762 Farmakologi dan Terapi XV. TOKSIKOLOGI 52. DASAR TOKSIKOLOGI I. Darmansiah1. Pendahuluan 3. Keracunan2. Toksikologi eksperimental 3.1. Pilahan keracunan 2.1 . Uji farmakokinetik 3.2. Penyebab keracunan 2.2. Uji farmakodinamik 3.3. Gejala dan diagnosis keracunan 2.3. Menilai keamanan zat kimia 3.4. Peranan laboratorium 2.4. Uji toksikologi 3.5. Terapi keracunan 2.5. Hubungan antara hewan coba dengan manusia 1. PENDAHULUAN memungkinkan terdeteksinya xenobiotik dalam tubuh dalam jumlah kecil sekali. Toksikologi merupakan ilmu yang lebih tuadari Farmakologi. Disiplin ini mempelajari sifat-sifat Karena penilaian sifat xenobiotik tidak dapatracun zat kimia terhadap mahluk hidup dan lingku- dilakukan pada manusia sebagaimana lazimnya di-ngan. Sedikitnya 50.000 zat kimia kini digunakan lakukan untuk obat, maka penelitian xenobiotik dila-oleh manusia dan karena tidak dapat dihindarkan, kukan pada hewan coba. Karena itu penilaian ke-maka kita harus sadar tentang bahayanya. amanan dilakukan melalui ekstrapolasi data dari Sintesis zat kimia yang diperkirakan berjumlah hewan ke manusia (lihat 2.5). Dengan dernikian1000 per tahun, menyebabkan toksikologi tidak hanya perkiraan, yang dapat kita berikan sebagaihanya meliputi sifat-sifat racun, tetapi lebih penting jawaban atas pertanyaan yang sering terlontar olehlagi mempelajari \"keamanan\" setiap zat kimia yangdapat masuk ke dalam tubuh. Zat-zat kimia itu di- masyarakat, seperti : Berapa amankah zat x ini bilasebut \"xenobiotik\" (xeno=asing). Setiap zat kimia- kita makan terus-menerus? Apakah zat x ini dapatbaru harus diteliti sifat-sifat toksiknya sebelum di- menimbulkan tumor? Apakah peraturan-peraturanperbolehkan penggunaannya secara luas. Bila zat yang dibuat untuk melindungi kita dari keracunan, sudah benar-benar menjamin aman? Apa yang ter-kimia merupakan obat atau makanan, instansi yang jadi, bila saya melampaui makan zat x sebanyakharus menilai ialah Direktorat Pengawasan Obat berapa kali acceptable daily intake (ADI) ?dan Makanan Departemen Kesehatan, zat kimia Pertanyaan seperti ini sering timbul di masslain diatur oleh Badan misalnya Environmental Pro-tection Agency di A.S. (di lndonesia mungkin akan media, dan biasanya polemik menjadi hangat tanpatumbuh dari Departemen Lingkungan Hidup). Tok- diperoleh jawaban yang pasti, karena penilaian ke-sikologi berkembang luas ke bidang kimia, kedok-teran hewan, kedokteran dasar dan klinik, perta- amanan xenobiotik hampir selalu merupakan suatunian, perikanan, industri, entomologi, hukum, ling- perkiraan saja.kungan dan juga ilmu perang. Perkembangan ini di-mungkinkan oleh teknologi analitik canggih yang Prosedur pemeriksaan toksisitas obat dan zat kimia menjadi sangat rumit dan semuanya dilaku- kan untuk mencegah kejadian yanE dapat merugi- kan konsumen/pasien seperti pada kasus talidomid. Tetapi perlu disadari bahwa uji keamanan yang
Dasar Toksikologi 763 ketat sekalipun tidak dapat menjamin keamanan beri hasil yang sulit dievaluasi atau diramalkan tok_ konsumen seratus persen. penggunaan obat, teru_ sisitasnya. tama yang baru selalu akan disertai risiko, walau_ pun risiko ini telah diusahakan sekecil mungkin. Hal Gejala keracunan dan tindakan untuk meng_ ini terjadi karena beberapa reaksi toksik atau elek atasinya berbeda-beda. Tabel 52-1 memberi petun_ samping timbul dengan frekuensi kejadian yang juk singkat perihal keracunan beberapa zat kimia, amat kecil. Food and Drug Administration di Ame_ perkiraan dosis letal, tanda dan gejala serta tin- rika Serikat misalnya, rnenyarankan penggunaan dakan terapi. pada sedikitnya 15.000 orang untuk melihat mani_ festasi reaksi yang tidak dikehendaki. Variabilitas 2. TOKSIKOLOGI EKSPERIMENTAL masyarakat dalam faktor umur, seks, ras, kehamii_ Sejak awal harus disadari bahwa tidak mung_ an atau kelainan gen mempengaruhi juga lrekuensi kin membuat suatu petunjuk lengkap mengenai kejadian. Parasetamol misalnya telah digunakan pemeriksaan toksisitas suatu obat atau zat kimia. berpuluh-puluh tahun, tanpa diketahui bahwa pada Pada hakekatnya tidak perlu dibedakan antara obal keracunan dapat terjadi kerusakan sel hati yang dan zat kimia dari sudut toksikologi, sehingga dalam pembahasan keduanya diperlakukan sama. Selan- berakhir fatal, jutnya dalam bab ini akan disebut zat untuk penger- tian zat kimia termasuk obat. percobaan toksisitas Setiap zat kimia pada dasarnya bersifat racun sangat bejrvariasi dan suatu protokol yang kaku dan terjadinya keracunan ditentukan oleh dosis akan membuat penelitian tidak relevan atau meng- dan cara pemberian. Paracelsus pada tahun 1564 hasilkan kesimpulan yang tidak sahih. Karena itu telah meletakkan dasar penilaian toksikologis de_ jenis pemeriksaan toksisitas harus didasarkan pada ngan mengatakan, bahwa dosis menentukan apa- silat zat (kimia atau obat) yang akan digunakan kah suatu zat kimia adalah racun (dosis sota facit venenum). Sekarang dikenal banyak laktor yang serta cara pemakaiannya. penggunaan obat seca- menentukan apakah suatu zat kimia bersilat racun, ra kronik seperti pada pengobatan hipertensi atau namun dosis tetap merupakan faktor utama yang penggunaan kontrasepsi harus disertai denganterpenting. Untuk setiap zat kimia, lermasuk air, data karsinogenisitas dan teratogenisitas. Se-dapat ditentukan dosis kecilyang tidak berefek sa- dangkan obat cacing yang digunakan dalam waktu ma sekali, atau suatu dosis besar sekali yang dapat pendek pertama- tama harus memenuhi syarat tok-menimbulkan keracunan dan kematian, Untuk zat sisitas akut. kimia dengan efek terapi, maka dosis yang adekuatdapat menimbulkan efek farmakoterapeutik. Dengan tidak mengurangi kepentingan hal yang telah dijelaskan tadi, akan dibahas beberapa Banyak prinsip pengobatan keracunan yang aspek dari pemeriksaan toksisitas obat. penilaian komprehensil dapat diperoleh melalui penyelidikandahulu dianut berubah drastik dan tindakan yang dalam bidang farmakokinetik, farmakodinamik dan toksikologi. Toksikologi sendiri berhubungan de-lebih rasional telah ditemukan. Satu kemajuan men- ngan farmakologi, karena perbedaan fundamentalcolok yang seolah-olah nihilistik, ialah dihilangkan- hanya terletak pada penggunaan dosis yang lebihnya kebiasaan pengobatan keracunan hipnotik se- besar dalam eksperimen toksikologi. pengetahuan dalam kedua ilmu ini bersifat komplementer dandatil dengan menggunakan analeptik dan meng- saling menunjang.gantinya dengan pengobatan simtomatik, Tindakan 2.1. UJI FARMAKOKINETIKini, bersama dengan perbaikan dalam cara merawat Uji larmakokinetik diperoleh melalui penelitianpasien, telah menurunkan angka kematian akibat nasib obat dalam tubuh, yang menyangkut absorp-keracunan barbiturat dari 20-25% sekitar tahun si, distribusi, redistribusi, biotransformasi dan eks-1945 sampai 1-2% dewasa ini. kresi obat. Pengetahuan mengenai hal ini penting untuk menalsirkan tidak saja elek terapi tetapi, juga Manlaat antidotum umum yang terdiri darinorit, asam tanat dan magnesium oksida diragukandan kombinasi ini ternyata saling mengantagoni-sasi. Aktivitas norit ditiadakan sebagian oleh mag-nesium oksida. Beberapa macam keracunan telah dikelahuiterjadi berdasarkan kelainan genetik (primakuin,lNH, suksinilkolin) atau defisiensienzim pada neo-natus prematur (kloramfenikol); interaksi padapemberian obat kombinasi kadang-kadang mem-
764 Farm akologi' dan Terapitoksisitas suatu obat. Segala hal yang menyangkut luarkan melalui urin dalam bentuk aktif dan bukanfarmakokinetik ini memerlukan analisis kuantitatil dalam bentuk metabolit inaktil.dari zat dalam cairan biologik atau organ tubuh. Parameteryang diperlukan untuk mempelajari . Karakteristik absorpsi penting untuk diketa- nasib obat dalam tubuh ialah kadar plasma, masa paruh, karakteristik distribusi, produk biotransfor-hui; zat kimia dengan sifat koefisien partisi yang masi dan ekskresi. Data ini merupakan petunjuktinggi serta derajat ionisasi yang rendah akan mu- yang mengarahkan lebih tepat mengenai percoba-dah diserap melalui dinding sel. Sebaliknya alkaloid an toksisitas apa yang masih harus dilakukan.dan gugus molekulyang berionisasi baik akan sukardiabsorpsi. Banyak sekali faktor yang mempenga- 2.2. UJI FARMAKODINAM IKruhi absorpsi ini, sehingga akan mempengaruhidosis dan toksisitasnya. Cara absorpsi yang diteliti Sebelum suatu obat dapat digunakan untuksebaiknya disesuaikan dengan cara pemakaian- indikasi tertentu, harus diketahui dahulu efek apanya. Suatu obat atau zat kimia yang akan dipakai yang terjadi terhadap semua organ dalam tubuhlokal saja pada kulit, harus dipelajari lerutama bera- yang sehat. Screening elek farmakodinamik ini sa-pa jauh absorpsinya melalui kulit. Perbedaan kadar ngat diperlukan.dalam darah dari pemberian oral dan parenteralakan memberi gambaran tentang derajat absorpsi Jarang terdapat suatu obat yang hanya memi-per oral. liki salu jenis elek; hampir semua obat mempunyai elek tambahan dan mampu mempengaruhi fungsi Setelah diabsorpsi semua zat akan didistribusi berbagai macam alat dan faal tubuh. Efek yang me-ke seluruh tubuh melalui peredaran darah. Distri- nonjol, biasanya merupakan pegangan daiam me-busi ini mungkin tidak akan merata dan kumulasi nentukan penggunaannya, sedangkan perubahansering dilihat dalam organ tubuh tertentu. Elek tok- lain merupakan efek samping yang bahkan dapatsik obat dapat tergantung dari kumulasi ini seperti bersifat toksik. Seringkali sifat toksik suatu obat me-juga efek terapinya. Pengikatan obat oleh protein rupakan lanjutan dari efek farmakodinamik atauplasma dapat mengurangi elektivitas/toksisitasnya. elek terapinya. Otak mempunyai semacam sawar yang 2.3. MENILAI KEAMANAN ZAT KIMIAmenghalangi beberapa obat dengan silat tertentu Penilaian keamanan suatu obat atau zat kimiauntuk masuk ke dalamnya. Keadaan distribusi ini merupakan bagian penting dari toksikologi, karenatidak statis tetapi sangat dinamis sehingga selalu setiap zat kimia yang baru disintesis dan akan diper-obat akan mengalami redistribusi dalam cairan dan gunakan harus diuji toksisitas dan keamanannya.organ tubuh. Bila zat kimia itu merupakan zat lambahan makan- an atau kontaminan yang tanpa sengaja dapat ma- Setiap obat akan dianggap oleh tubuh sebagai suk dalam makanan, misalnya pestisida atau ber- bagai metal, maka penilaian keamanannya dilaku-suatu bahan asing, sehingga tubuh merombaknya kan melalui tahap-tahap yang telah baku.menjadi bentuk yang dapat diekskresi (lebih larutdalam air, lebih polar). Metabolit yang terbentuk, Setiap zat kimia, bila diberikan dengan dosisbiasanya tidak aktif lagi dan toksisitas biasanya yang cukup besar akan menimbulkan gelala-gejala toksis. Gejala-gejala ini pertama- tama harus diten-berkurang, walaupun kadang-kadang dapat terjadi tukan pada hewan coba melaluipenelitian toksisitas akut dan subkronik guna memperoleh kesan per-sebaliknya, sehingga mungkin metabolit lebih toksik tama tentang kelainan yang dapat ditimbulkan. Halmisalnya prontosil menjadi sulfa, lenasetin menjadi ini diperlukan untuk meramalkan kemungkinanparasetamol dan paration menjadi paraokson. yang dapat lerjadi pada manusia dengan dosis yang Biotransformasi dapat terjadi cepat sekali, lebih kecil. Selanjutnya, perlu ditentukan suatusehingga suatu obat tidak bermanlaat dalam klinik, dosis yang terbesar, dinyatakan dalam mg/kgBBlkarena kadar efektif tidak dapat dipertahankan hari, yang tidak menimbulkan elek merugikan pada(asetilkolin). Metakolin dan karbakol bertahan lebih hewan coba; yang disebut No Effect Level (NEL)lama dan karena itu bersifat lebih toksik. Alat ekskresi terpenting ialah hati dan ginjal.Ekskresi obat dapat terjadi dalam bentuk asalnyamaupun bentuk metabolit. Pengetahuan mengenaiini penting dalam toksikologi karena pada keracun-an, usaha untuk meningkatkan diuresis hanya da-pat bermanlaat bila obat yang bersangkutan dike-
Dasar Toksikologi 765atau No (observed) effect level(NOEL). Hal ini dila- kirakan dan konsentrasi dalam setiap makanan per-kukan dengan mencobakan berbagai tingkat dosissampai ditemukan dosis yang tidak menimbulkan lu ditentukan. Dalam perhitungan ini tentu jugaelek buruk pada hewan coba. NEL didelinisikansebagai :\"jumlah atau konsentrasi suatu zat kimia dipikirkan mengenai batas maksimal seseorangyang ditemukan melalui penelitian atau observasi,yang tidak menimbulkan kelainan buruk, perubahan dapat minum atau makan sehingga kuantitas ataumodologi atau lungsi organ, pertumbuhan, perkem- rasa, secara otomatis membatasi jumlah zat kimiabangan, maupun mengurangi lama hidup hewan yang dapat dikonsumsi.coba\", Formula yang diterapkan ialah sbb. : Suatu faktor keamanan kemudian (pedu) di- ADlx Berat Badan (kg) ,...p.p.m.terapkan guna memperhitungkan perbedaan antara M.P.C, -tikus dan manusia dan antar manusia sendiri. Fak- laktor makanan (kg)tor keamanan ini secara konsensus telah ditentukansebesar 100 yang berasal dari laktor 10 untuk per- Faktor makanan ialah \"konsumsi rata-rata sesuatubedaan hewan ke manusia dan 10 lagi untuk per- makanan tertentu dalam kg/orang/hari.bedaan antar manusia. Bila NEL dibagi 100 maka 2.4. UJITOKS|KOLOGTdiperoleh suatu batas keamanan yanQ disebut Ac-ceptable Daily lntake (ADl). Berikut ialah rumus Sebelum percobaan toksikologi dilakukan se-perhitungan ADI : baiknya telah ada data mengenai identifikasi, silat obat dan rencana penggunaannya. Data ini dapatADt r NEL mg/kgBB/hari dipakai untuk mengarahkan percobaan toksisitas yang akan dilakukan. Hal ini memerlukan iudge- _ ment seorang yang berpengalaman dalam bidang ini. Beberapa segi akan dibahas di bawah ini. 100 HEWAN COBA. Respons berbagai hewan coba l ADI didefinisikan sebagai 'dosis suatu zat ki- terhadap uji toksisitas sangat berbeda, tetapi hewan coba yang lazim digunakan ialah salah satu strainmia yang terbesar, yang dinyatakan dalam satuan tikus putih. Kadang-kadang digunakan mencit danmg/kgBB/hari, yang dapat diberikan setiap hari se- satu dua spesies yang lebih besar seperti anjing,umur hidup, dan diperkirakan tidak menimbulkan babi atau kera.efek kesehatan yang buruk pada manusia, ber-dasarkan pengetahuan yang ada pada waktu itu'. Tikus putih yang digunakan biasanya yang berumur 2-3 bulan dengan berat badan 180-200 ADI ini merupakan suatu perkiraan, tetapi cu- gram, Tikus ini harus diaklimatisasi dalam laborato- rium dan harus semuanya sehat. Untuk ini ada yangkup menjamin bahwa bila angka itu tidak dilampaui menggunakan Specffic Pathogen Free (SPF) ataudalam konsumsi kita sehari-hari, maka zat kimia Caesarean Orginated Barrier Susfained Animalsyang bersangkutan akan cukup aman. (COBS) sehingga terjamin kesehatannya. Penggu- naan tikus sebagai suatu model patologik sering ADI juga dimaksudkan sebagai batas-atas tidak relevan karena sulit untuk menyamakan ke- adaan ini dengan patologi manusia. Tikus jantankonsumsi harian sehingga makin kecil tentu akan dan betina sebaiknya dievaluasi terpisah karena kadang-kadang berbeda responsnya. Penggunaanlebih menjamin keamananny a. Zal kimia yang diku- hewan coba yang besar membawa konsekuensi biaya yang besar pula, namun tidak jarang diper-mulasi dalam tubuh tidak diperbolehkan dipakai se- lukan hewan yang lebih tinggi misalnya anjing, babi, kera dan sebagainya.bagai zat tambahan makanan dan zat kimia iniharus sudah diekskresi dalam 24 jam. TOKSISITAS AKUT. Percobaan ini meliputi Srhg/e Dose Experimenfs yang dievaluasi 3-14 hari sesu- Untuk mudahnya maka ADI biasanya diper- dahnya, tergantung dari gejala yang ditimbulkan.hitungkan dengan jenis makanan yang mengan- Batas dosis harus dipilih sedemikian rupa sehinggadung zat tambahan makanan atau kontaminan itu.Dengan demikian dapat dihitung berapa konsen-trasi zat kimia itu diperbolehkan berada dalam ma-kanan lertentu dan disebut Maximal PermissiileConcentration (MPC). Hal inididasarkan atas datastatistik konsumsi berbagai makanan, seperti nasi,ikan, gula, roli, dsb. Bila zat tambahan makananatau kontaminan itu digunakan dalam berbagai je-nis makanan, maka jumlah seluruhnya perlu diper-
766 Farmakologi dan Terapidapat mempercleh suatu kurva dosis respons yang keamanan obat. Menafsirkan keamanan obat (ataudapat berwujud respons bertahap (misalnya me- zat kimia) untuk manusia dapat dilakukan melaluingukur lamanya waktu tidur) atau suatu respons serangkaian percobaan toksisitas terhadap hewan.kuantal (misalnya mati). Biasanya digunakan 4-6kelompok terdiri dari sedikitnya 4 ekor tikus. Perhatikan, bahwa di sini digunakan istilah menaf- Peningkatan dosis harus dipilih dengan log-in- sirkan, karena ekstrapolasi data dari hewan ke manusia tidak dapat dilakukan begitu saja lanpaterval atau antilog- interval, misalnya : l. 10 mg/ mempertimbangkan segala laktor perbedaan an-kgBB; ll. 15 mg/kgBB; lll.22,5 mg/kgBB; lV. 33,75 tara hewan dan manusia. Mendekati penilaian ke-mg/kgBB. Batas dosis ini diharapkan dapat menim- amanan obaVzal kimia dapat dilakukan denganbulkan respons pada 10-90% dari hewan coba. tahapan berikut: (1) menentukan LDsoi (2) melaku-Perhitungan EDso atau LDso didasarkan atas per- kan percobaan toksisitas subakut dan kronik untukhitungan statistik. Nilai LDso untuk zat kimia yang menentukan no elfect levels; dan (3) melakukansama dapat berbeda 0,002 sampai 16 kali bila dila- percobaan karsinogenisitas, teratogenisitas dankukan di berbagai macam laboratorium. Karena itu mutagenisitas yang merupakan bagian dari penya-harus dijelaskan lebih lanjut tentang prosedur yangdipakai, misalnya berat badan dan umur tikus, zat ringan rutin mengenai keamanan.pelarut, jantan atau betina, lingkungan dan sebagai- Dalam melakukan studi di atas, segala peru-nya. Jumlah cairan yang diberikan per oral pada bahan berupa kumulasi, toleransi, metabolisme dantikus untuk semua golongan termasuk kontrol harus kelainan khusus di organ atau sistem organ tertentukira-kira sama, sedapatnya tidak melebihi 2 ml. harus dipelajari. Dan pada waktu tertentu sebagian tikus perlu dibunuh untuk mengetahui pengaruh Cara pemberian obat harus dipilih sesuai de- bertahap obat terhadap organ. Sebagian lain digu-ngan yang akan digunakan di klinik. Jadi untuk obat nakan untuk eksperimen pemulihan guna mem-yang akan dipakai sebagai obat suntik perlu diuji pelajari reversibilitas dari kelainan yar,g terjadi.dengan cara parenteral dan obat yang digunakan Pemeriksaan kimia darah, urin dan tinja perlu diusa-sebagai salep terutama harus diuji terhadap kulit. hakan agar dapat diikuti kelainan yang timbul. Evaluasi tidak hanya mengenai LD5e, tetapi MEKANISME TERJADINYA TOKSISITAS OBAT.juga terhadap kelainan tingkah laku, stimulasi atau Berbagai mekanisme dapat mendasari toksisitasdepresi SSP, aktivitas motorik dan pernapasan ti-kus untuk mendapat gambaran tentang sebab ke- obat, Biasanya reaksi toksik merupakan kelanjutanmatian. Hal ini harus dilengkapi dengan pemerik- dari elek larmakodinamik, Karena itu, gejala toksiksaan laboratorium klinik dan pembuatan sediaan merupakan elek farmakodinamik yang berlebihan.histologik dari organ yang dianggap dapat mem- Suatu obat jantung yang bekerja menghambat kon-perlihatkan kelainan. duksi atrioventrikular akan menimbulkan blok AV pada keracunan; suatu hipnotik akan menimbulkar, Kematian yang timbul oleh kerusakan padahati, ginjal atau sistem hemopoetik tidak akan terjadi koma. Hal ini akan lebih cepat terjadi, pada manusiapada hari pertama. Kematian yang ditimbulkan yang hipereaktif terhadap obat bersangkutan.karena kerusakan alat tersebut di atas, baru timbulpaling cepat pada hari ketiga. Kelainan yang disebabkan oleh reaksi anti- gen-antibodi bermanifestasi sebagai reaksi alergi.TOKSISITAS JANGKA LAMA. Percobaan jenis ini Gugus kimia tertentu dapat menimbulkan reaksimencakup pemberian obal secara berulang selama toksik yang sama. Ketidakmurnian dalam sediaan1-3 bulan (percobaan subakut), 3-6 bulan (percoba- hormon seperti insulin dapat menyebabkan reaksian kronik) atau seumur hewan (lifelong studles). toksik.Memperpanjang percobaan kronik untuk lebih dari Zat pengisi laktosa dalam produk feniloin da-6 bulan tidak akan bermanfaat, kecuali untuk perco- pat memperbesar bioavailabilitas sehingga mening- gikan kadar lenitoin dalam darah. Hal ini, dapatbaan karsinogenisitas. Hal ini telah dibuktikan de- menimbulkan keracunan karena batas keamananngan membandingkan penelitian 6 bulan dengan lenitoin sempit. Di bawah kadar darah 10 pg/mlyang lebih lama, dan ternyata tidak diperoleh infor- fenitoin tidak elektil sedangkan di atas 20 pg/mlmasi baru dengan memperpanjang penelitian. timbul reaksi toksik. Sedangkan penggunaan feni- Berlainan dengan percobaan toksisitas akut toin dalam dosis 0,3 gram sehari dapat memberikanyang mengutamakan mencari elek toksik, maksud kadar darah yang sangat bervariasi yaitu 4-60utama percobaan toksisitas kronik ialah menguji Fg/ml.
