terjadinya ulkus termasuk traumamekanis dan Infeksi. Massa bakteri sering terlihat pada permukaan mukosa atau padalapisan yang lebih dalam yang mengalami kerusakan. Mikro-organlsme yang k e -

350 R A D I A S Imungkinan berasal dari saluran pencernaan terlihat pada biakan darah penderita yangmendapat penyinaran d idaerah saluran pencernaan.Fase subakutPemulihan epitel dan mukosa selama periode akut bervariasi d i dalam gradasinya,bergantung pada dosis danberatnya kerusakan. Kerusakan yang tersisa, dalam bentukdegenerasi danpenyumbatan vaskuler serta hialinisasi danfibrosis jaringan ikat, akanberlanjut dengan kecepatan yang bergantung pada besar dosis dan derajat kerusakanawal. Hialinisasi dan pembentukan parut tampaknya menjadi bentuk utama kerusakansisa, tetapi sering terlihat juga adanya granulasi pada m u k o s a ulkus d a n telangiektasia. Setiap perubahan yang tersisa dapat m e n i m b u l k a n gejala klinis seperti obstruksi,perdarahan, perforasi, atau pembentukan fistula yang biasanya terjadi dalam 2 atau 3tahun, sering pada tahun pertama dan kadang-kadang setelah beberapa tahun kemu-dian. Bila dosis danderajat kerusakan pertama kecil, kemungkinan kecil akan terjadiulserasi dalam fase akut.Fase kronikH i p e r p l a s i a d a r i s e l mast m e r u p a k a n c i r i y a n g k h a s k e r u s a k a n s e l , b a i k p a d a r e a k s ii n f l a m a t o i r m a u p u n p a d a p r o s e s f i b r o t i k . S e l - s e l mast d a p a t m e n y e b a b k a n p e r u b a h a nf a k t o r t r a n s f o r m a s i p e r t u m b u h a n (3 u n t u k m e r a n g s a n g t e r j a d i n y a r e a k s i f i b r o s i s . \"U n t u k m e l i n d u n g i m u k o s a i n t e s t i n a l s e l a m a e n t e r o p a t i p a d a r a d i a s i a w a l , s e l - s e l mastmendorong terjadinya fibrosis interstisial setelah rusaknya barier mukosa, suatuproses yang dimulai pada lesi awal yang berlanjut sampai timbulnya komplikasi lam-bat. Radiasi dapat menyebabkan penurunan penyerapan airdanion-ion n a t r i u m / k l o -rida danpeningkatan duakali lipat sekresi kalium empat hari setelah terpapar radiasi. Sebagai akibat dari berlanjutnya proses obstruktif atau degeneratif pada jalinan pem-buluh darah serta fibrosis d idaerah mukosa dansubmukosa, akan terjadi atrofi m u -kosa dan indurasi dinding usus, yang mengakibatkan perubahan-perubahan fungsionaldan kelainan-kelainan yang secara klinis bermakna yang terjadi bertahun-tahun setelahradiasi. Reaksi lambat sering berkembang akibat pengaruh trauma atau infeksi padajaringan yang sudah lemah danlebih rentan terhadap penyulit-penyulit tersebut yangdisebabkan oleh radiasi sebelumnya. Lesi-lesi kronik ini u m u m n y a dapat digolongkansebagai fibroatrofi kronik atau ulserasi kronik yang menyebabkan terjadinya kons-trlksi, stenosis, danefek-efek lainnya. Pada penelitian W o o d dkk. faktor utama yangmenyebabkan kerusakan lambat radiasi adalah kerusakan pada pembuluh-pembuluhdarah yang mengakibatkan berkurangnya aliran darah. O l e h Sugg dkk. dikemukakan bahwa walaupun lapisan mukosa mula-mula akanhilang setelah radiasi, akan terjadi regenerasi bila kerusakan jaringan otot dan vaskulerminimal. A k a n tetapi, dosis radiasi yang menyebabkan proliferasi endotel vaskuler,penumpukan lemak subendotelial, dan trombosis, sering disertai oleh destruksi lapisanotot hcin, ulserasi yang ireversibel, dankadang-kadang terjadi perforasi.'^

