Bab 20 Fosforilasi Oksidatif dan Rantai Transpor Elektron

2 0 Fosforilasi Oksidatif dan Rantai Transpor ElektronEnergi dari oksidasi bahan bakar diubah menjadi ikatan fosfat berenergi tinggi Enzim-enzim Membranpada ATP melalui proses fosforilasi oksidatif Sebagian besar energi dari oksidasi siklus A' mitokondriabahan bakar dalam siklus asam trikarboksilat dan jalur oksidatif lainnya disimpan bagian luardalam bentuk koenzim penerima-elektron yang tereduksi, NADH dan FAD(2H). OI<siclasi-|Rantai transpor elektron mengoksidasi NADH dan FAD(2H), dan memberikan Ruang antar-elektron ke O2, yang tereduksi menjadi H2O. Energi dari reduksi O2 digunakan Rantai membranuntuk fosforilasi ADP menjadi ATP oleh ATP sintase. Oleh karena itu, proses ke- transporseluruhan disebut sebagai fosforilasi oksidatif Hasil bersih fosforilasi oksidatif elektron Membranadalah sekitar 3 mol ATP per mol NADH yang dioksidasi, atau 2 mol ATP per mitokondriamol FAD(2H) yang dioksidasi. bagian dalam Fosforilasi oksidatif adalah suatu proses mitokondria (Gbr. 20.1). ATP yang Matriksdisintesis dibebaskan ke dalam matriks mitokondria. ATP dipindahkan secara aktifke sitosol oleh suatu protein transpor, A TP/ADP translokase. Membran permeabel Mitokondria umumnya terletak dekat dengan tempat utama penggunaan A TP, G b r . 2 0 . 1 . Metabolisme olcsidatif dalam mi-dan jumlah serta jenis mitokondria berkaitan dengan kebutuhan akan ATP dan sifat tokondria. Membran mitokondria bagian luarfisik jaringan (Gbr. 20.2). permeabel terhadap anion dan molekul kecil. Membran mitokondria bagian dalam imper- Teori kemiosmotik menjelaskan bagaimana energi dari transpor elektron ke O2 meabel terhadap hampir segala sesuatu, ter-berubah bentuk menjadi ikatan fosfat berenergi tinggi pada ATP. Pada dasarnya, masuk proton. Kompleks protein pada rantaitranspor elektron dalam rantai transpor elektron menimbulkan suatu potensial transpor elektron dan A T P sintase terbenam dielektrokimia melintasi membran mitokondria bagian dalam dengan memompa pro- dalam membran mitokondria bagian dalam.ton dari matriks mitokondria ke sisi sitosolik membran. ATP sintase, yang diak- Rantai transpor elektron menerima elektrontifkan oleh gradien elektrokimia transmembran, membentuk suatu saluran atau dari N A D H yang berada di matriks mitokon-pori-pori transmembran yang dilewati oleh proton untuk masuk dan merangsang dria, atau dari protein yang mengandung tlavinpembentukan A TP dari PO^' dan ADP. Inhibitor rantai transpor elektron, mi- (flavoprotein) yang terbenam di membran.salnya sianida, mencegah terbentuknya gradien proton transmembran sehingga A T P sintase menonjol ke dalam matriks, tem-menghambat sintesis A TP. pat enzim ini membentuk A T P . Penggabungan sintesis A TP dengan transpor elektron melalui gradien protontransmembran menghasilkan suatu mekanisme pengatur di mana kecepatan sintesisATP dapat mengontrol kecepatan aliran elektron. Akibatnya, kecepatan konsumsioksigen diselaraskan dengan kecepatan penggunaan ATP. Apabila sintesis ATPdan transpor elektron \"tidak digabungkan \" di jaringan lemak coklat atau akibat 'adanya suatu senyawa kimia, energi dari rantai transpor elektron diubah menjadipanas. Penyakit genetik dan masalah lain pada rantai transpor elektron menyebabkanpeningkatan kadar NADH. Peningkatan konsentrasi NADH menghambat siklusasam trikarboksilat dan masuknya piruvat serta asam lemak ke dalam siklus terse-but. Akibatnya, piruvat diubah menjadi laktat, yang muncul di dalam darah, danasam lemak tertimbun dalam jaringan sebagai trigliserida. Cora Nari p u l i h t a n p a p e n y u l i t d a r i s e r a n g a n j a n t u n g 1 b u l a n l e b i h d i n i ketika ia diserang oleh anjing tetangganya yang galak. Sewaktu teman- temannya menarik anjing tersebut darinya, ia merasakan nyeri dada yangterasa meremukkan, sesak napas, dan pingsan. Ia sadar kembali sewaktu dilarikan keunit gawat darurat rumah sakit. 30S

306 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK Pada pemeriksaan awal, tekanan darah Cora Nari sangat tinggi dan irama jan- tungnya ireguler. Elektrokardiogram memperlihatkan bukti kekurangan oksigen berat (iskemia) yang jelas pada otot dinding anterior dan lateral jantungnya. Dilakukan pemberian tindakan untuk menyelamatkan hidup termasuk oksigen nasal mulai di- berikan. Ia mulai diberi nitroprusid, suatu obat vasodilator, intravena per drip, sebagai usaha untuk menurunkan hipertensi. Setelah tekanan darah terkontrol dengan baik, di- putuskan untuk memberi aktivator plasminogen jaringan (tissueplasminogen activa- tor TPA) intravena, sebagai usaha untuk menghancurkan semua bekuan darah arteri intrakoronaria dalam pembuluh yang memperdarahi miokardium yang iskemik terse- but (terapi trombolitik).Bagian^ Dilakukan pemeriksaan ambilan '^^I tiroid dan scan pada Ahot Goyta dantengah hasilnya memastikan bahwa hipertiroidisme terjadi akibat penyakit Grave. Penyakit Grave, juga dikenal sebagai gondok toksik difus, adalah suatuGbr. 20.2. Sebuah m i t o k o n d r i a m e n g e l i l i n g i penyakit genetik autoimun yang disebabkan oleh pembentukan imunoglobulinbagian tengah ekor sperma mamalia. Mitokon- perangsang-tiroid manusia (human thyroid-stimulating immunoglobulin, HTSI). In-dria yang berbentuk spiral menyesuaikan diri toleransi panas dan berkeringat yang dialami oleh Tn. Goyta semakin parah seiringdengan gerakan memecut seperti gelombang dengan waktu. Dokter menjelaskan altematif terapi untuk penyakit ini kepada Tn.dari ekor sperma sewaktu ekor tersebut men- Goyta.dorong sperma. Kristamitokondria yang terke-mas padat mengandung komponen fosforilasi Arlyn Foma melanjutkan kemoterapi multiobat dengan adriamisin, vin-oksidatif Sewaktu sperma berada dalam ling- kristin, siklofosfamid, dan metotreksat (AV/CM) dan interferon a-2b (lihatkungan aerobik, diperkirakan bahwa diperlu- Bab 11 dan 15). Walaupun respons limfoma menggembirakan, ia mengeluhkan 60-85% A T P untuk pergerakan yang semakin sesak sewaktu beraktivitas yang disertai berdebar-debar dan rasa lelah yangberasal dari fosforilasi oksidatif A T P sisanya semakin hebat.dibentuk dari fosforilasitingkat substrat dalamglikolisis anaerobik. TEORI KEMIOSMO Respirasi berawal dengan oksidasi bahan bakar dalam jalur metabolik yang memin- dahkan elektron ke NAD^ dan FAD. Pada fase kedua respirasi, energi yang tersedia dari reoksidasi NADH dan FAD(2H) oleh O2 diubah menjadi ikatan fosfat berenergi tinggi pada ATP oleh proses fosforilasi oksidatif. Pemahaman kita saat ini mengenai proses ini didasarkan pada teori kemiosmotik, yang mengajukan bahwa energi untuk sintesis ATP dihasilkan oleh gradien proton melintasi membran mitokondria bagian dalam. Sintesis ATP bergantung pada Pandangan Umum Mengenai Fosforilasi Oksidatif integritas struktural membran mitokondria bagian dalam. Pada Energi untuk sintesis ikatan fosfat berenergi tinggi pada ATP disediakan dari oksidasisindrom Reye, suatu penyakit yang dise- NADH dan FAD(2H) oleh rantai transpor elektron, yang memindahkan elektron se-babkan oleh ingesti aspirin setelah infeksi cara bertahap dari NADH dan FAJD(2H) ke O2 (Gbr. 20.3). Rantai transpor elektronvirus, mitokondria membesar, membeng- adalah urutan pembawa pemindah-elektron yang terutama terikat pada protein yangkak, dan mengalami kerusakan membran. terbenam dalam membran mitokondria bagian dalam. Pembawa ini menerima elek-Gangguan metabolisme energi menye- tron dari tetangganya yang tereduksi dan memberikan elektron tersebut ke tetangga dibabkan tubuh tidak mampu menggabung- sebelahnya yang teroksidasi, sampai akhirnya elektron diterima oleh O2. Masing-kan amonia ke dalam urea sehingga ter- masing penerima elektron yang berikut berada pada tingkat energi yang lebih rendahjadi kortia hepatikum. (potensial reduksi yang lebih positif) sehingga sewaktu elektron melewati rantai ter- jadi pembebasan energi. Pembawa transpor elektron yang mengoksidasi NADH terutama tersusun menjadi tiga kompleks besar yang terentang melintasi membran: Kompleks I , NADH dehidro- genase; Kompleks III, kompleks b-cx sitokrom; dan kompleks IV, sitokrom oksidase. Koenzim Q (KoQ), suatu komponen rantai yang bukan protein dan larut lemak, dan sitokrom c, sebuah protein kecil yang terletak di permukaan luar membran mitokon-

BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR ELEKTRON 307 Sitokrom c Potensial elektro- Ruang kimiaantarmembran Sitokrom Sitokrom Membran oksidase bagian dalam b-Ci Kompleks IV Kompleks III Matriks mitokondria NADH •f NADH dehidrogenase Kompleks iGbr. 2 0 . 3 . Komponen fosforilasi oksidatif Kompleks utama pada rantai transpor elektron,N A D H dehidrogenase, kompleks b-cu dan sitokrom oksidase, terentang melintasi bagian da-lam membran mitokondria. Sewaktu elektron berpindah melalui rantai tersebut menuju oksi-gen (di sepanjang rute yang digambar berwarna abu-abu), proton dipompa dari sisi matriks keruang antarmembran (sisi sitosolik membran bagian dalam), n, yang menandakan jumlah pro-ton, adalah sekitar 4 . D i matriks, proton terlepas dari H2O. Terbentuk potensial elektrokimiaakibat adanya gradien proton transmembran (Ap). Kembalinya proton ke matriks melalui pori-pori A T P sintase mendorong sintesis A T P . Kompleks II (tidak tampak dalam gambar ini) dije-laskan dalam teks dan di Gambar 2 0 . 7 .dria, memindahkan elektron di antara kompleks tersebut. Sewaktu kompleks pertama, (N A D H dehidrogenase, menerima elektron dari N A D H , kompleks tersebut tereduksi;sewaktu kompleks ini memberikan elektron kepada K o Q , kompleks ini teroksidasikembali. K o Q memberikan elektron k e kompleks 6-Ci. Elektron kemudian diambiloleh sitokrom c dandipindahkan ke sitokrom oksidase, yang mengandung tempat un-t u k m e n g i k a t O2. O2 m e n e r i m a 4 e l e k t r o n s e w a k t u t e r e d u k s i m e n j a d i H2O. Urutan oksidatif bertahap adalah penting untuk perubahan energi dari oksidasiN A D H menjadi suatu bentuk yang dapat digunakan untuk pembentukan A T P . Se-waktu elektron dipindahkan melalui masing-masing kompleks dari ketiga komplekspenjangkau-membran, proton dipompa dari matriks mitokondria menuju ke sisi sito-solik membran mitokondriabagian dalam. Peniurman energi dalam potensial reduksisekitar 16 kkal sewaktu elektron berpindah melalui masing-masing pembawapenjangkau-membran ini menghasilkan energi untuk memompa proton. Pergerakanproton melintasi membran menimbulkan suatu potensial elektrokimia melintasi mem-bran mitokondria bagian dalam. A T P sintase, enzim yang menghasilkan A T P , juga terentang melintasi membranmitokondria bagian dalam. Enzim ini mengandung sebuah pori-pori, atau saluran,tempat proton dapat masuk kembali k edalam matriks. Perubahan konformasi A T Psintase yang disertai oleh masuknya proton mengaktifkan enzim sehingga enzim inimengkatalisis penambahan fosfat ke A D P untuk membentuk A T P .PRINSIP TEORI KEMIOSMOTIKTeori kemiosmotik menyatakan bahwa energi yang tersedia dari oksidasi menimbul-kan potensial elektrokimiamelalui proses pemompaan proton, dan bahwa energi da-lam potensial elektrokimia ini dapat diubah menjadi ikatan fosfat berenergi tinggipada A T P . Terdapat tiga prinsip dasar pada teori ini. 1. Pembawa elektron utama tersusim menjadi tiga kompleks yang terentangmelintasi membran mitokondria bagian dalam danmemiliki susiman vektorialdida-lam membran. Gambaran struktur rantai transpor elektron inimemungkinkan proton

308 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIKA dipompa menembus membran mitokondriabagian dalam dari matriks keruang antar- membran sementara elektron dipindahkan dari satu pembawa kepembawa lainnya. Sisi sitosolil< 2. M e m b r a n m i t o k o n d r i a b a g i a n d a l a m i m p e r m e a b e l t e r h a d a p p r o t o n , s e h i n g g a nH^ pemompaan proton menimbulkan potensial elektrokimia. Proton, setelah dipompa ke sisi sitosolikmembran, tidak dapat berdifusi balik melalui membran tersebut ke dalamB Asam nH\"*\" matriks. Dengan demikian, pemompaan proton menyebabkan konsentrasi proton di luar mitokondriajauh lebih tinggi daripada di dalam mitokondria. Hal ini menghasil- Sisi sitosolik kan gradien potensial elektrokimiatransmembran yang kadang-kadang disebut seba- g a i g a y a p r o t o n m o t i f (protonmotiveforce). p H s i t o s o l a d a l a h s e k i t a r 1 s a t u a n p H l e b i h H ' H\" rendah daripada p Hmatriks mitokondria (Gbr. 20.4).matriks nH\"^ Potensial elektrokimia, atau gaya protonmotif, terdapat dalam dua bentuk: suatu potensial membran (bagian \"elektro\") dan gradien konsentrasi proton (bagian kimia).G b r . 2 0 . 4 . Gaya protonmotif melintasi mem- Penimbunan proton yang bermuatan positif di sebelah luar membran mitokondriabran mitokondria bagian dalam, terbentuk aki- bagian dalam menyebabkan membran tersebut bermuatan positif relatif terhadap se-bat pemompaan proton dari matriks menembus belah dalam, dengan demikian terbentuk potensial membran. Gaya protonmotif (gayamembran mitokondria bagian dalam. A . Gaya yang cenderung mendorong proton masuk kembali) terjadi akibat penolakan muatanprotonmotif. atau potensial elektrokimia, aki- positif.bat potensial membran. B. Gaya protonmotif,atau potensial elektrokimia, akibat gradien Potensial kimia adalah gaya yang berkaitan dengan konsentrasi suatu substratkonsentrasi. yang lebih besar, proton, d isisi luar membran relatif terhadap sisi dalam. Gaya ini akan menjadi nol apabila proton dapat berdifusi kembali melintasi membran sampai konsentrasinya di kedua sisi membran setara. 3. P o t e n s i a l e l e k t r o k i m i a d a p a t m e n d o r o n g s i n t e s i s A T P m e l a l u i p e n g e m b a l i a n proton k ematriks via saluran A T P sintase. Langkah transformasi energi ini berlang- sung d ikompleks lain yang juga terentang melintasi membran, A T P sintase (juga disebut FoFi-ATPase) (Gbr. 20.5). Kompleks protein yang berukuran besar ini m e - miliki sejumlah subunit yang membentuk sebuah pori-pori atau saluran melintasi membran mitokondriabagian dalam (Fo),dansebuah bagian kepala pembentuk-ATP yang melekat kematriks (Fi).Proton masuk melalui pori-pori, dankembali ke ma- triks. Bagian kepala tersebut mengkatalisis penambahan P04^' keA D P , suatu proses yang memerlukan proton dan menguraikan air. Tanpa adanya gradien proton trans- membran, A T P sintase mengkatalisis proses sebaliknya, hidrolisis A T P . H a l i n i menyebabkan enzim tersebut diberi nama FoFi-ATPase. Matriks MODEL PERUBAHAN PENGIKATAN PADA SINTESIS ATP Menurut mekanisme \"perubahan pengikatan,\" energi dari gradien proton transmem- bran digunakan untuk mengubah konformasi A T P sintase sehingga A T P berdisosiasi dari satu tempat pengikatan subunit sementara A D P danPjberikatan dengan yang l a i n . B a g i a n k e p a l a t e r d i r i d a r i t i g a s e t p a s a n g a n s u b u n i t - a , p y a n g m e m b e n t u k cap d i atas subunit-y, subunit-6, dan subunit-8. Sewaktu proton masuk melalui pori-pori, energi diubah menjadi perubahan konformasi subunit bagian kepala (\"perubahan p e n g i k a t a n \" ) . P a s a n g a n a,P b e r p u t a r r e l a t i f t e r h a d a p s u m b u Y,5,8 d a n m e n g u b a h k o n - fomiasinya sehingga A T P yang terikat menjadi lepas, dan sebuah A D P dan Pj berikat- an dengan tempat reaksi a,P yang berbeda. Setelah berikatan dengan erat, A D P dan Pj secara spontan bergabung untuk membentuk A T P (Gbr. 20.6). Membran mitokondria bagian dalam MASUKNYA ELEKTRON DARI FLAVOPROTEING b r . 2 0 . 5 . A T P sintase. Subunit Fo memben- Setelah F A D menerima elektron dan tereduksi, F A D harus memindahkan elektrontuk pori-pori atau saluran menembus membran tersebut kesuatu penerima elektron yang terikat pada enzim (lihat Bab 19). Baik F A Dmitokondria bagian dalam (tampak garis putus- bentuk elektron tunggal maupun bentuk 2-elektron tidak terlepas dari enzim. Akibat-putus berwarna abu-abu). Bagian kepala F i nya, enzim flavoproteinjuga merupakan kompleks protein yang terbenam di dalammenonjol ke dalam matriks. Subunit bagian ke- membran mitokondria bagian dalam, dansuksinat dehidrogenase memperoleh namapala Fi membentuk tiga pasangan a,p yang Kompleks II. Flavoprotein memindahkan elektron ke K o Q danmengandung tempatmasing-masing memiliki tempat pengikatan pengikatan K o Q (Gbr. 20.7). Tidak terdapat pemompaan proton yang berkaitan de-untuk A D P dan Pj. ngan pemindahan ini sehingga tidak adapembentukan gradien proton atau sintesis ATP.

BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR E L E K T R O N 309ENERGI YANG DIHASILKAN DARI RANTAI TRANSPOR ELEKTRON ADP + P,D a r i o k s i d a s i N A D F i o l e h O2 d i r a n t a i t r a n s p o r e l e k t r o n t e r s e d i a s e k i t a r 5 3 k k a l u n t u k Energisintesis A T P . Transpor elektron melalui masing-masing rentang pompa proton padarantai transpor elektron berkaitan dengan penurunan 13-20 kkal kandungan energipembawa (potensial reduksi yang kurang negatif) danpemompaan sekitar 4 proton.Di masing-masing kompleks dari ketiga kompleks penjangkau-membran tersebutmaksimum dihasilkan satu A T P dari pemompaan proton. Dari oksidasi F A D ( 2 H ) tersedia sekitar 4 0 kkal untuk sintesis A T P . Antara F A Dt e r e d u k s i p a d a s u k s i n a t d e h i d r o g e n a s e ( d a n f l a v o p r o t e i n l a i n ) d a n O2, h a n y a t e r d a p a tdua tempat pemompaan proton untuk membentuk gradien elektrokimia,dan sebagaiakibatnya dari oksidasi koenzim flavin tereduksi m a k s i m u m hanya dapat dihasilkan 2ATP. S e k i t a r 4 0 - 5 0 % e n e r g i y a n g t e r s e d i a d a r i o k s i d a s i N A D H d a n F A D ( 2 H ) o l e h O2digunakan untuk sintesis A T P . Sebagian dari sisa energi dalam potensial elektrokimiadigunakan untuk transpor anion danCa\"^ ke dalam mitokondria. Sisa energi dibebas-kan sebagai panas. Penurunan energi bebas yang terjadi melalui fosforilasi oksidatifcukup besar sehingga proses keseluruhan bersifat ireversibel dalam keadaan fisiolo-gis. AG^' yang negatif besar membantu untuk menarik reaksi oksidatif dalam siklusasam trikarboksilat dan jalur metabolik lain ke arah oksidasi dansintesis A T P . RANTAI TRANSPOR ELEKTRONPembawa pada rantai transpor elektron mengubah energi dalam potensial reduksi do-nor elektron menjadi gradien potensial elektrokimiamelintasi membran mitokondriabagian dalam sementara menerima elektron danmenyalurkannya ke pembawa beri-kutnya dalam rantai. Senyawa dalam kompleks protein yang sebenarnya tereduksiadalah F M N , pusat Fe-S, Fe-hem, danCu^^ (Tabel 20.1). Transpor melalui rantai ha-rus berlangsung secara berurutan, d a n inhibisi terhadap rantai d i titik manapunmenyebabkan kematian pada selyang bergantung pada oksigen.G b r . 2 0 . 7 . Pemindahan elektron ke koenzim Q. N A D H dehidrogenase, suksinat dehidroge- G b r . 2 0 . 6 . Mekanisme perubahan pengikatannase, dan flavoprotein lain di membran mitokondria bagian dalam memberikan elektron kepada untuk sintesis A T P . Tiga pasangan subunit-a,pKoQ. Elektron dipindahkan dari tlavin ke sebuah pusat Fe-S, lalu ke KoQ, yang mengalami re- pada bagian kepala A T P sintase memiliki tem-duksi. Flavoprotein lain meliputi L-gliserol 3-fosfat dehidrogenase dan sebuah flavoprotein pat pengikatan yang dapat berada dalam kon-pengirim-elektron yang terlibat dalam pemindahan dari asil K o A dehidrogenase pada oksidasi figurasi terbuka (O), ketat (T), atau longgarasam lemak. (L). A D P dan Pj terikat ke tempat longgar, dan A T P terikat ke tempat ketat. 1. Apabila terda- pat proton dalam konsentrasi tinggi, A D P + P, berikatan dengan tempat terbuka, bagian ke- pala berputar relatif terhadap pangkal, dan ter- jadi perubahan konformasi. Tempat O menjadi tempat L dan tempat A T P ketat menjadi ter- buka (menjadi tempat O ) , A T P dibebaskan. 2 . Tempat L semula menjadi tempat T , di mana A D P dan Pj secara spontan membentuk A T P . Tanda panah berwarna putih menunjukkan pergerakan pangkal (Fo) relatif terhadap bagian kepala (Fi) yang mengandung tiga subunit a,p, yang mengalami perubahan konformasi, dan menghasilkan tempat O, T , dan L . Dicetak ulang dari Cross RL. The reaction mechanism of Fo-Fj-ATP synthase. Dalam: Ernster L , ed. Molecular mechanisms in bioenergetics, 1992;321. Dengan izin dari Elsevier Science NL, Sara Burgerhartstraat 15, 1055 KV, A m - sterdam, Belanda.

31 O BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK 20.1: Apakah pemindahan elek- Tabel 20.1. Rantai Transpor Elektron Akseptor e Dibuat Inaktif Oleh tron dari suksinat k e K o Q di ba- •fostetik Donor e wah keadaan standar mengha- NADH dehidrogenase Rotenonsilkan cukup energi untuk membentuk ikat- Kompleks I FMN NADH->KoQ Defisiensi riboflavinan fosfat berenergi tinggi pada A T P ? Ba- NADHQ reduktase Fe-Sgaimana hal ini dibandingkan dengan en- Pembentukan radikalergi pemindahan elektron dari N A D H k e KoQ KoQ NADH bebasKoQ? (Nilai untuk potensial reduksi stan- Koenzim Q dehidrogenase -dar dari senyawa ini dapat dijumpai di Ta- Ubikuinon Fe-S kompleks b-c, Doksorubisinbel 18.4). Kompleks sitokrom b-c, Hem Antimisin Hem bg», KoQ->sitokrom c Demerol FMN, seperti FAD, disintesis da- Kompleks III Hem c, Defisiensi Fe ri vitamin riboflavin. F M N m e - Ubikuinon-sitokrom c Hem c Kompleks b-c, ngandung struktur cincin flavin sitokrom oksidase Defisiensi Fepenerima-elektron, tetapi tanpa bagian oksidoreduktase Hem a Sitokromadenosin monofosfat (AMP) seperti pada Sitokrom c Hem a, SianidaF A D (lihat Gbr. 18.11). Defisiensi berat ri- Cu„ Cu. Suksinat->^KoQ Karbon monoksidaboflavin menurunkan kemampuan mito- Sitokrom oksidase Iskemiakondria untuk menghasilkan A T P dari fos- Kompleks IV FAD Defisiensi Fe dan Cuforilasi oksidatif. Pada defisiensi berat ribo- Sitokrom aa, Fe-S Malonatflavin yang terjadi pada hewan percobaan,jaringan membentuk megamitokondria Suksinat dehidrogenaseyang besarnya hampir menyamai inti. Kompleks IIPada umumnya, gangguan pada Kom-pleks Imenyebabkan pembentukan struk- Komponen Rantaitur mitokondria yang aneh. NADH DEHIDROGENASE Pemindahan elektron dari N A D H k e O2 berawal dari pemberian 2 elektron dari N A D H ke kompleks protein pertama dalam rantai, N A D H dehidrogenase. Kompleks yang berukuran sangat besar ini,yang terdiri dari banyak subunit protein, mengan- d u n g flavin m o n o n u k i e o t i d a ( F M N ) d a n p u s a t b e s i - s u l f u r ( F e - S ) ( G b r . 2 0 . 8 ) . F M N menerima elektron dari N A D H dan mampu menyalurkan elektron tunggal k e pusat Fe-S. N A D H dioksidasi kembali menjadi N A D ^ yang dapat kembali k esiklus asam trikarboksilat atau jalur metabolik lain untuk menerima elektron. Pusat Fe-S, yang m a m p u menyebabkan delokalisasi elektron dan memberinya orbital yang sangat be- sar, berperan dalam pemindahan elektron k e dan dari K o Q (lihat Gbr. 20.7).Pr-Cys-S Cys KOENZIM Q Akseptor elektron berikutnya adalah K o Q , yang sering disebut sebagai ubikuinon. K o Q adalah satu-satunya komponen rantai transpor elektron yang tidak terikat ke pro- tein. Rantai sisi hidrofobik yang berukuran besar menentukan kelarutan lemak, dan K o Q mampu berdifusi menembus lapisan lemak membran mitokondria bagian dalam (Gbr. 20.9). Oksidasi dan reduksi K o Q dan pergerakan transmembran yang terkait adalah bagian dari mekanisme pemompaan proton untuk kompleks N A D H dehidro- g e n a s e m a u p u n k o m p l e k s s i t o k r o m b'C\,G b r . 20.8. Pusat Fe4S4. D i pusat F e - S , F e m e - KOMPLEKS b-c, DAN SITOKROM Cngalami khelasi ke atom sulfur (S) bebas, danke gugus sistein sulfhidril pada protein. Pusat Komponen sisa dalam rantai transpor elektron adalah sitokrom (Gbr. 20.10). SetiapFe-S lain m e n g a n d u n g Fe2S2. S u b u n i t p r o t e i n sitokrom adalah protein yang mengandung sebuah hem (yaitu, sebuah atom Fe yangkadang-kadang disebut protein besi non-hem. terikat ke inti porfirin dan mirip dengan struktur h e m dalam hemoglobin). Dengan de-Apabila protein ini diberi asam, sulfur bebas mikian, aliran elektron dari satu sitokrom ke sitokrom lain berlanjut menuju sitokromakan menghasilkan hidrogen sulfida (H2S)— dengan tingkat energi yang lebih rendah. A t o m besi dalam sitokrom berada dalamdengan bau seperti telur busuk. Pr = protein, keadaan Fe^^. Sewaktu menerima sebuah elektron, atom tersebut tereduksi menjadiCys = sistein. Fe^^. Sewaktu mengalami reoksidasi menjadi Fe^^, elektron berpindah ke komponen rantai transpor elektron berikutnya.

BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR E L E K T R O N 31 1 Rantai Transpor Eleictron Bentuk teroksidasi Memindahkan 2 elektronsempuma atau kuinon Ke Koenzim Q Mengambil protein Fe-S r e- + H-^ Dan juga riboflavin. Bentuk semikuinon Memindahkan sebuah elektron (radikal bebas) Menurunkan rantai transpor elektron Mengubah Fe 3 menjadi Fe 2 r e- + H-^ dan kembali menjadi Fe 3 lagi. Memindahkan 4 elektron Ke sebuah oksigen Mengambil beberapa ion Cu Dan Fe porfirin. CM. Smith CH3 [CH2CH = CCH2]„H Bentuk tereduksi atau kuinol (dihidrokuinol)Gbr. 20.9. K o e n z i m Q m e n g a n d u n g s e b u a h k u i n o n d e n g a n sebuah r a n t a i sisi i s o p r e n o i d l i -pofilik yang panjang. D i dalam tubuh manusia, K o Q dapat disintesis dari prekursor yangberasal dari karbohidrat dan lemak. Rantai sisi yang panjang, yang memiliki struktur isopre-noid, dibentuk oleh rangkaian reaksi yang sama dengan rangkaian reaksi yang menghasilkanprekursor kolesterol. K o Q dapat menerima satu elektron (e) untuk menjadi bentuk separuh-tereduksi, atau 2 e'untuk menjadi bentuk tereduksi sempuma. Sitokrom h dan c\ bergabung dengan subunit protein lain untuk membentuk kom-pleks h-c\ besar yang menembus melintasi membran. Sitokrom c adalah protein terpi-sah yang berukuran jauh lebih kecil dan terletak di sisi luar membran mitokondriabagian dalam.SITOKROM OKSIDASE DAN TEMPAT PENGIKATAN OKSIGEN 20.1: Dari Tabel 18.4, AE; untuk reduksi fumarat menjadi suksi-Kompleks sitokrom yang terakhir adalah sitokrom oksidase, yang memindahkan nat adalah +0,03 V, dan untukelektron dari sitokrom c ke O2. Kompleks ini mengandung sitokrom a dan «3 serta reduksi KoQ adalah 0,06 V. Oleh karenatempat pengikatan oksigen. Molekul oksigen keseluruhan, O2, harus menerima 4 itu, nilai untuk oksidasi suksinat adalahelektron agar tereduksi menjadi H2O. Ion tembaga (Cu^^) yang terikat dalam kom- -0,03 V. AEo' untuk oksidasi suksinat oleh KoQ adalah jumlah dari kedua nilai inipleks sitokrom oksidase mempermudah pengumpulan keempat elektron dan reduksi (-0.03 V + 0.06 V = 0.03 V). AG°' = -nPAE;O2. Sitokrom oksidase memiliki untuk O2 yang jauh lebih rendah daripada mioglo- = -1.38 kkal/mol. Energi yang dibebaskan oleh langkah oksidasi-reduksi ini jauh lebihbin (pembawa oksigen intrasel yang mengandung hem) atau hemoglobin (pengangkut kecil daripada yang dibutuhkan untukoksigen dalam darah yang mengandung hem). Dengan demikian, O2 \"ditarik\" dari eri- pembentukan ikatan fosfat berenergi tinggi ATP. Sebaliknya, dihasilkan sekitar -17,5trosit ke tempatnya tereduksi. kkal dari oksidasi NADH oleh KoQ.

312 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK Walaupun anemia defisiensi CH3 besi ditandai oleh penurunan ka- dar hemoglobin dan protein lain (CH2-\"CH=C-CH2)3-Hyang mengandung besi dalam darah, na- CH3 CH2mun sitokrom yang mengandung besi danpusat Fe-S pada rantai transpor elektron HC- I I CHjuga terpengaruh. Rasa lelah pada anemiadefisiensi besi, pada penderita seperti H f •CHoPriscllla Twigg (lihat B a b 1 4 d a n 1 5 ) , s e - XOO-CH2-CH2bagian terjadi akibat berkurangnya trans- • yJ(cH=CH2por elektron untuk pembentukan A T P . Nitroprusid intravena dengan Gbr. 20.10. Hem A . Hem A ditemukan dalam sitokrom a dan a^. Sitokrom adalah protein yang cepat menurunkan tekanan da- mengandung sebuah hem yang mengalami khelasi ke sebuah atom besi. Hem adalah turunan rah yang meningkat melalui efek protoporfirin I X . Masing-masing sitokrom memiliki modifikasi rantai sisi yang berbeda (ditun-vasodilatasi langsung. Untungnya, obat ini jukkan dengan garis terputus-putus), sehingga potensial reduksi sedikit berbeda, dan menye-hanya diperlukan selama beberapa jam babkan posisi yang berbeda dalam urutan pemindahan elektron.d a l a m k a s u s Cora Nari. P a d a p e m b e r i a ninfus jangka panjang selama 24-48 jam Kompleks sitokrom oksidase adalah tempat inhibisi sianida. Sianida ( — C — N )atau lebih, nitroprusid diubah menjadi sia- sangat toksik bagi manusia. Sianida ini berikatan dengan Fe^^ dalam hem pada kom-nida, suatu inhibitor kompleks sitokrom ok- p l e k s s i t o k r o m o k s i d a s e d a n m e n c e g a h p e m i n d a h a n e l e k t r o n k e O2. S i t o k r o m o k s i -sidase. Karena sejumlah kecil sianida dase juga merupakan tempat keracunan C O (karbon monoksida).mengalami detoksifikasi di hati melaluikonversi menjadi tiosianat, yang kemudian Pompa Protondiekskresikan melalui urin, perubahan ni-troprusid menjadi sianida dapat dipantau Mekanisme \"pemompaan\" transmembran proton dengan cara melintasi membrandengan memeriksa kadar tiosianat darah oleh rantai transpor elektron antara N A D H dan K o Q ( N A D H dehidrogenase) dansecara berkala. antara K o Q dan sitokrom c (kompleks sitokrom b-c\) disebut siklus Q. Dalam siklus ini, K o Q menangkap elektron dari komponen rantai transpor elektron, dan menang-• Sianida telah digunakan selama kap proton dari sisi matriks membran. Proton disalurkan ke sisi membran yang berla- bertahun-tahun untuk bunuh wanan, bersama dengan sebuah elektron yang diterima oleh sebuah komponen rantai diri, d a n digunakan dalam k a - transpor elektron yang terletak di sisi sitosolik membran. Pemompaan proton oleh kompleks b-c\ melibatkan siklus ganda reduksi dan oksidasi K o Q . D a l a m setiap si-mar gas untuk melaksanakan hukuman klus, K o Q menerima 2 proton di sisi matriks bersama dengan 2 elektron; kemudian K o Q melepaskan proton k e dalam ruang antarmembran sementara memberikan se-mati. Dalam larutan asam gasini, HCN, b u a h e l e k t r o n k e m b a l i k e k o m p o n e n l a i n d a r i k o m p l e k s s i t o k r o m b-C] d a n s e b u a h e l e k t r o n k e s i t o k r o m c. M e k a n i s m e p e n g g a b u n g a n p e r g e r a k a n p r o t o n t r a n s m e m b r a ncepat menguap dan dengan mudah di- dengan pemindahan proton ke kompleks ketiga, sitokrom oksidase, mungin melibat- k a n satu i o n Cu^\"\". Stoikiometri keseluruhan adalah b a h w a pemindahan 2 elektron m e -serap nnelalui paru. Sianida juga memati- lalui setiap kompleks akan memompa sekitar 4 proton.k a n apabila tertelan, d a n LD50 o r a l h a n y a Pentingnya Pemindahan yang tidak Terputus dan Berurutan50 mg. D a l a m biji buah misalnya aprikot, D i dalam sel, elektron yang mengalir dalam rantai transpor elektron harus berurutanceri, dan persik ditemukan sianoglikosida d a r i N A D H a t a u f l a v o p r o t e i n s a m p a i k e O2 u n t u k m e n g h a s i l k a n A T P . W a l a u p u n t e r - dapat tiga rentang rantai transpor elektron yang memompa proton, dan masing-dalam konsentrasi tinggi. Apabila biji pe- masing kompleks ini berkaitan dengan pembentukan satu A T P , ketiga kompleks ter- sebut tidak berfungsi secara bebas di dalam tubuh. Hambatan terhadap rantai di setiapcah, enzim menghidrolisis ikatan glikosidat titik akan mencegah pembentukan A T P .Hal ini disebabkan karena pemompaan pro- ton berkaitan dengan pergerakan elektron dari satu pembawa kepembawa lainnya.dan membebaskan turunan benzaldehidayang mengandung sianida yang secaraspontan membebaskan sianida. Turunans i a n o g l i k o s i d a laetrile p e r n a h d i g u n a k a nuntuk mengobati kanker berdasarkanb a h w a laetrile a k a n c e n d e r u n g m e n g -ganggu pembentukan A T P oleh sel yangmemerlukan A T P tinggi untuk berprolife-r a s i c e p a t . Laetrile b e l u m p e r n a h d i s e t u j u ipemakaiannya di A S , tetapi dilaporkan be-berapa kasus kematian yang tak disengajaakibat penggunaan obat iniyang diperolehsecara ilegal.

BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR ELEKTRON 313Apabila pergerakan tersebut dihambat di bagian mana pun dalam rantai, pembawa di :3 Pada pemeriksaan fisik terha-sisi hambatan yang teroksidasi tidak memiliki sumber elektron, dan pembawa d i sisi dap Ariyn Foma, dijumpai kece-hambatan yang tereduksi tidak memiliki tempat untuk memberikan elektronnya. M i - patan denyut jantung yang ting-s a l n y a , A n t i m i s i n A , s u a t u i n h i b i t o r k o m p l e k s s i t o k r o m b-C\ d a p a t m e n g h a m b a t s e -mua pembentukan A T P dari fosforilasi oksidatif (lihat Tabel 20.1). Elektron yang gi, peningkatan respirasi, adanya cairan dimasuk dari N A D H tidak dapat disalurkan keK o Q , karena K o Q telah memiliki elek-t r o n y a n g t i d a k d a p a t d i s a l u r k a n n y a k e k o m p l e k s b-ci. S e c a r a f i s i o l o g i s , s a t u - s a t u n y a dalam rongga udara paru (menyebabkanp e n e r i m a e l e k t r o n d a l a m r a n t a i t r a n s p o r e l e k t r o n a d a l a h O2. bising yang disebut ronki pada waktu inspi- PENGGABUNGAN TRANSPOR ELEKTRON DAN SINTESIS ATP rasi), dan pembengkakan tungkai bawah.Pengaturan Ditegakkan diagnosis gagal jantung biven-Kecepatan sintesis A T P sangat diselaraskan dengan kecepatan penggunaan A T P , dan trikel. Kemungkinan besar penyebab de-kecepatan sintesis A T P mengatur kecepatan aliran elektron. Penggabungan ini disem-purnakan melalui gradien proton. Sewaktu energi pada ikatan kimia A T P digunakan kompensasl otot jantung ArIyn adalah efeko l e h r e a k s i y a n g m e m e r l u k a n e n e r g i , d i h a s i l k a n A D P , P04^', d a n p a n a s . K o n s e n t r a s isubstrat untuk A T P sintase meningkat, dankonsentrasi produk menurun, sehingga kardiotoksik dari terapi doksorubisinterjadi kecenderungan sintesis A T P . Akibat penggunaan proton untuk sintesis A T P ,makin banyak proton yang masuk melalui saluran A T P sintase. Masuknya proton dari (adriamisin) jangka panjang yang terkaits i s i s i t o s o l i k m e n g h i l a n g k a n \" t e k a n a n - b a l i k \" {''back-pressure\") p r o t o n p a d a r a n t a itranspor elektron (yaitu, sewaktu energi dalam potensial elektrokimia transmembran dosis.digunakan, makin banyak energi yang dibentuk). Karena aliran elektronharus disertaio l e h p e m o m p a a n p r o t o n , a l i r a n e l e k t r o n d a r i N A D H a t a u F A D ( 2 H ) k e O2 m e n g a l a m i Antrasiklin, misalnya doksorubisin,percepatan untuk mempertahankan gradien proton. Peningkatan reoksidasi N A D Hdalam rantai transpor elektron danpeningkatan konsentrasi A D P merangsang jalur adalah obat antikanker yang sangat efektifoksidatif misalnya siklus asam trikarboksilat. A T P sintase juga dapat secara langsungdiaktifkan di bawah keadaan tertentu oleh pengikatan A D P atau protein aktivator terhadap bermacam-macam tumor manu-(Gbr. 20.11). sia. Penggunaan klinis doksorubisin diba- Sistem ini diseimbangkan untuk mempertahankan kadar A T P yang sangat tinggisetiap saat. Pada sebagian besar jaringan, kecepatan penggunaan A T P hampir konstan tasi oleh efek kardiotoksisitas yang ber-setiap waktu. N a m u n , pada otot rangka kecepatan hidrolisis berubah secara dramatisapabila otot dalam keadaan istirahat berubah menja^di berkontraksi cepat. Bahkan sifat spesifik, kumulatif, dan bergantungpada keadaan ini, konsentrasi A T P hanya menurun sekitar 2 0 % karena regenerasiA T P berlangsung sangat cepat. Rantai transpor elektron memiliki kapasitas yang sa- pada dosis. Diperkirakan bahwa gang-ngat besar, dan dapat berespons dengan sangat cepat terhadap setiap peningkatanpenggunaan A T P . guan fungsi mitokondria memegang pe- ranan penting dalam toksisitas ini. Jantung hewan percobaan yang diterapi dengan doksorubisin mengalami penurunan kadar ATP, dan mitokondria sedikit membeng- kak. Doksorubisin berikatan dengan kar- diollpin, suatu komponen lemak membran bagian dalam mitokondriajantung. Mung- kin hal inisecara langsung mempengaruhi komponen fosforilasi oksidatif. Obat ini menghambat oksidasi suksinat, menye- babkan sitokrom oksidase inaktif, ber- interaksi dengan K o Q , mempengaruhi pompa Ion, dan menghambat A T P sintase. Obat inimenurunkan kemampuan mito- kondria melakukan sekuestrasi Ca^'. Obat ini membentuk radikal bebas (bentuk elek- tron tunggal yang sangat reaktif) yang da- pat merusak membran mitokondria (lihat Bab 21). Obat ini juga dapat mempenga- ruhi fungsi jantung secara tidak langsung melalui prostaglandin atau histamin.Pemisahan Sintesis ATP dari Transpor Elektron Selain efeknya pada transkripsi gen untuk enzim yang terlibatApabila gradien proton melintasi membran mitokondria terhambur/menghilang, ke- dalam metabolisme energi, hor-mampuan konsentrasi A T P dan A D P untuk mengontrol kecepatan transpor elektron mon tiroid juga mempengaruhi bioener-h i l a n g . M e n g h i l a n g n y a k e m a m p u a n i n i d i s e b u t s e b a g a i ''uncoupling'' ( \" p e m i s a h a n \" ) getik melalui efek yang kuat (tetapi belumfosforilasi oksidatif Keadaan initerjadi pada pemberian senyawa kimia, yang dikenal diketahui dengan pasti) pada fosforilasisebagai pemisah (imcoupler), dansecara fisiologis terjadi di jaringan lemak coklat. oksidatif mitokondria. Pada hipertiroidis- me, efisiensi dengan energi mana yangPEMISAH KIMIA berasal dari oksidasi bahan bakar ini ada- lah kurang bermakna daripada normal.Pemisah (imcoupler) kimia, juga dikenal sebagai ionofor proton, dengan cepat me- Mekanisme yang tepat yang menyebab-mindahkan proton dari sisi sitosolikke sisi matriks membran mitokondriabagian da- kan \"pemisahan\" fosforilasi oksidatif yangl a m . P e m i s a h k i m i a i n i l a r u t d a l a m l e m a k d a n m e m i l i k i g u g u s a s a m d e n g a n pA^a m e n - diduga ini oleh hormon tiroid yang berle-dekati 7,2. Karena konsentrasi proton lebih tinggi di ruang antarmembran daripada di bihan masih belum diketahui. Namun, ha-dalam matriks, pemisah mengambil proton di sisi sitosolik membran. Sifat larut le- sil bersih adalah peningkatan pemben-mak memungkinkan pemisah ini berdifusi menembus membran mitokondria bagian tukan panas yang mencolok yang menye-dalam sambil membawa proton, dan membebaskan proton di sisi matriks. Pada kon- babkan penderita hipertiroldisme, misal-sentrasi yang cukup tinggi, pemisah dapat membawa proton kembali kematriks m i - n y a Ahot Goyta, m e n g e l u h m e r a s a p a n a s dan berkeringat terus-menerus.

314 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK20.2: Bagaimana olahraga me- tokondria sama cepatnya dengan kecepatan proton ketika dipompa keluar oleh rantainyebabkan panas? transpor elektron. Influks proton yang cepat mencegah pembentukan potensial elek- trokimia melintasi membran mitokondria bagian dalam. Akibatnya, mitokondria ti- dak m a m p u mensintesis A T P ,dan oksidasi N A D H dan F A D ( 2 H ) berlangsung sangat cepat. Energi hilang sebagai panas (Gbr. 20.12).Mitokondria JARINGAN LEMAK COKLAT DAN TERMOGENESIS hati Pada jaringan lemak coklat, protein pemisah yang terdapat secara alami (yaitu termo- i Piruvat, malat genin) digunakan untuk mengaktifkan pembentukan panas sebagai respons terhadap norepinefrin (Gbr. 20.13). Dalam keadaan dingin atau akibat adanya rangsangan lain,ADP=0 ADP norepinefrin dilepaskan dari ujung saraf simpatis. D i sel lemak coklat, norepinefrin mengaktifkan lipase yang membebaskan asam lemak untuk memberikan bahan bakar untuk oksidasi. Norepinefrinjuga merangsang hidrolisis G T P . G D P yang terbentuk mengaktifkan termogenin, suatu protein yang terentang menembus membran mito- kondria bagian dalam. Termogenin memindahkan proton kembali ke dalam mitokon- dria. Dengan demikian, jaringan sebagian mengalami \"pemisahan\" dan menghasilkan panas tambahan dari oksidasi N A D H dan F A D ( 2 H ) oleh rantai transpor elektron. Walaupun bayi manusia memiliki simpanan lemak coklat yang berjumlah besar di sekitar organ vital (Gbr. 20.14), sebagian besar orang dewasa hanya memiliki jumlah jaringan lemak coklat yang sangat sedikit. Diperkirakan bahwa orang-orang tertentu atau kelompok dengan predisposisi secara genetik mungkin memiliki jumlah jaringan lemak coklat yang lebih banyak. Jaringan lemak coklat juga dapat dirangsang oleh makan berlebihan, dan pemisahan jaringan lemak coklat dapat menimbulkan kemam- puan makan makanan dalam jumlah melebihi rata-rata tanpa mengalami peningkatan berat badan. Berbeda dengan manusia, mamalia yang melakukan hibemasi memper- tahankan jaringan lemak coklat yang secara relatif banyak di daerah bahu, yang digu- nakan untuk menghasilkan panas sewaktu berada dalam keadaan tidak aktif secara fisik. ADP=0- 02 = 0' I TRANSPOR ION MELINTASI MEMBRAN MITOKONDRIA j BAGIAN DALAMWaktu-Gbr. 20.11. Kecepatan konsumsi oksigen di- Proses fosforilasi oksidatif bergantung pada transpor anion yang terus-menerus m i -kontrol oleh konsentrasi ADP, atau oleh poten- s a l n y a A D P , P04^\", d a n p i r u v a t m e l i n t a s i m e m b r a n m i t o k o n d r i a b a g i a n d a l a m ( G b r .sial fosfat ([ATP]/[ADP][Pi]). Mitokondria 20.15). Senyawa yang memiliki muatan negatif atau positif tidak berdiftisi denganyang diisolasi diinkubasi dalam ruang tertutup mudah melalui membran plasma, dan dibawa oleh protein yang disebut translokasedengan penyangga fosfat isosmotik, piruvat, yang memperseimbangkan muatan selama proses transportasi. Transpor pertukarandan malat. Setelah ditambahkan ADP, konsen- ini adalah suatu bentuk transpor aktif yang menggunakan sebagian energi dari poten-trasi oksigen menurun dengan cepat sampai sial elektrokimia.ADP diubah menjadi ATP dan konsentrasinyamendekati 0 . Diagram di atas memperlihatkan Translokase dapat berupa simport atau antiport. A T P - A D P translokase adalah su-urutan peristiwa tersebut. 1. ADP mengalami atu contoh protein transpor yang berupa antiport; protein ini memperseimbangkanfosforilasi menjadi ATP. 2. Fosforilasi menarik muatan dengan mempertukarkan sebuah anion di satu sisi membran dengan sebuahproton melalui ATP sintase ke dalam matriks. anion bermuatan serupa di sisi membran yang berlawanan. A T P yang terbentuk di da-3 . Penggunaan proton dari sisi sitosolik untuk lam matriks mitokondria mengalami translokasi ke sitosol untuk dipertukarkan de-sintesis ATP menurunkan gradien proton. 4. ngan A D P yang dihasilkan oleh reaksi yang membutuhkan energi. Karena A T P me-Akibatnya, rantai transpor elektron memompa ngandung empat muatan negatif dan A D P hanya mengandung tiga muatan negatif,:ebih banyak proton dan oksigen tereduksi pertukaran tersebut didorong oleh muatan positif di sisi luar membran mitokondriamenjadi H2O dengan demikian menurunkan bagian dalam, dan oleh gradien proton. Sebaliknya, piruvat dipindahkan bersama de-konsentrasi oksigen dalam ruang tersebut. 5 . ngan sebuah proton untuk memperseimbangkan muatan. Jenis translokase ini disebutSewaktu NADH memberikan elektron ke ran- simport. Karena salah satu proton sitosolik digunakan untuk m e m b a w a piruvat ke da-tai transpor elektron, terbentuk NAD^ dan lam matriks mitokondria, sistem transpor ini juga memerlukan energi. Juga terdapatkembali ke siklus asam trikarboksilat. protein transpor spesifik yang memerlukan energi spesifik untuk Ca^^ dan senyawa lain yang harus masuk ke matriks mitokondria.

BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR ELEKTRON 315 pH tinggi di dalam menyebabkan proton B pH rendah terdisosiasi dari molekul DNP (H+tinggi) pH tinggi (H+ rendah) J_ ^ Sebagian besar molekul yang pH rendah menyebabkan proton di luar bergerak keluar tidak berikatan dengan molekul DNP membawa proton Matriks Sitosol Banyak molekul ^ yang bergerak O-OH menuju matriks mem- O-o- bawa sebuah proton OOH Membran mitokondria bagian dalamGbr. 20.12. Pemisah kimia adalah ionofor proton yang memperseim- bagian dalam, pH rendah ([H^] tinggi), dan DNP mengambil sebuahbangkan pH di kedua sisi membran mitokondria bagian dalam. A. Dini- proton yang kemudian dibawanya melintasi membran. Di matriks yangtrofenol (DNP) memiliki sebuah proton yang dapat terdisosiasi dengan memiliki konsentrasi proton yang rendah, terdisosiasi.nilai pK^ mendekati 7,2. B. Di sisi sitosolik membran mitokondriaHipotalamus Salisilat, yang merupakan hasilDingin f J penguraian aspirin dalam tubuh manusia, larut dalam lemak dan Saraf simpatis memiliki sebuah proton yang dapat terdi- sosiasi. Dalam konsentrasi tinggi, m i - Sel lemak coklat salnya pada keracunan salisilat, salisilat mampu memisahkan sebagian mitokon- dria. Penurunan konsentrasi A T P di dalam sel dan akibat peningkatan A M P di dalam sitosol akan merangsang glikolisis. Rang- sangan yang berlebihan terhadap jalur glikolitik (lihat Bab 22) menyebabkan pe- ningkatan kadar asam laktat di dalam da- rah dan menimbulkan asidosis metabolik. Untungnya, Dennis Livermore tidak meng- alami akibat keracunan aspirin ini (lihat Bab 4).Gbr. 20.13. Lemak coklat adalah jaringan yang khusus melakukan termogenesis. Dingin atau 20.2: Selama berolahraga, ke-asupan makanan yang berlebihan merangsang pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatis. cepatan hidrolisis A T P mening-Akibatnya, terjadi pengaktifan lipase yang membebaskan asam lemak untuk oksidasi. Protein kat. Akibat peningkatan kece-penghantar proton, termogenin, menjadi aktif, dan proton dibawa masuk ke dalam matriks. Hal patan sintesis A T P oleh A T P sintase, pro-ini merangsang rantai transpor elektron, yang meningkatkan kecepatan oksidasi NADH dan ton masuk k e dalam matriks, dan rantaiFAD(2H) dan menghasilkan panas yang lebih banyak. transpor elektron terangsang. Konsumsi oksigen meningkat, demikian juga jumlah PEMELIHARAAN KADAR ATP DI JANTUNG energi yang hilang sebagai panas oleh rantai transpor elektron. PerangsanganOtot jantung, karena memiliki kebutuhan akan A T P yang tinggi, mempunyai kan- terhadap rantai transpor elektron akibatdungan mitokondria yang lebih besar daripada sebagian besar jaringan. Krista mito- terpisahnya fosforilasi oksidatif dan rantaikondria jantung yang terkemas padat mengandung protein rantai transpor elektron, transpor elektron juga meningkatkan kon-A T P sintase, A T P - A D P translokase, enzim siklus asam trikarboksilat,dan komponen s u m s i Og d a n m e n g h a s i l k a n p a n a s , t e t a p ilain dari metabolisme energi dalam jumlah besar (Gbr. 20.16). A T P tidak dihasilkan.

316 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK 20.3: Para peneliti melaporkan Potensial - - Antiport temuan antibodi terhadap A T P - elektrokimia A D P ATP-ADP translokase ADP translokasi jantung padaseseorang yang meninggal akibat kardio-miopati virus. Bagaimana antibodi ini da-pat menimbulkan kematian? Piruvat Gbr. 20.15. T r a n s p o r s e n y a w a m e l i n t a s i m e m b r a n m i t o k o n d r i a bagian d a l a m . G r a d i e n poten- sial elektrokimia mendorong transpor senyawa yang bermuatan. Antiport A T P - A D P translo- kase mempertukarkan sebuah A T P dengan sebuah A D P . Pada translokator simport, fosfat masuk bersama dengan sebuah proton. Piruvat juga dipindahkan ke dalam matriks pada sebuah simporter. Salah satu translokator untuk Ca^^ didorong oleh potensial membran. Piruvat dan senyawa lain dapat berdifusi melalui membran mitokondria bagian luar.Gbr. 20.14. Jaringan l e m a k c o k l a t terdapat Jaringan jantung juga mengandung kadar kreatin kinase yang tinggi, enzim yangpada bayi di sepanjang leher, dada, di antara memindahkan ikatan fosfat berenergi tinggi pada A T P kekreatin (Gbr. 20.17). Peranskapula, dan di sekitar ginjal. Jaringan ini me- kreatin fosfat di jantung (serta diotak danotot rangka) adalah sebagai penyanggamiliki fungsi yang penting pada bayi, yang energi dan ulang-alik energi. Isozim kreatin kinase mitokondria terletak di bagian luarkurang memiliki kontrol terhadap lingkungan- membran mitokondria dalam. D i sini enzim ini dengan cepat menggunakan A T P un-nya dan sering menendang selimutnya sewaktu tuk pembentukan kreatin fosfat dan membentuk kembali A D P ditempat yang dekattidur di tengah malam. Dari Dawkins MJR, dengan A T P - A D P translokase. Kreatin fosfat dan A T P keduanya berdifusi ke mem- bran plasma dan tempat penggunaan A T P oleh ATPase miosin, Na^,K'^-ATPase, danH u l l D . SciAm 1 9 6 5 ; 2 1 3 : 6 3 . enzim lain. Pada miofibril, isozim M B danM M kreatin kinase membentuk kembali A T P (lihat Bab 9). Jantung (serta otak) sangat peka terhadap efek iskemia, anoksia, dan sejumlah se- nyav^a yang mempengaruhi metabolisme energi. Hilangnya A T P d imembran sel menyebabkan influks ion, misalnya Na^ danCa^^, danpembengkakan jaringan. M i - tokondria jantung dapat memisahkan Ca^^, yang dalam j u m l a h kecil merangsang si- klus asam trikarboksilat danreaksi lain pada metabolisme oksidatif. Dalam jumlah besar, zat ini mengaktifkan fosfolipase yang merusak lemak membran. Hasilnya ada- lah pembengkakan mitokondria dan kebocoran nukleotida adenin dan nikotinamida. Walaupun sejumlah besar ion K O M E N T A R KLINIS. Trombolisis yang dirangsang oleh pemberian akti- vator plasminogen jaringan ( T P A )rekombinan berhasil menurunkan keru-o dipertukarkan melintasi mem- sakan iskemik yang luas pada otot jantung C o r a Nari. Alasan penggunaan bran mitokondria oleh translo- aktivator plasminogen jaringan dalam 4-6j a m setelah awitan infark miokardiumkase yang memerlukan energi, proses berkaitan dengan fungsi sistem fibrinolitik intrinsik yang normal (lihatBab 9). Sistemkeseluruhan memerlukan energi yang ini dirancang untuk melarutkan bekuan intravaskular yang tidak diinginkan melaluijauh lebih kecil yang diperoleh dari oksi- kerja plasmin enzim, suatu protease yang mencerna matriks fibrin di dalam bekuan.dasi NADH dan FAD(2H) dibandingkandengan sintesis A T P .

BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR ELEKTRON 3 i 7 Membran mitokondria Membran mitokondria ^^-'gian dalam bagian luar Asetil KoA 'NADH Ns^y^ NAD* ^ 4 Siklus^pAn/u)-/. MatriksG b r . 2 0 . 1 6 . Metabolisme energi di jantung. Tingginya tingkat penggu- jadi peningkatan Ca^^. Walaupun sedikit peningkatan konsentrasi Ca^^naan ATP untuk kontraksi otot memerlukan tingkat metabolisme oksi- merangsang siklus asam trikarboksilat, konsentrasi yang tinggi menye-datif, sintesis ATP, dan transpor ATP yang tinggi. Pemindahan se- babkan pembengkakan dan kerusakan mitokondria (mt) (diperlihatkannyawa fosfat berenergi tinggi diperlihatkan dalam warna abu-abu. Se- dalam kotak warna abu-abu). MM dan MB adalah isozim kreatin ki-lama infark miokardium, kadar ATP tidak dapat dipertahankan dan ter- nase. M = otot; B = otak; Cr = kreatin.Aktivator plasminogen jaringan merangsang perubahan plasminogen menjadi bentuk Peningkatan fraksi M B kreatinaktifnya, plasmin. Hasilnya adalah lisis trombus danperbaikan aliran darah melalui kinase serum memastikan bah-pembuluh yang sebelumnya tersumbat, sehingga bahan bakar dan oksigen dapat men- w a Cora Nari k e m b a l i m e n g a -capai sel jantung. Protein aktivator plasminogen jaringan manusia yang digunakan lami serangan jantung.pada Ny. Nari dihasilkan oleh teknologi D N A rekombinan (lihat Bab 16).S e b e l u m p e n e m u a n radioimmunoassay yang tepat danakurat untuk menentukanjumlah hormon tiroid di dalam darah, diagnosis kerja adanya status hipermetabolikpada penderita seperti A h o t G o y t a ditegakkan berdasarkan pemeriksaan nonspesifikmengenai kecepatan penggunaan oksigen misalnya kecepatan metabolisme basal(BMR).Tn. Goyta dapat diterapi dengan obat ^ntitiroid, dengan reseksi subtotal kelenjartiroid, atau dengan iodium radioaktif. Pengobatan yang berhasil akan menormalkansekresi hormon tiroid, dan semua tanda, gejala, serta perubahan metabolik pada hiper- 20.3: Sewaktu A T P dihidrolisis selama kontraksi otot, terbentuktiroidisme akan menghilang dengan cepat. ADP. A D Pini harus dipertukar- kan kedalam mitokondria dengan ADP- Karena ArIyn F o m a menderita kardiotoksisitas yang berkaitan dengan pemberian ATP translokase untuk diubah kembalidoksorubisin jangka panjang, obat ini dihentikan daniamulai mendapat terapi yang menjadi A T P . Inhibisi A D P - A T P translo-tepat untuk gagal jantung. Iadianjurkan untuk datang kembali untuk pemeriksaan se- kase penurunan kadar A T P sitosol yangcara teratur untuk memastikan apakah gejala gagal jantung telah berkurang dan untuk cepat danmenyebabkan kontraktilitas jan-menentukan efek penghentian obat terhadap perjalanan limfoma. tung hilang.

318 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIK 20.4: Penurunan aktivitas rantai • K O M E N T A R BIOKIMIA. PENYAKIT OXPHOS. Penyakit klinis yang transpor elektron dapat terjadi mengenai komponen fosforilasi oksidatif (disebut sebagai penyakit akibat adanya inhibitor maupun O X P H O S ) adalah salah satu penyakit degeneratif yang paling sering di-mutasi pada mtDNA dan D N A inti. Me- jumpai. Walaupun patologi klinis dapat disebabkan oleh mutasi gen pada D N A m i -ngapa gangguan rantai transpor elektron tokondria ( m t D N A ) atau D N A inti, sampai saat ini sebagian besar defek yangmenimbulkan asidosis laktat? diketahui terjadi akibat delesi, duplikasi, atau mutasi titik pada m t D N A . m t D N A mengkode tujuh subunit Kompleks Irantai transpor elektron (kompleks N A D H dehi- d r o g e n a s e ) , s a t u s u b u n i t K o m p l e k s I I I ( k o m p l e k s s i t o k r o m b-C]), t i g a s u b u n i t k o m - pleks I V (sitokrom oksidase), dan dua subunit kompleks A T P sintase (Gbr. 20.18). Selain itu,m t D N A mengkode komponen yang perlu untuk translasinya—sebuah gen r R N A kecil dan besar dan 22 tRNA. Sebaliknya, D N A inti mengkode lebih dari 70 subunit protein yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif.H2N.-::C^ Penyakit OXPHOS yang Disebabkan oleh Mutasi pada DNA Mitokondria. N-CH3 CH2 Genetik mutasi pada m t D N A didefinisikan oleh pewarisan maternal, segregasi COO~ replikatif, ekspresi ambang, tingkat mutasi m t D N A yang tinggi, dan penumpukan mutasi somatik seiring dengan pertambahan usia. M u t a s i pada m t D N A diwariskan se- Kreatin cara maternal karena hampir semua gen mitokondria dalam zigot berasal dari ovum. Biasanya, sebagian mitokondria mengandung m t D N A mutan dan sebagian mitokon- ^ATP^- d r i a m e n g a n d u n g D N A t i p e l i a r (wild type). S e g r e g a s i m i t o t i k d a n m e i o t i k m u t a s i m t D N A heteroplasmik (mutan dan tipe liar) menimbulkan berbagai defisiensi fosfori- kreatin kinase lasi oksidatifantara penderita dengan mutasi yang sama, dan bahkan di antara jaring- an seorang penderita. Patologi penyakit biasanya menjadi semakin parah seiring de-\"n 1:0 ngan pertambahan usia karena adanya sedikit mitokondria normal selagi penderita berusia muda memungkinkan fungsi dan kapasitas olahraga yang normal. SeiringHzN-C o dengan pertambahan usia, terjadi penumpukan mutasi somatik pada m t D N A akibat pembentukan radikal bebas dalam mitokondria (lihat Bab 21). Mutasi inisering men- •••N-CH3 jadi permanen karena m t D N A tidak memiliki jalan masuk ke mekanisme perbaikan yang sama yang tersedia untuk D N A inti. Bahkan pada individuyang normal, seiring CH2 dengan pertambahan usia terjadi mutasi somatik menyebabkan penurunan kapasitas fosforilasi oksidatif. Pada suatu tahap, kapasitas suatu jaringan menghasilkan A T P tu- COO\" run di bawah ambang spesifik-jaringan untuk fungsi normal. Penyakit Genetik Lain yang Mengenai Fungsi Mitokondria. Mutasi genetik juga dilaporkan terjadi pada protein mitokondria yang dikode oleh D N A inti, ter- masuk setiap enzim dalam siklus asam trikarboksilat,dan pada banyak subunit rantai transpor elektron dan kompleks A T P sintase yang dikode oleh D N A inti. Mutasi ini ti- dak memperlihatkan pola pewarisan maternal. Pada umumnya, gejala defek ini akan tampak pada satu atau lebih jaringan dengan kebutuhan A T P yang paling tinggi: ja- ringan saraf, jantung, otot rangka, dan ginjal.Kreatin fosfat Bacaan AnjuranGbr. 20.17. K r e a t i n fosfat m e m i l i k i i k a t a n f o s - Boyer PD. A perspective of the binding change mechanism for ATP synthesis. F A S E B J 1989;3:2164-2178.fat energi tinggi yang menyebabkannya ber-fungsi sebagai buffer energi di dalam otak, otot Brown GC. Control of respiration and ATP synthesis in mammalian mitochondria and cells. Biochem J 1992;284:l-n.lurik, dan jantung. A G ' negatif dari hidrolisis Carafoli E . Mitochondrial pathology: an overview. Ann N Y Acad Sci 1986;488:1-18.berasal dari stabilisasi resonansi kreatin dan Lactic acidosis and mitochondrial myophathy in a young woman. Nutr Rev 1988;46:157-163.anion fosfat. Fosfat energi tinggi ini dipindah- Lander ES, Lodish H. Mitochondrial diseases: gene inapping and gene therapy. Cell 1990;61:925-926.kan ke dalam dan dari A T Poleh kreatin kinase. Muhammed H , Ramasarma T. Inhibition of mitochondrial oxidative phosphorylation by adriamycin. Biochem BiophysBila A T P digunakan dengan cepat selama kon- Acta 1982;722:43-50.traksi otot atau -beberapa proses lain yang me-merlukan A T P , terdapat pemindahan bersih Olson R D , Mushlin PS. Doxorubicin cardiotoxicity: analysis of prevailing hypotheses. F A S E B J 1990;4:3076-3086.fosfat energi tinggi dari kreatin fosfat ke A D P Pedersen PL, Amzel LM. ATP synthases. J Biol Chem 1993;268:9937-9940.untuk membentuk A T P . Saat kadar A T P turun Shaffner JM, Wallace DC. Oxidative phosphorylation diseases. In: Scriver C , Beaudet A L , Sly WS, Valle D (eds): Theke kadar istirahat, kreatin fosfat diperbaharui metabolic and molecular bases of inherited disease. Vol I , 7th ed. New York: McGraw-Hill, 1995;1535-1609.kembali.