Dasar Toksikologi 767 Produk dekomposisi daritetrasiklin yang ber- terapi elek hepatotoksik hanya terjadi pada 1 per warna coklat mengandung epi-anhidrotetrasiklin 10.000 orang, maka diperlukan ribuan tikus untuk yang dapat merusak ginjal,.dan karena itu tetrasiklin percobaan dengan dosis ini sebelum lerlihat reaksi yang telah menjadi coklat tidak boleh digunakan pada 1-2 ekor tikus saja, Selain itu waktu observasi lagi. akan jauh lebih pendek bila kita menggunakan dosis yang lebih besar, sehingga akan mengurangi biaya Kerusakan jaringan tubuh misalnya hati dan pemeriksaan. ginjal dapat mengganggu secara tidak langsung dan memudahkan terjadinya toksisitas. Namun akan timbul kesulitan dalam interpre- tasi hasilnya pada manusia, sebab kelainan yang 2.5. HUBUNGAN ANTARA HEWAN COBA ditemukan tidak dapat diekstrapolasikan begitu saja DENGAN MANUSIA pada manusia. lnterpretasi ini harus dilakukan de- ngan bijaksana dengan memperhitungkan besar- Perbedaan antara tikus dan manusia cukup besar. Memang suatu percobaan larmakologl mau- nya dosis dan kondisi percobaan. pun toksikologi hanya dapat berarti bila dilakukanpada manusia sendiri. Tetapi pengalaman telah NILAI PREDIKTIF EKSPERIMEN HEWAN. Ada membuktikan bahwa hasil percobaan toksisitas pa- empat kombinasi kemungkinan jika hasil penelitianda hewan coba dapat diekstrapolasikan pada ma-nusia bila beberapa spesies hewan menunjukkan toksikologi atau farmakologi pada hewan kemudiantoksisitas yang sama. Sebagai suatu tindakan ke- dibandingkan dengan hasil klinis pada manusia.amanan biasanya digunakan suatu laktor 10 x l0 Kemungkinan pertama dan ke dua ialah :jika hasil eksperimen hewan atau in vitro menyamaidalam memperhitungkan bahaya pada manusia hasil klinis pada manusia; hal ini dapat benarujuddari data hewan coba. Sepuluh yang pertama di- hasil yang positif maupun hasil yang negatit.maksudkan untuk perbedaan spesies, dan sepuluhyang kedua dicadangkan untuk perbedaan individu Kemungkinan ketiga ialah, jika efek in vitro(variabilitas). Juga hasil LDso zal kimia atau obat, atau pada hewan coba menunjukkan hasil positif,sering diannbil sebagai patokan LD56 pada manusia lapi pada manusia efek itu tidak terlihat. Kemung-jika tidak ada petunjuk yang menyarankan elek lain kinan ke empat, ialah bila tidak terlihat efek padapada manusia. Data langsung toksisilas pada ma-nusia diperoleh dari penelitian kasus keracunan, hewan coba, tetapi timbul elek klinis pada manusia.Selain itu percobaan pada manusia (uji klinik) yangdikontrol secara baik adalah yang paling relevan a) Hasil positif yang benar. Pada kemungkinan ini,(Bab 1). Hal ini dapat dilakukan dengan sukarela- eksperimen hewan benar telah meramalkan efek-wan bila menyangkut suatu obat yang akan diguna- nya pada manusia. Kelainan yang tadinya ditemu-kan pada manusia, tetapi tidak etis dilakukan untuk kan pada hewan coba, kemudian terbukti juga padasuatu zal kimia yang tidak direncanakan untuk kon-sumsi manusia. manusia. Hasil positif-positil inijelas sangat diingin- Subyek penelitian sebaiknya dipilih dari pa- kan oleh toksikolog karena nilai prediktilnya bergu-sien dengan penyakit yang merupakan indikasi obat na. Namun hasil positif-posltif yang 100% agak ja-tersebut, setelah uji keamanan pada hewan tidak rang ditemukan. Hal ini biasanya berlanjut ke pene-menunjukkan hal yang membahayakan. Ada baik- muan suatu obat yang dapat digunakan secaranya menggunakan dosis sekecil mungkin pada per-cobaan pertama pada manusia ini untuk mengu- klinis.rangi risiko yang mungkin timbul. Kemudian dosisini dapat ditingkatkan untuk mengetahui toleransi b) Hasil negatif yang benar. Keadaan ini palingmanusia, sering dijumpai: hasilyang negatil pada hewan juga Dalam percobaan toksikologi pada hewanharus digunakan dosis yang sangat besar karena negatil pada manusia, Untuk toksikolog, hal ini me-ingin dilemukan kelainan jaringan atau elek toksikyang jelas. Dengan cara ini, reaksi yang jarang rupakan suatu penemuan penting, bila mengenaiterjadi bisa dibuat lebih sering. Bila dengan dosis suatu efek samping $otensial obat. Namun per- nyataan ini memerlukdn keyakinan yang mantap dari percobaan yang dil'akukan, karena suatu hasil negatil lebih sulit dipaslikan dibandingkan hasil '. yang positif. c) Hasil positif palsu. Banyak obat yang dalam eksperimen hewan atau in vitro, memperlihatkan elek larmakologi ternyata tidak menunjukkan efek terapi pada manusia, atau hasilnya sangat menge- cewakan, Beberapa diantara obat seperti ini akhir-
768 Farmakologi dan Terapinya dipasarkan juga jika Badan Pengawasan Obat Attempted Suicide. Dalam hal ini, pasien memangtidak cukup jeli melihat datanya. Karena itu hasil uji bermaksud bunuh diri, tetapi bisa berakhir denganklinik yang dilakukan dengan baik harus menyertai kematian atau pasien sembuh kembali bila ia salahpendaftaran suatu obat baru. Dalam bidang tok- talsir tentang dosis yang dimakannya.sikologi, hasil positif-negatit ini berarti sifat toksikpada hewan tidak terlihat pada manusia. Hal ini Acc id entaI Poison ing. I ni jelas merupakan kecela-mungkin disebabkan oleh perbedaan spesies atau kaan, tanpa faktor kesengajaan sama sekali.dosis yang besar pada eksperimen tidak ditemuidalam terapi, atau karena perbedaan dalam silat Homicidal Poisoning. Keracunan ini akibat tin-larmakokinetik dan metabolisme. dakan kriminal yaitu seseorang dengan sengajad) Hasil negatif yang palsu. Hasil ini merupakan meracuni orang lain,hasil yang paling dikhawatirkan dalam toksikologi,karena eksperimen tidak mampu meramalkan efek PILAHAN MENUBUT MULA WAKTU TERJADI-samping atau silat toksik yang terjadi pada manu- NYA KERACUNANsia. Hal ini biasanya, bila menyangkut suatu obat,akan berakhir dengan ditariknya obat tersebut dari Diagnosis keracunan kronik sulit dibuat, kare-peredaran atau diberlakukannya reslriksi dalampenggunaannya. Hasil negatif- positil ini mungkin na gejalanya timbul perlahan dan lama sesudahdisebabkan ekskresi yang lebih lambat pada ma- pajanan. Gejala juga dapat timbul secara akut sete-nusia, metabolit yang berbeda, sensitivitas reseptor lah pemajanan berkali-kali dalam dosis yang relatifyang berbeda, perbedaan anatomi atau faal, ada-nya kondisi penyakit yang menyertai, induksi enzim kecil. Suatu ciri khas ialah bahwa zat penyebabdan sebagainya. diekskresi lebih lama dari 24 jam, waktu paruhnya panjang, sehingga terjadi akumulasi. 3. KERACUNAN Juga mungkin terjadi suatu manifestasi kronik 3.1. PILAHAN KERACUNAN pada organ oleh zat kimia yang mempunyai trTe Anamnesis amat penting dan sering dapatmenunjukkan adanya unsur keracunan. Tetapi ini pendek, namun sifat toksisnya terhadap organ yanghanya benar bila anamnesis menjurus ke suatu kumulatif. Contoh untuk ini misalnya ialah nekrosisceritera yang positit. Sering dokter dihadapkan pa- papila ginjal yang terjadi karena makan analgesikda pasien yang kesadarannya menurun sedangkananamnesis keluarganya tidak banyak menolong. bertahun-tahun. Berbagai kelainan organ yang Keracunan dapat terjadi karena beberapa hal, tidak dapat diterangkan patogenesisnya harus dicu- rigai sebagai akibat keracunan dan suatu anam-dan pilahan di bawah ini dapat membantu dalam nesis yang rinci sangat diperlukan.mencari sebab keracunan. Keracunan akut lebih mudah dikenal daripaQa ke-PILAHAN MENURUT CARA TERJADINYA KERA- racunan kronik karena biasanya terjadi mendadakCUNAN setelah makan sesuatu. Ciri lain ialah sering me- ngenai banyak orang, misalnya pada keracunanSell Poisoning. Pada keadaan ini pasien makan makanan, dapat mengenai seluruh keluarga atau warga sekampung. Gejala keracunan akut dapatobat dengan dosis berlebihan tetapi dengan penge- menyerupai setiap sindrom penyakit, karena itu ha-lahuan bahwa dosis ini tidak akan membahayakan. rus selalu diingat kemungkinan keracunan padaJadi pasien lidak bermaksud bunuh diri, biasanya keadaan sakit mendadak dengan gejala seperti muntah, diare, konvulsi, koma dan sebagainya.hanya untuk menarik perhatian lingkungannya.Pada anak muda kadang-kadang dilakukan untuk PILAHAN MENURUT ALAT TUBUH YAi'IG TER. KENAcoba-coba, tanpa disadari bahwa tindakan ini dapatmembahayakan dirinya. Dalam pilahan ini keracunan digolongkan me- nurut alat tubuh yang terkena, misalnya racun SSP, racun jantung, racun hati, racun ginjal dan sebagai- nya. Suatu alat cenderung dipengaruhi oleh banyak macam obat, sebaliknya jarang terdapat obat yang hanya mengenai satu organ. Karbon tetraklorida
Dasar Toksikologi 769misalnya, bersifat toksik terhadap hati, ginjal dan dian yang dahulu disangka keracunan ptomain,leliantung sekaligus. nyata disebabkan oleh enterotoksin stafilokokus. Kemungkinan besar enterotoksin ini pula penyebabPILAHAN MENURUT JENIS BAHAN KIMIA tersering dari keracunan makanan di lndonesia Golongan zat kimia tertentu biasanya mem-perlihatkan sifat toksik yang sama. Misalnya golo- yang tidak diketahui etiologinya secara jelas.ngan alkohol, fenol, logam berat, organoklorin danlain-lain. Dengan berkembangnya industri di lndonesia, tentu tidak boleh dilupakan beraneka zat kimia yang ' digunakan di pabrik, yang semuanya merupakan bahaya potensial bila tidak diadakan tindakan peng- amanan. 3.2. PENYEBAB KERACUNAN 3.3. GEJALA DAN DIAGNOSIS Tidak ada batasan yang tegas tentang kera- . KERACUNANcunan berbagai macam obat dan zat kimia, praktis Gejala yang mengarah ke suatu diagnosissetiap zat kimia mungkin menjadi penyebabnya. Accidental poisoning terutama terjadi pada keracunan sebanding dengan banyaknya jumlah golongan obat yang beredar. Makin banyak golong-anak di bawah umur 5 tahun karena kebiasaannya an obat yang beredar makin beragam gejala kera-memasukkan segala benda yang dijumpai ke dalam cunan obat. Dan suatu gejala sering bersifat aspe-mulut. Obat berlapis gula atau asetosal pun menarik silik, misalnya koma yang dapat disebabkan olehbagi mereka. Minyak tanah merupakan penyebabkeracunan terbesar pada anak menurut survai kera- hipnotik, obat perangsang SSP, salisilat, antide-cunan yang dilakukan di Jakarta pada tahun 'l 971dan 1972. presi dan lain-lain. Dalam hal ini anamnesis dapat membantu menegakkan diagnosis, walaupun harus Barbiturat dan hipnotik-sedatif lain merupakan selalu dicocokkan dengan gejala yang ditemukan,pilihan pertama untuk bunuh diri pada orang de- karena suatu botol yang digenggam oleh pasienwasa, sedangkan opiat biasanya merupakan pe- mungkin bukan berisi zat penyebab keracunan. Jadinyebab pada anak muda yang menyalah-gunakan- diagnosis memang sulit ditegakkan, karena harus dikenal segala efek farmakodinamik dari semuanya. Keracunan insektisida dapat terjadi karena obat yang potensial bersilat racun. Namun biasanyaself-poisoning atau suatu kecelakaan karena ku keracunan menyangkut golongan obat terlentu danrang berhati-hati dalam penggunaannya. Namun beberapa diantaranya mempunyai gejala yangdalam 20 tahun terakhir ini, keracunan insektisida pasti. Obat-obat hipnotik misalnya, menimbulkanmerupakan salah satu penyebab paling sering di koma dengan tonus dan relleks otot menurun se- perti dalam anestesia. Antikolinergik juga memper-lndonesia. lihatkan gejala khas yaitu midr,iasis, takikardi, kulit Enterotoksin stalilokokus sering mencemari merah dan panas. Petunjuk singkat mengenaimakanan dan menyebabkan keracunan. Demikianpula toksin botulinus mungkin terdapat dalam ma- gejala dan pengobatan beberapa keracunan yangkanan kaleng yang sudah rusak karena pengawet- sering terjadi dapat dilihat pada Tabel 52-1 .an yang kurang sempurna. Makanan sehari-haridapat mengandung racun yang amat kuat seperti Pada pengelolaan pasien keracunan yang pa-sianida pada singkong, muskarin atau laloidin pada ling penting adalah penilaian klinis, walaupun se-jamur, ichtyosarcotoxin pada ikan dan sebagainya. babnya belum diketahui. Hal ini disebabkan karenaJengkol dapat menyebabkan penyumbatan tubuli pengobatan simtomatis sudah dapat dilakukan ter-ginjal sehingga timbul hematuria dan anuria. hadap gejala-gejalanya. Diantaranya yang sangat penting pada permulaan keracunan ialah derajat Keracunan ptomaln dahulu disangka disebab- kesadaran dan respirasi.kan oleh makanan basi (ptoma = corpse). Anggap- KESADARANan ini ternyata tidak benar. Pada kenyataannya Kesadaran merupakan petunjuk penting ten-banyak makanan yang justru dimakan setelah dibu- tang beratnya keracunan. Makin dalam koma, ma-sukkan, misalnya keju Limburg, ikan busuk danudang busuk yang disukai orang Eskimo dan telurbusuk tidak menyebabkan keracunan. Banyak keja-
Farmakologi dan Terapikin berat keracunannya, dan angka kematian ber- (oleh striknin) atau hubungan saral otot (oleh insek-tambah dengan bertambah dalamnya koma. Dera- tisida organofosfat). Keadaan ini harus dibedakanjat koma ini sebanding dengan kadar obat dalam dari penyakit yang menimbulkan kejang misalnyadarah pasien, tetapi suatu kadar terlentu tidak me- epilepsi, kejang demam dan sebagainya.nimbulkan derajat koma yang sama pada setiaporang. Hal ini berhubungan dengan toleransi dan Kombinasi antara koma dan rangsangan SSPperbedaan kepekaan seseorang. dapat terjadi pada keracunan beberapa obat. Dalam toksikologi derajat kesadaran dibagidalam 4 tingkat seperti pada anestesia. Misalnya metakualon dapat menimbulkan koma, hipertoni, relleks meninggi, klonus serta hipereks-Tingkat L Penderita ngantuk tetapi mudah diajak tensi relleks plantar.bicara. PUPIL DAN REFLEKS EKSTREMITASTingkat ll. Penderita dalam keadaan sopor, dapat Bertentangan dengan pendapat umum, gejala pupil dan relleks ekstremitas tidak begitu pentingdibangunkan dengan rangsang minimal, misalnya untuk diagnosis karena sangat bervariasi, kecualibicara keras atau digoyang lengannya. pada keracunan atropin dan morfin. Juga dalam menentukan prognosis, gejala ini tidak dapat diiadi-Tingkat lll. Penderita dalam keadaan soporokoma, kan pegangan. Pada keracunan hipnotik, pupil se-hanya dapal bereaksi terhadap rangsangan mak-simal yaitu dengan menggosok sternum dengan ring anisokor dan midriasis menetap tetapi tidakkepalan tangan. selalu menandakan prognosis buruk.Tingkat lV. Penderita dalam keadaan koma, lidak BISING USUSada reaksi sedikit pun terhadap rangsangan mak-simal seperti di atas. Keadaan ini paling berat teiapi Perubahan bising usus biasanya menyertaiprognosisnya tidak selalu buruk. perubahan derajat kesadaran. Pada kesadaranRESPIRASI tingkat lll biasanya bising usus negatif, dan pada Seringkali hambatan pada pusat napas meru- tingkat lV selalu negatif, sehingga tanda ini dapatpakan sebab kematian pada keracunan, karena itu dipakai unluk mencocokkan derajat kesadaranlrekuensi napas dan volume semenit harus diper- misalnya pada pasien yang bersimulasi (berpura-hatikan. Volume semenit dapat diukur dengan pura).Wright's spirometer yang diletakkan di atas mulut JANTUNGdan hidung pasien; bila kurang dari 4 liter/menit, Beberapa obat menimbulkan kelainan ritmemaka diperlukan Oe dan respirator mekanik bila jantung sehingga dapat terjadi gejala payah jantunglersedia. Jalan napas juga sering terhambat oleh atau henti jantung. Untuk menentukan keracunansekresi mukus yang dapat berbahaya bila tidak obat misalnya digitalis, antidepresan trisiklik dansegera dibersihkan. Hal ini dijumpai pada keracun- hidrokarbon berklorida serta pengobatannya, diper-an insektisida organoloslat atau karbamat. lukan pengetahuan khusus lentang mekanisme ler- jadinya aritmia ini.TEKANAN DARAH LAIN-LAIN Syok sering dijumpai pada keracunan. Biasa-nya keadaan syok tidak begitu berat dan dapat Gejala lain tentu perlu juga diperhatikan,diatasi dengan tindakan yang sederhana. Syok be- rat biasanya berkaitan dengan kerusakan pusat va- misalnya gangguan keseimbangan asam basa atausomotor dan prognosisnya buruk. air, tanda kerusakan hati dan ginjal, kelainan EEG, retensi urin, muntah dan diare serta kelainan spe- KEJANG sifik misalnya pada Xjoto tulang dan lain-lain, Pada Kejang menandakan adanya perangsangan 6% pasien keracunan akut barbiturat atau hipnotikSSP (misalnya oleh amfetamin), medula spinalis lain ditemukan bula di kulit.