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 351 Ulserasi radiasi kronis kadang-kadang perlu dibedakan dengan peradangan rektumkronis atau t u m o r residif. Efek radiasi kronis mempunyai beberapa ciri yang khasantara lain adanya hialinisasi jaringan ikat, fibroblas abnormal, telangiektasia, dan de-generasi hialin pada dinding pembuluh darah.Gejala d a n TandaGejala-gejala terjadi setelah penyinaran mencapai dosis lebih dari 3000 cGy. Gejalayang khas adalah kuantitas tinja yang berkurang dan encer atau lembek. Terdapatp e r a s a a n t i d a k p u a s s e t e l a h b u a n g a i r b e s a r d a n p a d a k a s u s y a n g b e r a t t e r d a p a t tenes-mus y a n g t e r u s - m e n e r u s s e h i n g g a d a p a t m e n i m b u l k a n h e m o r o i d . P a s i e n - p a s i e n y a n gbiasanya menderita konstipasi kronis dalam hal ini dapat mengalami buang air besarnormal. K e l u h a n utama pada fase ini adalah terjadinya perdarahan rektal tanpa rasasakit dan perubahan kebiasaan buang air besar. Gejala-gejala kronis timbul dalam 12 bulan setelah selesai penyinaran. Bila reaksilebih berat, akan terjadi komplikasi yang disebabkan buang airbesar yang terasa sakit.D i samping itu, juga terlihat bercak-bercak perdarahan yang berbentuk garis-garismemanjang pada permukaan feses. Bila reaksi sinar mencapai k o l o n sigmoid, akanterjadi diare yang dibarengi dengan pengeluaran darah dan lendir yang bercampurdengan feses. Pada pemeriksaan pelvik terdapat daerah dengan rasa nyeri atau teraba massa d iseptum rektovaginal. Dengan berlangsungnya proses fibrosis perirektal, indurasi para-metrial danpenyembuhan pada daerah yang ulseratif maka akan terjadi stenosis.Walaupun dapat terjadi dalam 1 tahun setelah selesai radiasi, biasanya terjadi setelah1 atau 2 tahun kemudian. Gambaran u m u m yang sering d i t e m u k a n adalah rasa sakitakibat kejang usus yang terjadi tiba-tiba dan spastik. Kaliber feses mengecil disertairasa mengedan dan terasa masih ada feses setelah buang air besar. Pada u m u m n y aterdapat indurasi pelvik dan parametrium dan pada pemeriksaan pelvis kadang-kadangt e r d a p a t frozen pelvis. M a s s a y a n g m e n o n j o l p a d a r e k t u m y a n g p a d a p e r a b a a n t e r a s asakit biasanya merupakan permulaan fistula rektovaginal. K e l u h a n utama pada fase i n i adalah terjadinya perdarahan rektal tanpa rasa sakitdan perubahan kebiasaan buang air besar. Iritasi rektal karena radiasi dapat berupa diare, spasmus, kadang-kadang perdarah-an ringan sampai ulserasi lokal dan stenosis partial, perdarahan yang banyak dan ber-ulang dengan nekrosis danobstruksi, danterakhir terjadinya pembentukan fistularektovaginal.Prosedur DiagnostikPada fase akut pemeriksaan p r o k t o s k o p i akan memperlihatkan gambaran edema d a nhiperaemi pada mukosa secara menyeluruh d ir e k t u m yang sering terlihat pada akhirpenyinaran. Pemeriksaan yang lebih mendalam biasanya tidak diperlukan.