ADP BAB 20 / FOSFORILASI OKSIDATIF DAN RANTAI TRANSPOR ELEKTRON 319FoF^-ATPase Penurunan oksidasi NADH dan FAD(2H) dalam rantai TE menyebabkan piruvat-^ laktat dan asam lemak trigliserida Asam lemak KGliserol-P •Trigliserida Asil karnitin lemak Asil KoA lemak NADH, FAD(2H) Defisiensi atau inhibisi enzim-enzim siklus ATK (yang dikode oleh DNA inti) menghambat oksidasi asetil KoAAnoksia. iskemia. sianida, keracunan Defek genetik pada protein-protein yang dikodeC O , dan gangguan lain pada rantai oleh mtDNA (sebagian subunit Kompleks 8, (ILTE akan menghambat aliran elektron IV, dan FqFi-ATPase) menurunKan transpordan sintesis ATP elektron dan sintesis ATPGbr. 20.18. Mitokondria disfungsional. Defisiensi genetik atau gangguan lain dalam me-tabolisme oksidatif menyebabkan penimbunan laktat dalam darah, dan penggabungan asam le-mak menjadi trigliserida (triasilgliserol). T E = transpor elektron.SOAL 20.4: Efek inhibisi transpor elek- tron adalah gangguan oksidasi1. Rotenon, suatu inhibitor N A D H dehidrogenase, semula digunakan untuk m e - piruvat, asam lemak, dan bahannangkap ikan. Apabila ditaburkan ke suatu danau, ikan akan menyerap rotenon me- bakar lain (lihat Gbr. 20.18). Pada banyaklalui insang dan mati. Saat inidi Amerika Serikat rotenon digunakan sebagai pestisida kasus, inhibisi transpor elektron mitokon-organik dansering dianjurkan untuk perkebunan tomat. Rotenon ini dianggap tidak dria menyebabkan kadar laktat dan piruvattoksik bagi mamalia dan unggas, yang sulit menyerap rotenon tersebut. Apa efek rote- di dalam darah yang lebih tinggi daripadanon pada pembentukan A T P oleh mitokondria jantung, apabila rotenon dapat diserap? normal dan peningkatan rasio laktat/piru- vat. Oksidasi NADH memerlukan pemin-2. J.S. dilahirkan setelah masa gestasi 3 4 minggu. D a l a m 24 j a m pertama kehidup- d a h a n e l e k t r o n d a r i N A D H k e O2 y a n gannya, ia mengalami distres pemapasan. Pada usia 3 minggu, ia bergantung pada ven- telah disempurnakan dan defek di manatilator yang ia dibutuhkan untuk seumur hidup. Pada usia 6 minggu, ia menderita saja di sepanjang rantai akan menyebab-gangguan neurologis. Terdengar bising jantung, dan pemeriksaan lain memperlihat- kan penimbunan NADH dan penurunankan adanya kardiomiopati. Antara usia 5 minggu dan 16 minggu, ia mengalami laktat- N A D \ Peningkatan NADH/NAD' meng-asidemia (peningkatan rasio laktat terhadap piruvat dalam darah) progresif dan pen- hambat piruvat dehidrogenase danme-ingkatan piruvat serum. Laktatasidemia menetap sampai bayi tersebut meninggal aki- nyebabkan penimbunan piruvat. Hal inibat henti kardiopulmonaris pada usia 16 minggu. juga meningkatkan perubahan piruvat menjadi laktat, dan terjadi peningkatan ka- Pemeriksaan terhadap bayi tersebut memperlihatkan kadar enzim glikolitik dan dar laktat di dalam darah. Oleh karena itu,glukoneogenik yang normal. Aktivitas piruvat dehidrogenase juga normal. sebagian besar defek genetik pada protein dalam kompleks rantai pernapsan diklasifi- Setelah kematian bayi tersebut, dilakukan pengambilan mitokondria dari jantung. kasikan bersama-sama sebagai \"asidosisKecepatan konsumsi oksigen oleh mitokondria tersebut diukur dengan suksinat seba- laktat kongenital.\"

320 BAGIAN IV / PEMBENTUKAN ATP DARI BAHAN BAKAR METABOLIKn H K S Seorang penderita mengalami gai substrat. Konsumsi oksigen normal, baik dengan atau tanpa adanya A D P . Namun,•^51 gerakan menyentak otot secara sewaktu mitokondria diinkubasi dengan piruvat dan malat, kecepatan konsumsi oksi-h^^^ s p o n t a n ( m i o k i o n u s ) p a d a m a s a gen sangat rendah. Nilai tersebut masih jauh dibawah normal setelah ditambahkanremaja, dankelainan ini bertambah parah A D P . P e n g u k u r a n r e s o n a n s i p a r a m a g n e t i k e l e k t r o n (electron paramagnetic reso-selama 10tahun sehingga terjadi miokio- nance, EPR) m e m p e r H h a t a n k a n d u n g a n b e s i y a n g l e b i h r e n d a h d a r i p a d a n o r m a l , d a nnus yang menyebabkan hilangnya kekuat- menunjukkan dengan tepat kompleks dan jenis besi yang terlibat.an, miopati mitokondria dengan serat ber-warna merah yang kasar dan mitokondria Tentukan apakah masing-masing pernyataan berikut benar (B) atau salah (S).abnormal, tuli saraf, demensia, hipoventl- 1. Kelemahan otot danmasalah neurologis dapat dijelaskan oleh ketidakmam-lasi, dan kardiomiopati ringan. Metabolis-me energi disistem saraf pusat, jantung, puan untuk menghasilkan A T P dari oksidasi piruvat.dan otot rangka terganggu, sehingga tim- 2. Bayi tidak mengalami masalah dengan metabolisme piruvat karena kadar en-bul asidosis laktat. Gejala pada penderitaini adalah gejala penyakit serat ben^/arna zim utama pada metabolisme piruvat adalah normal.m e r a h y a n g k a s a r e p i l e p s i m i o k l o n i k (myo- 3. Data yang diperoleh dari pemeriksaan isolat mitokondria menyingkirkanclonic epileptic ragged red fibers disease[MERRF]). J a r i n g a n y a n g t e r k e n a ( s i s t e m adanya defek genetik yang tidak mengaktifkan protein kunci dalam komplekssaraf pusat danotot) adalah dua jaringanyang memiliki kebutuhan akan A T P ter- 4. Data yang diperoleh dari pemeriksaan isolat mitokondria mengisyaratkantinggi. bahwa penderita mengalami ketidakmampuan untuk memindahkan elektron dari N A D H ke K o Q . Anamnesis mengungkapkan bahwaibu, nenek, d a n d u a bibi dari pihak ibu 5. Data yang diperoleh dari pemeriksaan isolat mitokondria mengisyaratkanmemperlihatkan gejala kelainan jaringan b a h w a m i t o k o n d r i a m e n g a l a m i p e m i s a h a n (uncoupling).saraf atau otot (jelas merupakan kasus pe-warisan maternal). Namun, tidak ada ang- 6. Kemungkinan besar tempat defek adalah d ipusat Fe-S di Kompleks I (kom-gota keluarga lain yang memperlihatkan pleks N A D H dehidrogenase) pada rantai transpor elektron.gejala serupa. 7. Kemungkinan besar tempat defek adalah diprotein Fe-sitokrom di kompleks Sebagian besar kasus M E R R F dise- N A D H dehidrogenase.babkan oleh mutasi titik pada tRNA*^^' m i -tokondria (mtRNA^H- Gejala yang timbul JAWABANserupa dengan gejala pada ensefalomlo-pati mitokondria, asidosis laktat, dan epi- 1. Karena rotenon menghambat oksidasi N A D H , rotenon akan secara total meng-sode mirip-sfro/ce (MELAS), yang juga hambat pembentukan gradien potensial elektrokimia in vivo sehingga pembentukandisebabkan oleh mutasi titik pada sebuah A T P terhambat. Dengan adanya rotenon, terjadi penimbunan N A D H , dan konsentrasigen untuk mtRNA. Mutasi pada sebuah N A D ^ berkurang. Walaupun mitokondria masih m a m p u mengoksidasi senyawa se-mtRNA akan menimbulkan efek yang perti suksinat, yang memindahkan elektron ke F A D ,in vivo tidak akan dibentuk suk-menyeluruh pada pembentukan kompleks sinat apabila dehidrogenase dependen-NAD^ pada siklus A T K dihambat.dalam rantai transpor elektron danA T Psintase, sehingga menurunkan kemam- 2. (1) B ; (2) S; (3) B; (4) B ; (5) S; (6) B ; (7) S.puan jaringan untuk membentuk ATP. Suksinat dioksidasi secara normal oleh isolat mitokondria jantung bayi tetapi piru-Pada kasus MERRF, mitokondria dapatdiperoleh dari penderita melalui biopsi vat tidak. Dengan demikian, masalahnya tidak terletak antara suksinat dan ujung ran-otot. Mitokondriamembesar dan memper- tai transpor elektron, tetapi pada kompleks N A D H dehidrogenase (Kompleks I).lihatkan pola krista yang abnormal. Jaring- Karena kandungan besi mitokondria bayi tersebut rendah, masalahnya kemungkinanan otot juga memperlihatkan serat ben/var- besar pada pusat Fe-S di Kompleks I . (Kompleks ini tidak mengandung suatu sito-na merah yang kasar. krom). Masalah di Kompleks Imenyebabkan N A D H / N A D ^ meningkat, yang menim- bulkan hambatan pada piruvat dehidrogenase, penimbunan piruvat, dan perubahan pi- ruvat menjadi laktat. Akibatnya, kadar piruvat dan laktat dalam darah meningkat.