Dasar Toksikologi 771 3.4. PERANAN LABORATORIUM intensif. Hanya di beberapa tempat tertentu ler- Diagnosis akhir keracunan ditsntukan oleh pe- dapat suatu Poisoning Treatment Ward, dengan staf khusus dan dilengkapi alat yang tidak banyak meriksaari analitik darah, urin atau muntahan berbeda dengan perlengkapan suatu unit perawat- an intensif. Banyak ahli berpendapat bahwa tidak pasien, Pemeriksaan laboratorium ini tidak mudah, diperlukan pengobatan di suatu center tertentu ka- karena obat di dalam tubuh mengalami perubahan rena sebagian besar pasien memerlukan pengo- molekular akibat proses biotransformasi. batan simtomatik. Lima persen kasus memerlukan Spesimen biologik dapat diperiksa secara kuali- tatil maupun kuantitatif. Pemeriksaan secara kuali- terapi khusus, misalnya hemodialisis. Antidotum tatif dan semikuantitatif sudah cukup untuk diag- nosis. Pemeriksaan kuanlitatit yang memerlukan khusus hanya tersedia untuk kurang dari 2-30/o ka- teknik dan alat yang lebih canggih terbatas nilainya sus, misalnya pada keracunan Pb, As, Hg, sianida,sehingga tidak begitu praktis dilakukan, kecuali insektisida organofosfat, karbamat, derivat morfin unluk penelitian. dan warfarin, Tetapi tidak dapat disangkal bahwa Keterbatasan ini disebabkan oleh beberapa suatu unit keracunan banyak manfaat dan keung- gulannya, yang tercermin dari kecilnyafatality rate hal yaitu: (1 ) adanya variasi individu dalam biotrans- dalam unit seperti ini (kurang dari 1-2% pada in-lormasi; (2) terjadinya toleransi dan habituasi misal- stitusi yang baik). Case fatality rate di lndonesianya seorang yang biasa minum barbiturat kadang-kadang masih sadar dengan kadar dalam darah 8 (1 979-1 983) untuk keracunan pestisida berkisar an- lara 4,1-7,7%.mg%, sedangkan yang belum pernah mendapatbarbiturat sudah tidak sadar dengan kadar 2 mgo/o; Dalam tiga dekade terakhir ini pengobatan keracunan mengarah ke prinsip merawat pasien (3) adanya kombinasi obat yang dalam tubuh dapatmengubah kadar obat dan metabolitnya dalam da- dan tidak memberi pengobatan berlebihan. Hal inirah; (4) digunakannya bermacam-macam metode terlihat jelas pada pengobatan keracunan barbitu- rat. Pengobatan simtomatik tidak kalah pentingnyauntuk menentukan kadar dalam cairan biologik dari penggunaan antidotum, Selama lungsi vital tubuh pasien dapat dipertahankan maka biotrans-yang memberikan hasil berbeda-beda sehingga su- lormasi dan ekskresi obat tetap berlangsung, de-kar untuk membandingkannya; (5) data kadar ngan demikian dapat mengatasi keracunannya sen-dalam kepustakaan jarang disertai penjelasan ten- diri. Keadaan menjadi lebih sulit jika terjadi kom-tang fraksi yang diperiksa, obat bebaskah atau me- plikasi kerusakan alat penting misalnya otak, hatitabolit inaktifnya; dan (6) beberapa kombinasi obat dan ginial.mengganggu pemeriksaan kadar yang dilakukan,misalnya pengobatan dengan bemegrid memper- KEADAAN DARURATsulit pemeriksaan kadar barbiturat. Dalam menangani pasien keracunan, pertim- Dengan mempertimbangkan faktor-fahor di bangan pertama ialah memutuskan apakah diper-atas dapat disimpulkan bahwa pemeriksaan semi- lukan suatu tindakan segera terutama pada lungsikuantitatil saja sudah cukup. Untuk ini perlu diser- vital, karena itu tindakan darurat meliputi penangan-takan data gejala pasien dan permintaan mengenai an gagal napas dan syok serta mencegah absorpsiobat apa atau sedikitnya golongan apa yang harusdiperiksa. Pemeriksaan ini cukup dilakukan dengan obat lebih lanjut,kromatograli lapis tipis. Dalam hal yang meragukanpenentuan dapat diulangi dengan metode yang le- GAGAL NAPAS. Hambatan respirasi tidak hanyabih akurat, misalnya kromatograli gas dan kroma-tografi cair kinerja tinggi (hrgh performance liquid lerjadi pada keracunan obat hipnotik sedatif, tetapi .chromatography). juga pada obat lain, misalnya salisilat dan obat 3.5. TERAPI INTOKSIKASI perangsang SSP. Gangguan napas dapat berakibat Dewasa ini pengobatan keracunan umumnya anoksia dan gangguan keseimbangan asam basa.dilakukan di bagian Penyakit Dalam, llmu Kesehat- Sering sekresi saliva dan bronkus menyurnbatan Anak dan jika perlu di suatu unit perawatan jalan napas, terutama pada keracunan obat koliner- gik. Dalam hal ini membersihkan mulut dan jalan napas merupakan tindakan pertama yang harus di- lakukan. Untuk mengurangi kemungkinan aspirasi, pasien harus selalu dibaringkan dalam posisi miring
772 Farmakologi dan Terapibergantian pada sisi kanan atau kiri bila ia tidak bulkan muntah pada pasien yang sadar dilakukan dengan cara mengorek dinding farings belakangsadar. dengan spatel atau memberikan apon'lor{in 5-8 mg subkutan. Pemberian larutan garam tidak begitu Evaluasi napas yang obyektif dapat diukur baik karena ada kemungkinan terjadi penyerapandengan respirometer; bila volume semenit kurang garam berlebihan. Mustard dapat diberikan duadari 4 liter maka diperlukan oksigen. Pengukuran sendok makan dalam segelas air hangat. TindakanpH, PCOz, POe dan standar bikarbonat daridarah ini mungkin sia-sia bila penyebab keracunan adalaharteri juga diperlukan. Dalam keadaan darurat nike- antiemetik.tamid boleh digunakan sebagai perangsang napas; Bilas lambung dengan pipa karet berdiameterpemberian satu kali 2 ml sudah cukup. besar dianggap lebih berguna sebab memungkin- kan keluarnya tablet yang belum hancur. Tindakan Jika terjadi apne atau keadaan yang men- ini hanya boleh dikerjakan bila pasien sadar, Caradekati apne, maka suatu respirator mekanik harus yang baik untuk mengerjakannya ialah dalam sikapdipakai. Bila pipa endotrakeal dari respirator perlu miring ke kiri, kepala lebih rendah untuk mengurangidipertahankan lebih dari 48 jam, maka harus dilaku- kemungkinan aspirasi paru. Prosedur ini dikerjakankan trakeotomi untuk mencegah kerusakan pita dalam 4 jam setelah obat ditelan, kecuali untuksuara. salisilat dan barbiturat atau obat lain yang memper-SYOK. Pada keracunan barbiturat, syok terjadi ka- panjang waktu pengosongan lambung. Cairan yangrena depresi otot jantung dan berkurangnya curah biasa digunakan untuk ini ialah air hangat, tetapi dalam beberapa keadaan bisa digunakan larutanjantung. Kedua-duanya rupanya berdasarkan lain, misalnya untuk sianida dan pemutih pakaian diberikan larutan tiosullat dan untuk opiat diguna-mekanisme sentral, Curah jantung menurun karena kan larutan KMnOc.alir balik vena terganggu oleh dua hal : (1 ) permea-bilitas kapiler meninggi, sehingga terjadi ekstrava- Pemberian pencahar meningkatkan peristal- sis usus sehingga waktu absorpsi berkurang. Kar-sasi cairan dengan akibat berkurangnya volume bon aktil kadang-kadang berguna untuk menyerapdarah; dan (2) katup vena di ekstremitas tidak be- obat yang terdapat dalam saluran cerna atau yang diekskresi melalui empedu. Bubuk karbon aktil da-kerja secara baik, sehingga darah terkumpul di lam suspensi air, dapat diberikan melalui nasogas- tric'tube. Dosis awal 35-50 gram, disusul denganbagian vena. Kemungkinan besar mekanisme ini dosis 1 5-20 g setiap 4-6 jam. Dengan demikian wak-juga terdapat pada keracunan sedatif lain. Berda- tu paruh eliminasi dapat dikurangi, misalnya feno- barbital dari 110 menjadi 19,8 jam, karbamazepinsarkan pendapat di atas, maka urutan tindakan dari 32 menjadi 17,6 jam, lenilbutazon dari 51,5 menjadi 36,7 jam. Hasil serupa juga diperoleh padauntuk mengatasi syok pada keracunan barbiturat digoksin, propoksilen, nadolol, sotalol dan teolilin.ialah: (1) pasien diletakkan dalam sikap yaitu tung- Namun perlu diingat bahwa karbon aktil hanya me-kai sedikil (+ 10 cm) ke atas; (2) berikan metara- rupakan tindakan tambahan, tidak dapat menggan-minol 5 mg lM dan diulangi 2-3 kali dengan interval20 menit bila perlu;tekanan darah lidak boleh mele- tikan cara pengobatan kausal dan simtomqtikbihi 100 mm Hg sistolik, karena pada tekanan diatas 100 mm Hg lerjadi inelisiensi kerja jantung lainnya.serta vasokonstriksi pembuluh darah ginjal; (3) bilalindakan di atas belum menolong dapat diberikan TINDAKAN LAINinlus dekstran (berat molekul 60-70.000); (4) ok- Selain perawatan yang baik, pasien memerlu-sigen perlu selalu diberikan; (5) asidemia dan payah kan pengobatan simtomatik lain yang lidak banyakjantung memperhebat syok dan lindakan untuk me- berbeda dengan pengobatan penyakit. Karena itungatasi kedua hal ini perlu dilakukan; dan (6) hidro- penilaian keadaan klinik sangat penting. Hal-hal tersebut di bawah ini mungkin diperlukan: (1) bar-kortison 100 mg tiap 6 jam dapat ditambahkan biturat atau diazepam untuk kejang-kejang; (2) ca;n- an lV untuk mengalasi gangguan keseimbangan airdalam pengobatan kasus yang resisten.PREVENSI ABSORPSI OBAT. Bila keracunanterjadi melalui kulit, harus diingat bahwa tidak bolehmenggunakan zat pelarut organik untuk member-sihkan; sabun dan air merupakan pembersih yangpaling baik. Pada keracunan per inhalasi, pasienharus dipindahkan ke ruangan yang segar. Bila obat ditelan, ada 3 jalan untuk mengeluar-kannya, yaitu dengan menimbulkan muntah, mem-bilas lambung dan mernberikan pencahar. Menim-
Dasar Toksikologi 773dan elektrolit serta gagal ginjal; atau (3) antibiotik DIURESIS PAKSA. Diuresis paksa ialah tindakanpada komplikasi radang paru. memberi cairan parenteral dalam jumlah besar (0,5- Tindakan simtomatik lain yang lebih khusus 1,5 liter sejam) untuk mempercepat ekskresi obatdan penling untuk mempercepat ekskresi obat di- melalui ginjal. Semakin besar ekskresi bahan aktifperlukan untuk kira-kira 5% dari pasien keracunan.Ada beberapa cara untuk ini yaitu transfusi (ex- oleh ginjal, semakin berhasil prosedur ini. Syaratchange transfusion), dialisis peritoneal, diuresis untuk dilakukannya tindakan ini adalah : (1) kera-paksa, hemodialisis dan hemoperfusi (lihat Tabel cunan harus cukup berat; (2) obat harus larut dalam52-2). air; (3) berat molekul obat harus kecil; (4) obat tidakTRANSFUSI DAN DIALISIS PERITONEAL. CaTaini paling aman dan dapat dikerjakan di rumah sakit diikat oleh protein atau lemak; (5) obat tidak dikumu-kecil tanpa alat khusus. Transtusi total misalnyadapat dikerjakan pada anak yang menderita keru- lasi dalam suatu rongga atau organ tubuh, dan (6)sakan elemen darah akibat keracunan. Pada diali- obat tidak diekskresi lebih cepat melalui jalan lainsis peritoneal, peritoneum berfungsi sebagai mem- misalnya paru atau usus. Obat yang memenuhibran semipermeabel dan karena perbedaan kadar, kriteria ini misalnya alkohol, metilalkohol, amfeta-racun akan berdifusi ke cairan dialisat yang kemu-dian dikeluarkan lagi dari abdomen. Tidak semua min, lenobarbital dan barbital, bromida, litium,keracunan dapat diatasi dengan tindakan dialisis.Syarat terpenting ialah bahwa zat toksik yang aktif meprobamat, salisilat dan metilsalisilat, primidon,dapat dikeluarkan dalam jumlah cukup besar. Bilahanya metabolit yang tidak aktil yang diekskresi, kina, kuinidin dan sulfonamid.maka tindakan dialisis tidak akan mengatasi kera- Tindakan ini mudah dilaksanakan tetapi me-cunan. ngandung bahaya yang tidak boleh diabaikan kare- Perbedaan kadar jelas sangat menentukan. na itu hanya dilakukan bila ada indikasi yang baikBila kadar obat bebas dalam darah besar, makadialisis akan lebih berhasil. Fenobarbital sering dan dipenuhi syarat-syaratnya. Keadaan pasienmencapai kadar 15 mg% dan karena itu dialisissangat berguna. Sedangkan klordiazepoksid pada harus dievaluasi sebelumnya dan beberapa kontra- indikasi harus diperhatikan. Bila obat tidak dieks-keracunan hanya mencapai kadar sekitar 0,5 mg%, kresi dalam bentuk aktil oleh ginjal maka diuresis paksa tidak bermanlaat. Adanya gangguan lungsihal ini menerangkan inefektivitas dialisis. Dialisis vital, misalnya gagal jantung, insulisiensi ginjal danperitoneal efektivitasnya hampir menyamai diuresis syok merupakan kdntraindikasi prosedur ini. Udempaksa tetapi tidak ada bahaya dan kontraindikasi paru mungkin timbul oleh racunnya sendiri misalnyamutlak sejauh syarat di atas dipenuhi. Obat yang metakualon, maka penambahan cairan dalam jum-dapat dipercepat ekskresinya oleh dialisis perito- lah besar tentu akan memperburuk keadaan. Peme-neal ialah alkohol, metilalkohol, amfetamin, barbi-turat kerja panjang, asam borat, bromida, karbon riksaan kadar elektrolit setiap waktu iuga di-tetraklorida, sikloserin, salisilat, metilsalisilat, primi-don, natrium klorat dan sulfonamid. Cairan yang perlukan. Pada prinsipnya cairan diberikan dalam jum-digunakan untuk dialisis peritoneal ialah cairan dia- lah kira-kira 500 mlflam, yang mungkin perlu ditam-lisis baku yang ditambah dengan : (1) 3 ml KCI bah sampai 1-2 liteiljam bila ada dehidrasi, misal-(berisi 1 gram KCI/S ml); (2) heparin t.000 U; (3) 2 nya pada keracunan salisilat. Pedoman pemberian-ml prokain 1o/o',dan (4)bilaterjadi overhidrasi ditam-bah 50 ml glukosa 50%. nya adalah sebagai berikut : (1 ) 300 ml elektrolit ditambah 80 ml urea 50%' per jam untuk 4 jam Cairan dengan suhu + 370C sebanyak 2 liter pertama; bila diuresis tidak melebihi 350 mlilam,untuk orang dewasa (kurang dari 200 ml untuk bayi)dimasukkan ke dalam rongga peritoneum melalui diuresis paksa harus dihentikan, karena keadaan initrokar selama 10 menit. Tiga puluh menit kemudiancairan ini dikeluarkan lagi dengan jalqn hevel dan menandakan adanya insufisiensi ginlal; (2) bilaprosedur ini diulangi terus sampai pasien sadar. diuresis baik, cairan ditingkatkan sampai 600 ml elektrolit ditambah 30 ml urea 50% per jam untuk 4 jam berikutnya; (3) prosedur diteruskan dengan 400 mlfiam sampai pasien sadar. Elektrolit yang digunakan pada dasarnya me- ngandung NaCl 0,9% dan laevulosa 5ok.Padakera- cunan salisilat atau asam lain (lenobarbital) dapat ditambahkan natrium bikarbonat 1,26% dan KCI 1,5% (untuk keracunan salisilat saja), ini disebut diuresis alkali. Diuresis asam dengan pemberian amonium klorida 1% yang dahulu dilakukan pada keracunan kina dan amfetamin tidak tagi dianiurkan
Tt4 Farmakologi dan Terapikarena manfaatnya kecil sedang bahaya cukup be- Dalam tahun 1945 waktu digunakan analeptiksar yaitu terhadap lungsi ginjal dan jantung. Tetapi untuk mengatasi koma, kematian karena keracunanuntuk diuresis alkali, pH urin harus di atas 7,5 dan barbiturat kira-kira 25ok, sekarang angka ini turununtuk diuresis asam, pH urin harus di bawah 7,0. sampai 1-2o/o.lni dicapai dengan pengobatan simto-Bila urin lidak memenuhi syarat di atas, maka harus matik dengan menghilangkan atau mengobati syok-ditambahkan bikarbonat untuk diuresis alkali dan nya saja, sentralisasi perawatan dan menghentikanamonium klorida untuk diuresis asam. Sebagai tam- penggunaan analeptik (amfetamin dan bemegrid).bahan, lurosemid dapat digunakan untuk memper-lancar diuresis. Pemberian cairan lV tidak diperlukan untuk 12 jam pertama walaupun pasien dalam keadaan komaHEMODIALISIS DAN HEMOPERFUST. Mekanis- kecuali bila terdapat dehidrasi misalnya pada kera-me detoksikasi prosedur ini sama dengan dialisis cunan salisilat.peritoneal, tetapi diperlukan alat khusus dan lebihbanyak kelrampilan. Seperti metode lain di sinijuga Kateterisasi dan diuresis paksa adalah contohharus dipenuhi kriteria bahwa obat atau zat kimia lain dari tindakan yang sering berlebihan. lnkon-harus dapat didialisis. Keterangan lebih lanjut me- tinensia urin pada keracunan tidak memerlukanngenai prosedur dapat ditemukan dalam buku yang kateterisasi sebab tidak berlangsung lama. lnkonti-lebih spesifik. nensia di sini merupakan tanda perbaikan tonus kandung kemih dan tanda bahwa pasien akan Pada hemoperfusi, darah dialirkan ke dalam sadar. Kateterisasi kandung kemih sering menim-tabung yang perisi kolom karbon aktif yang dipre- bulkan sistitis yang sulit diobati. Diuresis paksaparasi secara khusus, minyak alau resin penukar sering dikerjakan tanpa indikasi yang tepat meng-anion misalnya amberlite. Darah yang bebas obat ingat bahwa hanya keracunan obat yang diekskresidikembalikan lagi ke dalam sirkulasivena. Tindakan dalam bentuk aktil melalui urin yang diperbaiki olehini leoritis akan sedikit menganggu keutuhan eritro- lindakan ini. Pada keracunan obat yang dapat me-sit dan elemen darah lain, letapi pengalaman me- nyebabkan udem paru (misalnya metakualon) tin-nunjukkan harapan yang baik di masa mendatang. dakan diuresis paksa dapat membahayakanTINDAKAN DAN PENGOBATAN BERLEBIHAN pasien. Beberapa tindakan sering dilakukan tanpaalasan yang tepat sehingga jusiru banyak kesalah- Antibiotik sebagai prolilaksis hendaknya tidak di-an yang telah dilakukan dalam mengatasi keracun- berikan secara rutin. Sedangkan pernapasanan. Pemberian analeptik yang dulu dilakukan untuk mulut ke mulut dapat berbahaya jika kadar obat dipasien dalam keadaan koma, tidak ada gunanya paru cukup besar. Seorang dokter dilaporkan men-karena elek analeptik hanya sebentar serta menim- derita keracunan oleh tindakan ini waktu menolongbulkan bahaya kejang dan aritmia jantung, pasien dengan intoksikasi insektisida organotosfat. Tabel 52-1. KERACUNAN DENGAN TINDAKAN TERAPINYANama zat Pe*iraan dosis Tanda dan geiala TeraplAlkohol (etili ketal Muntah, delirium dan dspresi SSP Simlomatik. Bori kopi tubruk. Emotik dengan rnustald satuAnilin (lain-lain: : 6-20 g Akul : meth€moglobin€mia dengan sendok makan dalam air atau as€tanilkJ, te- sianosis. Darah benrvarna coklat, garam dapur. nas€tin, as€ta- kulil dingin, lekanan darah turun, minofen) nadl lemah, pornapasan cgpat, VitaminClglV. dangkal. D€lirium dan p€rangsangan SSP. Koma. Biru m€tilon 1 % 1 mg/kgBB lV, perlahan-lahan. Simto- Kronik: Netritis monahun, anemia. malik d€ngan perhatian t€rhadap sirkulasi dan p€r napasan. Hentikan obat dan s€lan.iutnya simtomatik.