352 RADIASI Pada fase k r o n i k pemeriksaan p r o k t o s k o p i d a n sigmoidoskopi m e m p e r l i h a t k a ngambaran mukosa yang menebal dan pucat, dengan daerah-daerah telangiektasi. L u -men yang semakin menyempit menghalangi pemeriksaan lebih jauh. U n t u k menge-tahui keadaan yang lebih proksimal dari penyempitan dapat dilakukan pemeriksaanenema barium. P a d a f o t o S i n a r - X d a p a t t e r l i h a t g a m b a r a n hourglass y a n g k h a s . B i a s a n y a j u g a t e r -l i h a t g a m b a r a n led pipe y a n g t i m b u l a k i b a t p e n y e m b u h a n s e g m e n k o l o n y a n g m e -ngalami kolitis ulserativa. Tindakan biopsi pada daerah yang dicurigai sebagai infiltrasitumor dapat menimbulkan bahaya reaksi ulseratif dan terjadinya fistula. Daerah yang dicurigai akan menjadi ulkus, pada pemeriksaan proktoskopi akanmemperlihatkan permukaan mukosa yang granuler, daerah-daerah teleangiektasis, dantitik-titik perdarahan. Suatu daerah yang granuler dapat secara bertahap menjadi ne-krosis pada daerah sentralnya. U l k u s dapat terjadi secara soliter atau multipel, ber-ukuran 1 sampai 4 cm, dan berjalan ke arah transversal pada mukosa rektum. Tempat utama terjadinya ulserasi adalah pada daerah bagian anterior rektum yangberada berhadapan dengan puncak vagina bagian posterior.PengobatanPengobatan biasanya dilakukan secara konservatif, terdiri atas diet rendah serat, pare-gorik, dan Kaopektat untuk mengurangi keluhan-keluhan rektal. Pemberian suposi-torla yang mengandung kortison dengan atau tanpa Nuperkain dapat memberikanhasil yang efektif. Pemakaian antibiotika atau derivat sulfa juga dapat menolong me-ngurangi keluhan pasien. U n t u k mengetahui luasnya daerah yang terkena, dilakukan pemeriksaan enema ba-rium yang akan memperlihatkan daerah yang ireguler dan spastis. Gambaran radio-logik yang khas adalah adanya gambaran kolitis ulserativa yang bersifat segmental.Gambaran lesi ulseratif yang menonjol dapat dikacaukan dengan gambaran karsinoma. U n t u k memperoleh kepastian diagnostik dapat dilakukan biopsi, tetapi dapat me-nimbulkan bahaya perdarahan dan perforasi. Dalam menghadapi proktitis akibat radiasi, pengobatan konservatif lebih diutama-kan daripada tindakan operatif. Penggunaan diet rendah serat, m i n y a k mineral, dan paregorik biasanya memberikanhasil yang baik. Pada kasus-kasus yang berat, diperlukan sedasi, istirahat d i tempattidur, dan obat-obat antispasmodik. Pemakaian antibiotik kurang bermanfaat olehkarena kelainan yang terjadi adalah endarteritis dengan infark. A k a n tetapi, derivatsulfa mungkin lebih efektif untuk mencegah infeksi sekunder. Penggunaan kortikos-teroid dalam bentuk supositoria mungkin juga efektif. Indikasi utama untuk pengobatan operatif adalah terjadinya perdarahan yang terus-menerus, obstruksi yang lebih parah, danbahaya perforasi disertai fistulisasi. Padakeadaan ini dianjurkan u n t u k dilakukan k o l o s t o m i u n t u k mengalihkan aliran fesesdan memberi istirahat dan penyembuhan mukosa rektum. U n t u k mengatasi perdarah-an mungkin dapat dilakukan reseksi dan anastomosis, walaupun harus dipertimbang-kan kemungkinan anastomosis yang kurang efektif dalam kondisi usus yang iskemik.