Dasar Toksikologi 775Tabbl 52-1. KERACUNAN DENGAN TINDAKAN TERAPINYA (Sambungan)Nama zal Perkiraan dosis Tanda dan gejala TerapiAntihistamin l€tal Depresi SSP sampai koma. Kejang Simtomatik, perhatikan psrma- disusul dengan depresi pernapasan pasan. Bila kejang dibori Mulut kering. Takikardia. antikonvulsan, gunakan 3-4 ml tiopental 2-5 %,Arsen trioks'da 200-300 mg Akut : Tenggorokan tercekik dan secara lV. Luminal tidak 100 mg sukar msnelan. Kolik usus, din- boleh diberikan.Asam dan basa ding p€rut sakit, diare berda- kuat (HCl, HzSO+, rah, muntah, oliguria, kejang, Mortin unluk menghilangkan KOH, NaOH) koma dan syok. nyeri. Bilas lambung. Beri susu. Berikan BAL 2,5 mg/Asam boral Kronik: Lemah, mual. Gejala kgBB lM, tiap 4 jam sampaiAspirin seperti koriza akut. Stomatitis, 10 mg/kgBB. salivasi, dermatiiis, arsenic melanosis. Edema lokal pada Berikan BAL 2,5 mg/kgBB lM, kelopak mata dan pergelangan diulangi sampai 4 kali. Bila kaki. Keratosis palmaris dan geiala timbul kembali, peng- plantaris, hepatomegali, sirosis, obalan diulangi lagi. kerusakan ginjal dan ensetalopati. Simlomatik: beri susu. Bila Korosil tertelan dalam larutan pe- kat, jangan melakukan bilas 15 g Muntah, diare, suhu badan menurun, lambung. rasa lemah, sakit kepala, lidak 20-309 tenang, rash erythemateus. Simtomatik; diuresis paksa. Hiperventilasi, keringat, muntah, Simtomatik (awasi pernapasan). d€lirium, kejang dan koma. Beri susu. Bilas lambung Akhirnya depresi napas. dengan Na-bikarbonat 5%, vitamin K bila ada per-Atropin (alkaloiJ 500-1000 mg Mulut kering, kulil merah dan pa- darahan. Anlikonvulsi tidak beladona dan anti- nas mirip beledru pada perabaan; boleh diberikan. kolin€rgik lain) 0umlah lebih kecil penglihatan kabur dan midriasis; mungkin sudah b€r- takikardia, retensi urin, Simtomatik: beri susu. Bilas delirium, halusinasi dan koma. lambung dengan air. Katet€r bahaya) urin. Perhatikan per- Relleks berkurang, depresi perna- napasan dan sistem kardio-Barbiturat: 5g pasan, koma, syok. Pupil kecil, vaskuler. tenobarbital dilalasi pada akhirnya. Bilas lambung walaupun sudah pentobarbital 3g Sama d€ngan lenobarbital, hanya lebih dari 4 jam. Tinggal- dan sekobarbital. berlangsung lebih pendek. kan 30 g larutan MgSO4 dalam usus. Eeri kopi tu-Bensin lnhalasi atau oral : mual, muntah, bruk. sakit kepala, penglihatan ter- ganggu, mabuk, koma, d€presi Diuresis paksa hanya pada ke- sentral dan depresi napas. racunan lenobarbital. He- modialisis paling baik. Bila Kronik: Lihat keracunan timbal perlu berikan 2 ml niketamid untuk memp€rbaiki pernapasan Simtomatik: epinelrin dan nor- epinetrin tidak boleh di- berikan karena bisa menim- bulkan fibrilasi ventrikel.
776 Farmakologi dan TerapiTabel 52-1. KERACUNAN DENGAN TTNDAKAN TERAptNyA (Sambungan)Nama zal Perkiraan dosis Tanda dan gejala Terapi letalBromida (Karbromal, Akut : jarang, karena dimuntahkan. Bila mungkin beri oral : NaCl Iromisovalum) Subakut atau kronik : munlah, sa- atau NHrCI 6 g/hari. HCT 2 x 25 mg atau luros€mideDiphon kil perut, gelisah, d€lirium dan 40 mg. kelainan mental s€rta n€urologik lain; dapat menjurus k6 bunuh Simlomatik: Gejala-gejala ku- diri. Koma. lit dan angioneurotik edema Angioneurotik edema dan kelainan dapat diberikan antihistamin kulit, eksitasi, kadang-kadang dan 0,3 ml epinefrin 1 per- agranulosilosis. mil subkutan.Fenol lg Korosil (sel lendir mulut dan usus), Simtomatik: beri susu. Eilas sakit hebat, muntah, koma & syok. lambung d6ngan hati-hati,lnsektisida Setiap dosis berbahaya Kerusakan ginjal. bila ada gunakan o/eurnGolongan organo- olivarium. Keracunan lewat oral, inhalasi lostat misalnya, dan kontak kulit; muntah, Bersihkan jalan napas. Berikan DOVP, diazinon, diare, hipersalivasi, bronko- segera 2 mg atropin sullat malation dan pa- konstriksi, koringat banyak, lV diulang tiap 10-15 menit ration. miosis, bradikardia (kadang- sampai terlihat muka merah, kadang takikardia); t€nsi me- hipersalivasi berhenti dan nurun, ke.iang atau paralisis. bradikardia berubah menjadi Depresi pernapasan. takikardia dan kulit tidak berkeringat lagi.Golongan karbamat DDT 15.30 g Seperli organofosfat Observasi pasien t6rus- (karbaril, Baygon) Endrin : 1,5 g menerus dan bila g€iala Ke.iang, tr€mor, koma. Kemudian kembali, ulangi pemberianGolongan organo- dapat limbul paralisis. atropin. klorin misalnya aldrin, BHC, DDT, T€rganlung jenis jamur: Eeri cepat atropin sullat 2 mg di€ldrin, endrin, Gejala muskarinik, atau lV, diulangi liap 10-15 klordan, tiodan degenerasi sel hepar dan ginjal. menit sampai atropinisasi dan toksalen. Kolik ureter dan renal, hematuria, penuh.Jamur oliguria, kadang-kadang anuria Simtomatik. Bilas lambung dan dengan bahaya uremia. tinggalkan larulan Mg SOaJgngkol 30 g. Fenobarbital 100-200 mg Kristal : beker.ia korosit lM atau 5-10 mg diazepam lV.Kalium p€rmanganat (Larutan : tdak berbahaya), mun- tah, nadi lemah, kulit dingin, Atropin sullat 2 mg SK dan kolaps, dan edema glotis. simtomatik. xiNatrium bikarbon at 4 g per oral sehati. Bila ada anuria penOobatan tersebut di atas tidak berguna. Obati- lah sebagai pasien uromia. Beri putih telur, susu dan lak- san, bilas lambung. Persiap- an untuk lrakeotomi.
Dasar Toksikologi 777Tabel 52-1. KERACUNAN DENGANTINDAKANTERAPINYA (Sambungan)Nama zat Perkiraan dosis Tanda dan gejala TerapiKamler l€lalKarbon monoks'da Ksiang. Simtomatik,,luminal 1 00-200 2go'al mg lM.Karbon tetraklorida Sakit kepala, koma, dePresi P€r- 2-10ml napasan dan syok. Pernapasan bualan dsngan Q (orcnasal mask).Kodein (opiat lain) murni di bawah lekanan.Marihuana (gan.ia) Mual, muntah, sakil kePala, kulil dingin, k€iang, koma, librilasi Simlomatik. P€rnaPasan buatan v€ntrik€l. Gangguan lungsi hati dengan Oz. lnlus glukosa dan ginial. Ksmatian karena Epinelrin dan nor€pinelrin deprosi napas. tidak boleh daberikan. Mual, muntah, pusing, kulit dingin, Bila ada depresi napas, pupil k6cil. Depresi naPas. berikan nalokson HCI 5-10 mg. Koma. Bila lidak ada depresi napas simlomatik saia. tinggi s€kali Menyerupai keracunan alropin dengan Simtomatik. Tidak berbahaya, perbedaan (lihat atroPin) : kesadaran pulih set€lah 1/2Metilalkohol (dalam 30 ml halusinasi nyata sebelum koma, bahan bakar: mulut kering tidak begitu hebat; - t hari lanpa amnosia. retensi urin tdak ada; midriasis 5-10 %) tidak ielas. Diuresis paksa. Simtomatik de- ngan m6mperbaiki asidosis, Setelah p€riode laten 8-32 jam : pernapasan diawasi. Berikan depresi SSP, asidosis, rotinitis, etilalkohol unluk menghambat bula, sal{t kepala, sakit P€rut oksidasi metanol. Berikan asam kulit dingin, mengigau, koma. nikotin lV untuk dilatasi arteri Bradikardia menandakan prognosis r€tina, sesudah koma diatasi. buruk.Minyak tanah 120-150 ml. Aspirasi dalam paru'Paru Paling Bilas lambung tkJak bol€h. berbahaya. lritasi saluran c€rna. Simtomatik saia. Bslikan 02 Dua sendok leh bila t€r Depresi SSP dengan deprssi naPas, under prcssure, bila ada edema Muntah : aspirasi dengan akibat paru. Antibiotika Prolilaktik. aspirasi dispnea, asliksia, udom Paru, dan pneumonitis, dan kadang-kadang ke.langMorfin 120-150 mg. Seperti kod€in Seperti kodein.Natrium lluorida 60 mg berbahaya Kolik usus, muntah, diar6, Berikan inlus glukosa 5 % dan (racun kecoa) kejang tstanilorm (Chvostekb CaCh 10 % lV (bisa diu' 2'5 s sign)i paralisis PernaPasan. langi). Simtomatik, berikan Al-hlJroksida gol secara oral.Natrium hipoklorit 30 ml larutan Bila pekat l6bih berbahaya, dan ber' (pemutih pakaian, 15 o/o silat korosil pada selaPut lendir. Simtomatik, beri susu, Putih bukan detergsn) Perlorasi lambung, P€rdarahan, lelur atau MgO. Jangan di- 1 gram syok dan striklur (kemudian). b€ri Na-bikarbonat. BilasNatrium nitrit lambung harus hati-hati. Hipotonsi, sianosis karena mothe-Nikolin 60 mg moglobinemia, keiang dan koma. Bilas lambung. Berikan 500 mg vitamin C lV. Biru melilon - 3 batang gigar€t yang Sakil kopala, Pusing, tremot, k€iang 1 70, 1 mglkgBB lV. paralisis pernapasan, koma. Tidak ada antidolum. Bilas lambung dan laksan d€ngan
778 Farmakologi dan TerapiTabet 52-1. KERACUNAN DENGAN TTNDAKAN TERAptNyA (Sambungan)Nama zal Perkiraan dosis tetal Tanda dan g€jala Terapi dihrutkan dalam air. Nitrogen dioksida MgSor 30 g. p\"rnao\"\"* (Noz) DuatanReaksi obat Seod?taas_npgnaseiaaglu,arsbarnmonnekaniopimlaitsbis.ulUkoadbn€litm€i1ri8ptanasstiu, ,mata Bersihkan jalan napas. Berikan Koma. u2 oan ptednison dosis besar. 8etsolam-^iebn-_J_aaulcla,maianm,n_g,emioanakecsauimroatnikraefaiulkadski€timkku,lditra;endaeksmi am Beri 0,3 ml adren alin 1 %a. subkutan, harus diulangi /- tu menit sampai ada tiap ?erbaikan. Antihistamin_Sianida (singkong) Deksametason 2 x 1 mg oralTimbat s€tama 4 hari. ' X1 ;,f,,i1 jil,i*,f i:.# *0\",, *H:;ii;50 mrNa riosurat Akut : jarang KrD:oo:naalis,kllaop:fpihs:miayilki,uc(iltkusktot.eilpipGkpaa)lli,anri,gsdribaadirsraeuai,l logam Berikan I g CaNa2 EDTA dalam paia gusi, dinutuaska5Oli Osemhlagriluskeolasmaa5 % anemia, 3 hari. Ca glukonat 2 g lV. Laksan de- €fltro^sil paralisis dan kejang, ls-al.ygso4 Luminar too,zooTingtur yodium r^aodpiorolopgoikrtirpinaduariat,ulakenlga.inanTingtur yodium p€kat. il:#fl1\",i* keians' atau 90-60 mt. Eilar€nps€tk,alat kbi€karsridtaiat,kdoerolifsiuirm. Hioo-Warfarin atau stupor, nolritis. BeJlk€n air tajin dan susu dengan derivat di- s-egera.- Bilas lambung denqan kumarol Dosis b€rbahaya l-2 mg/kqBB Pordarahan kulit dan mukosa. rarutan Na_tiosullat 10 Vo. (racarn tikus) untuk 6 hari. Vitamin K 5O mg lM atau bu mg oral sehari. 3 kali Fitomenadion, jauh lebih poten dan bermanraat TAbEI 52-2. MANFAAT OIALISIS DAN OIURESIS PAKSA PADA KERACUNAN Nama zat Diuresis paksa Dialisis Hemodialisis Keterangan Atkohot (etil) peritonealAlkohot (merit) ++ ++ ++Amfetamin ++ +++ pPpaeednnatyoednmieabalisul ahdtaipndeirtdcaeemnpbgaaathnbkidlaainalisis alkali. anDraiaumnrebmsaihseknpaiannkgsagamikoadnneinuegmliamnkinlmoarseidi-.a
Dasar Toksikologi 779Tabet 52-2. MANFAAT DIALISIS DAN DIURESIS PAKSA PADA KERACUNAN (Sambungan)Nama zat Diuresis paksa Dialisis Hemodialisis Keterangan peritonealAmitriptilin 0 0 Jangan mencoba melakukanAnilin ++ 0 ++ diuresis paksa karenaAsam borat 0 ? +++ kemungkinan adanya gagal +++ ginjal. +++ Penyembuhan dengan dialisisBarbiturat ++ ++ peritoneal akan dipercepat masa kerja lama + dengan menambahkan albumin. 0 + + masa kerja sedang 0 + +++ Penyembuhan akan dipercepat masa kerja singkat +++ +++ 0 dengan menambahkan emulsiBromida 0 0 0 lemak pada dialisat.Desipramin 0 0 +++Diazepam +++ +++ ++ Hemodialisis mungkin tidakDikloralfenazin ++ ++ ++ etektif 36jam sesudahEtilen glikol ? 0 +++ makan jamur.Etinamat 0 + ++ Jangan mencoba melakukanEtklorvinol + ? ++ diuresis paksa karena kemung-Fenasetin 0 0 +++ kinan adanya gagal ginial.Fenotiazin + ? ++ Diuresis paksa.Fluorida 0 +Glutetimid 0 Diuresis paksa jangan di- 0 0 ++ lakukan karena cenderunglmipramin 0 + +++ timbulnya ed€ma pulmoner.lsoniazid ? Hemodialisis hanya dikerja' Jamur (Amanita ? ++ ++ phalloides) 0 0 +++Karbon tetraklorida 0 +++Kinin & Kinidin ++ 0 +Kloralhidrat +++ +++ ++Klordiazepoksid 0 0Litium +++ +++ ++Meprobamat ++ 0Metakualon 0 ?Metakualon + difenhi- 0 ?
780 Farmakologi dan TerapiTabel 52-2. MANFAAT DlALlsls oAN DtuREsts pAKsA PADA KERACUNAN (sambungan)Nama zat Diuresis paksa Dialisis Hemodialisis Keterangan dramin peritonealMetilpentinol + + + kan bila kadar dalam darahMetil salisilat +++ +++ +++ lebih dari '12 mg o/o pada pasien yang tidak toleranMetiprilon + + + terhadap obat ini. DiuresisMisolin ++ ++ +++ paksajangan dilakukanNatrium klorat +++ +++ karena cenderung timbulnya edema paru yang berbahaya.Nilrazepam 0 0 0Nerotriptilin 0 0 0 Penyembuhan dengan dialisisParaldehid + ++ ? peritoneal akan dipercepatParas€tanol 0 ? ++ dengan menambahkan albuminPenghambat monoamin ? ++ pada dialisat. ? ++ ++ oksidase +++ +++ Seperti pada barbituratPenisilin ++ masa kerja lama.Salisilat +++ +++ ? Jangan mencoba melakukan ? ++ diuresis paksa karena kemung-Sikloserin ++ ++ +++ kinan adanya gagal ginjal.Streptomisin + + ++Sulfonamida ++ Penyembuhan pada dialisisTimbal 0 0 0 peritoneal akan dipercepat bila ditambahkan albumin pada dialisat. Diuresis paksa alkali. Dialisis hanya digunakan dalam kombinasi dengan chelating agent.Trimipramin0 : tindak8n lldak b€rmantaal.? : tHak dikstahul.+ : cukup b€rmanlsal.++ : bormantaat.+++ : sangat b€rmanlaat.
Logam Berat dan Antagonis 78153. LOGAM BERAT DAN ANTAGONIS Udin Sjamsudin1. Pendahuluan 3. Antagonis logam berat2. Logam berat 3.1. Kalsium dinatrium edetat 2.1. Timbal 3.2. Dimerkaprol(BAL) 2.2, Merkuri 3.3. Asam 2,3-dimerkaPtosuksinat 2.3. Arsen 3.4. Penisilamin 2.4. Kadmium 3.5. Deleroksamin 2.5. Besi 3.6. Asam dietilentriaminPenta 2.6. Logam berat radioaktif asetat (DTPA) 1. PENDAHULUAN lating agent) khusus dirancang untuk berkompetisi dengan ligan terhadap logam berat, sehingga me- Manusia senantiasa terpajan (exposed) lo- ningkatkan ekskresi logam dan mencegah ataugam berat dalam lingkungan hidupnya. Dilingkung- menghilangkan elek toksiknya. Logam berat bisaan yang kadar logam beratnya cukup linggi, konta- bereaksi membentuk ikatan koordinat dengan liganminasi dalam makanan dan air dapat menyebabkankeracunan. Logam yang terlepas dari alat makan- dalam tubuh yang berbentuk -oH, -coo-, -oPosH-minum dan alat masak juga dapat menimbulkan , - C=O, -SH, -S-S-, -NHz dan -NH.keracunan tanpa disadari. Dalam abad industri ini, Antagonis logam beratyang dibicarakan di sinipenambangan secara besar-besaran telah menim-bulkan penyakit-kerj a (occupational disease) beru- membentuk kompleks dengan logam berat, sehing-pa keracunan berbagai logam toksik. Konstituenlogam dalam pestisida dan obat merupakan iam- ga mencegah'atau menggeser ikatan logam de-bahan sumber pajanan logam yang berbahaya bagi ngan ligan tubuh. Kelat (chelate) ialah suatu kom- pleks yang terbentuk antara suatu logam dan se-manusia. Pembakaran batu bara yang mengan- nyawa yang mengandung dua ligan potensial ataudung logam berat, tambahan Pb tetraetil pada ben-sin, dan peningkatan penggunaan logam dalam lebih. Hasil reaksi ini ialah suatu cincin heterosiklik,industri menjadi sumber pen@maran lingkungandan penyebab utama keracunan logam berat. dan cincin kelat yang berbentuk segi lima dan enam Logam berat tidak mengalami metabolisme, ialah yang paling stabil,tetap berada dalam tubuh dan menyebabkan elek Stabilitas kelat tergantung dari sifat kimia go-toksik dengan cara bergabung dengan suatu ataubeberapa gugus ligan yang esensial bagi fungsi longan ligan, misalnya plumbum dan merkurilebihlisiologis normal. Ligan ialah suatu molekul yang besar alinitasnya terhadap ligan yang mengandungmengikat molekul lain yang umumnya lebih besar' sullur dan nitrogen daripada terhadap ligan yangLigand memberi atau menerima elektron untuk mengandung oksigen. Kalsium memperlihatkanmembenluk ikatan kovalen biasanya dengan silat yang sebaliknYa.logam. Anlagonis logam berat, suatu kelatot (che- Elektivitas suatu kelator untuk pengobatan keracunan logam berat tergantung dari beberapa faktor, yaitu : (1) alinitas relatil kelator terhadap logam berat dan logam esensial dalam tubuh; (2) distribusi kelator dan logam dalam tubuh: dan (3) kemampuan kelaior untuk mengeluarkan logam dari tubuh.
782 Farmakolqi dan Terapi Suatu kelator yang ideal sebaiknya memiliki bak; pipa ledeng; pigmen cat para artis; abu dansifat sebagai berikut : (1) larut dalam air; (2) resisten asap dari pembakaran kayu yang dica| limbahlerhadap biotransformasi; (3) mampu mencapai tukang emas/perhiasan, industri rumah, baterai dantempat penyimpanan logam; (4) kelat yang terben- percetakan (huruf cetak dari Pb). Keracunan padatuk mudah diekskresi; dan (5) harus aktil pada pH anak cukup sering karena termakannya serpihancairan tubuh. Alinitas kelator yang rendah terhadap cat yang berasal dari bangunan tua atau karena ke-kalsium juga merupakan persyaratan, karena kal-sium dalam plasma mudah diikat. Suatu kelator biasaan menggerogoti lis dan kerangka jendelamungkin menyebabkan hipokalsemia walaupun afi-nitasnya tinggi terhadap logam berat. Silat terpen- yang dicat Pb. Cat tersebut mengandung Pb karbo-ting kelator ialah mempunyai alinitas terhadap nat (beruvarna putih) dan Pb oksida (benvarnalogam yang lebih besar daripada alinitas logam merah) sebanyak 5-40%. Asosiasi Standar Ame-terhadap ligan. Banyaknya ligan dalam tubuh meru- rika dalam tahun 1955 menentukan bahwa catpakan rintangan besar bagi efektivitas suatu mainan, perabot rumah tangga, dan interior.tempatkelator. Karena banyak hal yang belum diketahuisecara mendalam, penggunaan kelator dalam kera- tinggal tidak boleh mengandung lebih dari 1% Pb.cunan sebagian besar didasarkan atas penelitian invitro dan pengalaman. Per::ajanan Pb di tempat kerja di Amerika 2. LOGAM BERAT telah berkurang secara mencolok selama 50 tahun terakhir ini karena adanya peraturan dan program 2.1. TIMBAL tepat guna di bidang pengawasan medis. Pajanan Pb paling tinggi ialah ditempat peleburan Pb; kare- Timbal (Pb, timah hitam) terdapat dimana- na asap dan debu yang mengandung Pb'oksida.mana dalam lingkungan, karena terdapat di alam Juga pekerja di pabrik aki menghadapirisiko seru-dan digunakan dalam industri. pa. Dari suatu penelitian yang dilakukan di lndone- Kira-kira 10% dari hasiltambang timbaldigu- sia, kadar Pb darah karyawan pabrik aki kurang darinakan untuk produksi Pb tetraetil, yang ditambah- 0,69 ppm (mcg/ml) belum melewati batas toksikkan pada bensin sebanyak 1 m[L bensin sebagai (0,72 ppm), tetapi perlu pemantauan kadar Pb da-antiknock. Pengurangan kadar Pb dalam bensindalam dasawarsa terakhir menyebabkan penurun- rah karyawan untuk mendeteksi gejala dini keracun-an kadar Pb dalam darah manusia. Manusia ter-pajan Pb terutama melalui makanan. Jumlah Pb an Pb.yang dikonsumsi seorang dewasa di Amerika Seri-kat rata-rata per hari 0,1-2 mg. Namun demikian, Absorpsi Pb terutama melalui saluran cernasebagian besartoksisitas nyata Pb diakibatkan oleh dan saluran napas. Absorpsi melalui usus padapajanan di lingkungan dan industri. orang dewasa kira-kira 10%, pada anak kira-kira Makanan dan minuman yang bersilat asam, 400/0. Ada dugaan bahwa Pb dan kalsium berkom-seperti air tomat, air buah, minuman kola, air apel petisi dalam transport lewat mukosa usus, karenadan asinan dapat melarutkan Pb yang lerdapatpada lapisan mangkuk dan panci. Makanan dan ada suatu hubungan timbal- balik antara kadar kal-minuman yang terkena kontaminasi tersebut lelah sium makanan dan absorpsi Pb. Kekurangan zatmenyebabkan keracunan latal pada manusia. Tim-bal juga merupakan kontaminan wiski yang disuling besi dilaporkan meningkatkan absorpsi Pb melaluisecara gelap di Amerika karena digunakannya ra-diator mobil sebagai kondensor, dan komponen lain saluran cerna. Absorpsi Pb yang dihirup berbeda-yang disolder dengan Pb. beda tergantung dari bentuk (uap atau partikel) dan Kasus sporadis keracunan Pb bersumber dariPb dalam mainan; debu di tempat latihan menem- kadar Pb. Kira-kira 90% partikel Pb di udala diab- sorpsi melalui saluran napas. Pb anorganill mula- mula terdistribusi di jaringan lemak, terutama dalam ginjal dan hali. Kemudian Pb mengalami redistribusi ke dalam tulang (95%), gigidan rambut. Sejumlah kecil Pb anorganik ditimbun dalam otak, sebagian besar dari jumlah tersebut berada di substansia grisea dan ganglia basal. Hampir semua Pb anor- ganik terikat dengan eritrosit dalam sirkulasi. Bila kadar Pb relatif tinggi dalam sirkulasi, barulah dite- mukan Pb dalam plasma. Kumulasi Pb dalam tulang mirip dengan ku- mulasi kalsium, letapi sebagai Pb losfat tersier, garam Pb di tulang (fosfat, karbonat) tidak menye- babkan efek toksik. Pada pajanan yang,baru terjadi, kadar Pb lebih tinggi dalam tulang pipih daripada
Logam Berat dan Antagonis 783dalam tulang panjang, meskipun secara keseluruh- KERACUNAN AKUTan tulang panjang mengandung lebih banyak Pb.Dalam masa awal deposisi kadar Pb paling tinggi Keracunan Pb akut yang ditandai dengandalam epilisis tulang panjang. Hal ini terutama jelaspada tulang yang sedang tumbuh dan dapat dide- kadar lebih dari 0,72 ppm dalam darah, jarang ter-teksi dengan pemeriksaan radiologis. Ganqbaran jadi. Keracunan yang terjadi biasanya disebabkan oleh masuknya senyawa Pb yang larut dalam asamradiologi berupa cincin dengan densitas tinggi pada atau inhalasi uap Pb. Efek astringen menimbulkanpusat osifikasi tulang rawan epilisial, juga sebagai rasa haus dan rasa logam. Gejala lain yang seringgaris lransversal pada diafisis. Gambaran tersebut timbul ialah mual, muntah dengan muntahan me-khas untuk diagnosis keracunan Pb pada anak. nyerupai susu karena Pb klorida, dan sakit perut hebat. Tinja warna hitam karena Pb sulfida, dapat Faktor yang mempengaruhi distribusi kalsium disertai diare atau konstipasi, Pb yang diserap de-juga mempengaruhi distribusi Pb. Asupan losfat ngan cepat dapat menyebabkan sindrom syok yangtinggi mempermudah penimbunan Pb dalam tulang juga disebabkan oleh kehilangan cairan lewat salur-dan mengurangi kadar Pb dalam jaringan lunak. an cerna. Terhadap susunan saral, Pb anorganikAsupan kalsium dosis tinggi tanpa peninggian asup-an foslat menyebabkan elek serupa, disebabkan menyebabkan parestesia, nyeri dan kelemahanpersaingan dalam pengikatan fosfat antara Pb dankalsium. Jika fosfat cukup, vitamin D mempermu- otot. Anemia berat dan hemoglobinuria terjadi kare-dah penimbunan Pb dalam tulang; bila foslat ku- na hemolisis darah. Dapat timbul kerusakan ginjal,rang, deposisi kalsium melebihi Pb. Hormon parati- dan kematian dapat terjadi dalam 1-2 hari. Kalau keracunan akut teratasi, umumnya terlihat gejalaroid dan dihidrotakisterol memobilisasi Pb dari keracunan Pb kronik.tulang, meningkatkan kadar Pb dalam darah dan KERACUNAN KRONISekskresinya dalam urin. Gejala keracunan Pb kronis (plumbism) dapat Pada hewan coba, ekskresi Pb melalui empe- dibedakan atas enam macam sindrom yaitu sin-du dan tinja jumlahnya jauh lebih banyak daripada drom abdominal, neuromuskular, SSP, hematologi,yang dikeluarkan melalui urin. Pada manusia eks- renal dan sindrom lain. Gejala ini bisa timbul sebagi-kresi Pb melalui urin lebih penting, dan kadar Pb an atau semua sekaligus. Sindrom neuromuskular dan sindrom SSP terjadi pada pemajanan hebat,dalam urin berbanding langsung dengan kadarnya sementara sindrom abdominal merupakan manifes-dalam plasma. Tetapi kebanyakan Pb berada da- tasi yang timbul perlahan-lahan. Di Amerika Serikatlam eritrosit sehingga sangat sedikit Pb ditemukan sindrom SSP lebih sering ditemukan pada anak dandalam urin; Pb juga diekskresi malalui ASI dan sindrom abdominal lebih sering ditemukan pada orang dewasa.keringat, ditimbun dalam rambut dan kuku. Pb juga Sindrom abdominal dimulai dengan mual,dapat mencapai plasenta, Waklu paruh Pb dalamdarah ialah 'l - 2 bulan, kadar mantap dicapai dalam malaise, sakil kepala. Konstipasi biasanya merupa-waktu kira-kira 6 bulan. Sesudah tercapai kadar kan gejala awal, terutama pada orang dewasa,mantap, jumlah Pb yang dikonsumsi setiap hari kadang-kadang terjadi diare. Rasa logam yang me-kira-kira sama jumlahnya dengan Pb yang dieks- netap merupakan gejala dini dari sindrom ini. De-kresi, dan kadar Pb dalam jaringan lunak sedikit ngan memberatnya intoksikasi, anoreksia dan kon-mengalami perubahan. Namun begitu, kadar Pb stipasi menghebat. Spasme intestinal yang meny6-dalam tulang meningkat, dan wahu paruh dalam babkan nyeri abdominal (kolik Pb) merupakaptulang diperkirakan 20-30 tahun. Karena ekskresi gejala abdominal lanjut yang paling menggangguPb terbatas, maka sedikit saja peningkatan asupan dan berat. serangannya bersilat paroksismal beru- pa kaku otot perut dan nyeri tekan daerah pusar.setiap hari dapat menimbulkan kumulasi Pb. Asup- Kalsium glukonat lV dianjurkan untuk mengurangi nyeriabdominal, dan biasanya lebih elektif daripadaan Pb normal per hari kira-kira 0,3 mg, sementara morfin,keseimbangan positil dimulai pada asupan 0,6 mg Sindrom neuromuskular yang disebut jugaper hari. Orang normal dengan asupan Pb 0,6 mgper hari dalam jangka sangat lama dapat menderita lead plsy lebih jarang terlihat, gejala ini merupa-keracunan. Asupan Pb yang lebih besar misalnya kan gejala keracunan subakut lanjut. Gejala patog-dengan asupan Pb 2,5 mg/hari keracunan terjadisetelah 4 tahun, sedangkan asupan 3,5 mg/harihanya memerlukan waktu beberapa bulan.
784 Farmakolqi dan Tempinomonisialah wrisf drop dan kadang-kadang foof porfirinogen lll), tetapi tidak jelas apakah hal inidrop karena yang terserang ialah otot aktif, ter- karena hambatan aktivitas enzim atau laktor lain.utama bagian ekstensor lengan bawah, pergelang-an tangan, jari serta otot ekstraokuler. Kelemahan Peningkatan ekskresi porfobilinogen dan uroporfirinotot tidak terjadi kecuali setelah aktivitas otot ber- dilaporkan hanya terjadi pada kasus berat. Pening- katan aktivitas delta-AlA sintase disebabkan olehlebihan. Sensoris umumnya tidak dipengaruhi. berkurangnya kadar heme dalam sel, yang meng- Sindrom SSP yang disebut juga ensefalopati atur sintesis delta-AlA sintase dengan hambatan tolok balik (feedback inhibition) , Aktivitas delta-ALAtimbaf (lead encephalopathy) lebih sering terjadi dehidratase dalam hemolisat dan delta-AlA dalampada anak. Gejala permulaan berupa kekakuan, urin merupakan indikator sensitif adanya pajananataksia, vertigo, insomnia, gelisah dan iritabilitas. Pb; perubahan paramater yang dapat dideteksiDengan memberatnya enselalopati penderita akan dengan prosedur laboratorium sederhana ini men- dahului munculnya gejala keracunan.terangsang dan bingung, delirium disertai konvulsitonik-klonik, letargi disusul koma. Sering terjadi Sindrom renal terlihat dalam dua bentukyaitumuntah proyektil dan gangguan penglihatan. lni me- gangguan tubuli ginjal yang reversibel (biasanyarupakan gejala tekanan intrakranial yang meninggi karena pajanan Pb akut pada anak) dan nelropatitetapi kraniotomi tidak dapat mengatasinya; angka interstisial yang ireversibel, akibat pemajanan Pbkematian 25o/o. Bila pengobatan dengan kelator kronik di industri. Terlihat kumpulan gejala yangdimulai setelah timbul gejala enselopati akut, maka mirip sindrom Fanconi dengan proteinuria, hema-40% dari yang hidup mengalami kerusakan saral turia, dan adanya silinder dalam urin, Pada bebe-berupa retardasi mental, cerebral palsy, atrofi optik rapa penderita, terjadi hiperurisemia berhubunganatau distonia otot. Pajanan Pb kadang-kadang me- dengan insufisiensi ginjal. Secara histologis, nefro-nimbulkan kemunduran mental yang jelas dan pro- pati Pb ditandai oleh adanya badan inklusi nukleargresif pada anak. Kadar Pb dalam darah anak anla- yang khas yaitu suatu kompleks Pb-protein. Hal inira 0,30-0,50 ppm, meningkatkan lrekuensi kejadian timbul dengan cepat dan menghilang setelah terapihiperkinetik dan menyebabkan penurunan lQ yang dengan kelator. Badan inklusi ini juga ditemukanberarti. dalam sedimen urin pekerja pabrik yang terpajan Sindrom hematologi antara lain berupa Pb.basophllic stippling akibat agregasi asam ribonu- Sindrom lain dari plumbism ialah muka warnakleat pada eritrosit, yang terjadi bila kadar Pb darah0,80 ppm atau lebih. Hal ini dianggap merupakan kelabu dan bibir pucat, bercak retina, tanda keluaanakibat penghambatan enzim pirimidin-5'-nukleoti- dini (bungkuk, menurunnya tonus otot, kurus-dase oleh Pb, tetapi basophilic sfipp/rng bukantanda patognomonik keracunan Pb. Gambaran kering) dan adanya garis Pb yang merupakan pe-hematologi intoksikasi Pb kronis yang sering timbul ngendapan Pb sullida benrvarna hitam keabu-abuanpada anak ialah anemia hipokrom mikrositer. Ane-mia ini mirip anemia delisiensi besi dan dianggap di tepi gusi, Gejala ini dapat dihindari dengandisebabkan oleh dua laktor yaitu menurunnya umur higiene gigi yang baik. Pigmentasi serupa dapat di-eritrosit dan hambatan sintesis heme. akibatkan oleh merkuri, bismut, perak, talium dan Enzim yang diperlukan untuk sintesis heme besi. Telah dilaporkan beberapa kasus adenokarsi- noma ginjal pada pekerja industri Pb, tetapi buktilerdistribusi luas di jaringan mamalia, dan hemetersebut diinkorporasikan ke hemoglobin, mioglo- karsinogenisitas Pb belum mapan.bin, sitokrom dan katalase. Kadar Pb yang rendah DIAGNOSIS KERACUNAN TIMBAL. Tanpa dike-mempengaruhi sintesis heme yaitu menghambat tahui adanya pemaparan Pb yang abnormal, diag-pada beberapa tahap sintssis, Terbukti adanya nosis keracunan Pb sering tidak ditegakkan kar0napenghambatan A-aminolevulinat (A-ALA) dehidra- gejala keracunannya yang tidak spesilik. Misalnya, gejala ensefalopati Pb menyerupai gejala berbagaitase dan ferokelatase, yang merupakan enzim de- keadaan degeneratif SSP. Dengan pemeriksaanngan gugus sullhidril (-SH). Keracunan Pb pada lisik sulit membedakan kolik Pb dari kolik akibatmanusia dan hewan coba ditandai oleh adanya tukak peplik, pankreatitis atau porliria akut. Kecu-akumulasi protoporlirin lX dan Fe nonheme dalam rigaan klinis harus dikonlirmasikan dengan peng-eritrosil, A-ALA dalam plasma dan meningkatnya ukuran kadar Pb darah dan protoporfirin dalamekskresi A-ALA dalam urin. Juga terjadi pening- eritrosit.katan ekskresi koproporlirin I ll (hasil oksidasi kopro-
Logam Berat dan Antagonis 785 Pada anak dan orang dewasa normal, nilai Pb Simtom utama intoksikasi Pb-tetraetil ialahdarah berkisar antara 0,10-0,40 ppm. Penderita de- pengaruhnya terhadap SSP berupa insomnia, mimpi buruk, anoreksia, mual, diare, sakit kepala,ngan kadar Pb darah 0,40-0,60 ppm tidak memperli- kelemahan otot dan instabilitas emosional. Gejalahatkan gejala keracunan, namun mungkin memper- berikutnya ialah iritabilitas, gelisah, cemas, hipoter-lihatkan penurunan aktivitas A-ALA dehidratase mia, bradikardi dan hipotensi pada pajanan kronisyang nyata dan sedikit peningkatan ekskresi A-ALA atau akut berat. Bila gejala SSP berat akan terjadi delusi, ataksia, gerakan otot berlebihan dan keada-dalam urin. Penderita dengan kadar Pb darah 0,6-0,8 ppm memperlihatkan penurunan aktivitas A- an maniak.ALA dehidratase eritrosit, peningkatan ekskresi A- Pada keracunan Pb-tetraetil, ekskresi Pb da-ALA dan koproporfirin urin diserlai gejala keracunan lam urin meningkat, tetapi kadar Pb darah normal.Pb ringan yang nonspesifik. Protoporlirin dalam eri- Anemia tidak umum terjadi pada keracunan Pb or- ganik, dan kadar protoporfirin eritrosit naik secaratrosit meningkat karena Pb menghambat ferokela-tase. Gejala keracunan Pb jelas terlihat bila kadar tidak konsisten. Efeknya pada metabolisme porfirinPb darah melebihi 0,8 ppm, dan lead encephalo- tidak jelas, bercak basofilik eritrosit iarang terjadi.pathy le(lihaljelas bila kadar Pb darah lebih dari 1 ,2 Pada keracunan berat bisa terjadi kematian dalam beberapa jam sampai beberapa minggu. Jika pen-ppm. Ekskresi Pb dalam urin orang dewasa normal derita berhasil melewati fase akut, maka penyem- buhan umumnya sempurna, walaupun kerusakanumumnya kurang dari 80 mcg per liter. Kebanyakan SSP yang menetap sesekali terjadi.penderita dengan keracunan Pb yang nyata mem-perlihatkan kadar Pb 150-300 pg/L urin. Tetapi bila PENGOBATAN KERACUNAN TIMBAL. Pengo-disertai nefropati Pb alau insufisiensi ginjal, eks- batan awal lase akut intoksikasi Pb ialah secara suportif, dan selanjutnya harus dicegah pajanankresi Pb urin mungkin dalam batas normal. lebih jauh. Serangan kejang diobati dengan diaze- Permulaan keracunan Pb biasanya tidak jelas, pam; keseimbangan cairan dan elektrolit harus di'sehingga perlu pengukuran kandungan Pb dalam pertahankan; udem otak diatasi dengan manitol dantubuh orang yang terpajan. Uji mobilisasi denganCaNazEDTA membantu menentukan terdapatnya deksametason. Kadar Pb darah harus ditentukanpeningkatan kandungan Pb'dalam tubuh orangyang terpajan. Uji inidilaksanakan dengan inlus 1 g sebelum pengobatan dengan kelator.CaNaeEDTA dalam 250 ml larutan dekstrosa 5% Kelator harus diberikan pada penderita de-selama satu jam. Kemudian produksi urin selama 4hari dikumpulkan. Batas tertinggi ekskresi Pb orang ngan gejala atau pada penderita dengan kadar Pbdewasa normal ialah 600 pg. Uji mobilisasitidak di- darah melebihi0,5-0,6 ppm. Tiga kelator biasa digu-lakukan pada penderita dengan gejala keracunan nakan dalam pengobatan intoksikasi Pb, yaitu kal'Pb yang nyata, yailu pada orang yang mengan- sium disodium edetat (CaNazEDTA), dimerka- prol (British antilewisite; BAL), dan D-penisilamin.dung Pb darah lebih dari 1 ppm, karena penderita Mula-mula CaNaeEDTA dan dimerkaprol diberikanini memerlukan regimen pengobatan kelator secara kombinasi, diikuti pemberian penisilamin untuk pengobatan langka paniang. CaNazEDTAyang tepat. dengan dosis 50-75 mg/kgBB per hari dibagi dalam dua kali pemberian, secara lM yang dalam, atau Singkatnya diagnosis keracunan Pb didasar- sebagai inlus selama 5 hari berturut-turut. lntervalkan atas riwayat dan gejala klinik penderita dan antara pemberian CaNazEDTA dan pemberian BALmudah ditegakkan secara laboratoris, lnlormasidiagnoslik lainnya mencakup : garis Pb yang khas pertama ialah 4 jam. Pengulangan pemberiandalam tulang panjang anak; Pb yang tidak terserap CaNazEDTA bisa diberikan setelah pengobatan di-yang terlihat sec€lra radiogralis di saluran cerna hentikan 2 hari. Setiap regimen terapi denganpada anak yang baru saja menelan Pb; bercak basofilik dengan anemia; dislungsi ginjal; dan lesi CaNa2EDTA tidak boleh melebihijumlah dosis 500 mg/kgBB. Produksi urin harus dipantau, karena neurologis. kompleks logam-kelator bersilat nefrotoksik. Peng- obatan dengan CaNazEDTA dapal segera mengu- Keracunan Pb organik. Pb-tetraetil dan Pb-tetra- metil ialah senyawa larut lemak sehingga mudah rangi gejala. Kolik hilang dalam waktu 2 Jann; diekskresi melalui kulit, usus dan paru. Toksisitas Pb-tetraetil disebabkan oleh melabolitnya yaitu Pb parestesia dan tremor dalam 4 atau 5 hari; kopro- trietil dan Pb anorganik. porfirinuria, bercak basolilik eritrosit, dan garis Pb