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 353 Pengobatan ditujukan agar feses menjadi lebih lunak dengan diet rendah serat se-hingga memudahkan defekasi. Usaha-usaha untuk melakukan dilatasi pada daerah yangstenotik kadang-kadang dapat memberikan hasil yang memadai. Tindakan operasidiperlukan bila terdapat obstruksi yang berat. Kolostomi dan/atau eksisi dengan re-anastomosis kadang-kadang berhasil dan ber-gantung pada kondisi daerah yang dioperasi. U n t u k mengatasi rasa sakit yang hebatdapat dilakukan simpatektomi presakral dengan tujuan untuk membentuk kolateraloleh karena keadaan ini disebabkan oleh obliterasi yang terjadi secara bertahap padapembuluh-pembuluh darah kecil. Pengobatan antibiotik dapat memberikan hasil yang baik pada penderita denganperadangan pelvik kronis yang mengalami eksaserbasi. U n t u k pengobatan proktitis radiasi dapat digunakan pengobatan supositoria yangmengandung kortikosteroid. Pemberian sodium pentosanpolisulfat memberikan res-pons lengkap sebanyak 8 2 %pasien yang menderita proktitis radiasi. Obat anti diare seperti loperamida dapat diberikan dua tablet per hari. Bila diarebelum teratasi, dosis dan frekuensi pemakaian ditingkatkan menjadi 4 x 2 tablet. Bilamasih terdapat juga diare dapat digunakan obat-obat golongan opiat. Tindakan bedah primer untuk cedera radiasi pada rektum yang berat adalah dengankolostomi.FISTULAServiks dan forniks sebenarnya tahan terhadap dosis radiasi yang tinggi. Pada pe-masangan aplikator, seringkali daerah serviks dekat aplikator memperoleh dosis 90 -100 Gy. Reaksi mukosa akut dalam bentuk deskuamasi setelah terjadi dalam 4 - 6minggu. Efek lanjut yang muncul setelah 2 - 5 tahun cenderung untuk terjadinyaobliterasi pada serviks, pemendekan vagina, serta menyebabkan fibrosis dan stenosispada dinding vagina. Ulserasi mukosa yang kronik disertai pendarahan, sepsis, dapatterjadi pembentukan fistula. Pembentukan fistula ditemukan pada 1 % - 7 % pasien yang mendapat pengobatanradiasi untuk karsinoma serviks. Fistula yang terjadi dapat berupa fistula vesiko-vagi-nal, rekto-vaginal, atau vesiko-rekto-vaginal.PatogenesisPerubahan degeneratif pada epitel kripta menyebabkan perubahan dan disorganisasipada mukosa dengan hilangnya kelenjar-kelenjar kripta, terjadinya kelenjar-kelenjaryang kistik atau atipik yang dilapisi oleh sel-sel yang pipih dan atipik. Permukaanmukosa akan menjadi lebih pendek karena terjadinya epitel permukaan yang menutupilubang-lubang kripta. Kadang-kadang destruksi permukaan epitel yang disertai dengan obstruksi yangprogresif dan perubahan degeneratif pada jaringan vaskuler, edema dan perubahan-perubahan degeneratif danreaksi radang pada jaringan ikat menimbulkan ulserasi yang

354 RADIASIsamar-samar. Infeksi dapat menyertai ulserasi yang timbul. Selanjutnya terdapat pe-rubahan degeneratif danendarteritis obstruktif pada pembuluh darah kecil dan m e -nengah d idaerah submukosa, dan pembuluh-pembuluh darah kecil didaerah mukosayang diakibatkan berkurangnya aliran darah ke daerah tersebut. Perubahan-perubahan vaskuler danjaringan Ikat memainkan peranan penting dalamterbentuknya lesi-lesi yang tampak secara klinis, seperti ulserasi ringan, dan khususnyalesi-lesi yang lebih berat, serta akibat-akibat yang terjadi selanjutnya seperti nekrosisdalam, pembentukan fistula, fibrosis, danterjadinya striktura. Perubahan-perubahan vaskuler yang paling awal adalah terjadinya kelainan pada sel-sel endotel, dengan pembengkakan sel-sel tersebut k e dalam l u m e n p e m b u l u h darah.Kemungkinan juga terjadi peningkatan jumlah