786 Farmakologi dan Terapipada gusi cenderung berkurang dalam waklu 4 mengandung merkuri dalam jumlah besar; dan (2)sampai t hari. Eliminasi Pb melalui urin biasanya meningkatnya penggunaan merkuri di bidang in-paling besar selama berlangsungnya inlus awal. dustri dan pertanian. Selama berbulan-bulan, bah- . Dimerkaprol dengan dosis 4 mg/kgBB diberi- kan berlahun-tahun epidemi keracunan merkurikan secara lM seliap 4 jam selama 48 jam, kemu- pada hewan dan manusia telah salah didiagnosis.dian seliap 6 jam selama 48 jam berikutnya, dan Sebab keterlambatan diagnosis yang tragis ini an-akhirnya setiap 6-12 jam selama '17 hari terakhir. tara lain karena onset yang lambat, tanda klinis diniKombinasi kedua obat tersebut lebih efektif dari- yang tidak jelas, dan prolesi kedokteran tidak me-pada penggunaan salah satu saja, Berbeda dengan ngenal penyakit tersebut.CaNazEDTA dan dimerkaprol, penisilamin elektifsecara oral, dan dapat ditambahkan dalam regimen JENIS DAN SUMBER MERKURIpengobatan dengan dosis empat kali 250 mg sehariselama 5 hari. Pada terapi jangka panjang, dosis Ada tiga bentuk utama Hg yang harus dibeda-tidak boleh melebihi 40 mg/kgBB per hari. kan yaitu uap Hg (unsur Hg), garam Hg, dan Hg organik. Unsur Hg ialah Hg anorganik yang paling Keracunan Pb pada anak lebih berbahaya mudah menguap. Pajanan manusia terhadap uap Hg sudah lama dikenal dan sebagian besar dise-daripada orang dewasa, terutama karena tingginya babkan oleh jenis pekerjaan seseorang. Pajananlrekuensi kejadian ensefalopati. Angka kematianPb-ensefalopati yang tidak diobati dan berat bisa kronis Hg dalam udara ialah akibat kontaminasimencapai 65%, dan pada penderita yang bertahan yang tidak disengaja dalam ruangan berventilasihidup, umumnya ditemukan gejala sisa pada sistem buruk, misalnya dalam laboratorium penelitian.saraf. Rawat inap dianjurkan untuk setiap anak de-ngan simtom keracunan Pb atau anak dengan ka- Garam Hg terdapat dalam bentuk garam mo-dar Pb darah 0,8 ppm atau lebih. Dengan demikian novalen dan divalen. HgClz (kalomel) yang dahulupajanan dapal diakhiri, dan perhatian dapat dicu- diindikasikan sebagai obat cacing, masih terdapatrahkan untuk m€mantau dengan c€rmat dan mela-kukan terapi suportif. dalam sejumlah krim kulit sebagai antiseptik, Terapi dengan kelator jangka panjang untuk Garam Hg merupakan iritan dan racun yang sangatpenderila dengan residual encephalopathy alau kuat dari logam tersebut. Hg (NOz)2 merupak4ndengan kadar Pb darah melebihi 0,6 ppm dan de- bahaya umum dalam industri topi laken lebih daringan gambaran deposit tulang Pb yang jelas secara 400 tahun yang silam. Kelainan neurologis dan ting-ra-diogralis, paling praktis dengan pemberian peni- kah laku teriadi akibat pajanan di tempat kerja ter-silamin oral maksimum 40 mg/kgBB per hari. Harus sebut. Hg Cl2, yang pernah digunakan sebagai anti-diingat bahwa penisilamin dapat meningkatkan ab-sorpsi Pb dari saluran cerna maka menghindari septik juga digunakan untuk tujuan bunuh diri.pajanan Pb ialah sangat penting. Garam merkuri masih digunakan dalam industri, Pengobatan keracunan Pb organik bersifat dan limbah industri ke sungai telah mencemari ling-simtomatik. Pemberian kelator akan meningkatkan kungan hidup. Merkuri anorganik di industridiguna-sedikit ekskresi Pb anorganik yang dihasilkan dari kan untuk memproduksi kloralkali dan alat elektro-metabolisme Pb organik. nik;juga untuk pembuatan plastik, fungisida, germi- sida dan lanaman lormula amalgam dalam kedok- 2.2. MERKURI teran gigi. Merkuri (Hg) merupakan obat penting selama Hg organik yang digunakan dewasa ini me-berabad-abad, yailu sebagai diuretik, antibakteri, ngandung merkuri dengan satu ikatan kovalen de- ngan atom karbon. lni merupakan suatu kelompokantiseptik, salep kulit, dan laksan. Sekarang ini senyawa heterogen, dan masing-masing rnempu- nyai kemampuan yang berbeda untuk menghasil-obat yang lebih efektil dan spesilik telah menggan- kan efek toksik. Garam alkilmerkuri paling berba-tikan Hg, sehingga keracunan merkuri dari obat haya dari kelompok senyawa ini, terutama metil-berkurang, namun keracunan merkuri dari pence- merkuri. Garam ini digunakan sebagai lungisida dan dapat menimbulkan efek toksik pada manusia.maran lingkungan semakin menonjol. Kadar Keracunan merkuri pada manusia akibat konsumsimerkuri di udara, tanah dan air telah meningkat biji bibit gandum bermerkuri telah terjadi di lrak,karena : (1) penggunaan bahan bakar losil yang Pakistan, Ghana dan Guatemala selama musim
Logam Berat dan Antagonis 787rontok tahun 1971 . lrak telah mengimpor sejumlah lase dalam eritrosit, Disposisi uap merkuri samabesar biji gandum yang diawetkan dengan metil dengan garam Hg tetapi karena uap merkuri lebihmerkuri dan mendistribusi biji gandum tersebut cepat melinlasi membran maka sejumlah besar uapuntuk ditanam pada masa tanam musim semi. Mes- merkuri telah memasuki otak sebelum dioksidasikipun sudah diberi peringatan resmi, biji gandum sehingga toksisitasnya terhadap SSP lebih besartersebut digiling menjadi tepung dan selanjutnya daripada bentuk divalennya.dibuat roti. Akibatnya, 6530 orang dirawat di rumahsakit dan 500 orang meninggal. Garam Merkuri Anorganik. Garam merkuri yang Penyakit Minamata juga disebabkan oleh larut (Hg2*) memasuki sirkulasi bila diberikan seca- ra oral. Absorpsi melalui usus kira- kira 10%, se-metilmerkuri. Minamata ialah sebuah kota kecil di jumlah besar Hg2* tetap terikat pada mukosa ususJepang, tempat sebuah pabrik kimia yang besar dan isi usus. Senyawa merkuri anorganik yang tidakmenuang limbahnya langsung ke Teluk Minamata. dapat larut, seperti kalomel (HgClz), bisa menga-Pabrik kimia tersebut menggunakan merkuri anor-ganik sebagai katalisator, dan sebagian telah dime- lami oksidasi menjadi senyawa yang larut yangtilasi sebelum disalurkan ke leluk tadi, Di samping lebih mudah diabsorpsi. Distribusi merkuri anor-itu, mikroorganisme mengubah merkuri anorganik ganik sangat tidak seragam. Kadar tertinggi Hg2*menjadi metilmerkuri yang kemudian diambil oleh ditemukan dalam ginjal dan bertahan lebih lamaplankton algae dan selanjutnya terkumulasi dalam daripada di jaringan lain. Kadar merkuri anorganikikan lewat rantai makanan. Penduduk Minamatayang mengkonsumsi ikan dalam jumlah besar men- dalam darah sama tinggi dengan dalam plasma. Hgjadi korban pertama. Dilaporkan 121 orang meng- anorganik sukar melewati sawar darah-otak ataualami keracunan dan 46 orang meninggal. Di Ame- plasenta. Logam ini diekskresi melalui urin dan tinja,rika Serikat, keracunan serupa teriadi akibat makandaging babi yang diberi makan biji-bijian yang di- tetapi ekskresi melalui tinja lebih penting. Masaawetkan dengan lungisida Hg organik. paruhnya pada manusia kira-kira 60 hari.KIMIA DAN MEKANISME KERJA Merkuri Organik. Hg organik diabsorpsi lebih leng- kap melalui usus daripada garam anorganik karena Merkuri mudah membentuk ikatan kovalen de- Hg organik lebih larul dalam lemak dan kurangngan sulfur, dan silat inilah yang mendasari sebagi- korosif terhadap mukosa usus. Lebih dari 90% me-an besar efek biologisnya. Apabila sullur terdapat tilmerkuri diabsorpsi melalui saluran @rna manu- sia. Hg organik melintasi sawar darah otak dandalam bentuk sullhidril, maka merkuri divalen plasenta sehingga elek neurologis dan teratogenik lebih nyata daripada yang disebabkan oleh garammenggantikan atom hidrogen membentuk merkap- anorganik, Hg organik didistribusi ke seluruh jaring-tida, X-Hg-SH dan Hg (SR)z; X menunjukkan suatu an lebih merata daripada garam anorganik. SebagFradikal elektronegatil dan R ialah protein. Hg orga- an besar Hg organik terdapat dalam eritrosit. Rasionik membentuk merkaptida tipe BHg-SR'. Akibat- kadar Hg organik dalam eritrosit dengan kadarnyanya aktivitas enzim sullhidril tqrhambat sehingga dalam plasma berbeda tergantung dari bentuk se-metabolisme dan fungsi sel terganggu. Alinitas mer- nyawa, untuk metilmerkuri ialah 2O : 'l . lkatan kar-kuri terhadap tiol merupakan dasar pengobatan ke- bon-merkuri dari beberapa Hg organik terurai sete- lah diabsorpsi. Penguraian ini sangat lambat padaracunan merkuri dengan dimerkaprol dan penisi- metilmerkuri, dan Hg anorganik yang terbentuk iidak toksik. Arilmerkuri, misalnya merkurofen mem-lamin. Merkuri mengikai ligan lain, yaitu fosforil, punyai ikatan merkuri-karbon yang labil, dan toksi-karboksil, amida dan amin, sitas senyawa ini serupa dengan toksisitas Hg anor- ganik. Ekskresi metilmerkuri terutama melalui tinja;FARMAKOKINETIK kurang dari 10o/o melalui urin. Waktu paruh biologis metilmerkuri pada manusia kira-kira 65 hari.Unsur merkuri. Unsur merkuri tidak toksik bila ter-makan karena absorpsi dari saluran cerna sangat TOKSISITASrendah dan Hg dalam bentuk ini fidak bereaksidengan molekul penting secara biologis. Uap mer- Unsur Merkuri. Pajanan akut terhadap uap merkurikuri yang terhirup diserap seluruhnya oleh paru dan bisa menyebabkan gejala dalam beberapa jam be-dioksidasi menjadi kation merkuri divalen oleh kata-
788 Farmakologi dan Terapirupa rasa lemah, menggigil, rasa logam, mual, mun- kronis terhadap ion merkuri anorganik. Sindrom ak-tah, diare, batuk dan sesak napas. Toksisitas paru rodinia berupa eritem ekstremitas, dada dan wajah,bisa berkembang menjadi pneumonia interstisial dengan fotolobia, diaforesis, mual, takikardi, dandisertai gangguan lungsi paru berat. Penyembuhanumumnya sempurna tetapi librosis interstisial resi- sembelit atau diare. Kompleks gejala ini terlihatdual dapat terjadi. Pajanan kronis terhadap uap secara ekslusif akibat termakannya merkuri danmerkuri menyebabkan toksisitas yang timbul lambatterutama gejala neurologis yang disebut sindrom diduga merupakan reaksi hipersensivitas lerhadapvegetatif astenik. Sindrom ini terdiri dari gejala neu- merkuri.rastenik ditambah tiga atau lebih gejala berikut : Hg Organik. Kebanyakan data toksikologi Hg orga-peningkatan ambilan yodium radioaktil oleh kelen- nik pada manusia menyangkut metilmerkuri seba-jar tiroid, takikardi, nadi labil, gingivitis, dermogralia gai akibat pajanan lidak disengaja. Gejala pajanandan peningkatan merkuri dalam urin. Pajanan yang metilmerkuri sebagian besar bersilat neurologis se- perti gangguan penglihatan (skotoma dan penyem-lerus menerus menimbulkan tremor dan perubahan pitan medan penglihatan), ataksia, parestesia,psikologis misalnya deprpsi, iritabilitas, rasa malu neurastenia, kehilangan pendengaran, disartri, ke-berlebihan, insomnia, emosi labil, pelupa, bingung munduran mental, tremor, gangguan motorik,dan gangguan vasomotor (perspirasi berlebihan paralisis dan kematian. Daerah otak yang sangatdan kemerahan di wajah) keseluruhan gejala ini peka terhadap efektoksik metilmerkuri ialah korteksdisebut eretism. Ciri umum intoksikasi uap merkuri serebri (terutama korteks visual) dan lapisan granu-ialah hipersalivasi dan gingivitis. Trias gejala yaitu lar serebelum. Elek metilmerkuri pada letus dapateksitabilitas yang meningkat, tremor dan gingivitis terjadi walaupun ibunya asimtomatik, yailu berupa kemunduran pental dan gangguan neuromuskular.merupakan manifeslasi utama pajanan uap merkuripada industri topi bulu laken yang menggunakan DIAGNOSIS KERACUNAN MERKURI. RiwayatHg-nitrit. Pernah dilaporkan dislungsi ginjal karena pajanan lerhadap merkuri sangat menolong dalampajanan kronis terhadap uap merkuri. diagnosis keracunan merkuri. Tanpa adanya riwa- yat serupa itu, kecurigaan klinik harus dikonfirmasiGaram Merkuri Anorganik. Merkuri anorganik dan dengan analisis laboratorium. Batas tertinggi mer-ionik (misalnya, merkuri klorida) dapat menyebab-kan toksisitas akut berat. Pengendapan protein kuri dalam darah ialah 0,03-0,04 ppm. Kadarselaput lendir akibat garam merkuri mengakibatkan merkuri dalam darah di atas 0,04 ppm harus diang-warna mulut, faring, dan saluran cerna keabu-abu- gap abnormal pada orang dewasa. Karena melil- merkuri terkumpul dalam eritrosit dan merkuri anor-an disertai nyeri hebal dan muntah. Muntah ini ganik tidak, maka distribusi merkuri total antarabersilat protektil karena menyingkirkan merkuri dari eritrosit dan plasma merupakan petunjuk yanglambung. Elek korosif Hg anorganik pada mukosa membedakan kerqcunan Hg anorganik atau orga-usus menyebabkan hematochezia yang ditandai nik. Pengukuran merkuri total dalam eritrosit mem-dengan mukosa lepas dalam tinja. Syok hipovo- berikan perkiraan yang lebih baik untuk kandunganlemik dan kematian biasanya diakibatkan oleh tin-dakan yang tidak tepat. Elek lokal ini sebenarnya metilmerkuri dalam tubuh daripada untuk kandung- an Hg anorganik. Hubungan antara kadar merkurimudah diatasi dengan tindakan korektil dimulai da- dalam darah dan lrekuensi beberapa gejala kera-lam beberapa jam setelah pajanan merkuri dan cunan metilmerkuri dapat dilihat pada Tabel 53-1. Kadar merkuri dalam plasma merupakan indeksberlangsung beberapa hari. Rasa logam diikutioleh yang lebih baik dari kandungan merkuri anorganik,stomatitis dengan iritasi gingiva, pernapasan ber- namun tidak ada dokumentasi tentang hubunganbau dan goyahnya gigi. Elek sistemik paling serius antara kandungan merkuri dalam tubuh dan kadardan paling sering terjadiakibat Hg anorganik ialah Hg anorganik dalam plasma. Hubungan antara ka-toksisitas renal. Terjadi nekrosis tubuli ginjal disertai dar Hg anorganik dalam darah dan toksisitasnyaoliguria atau anuria; namun kerusakan glomerular tergantung dari bentuk pajanan. Misalnya pajananlebih menonjol. Hal ini disebabkan oleh efek lang- uap merkuri mengakibatkan kadar dalam otak kira-sung merkuri pada membran basal glomerulus dan kira sepuluh kali lebih tinggi daripada kadar akibatefek tidak langsung yang diperantarai oleh kom- pajanan garam Hg anorganik dengan dosis sama.pleks imun. Kerusakan ginjal umumnya terjadi aki-bat pajanan kronis Hg anorganik, Sindrom akro-dinia (pink dr'sease) umumnya juga akibat palanan
Logam Berat dan Antagonis 789Tabel 53-1. HUBUNGAN ANTARA FREKUENSI GEJALA KERACUNAN METILMEBKURI DENGAN KAOAR MERKURI DALAM DARAHKadar merkuri Parestesia Kasus dengan gejala (%) Gangguan Meninggaldalam darah(ps/ml) 5 Ataksia Gangguan Disartri pendengaran 420,1 - 0,5 60 penglihatan0,5 - 1,0 791,0 - 2,0 82 00 5 00 02,0 - 3,0 100 11 21 5 03,0 - 4,0 47 53 24 5 04,0 - 5,0 60 56 25 5 17 100 58 75 13 28 100 83 85 36 66 Kadar merkuri dalam urin juga digunakan se- lologis sangat penting dalam pajanan oral moderat hingga berat. Emesis harus dilakukan jika penderitabagai ukuran kandungan merkuri dalam lubuh. sadar. Bilas lambung dapat dilakukan sebagai alter-Batas tertinggi untuk ekskresi merkuri dalam urin natif. Karbon aktif dan magnesium sullat (katartik)pada orang normal ialah 25 pg/L. Terdapat sualu diberikan untuk membatasi absorpsi lebih lanjut.hubungan linear antara kadar dalam plasma danekskresi merkuri dalam urin setelah pajanan uap Terapi kelasi dengan dimerkaprol digunakan secara rutin untuk mengobati keracunan merkurimerkuri. lni terbukti pada pekerja sebuah pabrik anorganik atau unsur Hg. Dosis dimerkaprol yang dianjurkan ialah 5 mg/kgBB, yang disusul dengankloralkali yang mengalami lremor bila kadar dalam 2,5 mg/kgBB secara lM setiap 12iam selama 10urin mencapai 500 pg/L. Tetapi, ekskresi merkuri hari. Penisilamin 250 mg secara oral setiap 6 jamdalam urin bukan merupakan indikator bagi jumlahmetilmerkuri dalam darah, karena metilmerkuri bisa digunakan sendiri atau selanjutnya dikombina-sebagian besar dieliminasi dalam tinja. sikan dengan dimerkaprol. Kemajuan hasil terapi dapat dipantau dengan mengukur kadar merkuri Rambut kaya akan gugus sulfhidril, dan kadarmerkuri dalam rambut kira-kira 300 kali kadarnya dalam urin dan darah. Hemodialisis boleh jadi diperlukan pada pa-dalam darah. Pertumbuhan rambut yang paling sien keracunan dengan penurunan lungsi ginial.akhir mencerminkan kadar merkuri mutakhir dalam Dalam hal ini kelator masih bisa digunakan, karenadarah. Rambut manusia tumbuh kira-kira 20 cm kompleks dimerkaprol-merkuri dapat dikeluarkansetahun, dan riwayat mengenai pajanan dapat di-peroleh dengan analisis segmen rambut yang ber- dengan cara dialisis.beda, Merkuri Organik. Merkuri organik berantai pendek, terutama metilmerkuri adalah bentuk merkuri palingPENGOBATAN KERACUNAN MERKURI. Pengu- sulit untuk dikeluarkan dari tubuh, diduga karenakuran kadar merkuri dalam darah harus dilakukan sukar diikat oleh kelator. Dimerkaprol dikontrain'secepat mungkin setelah adanya keracunan logam dikasikan pada keracunan metilmerkuri karen3 dimerkaprol terbukti meningkatkan kadar metilmer-tersebut. kuri pada hewan coba. Penisilamin memudahkan ekskresi metilmerkuri dari tubuh, tetapi hasil terapiUap Unsur Merkuri. Tindakan terapeutik menca- keracunan metilmerkuri dengan penisilamin tidakkup : segera mengakhiri pajanan dan memberi per- memuaskan. Penisilamin dengan dosis yang biasahatian khusus terhadaplungsi paru. Bantuan napas digunakan untuk mengobati keracunan Hg anor-mungkin diperlukan secara akut. Terapi kelasi se- ganik, hanya menghasilkan sedikit penurunan ka-perti pada keracunan Hg anorganik hendaknya di- dar metilmerkuri dalam darah; diperlukan dosismulai segera dan dilaniutkan sesuai dengan kondisiklinis dan kadar merkuri dalam darah/urin. yang lebih besar (2 g per hari) pada keracunan HgMerkuri Anorganik. Tindakan segera lerhadap ke-seimbangan cairan dan elektrolit dan status hema-
790 Farmakologi dan Terapiorganik. Hemodialisis konvensional tak berarti CHe-SH C|l He-\^ 5_:dalam pengobatan keracunan metilmerkuri, karena I | -s'CHz )As-R + HzOmetilmerkuri terkumpul dalam eritrosit dan hanyasejumlah kecil yang terdapat dalam plasma, CHe cH' 2.3. ARSEN cI H-sH + R-AS=O I - I (P*ao (CHe)a I cIooH cooH Arsen (As) digunakan lebih dari 2400 tahun FARMAKOKINETIKyang lampau di Yunani dan Roma sebagai racundan untuk pengobatan. Sekarang As hanya penting Absorpsi As organik sebagai obat melaluidalam pengobatan penyakit tropis tertentu. Di Ame-rika Serikat dampak As atas kesehatan sangat me- usus bervariasi. Distribusinya tergantung dari lamanonjol akibat pajanan dari industri dan lingkungan. pemberian dan jenis As. Sebagian besar As disim-Arsen dijumpai dalam tanah, air dan udara. Unsur pan dalam hati, ginjal, jantung dan paru. KarenaAs ditemukan sebagai hasil sampingan dari pele- tingginya kandungan sulfhidril dalam keratin, kadarburan tembaga, timah, seng dan logam lainnya. lni As yang tinggi dijumpai dalam rambut dan kuku.dapat mengakibatkan dilepasnya As ke lingkungan. Pengendapan dalam rambut dimulai 2 minggu sete-Arsen kadang-kadang digunakan sebagai bahan lah pemberian, dan As tetap utuh pada tempat initambahan pada makanan unggas dan hewan ter- selama bertahun-tahun. Arsen juga diendapkannak lainnya untuk meningkatkan pertumbuhan. dalam tulang dan gigi untukwaktu yang lama. ArsenSumber utama pajanan As di lingkungan kerja ada- dieliminasi melalui tinja, urin, keringat, ASl, rambut, kulit dan paru, Pada manusia sebagian besar Aslah dari pabrik pembuat herbisida dan pestisida dikeluarkan melalui urin. Masa paruh untuk ekskresiyang mengandung As. Jumlah As yang dikonsumsi As dalam urin adalah 3-5 hari.manusia rata-rata per hari ialah 300 pg. Hampirsemua jumlah ini ditelan bersama makanan dan air. FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGIPada umumnya, toksisitas As meningkat denganurutan sebagai berikut : As organik < AsS* < Asg* < Sistem Kardiovaskular. Dosis kecil As anorganikarsin (AsHs). menyebabkan vasodilatasi ringan. Dosis lebih besar menyebabkan dilatasi kapiler dan meningkat-MEKANISME KERJA nya permeabilitas kapiler yang paling nyata di daerah splanik, sehingga bisa terjadi lransudasi Arsenat adalah suatu uncoupler pada proses plasma dan penurunan volume intravaskular. Keru-loslorilasi oksidatil mitokondria. Kerjanya dihubung- sakan miokard dan hipotensi muncul kemudian.kan dengan substitusi kompetitif arsenat dengan Kelainan EKG bisa berlangsung terus selama ber-loslat anorganik sehingga terbentuk ester arsenat bulan-bulan setelah penyembuhan intoksikasi akut.yang cepat dihidrolisis. Proses ini disebut arseno-lisis. Saluran Cerna. Dosis kecil As anorganik, terutama senyawa trivalen, menyebabkan hiperemia splanik Arsen trivalen, termasuk arsenit anorganik, ringan. Transudasi kapiler plasma, yang diakibat-terulama mengikat gugus sullhidril. Dengan demi- kan oleh dosis lebih besar, menimbulkan vesikelkian As trivalen menghambat enzim yang mengan-dung gugus -SH. Sistem piruvat dehidrogenase ter- pada mukosa saluran cerna. Vesikel pecih danulama sensitif terhadap As trivalen karena interak- epitel terlepas, plasma keluar ke lumen usus dansinya dengan dua kelompok sullhidril dari asam mengental. Adanya kerusakan jaringan dan eleklipoat akan membentuk cincin stabil seperli tampakpada reaksi di bawah ini : katartik akibat cairan yang meningkat dalam lumen usus menyebabkan peristalsis meningkat dan diare seperti air cucian beras. Prolilerasi epitel normal ditekan, sehingga meningkatkan kerusakan. Akhir- nya kerusakan pada saluran cerna mengakibatkan hematemesis dan melena.