selendotel danterjadinya trombosisyang menyumbat pembuluh-pembuluh darah kecil. Dapat terlihat juga terjadinya celah pada dinding pembuluh darah dan degenerasifibrinoid pada dinding, bersama-sama dengan penebalan tunika intima dan tunika m e -dia serta fibrosis pada tunika adventisia didaerah perivaskuler. Pada beberapa daerahperubahan-perubahan vaskuler yang awal mungkin dapat terlihat walaupun terletakdi bawah mukosa yang relatif normal. Telangiektasi, hiperemia, trombosis, dan per-darahan pada u m u m n y a dikaitkan dengan lesi ulserasi yang akut. Penebalan hialin,degenerasi, danvakuolisasi dinding pembuluh darah lebih menonjol pada lesi-lesi yanglebih kronis. Walaupun ulserasi akut boleh jadi tidak disebabkan secara primer oleh kerusakanvaskuler, kerusakan jaringan vaskuler danjaringan Ikat dapat mempengaruhi perjalananpenyakit, penyembuhan, atau kelangsungan ulkus. Ulserasi yang timbul setelah per-baikan epitel, kemungkinan disebabkan oleh kerusakan jaringan vaskuler dan jaringanikat.ADESI VAGINAEfek Radiasi terhadap VaginaEfek radiasi pada fungsi vagina berhubungan dengan dosis radiasi, luasnya lapisanmukosa yang terkena radiasi, luasnya Infiltrasi t u m o r pada vagina, danperawatan yangdiberikan pascaradlasl. Faktor-faktor yang berasal dari pasien seperti umur, statusmenopausal, danaktivitas seksual juga memainkan peranan penting. Vagina dianggap mempunyai toleransi yang tinggi terhadap radiasi. Pada u m u m n y adosis yang diterima oleh puncak vagina pada pengobatan radiasi C a serviks adalahsebesar 100 sampai 140 Gray. Radiasi sebesar Itu dapat menimbulkan reaksi akut yaitu edema dan kongesti padamukosa vagina. Deskuamasi basah dapat terjadi setelah radiasi berjalan 4 minggu.Erosi superfisial dapat terjadi dalam waktu beberapa bulan setelah radiasi. Ulserasiatau nekrosis vagina terjadi pada 5 - 10% pasien yang mendapat radiasi untuk karsi-n o m a serviks y a n g terjadi dalam w a k t u 12 l3ulan setelah selesai radiasi. P e n y e m b u h a nulserasi atau nekrosis menimbulkan fibrosis dan perlekatan terutama d ibagian prok-

KOMPLIKASI RADIOTERAPI KANKER GINEKOLOGIK 355simal vagina. Insidensi dari stenosis vaginal terjadi pada 1 0 % - 5 0 % pasien. Padasejumlah kasus terjadi pemendekan vagina. Penyempitan danpemendekan vagina lebihsering terjadi pada pasien yang mendapat pengobatan radiasi pada saat menopause.PengobatanPasien diberikan petunjuk untuk perawatan lokal dandiminta untuk mengenakanp a k a i a n y a n g l o n g g a r . Sitz bath d e n g a n a i r h a n g a t a t a u c a i r a n a l u m i n i u m a s e t a t ( D o m e -boro's solution) dapat menjaga kebersihan lokal. Analgetika juga dapat diberikan u n -tuk mengurangi sakit yang timbul akibat reaksi terhadap radiasi. Pasien yang mengalami eritema kulit sebelum 15fraksi radiasi biasanya disebabkanoleh infeksi jamur. Pengobatan yang diberikan sebaiknya per oral karena dapat dito-leransi dengan baik dan lebih praktis penggunaannya daripada penggunaan obat-obattopikal. Pada pasien yang mengalami ulserasi vagina dilakukan pemeliharaan lokal, termasukp e n g g u n a a n k r i m e s t r o g e n . S e l a i n i t u , d a p a t j u g a d i b e r i k a n douche m e n g g u n a k a n c a i r -an 5 0 %hidrogen peroksida. U n t u k mencegah perlekatan vagina diperlukan pengobatan sulih hormon, anjuranuntuk sering mengadakan hubungan seksual, dan penggunaan dilator vagina.RUJUKAN 1. Montana GS, Fowler W C . Carcinoma of the cervix: Analysis of Bladder and rectal radiation dose and complications. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989; 16: 95 (185) 2. Perez C A , Fox S, Lockett MA, et al. Impact of dose in outcome of irradiation alone in carcinoma of the uterine cer\'ix: Analysis of two different methods. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1991; 21: 885 (206) 3. Rubin R The Law and order of radiation sensitivity, absolute vs relative. In: Vaeth JM, Meyer J L , eds. Radiation Tolerance of Normal Tissues. Frontiers of Radiation Ther.ipy and Oncology, vol 23, 7-40, Basel, Switzerland, Karger, 1989 4. Emami B, Lyman J , Brown A, et al. Tolerance of Normal Tissues to Therapeutic Irradiation, Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991 5. Milosevic MF, Gospodarowicz MK. The Urinary Bladder: Cox J D , Kian Ang K. Radiation Oncology; Rationale, Technique, Results, Eight edition. Mosby, St. Louis, Missouri, 2003 6. Marks L B , Carroll PR, Dugan T C , et al. The response of the urinary bladder, urethra, and ureter to radiation and chemotherapy Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31; 1257-80 7. Watson M E , Merger C C , Sauer H C . Irradiation reactions in the bladder: their occurrence and clinical course following the use x-ray and radium in the treatment of female pelvic disease. J Urol., 1947; 57: 1038-49 8. Dorr W, Beck-Bornholdt H E Radiation-induced impairment of urinary bladder function in mice: fine structure of the acute response and consequences on late effects. Radiat Res 1999; 151: 461-7 9. Perez C A , Breaux S, Bedwinek JM, et al. Radiation therapy alone in the treatment of carcinoma of the uterine cervix: I I . Analysis of complications. Cancer. 1987; 69: 146 (291)

356 RADIASI10. Fajardo L F , Berthrong M, Anderson R E . Large intestine and anal canal. In: Radiation Pathology. New York, NY: Oxford University Press; 2001; 239-4711. Zheng H , WangJ, Hauer-Jensn M. Roleof mast cells in early and delayed r,idiation injury in rat intestine. Radiat Res 2000; 153: 533-912. Wood IJ, Ralston M, Kurrle G R . Irradiation injury to the gastrointestinal tract: clinical features, man- .agement and pathogenesis. Australasian Ann, 1963; 12: 143-5213. Sugg WL, Lawler W H , Ackerman LV, Butcher H R . Jr. Operative therapy for severe irradiational injury in the enteral and urinary tracts. Ann Surg, 1963; 157: 62-70H.Perez C A , Brady LW ed. Principles and practice of Radiation Oncology, 3'''' ed. Lippincott-Raven, Philadelphia, 199715. Magrina JF. Complications of irradiations ,ind radical surgery for gynecologic malignancies. Obstet Gynecol Surv. 1993; 48: 571 (307)16. Hamberger A D , Unal A, Gershenson D M , Fletcher G H . Analysis of the severe complications of irradiation of carcinoma of the cervix: whole pelvis irradiation and intracavitary radium. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 367-71 (79)17. Eifel PJ, Levenback C , Wharton JT, Oswald MJ. Time course and incidence of late complications in patients treated with radiation therapy for F I G O stage IB carcinoma of the uterine cervix. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32: 1289-300 (80)18. Bruner DW, Lanciano R, Keegan M, Corn B, Martin E , H,inks G E . Vaginal stenosis and sexual function following intracavit.iry radiation for the treatment of cervical .tnd endometrial carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27: 825-30 (81)19. Hamberger A, Unal A, Gershenson D, et al. Randomized study of radical surgery versus radiotherapy for stage I B - I I A cervical cancer. Lancet. 1997; 350: 535 (210)20. Perez C A . Radiation therapy in the management of cancer of the cervix. Oncology (hunting). 1993; 7: 89 (223)