Logam Bent dan Antagonis 791Ginjal. Arsen bisa menyebabkan kerusakan pem- Karsinogenesis dan teratogenesis. Arsen me-buluh kapiler ginjal, tubulidan glomeruli. Yang dipe-ngaruhi mula-mula adalah glomeruli sehingga ter- nyebabkan putusnya kromosom pada kultur leuko-jadi proteinuria. Kemudian terjadi berbagai tingkat sit manusia dan bersilat teratogenik pada hamster.nekrosis tubular dan degenerasi. Oliguria disertai Banyak sekali bukti epidemiologis yang menyata-proteinuria, hematuria dan silinderuria sering di- kan bahwa penggunaan air minum yang mengan-sebabkan oleh pajanan As. dung As secara rnenahun atau pajanan kronis ter- hadap As anorganik yang ditemukan pada cairanKulit. Secara akut, As bersifat vesikan (menimbul- penyemprot kebun anggur atau untuk memandikankan vesikel) mengakibatkan nekrdsis dan pengelu- biri-biri, rnerupakan predisposisi terjadinya karsino-pasan kulit. Arsen anorganik dosis rendah yang ma skuamosa intraepidermis dan karsinoma basa-lermakan secara kronis menyebabkan vasodilatasi lis. Bukti-bukti telah menunjukkan bahwa penggu-kulit, hiperkeratosis, terutama pada lelapak tangan naan kronis larutan Fowler (K-arsenit) untuk psoria-dan tumit, d:n hiperpigmentasi pada tubuh, kaki sis atau penyakit kulit lainnya dapat berakibatdan tangan. Akhirnya menyebabkan atrofi, dege- kanker kulit. Di kalangan orang yang bekerja de-nerasi dan mungkin kanker kulit. Erupsi kulit lazirn ngan logam terdapat korelasi kuat antara kankerpada penderita yang menerima pengobatan As paru dengan intensitas dan lamanya pajanan terha-anorganik. dap As. Hemangiosarkoma ditemukan pada peker- ja kebun anggur yang terpajan As secara kronis.Sistem Saraf, Pajanan kronis terhadap As anorga-nik bisa menyebabkan neurilis perifer. Pada kasus KERACUNAN ARSEN AKUTberat, medula spinalis bisa terkena. Setelah Asanorganik termakan secara akut dengan dosis tok- Peraturan pemerintah mengurangi kandung\"sik, kira-kira 5% penderita mengalami depresi sen- an As yang diperbolehkan pada makanan dan ling-lral tanpa gejala saluran cerna. Gejala neurologismencakup sakit kepala berat, kantuk, bingung, de- kungan pekerjaan, telah meningkatkan segi ke-mam, kejang dan koma. Kelemahan otot juga terjadipada kaki dan tangan, dan bila pajanan berlanjut, amanan dan menurunkan jumlah intoksikasi sertarelleks tendo berkurang dan teriadi atroli otot. Ke- jumlah penggunaan As. Tetapi produksi herbisidalainan serebral t€rutama karena gangguan vaskular yang mengandung As t€tap meningkat. Timbulnyayang terjadi pada substansia grisea dan alba beru- keracunan As akibat kecelakaan, homisid dan bu- nuh diri telah menurun dalam dasawarsa terakhirpa lokus nekrosis hemoragi yang multipel dan ini. Dahulu AseOo menjadi penyebab umum kera- cunan karena banyak tersedia, tidak mempunyaisimetris. rasa, dan berbentuk seperti gula.Darah. Arsen anorganik mempengaruhi sumsum Gejala awal keracunan As akut ialah rasa tidaktulang dan mengubah komposisi sel darah. Eva- enak dalam perut, bibir rasa terbakar, penyempitanluasi hematologis biasanya mengungkapkan ane- tenggorokan dan susah menelan, disusul oleh nyerimia dengan leukemia ringan sampai moderat; eosi- lambung hebat, muntah proyektil dan diare berat. Gejala lain ialah oliguria, proteinuria, hematuria dannofilia bisa juga dijumpai. Anisositosis menjadi anuria. Penderita sering mengeluh kejang otot ske- let dan haus, Jika kehilangan cairan terus berlanjul,nyata dengan pajanan yang meningkat terhadap akan timbul syok. Kejang hipoksik dapat terjadiAs. Vaskularisasi sumsum tulang meningkat. Se- dalam lase lanjut, berakhir dengan koma dan ke-jumlah kasus agranulositosis pernah dilaporkan di- matian.sebabkan oleh glikobiarsol. Dengan pengobatan yang tepat dan cepat,Hati. Arsen anorganik dan sejumlah As organik penderita dapat bertahan melewati fase akut de- ngan gejala sisa neuropati serta gangguan lainnya.sangat toksik terhadap hati dan menyebabkan infil-trasi lemak, nekosis sentral dan sirosis hepatis. Pernah dilaporkan dari suatu penelitian terhadap 57Dosis terapi obat tripanosoma, triparsamid, dapat pasien, 37 mengalami neuropati perifer dan 5 orangmenyebabkan kerusakan hati ringan sampai berat. mengalami enselalopati.Kerusakan umumnya terjadi pada parenkim hati,tetapi pada beberapa kasus gambaran klinis sangatmirip dengan obstruksi saluran empedu. Kelainanutama berupa perikolangitis dan trombi empedudalam saluran empedu yang lebih kecil.
792 Farmakolqi dan TerapiKERACUNAN ARSEN KRONIS dariS% kadmium yang mengalami daur ulang. Batu bara dan bahan bakar fosil lainnya mengandung Tanda dini keracunan As kronis yang paling kadmium, dan pembakaran benda ini melepaskanumum ialah kelemahan dan nyeri otot, pigmentasi unsur kadmium ke dalam lingkungan. Pekerja padakulii, hiperkeratosis dan udem. Gejala lain ialah tempat peleburan dan pabrik pengolahan logamnapas dan keringat bau bawang putih, hipersalivasi,hiperhidrosis, stomatitis, coryza, lakrimasi, pares- lainnya dapat terpajan kadmium kadar tinggi ditesia, gatal, dermatitis, vitiligo dan alopesia. Dapat udara; namun bagi kebanyakan penduduk, yangpula terjadi hepatomegali, obstruksi saluran em- paling utama ialah pada kontaminasi makanan.pedu, gangguan tungsi ginjal, neuritis perifer, en-sefalopati dan kerusakan sumsum tulang. Bahan makanan yang tidak tercemar mengandungPENGOBATAN KERACUNAN ARSEN. Setetah kadmium ku:rang dari 0,05 pg per gram beratpajanan akut terhadap As, maka tindakan suportifperlu diambil untuk menstabilkan penderita dan basah, dan jumlah asupan rata-rata per hari kira-mencegah penyerapan racun lebih lanjut. Perhatian kira 50 pg. Air minum biasanya lidak memberikankhususnya diarahkan untuk mengoreksi volume tambahan yang berarti dalam kadmium, telapi rokokcairan intravaskular, karena eleknya terhadap sebaliknya. Setiap batang rokok mengandung 1saluran cerna dapat mengakibatkan syok hipovole-mik yang latal. Untuk memperbaiki hipotensi diper- sampai 2 pg kadmium. Walaupun absorpsi kad-lukan cairan infus dengan obat yang menaikkantekanan darah, misalnya dopamin. Terapi kelasi mium melalui paru 1Oo/o, mengisap satu bungkusharus dimulai dengan dimerkaprol 3 mg/kgBB lM rokok per hari berarti mengkonsumsi kira-kira 1 mgtiap 4 jam sampai gejala abnominal reda. Peng- kadmium per tahun. Kerang serta hati dan ginjal hewan merupakan bahan makanan yang mengan-obalan dilanjutkan dengan penisilamin 4 x 250 dung kadmium melebihi 0,05 pg/g. Bila beras dan gandum terkontaminasi kadmium dalam tanah danmg/hari secara oral selama 4 hari berikutnya. Jika air, maka kidar kadmium bisa meningkat secaragejala berulang kembali setelah dihentikannya tera- mencolok (1 f,S/S). Di Fuchu, Jepang setelahpi kelasi, maka dapat dilakukan pemberian ulang Perang Dunia ll, sejumlah besar orang menderitapenisilamin. nyeri reumatik dan otot, penyakit lersebut diberi nama itai-itai (ouch-ouch). Kemudian diketahui bah- Keracunan As kronis dapat diobati dengan wa kadmium yang berasal dari limbah sebuahdimerkaprol dan penisilamin, tetapi penisilamin per pabrik pengolahan Pb-seng telah mencemarioral saja biasanya sudah cukup. Dialisis ginjal sawah setempat.mungkin diperlukan pada nelropati arsen berat; ke- FARMAKOKINETIKberhasilan dengan cara dialisis ini pernah dilapor-kan. Kadmium sukar diabsorpsi dari saluran cerna. Absorpsinya pada hewan coba kira-kira 1,5%, dan 2.4. KADMIUM pada manusia kira-kira 5%. Absorpsi kadmium me- lalui saluran napas para perokok anlara 1O- 4Oo/0. Kadmium merupakari logam toksik yang pen- Selanjutnya kadmium diangkut dalam darah, seba-ting saat ini. Dalam alam, kadmium tercampur de-ngan seng dan Pb; ekstraksi serta pengolahan ke- gian besar terikat pada eritrosit dan albumin. Sele-dua logam terakhir ini sering menyebabkan pen- lah distribusi, kira- kira 50% darijumlah kadmiumcemaran lingkungan oleh kadmium. Unsur kad- dalam tubuh ditemukan pada hati dan ginjal. Waktumium ditemukan dalam tahun 181 7, tetapi baru paruh kadmium dalam tubuh berkisar antara 10-30digunakan kira-kira 50 tahun yang lalu. Resistensi tahun. Eliminasi kadmium melalui leses secara kuantitatil lebih penting daripada melalui urin.yang tinggi terhadap korosi, silat elektrokimiawi KERACUNAN KADMIUM AKUTyang berharga, dan silat kimiawi yang bermanlaatlainnya menyebabkan kadium digunakan secara Keracunan akut biasanya terjadi karenaluas dalam electroplating dan galvanisasi, dalampembualan plastik, warna cat (kuning) dan baterai menghirup debu dan asap yang mengandung kad-nikel-kadmium. Pencemaran lingkungan dengan mium (kadmium oksida), dan garam kadmium yangkadmium akan bertambah karena hanya kurang termakan, Elek toksik dini disebabkan oleh pera- dangan setempat. Kadmium yang termakan akan
Logam Berat dan Antagonis 793menimbulkan mual, muntah, salivasi, diare dan kalsium dan vitamin larut-lemak seperti vitamin D jauh lebih tinggi di negara ini daripada di Jepang.kejang perut. Secara akut, kadmium lebih toksik bila Korban di Jepang kebanyakan terdiri dari wanitadihirup. Tanda dan gejala yang timbul dalam waktubeberapa jam meliputi peradangan saluran napas multipara dan pascamenopause. Jadi, mungkin ter-atas, sakii dada, mual, pusing dan diare, Toksisitas dapat suatu interaksi antara kadmium, gizi dan pe-bisa berkembang menjadi udem paru atau €rnfi- nyakit tulang. Penyimpanan kalsium dalam tulangsema residual dengan librosis peribronkial dan peri- menurun pada orang yang terpajan kadmium' Elek kadmium ini bisa disebabkan oleh gangguan ter-vaskular. hadap pengaturan ginjal atas keseimbangan kal- sium dan fosfat.KERACUNAN KADMIUM KRONIS Testis. Nekrosis testikuler terjadi pada hewan coba Efek toksik pajanan kronis kadmium agak ber- dengan pajanan akut kadmium; tetapi hal ini tidakbeda, tergantung dari caranya masuk tubuh. Ginjal ditemukan pada manusia.terkena akibat pajanan melalui paru atau salurancerna. Efek yang berarti pada paru hanya ierlihat PENGOBATAN KERACUNAN KADMIUM' TETA-setelah adanya pajanan lewat jalan napas. pi efektif untuk keracunan kadmium sukar dilaku- kan. Setelah penghirupan akut, penderita harusGinjal. Kadar kadmium 200 Fg/g ginjal, akan me- dipindahkan dari sumber kadmium dan ventilasinyebabkan cedera ginjal; ada kemungkinan bahwa paru harus dipantau dengan cermat. Napas buatanmetalotionein sebagai pengikat kadmium, melin- dan terapi steroid mungkin diperlukan' Terapi kelasidungiginjal pada kadar kadmium yang lebih rendah' dengan CaNazEDTA umumnya diberikan, meski-Protenuria disebabkan oleh cedera tubuli proksi- pun tidak terbukti bermanfaat. Dimerkaprol dikon-mal. Pengukuran pz-mikroglobulin dalam urin meru- traindikasikan karena obat ini meningkatkan nefro-pakan petunjuk paling peka terhadap nefrotoksi- toksisitas. Hal tersebut mungkin karena kadmiumsitas kadmium. Pada pajanan kadmium berat, ter-jadi cedera glomeruli, berkurangnya liltrasi serta didistribusi ke tempat yang sukar dicapai olehtimbulnya aminoasiduria, glikosuria dan proteinuria.Silat cedera glomeruli tersebut tidak diketahui tetapi kelator.mungkin melibatkan suatu komponen autoimun. 2.5. BESI Paru. Sesak napas merupakan keluhan yang palingsering terjadi karena emfisema dan fibrosis paru. Meskipun besi bukan suatu racun lingkungan' Patogenesisnya tidak diketahui, namun secara spe- garam besi yang digunakan untuk mengobati ane- mia kekurangan besi sering merupakan sumber silik kadmium menghambat sintesis o1-antitripsin keracunan yang tidak disengaja pada anak' Pem- plasma; dan terdapat asosiasi antara delisiensi ot- bahasan tentang keracunan besi akut dapat dilihat antitripsin bawaan yang berat dengan emfisema dalam Bab 50. pada manusia. 2.6. LOGAM BERAT RADIOAKTIF Sistem Kardiovaskular. Peran kadmium dalam menyebabkan hipertensi sangat kontroversial. Pe- Meluasnya produksi dan penggunaan logam nelitian awal yang bersilat epidemiologis memperli- berat radioaktif untuk pembangkit listrik tenaga nuk- hatkan bahwa orang yang meninggal karena hiper- lir, senjata nuklir, riset laboratorium, industri dan tensi mengandung kadmium lebih tinggi dan rasio diagnosis medis menimbulkan masalah dalam ke- kadmium seng lebih tinggi dalam ginjal dibanding- racunan oleh logam tersebut, Karena hampir semua kan dengan orang yang meninggal karena sebab toksisitas logam radioaktil merupakan akibat radiasi lain. Namun demikian, hipertensi tidak menoniol ion, maka pengobatan bukan saia ditujukan pada pada keracunan kadmium dalam industri. Elek kelasi logam tersebut, tetapi juga untuk mengeluar- hipertensi yang ditimbulkan kadmium pada manu- kan logam dari tubuh secepat dan sesempurna mungkin. Pengobatan sindrom radiasi akut sebagi- sia masih belum jelas. Tulang. Salah satu tanda utama p€nyakit itai-itai ialah osteomalasia. Tetapi penelitian di Swedia dan lnggris tidak menyokong hal ini. Jumlah asupan
794 Farmakologi dan Terapian besar bersilat simtomatik. Telah diselidiki efekti- NaOOCCHz CHzCOONavitas reduktor organik misalnya sisteamin untuk lr\"'\lmencegah pembentukan radikal bebas, tetapi ke-berhasilannya masih terbatas.Produk radioaktif utama yang menyebabkan cH,/z \ )ca\--,o,-o/\kecelakaan radioaktil a2ta3eupvua, n1q37dciqJu,n1a4kacne,o'da\"dna Loott bHasenjata nuklir meliputl'osr. Telah terbukti sangat sukar mengeluarkanisolop Sr dan Ra dari tubuh dengan kelator. Bebe-rapa faktor yang menyebabkan logam radioaktil Kalslum dinatrium edetalrelatil resisten terhadap terapi kelasi adalah: (1 )alinitas logam bersifat spesilik terhadap masing-masing kelator; dan (2) radiasi Sr dan Ra padatulang dapat menghancurkan pembuluh kapiler se- MEKANISME KERJAkitarnya sehingga arus darah dalam tulang menu- Efek larmakologis CaNa2EDTA disebabkan oleh ikatannya dengan logam divalen dan trivalenrun dan radioisotop sukar dicapai. Telah banyak dalam tubuh, lon logam bebas (baik eksogen mau- pun endogen) dengan alinitas tinggi terhadap Ca-kelator yang dimanfaatkan dalam percobaan ter- NazEDTA akan menggantikan kalsium dari ikatan- nya, dan diekskresi. Penelitian pada tikus menun-masuk DTPA yang lerbukti elektil untuk meningkat- jukkan bahwa pemberian CaNazEDTA memobilisa-kan pengeluaran 'o'Pu. Satu gram DTPA (dietilene si logam Zn, Mn dan Fe. CaNazEDTA digunakan sebagai lerapi utama dalam pengobatan intoksikasitriamine penta asetat) yang diberikan dengan inlus Pb; keberhasilannya sebagian disebabkan oleh ka- pasitas Pb menggeser kalsium dari kelat. Mening-secara perlahan tiga kali seminggu, mempertinggi katnya mobilisasi dan ekskresi Pb menunjukkan bahwa Pb dapat bereaksi dengan EDTA. Sebalik-pengeluaran radioisotop 50-100 kali lipat. Efektivi- nya Hg tidak bereaksi terhadapnya, meskipun data in vitro menunjukkan bahwa Hg dapat menggesertas pengobatan menurun bila pajanan telah ber- kalsium dari CaNazEDTA. Hg tidak berikatan de- ngan EDTA, mungkin karena ikatan Hg sangat kuatlangsung lama dan mula terapi terlambat. dengan gugus-SH atau mengalami sekuesterisasi dalam kompartemen tubuh yang tidak dapat dipe- 3. ANTAGONIS LOGAM BERAT netrasi CaNazEDTA. 3.1. KALSIUM DINATRIUM EDETAT Tulang merupakan sumber utama dari Pb yang diikat oleh CaNazEDTA, Setelah kelasi ini PbSEJARAH DAN KIMIA. mengalami redistribusi darijaringan lunak ke tulang. Asam elilendiamintetraasetat (EDTA), garam FARMAKOKINETIKnatriumnya (natrium edetate, NazEDTA) dan sejum-lah derivatnya banyak digunakan selama bertahun- Kurang dari 5% CaNazEDTA diabsopsi daritahun sebagai reagensia dalam industri dan labora- saluran cerna. Degradasi metabolik EDTA sangattorium karena kemampuannya mengikat logam kecil. Obat ini didistribusi terutama dalam cairandivalen dan trivalen. Kation yang digunakan untuk ekstraseluler, tetapi sangat sedikit yang masuk kemembuat garam EDTA yang larut dalam air ber- cairan serebrospinal yaitu 5% dari kadar dalamperan penting dalam toksisitas kelator tersebut. Pe- plasma. Waktu paruh CaNazEDTA setelah pem- berian lV antara 20-60 menit; kira-kira 50% dikeluar-nelitian pada hewan menunjukkan bahwa Nae kan dalam urin dalam waktu 1 jam dan lebih 95%EDTA menyebabkan tetani hipokalsemia. Namun dalam waktu 24 jam. Karena itu diperlukan ginjal yang memadai agar terapi berhasil. Pengubahandemikian, dalam penelitian lebih lanjut didapatkanbahwa kelat kalsium dinatrium edetat (CaNa2EDTA) yang relatif nontoksik dapat dimanlaatkanuntuk pengobatan keracunan logam yang afinitas-nya terhadap NazEDTA lebih tinggi daripada Ca2*. Slruktur CaNazEDTA adalah sebagai berikut:
Logam Berat dan Antagonis 795pH atau kecepatan aliran urin tidak mempengaruhi CaNazEDTA diencerkan dengan dekstrosa 5%kecepatan ekskresi. alau garam lisiologis dan diberikan perlahan-lahan sekurang-kurangnya dalam 1 jam. Pengenceran iniTOKSISITAS diperlukan untuk menghindari tromboflebitis. Pemberian cepat NazEDTA secara lV dapat Untuk anak, dosis maksimal per hari ialah 75menyebabkan tetani hipokalsemia, tetapi infus yanglambat (kurang dari 15 mg per menit) pada orang mg/kgBB yang dibagi dalam dua atau tiga kali pem-normal sama sekali tidak menimbulkan gejala hipo- berian. Guna mengurangi nelrotoksisitas, produksikalsemia karena adanya persediaan kalsium eks- urin yang memadai harus diusahakan sebelum dantravaskular. Sebaliknya, CaNazEDTA dapat diberi- selama pengobatan dengan CaNazEDTA. Tetapi pada penderita yang mengalami enselalopati dankan secara lV dalam jumlah relatif besar tanpa tekanan intrakranial yang meningkat, kelebihanmenimbulkan elek yang merugikan, karena peru'bahan kadar kalsium dalam plasma dan seluruh cairan harus dihindarkan. Suntikan dinatrium edetattubuh dapat diabaikan. dibutuhkan untuk pengobatan hiperkalsemia. Efek toksik CaNazEDTA terutama terhadap INDIKASIginjal. Kelainan yang terlihat berupa vakuolisasihidrops, hilangnya brushborder dan degenerasi sel Penggunaan CaNaeEDTA untuk pengobatantubuli proksimal. Cedera tubuli dapat ditimbulkan intoksikasi berbagai logam sudah dibahas di atas.oleh CaNazEDTA atau NazEDTA dosis tinggi. Peru- Kelasi dengan EDTA selain mengikat logam beratbahan dalam tubuli distal dan glomerulitidak begitu juga mengikat Caz*. Kalsium ini merupakan salahmencolok. Efek terhadap ginjal biasanya reversibel, satu komponen atheroselerotic plaque, sehinggadan kelainan ini segera hilang setelah pemberian timbul spekulasi bahwa EDTA dapat menghilang-obat dihentikan, Toksisitas ini mungkin berhubung- kan afheroselerotic plaque. Setelah menelaah se-an dengan lewatnya sejumlah besar logam yang di-ikat melalui tubuli dalam waktu relatil singkat sela- mua literatur ilmiah tentang masalah ini denganma terapi. Disosiasi kelat dapat terjadi karena ada-nya kompetisi terhadap ligan secara lisiologis atau seksama, American Heart Association (AHA) me-karena adanya perubahan pH dalam sel lumen nyimpulkan bahwa penggunaan EDTA untuk meng-tubuli. Akan tetapi mekanisme toksisitas yang lebih hilangkan atheroselerotic plaque tidak terbukti se-mungkin, adalah interaksi antara kelator dengan cara ilmiah, sehingga tidak menganjurkannya untuklogam endogen dalam sel tubuli proksimal, pengobatan aterosklerosis. Elek samping lain yang berhubungan dengan 3.2. DIMERKAPROLpenggunaan CaNazEDTA antara lain malaise, letihdan rasa haus berlebihan yang disusul oleh demam. SEJARAH DAN KIMIAHalinidapat disertaioleh mialgia berat, sakit kepalabagian frontal, anoreksia, mual dan muntah, me- Selama Perang Dunia ll telah dilakukan usahaningkatnya frekuensi dan keinginan berkemih. Elek intensif untuk mengembangkan antidotum terhadap samping lain ialah bersin, penyumbatan hidung dan lewisite, semacam gas As yang digunakan dalamlakrimasi, glukosuria, anemia, dermatitis dengan perang. Karena diketahui As bereaksi dengan mole-gambaran mirip kelainan kulit akibat kekuranganvitamn 86, penurunan tekanan darah sistolik dan kul yang mengandung -SH, maka Stocken dandiastolik, memanjangnya waktu protrombin, dan in-versi gelombang T dari EKG. Thompson meneliti secara sistematis dan menemu- kan senyawa yang mampu berkompetisi dengan POSOLOGI radikal -SH jaringan tubuh untuk berikatan dengqn As. Penelitian mereka menunjukkan bahwa As akan CaNaeEDTA tersedia sebagai suntikan yang membentuk cincin kelat yang sangat stabil dan rela- mengandung 200 mg/ml. Pemberian CaNazEDTA secara lM akan diabsorpsi sec€lra baik, tetapi timbul til nontoksik dengan dimerkaprol (2,3-dimerkapto- rasa sakit di tempat suntik, Untuk pemakaian lV, propanol). Selanlutnya dimerkaprol disebut 8r?ish antilewisite (BAL). Dimerkaprol ternyata juga mem- berikan perlindungan terhadap elek toksik logam berat lainnya. Struktur kimianya adalah sebagai berikut :
796 Farmakologi dan TerapiSHlltHrtHtHSc H_cO_HH dicapai dalam waktu 30-60 menit. Waktu paruhnya Dimerkaprol singkat; degradasi metabolik dan ekskresinya BAL berupa cairan bening, tanpa warna, ken- umumnya sempurna dalam waktu 4 jam. Penyunti- kan BAL pada hewan coba meningkatkan ekskresital dan berminyak dengan bau tajam tidak sedap sullur netral melalui urin yang 50% berasal dari BAL.yang merupakan silat khas senyawa merkaptan. Kenaikan asam glukuronat dalam urin menunjuk-Zat ini larut dalam air, juga dalam minyak sayur, kan bahwa sebagian BAL diekskresi sebagai gluku- ronid.alkohol, dan berbagai pelarut organik lainnya. TOKSISITASKarena tidak stabil dalam larutan polar, maka digu-nakan minyak kacang sebagai pelarut. BAL dan Pemberian BAL pada manusia menghasilkansenyawa tiol sejenis dengan mudah dioksidasi in berbagai macam efek samping yang biasanya lebih banyak menimbulkan rasa khawatir tetapi tidakvitro bila ada katalisator. Agaknya, oksidasi in vivo serius;walaupun demikian efek samping ini menun- jukkan bahwa jumlah ditiol yang dapat diberikanmembentuk suatu senyawa siklik S-S. harus dibatasi. Reaksi terhadap BAL terjadi pada kira-kira 50% pasien yang menerima 5 mg/kgBB lM. : Pemberian ulang dengan interval sedikitnya 4 jam tidak menimbulkan efek kumulasi. Salah satu res-MEKANISME KERJA pons paling konsisten terhadap BAL ialah naiknya tekanan darah sistolik disertai takikardi. Kenaikan Efek larmakologi BAL adalah hasil pembentu- tekanan darah sebanding dengan dosis yang diberi- kan dan bisa mencapai 50 mmHg bila dosis ulangankan kompleks kelasi antara gugus sullhidril dengan yang sama (5 mg/kgBB) diberikan dalam jaraklogam. Reaksi BAL dengan Hg, emas dan arsen waktu 2 jam. Tekanan darah naik dengan cepatdiharapkan membentuk kompleks yang stabil untuk tetapi kembali normal dalam waktu 2 jam.meningkatkan elim,inasi logam tersebut. Di dalamtubuh kompleks kelasi dapat mengalami disosiasi 'Gejala lain kebanyakan paralel dengan peru-dan BAL teroksidasi. Selain itu, ikatan sulfur-logam bahan tekanan darah yaitu mual dan muntah; sakit kepala; rasa terbakar pada bibir, mulut dan kerong-menjadi labil dalam cairan tubuh yang asam, dan ini kongan; rasa tercekik pada kerongkongan; sakitmeningkatkan toksisitas logam-logam tersebut ter- dada atau lengan; konjungtivitis, lakrimasi, rinorehadap ginjal. Oleh karena itu, pengaturan dosis di-rancang untuk mempertahankan kadar BAL dalam dan hipersalivasi; tangan terasa tertusuk-tusuk;plasma yang menladai agar membentuk kompleks rasa panas pada penis; berkeringat terutama pada(BAL : logam) 2 : 1 yang lebih stabil dan ekskresi- tangan dan dahi; sakit perut dan kadang-kadang timbul abses steril yang nyeri di tempat suntik.nya cepat. Gejala ini sering disertai rasa cemas dan khawatir. Gelala akibat BAL pada anak sama seperti pada BAL jauh lebih elektil bila diberikan segera orang dewasa, meskipun kira-kira 50% bisa meng-setelah pajanan tbrhadap logam, karena BAL lebih alamidemam yang akan hilang sesudah obat dihen-efektif mencegah hambatan enzim bergugus -SH tikan. Leukosit polimorlonuklear dapat menurundaripada mengaktifkannya kembali. Prinsip terapi selintas. BAL bisa menyebabkan anemia hemolitikini berlaku untuk penggunaan semua kelator. pada penderita delisiensi G6PD. BAL dikontrain- dikasikan pada penderita insulisiensi hati, kecuali BAL mengantagonis elek biologis logam ter- kelainan hati akibat keracunan arsen.utama arsen, emas dan Hg yang membentuk mer-kaptid dengan gugus -SH selular yang esensial.BAL juga digunakan dalam kombinasi denganCaNazEDTA untuk mengobati keracunan Pb. lntok-sikasi selenit, yang menloksidasi enzim bergugus-SH, tidak dipengaruhi oleh BAL.FARMAKOKINETIK SEDIAAN BAL tidak dapat diberikan secara oral, harus Dimerkaprol tersedia dalam bentuk larutandisuntikkan lM dalam. Kadar puncak dalam darah suntik 100 mg/mldalam minyak kacang. Regimen
Logam Berat dan Antagonis 797pengobatan telah dijelaskan pada pembahasan Penisilamin dibuat dari degradasi hidrolitikmasing-masing logam. penisilin, dan tidak beraktivitas antibakteri. Yang di- 3.3. ASAM 2,3.DIMERKAPTOSUKSINAT gunakan di klinik adalah bentuk D-isomer. Penisi- lamin membentuk kelat dengan tembaga, merkuri, Asam dimerkaptosuksinat, seperti BAL, meru-pakan senyawa disullhidfll dengan struktur sebagai seng dan timbal serta meningkatkan ekskresiberikut: logam-logam ini dalam urin. cooH FARMAKOKINETIK I Penisilamin diabsorpsi secara baik dari salur- CHSH an cerna (4O-7Oo/o); ini merupakan kelebihan penisi- lamin dari kelator lain. Kadar puncak dalam darah I diperoleh antara 1-2 jam setelah obat diberikan. Penisilamin diekskresi dengan cepat melalui urin. CHSH Berbeda dengan sistein, penisilamin agak resisten terhadap sistein desulfhidrase atau L-asam amino I oksidase. Akibatnya penisilamin relatif stabil in vivo. cooH Hal ini menjelaskan elektivitas penisilamin dan Asam 2,3-Dimerkaptosuksinat kurang efektilnya sistein dalam meningkatkan eks- kresi logam, meskipun in vitro kedua senyawa iniAsam dimerkaptosuksinat elektil secara oral dan membentuk kelat logam yang stabil. Penjelasan inijauh kurang toksik dibandingkan dengan BAL. diperkuat oleh lakta bahwa N-asetilpenisilamin bah-Penggunaan obat ini masih dalam penelitian, dan kan lebih elektil daripada penisilamin dalam mem-ada harapan digunakan sebagai kelatoryang elektif berikan perlindungan terhadap elek toksik merkuri,secara oral dan relatil tidak toksik untuk pengobatan karena derivat asetil lebih resisten terhadap degra-keracunan merkuri, arsen dan timbal. dasi metabolik daripada senyawa induknya. Bio- transtormasi penisilamin sebagian besar terjadi 3.4. PENISILAMIN dalam hati, dan sedikit sekali yang diekskresi dalam bentuk asal. Bentuk metabolit dijumpai dalam urin dan tinja.SEJARAH DAN KIMIA INDIKASI Tahun 1953 penisilamin Oiisotasi untuk perta- Penisilamin digunakan untuk mengobati kera-ma kali dari urin penderita penyakit hati yang mene- cunan tembaga, merkuri, timbal dan mengobati pe-rima penisilin. Penemuan silat kelatornya meng- nyakit Wilson (degenerasi hepatolenlikuler karenaakibatkan obat ini digunakan untuk terapi penyakit kelebihan tembaga), sistinuria dan artritis reuma-Wilson dan intoksikasi logam berat. toid. Penisilamin digunakan pada sistinuria karena penisilamin membentuk senyawa disullida dengan Penisilamin adalah D-dimetilsistein denganstruktur sebagai berikut : sistein; zat ini relatil mudah larut, dengan demikian menurunkan pembentukan batu ginjal yang me- CHg ngandung sistein. I Mekanisme kerja penisilamin pada artritis r.eu' llH3C-C matoid belum diketahui dengan pasti, meskipun -CH-COOH supresi terhadap penyakit bisa diakibatkan oleh SH NHe penurunan kadar laktor lgM reumatoid secara ber- arti. Uniknya, penurunan ini tidak disertai oleh penu- Penisilamin runan kadar imunoglobulin dalam plasma. Penggu- naan eksperimental lainnya dari penisilamin meli' puti pengobatan sirosis bilier primer dan skleroder- ma, Mekanisme kerja penisilamin pada penyakit ini
798 Farmakologi dan Terapibisa juga melibatkan efek terhadap imunoglobulin menghindari gangguan oleh logam dalam makan-dan kompleks imun. an. Untuk terapi kelasi, dosis biasa adalah 500- 'l 500 mg per hari yang diberikan dalam empat dosisTOKSISITAS (lihat pembicaraan masing-masing logam). Pada sistinuria ekskresi sistin dalam urin digunakan untuk Meskipun penggunaan jangka pendek penisi- menyesuaikan dosis, meskipun biasanya diguna-lamin sebagai kelator relatil aman, penggunaan kro- kan 2 g per hari yang dibagi dalam empat dosis.nis pada artritis reumatoid menimbulkan toksisitas Berbagai regimen dosis telah dipelajari untuk peng-yang berarti dan beragam. Penisilamin menyebab-kan lesi kulit, urtikaria, reaksi makula dan papula, obatan artritis reumatoid. Untuk memulai terapilesi pemligus, lupus eritematosus, dermatomiositis,kulit kering dan bersisik. Reaktivitas silang antara biasanya digunakan dosis tunggal 125-250 mg perpenisilamin dan penisilin bisa terjadi, misalnya reak- hari, Dosis ditingkatkan dengan interval 1-3 bulan tergantung keadaan. Diperlukan waktu dua atausi urtikaria atau makulopapular dengan udem tiga bulan sebelum ada perbaikan yang nyata. Ke- banyakan penderita akhirnya memberikan responsumum, pruritus dan demam yang ierjadi pada se- terhadap dosis 500-700 mg per hari atau kurang.pertiga penderita yang makan penisilamin. Untuk pengobatan penyakit Wilson, diperlu- Pada sistem hematologi bisa terjadi leuko- kan empat dosis per hari, dan biasanya yang digu-penia, anemia aplastik dan agranulositosis. Kelain-an ini bisa timbul setiap saat selama terapi dan bisa nakan adalah 1-2 g per hari. Ekskresi tembagabersifat latal sehingga penderita harus dipantaudengan teliti. dalam urin harus dipantau guna menentukan apa- kah dosis penisilamin sudah memadai. Selama 6 Toksisitas renal yang bisa timbul ialah protei- bulan pertama pengobatan 40 mg sulfurated potashnuria yang reversibel; tetapi toksisitas ini bisa ber- bisa diberikan bersama setiap dosis penisilaminlanjut menjadi sindrom nelrotik dengan glomerulo- guna memperkecil absorpsi diet tembaga.pati membran. Jarang-jarang terjadi kematian aki-bat sindrom Goodpasture, yaitu sindrom glomerulo- 3.5. DEFEROKSAMINnelritis disertai perdarahan paru-paru. Deferoksamin dengan struktur di bawah ini di- Toksisitas saluran napas tidak umurn terjadi,tetapi sesak napas berat terjadi akibat bronkoal- isolasi sebagai kelat besi dari Streptomyces pilo-veolitis yang disebabkan oleh penisilamin pernahdilaporkan. Miastenia gravis disebabkan oleh terapi sus dan diproses secara kimiawi untuk memperolehkronis dengan penisilamin juga pernah dilaporkan. ligan yang bebas logam.Efek samping lain ialah mual, muntah, diare, dis-pepsia, anoreksia dan hilangnya merasakan rasa Deleroksamin memiliki silat yang diinginkanmanis dan asin untuk sementara, yang dapat di- berupa afinitas yang sangat tinggi terhadap besisembuhkan dengan menambahkan tembaga dalam valensi 3 dan alinitas yang sangat rendah terhadapdiet. Penisilamin dikontraindikasikan pada keha- kalsium. ln vitro, deleroksamin mengikat besi darimilan, penderila yang pernah mengalami agranulo- hemosiderin, leritin dan transferin. Besi dalamsitosis atau anemia aplastik akibat penisilamin, dan hemoglobin atau sitokrom tldak diikat oleh deferok-insufisiensi ginjal. samin.POSOLOGI Deferoksamin sukar diabsorpsi setelah pem- berian oral sehingga diperlukan pemberian secara Penisilamin tersedia dalam bentuk kapsul 125 parenteral. Deferoksamin mengalami metabolisme oleh pengaruh enzim plasma, tetapi caranya belumatau 250 mg atau sebagai tablet 250 mg. Obat jelas. Obat ini mudah diekskresi bersama urin.tersebut harus diberikan waktu perut kosong uniuk Deleroksamin bisa menimbulkan reaksi alergi misalnya pruritus, udem, ruam kulit dan reaksi anafi- laksis. Efek samping lainnya meliputi disuria, sakittll It It tillilHeN{CHz)s-N--C-(CHe)a -4-N - (CHe)s -N -C-(CHz)e -C -N -{CHz)s -N -C -CHg HOO OH HOO OH HOODeleroksamin
Logam Berat dan Antagonis 799perut, diare, demam, kram kaki dan takikardi. dapat translusi darah perlu diberikan 2,0 g deferok- samin secara inlus dengan kecepalan tidak mele-Kadang-kadang dilaporkan terjadinya kalarak. Kon- bihi 15 mg/kgBB per jam pada vena lain. Deferok-tradindikasi penggunaan deferoksamin meliputi ke- samin lidak dianjurkan untuk mengobati hemokro-hamilan, insulisiensi ginjal dan anuria. matosis primer; untuk ini tlebotomi merupakan tin- dakan pengobatan terpilih.POSOLOGT 3.6. ASAM DIETILENTRIAMINPENTA. Deleroksamin mesilat tersedia dalam botol ASETATkecil yang mengandung 500 mg. Pada keracunanbesi akut, lebih diutamakan pemberian lM, kecuali Asam dietilentriaminpentaasetat (DTPA) se-jika penderita dalam keadaan syok. Untuk orang perti halnya EDTA, adalah suatu kelator asam poli-dewasa dan anak diberikan 1 g, disusul dengan 2 x karboksilat, tetapi afinitasnya lebih besar terhadap500 mg tiap 4 jam. Dosis 500 mg ini bisa diteruskan kebanyakan logam berat. Banyak penelitian pada -dengan interval 4-12 jam, tergantung dari respons hewan menunjukkan bahwa spektrum elektivitasklinis, tetapijumlah obat yang diberikan tidak boleh klinik DTPA serupa dengan spektrum elektivitasmelebihi 6 g dalam waktu 24lam. Pemberian lV klinik EDTA, Karena alinitasnya yang relatil besardiperlukan bagi penderita yang berada dalam ke- terhadap logam, DTPA pernah dicoba pada kasusadaan syok. Jadwal dan pembatasan dosis sama keracunan logam berat yang tidak memberikan res-seperti pada pemberian lM, tetapi kecepatan inlus pons terhadap EDTA, terutama sekali keracunantidak boleh melebihi 15 mg/kgBB per jam. Begitu yang disebabkan oleh logam radioaktif. Manlaatkeadaan klinis mengizinkan, pemberian secara lV DTPA ternyata terbatas karena sulit mencapai pe-harus dihentikan dan obat diberikan secara lM.Aspek lain dari pengobatan keracunan besi akut nyimpanan logam di intraseluler. Penggunaantelah dibicarakan dalam 8ab 50. Untuk intoksikasibesi kronis misalnya pada lalasemia, dianjurkan DTPA masih dalam penelitian, dan lebih banyakuntuk menggunakan dosis 0,5-1,0 g perhari secara digunakan CaNazEDTA karena DTPA cepat meng-lM. Pada penderita talasemia yang sedang men- ikat kalsium.
Search
Read the Text Version
- 1 - 38
Pages:
