10. Agonis dan Antagonis Adrenergik

AGONIS DAN ANTAGONIS ADRENERGIKI. KAIEKOI-AMIN DAN OBAT-OBAI nya, amfetamin] ; dengan menghambat penghantaranSIMPAIOMIMETIK NE ke saraf simpatik [misalnya, kokain]; atau dengan cara menghambat enzim metabolik MAO [misalnya,Kerja katekolamin d\"an senyawa simpatomimetik dapatdigolongkan ke dalam tujuh tipe besar: (1) kerja eksi- pargilin) atau COMT [misalnya, entahapon]. Obat-tarori perifer terhadap otot polos (misalnya, dalam pem-buluh darah yang memasok kulit, ginjal, dan membran obatan yang melepas NE, secara tidak langsung dan jugamukosa) dan pada sel-sel kelenjar (misalnya, pada secara langsung mengaktivasi reseptol' digolongkankelenjar saliva dan kelenjar keringat); (2) keLja peng- sebagai obat-obatan simpatomimetik kerja campuranhambatan perifer terhadap beberapa tipe otot polos yang (contohnya, efedrin). Klasifikasi terSebut tidak mutlak dan aktivitasnya mungkin dapat saling tumpang tindih;lain (misalnya, pada dinding usus, di cabang-cabang contoh obat-obatan tercantum pada Gambar 10-1.bronkus, dan di pembuluh darah yang memasok otot B-phenylethylamine, crncin benzen dengan rantai sam-rangka); (3) kerja eksitasi jantung (peningkatan frekuensi ping etilamin, dapat dilihat sebagal struktur induk darijantung dan kekuatan kontraksi); (4) kerja metabolik amina simpatomimetik (Tabel 10-1). NE, Epi, dopamin(misalnya, peningkatan glikogenolisis di hati dan ototserta pelepasan dipercepat asam lemak bebas dari iaring' (DA,), isoproterenol, dan sejumlah kecil senyawa lainnyaan adiposa); (5) kerja endokrin, (misalnya, modulasisekresi insulin, renin, dan hormon hipofisis); (6) kerja me mpun y ai g ug u s h id roksil y an g te rsubstitu si p ad a ci nc i n benzen pos/sr 3 dan 4. Karena o-dihydroxybenzene jugasistem saraf pusat (SSP) (misalnya, stimulasi pernapasan,peningkatan kesiagaan dan aktivitas psikomotor serta dikenal sebagai katekol, amina simpatomimetik dengan gugus hidroksll fersubsflfusl pada cincin aromatiknya iniberkurangnya nafsu makan); dan(7) kerja prataut (p.tg- dinamakan katekolamin. Banyak obat simpatomimetikhambatan ata.u fasilitasi pembebasan neurotransmiter; kerja langsung memeng'aruhi reseptor a dan B sekaligus,secara fisiologis, kerja penghambatan lebih penting). namun perbandingan aktivitas di antard obalobatan ter-Tidak semui obat simpatomimetik memperlihatkansetiap tipe kerja di atas pada tingkat yang sama; namun, sebut beruariasi dalam spektrum kontinu mulai dariyangbanyak perbedaan efeknya hanya bersifat kuantitatif. memiliki aktivitas dominan pada reseptar a (fenilefrin) Pemahaman mengenai sifat farmakologis dari senya- sampai yang dominan aktivitasnya pada reseptor Bwa simpatomometik dan antagonisnya sangat ber- (isoproterenot). Aktivitas a dan B maksimum tergantunggantung pada pemahaman klasifikasi, distribusi, dan pada adanya gugus hidroksil pada posisi 3 dan 4.mekanisme kerja berbagai reseptor adrenergik a dan B Respons terhadap nonkatekolamin sebagian ditentukan(lihatTabel 6-1, 5-6, 6-7, Gambar 10-1, dan Tabel oleh kapasitas obat-obat tersebut untuk melepaskan NE I 0-6). dai tempat penyimpanan. Feniletilamin yang tidakKI.ASIFIKASI OBAT:OBAI memiliki gugus hidroksil pada cincinnya seda gugusSIMPAIOMIMETIK B-hidroksil pada rantai sampingnya bekerja hampir hanya dengan cara menyebabkan pengeluaran NE dari tempatKatekolamin dan obat-obatan simpatomimetik diklasi-fikasikan berdasarkan kerjanya, yaitu kerja langsung, penyimpanan NE di ujung saraf simpatik. Senyawa tak-tidak langsung, atau campuran. Obat yang mempunyaikerja langsung bekerja iecara langsung pada satu atau fersubsfifusi afau fersubstitus i alkil lebih mud ah melewatiiebih reseptor adrenergik. Obat dengan kerja tidak lang-sung bekerja dengan cara meningkatkan ketersediaan sawar darah-otak serta lebih memiliki aktivitas sentral.norepinefrin (NE) atau epinefiin (Epi) untuk men- stimulasi reseptor adrenergik (dengan melepaskan atau OIeh karena itu, efedrin, amfetamin, dan metamfetamin memindahkan NE dari varikosit saraf simpatik [misal- menunjukkan aldivitas SSP secara berafti, dan tidak adanya gugus polar hidroksil berakibat pada hilangnya aktivitas si m p ato mimeti k I an g su ng. Katekolamin hanya memiliki durasi kerja singkat sefta tidak efektif ketika diberikan per oral karena kate- kolamin diinaktivasi secara cepat di mukosa usi;s dan hatl (lihat Bab 6). Senyawa-senyawa tanpa satu atau \" kedua subsllfuen hidroksil bukan merupakan substrat untuk COMT, dan efektivitas oral serta durasi kerjanyar35

136 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor01 -feni l6fri n al o2-oksimetazolin Efedrin Amfetamin Kokain pargilinqz-klonidin (q1 d2 9j P2 dan Tiramin Entakapon 01 o2-isoproter€nol9,-dobutamin s1 o2 Pt P2-epinefrin senyawa pelepas)P2-terbutalin o1 a2 P1-norepineirinR\".ponu-r*\"pon\" r i tidak be*urang jika Respons ini berkunng jika Respons menghilang jika GAMBAR 10-1 Klasifikasi agonls resepfor sebelumnya diberikansebelumnya diberikan reserpin atau reserpin afau guanetidin. se beluoTnya diheika n rcserpin adrenergik dan obat-obatan yang meng- alau guanetidln. hasilkan efek simpatomrmefk Diberikangua netidin. Respans dapat d ipotensiasi ote hkokain, reserpin. dan guanetidin. prototipe 0bat untu k tiap kategori, * Sebenarnya bukan merupakan obatobat simpatomimetik namun menghasilkan efek simpatomimetik, meningkat. Substitusi pada karbon d memblok deaminasi untuk me.ngaktivasi reseptorp, lebih rendah dibanding- kan untuk mengaktivasi resepior a, namun bila kedria oksidastif oleh MAO sehingga memperpanjang durasi reseptor diaktifkan oleh Epi konsentrasi tinggi, respons kerja nonkatekolamin. Oleh sebab itu, durasikerja efedrin terhadap resepror a lebih dominan; konsentrasi fisio- dan amfetamin berada dalam kisaran jam, bukan menit. logis Epi rerurama mengakibatkan vasodilatasi. Subsfifusl satu gugus-OH pada karbon B secara umum Respons terintegrasi dari organ terhadap amina simpato- menurunkan aktivitas di dalam SSP (terutama karena mimetik berasaltidak hanya dari efek langsungnya, tetapi mengurangi kelarutannya dalam lemak), tetapi sangat juga berasal dari refleks p.enyesuaian hemostasis. Efek meningkatkan aktivitas agonis pada reseptor adrenergik dari banyak amina simpatomimetik adalah peningkatan tekanan darah afteial yang disebabkan oleh stimulasi a dan B. reseptor a adrenergik vaskular. Strmu/asl ini menghilang- EFEK FISIOLOGIS AKIBAT STIMULASI RESEPTOR kan refleks kompensasi (dimediasi o/eh slsfem b aroresep-ADRENERGIK Kunci dalam respons sel atau organ rer- tor karotid-aortik) yang menyesuaikan aliran SSp menuluhadap amina sirhpatomimetik adalah densitas din pro- sistem kardiovaskular. Akibatnya, tonus simpatik akanporsi dari resepror adrenergik a dan p. Sebagai conroh, dihilangkan serfa fonus vagal meningkat; tiap respons inireseptor pada otot halus bronkial sebagian besar merupa- menghasilkan perlambatan denyut jantung. Sebaliknya,kan subtipe f ,; jadi, NE (yang rerurama menstimulasi ketika obat (contohnya, agonis p) menurunkan tekananreseptor f , d^n a) memiliki relatif sedikit kemampuan darah rata+ata pada mekanoreseptor sjnus karotid danuntuk meningkatkan aliran udara bronkial. Sebaliknya, Iengkung aorta, refleks baroreseptor bekerja untuk me-isoproterenol (agonis B) sera Epi (agonis a dan B) normalkan tekanan dengan menurunkan arus parasim- patik (vagal) dari SSP ke jantung, serla meningkatkanmerupakan bronkodilato t yangpoten. Pembuluh darah arus simpatik menuju jantung dan pembuluh-pembuluhkutan secara fisiologis hampir hanya mengekspresikan darah, Efek refleks baroreseptor sangat penting bagireseptor a; jadi, NE dan Epi menyebabkan konsrriksi obat-obatan yang mempunyai kapasitas kecit untuk meng-pembuluh-pembuluh darah tersebut, semenrara iso-proterenol hanya mengakibatkan sedikit efek. Otot aktivasi reseptor B secara |angsung. Adanya penyakithalus pembuluh darah yang menyuplai otot rangka (contohnya, alerosklerosis) yang dapat merusak meka-memiliki resepror a dan Brsekaligus; aktivasi reseptor/, nisme baroreseptor dapat memperkuat efek obat-obatmengakibarkan vasodilatasi, sedangkan stimulasi resep- simpatomimetik.tor a mengakibatkan kontraksi pembuluh darah tipeini. Pada tipe pembuluh ini, konsentrasi ambang Epi

BAB 10 Agonis dan Antagonis Adrenergik 137Tabel 10-1Struktur Kimia dan Kegunaan Klinis Utama dari Obat-obat Simpatomimetik Pentingt \=11 I, (l5/--c\ Kegunaan Klinis Utama ll r' Reseptor a Reseptor 0 \-sH-gH-NlH ttl IFeniletilamin H HH SSP, O H CH,Epinefrin 3-0H,4-OH 0H P SSP, O HH PNorepinefrin 3-0H,4-OH 0H P ssq 0 HHDopamin 3-OH,4-0H H P 0 H 1* P 0Dobutamin 3-0H,4-0H H B 0 3-0H,4-0H 0H H c(cH.). N B 0Kolterol N B 0Etilnorepinefrin 3-OH,4-0H OH cH2cH3 H N B 0lsoproterenol 3-0H,4-0H 0H Blsoetarin 3-0H,4-0H 0H H CH(CH3)' B 4lvetaproterenol 3-0H,5-0H OH 9H. 3-0H,5-0H OH cH,cH3 cH(cH3)'Terbutalin 3-0H -cI -Metaraminol 0H H CH(CHJ, IFenilefrin 3-OH OH H c(cHJ3 cHsTiramin 4-OH H CH, H H CH,Hidroksiamfetamin 4-OH H HHRitodrin 4-OH OH CH, H CH, 2*Prenalterol 4-0H oHl H cH(cH3)'Metoksamin 2-OCH3'5-0CH3 0H CH, H 3-CHrOH,4-OH OH H c(cHJ3Albuterol CH, H CH, CH,Amfetamin H CH, J cH, CH,Metamfetamin H CH, H 4 CH,Benzfetamin H aHEfedrin OH CH, AU oFenilpropanolamin OH 7* Uo*Mefentermin HFentermin H HPropilheksedrin 5'DietilpropionFenmetrazinFendimetrazin 1 -c\",-cH,@oH _NctH\".-1H-tc\",r,-@oH I cH. cHz .h 7 ,/o-cH^ () -f -?H-T-c,Hs /\o'-cH^ -cH\./ cH. -cH\ cH. o cH3 c2H5 CtlH-N CH_NH cH3 cH3 I CH. (Berlanjut)

138 sA,cIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorTabel 10-1Struktur Kimia dan Kegunaan Klinis Utama dari Obatobat Simpatomimetik Pentingl (lanjufanf Aldivitas a Aktivitas B SSP = Susunan saraf pusatA = Reaksi alergi (termasuk kerja B) B = Bronkodilator 0 = AnorektikN = Dekongesti nasal C = KardiakP = Presor (mungkin termasuk keqa B) U = UterusV = Vasokonstriksi lokal lainnya (misalnya, pada anestesia lokal)'Angka dengan tanda bintang mengacu pada substituen bernomor pada bagian bawah tabel; substltuen 3 menggantikan atom N, substituen 5 menggantikan cincinfenil, dan 6,7 serta B berikatan langsung dengan cincin fenil, menggantikan rantai samping etilamin,/ta dan dalam formula prototipe mengacu pada posisi atom C pada rantai samping etilamin./tPranalterol memlliki -OCH,- di antara cincin aromatik dan atom karbon yang merupakan pada formula prototlpe.KAIEKOI-{MIN ENDOGEN pembebasan vagus). Dosis rendah epinefrin (0,1 mg/kg) dapat menyebabkan penurunan tekanan darah. EfekEpinefrin (Epi) depresor pada dosis kecil dan respons bifase terhadap dosis yang lebih besar disebabkan oleh sensitivitas re-Epinefrin (adrenalin) merupakan stimulan kuat baik septor/, vasodilator terhadap epinefrin lebih besar dari- pada leseptor a konstriktor.untuk reseptor adrenelgik a maupun B, dan efeknya Efek tersebut agak berbeda jika obat diberikan me-pada organ target cukup kompleks. Sebagian besar lalui infus intlavena lambat atau melalui injeksi sub-respons yang tertera pada Tabel 6-1 tellihat setelah kutan. Absorpsi Epi setelah injeksi subkutan berlang-pemberian inj eksi Epi (meskipun berkeringat, piloereksi, sung lambat karena kerja vasokonstriktol Iokal. Terdapatdan midriasis bergantung pada status fisiologis subjek). peningkatan sedang pada tekanan sistolik yang disebab-Efek menonjol yang utama adalah kerja pada jantung kan oleh peningkatan kekuatan kontlaktilitas jantung dan peningkatan curah jantung (Gambar 10-2). Resis-dan pada pembuluh serta otot polos lain. Efek Epi tensi perifer berkurang karena kelja leseptor B, pem-menghasilkan kembali stimulasi medula adrenal dan buluh yang dominan di otot rangka, rempar teLjadinyasering didesklipsikan oleh paradigma \"lawan atau lari.\" peningkatan aliran darah; akibatnya, tekanan diastolik TEKANAN DARAH Epinefrin merupakan vasopre- biasanya menurun. Karena tekanan darah rata-ratasol poten. Jika Epi dalam dosis farmakologis diberikan tidak banyak mengalami kenaikan, r'efleks baroreseptorsecara cepat melalui rute intravena, dosis tersebut akan kompensasi tidak terlalu menganragonis kelja langsung terhadap jantung. Denyut jantung, curah jantung,meningkatkan tekanan darah secara cepat sampai puncak volume stroke, dan kerja stroke ventrikel kiri meningkat akibat stmulasi langsung pada jantung dan peningkatanyang sebanding dengan dosis tersebut. Peningkatan aliran balikvena ke jantung,yangtercermin dari pening-tekanan sistolik lebih besar daripada kenaikan tekanan katan tekanan atrium kanan. Pada laju infus yang sedikitdiastolik sehingga tekanan nadi meningkat. Setelah Iebih tinggi, resistensi perifer dan tekanan diastolikrespons berkurang, tekanan rata-rata dapat turun di dapat konstan atau naik sedikit, belgantung pada dosisbawah normal sebelum kembali ke tekanan kontrol. dan resultan rasio reSpons a terhadap P di belbagaiMekanisme peningkatan tekanan darah yang disebabkanoleh epinefrin ada tiga macam: (1) stimulasi miokardial jaringan vaskular; refeks kompensasi juga dapat ber-langsung yang meningkatkan kekuatan kontraksi ventri- pengaruh. Efek infus intravena Epi, NE, dan iso-kular (kerja inotropik positil melalui reseptor f ,); (2) proterenol pada manusia dibandingkan pada Thbel 10-2peningkatan denyut jantung (kerja kronotropik positif, dan Gambar l0-2.melalui reseptor/,); dan (3) vasokonstriksi pada banyakjaringan vaskular (terutama pada pembuluh darah resis- EFEK VASKULAR Kelja ucama Epi di pembuluhtensi prakapileL di kulit, mukosa, dan ginjal) disertai darah adalah terhadap arteriol kecil dan sfingter pre- kapiler, walaupun vena dan arteri besar juga meresponskonstriksi vena yang nyata (melalui reseptor a). Denyutnadi, yang m.ula-mula dipercepat oleh efek langsung obat ini. Berbagai jaringan vaskulal memberi reaksikronotropik positif dari Epi, dapat menjadi sangatlambat seiring meningkatnya tekanan darah akibatrefeks kompensas baroreseptor' (bradikardia karena

NorePinefrin Epinefrin BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 139K(dEDeCEtaNEldYPmUAeTTniA.t)N5l0O-JO]--1:;_--_--_-l _iI JL GAMBAR 10-2 Efek pemberian infus NE, Epi, dan TEKANAN ffiffi isoprofereno/ secara intravena pada manusia' DARAH 10 pg/min (mmHg) RESISTENSI PERIFER(unit sembarang) 0 15 WAKTU (menit)yang berbeda sehingga menyebabkan terjadinya banyak tetap, fraksi fittrasi meningkat secara konslsfen. Ekskresiiediitribusi aliran darah. Inieksi Epi secara nyata mengu- Na*, K, dan Cf berkurang. Reabsorpsl tubular maksimal dan kapasitas ekskresi tidak mengalami perubahan.ransi aliran dalah kutan, mengonstriksi pembuluh pre-k\"pll., dan venula kecil. Vaso--konstriksi kutan menye- Sekresl renin meningkat akibat sfimu/asl reseptor B, dib\"tka.t penurunan aliran darah yang drastis di tangan set jukstaglomerular (ihal G ambar 30-2)'dan kaki. \"Kongesti-sesudahnya\" pada mukosa setelah Epi meningkatkan tekanan artei dan vena pulmonal' Walaupun teriadi vasokonsfnksi pulmonal langsung'vasokonstriksi akibat epinefrin yang digunakan secara redistribusi darah dari sirkulasisisfemlk ke sirkulasi puF monal, karena konstriksi otot yang lebih kuat pada venalokal mungkin disebabkan oleh perubahan.reaktivitas besar slsfemlk, sangat berperan terhadap kenaikanvaskular se6agai akibat hipoksia jaringan, bukan karena tekanan pulmoner. Konsentrasi Epi yang sangat tinggi dapat menyebabkan edema pulmoner yang disebabkanaktiAviltiraasn\"gf,oatrta-iltLBkeoboatot tinrai ndgipkeammbeunluinhg.kmaut kaoksibaa' t peng- oteh penirykatan tekanan filtrasi kapiler paru dansunaan dosis terapeutik' Hil ini antara lain disebabkan mungkin oleh kapiler yang \"bocof'.Sleh vasodilatasi kuat yang dimedi asi oleh B ryang hanyadiimbangi sebagian oleli kerja vasokonstriktor pada Atiran darah koroner ditingkatkan oleh Epi atau olehreseptor & yang;uga rerdapat di tempat tersebut' Apa-i*,ibila diberika\" antagonis reseptor a, vasodilatasi di sflmu/asl slmpa tikiantung pada kondisi fisiologis. Pening' katan atiran yang teriadi bahkan dengan dosis yang tidakotot lebih menonjol, resistensi perifer total berkurang' menaikkan tekanan darah aorta, disebabkan oleh duadan tekanan darah rata-rata -ett.tt,t.t (pembalikan Epi) ' fal<tor. Peftama, perpaniangan durasi relatif diastol padaSetelah pemberian antagonis reseptor p.nonselektif; Epi frekuensi jantung yang lebih flnggl flihat di bawah); ini sebagian ditiadakan oleh berkurangnya aliran darahhanya menimbulkan riasokonstriksi dan efek Presor se/ama sisfo/ karena kontraksi miokardium di sekitarnya yang lebih kuat dan peningkatan kompresi mekanik pem-yang cukup besar. buluh koroner. Peningkatan aliran selama diastol akanPada dosis terapeutik lazim, Epi mempunyai kerlakonstril<tor yang relatif kecil pada arteiol serebral' Sir- beftambah lagiiikatekanan darah aorta ditingkatkan oleh pemberian Epi, dan akibatnya, seluruh aliran koronerkulasi serebral tidak berkonstriksi akibat akflvasl slsfem mungkin meningkat. Faktor kedua adalah efek dilalor metabolik yang diakibatkan dari bertambahnya kekuatansaraf simpatik oieh sflmu/us bertekanan; sesungguhnya, mekanisme autoregulasi cenderung membatasi pening- kontraksi dan konsumsi oksigen miokardial karena efek katan aliran darah serebral yang disebabkan oleh pening- langsung Epi pada se/ ofof iantung. Vasodilatasi ini katan tekanan darah. sebagian diperantarai oleh adenosin yang dibebaskan Dosls Epi yang memiliki sedtkit efek terhadap dari set ototiantung, yang cenderung menolak efek vaso' konstriktor tangsung dari Epi sebagai akibat ditri aktivasi tekanan arteri rata-rata secara konsisten meningkatkanresrstensl vaskular renal dan mengurangi aliran darah reseptor a di Pembuluh koroner, renal. Semua segmen pada iaringan vaskular renalturut menyebabkan meningkatnya reslsfensl. Karena laiu filtrasi gtomerulus hanya sedikit berubah secara tidak

140 secrAN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat pertauran Sinaps dan NeuroefektorTabel 1 0.2 Dengan meningkatkan kecepatan kontraksi dan relak- sasi ventrikular, Epi lebih cenderung memperpendekPerbandingan Efek lnfus lntravena Epinefrin dan durasi sisto/ dan biasanya tidak mengurangi durasiNorepinefrin pada Manusia\" diastol. Epi mempercepat kerja jantung dengan caraKardiak EPI _t me m p e rcep at d e po I a risa si I a m b at d ari sel n o d u s si n o at ri al Detak jantung # (SA) yang berlangsung selama fase 4 potensia/aksl(lihat Volume sekuncup + Bab 34). Amplitudo AP dan laju maksimum depolarisasi Curah jantung n_ Aritmia + ,(fase 0) juga ditingkatkan. Perubahan di lokasi pemacu Aliran darah koroner # ].H + selama nodus SA sern g terjadi, disebabkan oleh aktivasiTekanan darah .{# sel pemacu laten. Pada serabut Purkinje, Epi mempen Arterial sistolik # -r-r Arterial rata-rata cepat depolarisasi diastolik dan dapat mengaktifkan Arterial diastolik .{-+.{+ # pemacu laten. Jika Epi dalam dosis besar diberikan, Pulmonari rata-rata +# +,0,- 0,- terjadi kontraksi ventrikular prematur dan mungkin me-Sirkulasi Periferal 0,- nandakan terjadinya aritmia ventrikular yang Iebih serius. Hambatan perifer total ## Konduksi melalui sistem Purkinje bergantung pada Aliran darah serebral 0,* tingkat potensial membran pada saat eksifasl terjadi. Epi Allran darah ke otot + seringkali meningkatkan potensial membran dan mening- Aliran darah ke kulit .i-.+ 0,+ katkan konduksi pada serabut Purkinje yang tetah ten Aliran darah ke ginjal ll+ depolarlsasi se cara berlebihan. Aliran darah ke pencernaan .l.-+ Q,+ Epi biasanya memperpendek periode refraktoriEfek Metabolik + 0 Konsumsi oksigen nodus atrioventrikular (AV) melalui efek langsung pada Glukosa darah .# + jantung meskipun dosls Epl yang menghasilkan refteks Asam laktat darah .# + vagus dapat memperlambat jantung dan memperlama Respons eosinofenik periode refraktori nodus AV secara tidak langsung. Epi + menurunkan derajat blok AV yang terjadi akibat penyakit,Slstern sarafpusaf obat, atau stimulasi vagus. Aritmia supraventrikular Pernapasan + mungkin terjadi karena kombinasi Epi dan stimulasi Sensasi subjektif + kolinergik. Depresi laju sinus dan konduksi AV oleh pelepasan vagus mungkin ikut menyebabkan aritmia.0,1-0,4 pglkg/menit ventrikel yang diinduksi oleh Epi karena berbagai obat yang memblok efek vagus memberikan suatu per-SINGMTAN: Epi, epinefrin; NE, norepinefrin; +, peningkatan; 0, lindungan. Kerja Epi dalam meningkatkan otomatisitastidak ada perubahan; -, penurunan; i, setelah atropin, +. jantung dan menyebabkan aritmia dapat diantagonis EFEK KARDIAK Epi merupakan stimulan jantung secara efektif oleh antagonis reseptor B. Namun, aktivasiyang kuat. Respons langsung terhadap Epi rermasuk reseptor a, jantung memperpanjang periode refraktorimeningkatnya kecepatan perkembangan tekanan, ke- dan memperkuat kontraksi miokardial. Aritmia jantungkuatan kontraktil puncak, dan kecepatan relaksasi; dijumpai pada pasien setelah pemberian dosis konven-menurunnya waktu menuju stres puncak; meingkatnya sional Epi subkutan secara intravena dengan kurangeksitabilitas, perceparan laju denyut spontan, dan hati-hati.induksi otomatisiras pada region khusus di jantung. Epi Epi dan katekolamin lain dapat menyebabkan ke-bekerja langsung pada resepto r p ryangmendominasi di matian sel miokardial, terutama setelah pemberian infusmiosit dan pada sel pacu dan jaringan penghubung.Denyut jantung meningkat dan ritmenya sering ber- i nt r av e n a. Ioksr'sif as a kut b e rk a it a n d e n g a n n e kro s i s p it a kontraksi dan perulsahan patologis lain; stimutasi simpa-ubah. Sistolkardiaklebih cepat dan semakin kuat, curah tik yang diperlama pada jantung, sepefti pada kardio-jantung meningkat, dan kerja jantung serta konsumsiO, meningkat secara bermakna. Efisiensi kardiak (kerja miopati kongestif, dapat meningkatkan apoptosis kardio-yang dilakukan dibandingkan dengan konsumsi Or) miosit.belkurang. OT0T HALUS NONVASKULAR Efek Epi pada otot polos bergantung pada tipe dan densitas reseptor adre- nergik yang diekspresikan di otot tersebut (lihatTabel 6-1). Pada umumnya, Epi merelaksasi otot polos gastro- intestinal. Efek ini disebabkan oleh aktivasi reseptor d

BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 141dan p. Tonus usus serta frekuensi dan amplitudo kon- rangka. Glikosuria jarang terjadi. Efek Epi untuk men-traksi spontan berkurang. Lambung biasanya terelaksasi.Sebaliknya, sfingter pilorik dan sfingter ileosekal ter- stimulasi glikogenolisis di sebagian besar jaringan dankontraksi (tetapi efek ini bergantung pada tonus otot spesies melibatkan reseptor B.sebelumnya; jika tonus sudah tinggi, Epi menyebabkan Epi meningkatkan konsentrasi asam lemak bebasrelaksasi ; j ika rendah, menyebabkan kontraksi).' dalam plasma dengan menstimulasi reseptor B di adi- Respons otot uterus terhadap Epi berbeda-beda ber- posit, mengaktivasi lipase trigliserida dan mempercepat gantung pada slklus seksual status kehamilan, dan dosis yang dibeikan. Sepanjang bulan terakhir kehamilan dan penguraian trigliserida untuk membentuk asam lemak pada saat melahirkan, Epi menghambat tonus dan kon- traksi uterus, Agonis selektif-p, (misalnya, ritodrin alau bebas dan gliserol. Kerja kalorigenik Epi (peningkatan terbutalin) dapat menunda persalinan prematur, walaupun metabolisme) tercermin pada kenaikan konsumsi oksi- efikasinya terbatas (lihat dl bawah ini). Epi merelaksasi otot detrusor kandung kemih (melalui aktivasi reseptor B) gen sebanyak 20o/o sampai 30o/o, terutama disebabkan sefta mengontraksi otot trigon dan sfingter (melalui aldi- oleh meningkatnya penguraian trigliserida di dalam vitas agonis-a). Hal ini dapat menyebabkan kesulitan jaringan adiposa cokelat, yang memberikan penam- urinasi dan memperbesar kemungkinan terjadinya retensi urine di kandung kemih. Aktivasi kontraksi otot polos di b,ahan substrat yang dapat dioksidasi. pro stat me n in gkatkan rete n si u rine. EFEK LAINNYA EFEK PERNAPASAN Epi secara cepat meningkatkan jumlah leukosit polimor- Epi merupakan bronkodilator kuat yang bekerja pada fonuklear yang bersirkulasi, kemungkinan karena demar- reseptor f , di otot halus bronkial, terutama ketika otot glnasi se/ ini yang diperantarai oleh reseptor B, Epi mempercepat koagulasi darah serta meningkatkan bronkial terkontraksi akibat penyakit atau akibat respons fibrinolisis. Efek Epi pada kelenjar sekresl tidak nyata; terhadap obat atau berbagai autakoid. Efek menguntung- sebagian besar kelenjar mengalami penghambatan kan dari Epi pada asma mungkin timbul dari inhibisiter- sekresr, sebagian karena berkurangnya aliran darah mediasi Brterhadap pelepasan mediator inflamasi yang yang disebabkan oleh vasokonstriksi. Epi menstimulasi I akrimasi dan sejumlah kecil sekresi muku s dari kelenjar diinduksi oleh antigen dari sel mast, dan pada tingkat saliva. Pemberian Epi sisfemlk hanya sedikit menye- yang lebih rendah dari efek adrenergik a untuk meng- babkan keluarnya keringat dan aktivitas pilomotor, tetapi hilangkan sekresi bronkial dan kongesri di dalam mukosa. efek ini terjadi setelah penyuntikan intradermal larutan )bat-obatan lain, sepefti glukokortikoid dan antagonis Epi atau NE encer. Efek tersebut dihambat oleh anta- reseptor leukotien, memiliki efek antiinflamatori yang gonis reseptor-a. lebih kuat pada kondisiasma (lihat Bab 27). Midriasis mudah teramati selama stimulasi simpatik EFEK PADA SSP fisiologis, tetapitidak jika Epiditeteskan ke dalam kantong Epi yang merupakan suatu senyawa polar sulit ben konjungtiva mata normal. Epi biasanya menurunkan penetrasi ke SSP dan bukanlah suatu stimulan SSP yang tekanan intraokular (ihat Bab 63). kuat jika diberikan pada dosis terapeutik lazimnya. Ep i me m ud ahkan tran smi si n eu ro mu skular, terutam a Walaupun Epi dapat menyebabkan kegelisahan, ketakuF sele/ah sfrmu/asl cepat saraf motorik yang terus-mene- an, sakit kepala, dan tremor, efek ini sebagian mungkin disebabkan oleh efek Epi pada sistem kardiovaskular, rus; stimulasi reseptor a memudahkan pelepasan trans- otot rangka, dan metabolisme antara (yaitu, efek-efek yang merupakan hasil manifestasi somatik ansletas). miter dari neuron motorik somatik, mungkin sebagai EFEK METABOLIK Epi meningkatkan konsentrasi akibat peningkatan-influks Ca2t. Respons ini kemungkinanglukosa dan laktat dalam darah (lihatBab 6), dan dapat diperantarai oleh reseptor a, dan dapat turut menjelaskanmenghambat (efek ar) atau meningkatkan (efek /r) kemampuan intraafteri Epi untuk meningkatkan sesaatsekresi insulin; efek Epi yang tampak menonjol adalahpenghambatan. Sekresi glukagon ditingkatkan oleh kekuatan pasien miastenia gravis. Epi juga bekerja 'secara langsung pada serabut ototkerja reseptor p pada sel a pulau-pulau pankreas. Epi kedut-cepat putihjuga mengurangi ambilan glukosa oleh jaringan perifer, untuk memperpanjang keadaan. aktifnya sehinggasetidaknya sebagian karena efeknya pada sekresi insulin,tetapi juga mungkin karena efek langsung pada otot meningkatkan tekanan puncak. Kemampuan Epi dan agonis B, selektif untuk meningkatkan tremor fisio/ogls mempunyai makna fisiologis dan klinis yang lebih besar, sedikitnya sebagian disebabkan oleh peningkatan pele- pasan gelendong otof (muscle spindles) yang diperantarai oleh reseptor B. F,Melalui aktivasi reseptor epi menyebabkan penurunan K plasma, terutama karena stimulasi ambilan K ke dalam sel, terutama otot rangka. Hal ini berkaitan dengan penurunan ekskresl K di ginjaL

142 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan sindps dan Neuroefektor ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI Epi tidak efek- afteri koroner, pemberian Epi dapat menginduksi angina.tif setelah pemberian olal karena senyawa ini secara Penggunaan Epi biasanya dikontraindikasikan padacepat dimetabolisme di mukosa gastrointestinal dan pasien yang sedang menggunakan obat pemblok resep- tor B-adrenergik nonselektif karena kerjanya pada resep-hati. Absorpsi dari jaringan subkutan bellangsung lelatif tor a,-adrenergik vaskular yang tidak terimbangi dapatlambat karena vasokonstriksi lokal dan lajunya dapatsemakin ber-kurang karena hipotensi sistemik, misalnya menyebabkan hipeftensi parah dan perdarahan otak.pada pasien yang mengalami syok. Absorpsi lebih cepatsetelah injeksi intramuskular'. Pada keadaan darurat, PENGGUNAAN TERAPEUTIKpemberian Epi secara inrlavena mungkin diperlukan.Jika larutan yang relatif pekat (1%) dibuat dalam bentuk Penggunaan klinis Epi didasarkan pada kerjanya padaaerosol (nebulized) dan dihirup, kerja obat sebagian pembuluh darah, jantung, dan otot bronkus. Penggunaanbesar terbatas pada saluran pemapasan; namun, reaksisistemik seperti aritmia dapat terjadi, rerutama jika utama Epi adalah untuk meredakan reaksi hiper-digunakan dalam jumlah yang lebih besar. sensitiyilas se c a ra ce p at, te rm asuk an afil aksis, te rh ad ap Epi dengan cepat diinaktivasi, terutama oleh hati obat dan alergen lain. Epi dapat digunakan untuk mem-yang kaya akan COMT dan MAO (lihat Gambar 6-6 perpanjang kerja anestetik lokal, mungkin melalui vaso- konstiksi dan penurunan absorpsl yang dihasilkan (lihaldan Thbel 6-5). Bab 14). Epidapat memulihkan ritme jantung pada pasien FORMULASI henti jantung. Epi juga digunakan sebagai senyawa 'lnjeksi hemostatik topikal pada permukaan yang berdarah seperli di mulut atau pada perdarahan tukak peptik Epi tersedia dalam larutan 1 mg/ml (1.1.000); 0,1 mg/ml (1:10.000); dan 0,5 mg/ml (1:2000). Dosis lazim selama endoskopi lambung dan duodenum, Absorpslsis- temik obat tersebut dapat terjadi bita obat ini digunakan Epi untuk dewasa bila diberikan secara subkutan berkisar pada gigi. Selain itu, inhalasi Epi dapat berguna untuk penanganan pascaintubasi dan infectious croup. Peng- antara 0,3 sampai 0,5 mg. Rute intravena digunakan gunaan terapeutik Ep| berkaitan dengan obat simpato- secara hati-hati jika harus dicapai efek yang dapat mimetik lain, akan dibahas kemudian pada bab ini. diandalkan dengan segera. Apabila larutan Epi diberikan Norepinefrin melalui vena, Iarutan tersebut harus diencerkan secara NE, (levanrERENoL, /-noradrenalin) dilepaskan oleh memadaidan disuntikkan secara sangat perlahan. Dosis salaf simpatik pascaganglionik mamalia (Tabel 10-1). yang diberikan jarang mencapai 0,25 mg, kecuati untuk NE menyusun l0o/o sampai 20olo kandungan karekola- henti jantung, ketika membutuhkan dosis yang lebih min pada medula adrenal manusia dan sebanyak 97o/o besar Suspensi Epi digunakan untuk memperlambat ab- pada beberapa feoklomositoma, yang tidak dapat meng- sorpsi subkufan dan tidak boleh disuntikkan secara ekspresikan enzim feniletanolamin-N,metiltransferase. intravena. Juga, formulasi 1% (10 mg/ml; 1:100)tersedia untuk pemberian melalui inhalasi; harus diwaspadai agar SIFAT FARMAKOLOGI KeLja farmakologis NE dan Epi telah sering dibandingkan secara in uiuo dan in uitro tidak keliru antara larutan 1 :1 00 ini dengan larutan 1 :1 000 (Tabel 10-2). Keduanya kurang lebih memilikikekuatan yang dirancang untuk pemberian parenteral, karena yang sama dalam menstimulasi leseptorp,. NE merupa, ketaksengajaan pemberian injeksi larutan 1:100 dapat berakibat fatal. Epitidak stabil dalam larutan basa; ketika kan agonis d poten dan kerjanya relatif kecil pada reseptor f ,; na un, agak kurang poten daripada Epi terpapar oleh udara atau cahaya, Epi akan berubah warna menjadi merah muda akibat oksidasi menjadi pada reseptor a di sebagian besar organ. Gambar 10-2 adrenokrom dan kemudian menjadi coklat akibat pem- memperbandingtr<an efek kardiovaskular dari infus NE, bentukan polimer; oleh karena itu, dalam sediaan harus Epi, dan isoproterenol. diseftakan antioksidan atau asam. Efek Kardiovaskular Sebagai respons terhadap pem- berian infus NE, tekanan sistol dan diastol, serta biasa- TOKSISITAS, EFEK SAMPING, DAN KONTRAINDIKASI nya tekanan denyut, meningkat (lihat Gambar I0-2). Epi dapat menyebabkan kegelisahan, sakit kepqla ber- Curah jantung tidak berubah atau berkurang, dan denyut, tremor, dan palpitasi; efek tersebut cepat mereda resistensi perifer total meningkat. Akrivitas refleks vagus kompensatori memperlambat jantung, mengatasi ker.ja dengan istirahat, tenang, sikap berbaring, dan penen- kardioakseleratol langsungi volume sekuncup mening- kat. Resistensi vaskular perifer di sebagian besarjaringan teraman hati. Reaksi y ang lebih serius meliputi perd arahan vaskular meningkat, dan aliran dalah renal berkurang. otak dan aritmia jantung. Penggunaan dosis tinggi atau injeksi Epi intravena yang tidak disengaja dan cepat dapat menyebabkan perdarahan otak karena peningkal an tekanan darah yang tajam. Aritmia ventrikular dapat terjadi setelah pemberian Epl Pada pasien penyakit

BAB l0 Agonis dan Antagonis adrenergik 143NE mengonstriksi pembuluh mesentelik serta mengu- retik. DA merupakan substrat bagi MAO dan COMTrangi aliran darah visera dan hati. Aliran darah koroner dan karenanya tidak efektif jika dibeLikan secara oral.biasanya bertambah, mungkin disebabkan oleh dilatasi Klasifikasi reseptor DA dijelaskan dalam Bab 12 dankoroner yang terinduksi secara tidak langsung, sepertipada Epi, dan juga karena tekanan darah yang naik. 20.\Talaupun umumnya merupakan agonis []ry^ng buruk,NE dapat meningkatkan alilan darah koronel secara SIFAT FARMAKOLOGIlangsung dengan menstimulasi reseptor 13rp^d^ pr - Efek Kardiovaskular Efek kaLdiovaskulal DA di- perantarai oleh beberapa tipe reseptor yang berbedabuluh darah koroner. Pasien angina varian Prinzmetal afinitasnya terhadap DA. Pada konsentrasi rendah,mungkin super:sensitif terhadap efek konstriktor a dari interaksi utama DA adalah dengan resepror D, vaskular,NE,. telutama di ginjal, mesenterium, dan jaringan koroner; ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI interaksi ini menyebabkan vasodilatasi otot polos NE, seperfl Epi, tidak efektif jika diberikan secara oral (melalui yaluL G.-adenilil siklase-cAMP). Pembelian dan hanya sedikit diabsorpsi daritempat injeksi subkutan. infus dosis rendah DA menyebabkan peningkatan laju Senyawa tersebut diinaktivasi secara cepat di dalam filtrasi glomelular, alilan darah renal, dan ekskresi Na.. tubuh oleh ambilan dan kerja C)MT dan MAO. Sejumlah Aktivasi reseptor- D, sel tubulal renal menurunkan kecil NE biasanya ditemukan di dalam urine. Laju ekskresi dapat sangat meningkat pada pasien pengidap feokro- tlanspor natrium dengan mekanisme bergantung- mositoma. cAMP dan tidak bergantung-cAMP. Peningkatan plo- EFEK SAMPING; PERINGATAN duksi cAMP di sel tubular proksimal dan bagian Efek NE yang tidak diinginkan mirip dengan efek Epi, walaupun ada kenaikan tekanan darah yang biasanya medular dari bagian menaik ansa Henle menghambat lebih tinggi pada penggunaan NE. Dosis yan g berlebihan dapat menyebabkan hipertensi yang parah. Perlu di- penukar Na.-H. dan Na*, K.-ATPase. Kerja DA di perhatikan bahwa nekrosis dan pengelupasan jangan sampai te rjadi di tempat injeksi i ntrave na yang disebabkan tubular renal yang menyebabkan natriuresis dapat ber'- oleh ekstravasasi obat ini. lnfus harus drberikan di bagian .tambah dengan peningkatan aliran darah renal dan laju atas dari anggota gerak, lebih baik melalui kanula plastik filtrasi glomelulus yang terjadi setelah pemberiannya. panjang yang mengarah ke pusat. Gangguan sirkulasi di Peningkatan yang dihasilkan dalam tekanan hidrostatik tempat injeksi, dengan atau tanpa ekstravasasi NE, dapat di kapiler peritubular dan pengurangan pada tekanan dipulihkan dengan menginfiltrasi tempat tersebut dengan onkotik dapat menyebabkan berkurangnya reabsorpsi fentolamin, suatu antagonis reseptor a. Tekanan darah Na- oleh sel tubular proksimal. Oleh kalena itu, DA harus sering diukur. Berkurangnya aliran darah ke organ memiliki efek falmakoiogi yang tepat untuk penanganan sepefti ginjal dan usus senantiasa merupakan bahaya kondisi curah jantung rendah yang membahayakan pada penggunaan NE. kondrsi ginjal, seperti pada kondisi gagal jantung kongestif parah. PENGGUNAAN TERAPEUTIK Pada konsentrasi yang lebih tinggi, DA bekerja pada NE (rcvoeuro, lainnya) hanya memiliki nilai terapeutik yang terbatas. Penggunaan obat ini untuk syok akan di- reseptor B, iantung untuk menghasilkan efek inotropik bahas kemudian pada bab ini. Pada penanganan tekanan positif . DA juga menyebabkan pelepasen NE dari ujung darah rendah, dosrs harus dls esuaikan untuk memperoleh saraf, yang merupakan penyebab efek DA terhadap respons preso r yang dikehendaki. jantung. DA biasanya meningkatkan tekanan darah sistolDopamin dan kekuatan denyut, sefta tidak memiliki efek atau hanya sediktt meningkatkan- tekanan darah diastol,DA (3,4-dihidroksifeniletilamin; Thbel I 0- l) merupakanprekulsor metabolik dari NE dan Epi; DA merupakan Resislenslpedfer total biasanya tidak berubah ketika DAneulotransmiter sentlal yang penting terutama dalam diberikan dalam dosis rendah atau sedang, Hal iniregulasi gerakan (lihatBab 12, 18, dan 20). Di perifer, mungkin disebabkan oleh penurunan resistensi afterialDA disintesis di dalam sel epitelial tubulus proksimaldan diduga menghasilkan efek diuretik lokal dan natliu- regional di beberapa jaringan vaskular (contohnya, mesentrik dan renal) sefta sedikit peningkatan dijaringan vaskular laiqnya. Pada konsentrasi tinggi, DA meng- aktivasi reseptor vaskular (r yang semakin meningkatkan 1, vasokonstriksi umum. SSP Walaupun terdapat reseptor spesifik DA di sistem saraf pusat, injeksi DA biasanya tidak memiliki efek sentlal karena DA tidak dapat menembus sawar darah-otak.

144 necrnN U obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor PENGGUNAANTERAPEUTIK Dopamin(rNrnolrN, volume sekuncup dan menurunkan reslslensi vaskular slsfemlk. Takikardip dan hipotensi clapat terjadi, tetapilainnya) digunakan pada penanganan kegagalan konges- biasanya hanya patda pemberian infus dengan laju tinggi. Dopeksamin tidak tersedia di AS.tif parah, rerurama pada pasien dengan oligouria dan PERINGATAN, EFEK SAMPING, DAN KONTRAINDI-resistensi vaskular pelifer rendah atau normal. Obat inijuga dapat memperbaiki parameter fisiologis pada pena- KASI Sebelum DA diberikan kepada pasien dengannganan syok kardiogenik dan seprik. \Walaupun DA kondisi syok, hipovolemia harus ditangani terlelihdapat secara akut meningkatkan fungsi kardiak dan dahulu. Efek'yang tidak diinginkan akibat overdosisrenal pada pasien yang sakit parah dengan kondisi secara umum diakibatkan oleh aktivitas simpatomi-penyakit jantung kronik atau gagal ginjal, hanya sedikit metik berlebih (walaupun hal ini juga meiupakanbukti yang mendukung keuntungan jangka panjangpenggunaan klinis DA. Manajemen syok didiskusikan respons terhadap kondisi syok yang memburuk). Mual,sebagai berikut. muntah, takikardia, nyeri angina, alitmia, sakit kepala, hipertensi, serra vasokonstr.iksi perifer. dapat terjadi Dopamin hidroklorida hanya digunakan secara intravena selama pemberian infus DA. Perembesan sejumlah besar dengan kecepatan awal 2-5 1tg/kg/menit, jika dipelukan dapat ditingkatkan hingga 20-50 trtg/kg/menit. Setama DA selama pembelian infus dapat mengakibatkan pemberian infus, pasien memerlukan pemeriksaan klinis fungsi miokardia, perfusi organ-organ vital seperti otak, nekrosis iskemik serta kematian jar-ingan. Gangren pada serta produksi urine, Penurunan aliran urine, takikardia, atau timbulnya aritmia dapat menjadi indikator untuk jari tangan atau kaki jarang terjadi setelah pemberian infus obat ini dalam jangka panjang. DA haLui dihindari memperlambat atau menghentikan pemberian infus. atau digunakan dalam dosis yang lebih rendah (satu per Durasi kerja DA singkat; oleh karena itu, laju pemberian sepuluh atau kurang) jika pasien telah mener.ima inhi- dapat digunakan untuk mengendalikan intensitas efek bitor MAO. Penyesuaian dosis juga har.us dilakukan yang dihasilkan. secara celmat pada pasien yang menggunakan anti- Obat-obatan terkait mencakup fenoldopam dan depresan rrisiklik. dopeksamin. Fenoldopam (coatonau), suatu derivat benzazepin, merupakan vasodilator kerja cepat yang di- AGONIS RESEPTOR ADRENERGIK / gunakan untuk mengendalikan hipeftensi parah (misal- Agonis resepf or adrenergik B memainkan peran penting nya, hipeftensi malignan dengan kerusakan organ sasar- hanya pada penanganan bronkokonstriksi pada pasien an) pada pasien di rumah sakit selama tidak lebih dari 48 jam. Fenoldopam merupakan agonis reseplo r D, perifer dengan kondlsiasma (obslrukslsa/u ran napas reversibel) sefta beikatan dengan kekuatan sedang pada reseptor atau pada penyakit paru obstruktif kronik (chronic obstruc- tive pulmonary disease, COPD) penggunaan lainnya adrenergik a2; fenoldopam tidak memiliki afinitas signifi- mencakup manajemen kelahiran prematur, penanganan kan terhadap reseptor D, atau reseptor adrenergik a, blokade jantung total pada syok, serta penanganan atau B. Fenoldopam merupakan suatu rasemat; isomer jangka pendek dekompensasi kardiak pascaoperasi atau R-nya merupakan komponen yang aktif. Senyawa ini pada pasien dengan gagal jantung kongestif atau infark mendilatasi berbagai pembuluh darah, termasuk afteri miokardium. Efek kronotropik agonis B berguna dalam koroner, afteriol aferen dan eferen dalam ginjal, sefta penanganan darurat aritmia sepeftitorsades de pointes, afteri mesenterik. Dari salu dosr's pemberian per oral, bradikardia, atau blokade jantung (lihat Bab 34). <6% yang dapat diabsorpsi akibat adanya efek meta- bolisme lintas peftama yang luas. Waktu paruh eliminasi Isoproterenol fenoldopam yang diberikan secara infus intravena adalah Isoproterenol (isopropilarrerenol, isopropil NE, isopre- -10 menit. Efek merugikan fenoldopam terkait dengan nalin; lihat Tabel 10-1) merupakan agonis reseptor p vasodilatasi, termasuk sakit kepala, wajah memerah dan poten dan nonselektif dengan afinitas yang sangar terasa panas, sefta takikardia atau bradikardia. rendah terhadap r'esepror a. Akibatnya, isopr:oterenol Dopeksamin (oocacaao) merupakan analog sintetik memiliki efek yang kuat pada hampir semua reseptor B dan hampir tidak memiliki aktivitas sama sekali pada dengan aldivitas intrinsik pada reseptor D,, D, dan Br; reseproI a. obat ini juga dapat menghambat ambilan katekolamin. KERJA FARMAKOLOGIS Efek kardiovaskular utama Dopeksamin mempunyai kerja hemodinamik yang mem- isoproterenoi (dibandingkan dengan Epi dan NE) di- bantu pasien dengan kondisi gagal jantung kongestif, gambarkan pada Gambar l0-2. Infus intravena isopro- sepsr's, dan syok. Pada pasien dengan curah jantung ren d ah, i nfus dope ksamin sec a ra signifika n me ni ng katkan

terenol menurunkan resistensi vaskular perifer, terutama BAB 10 Agonis danAntagonisadrenergik 145pada otot rangka, namun juga pada jaringan vaskular penuh pada resepto r p, tapi isomer (+) kira-kira sepuluhginjal dan mesenterik. Tekanan diastolik menurun.Tekanan darah sistolik dapat tidak berubah atau naik; kali lebih poten dibandingkan isomer (-).tekanan arterial utama biasanya menurun. Curahjantung meningkat akibat efek inotropik dan krono- EFEK KARDIOVASKULARtropik positif dari obat tersebut dalam menghadapi Efek dobutamin rasemat pada kardiovaskular merupakanmenghilangnya resistensi vaskular perifer. Efek karidak campuran sifat farmakologis sfereoisomer (-) dan (+1.dari isoproterenol dapat mengakibatkan palpitasi, sinustakikardia, serta aritmia yang lebih serius. Dobutamin memiliki efek inotropik yang relatif lebih menonjol daripada efek kronotropik jika dibandingkan Isoproterenol merelaksasi hampir semtia jenis otot dengan isoproterenol. Se/ektivlfas yang bermanfaat inipolos jika tonusnya tinggi, yang paling jelas terlihat mungkin disebabkan oleh relatif tetapnya resistensipada otot polos bronkus dan gastrointestinal. Efek iso- perifer karena penyeimbangan vasokonstiksi yang di-proterenol terhadap asma mungkin turut disebabkan perantarai oleh reseptor rx, dan vasodilatasi yang di-oleh inhibisi pelepasan histamin dan mediator infamasilain yang diinduksi-antigen; kerja ini juga dimiliki oleh p,perantarai oleh reseptor Secara alternatif, reseptor a,agonis selektif resep tar-B r. di jantung mungkin berperan pada efek inotropik\" Pada dosis inotropik yang setara, dobutamin meningkatkan ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI automatisitas nodus slnus dalam tingkat yang lebrh kectl daripada isoproterenol; namun, peningkatan konduksi lsoproterenol dengan mudah diabsorpsi ketika diberikan atrioventrikular dan intraventrikular mkip untuk kedua secara parenteral atau sebagai aeros ol. Obat ini dimeta- obat ini. bolisme di hati dan jaringan lain oleh CaMT. lsoproterenol merupakan subsfraf yang relatif buruk bagi MAO sefta EFEK MERUGIKAN tidak diambil oleh saraf simpatik melalui NET pada Tekanan darah dan frekuensi jantung dapat meningkat tingkat yang sama sepefti Epi dan NE. Durasi kerja secara signifikan selama pemberian dobutamin sehingga memerlukan pengurangan laju infus; pasien hipeftensi isoproterenol lebih panjang dibandingkan Epi, walaupun dapat lebih sering menunjukkan respons presor yang tetap singkat. berlebihan. Karena dobutamin mempermudah konduksi AV, pasien dengan fibrilasi atrial berisiko mengalami TOKSISITAS DAN EFEK SAMPING kenaikan laju respons ventrikular secara nyata; mungkin dibutuhkan digoksin atau tindakan lain untuk mencegah Palpitasi, takikardia, sakit kepala, dan wajah memerah terjadinya hal tni. Beberapa pasien dapat mengalami serfa ferasa panas umum terladi. Iskemia jantung dan aktivitas ektopik ventrikular. Seperti pada setiap senyawa inotropik, dobutamin dapat meningkatkan besarnya infark aritmia dapat terjadi terutama pada pasien dengan dengan meningkatkan kebutuhan O, miokardial. Khasiat dobutamin selama peiode lebih dari beberapa haritidak ip e ny akit a rie ko ro ne r. menentu; terdapat bukti berkembangnya toleransi. PENGGUNAAN TERAPEUTIK PENGGUNAAN TERAPEUTIK; FARMAKOKINETIKA lsoproterenol (sueaet, lainnya) dapat digunakan dalam Dobutamin (aosurarx, lainnya) diindikasikan untuk pena- kondsi darurat untuk menstimulasi denyut jantung pada pasien dengan bradikardia atau blokade jantung, ter- nganan jangka-pendek dekompensasi jantung yang utama dalam mengantisipasi pemasangan alat pacu dapat terjadi setelah pembedahan jantung atau pada jantung buatan atau pada pasien yang mengalami aritmia pasien gagal jantung kongestif atau infark miokarriiat ventrikular torsades de pointes. Pada asma dan syok, akut. lnfus dobutamin dalam kombinasi dengan eko- isoproferenol sebagian besar sudah digantikan oleh obat- kardiografi berguna dalam penilaian noninvasif pada obat simpatomimetik.lain'(ihal di bawah dan Bab 27). pasien penyakit afteri koroner; pemberian tekanan pada jantu n g me ngg u n akan dob uta mi n d a p at me n g un g ka pkanDobutamin abnormalitas jantung pada pasien tertentu.Efek farmakologi dobutamin (lihat Tabel tO-l untuk Dosis muatan tidak dip.erlukan, dan konsentrasistruktur) berasal dari interaksi langsung dengan reseptor keadaan tunak umumnya tercapai dalam waktu 10 menitrx dan p serta bersifat kompleks. Sediaan dobutamin setelah awalpemberian infus. Laju infus yang dibutuhkanyang digunakan dalam terapi klinis merupakan suatu untuk meningkatkan curah jantung biasanya 2,5-10 pg/rasemat. Isomer (-) dobutamin.merupakan agonis a, kg per menit; terkadang diperlukan laju infus yang lebihdan presor yang poten, (+) dobutamin merupakan anta- tinggi. Laju dan durasi infus ditentukan oleh responsgonis a, poten yang dapat menghambat efek (-) dobu-tamin. Kedua isomer dobutamin ini merupakan agonis klinis dan respons hemodinam,ik pasien. Onset kerjanya

146 neCraN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor cepat\" Dobutamin mempunyai t,,, sekitar 2 menit; me- (saernNe, dan lain-lain) digunakan untuk pengobatan tabolit utamanya merupakan hasil konjugasi dobutamin jangka panjang penyakit saluran napas obstruktif dan dan 3-)-metildobutamin. bronkospasme akut; formulasi parenteral obat ini diguna- kan untuk penanganan darurat status asmatikus (lihat/,Agonis Reseptor Adrenergik Selektif Bab 27). Dalam penanganan asma, lebih diinginkan kecenderung- ALBUTEROL an aktivasi reseptor Brtanpa stimulasi reseptor 8,. Obat- Albuterol (veNrouN, pRavENTtL, dan lain-lain) merupakan obatan dengan kecenderungan afinitas terhadap reseptor agonis Br-adrenergik selektif dengan sifat farmakologis dan indikasi terapeutik yang mirip dengan terbutalin. F, melebihi reseptor F, telah dikembangkan, namun Obat ini diberikan baik melalui inhalasi maupun secara oral untuk peredaan simtomatik bronkospasme. Jika di- se/ekflvifas tidak absolut dan hilang pada konsentrasi tinggi. Pembelan dosis kecil agonis B, dengan cara berikan melalui inhalasi, obat ini akan menghasilkan inhalasi mengakibatkan aktivasi efektif reseptor B, di bronkus, namun konsentrasi obat secara sistemik sangat bronkodilatasiyang signifikan dalam waktu 15 menit, dan rendah. Akibatnya, hanya sedikit polensi untuk meng- efeknya bertahan selama 3 sampai 4 jam. Efek albuterol aktivasi reseptor F, jantung atau untuk menstimulasi pada kardiovaskular jauh lebih lemah dibandingkan efek reseptor B, di otot rangka (yang dapat menyebabkan tremor). Penggunaan agonis B untuk penanganan asma isoproterenol yang menghasilkan bronkoditatasi yang dibahas pada Bab 27. sebanding jika diberikan melalui inhalasi. Albuterol oral dapat menunda kelahiran prematur. Efek samping pada METAPROTERENOL Metaprlterenol (disebv(. orsi- slstem saraf pusat dan sistem pernapasan jarang ter-prenalin di Eropa), terbutalin dan fenoterol, termasuk amati.golongan struktural bronkodilator resorsinol yang ISOETARIN *mempunyai gugus hidroksil pada posisi 3 dan 5 cincin Seiektrvifas isoetarin terhadap reseplor p, adrenergikfenil (bukan pada posisi 3 dan 4 seperti pada katekol; mungkin tidak dapat menyamai beberapa obat lain.lihatTabel l0-1). Akibatnya, obat-obat ini resisren rer-hadap metilasi oleh COMT dan suatu fraksi yang Walaupun reslsfen terhadap metabolisme oteh MAO, se-cukup besar (40%) diabsorpsi dalam bentuk aktif nyawa ini termasuk katekolamin sehingga merupakansetelah pembeqian oral. Metaproterenol diekskresi ter- subsfraf yang baik untuk C)MT (Tabel 10-1). Obat iniutama sebagai konjugat asam glukuronat. Metapro- hanya digunakan secara inhalasi untuk penangananterenol selektif terhad^p f ,, meskipun mungkin kurangselektif dibandingkan albuterol atau terbutalin; oleh eplsode b ro n ko ko n stri ksi akut.karena itu, metaproterenol lebih mungkin menyebabkanstimulasi kardiak. PIRBUTEROL Efek terjadi dalam beberapa menit sete/ah inhalasi dan Pirbuterol merupakan agonis B, yang relatif selektif. berlahan selama beberapa jam. Sete/ah pemberian oral, Struktumya mirip dengan albuterol. Pirbuterol asetat onset kerja lebih lambat, tetapi efek bertahan 3 sampai 4 (uxan) tersedia untuk terapi inhalasi; pemberian dosis jam. Metaproterenol (nureNr, Iainnya) digunakan untuk pengobatan jangka panjang penyakit saluran napas biasanya setiap 4 sampai 6 jam. obstruktif, asma, dan untuk penanganan bronkospasme akut (lihat Bab 27). Efek samping mirip dengan bron- BITOLTEROL kodilator simpatomimetik kerja cepat dan sedang. Bitolterol (ronNturr)merupakan suafu prodrug agonis B, TERBUTALIN baru yang gugus hidroksilnya di bagian katekol terlindungi oleh esterifikasi. Aktivitas esferase yang diduga lebih Terbutalin merupakan bronkodilator selektif-p, yang besar di paru-paru dibandingkan di hati menghidrollsis mengandung cincin resorsinol sehingga bukan meruBa- prodrug ini menjadi bentuk aktifnya yaitu kolterol, atau kan substrat untuk COMT. Obat ini efektif bila digunakan terbutylne (ihalTabel 10-1). Durasi efek bitolterol setelah secara oral, subkutan, atau melalui inhalasi. Efek obat ini inhalasiadalah 3-6 jam cepat teramati setelah inhatasi atau pemberian parenteral; sete/ah inhalasi, kerjanya dapat bertahan selama 3 FENOTEROL sampai 6 jam. Pada pemberian oral, onset efeknya mungkin tertunda selama 1 sampai 2 jam. Terbutalin Fenoterol (srnorec) merupakan agonls seiekflf reseptor B, yang diberikan melalui inhalasi. Fenoterol memiliki onset kerja yang segera, dan efek yang tahan lama (4 sampai 6 jam). Kemungkinan adanya hubungan antara penggunaan fenoterol dan meningkatnya kematian

karena asma di Selandia Baru masih diperdebatkan. BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 147Fenoterol masih di bawah investigasi untuk penggunaan agonis selektif f , mungkin tidak memiliki manfaat klinisdi As. yang signifikan terhadap moftalitas perinatal dan mungkinFORMOTEROL sebetulnya meningkatkan morbiditas maternal, Pada satuFormoterol (ronaou) merupakan agonis selektif-p, kerja- penelitian yang membandingkan nifedipin dengan itodrinlama, Iipofilik, dan berafinitas tinggi. Bronkodilatasi yang dalam penanganan kelahiran prematur, nifedipin dikaitkansignifikan terjadi dalam beberapa menit setelah inhalasidan dapat beftahan hingga 12 jam, suatu keuntungan dengan penundaan kelahiran yang lebih lama, efekjika dibandingkan dengan agonis selektif B,lainnya untuk samping maternal yang lebih sedikit dan lebih sedikit,penanganan kondisi seperti asma nokturnal. Formoterol kasus pemindahan bayi ke neonatal intensive care unittelah disetujui FDA untuk penanganan asma, bronko- (Ntcu)spas/??e, profilaksis bronkospasme yang diinduksi oleholahraga dan C)PD. EFEK MERUGIKAN AGONIS SELEKTIF B,PROKATEROL Efek merugikan agonis B-adrenergik yang utama terjadiProkaierol (uasucw, Iainnya; tidak tersedia di AS), me- akibat aktivasi reseptor B secara berlebihan: tremor,rupakan agonis selektif f ,, diberikan dengan inhalasi dan biasanya akan terjadi toleransi terhadap efek ini dan dapatmempunyai onset kerja yang segera dan beftahan hingga d iminim alkan deng an meng aw ali te rapi o ral me ngg un akansekitar 5 jam. dosis obaf yang rendah dan meningkalkan dosis secara beftahap seiring toleransi terhadap tremor berkembang;SALMETEROL perasaan gelisah, cemas, dan ansietas, yang dapatSalmeterol (szaevett) merupakan agonis resepto r selek-tif-|, yang lipofilik sefta memiliki kerja diperlama (>12 membatasi terapi; dan takikardia, terutama terjadi melaluijam) dan selektifitas yang relatif tinggi (50 kali dibanding- reseptor 8,, tetapi juga melalui reseptor p, jantung, atau merupakan efek refleks yang berasal dari vasodilatasikan albuterol) untuk reseptor B, Karena onset kerjanya perifer yang diperantarairesepfor f ,. Selama serangansetelah inhalasi relatif lambat, salmeterol tidak cocoksebagal terapi tunggal untuk menangani serangan asma yang parah,. frekuensi jantung sebenarnya dapatbronkospasme akut. Salmeterol atau formoterol merupa- berkurang selama terapi dengan agonis B, diduga hal inikan obat pilihan untuk asma nokturnal pada pasien yang terjadi karena pekaikan fungsi pulmoner yang diikutimasih mengalami gejala simptomatik walaupun telah dengan pengurangan stimulasi simpatik jantung secaradiberikan obat anti inflamasi sefta penanganan standar endogen. Pada penderita tanpa penyakit jantung, agonislainnya. Salmeterol' menghasilkan kelegaan simptomatikdan meningkatkan kerja paru-paru pada pasien dengan p jarang menimbutkan aritmia signifikan atau iskemiaCOPD. Salmeteroltidak boleh digunakan lebih dai 2 kalisehari (pagi dan sore) dan sebaiknya tidak digunakan miokardial; namun, pasien yang mempunyai dasar penya-untuk menangani gejala asma akut, yang harus ditangani kit afteri koroner atau aritmia yang ada sebelumnya me-dengan agonis B, kerja cepat ketika terjadi gejala miliki risiko lebih besar. Risiko efek kardiovaskular yang merugikan juga beftambah pada pasien yang meneimaserangan. Salmeterol dimetabolisme oleh CYP3A4 men- penghambat MAO; harus diberi jeda dua minggu antara penggunaan inhibitor MAO dan pemberian agonis prataujadi a-hidroksi-salmeterol yang dieliminasi terutama obat simpatomimetik lainnya. Udem pulmoner parah melaluifeses. dilaporkan terjadi pada wanita yang menerima ritodinRITODRIN atau terbutalin untuk persalinan prematur.Ritodrin merupakan agonis p, selektif yang awalnya di- Sejumlah studi epidemiologi menunjukkan kemun!- kinan adanya hubungan antara penggunaan agonis Bkembangkan sebagai relaksan uterus. Setelah pemberian dalam wal<tu lama dan kematian atau bahaya kematiano ral, rito d ri n d i absorpsi secara ce p at tetap i ti d ak s e m p u m a karena asma sehingga memunculkan perlanyaan tentang(30%| dan 90% obat diekskresi dalam urine sebagai peran agonis p dalam pengobatan asma kronis. Toleransikonjugat tidak alrtif; setelah pemberian intravena, sekitar terhadap efek pulmoner obat-obat ini bukan merupakan50% ritodrin diekskresi dalam bentuk awal. Farmakokinetik masalah klinis utama untuk sebagian besar penderitaritodrin bersifat kompleks dan belum seluruhnya jelas,terutama pada wanita hamil, Pembeian ritodrin secara asma. Penggunaan agonis seleldif-p r secara teratur dapatintravena pada pasien teftentu dapat menghentikan per- menyebabkan pe ningkatan hipe ne aktivitas b ronkus dan salinan prematur dan memperpanjang kehamilan. Namun, memburuknya pengendalian penyakit; sejauh mana ke- mungkinan hubungan yang merugikan ini bahkan dapat lebih memburuk untuk agonis B kerja-lama atau dosrs obat yang berlebihan belum diketahui. Untuk pasien yang memerlukan penggunaan agonis B secara teratur selama periode yang lama, terapitambahan atau altematif sangat

148 seCIAN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor perlu dipertimbangkan (misalnya, penggunaan korliko- Midodrin steroid secara inhalasi). Pada beberapa pasien diabetes, obat ini dapat memperparah hiperglikemia, dan mungkin Midodrin (caomnwz) merupakan agonls resepfo r a,yang dibutuhkan dosis lnsu/ln yang lebih tinggi. Semua efek efektif secara oral. Senyawa ini merupakan suafu pro- merugikan ini memiliki kemungkinan teriadi yang iauh lebih kecil pada terapi inhalasi dibandingkan terapi paren- drug; aktivitasnya disebabkan oleh konversinya menjadi teral atau oral. metabolit aktif, desglimidodrin, yang mencapai kon- senfrasi puncak sekitar 1 jam setelah pemberian satuAGONIS RESEPTOR ADRENERGIK dosis midodrin. Waktu paruh desglimidodrin adalah sekitar 3 jam, durasi kerjanya ialah 4-6 jam. MidodrinSELEKTIF a, menstimulasi kontraksi olot polos arteri dan vena, danAktivasi reseptor adrenergik a pada. otot polos vaskular bermanfaat untuk menanganl insuilsiensi otonom dan hipotensi postural. Komplikasi lebih lanjut yang seringberakibat pada kontraksi yang menyebabkan pening- ditemukan pada pasien tersebut adalah hipeftenslposislkatan resistensi vaskular periferal dan tekanan darah. telentang. Hal ini dapat diminimalkan dengan meng-Valaupun penggunaan klinis agonis a terbatas, obat- hindarkan pemberian obat sebelum tidur dan menaikkanobatan ini dapat berguna untuk penanganan hipotensidan syok. Beberapa sifat obat-obat di bawah ini dapat kepala tempat tidur Dosls lazim, yang dicapai dengan penyesuaian respons tekanan darah secara cermat,dilihat dari strukturnya (Tabel 10-1). berkisar antara 2,5 dan 10 mg tiga kali sehari.Fenilefrin AGONIS ADRENERGIK SELEKTIF-a,Fenilefrin (NEo-svNElHntwe, lainnya) merupakan ago- Agonis ad renergik selektif resepto r-ct, terutama digun a- kan untuk penanganan hipertensi slsfemrk. Penggunaannis reseptor a, selektifi fenilefrin hanya mengaktivasi ini agak mengherankan karena banyak pembuluh darahreseptor- B pada dosis yang sangat tinggi. Fenilefrin mengandung reseptor adrenergik a, pascasinaps yangmenyebabkan vaso konstriksi arterial kuat selama pem- memicu vasokonstriksi; sesungguhnya, peningkatanberian infus intravena. Fenilefi'in juga digunakan sebagai tekanan darah merupakan respons segera dan singkatdekongestan nasal serta sebagai midriatikdaiam berbagai terhadap senyawa ini. Oleh karena itu, semua agonis a,folmulasi nasal dan oftalmik (lihatBab 63 untuk peng- harus digunakan dengan sangat hati-hati pada pasiengunaan oftalmik). dengan penyakit kardiovaskular. Beberapa agonis a, Mefentermin be rm anf a at u ntuk m e n u ru n ka n te ka n a n i ntraokul ar. Mefentermin (wvauwe sutrtrQ bekeria baik secara lang- Klonidin sung maupun tidak langsung. Sefe/ah inieksi intramus- kular, onset kerjanya segera (dalam 5 sampai 15 menif , lnfus klonidin secara intravena dapat menyebabkan pe- dan efek dapat berlangsung selama beberapa iam ningkatan tekanan darah akut karena aktivasi reseptor a, Karena obat ini melepaskan NE, kontraksi iantung pascasinaps di otot polos vaskular. Afinitas klonidin meningkat, curah jantung serla tekanan sistolik dan dias- terhadap reseptor initinggi, walaupun obat ini merupakan tolik biasanya naik. Perubahan pada denyut iantung tidak agonis parsial dengan khasiat yang relatif rendah pada sama, bergantung pada tingkat tonus vagus. Efek me' tempat-tempatlnl. Respons hrp ertensif setelah pemberian rugikan berkaitan dengan siimulasl SSP, peningkatan klonidin secara parenteral umumnya tidak terlihat jika tekanan darah yang berlebihan, dan aritmia. Mefentermin obat ini diberikan secara oraL Baik setelah pemberian digunakan untuk mencegah hipotensi, yang seringkali parenteral meupun oral, vasokonstriksi yang bersifat me nye rtai anesfesia splnai. sementara diikuti oleh respons hipotensif yang ber- langsung lebih lama, Efek ini timbul sebagai akibat dari Metaraminol pengurangan aliran keluar simpatik dai sistem saraf Metaraminol (aanuwQ merupakan obat dengan keria campuran: agonis pada reseptor rx-adrenergik vaskular pusat yang diduga disebabkan oleh aktivasi reseptor a, dan juga senyawa yang bekerja secara tidak langsung di daerah batang otak bagian bawah. Klonidin juga men- untuk menstimulasi pelepasan NE. Obat initelah diguna' stimulasi aliran keluar parasimpatik, dan ini dapat menye- kan dalam penanganan keadaan hipotensif atau peng' babkan perlambatan denyutjantung. Selain itu, beberapa gunaan off label untuk meredakan serangan takikardia efek antihipeftensif klonidin dapat diperantarai oleh akti- atrial paroksismal, terutama yang berhubungan dengan vasi reseptor urprasinaps yang menekan pelepasan NE, hipotensi (lihat Bab 34 untuk penanganan aritmia yang ATP, dan NPY darisaraf Simpatik pascaganglion. Klonidin Iebih disukai).

mengurangi konsenfrasi NE dalam plasma dan menurun- BAB 10 Agonis dan Antagonis edrenergik 149kan ekskresinya dalam urine. pada sejumlah terbatas pasien yang mengalami gagalABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESI otonomik sedemikian parah sehingga tidak ada respons refleks simpatik ketika berdiri ; dengan demikian, hipoten siKlonidin diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral, postural sangat jelas. Karena efek sentral klonidin ter-dan ketersediaan hayatinya hampir 100%. Konsentrasi hadap tekanan darah tidak penting pada pasien ini, obatpuncaknya dalam plasma dan efek hipotensif maksimal ini dapat meningkatkan tekanan darah dan memperbaiki gejala hipotensl posfura/. Penggunaan off label klonidtnteramati 1-3 jam setelah pemberian dosis oral; ada antara lain untuk fibrilasi arterial, gangguan defisit-pen hatian/hiperakflvitas (attention-deficiUhyperactivity dis-korelasi yang baik antara konsentrasi plasma klonidin order , ADHD), keterlambatan peftumbuhan konstitusionaldan efek farmakologisnya. t,,, eliminasi obat ini berkisar pada anak, nefrofokslslfas terkailsiklosporin, sindromdari 6-24 jam, dengan rata+ata -12 jam. Sekitar setengah Tourette, hiperhidrosis, mania, neuralgia pascahepatik,dosrs yang diberikan dikeluarkan melalui uine dalam pslkosis, sindrom resah kaki, kolitis ulseratif, dan reaksibentuktidak berubah; t,,robat ini dapat meningkat dengan inflamasi terinduksi-alergi pada pasien dengan asmaadanya gagal ginjal. Koyo penghantaran transdermal ekstrinsik.memungkinkan pemberian klonidin secara kontinu de-ngan laju yang relatif konstan selama satu minggu; untuk Apraklonidinmencapai konsentrasi keadaan tunak dalam plasmadiperlukan 3 atau 4 hari. Apabila koyo dilepas, konsentrasi Apraklonidin (octotNr) merupakan agonis cxr-adrenergikdalam plasma tetap stabil selama -B iam dan kemudian relatif selektif yang digunakan secara topikal untuk mengu-turun secara bertahap selama beberapa hari; penurunan rangi tekanan intraokular dengan efek sistemik minimal;ini berkaitan dengan peningkatan tekanan darah. apraklonidin diduga tidak melintasi sawar darah-otak dan lebih bermanfaat untuk terapi oftalmik dibandingkanEFEK MERUGIKAN klonidin. Obat ini berguna sebagai terapi tambahan jangka pendek pada pasien glaukoma yang tekanan intraokular-Efek klonidin yang paling merugikan adalah mulut kering nya tidak dapat dikendalikan dengan baik oleh obat laindan sedasr, yang intensitasnya dapat berkurang setelah dan untuk mengendalikan atau mencegah peningkatanterapi berjalan beberapa minggu. Disfungsl seksual dan tekanan intraokular yang terjadi pada pasien sefe/ah trabekuloplasti atau iridotomi laser (lihat Bab 63).bradikardia yang nyata juga dapat terjadi. Efek-efek Brimonidinklonidin yang merugikan ini seringkali berkaitan dengandosis; insrden ini mungkin lebih rendah dengan pemberi- Brimonidin (atnnaem), suatu turunan klonidin dan agonisan klonidin transdermal, yang dapat menghindariteriadi-nya konsentrasi puncak yang relatif tinggi setelah pem- a, diberikan secara topikal untuk menurunkan tekananberian obat ini secara oral. Sekitar 15%-20% pasien intraokular pada pasien penderita hipeftensi okular atau glaukoma sudut-terbuka; brimontdin menurunkan pro-mengalamidermatitis kontak bila memakai klonidin dalam duksl aqueous humor dan juga meningkatkan aliran keslsfem lransdermal. Reaksi putus obat teqadi setelah luar (thal Bab 63). Tidak sepefti apraklonidin, bimonidinterapi klonidin jangka-panjang dihentikan secara men- melewati sawar darah-otak serla dapat menyebabkan dadak pada beberapa pasien hipertensi. hipotensidan sedasr, walaupun efek ini lebih ringan jika dibandingkan dengan efek klonidin. PENGGUNAAN TERAPEUTIK D e ksme dete mi d i n (c nrcro:x), s u atu ago ni s a r se lek- Penggunaan terapeutik klonidin (cnrnenrs, lainnya) yang tif dengan sifat sedatif, menghasilkan sedasi prabedah utama adalah untuk pengobatan hipertensi (ihat Bab 32). dan ankslo/lsls, pengering an sekresl, d an analgesia ; obat Klonidin jug a memiliki kh asiat y ang nyata d alam penang a n- ini digunakan sebagai tambahan anestetik. an off label untuk sejumlah gangguan lain: meringankan diare pada beberapa pasien diabetes yang mengalami Guanfasin neuropati oton om ; men an g a n i d an me mpe rsiapkan subie k pecandu untuk menghentikan pemakaian obat (lihai Bab a,Guanfasin (rcNrx), suatu agonis Iebih selektif ter- 23); membantu mengurangi beberapa aldivitas saraf simpatik yang merugikan yang berhubungan dengan hadap reseptor ardibandingkan klonidin. Guanfasin me- penghentian obat, dan mengurangi keinginan memakai nurunkan tekanan darah melalui aktivasi reseptor batang obat tersebut. Pemberian klonidin transdermal (cnicms' otak yang menyebabkan supresi aktivitas simpatik. Obat rrs) dapat bermanfaat untuk mengurangi insiden ruam ini diabsorpsi dengan baik setelah pemberian oral. Sekitar panas (hot f/ashes) pada menopause. 50% guanfasin dikeluarkan melalui urine dalam bentuk tidak berubah; sisanya mengalami metabolisme. t,,, Kapaslfas klonidin untuk mengaktivasi reseptor a, eliminasi berkisar dari 12-24 jam. Guanfasin dan klonidin pascaslnaps di otot polos vaskular telah dimanfaatkan tampak memiliki efikasi untuk pengobatan hipeftensi

150 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor serla pola efek merugikan yang mirip. Sindrom putus gunakan untuk menangani enuresis dan inkontinensia. obat dapatterjadi setelah penghentian guanfasin secara mendadak, tetapi tampaknya lebih jarang dan lebih Kadang-kadang terjadi nyeri dan kesutitan berkemih. ringan daipada sindrom yang timbulsetelah penghentian klonidin, mungkin berkaitan dengan t,,, guanfasin yang Efek obat tniterhadap gastrointestinal tidak dapat diper- lebih Iama. kirakan : relaksasi jika aktivitas enterik menonjol, stimulasi yika usus suda h rileks. Respons uterus manusia beragam, Guanabenz tetapi biasanya terjadi peningkatan tonus. Guanabenz (wvrcNsw, lainnya) dan guanfasin berkaitan SISTEM SARAF PUSAT erat secara kimia dan farmakologis, Guanabenz merupa- kan agonis a, kerja sentral yang menurunkan tekanan Amfetamin merupakan salah satu amin simpatomimetik darah. Guanabenz mempunyai t,,r 4-6 jam dan dimeta- yang paling poten dalam menstimulasiSSP Senyawa inl bolisme secara ekslensif oleh hati. Penyesuaian dosis menstimulasi pusat pernapasan meduler, mengurangi mungkin diperlukan pada pasien yang mengalami slrosls tingkat depresi sentral yang disebabkan oleh berbagai hati. Efek merugikan yang disebabkan oteh guanabenz obat, dan menghasilkan tanda-tanda stimulasl SSP /ain- (misalnya, mulut kering dan sedasr) mirip dengan efek nya; isomer d (dekstroamfetamin) trga sampai empat kali merugikan yang teramati pada klonidin. lebih poten dibandingkan isomer l. Efek pslkis bergantung pada dosis serla keadaan mentaldan kepribadian individu Metildopa tersebut, Hasil utama yang ditimbulkan pada dosls oral 10-30 mg antara lain keadaan terjaga, kewaspadaan, dan Di dalam ota( metildop a (a-metil-3,4-dihidroksifenil- berkurangnya rasa lelah; peningkatan mood, diseftai peningkatan inisiatif, kepercayaan diri, dan kemampuan alanin) dimetabolisme menjadi a-metilNE, dan senyawa berkonsentrasi; seringkali, kegirangan dan eufoia; sefta ini diduga mengaktivasi reseptor arsentral dan menurun- peningkatan aktivitas motorik dan berbicara. Kinerja tugas mental yang sederhana membaik; walaupun lebih banyak kan tekanan darah dengan cara yang mirip dengan pekerjaan yang dapat diselesaikan, jumlah kesalahan klonidin (ihal Bab 32). mungkin lebih banyak. Performa fisik-misalnya pada atlet-seing kali beftambah baik, dan obat ini seing di- Tizanidin salahgunakan untuk tuju an tersebuf. Penggunaan jangka panjang afau dosis tinggi hampir selalu diikuti dengan Tizanidin (uNrctrx, lainnya) merupakan agonis a, de- depresi dan kelelahan. Banyak individu yang dibertkan amfetamin mengalami sakit kepala, palpitasi, limbung, ngan beberapa sifat yang mirip dengan klonidin. Obat ini gangguan vasomotor, agitasi, kebingungan, disforia, ke- juga merupakan relaksan otot yang digunakan untuk cemasan, deltrium, atau kelelahan (ihatBab 23), penanganan spastik yang disebabkan oleh gangguan serebral dan spinal, KELELAHAN DAN TIDURAGONIS SIMPAIOMIMETIK I-AINNYA Pada umumnya, amfetamin memperlama kinerja yang memadai sebelum timbul kelelahan, dan sedikit memulih-Amfetamin kan efek kelelahan, paling tampak terjadi ketika kinerja berkurang karena lelah atau kurang tidur. KebutuhanAmfetamin @-fenilisopropilamin rasemat; lihat Tabel akan tidur dapat teftunda, tetapi tidak dapat dihindari10-1), bekerja secara trdak langsung untuk menghasil- untuk jangka waktu yang tidak tentu. Jika obat dihentikankan kerja stimulasi SSP yang kuat dan stimulasi resepror sete I a h pen gg u n a an j angka p anj ang, m u n gki n d ib utuhka na dan B di perifer. Tidak seperti Epi, obat ini efektif se- waktu selama dua bulan sebelum pola tidur kembalitelah pemberian oral dan efeknya berlangsung selama normal.beberapa jam. Analgesia RESPONS KARDIOVASKULAR Amfetamin dan beberapa amin simpatomimetik lain me- miliki sedikit efek analgesik, tetapi tidak cukup menonjol Amfetamin yang diberikan secara oral menaikkan tekan- untuk bermanfaat secara terapeutik. Amfetamin dapat meningkatkan analgesia yang dihasilkan oleh opiat. an darah sistolik dan diastolik. Denyut jantung sering melambat secara refleks; pada dosis tinggi, aritmia Pernapasan jantung dapat terjadi Amfetamin menstimulasi pusat pernapasan, meningkat- kan laju dan kedalaman pernapasan. Pada individu OTOT POLOS LAIN Pada umumnya, otot polos memberikan responsterhadap amfetamin seperti terhadap amin simpatomimetik lain. Efek kontraktil pada sfingter kandung kemih secara khusus terlihat jelas. Oleh karena itu, amfetamin di-

BAB 10 Agonis dan Antagonis edrenergik 151 normal,'dosis lazim obat tidak banyak meningkatkan laju konvulsi dan koma; perdarahan otak merupakan temu- pernapasan atau curah semenit. Meskipun demikian, jika an patologis urama. pernapasan tertekan oleh obat yang bekerja sentral, amfetamin dapat menstimulasi pernapasan. Iokslsifas menunjukkan variabilitas biologis yang besar, terkadang terjadi setelah pemberian dosis hanya 2 mg, Nafsu Makan tetapi jarang terjadi pada dosis kurang dari 15 mg. Reakst parah terjadipada dosls 30 mg, namun dosis 400-500 Penurunan bobot badan pada penderita obesitas yang mg tidak selalu fatal. Dosls yang lebih besar dapat di- toleransi setelah penggunaan kronis obat ini. Penanganan diberi amfetamin hampir seluruhnya disebabkan oleh intoksikasi amfetamin akut dapat meliputi pengasaman berkurangnya asupan makanan dan hanya sedikit sekali urine dengan pemberian amonium klorida guna mening- disebabkan oleh peningkatan metabolisme. Pada manu- katkan laju eliminasi. Sedatif mungkin dibutuhkan untuk sia, toleransi terhadap supresi nafsu makan cepat ber- . gejala SSP Hperfensiparah mungkin memerlukan pem- kembang. berian natrium nitroprusida atau suatu antagonis a-adre- nergik. lntoksikasi amfetamin kronis menyebabkan gejala Mekanisme Kerja di SSP yang mirip dengan overdosis akut, tetapi kondisi mental yang abnormal lebih umum dijumpai. Penurunan bobot Amfetaminiampaknya memberikan sebagian besar atau badan dapat terlihat jelas. Reaksi pslkosls drseftai halusi- seluruh efeknya di SSP secara tidak langsung dengan nasi yang nyata dan delusi paranoid, sering keliru di- melepaskan amin biogenik dari tempat penyimpanannya anggap skizofrenia, merupakan efek serius yang paling di ujung saraf. Efek amfetamin yang menimbulkan ke- u mu m, P e mulih an bi asany a ce p at sete I ah o b at dihe ntika n, tetapiterkadang kondisi ini menjadi kronis, dengan amfe- waspadaan, efek anorektiknya, dan sedikitnya satu tamin mempercepat onset sKtzofrenia yang baru muncul. komponen kerja penstimulasi4okomotornya diduga di- Amfetamin merupakan obat golongan ll dan hanya perantarai oleh pelepasan NE dari neuron noradrenergik sentral. Beberapa aspek aktivitas lokomotor dan peilaku boleh digunakan di bawah pengawasan medis. Penggu- stereotipe yang diinduksi oleh amfetamin mungkin me- naannya tidak disarankan pada pasien anoreksia, insom- rupakan akibat pelepasan DA dari ujung saraf dopa- nia, astenia, kepribadian psikopatik, atau pasien yang minergik di neostriatum. Dosis yang lebih tinggi dibutuh- memiliki riwayat kecenderungan membunuh atau bunuh kan untuk menghasilkan efek perilaku ini. Pada dosis amfetamin yang lebih tinggiini, terjadi gangguan persepsl diri. dan perilaku psikosis yang jelas, mungkin disebabkan KETERGANTUNGAN DAN TOLERANSI oleh pelepasan S-HT dari neuron serotonergik dan Ketergantungan psikologis sering terjadi jika amfetamin pelepasan DA di slsfem mesolimbik. atau dekstroamfetamin digunakan secara kronis, sepefti dibahas pada Bab 23. .Toleransi hampir selalu ber- TOKSISITAS DAN EFEK MERUGIKAN Efek toksik kembang menjadi efek anoreksigenik amfetamin, danamfetamin yang bersifat akut biasanya merupakan sering kali tampak pada kebutuhan peningkatan doslskelanjutan kerja terapeutiknya dan disebabkan oleh untuk menjaga perbaikan suasana hati pada pasienoverdosis. Efek pada SSP biasanya meliputi gelisah, psikiatri, walaupun begitu, kasus-kasus narkolepsi telahlimbung, tremor, refeks hiperaktif, banyak bicara, ditangani selama beftahun-tahun tanpa memerlukantegang, iritabilitas, lemah, insomnia, demam, dan suatu peningkafan dosls efektif di awal.kadang-kadang eufolia. Kebingungan, agresivitas, per-ubahan libido, ansietas, delirium, halusinasi paranoid, PENGGUNAAN TERAPEUTIKkeadaan panik, kecenderungan bunuh diri atau mem-bunuh dapat terjadi, terutama pada pasien sakit jiwa. Dekstroamfetamin (orxennn'tr, Iainnya), dengan kerja di sistem saraf pusat yang lebih kuat dan kerja pada sistemNamun, efek psikosis ini dapat timbul pada setiap perifer yang lebih lemah, telah disetujui oleh FDA untuk penanganan narkolepsi dan gangguan defisit-perhatian/individu jika amfetamin dalam jumlah cukup teringesti hiperaktivitas.selama jangka waktu lama. Kelelahan dan depresi biasa-nya terjadi setelah stimulasi sentral. Efek kardiovaskular Metamfetaminlazim terjadi, antara lain sakit kepala, kedinginan, wajahpucat atau memerah dan terasa panas, palpitasi, alitmia Metamfetamin (orsoxv,v) bekerja secara sentral untukjantung, nyeri angina, hipertensi atau hipotensi, dan melepaskan DA dan amina biogenik lainnya serta untuk menghambat transpofter monoamin neuronal dan vesi-kolaps silkulasi. Selain itu, dapat terjadi pengeluaran kular dan MAO. Dosls kecil mempunyai efek stimulankeringat yang berlebihan. Gejala- gejala yang berkaitandengan sistem gastlointestinal meliputi mulut kering,rasa logam, anoreksia, mual, muntah, diare, dan kramperut. Keracunan fatal umumnya berakhir dengan

152 B,{CIAN II Obat-Obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor sentral yang menonjol tanpa kerja peifer yang signifikan, campuran. Efedrin tidak mengandung gugus katekol dan dosis yang agak besar menyebabkan kenaikan tekanan darah sistolik dan diastolik yang terus menerus, terutama efektif setelah pemberian oral. Obat ini menstimulasi karena stimulasi jantung dan peningkatan curah jantunE denyut jantung dan curah jantung serta meningkatkan akibat venokonsfnksi. Metamfetamin termasuk obat reslsfensl perifer dalam berbagai tingkat; akibatnya, golongan Il dan sangat banyak disalahgunakan (lihat efedrin umumnya menaikkan tekanan darah. Efedrin me- rupakan stimulan SSP yang poten. Setelah pemberian Bab 23). oral, efek obat ini dapat bertahan selama beberapa jam. Efedrin dieliminasi melalui urine, sebagian besar dalamMetilfenidat bentuk tidak berubah, dengan t,,r-3-6 jam. Sfereolsomer efed ri n, pseudoefed ri n, dig u n akan seb ag ai v a soko nstrik- Metilfenidat (arrtuN, lainnya), memiliki struktur yang ber- tor mukosal dan dekongestan nasal (lihat dl bawah). kaitan dengan amfetamin, dan merupakan sfrmu/an SSP sedang dengan efek yang lebih nyaila pada aktivitas TOKSISITAS mentaldaripada motoik. Namun, dosis besarnya menim- bulkan tandalanda stimulasl SSP umum dan konvulsi. Efek efedrin yang tidak diinginkan antara lain.hipertensi Sifat farmakologis obat ini pada dasarnya sama dengan dan insomnia. Takifilaksis dapat terjadi pada pemberian dosis berulang. Dosls lazim atau dosis yang melebihi sifat amfetamrn, termasuk potensinya untuk disalah- anjuran dapat menyebabkan efek kardiovaskular yang gunakan, Metilfenidat merupakan senyawa terkendali merugikan pada individu yang telah mengidap penyakit golongan ll di AS. Metilfenidat efektif digunakan untuk kardiovaskular, Sediaan herbal yang mengandung efedrin (ma huang, efedra) digunakan secara luas; sediaan- penanganan narkolepsi dan gangguan defisit-perhatian/ hiperaktivitas (lihat di bawah). Metilfenidat rasemat mu- sediaan ini memiliki kandungan efedrin yang sangat beragam; jadi, penggunaannya dapat mengakibatkan dah diabsorpsi setelah pemberian oral dan mencapai konsumsr efedrin dan isomernya secara tidak sengaja konsentrasi puncak dalam plasma sekitar 2 jam. Enan- tiomer (+) yang lebih poten mempunyai waktu paruh dalam dosis tinggi yang berbahaya. Oleh karena itu, FDA sekitar 6 jam. Konsentrasi di otak melebihi konsentrasi telah melarang penjualan suplemen makanan yang dalam plasma. Metabolit utamanya di urine merupakan mengandung efedra di AS. hasil deesterifikasi, yaitu asam ritalinat, sebanyak 80% doslsnya. Penggunaan metilfenidat dikontraindikasikan Senyawa Simpatomimetik Lain pada pasien glaukoma. Beberapa obat simpatomimetik terutama digunakan se- Deksmetilfeniciat bagai vasokonstriktor untuk penggunaan lokal pada Deksmetilfenidal (rocntw) merupakan enantiomer d-treo membran mukosa hidung atau pada mata: propil dari rasemat metilfenidat. Obat ini telah disetujui FDA heksed rr n (senznaex, Iai n ny a), n afazolin (cntv wr, N ApHCoN, lain-lain), oksimetazolin (arnw, ocuctzaa, lain-lain), dan untuk penanganan gangguan defisit-perhatian/hiperakti- xilometazolin (orauw, lainnya) fiihat Tabel 10-1]. Elt- vitas dan digolongkan dalam golongan ll bahan yang norepinefrin (enovxecunme) merupakan agonis B yang dikendalikan penggunaannya di AS. digunakan sebagai bronkodilator; obat inijuga mempunyai Pemolin aktivitas agonis a yang dapat menyebabkan vaso- Pemolin (cvunr, tainnya) memitiki struktur yang ticlak konstriksr lokal sehingga mengurangi kongesti bronkus. Fenilefrin flihat dl atas), pseudoefedrin (suorcm, IainJain) mirip deng an metilfenid at tetapi menghasillkan perub ahan (suafu stereoisomer efedrin), dan fenilpropanolamin me- fungsiSSPyang mirip, dengan efek minimal pada sis/em rupakan obat simpatomimetik yang paling lazim diguna- kardiovaskular. Obat initermasuk ke dalam senyawa ter- kan dalam sediaan oral untuk meredakan kongesti nasal. kendali golongan ly di AS dan digunakan untuk mena- Pseudoefedrin dapat diperoleh tanpa resep dokter dalam berbagai bentuk sediaein padat dan cair. Fenilpropano- ngani gangguan defisit-perhatian/hiperaktivitas. Obat ini dapat diberikan sekali sehari karena waktq paruhnya lamin mempunyai sifat farmakologis yang sama dan panjang. Perbaikan klinis membutuhkan penanganan potensi yang hampir sama dengan efedrin tetapi menye- selama 3-4 minggu. Penggunaan pemolin telah dikaitkan babkan lebih sedikit sfrmu/asi SSP Obal ini tersedia dengan gagal hati parah. sebagai obat bebas, dan banyak campuran dengan namaEfedrin paten yang dipasarkan untuk pengobatan oral kongesti Efedrin merupakan agonis reseptor a dan p dan juga nasal dan sinus mengandung salah satu amin simpato- .mimetik ini, biasanya dalam kombinasi dengan antagonis meningkatkan pelepasan NE dai neuron simpatik; oleh karena itu, efedrin merupakan sinpatomimetik kerja histamin H,. Karena fenilpropanolamin meningkatkan

risiko strok hemoragik, sebagian besar perusahaan de- BAB l0 Agonis dan Antagonis edrenergik 153 ngan sukarela menghentikan pemasaran produk-produk yang mengandung fenilpropanolamin di AS dan FDA kontraksi jantung. Beberap a ob at ini me mitiki kelem ah a n ; juga tengah menarik persetujuan terhadap obat tersebut. isoproterenol merupakan senyawa kronotropik kuat dan dapat sangat meningkatkan kebutuhan oksigen mio-PENGGUNAAN TERAPEUTIK OBAT: kardial; NE mengintensifkan vasokonsfrksl peifer; EpiOBAI SIMPAIOMIMETIK meningkatkan frekuensi jantung dan dapat menyebabkan jantung beisiko mengalami aritmia yang berbahaya. DA SYOK merupakan suatu senyawa inotropik efektif yang menye- babkan peningkatan denyut jantung lebih kecil daripada Syok merupakan kondisi yang mengancam nyawa yang yang disebabkan oleh isoproterenol. Senyawa ini juga ditandai oleh tidak cukupnya pefusi jaringan, hipotensi, meningkatkan dilatasi afteri ginjal (dapat berguna untuk dan akhirnya kegagalan sisfem organ. Penanganan syok mempertahankan fungsi ginjal). Jika diberikan dalam terdiri atas usaha-usaha speslflk untuk menyembuhkan dosis /inggl (>10-20 pg/kg/menit), DA mengaktivasi palogenesis pe nybbabnya d an jug a tindakan nonspesifik yang beftujuan untuk memperbaiki abnormatitas hemo- reseptor a, menyebabkan vasokonstriksi perifer dan dinamik. Tanpa memandang etiologi, penurunan tekanan darah yang menyeftai umumnya menyebabkan aktivasi renal. Dobutamin memiliki efek farmakologis yang kom- pleks yang diperantaraioleh sfereoisomernya; obat ini. yang nyata pada sisfem saraf simpatik, Hal ini, selan- meningkatkan kontraktilitas otot jantung dengan sedikit peningkatan denyut jantung afau resislensi perifer. jutnya, menyebabkan vasokonstnksi perifer serta pening- katan laju dan kekuatan kontraksi jantung. Pada tahap Pada beberapa pasien, hipotensi sedemikian parah awal syok, mekanisme ini dapat memperlahankan te- sehingga me me rl uka n v a so ko n stri kstor u ntuk me m pe rta- kanan darah dan aliran darah serebral, walaupun aliran hankan tekanan darah yang cukup untuk perfusl SSP darah ke ginjal, kulit, dan organ lain dapat berkurang, menyebabkan gangguan produksi urine dan asidosls Agonis a (misalnya, NE, fenilefrin, metaraminol, mefen- metabolik. termin, midodrin, Epi, DA, dan metoksamin)telah diguna- Te rapi aw al syok me Iib atkan ti n d akan penyel am at a n - kan untuk tujuan ini. Pendekatan ini dapat bermanfaat pada pasien dengan hipotensi yang disebabkan oleh dasar (mempeiahankan volume darah, dan lain-lain) kegagalan slslem saraf slmpatik (misalnya, setelah anes- Terapi spesifik (misatlny4 antibiotik untuk pasien syok tesia atau cedera spinal). Pada pasien dengan bentuk septik) harus segera dimulai. Apabila tindakan ini tidak syok lain, seperfl syok kardiogenik, refleks vasokonstriksi cukup menghasilkan respons terapeutik, mungkin perlu umumnya nyata terlihat, dan agonis a dapat semakin diberikan obat vasoaktif untuk memperbaiki abnormalitas pada tekanan dan aliran darah. Terapi ini umumnya dida- membahayakan aliran darah ke organ sepefti ginjal dan sarkan secara empiris pada respons terhadap pengukur- usus, serfa me ningkatkan kerja jantung secara merugikan, an hemodinamik, Banyak dari pendekatan farmakologis Memang, obat vasodilafasi seperfi nitroprusida /ebrh ini, walaupun jelas masuk akal, khasiatnya tidak pasti. cenderung memperbaiki aliran darah dan mengurangi Agonls reseptor adrenergik dapat digunakan dalam kerja jantung pada pasien fersebut dengan cara mengu- upaya untuk meningkatkan kontraktilitas miokardial atau rangi afterload apabila tekanan darah dapat dipertahan- untuk memodifikasl,resistensi pemtbutuh darah perifer. kan pada tekanan yang cukup minimal. Secara umum, agonis B adrenergik meningkatkan denyut jantung dan kekuatan kontraksi, agonis reseptor q me- Abnormalitas hemodinamik pada syok septik bersifat ningkatan reslsfensi pembuluh darah perifer, dan DAme- micu dilatasi di jaringan vaskular ginjal dan splanknik, kompleks dan tidak dipahami dengan baik. Sebagian besar selain mengaktivasi reseptor p dan a. pasien syok septik pada awalnya menunjukkan resisfensl vaskular perifer yang rendah atau hampir normal, mungkin Syok kardiogenik yang disebabkan oleh infark mio- karena produksinitrogen monoksida (NO) yang berlebihan. kardial mempunyai prognosis yang buruk; terapi ditujukan Bila sindrom berlanjut, depresi miokardial, peningkatan untuk memperbaiki aliran darah perifer. lnteruensi medis reslsfensi penfe r, dan gangguan oksigenasi jaringan clapat dirancang untuk mengoptimalkan tekanan pengisian terjadL Penanganan utama syok septik adalah dengan jantung (preload), kontraktilitas miokardial, dan reslstensi antibiotik. Terapi dengan obat vasoaldif harus diindividu- perifer (afterload). Preload dapat ditingkatkan dengan a/lsasl berdasa rkan pada pemantauan hemodinamika. pemberian cairan intravena atau dikurangi dengan obat- obat seperti diuretik dan senyawa nitrat. Amin simpato- Hipotensi mimetik telah digunakan untuk meningkatkan kekuatan Obat dengan aktivitas agonis a yang menonjol dapat digunakan untuk menaikkan tekanan darah pada pasien yang mengalami penurunan reslsfensi perifer pada ke- adaan seperti anesfesla spinal atau intoksikasi karena obat antihipeftensi. Namun, keadaan hipotensiitu sendiri bukanlah suatu indikasi untuk pemberian senyawa ini

154 necnN II Obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektorkecuali bila tidak ada pertusi yang cukup pada organ komplikasi dari penggunaan antagonis reseptor a atauseperliotak, jantung, atau ginjal, Selain itu, untuk banyakpasien dengan hipotensi, penggantian cairan atau darah inhibitor PDES (misalnya, sildenafil) pada penangananyang memadai mungkin lebih tepat dibandingkan terapi disfungsl ereksi. Baik fenilefrin maupun oksimetazolin merup akan vasokonstriktor y ang berkhasiatjika digun akanobat, secara lokal selama pembedahan sinus. Pasien hipotensi orlostatik (penurunan tekanan DEKONGESTI NASALdarah yang berlebihan dalam keadaan berdiri) sering kali Agonis reseptor a banyak digunakan sebagai dekonges-memberikan tantangan farmakologis. Ada berbagai tan nasal, sepefti yang telah dibahas di atas. Dekongestan simpatomimetik harus digunakan dengan sangat hati-hatipenyebab gangguan ini, termasuk sindrom Shy-Drager pada pasien hiperlensi dan pada pria yang mengalamidan kegagalan otonom idiopatik. Pendekatan terapeutik pembesaran prostat, sefta tidak diberikan pada pasienyang dilakukan termasuk gerakan fisik dan berbagai obat yang sedang menggunakan inhibitor MAO. Dekongestan(fludrokortison, inhibitor slntesls prostaglandin, analog oral memiliki kemungkinan yang jauh lebih kecil untuksomastatin, kafein, analog vasopresin, dan antagonis menyebabkan kongesti kambuhan tetapi berisiko lebihDA). Senyawa yang ideal akan meningkatkan konstriksi besar menyebabkan efek slstemrk yang merugikan.vena secara mencolok dan sedikit menyebabkan kon- Sesungguhnya, pasien dengan hipertensi tidak terkontrolstriksi afteri sehingga hiperlensi dalam posisi telentang atau penyakit jantung iskemia umumnya harus meng-dapat dihindari. Senyawa tersebut belum tersedia saat hindari konsumsi oral produk obat bebas atau sediaanini. Obat-obat yang digunakan meliputi agonis cr, dan herbal yang mengandung obat simpatomimetik.senyawa kerjatidak langsung. Midodrin dapat diandalkanu ntuk me n a n g a n i h ipote n si orlo statik. ASMAHIPERTENSI Penggunaan agonis adrenergik B pada penangananAgonis reseptor G2 yang bekerja sentral seperli klonidin asma dibahas pada Bab 27.bermanfaat dalam pengobatan hipertensi. Terapi obatuntuk hipeftensi dibahas pada Bab 33. REAKSIALERGIKARITMIA JANTUNG Epi merupakan obat pilihan untuk memulihkan manifes- tasi reaksi hipersensitivitas akut yang serius (misalnya,Selama resusifasikardiopulmonal, Epi dan agonis cx lain- dari alergi makanan, sengatan lebah, atau obat). lnjeksinya dapat menaikkan tekanan diastolik dan memperbaiki subkutan Epi secara cepat meredakan gatal, urtikaria,aliran darah koroner. Agonis a juga membantu mem- dan bengkak pada bibir, kelopak mata, dan lidah. Padapertahankan aliran darah serebral. Akibatnya, selama beberapa pasien, mungkin diperlukan pemberian infuspe mij atan j antu ng e kste rn al, Epi me mp e rm ud ah distrib u s i intravena Epi secara hati-hati untuk memastikan efekcurah jantung yang terbatas ke sirkulasi serebral dan farmakologis yang cepat. Penanganan ini dapat menye-koroner, Dosis optimal Epi pada pasien henti jantungtidak jelas. Sete/ah ritme jantung berhasil dipulihkan, lamatkan jiwa jika edema glotis mengancam keterbukaan saluran napas atau jika diserlai hipotensi atau syok padapengobatan aritmia, hipotensi, atau syok mungkin perlu pasien anafilaksls. Se/arn efek kardiovaskularnya, Epidilakukan. Penanganan aritmia jantung dibahas pada mengaktivasi reseptor B yang menbkan petepasan media-Bab 34. tor seperlihistamin atau leukotrien dari sel mast. Wataupun glukokortikoid dan antihistamin sering diberikan kepadaGAGAL JANTUNG pasien yang mengalami reaksi hipersensitivitas parah, Epi tetap merupakan penanganan yang utama.Penggunatan agonis B dan antagonis B pada penanganangagal jantung dijelaskan pada Bab 33. PENGGUNAAN OFTALMIKEFEK VASKULAR LOKAL DARI AGONIS RESEPTOR Penggunaan oftalmik dibahas dalam Bab 63.a ADRENERGIK NARKOLEPSIEpi digunakan pada banyak prosedur bedah di hidung,tenggorokan dan laring untuk menciutkan mukosa dan Narkolepsi ditand.ai dengan hipersomnia, Beberapa pasiehmempe rb aiki pen gl ihatan d en g a n me mb ata si pe rd arah an, memberi respons terhadap pengobatan dengan anti-Penyuntikan Epibersamaan dengan anestetik lokal mem- depresan trisiklik atau inhibitor MAO, Selain itu, stimulanperlambat absorpsi anestetik dan memperpanjang durasi SSP seperfl go Io n g a n amfetami n d ap at d i g un akan. Te rapianeslesra (lihat Bab 14). Penyuntikan agonis a ke dalam dengan amfetamin diperumit oleh risiko penyalahguna-penis dapat bermanfaat untuk memulihkan priapismus, an, dan kemungkinan berkembangnya toleransi dan per-

ubahan perilaku (lihat dl atas). Amfetamin dapat meng- BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 155ganggu tidur pada malam hai, yang meningkatkan ke' oleh karena itu, sebagian besar anak membutuhkan 2-3sulitan pasien ini untuk menghindari serangan kantuk dosis/hai, dengan waktu pemberian dosis disesuaikansiang hari. Modafinil (cnowett) suatu stimulan SSB mem- secara individual berdasarkan efeknya. Metilfenidat,berikan manfaat melalui mekanisme yang belum di- dekstroamfetamin dan amfetamin mungkin mempunyaiketahui. DiAS, modafinil merupakan senyawa terkendali khasiat yang serupa untuk ADHD. Pemolin tampaknyagolongan IV, kurang efektif, walaupun seperfl sedlaan metilfenidat pelepasan berkelanjutan (nrrnll sn, IINCERTA, usrnanrr) Terkadang, narkolepsi disebabkan oleh mutasi neuro- dan amfetamin (noomtt xa), pemolin dapat digunakanpeptida oreksin (juga disebut sebagal hipokretin), yang sekali sehari pada anak-anak dan orang dewasa. Ke-diekspresikan dihipotalamus lateral, atau pada reseptor mungkinan efek merugikan obat-obat ini antara lainterkopel-protein G. Walaupun mutasi sepdfti itu tidak ter- insomnia, nyeri perut, anoreksia, dan kehilangan beratjadi pada kebanyakan subjek pendeita narkolepsi, jumlafioreksin di cairan serebospinal berkurang, menuniukkan b ad an yang d ap at menye b abka n p e nekan an pe rtumbuh anbahwa defisiensi pensinyalan oreksin memainkan peran- pada anak-anak. Gejala ringan dapat bersifat sementaraan patogenik. Kaitan antara neuropeptida-neuropetid a ini atau dapat merespons terhadap penyesuaian dosls afaudan reseptor terkopel-protein G asalnya deng an narkolepsi pemberian obat ini bersama makanan.merupakan target yang menarik untuk pengembanganagen farmakoterapi baru untuk kelainan ini. II. ANTAGONIS RESEPTORPENURUNAN BERAT BADAN ADRENERGIK Secara optimal, penurunan berat badan dicapai dengan Antagonis reseptor adrenergik menghambat interaksimeningkatkan penggunaan energi secara beftahap de- NE, Epi, dan obat-obatan simpatomimetik lainnya de- ngan resepto r a dan B (lihat Gambar 1 0-3) . Pengetahuanngan olahraga yang dikombinasi dengan diet untuk lengkap terhadap lokalisasi reseptor adrenergik dan ter-mengurangi asupan kalori. Amfetamin memicu penurunan hadap kopling efektor-respons penting untuk me- berat baidan dengan cara menekan nafsu makan danbukan dengan meningkatkan penggunaan energi. Obat mahami sifat-sifat farmakologis dan penggunaan tera- anoreksia lain di antaranya metamfetamin, dekstroamfe- peutik dari golongan obat yang penting ini (lihatTabelfamin, fentermi n, benzfetamin, fendimetrazin, fen metra- 6-I, 6-6, 6-7, 6-8, 10-2 dan 10-6).zin, d ieti lpropion, mazindol, fenil p rop anol amin, d an sibu-tramin (suafu obat kerja campuran adrenergiUseroto- ANTAGONIS RESEPTOR ADRENERGIK anergik). Senyawa ini dapat efektif sebagai tambahanpada penanganan obeslfas, tetapiobat-obat ini memberi- Efek antagonis adrenergik a dapat diprediksi dari efekkan risiko efek merugikan yang signifikan. Buldiyang adatidak mendukung penggunaan obat ini secara tersendii yang ditimbulkan akibat stimulasi reseptor cr. Reseptortanpa program yang lebih komprehensif untuk mene'kankan pada olahraga dan modifikasi diet. adrenergik ar memerantarai kontraksi otot halus arteri dan vena. Reseptor a, terlibat dalam penekanan aliran GANGGUAN DEFISIT.PERHATIAN/HIPERAKTIVITAS simpatik ke luar dari SSB meningkatkan tonus vagal,(atte nti o n d efi ciUh yp e r activ ity d is o r der, A D H D ) memfasilitasi agregasi platelet, menghambat pelepasanADHD, umunnya munculpertama kalipada masa kanak-kanak, ditandai dengan aktivitas motoik yang berlebihan, NE dan ACh dari ujung saraf, serta mengatur efek kesulitan mempeftahankan perhatian, dan impulsivitas. Berbagai obat stimulan telah digunakan untuk menangani metabolik (contohnya, penekanan sekresi insulin danADHD dan terutama diindikasikan pada kasus sedang- penghambatan lipolisis) dan mengkontraksi beberapa sampai-parah. Metilfenidat efektif pada anak-anak peng- idap ADHD dan merupakan interuensiyang paling umum. arteri dan vena. P e n ang an an d ap at di aw ali dengan dosls 5 m g metilfe n id at pada pagi hari dan waktu makan slang, dosls dinaikkan Antagonis reseptor a bersifat heterogen secara kimia secara beftahap selama beberapa minggu bergantung pada responsnya, sebagaimana dinilai oleh orang tua, dan memiliki spektrum spesiflsllas farmakologis yang guru, dan dokter. Totaldosr,s sehad tidak boleh melebihi 60 mg. Metilfenidat memiliki durasi kerja yang singkat, luas (Gambar 10-3, Tabel 10-3). Prazosin jauh lebih poten dalam memblok reseptor a, daripada a, (dengan a),demikian, dlsebuf selektif sedangkan yohimbin a,bersifat selektif fentolamin memiliki afinitas yang mirip terhadap kedua subtipe reseptor ini. Senyawa- senyawa yang lebih baru dapat membedakan berbagai subfrpe reseptor teftentu (misalnya, tamsulosin memiliki potensi yang lebih tinggi pada reseptor a,odaripada a,).

156 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan sinaps dan Neuroefektor. Fenoksibenzamin . Prazosin .Yohimbin . Nadolol . Asebutolol . Karteolol . Betaksolol. Fentolamin . Terazosin . Penbutolol . Atenolol . Karyedilol' . Seliprolol . Doksazosin . Pindolol . Bisoprolol . Busindolol . Nebivolol . Afluzosin . Propranolol . Esmolol . Labetalol* GAMBAR 10.3 Kasifikasi antagonis . Tamsulosin . Metoprolol .lndoramin . Timolol reseptor adrenergik. Obatobatan yang di- tandai dengan tanda bintang (*) juga mem- . urapidil . Bunazosin blok reseptor a,. Tabel 10'3 merangkum sifat-sfaf dari tiga kelompok dengan menggunakan antagonis selektif seperti yohim- bloker o yang berbeda secara kimia. bin meningkatkan aliran simpatik dan meningkatkanSifat-Sifat Farmakolo gi s pelepasan NE, menyebabkan aktivasi reseptor a, dan p, SISTEM KARDIOVASKULAR di jantung dan sistem sirkulasi perifel yang mengakibat- kan peningkatan kenaikan tekanan dalah. Antagonis Antagonis Reseptor a, Blokade resepror a, adrener- yang memblok reseptor a, dan a, sekaligus menyebab-gik qnenghambat vasokonstriksi yang diinduksi oleh kan efek yang mirip pada aliran simpatik dan pelepasankatekolamin endogen; vasodilatasi dapat terjadi baik NE,, tetapi peningkatan akhir tekanan dalah dicegahpada pembuiuh darah resistensi arteriol maupun pada oleh penghambatan vasokonstliksi (blokade a,).vena, Akibatnya, terjadi penurunan tekanan darah yangdisebabkan oleh berkurangnya resistensi perifer; besar- Peran fistologis dari reseptor a, dalam regulasi alirannya efek tersebut belgantung pada aktivitas sistem sarafsimpatik, lebih rendah pada subjek yang telentang daLi- darah di berbagai jaringan vaskular masih belum jelas.pada yang berdiri tegak, dan ditingkatkan oleh hipo- Reseptor arvaskular kemungkinan lebih distimulasi olehvolemia. Untuk sebagian besar antagonis reseptor a, katekolamin yang bersirkulasi, sedangkan reseptor (.r.1penurunan tekanan darah dilawan oleh refleks baro- diaktivasi oleh NE yang dilepaskan oleh saraf simpatik.reseptor yang menyebabkan peningkatan denyut jantungdan curah jantung, serta retensi cairan. Refeks kompen- KERJA LAINNYAsatori ini berlebihan jika antagonis tersebut juga mem- Katekolamin meningkatkan keluaran glukosa dari hati,blok reseptor a, pada ujung saraf simpatik perifer', terutama melalui reseptor ll, walaupun reseptor (t dapatmengakibatkan pelepasan NE yang lebih tinggi dan berperan, dan karenanya, antagonis reseptor a dapatpeningkatan stimulasi reseptor/, pascasinaps di jantung mengurangi pelepasan glukosa. Reseplor &2A mem-dan pada sel-sel jukstaglomerulus. Karena blokade lesep- fasl/lfasl agregasi platelet; efek dari blokade reseptor ct2tor ar menghambat vasokonstliksi, respons presor ter- platelet secara in vivo maslh b elum jelas. Aktivasi reseptorhadap Epi dapat diubah menjadi efek vasodepresor a, di pulau-pulau pankreas menekan sekresi insulin; sebaliknya, blokade reseptor ini dapat memudahkan(\"pembalikan Epi\") karena ada stimulasi reseptorB, yang pelepasan lnsu/in (lihat Bab 6Q. Antagonis reseptor alfatakterbatas di sistem sirkulasi yang mengakibatkan mengurangi tonus otot halus di prostat dan leher kandung kemih sehingga menurunkan reslstensi pengeluaranvasodilatasi. urine pada hipeftrofi prostatik jinak (tihat di bawah). Antagonis Reseptor Adrenergik a, Aktivasi resepror Fenolsibenzamin Fenoksibenzamin (PBZ), suatu haloalkilamin yanga, di daerah pontomedula SSP menghambat aktivitassistem saraf simpatik dan mengakibatkan penurunan memblok reseptor a, dan ur, telkonjugasi secara kovalentekanan darah; reseptor ini merupakan tempat kerja dengan reseptor cr. Akibatnya, blokade resepror bersifatobat seperti klonidin. Aktivasi reseptol a, prasinaps takreversibel dan perbaikan ketanggapan seluler ter- hadap agonis reseprol u mungkin memerlukan sintesismenghambat pelepasan NE dan kotransmitei dari ujungsaraf simpatik perifer. Jadi, blokade reseptor a, peifer

BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 157Tabel 10.3lnformasi Perbandingan tentang Antagonis Reseptor o AdrenergikPrototipe Haloalkilamin Fentolamin KuinazolinLain-lain Fenoksibenzamin (PBZ) Tolazolin Prazosin TerazosinAntagonisme Takreversibel Kompetitif DoksazosinSelektivitas a, dengan sedikit a, Nonselektif anlara a,dan a, TrimazosinEfek hemodinamik Alfuzosin Menurunkan PVR dan tekanan darah Sama dengan PBZ KompetitifKerja selain blokade a Venodilatasi nyata Selektif untuk a1; tidak membedakan subtipe- Stimulasi jantung (refleks kardiovas-Rute pemberian subtipe a,Efek Samping kular dan menaikkan pelepasan NE Menurunkan PVR dan lekanan darah karena antagonisme ar) Vena kurang rentan dibandingkan arteriPenggunaan terapeutik Sedikit antagonisme ACh, 5-HT, Kolinomimetik, adrenomimetik, sehingga risiko terjadi hipotensi postural histamin . kerja mirip histamin lebih kecil Stimulasi jantung lebih sedikit (pelepasan NE Blokade neuronal dan ambilan Antagonisme 5-HT tidak ditingkatkan karena selektivitas a,) ekstraneuronal Pada dosis tinggi mempunyai sedikit kerja Sama seperti PBZ vasodilator langsung, mungkin karena lntravena dan oral (absorpsi oral tidak inhibisi PDE lengkap dan tidak menentu) Sama seperti PBZ, ditambah gangguan gastrointestinal Oral Hipotensi postural, takikardia, miosis, karena kerja kolinomimetik hidung tersumbat, kegagalan dan mirip-histamin Sedikit hipotensi postural, terutama pada ejakulasi dosis awal, tidak begitu bermasalah Sama dengan PBZ dibandingkan PBZ atau fentolamin Kondisi kelebihan katekolamin (misalnya, feokromositoma) Hipertensi primer H ipertrofi prostat ringan Penyakit pembuluh darah periferKerEnmrcer: ACh, asetilkolin; 5-HT, 5-hidroksitriptamin; PBZ, fenoksibenzamin, NE, norepinefrin; PVR, resistensi vaskular periferreseptor-reseptor barti. Thbel 10-3 merangkum karak- vasokontriksi). Obat ini menggangu kemampuan untukteristik utama PBZ, efek-efek fisiologis utama yang me- rnerespons terhadap hipovolemia dan vasodilatasi yang diinduksi oleh anestetik. Pada dosis yangJebih tinggi,rupakan hasil dari blokade resepror-resepror o di otot PBZ juga menghambat respons terhadap s-HT, histamin, ACh, secara takreversibel.polos. PENGGUNAAN TERAPEUTIK PBZ menyebabkan penurunan resisfensi perifer secara progresif, kenaikan curah jantung (yang sebagian di- Penggunaan utama PBZ (omuzvuue) adatah dalam sebabkan oleh stimulasi saraf simpatik refleks), takikardia pengobatan feokromositoma, tumor pada medula adre- yang dapat lebih menonjol karena peningkatkan pelepas- nal dan neuron simpatik yang mensekresi katekolamin dalam jumlah yang sangat besar. Akibat yang biasa ter- an NE (akibat blokade a), dan penurunan klirens NE jadi adalah hipeftensi, yang dapat bersifat episodik dan parah. PBZ hampir selalu digunakan untuk menangani (karena inhibisi NET dan ENT oleh obat). PBZ meng- pasien pada persiapan pembedahan pengambitan tumor ganggu respons presor terhadap katekolamin eksogen tersebut. Terapi yang biasa dilakukan adalah memulai pemberian fenoksibenzamin (dengan dosls 70 mg dua d an me nye b abkan \" reaksi b alik e pi nefri n' (B rmend om i n asi kalisehari) 1-3 minggu sebelum operasi. Dosis dinaikkan di vaskulatur). PBZ sedikit berefek pada tekanan darah posisi telentang pada pasien dengan tekanan darah normal tetapi menyebabkan penurunan tajam tekanan darah pada posisi berdiri (antagonisme atau kompensasi

158 sacIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefekror setiap dua hari hingga tercapai efek yang dikehendaki yang diberikan secara oral, bukal, atau melalui injeksi pada tekanan darah, Terapi mungkin dibatasi oleh hipo- intravena pada penis dapat bermanfaat untuk beberapa tensi postural; hidung tersumbat adalah salah satu efek pria dengan disfungsi seksua/. merugikan lain yang sering muncul. Pengobatan jangka panjang dengan PBZ mungkin diperlukan untuk pasien TOKSISITAS DAN EFEK MERUGIKAN feokromositoma yang tidak dapat dioperasi atau pasien feokromositoma malignan; dosis lazim per hari adalah Hipotensi adalah efek merugikan utama yang disebabkan 40-120 mg yang diberikan dalam 2-3 dosls terbagi, oleh fentolamin. Selarin itu, stimulasijantung refleks dapat Metirosin, inhibitor kompetitif tirosin hidroksilase, dapat menyebabkan takikardia, aritmia, dan iskemia jantung. menjadi tambahan yang bermanfaat. Antagonis reseptor Strnru/asi gastrointestinal dapat menyebabkan nyeri perut, mual, dan memperparah ulser peptik. Fentolamin f juga digunakan untuk menangani feokromositoma, harus digunakan dengan sangat hati-hati pada pasien yang mengalami penyakit afteri koroner atau bila ada tetapi hanya setelah pemberian suatu antagonis reseptor riwayat ulser peptik, a (ihat di bawah). Antagonis a Kuinazolin PBZtelah digunakan secara off-label untuk mengen- dalikan manifestasi. hiperrefleksia otonomik pada pasien Prazosin yang mengalami transeksi korda spinalis. Prazosin, prototipe bloker a kuinazolin, merupakan TOKSISITAS DAN EFEK MERUGIKAN antagonis reseptor aryangpoten dan selektif. Antagonis Efek merugikan utama PBZ adalah hipotensi postural, yang seing drseftaidengan takikardia refleks dan aritmia resepror a kelas kuinazolin telah menggantikan anta- lain. Hipotensi dapat sangat parah pada pasien hipo- volemik atau pada keadaan yang meningkatkan vaso- gonis reseptor a nonselektif kelas haloalkilamin (misal- dilatasi (pemberian obat vasodilator, olahraga, ingesti nya, PBZ) dan imidazolin (misalnya, fentolamin). Afi- alkohol atau sejumlah besar makanan). Penghambatan nitas prazosin terhadap resepror adrenegik a, kira-kira ejakulasi yang reversibel dapat terjadi karena gangguan 1000 kali dibandingkan terhadap resepror adrenergik ar. kontraksi otot polos dl yas deferens atau duktus ejakulasi. Prazosin memiliki potensi yang serupa pada subtipi PBZ bersifat mutagenik pada uji Ames. Signifikasitemuan reseptor &rA, arB, dan a,o; yang menarik adalah bahwa ini secara klinis tidak diketahui. obat ini juga merupakan inhibitor PDE siklik yang re- latif poten..Prazosin sering digunakan untuk pengobatanFentolarnin dan Tolazolin hipertensi (lihatBab 32). Efek utama pr\"rorin Jisebab- kan oleh blokade resepror a, adrenergik di arteriol danFentolamin, suatu imidazolin, merupakan antagonis vena. Hal ini mengakibatkan penurunan resistensireseptor a kompetitif yang mempunyai afinims yang vaskular perifer dan alir balik vena ke jantung. Karenasama untuk reseptor a, dan ar. Efek-efek pada kardio- prazosin hanya sedikit memiliki efek pemblokan reseprorvaskulat sama seperti PBZ (lihat Tabel l0-3). a2 atav tidak memiliki efek tersebut sama sekali pada konsentrasi yang rercapai secara klinis, senyawa ini PENGGUNAAN TERAPEUTIK diduga tidak menyebabkan pelepasan NE daLi ujung sarafsimpatik di jantung. Selain itu, prazosin *.rg,tr\"ngi Fentolamin (aeenue) dapat digunakan dalam jangka- preload jantung sehingga hanya sedikit memiliki ke- pendek untuk mengendalikan hipeftensi pada pasien cenderungan untuk menaikkan curah jantung dan penderita feokromositoma. Karena pemberian cepat denyut jantung, berbeda dengan vasodilator seperti infus fentolamin dapat menyebabkan hipotensi parah, hidralazin yang memiliki efek dilatssi vena yang minimal. pemberian obat harus dilakukan secara hati-hati. Fento- Prazosin juga dapat bekerja di SSP untuk mensupresi Iamin juga dapat bermanfaat untuk meredakan pseudo- aliran keluar simpatik. Prazosin tampak menekan fungsi obsfruksi usus pada pasien feokromositoma; keadaan barorefeks pada pasien hipertensi. Prazosin dan obat ini dapat diakibatkan dari efeK penghambatan kateko- Iamin pada ofof polos usus. Fentolamin telah digunakan sejenis dalam kelas ini cenderung memiliki efek yang secara lokal untuk mencegah nekrosis kulit setelah lebih menguntungkan pada lipid serum manusia, yaitu eksfrayasasi suatu agonis resepfor a yang tidak di- menurunkan lipoprotein densitas-rendah (LDL) dan sengaja. Obat ini juga dapat bermanfaat untuk pena- trigliserida sementara menaikkan konsentrasi Iipoprotein densitas-tinggi ( HDL). nganan krisis hipeftensi sefe/ah penghentian klonidin secara mendadak atau yang dapat diakibatkan dari Prazosin (unrcness, lainnya) diabsorpsi dengan baik ingesti makanan yang mengandung tiramin sewaktu setelah dibeikan secara oral, dengan bioavailabilitas menggunakan inhibitor MAO nonselektif. Fentolamin

sebesar 50%-70% dan konsentrasi puncakdalam plasma BAB 10 Agonis danAntagonisAdrenergik 159tercapai 1-3 jam setelah pemberian suafu dosis oral. hayati dan tingkat metabolisme doksazosin dan prazosin mirip; sebagran besar metabolit doksazosin dieliminasiKarena obat ini berikatan kuat pada glikoprotein asam-ctl melaluifeses. Doksazosin diberikan dengan dosis awal 1(hanya 5% obat yang bebas), penyakrt yang mengubah mg untuk penanganan hipeftensi atau BPH. Serupa de- ngan terazosin, doksazosin memiliki kerja yang ber-konsentrasi protein ini (misalnya, proses peradangan) manfaat berkaitan dengan apopfosis untuk penanganan jangka panjang BPH.dapat mengubah fraksi bebas fersebuf. Prazosin dimeta'bolisme secara ekslensif di hati; t,,, plasma yang sekitar ALFUZOSIN2-3 jam dapat diperpanjang hingga 6-8 iam pada gagaljantung kongestif. Durasi kerja obat ini biasanya 7-10 iam Alfuzosin (unoxnnat), suatu antagonis-nonselektif-sub-pada pengobatan hipeftensi. Terapi dimulai dengan dosls tipe reseptor a, dengan struktur dasar kuinazolin, telah digunakan secara luas untuk mengobati BPH (dosls yang1 mg yang diberikan 2-3 kali sehari, dan dosis ditingkatkan dianjurkan: satu tablet lepas diperpanjang berisi 10 mghingga mencapai tekanan darah yang ditargetkan. Dosis sekali sehari, diminum setelah makan pada jam yang sama setiap hari).awal harus 1 mg, biasanya diberikan sebelum tidur TAMSULOSIN(menurunkan risiko reaksi sinkop yang mungkin teriadi setelah pemberian dosis periama prazosin). Efek mak- Tamsulosin (rrcunx), su atu benzensulfonamid a, merupa-simum sebagai antihipeftensi umumnya dicapai pada dosis pemberiantotal20 mg setiap hari. Untuk menangani kan suatu antagonis reseptor a, dengan sedlklt se/ek- hiperplasia prostat ringan (benign prostate hyperplasia, tivitas terhadap subtipe reseptor a,odan a1D, cendeungBPH), biasanya digunakan dosis mulai dari t hingga 5 memblok a,o di prostat. Tamsulosin berkhasiat untukmg, dua kali sehari. Diperlukannya pemberian prazosin pengobatan BPH dengan sedikit efek pada tekanandua kali sehari merupakan suatu kelemahan dibandingkandengan antagonis reseptor o.,yang lebih baru. darah. Obat ini diabsorpsi dengan baik, memiliki t n 5-10 jam, dan dimetabolisme secara ekslenslf o/eh slsfem Terazosin CYP. Tamsulosin dapat diberikan dengan dosis awal 0,4 Terazosin (nvraw, lainnya), suatu seyawa mirip prazosin, mg. Ejakulasiyang abnormalmerupakan salah satu efek merugikan tamsulosin.kurang poten dibandingkan dengan prazosin tetapisangat speslfik terhadap reseptor a,; terazosin tidak EFEK SAMPING membedakan antara reseptor G1A, (xB, dan aro. Perbeda- Efek merugikan prazosin dan senyawa sejenisnya adalah an utama antara kedua obat initerletak pada sifat farma- efek dosis-perfama; hipotensi postural yang mencolokkokinetiknya. terazosin lebih larut dalam air, memiliki dan sinkop kadang-kadang terjadi 30-90 menit setelah bioavailabilitas yang lebih tinggi (>90%); t,,r yang lebih pasien menerima dosis peftama. Mekanisme yang lama (-12 jam), dan durasi keria yang lebih lama pada menyebabkan respons hipotensif yang berlebihan dan berkembangnya toleransiterhadap efek ini masih belum dosis lazim (>18 jam) Oleh karena itu, obat ini dapat jelas; kerja di SSP untuk mengurangi aliran keluar sim- patik mungkin memegang peran. Risiko fenomena dosis- diminum satu kali sehari untuk mengobati hiperlensi dan perlama diminimalkan dengan cara membatasl dosls BPH pada sebagian besarpasien. Terazosin dan doksa- awal (misalnya, 1 mg sebelum tidur), me.ningkatkan dosis zosin menginduksi apoptosls pada sel-sel otot polos prostat, yang dapat mengurangi geiala-geiala yang ber- secara perlahan, dan memberikan obat antihipeftensi kaitan dengan BPH kronis. Efek apoptosis ini diduga tambahan secara hati-hati, Karena hipotensi orlostatik berkaitan dengan gugus kuinazolin dan bukan dengan dapat menjadi masalah selama pengobatan jangka- antagonisme reseptor a,. Dosis awal yang direkomen' panjang, tekanan darah waktu berdiri dan berbaring dasikan adalah 1mg. Dosis dapat ditingkatkan perlahan- harus diperiksa. Efek merugikan yang tidak spesifik lahan bergantung pada respons terapi; 10 mg/hari mung' (misalnya, sakit kepala, limbung, dan astenia) jarang kin diperlukan untuk efek maksimalterapi BPH membatasi pengobatan dengan prazosin. Efek merug| kan senyawa yang strukturnya analog dengan prazosin Doksazosin tampak mirip dengan senyawa induknya. Doksazosin (unouat, lainnya), suatu senyawa dengan struktur yang analog dengan prazosin, merupakan anta- PENGGUNAAN TERAPEUTIK Hipertensi Plazosin gonis yang sangat selektif pada reseptor a,, walaupun dan senyawa sejenisnya digunakan untuk pengobatan nonselektif terhadap subfrpe-s ubtipe reseptor a,, Doksa- hipertensi (lihat Bab 32). zosin memiliki efek yang mirip dengan efek prazosin tetapi profil farmakokinetiknya berbeda: t,,, p aniang (-20 jam) dan durasikerja yang lama (36 iam). Ketersediaan

160 seclAN u obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan NeuroefektorGagal Jantung Kongestif tampak lebih kecil daripada yang teramati dengan pem-Prazosin memberikan peredaan simtomatik singkat pada berian antagonis reseptor a,. Antagonis reseptor a,gagal jantung, tetapi bukan menjadi pilihan terapi (ihat selektif berkhasiat untuk BPH karena terjadi relaksasji otot polos pada leher kandung kemih, kapsul prostat, danBab 33). uretra prostat. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa terapi kombinasi menggunakan doksazosin dan finasteidHiperplasia Prostat Jinak (Benign Prostatic menurunkan risiko keseluruhan perkembangan BpHHyperplasia, BPHI secara signifikan dibandingkan jika penanganan dilaku- kan menggunakan masing-masing obat saja. prazosin,Gejala BPH (misalnya, obsfruksi ureter yang menimbut- terazosin, doksazosin, tamsulosin, dan atfuzosin telahkan lemahnya aliran urine, rendahnya frekuensi ber- dipelajari dan digunakan secara luas pada pasien dengankemih, dan nokturia) disebabkan oleh tekanan mekanis BPH. Kecuali ta.msulosin, perbandingan khasiat masing-pada uretra (karena peningkatan massa ototpolos) serta masing obat ini tampak miip. Tamsulosln pada dosispeningkatan tonus otot polos yang diperantarai reseptor yang dianjurkan, yaitu 0,4 mg sehari, lebih kecilkemung- kinannya untuk menyebabkan hipotensi ortostatik dari-a, di prostat dan leher kandung kemih. Reseptor a, di pada obat lainnya. Subtipe reseptor a, utama di prostat adalah reseptor a,o.otot trigolus kandung kemih dan uretra berperan dalam Gangguan Lainresisfensl pengeluaran uine, Khasiat dan pentingnya Prazosin dapat mengurangi kejadian vasospasme digitatantagonis reseptor a pada penanganan medis BPH telah pada pasien penyakit Raynaud; namun, efikasi retatifnya dibandingkan dengan bloker saluran Ca2, tidak diketahui.terbuldi pada berbagai uji klinis berkendali. Finasterid(enocrafi dan dutasterid (nvoonar), yang menghambatkonversi lesfosferon menjadi dihidrotestosteron (lihatBab 5B), dapat mengurangi volume prostat pada be-berapa pasien; namun, khasiatnya secara keseluruhanTabel 10-4Sifat FarmakologislFarmakokinetik Bloker Reseptor BObat Aktivitas Aktivitas Agonis Kelarutan Dalam Lipid Tingkat Absorpsi Bioavailabilitas Oral q2 dalam lkatan Penstabil- (\"/\"\ Plasma (jam) Protein (%) Membran lntrinsik ftt 30 Generasi pertama: Bloker B nonselektif klasik B0-98 40Nadolol 0 0 Rendah 30 30-50 20-24 90Penbutolol * Tinggi -100 <10Pindolol 0 l-t-+ Rendah -100 -100 -5Propranolol + 0 Tinggi >95 30 16Timolol 0 <90 3-4 o- to + ?E Rendah-Sedang 90 75 -30 0 4 EE Generasi kedua: Bloker B selektif B, 12Asebutolol + + Rendah 90 20-60 )A 23-30Atenolol 98Bisoprolol 0 0. Rendah 90 50-60 6-7 -50Esmolol 0 9-12Metaprolol 0 0 Rendah <90 80 0,1 5 50 4-5 4* 0 Rendah NA NA 0 Sedang -100 40-50 Generasi ketiga: Bloker B nonsdlektif dengan aksi tambahan + Rendah 85Karteolol 0 0 Sedang 6Karvedilol + >90 -30 7-10Labetalol * 3-4 Rendah >90 -33 + Generasi ketiga: Bloker B selektiiB,, dengan aksi tambahanBetaksolol + 0 Sedang >90 -80 1ESeliprolol 0 + 5 rendah -74 30-70tHanya dapat dideteksi pada dosis yang jauh lebih besar daripada yang dibutuhkan untuk blokade/.

Prazosin dapat bermanfaat untuk menangani gangguan BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 161vasospasf( dan untuk paslen lnsufisiensi katup mitralatau aofta (diduga karena pengurangan afterload). Senyawa NeuroleptikAntagonis Reseptor Adrenergik Lain Klorpromazin, haloperidol, sefta obat neuroleptik feno- tiazin dan butirofenon lain menyebabkan blokade resep-ALKALOID ERGOT tor a dan D2yang signifikan (ihat Bab 18).(Jntuk informasitentang atkaloidergof, lihat Bab 11. ANTAGONIS RESEPTORBINDORAMIN ADRENERGIKlndoramin merupakan antagonis a, kompetitif yang juga Antagonis reseptor p adrenergik menghambat interaksimengantagonis efek agonis pada reseptor H, dan 5-HT.Melalui antagonisme a,, indoramin menurunkan tekanan NE, Epi, dan obat-obat simpatomimetik dengan resep-darah disertai sedikit takikardia dan mengurangi insiden tor B. Pengetahuan terperinci tentang ronus otonom,serangan fenomena Raynaud. lndoramin memiliki bio-availabilitas sedang (kurang dari 30%,dengan variabilitas lokalisasi subtipe resepror p, kopling efektor-respons,yang besa), mengalami metabolisme lintas-peftamayang ekstensif dan t,o eliminasi sekitar 5 jam; beberapa dan berbagai kerja yang mungkin dari obat-obat inimetabolitnya mungkin aldif secara blologrs. Efek merugi- penting untuk memahami efek farmakologi dan peng-kan indoramin meliputi sedasi, mulut keing, dan kegagal- gunaan rcrapi (lihatTabel 6- 1 , 6-6, 5-7 ,6-8, 1 0-2, 10-6,an ejakulasi. lndoramin merupakan senyawa antihi- /dan Gambar 10.3). Efek antagonis adreneigik dapatpertensi yang efektif, tetapi memiliki farmakokinetika diperkirakan dari hasil stimulasi reseptor B (biasanyayang kompleks dan tidak ada peran terapeutik yang jelas. setara dengan efek AMP siklik yang meningka$. EfekI ndoramin tidak tersedia di Amerika Serikat. antagonis B pada tempar terrentu bergantung padaKETANSERIN tingkat stimulasi reseptor, atau tonus, pada tempat itu.Ketanserin, suatu antagonls reserplor 5-HTheseptor a, Efek antagonis lebih dominan jika stimulasi reseptordibahas dalam Bab 11. oleh agonis tinggi.URAPIDIL Antagonis B dapat dibedakan berdasarkan: speslflsifas relatif terhadap reseptor B, dibandingkan terhadap resep-Urapidil merupakan antagonis reseptor a, selektif dan tor B, aktivitas simpatomimetik intrinsik, kapasitas untukperannya dalam penanganan hipertensi masih belumjelas. Urapidil tidak tersedia di AS. memblok reseptor B, perbedaan kelarutan dalam lipid, kapasitas untuk menginduksi vasodilatasi, dan sifat-sifatBUNAZOSIN farmakokinetik. Antagonis adrenergik B dapat digolongkan sebagal Tidak Selektif Subtipe (Generasi Pertama),Bunazosin, antagonis selel<tif a., golongan kuinazolin, Selektif F, (Generasi Kedua), dan Antagonis denganmenurunkan tekanan darah pada pasien hipeftensi. Kerja Kardiovaskular Tambah an (Generasi Ketiga). TabelBunazosin tidak tersedia diAS. 10-4 merangkum sifat-sifat farmakologis dan farmako- kinetik dari antagonis reseptor B,YOHIMBIN SISTEM KARDIOVASKULAR Efek terapeutik utamaYohimbin (vocott), suatu antagonis a,kompetitif, merupa- antagonis reseptorB adalah pada sistem kardiovaskular.kan suatu alkaloid indolalkilamin dan ditemukan padakulit pohon Pausinystalia yohimbe dan pada akar Rau- Penting untuk membedakan efek-efek ini pada subjekwolfia; sfrukfur kinia yohimbin mirip dengan reserpin. normal dari efek pada subjek dengan penyakit kardio-Yohimbin mudah memasuki SSf tempat senyawa ini vaskular, seperti hipertensi atau iskemia miokardial.bekerj a me ningkatkan tekan an d arah d an de nyut j antu ng ; Karena katekolamin mempunyai kerja kronotropikobat inijuga meningkatkan aktivitas motorik dan menim. dan inotropik positifi antagonisp memperlambat denyrtbulkan tremor. Yohimbin juga merupakan antagonis S-HT. jantung dan mengurangi kontraktilitas miokardial. JikaDahulu, yohimbin dipakai untuk mengobali disfungsl sek- stimulasi tonus reseptor B rendah, efek ini akan bersifat sual pria, meskipun efikasi tidak pemah terbukti secara sedang, Namun, bila sistem saraf simpatik diaktivasi, seperti selama olahraga atau stres, anragonis reseptor Bjelas; yohimbin juga dapat bermanfaat untuk neuropati mengurangi peningkatan denyut jantung yang diharap-diabetik dan pada penanganan hipotensi postural. kan. Pemberian antagonis reseptor B jangka-pendek menurunkan curah jantung; resistensi perifer meningkat untuk mempertahankan tekanan darah sebagai akibat

162 necrer{ II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan sinaps dan Neuroefektorblokade resepror p, vaskular dan refleks kompensasi, detita hipertensi akhirnya menurunkan resistensi periferseperti peningkatan aktivitas sistem saraf simpatik, vaskular. Mekanisme efek ini tidak diketahui, tetapisehingga menyebabkan aktivasi reseptorB vaskuiar. Pada penurunan tertunda resistensi perifer vaskular, bukannya penulunan curah jantung rerus menerus, tampaknyapenggunaan jangka-panjang antagonis resepror P,resistensi perifer total kembali ke nilai awal atau ber- lebih disebabkan oleh efek antihipertensif obat,otat ini.kurang pada pasien hipertensi. Pada antagonis reseptorp \X/alaupun telah ada postulat bahwa kerja B bloker pada SSP dapat menunjang efek antihipertensinya, hanyayang juga merupakan antagonis resepror p, (misalnya, terdapat sedikit bukti yang mendukung kemungkinanlabetalol, karvedilol, dan busindolol) atau vasodilator ini. Memang, obat-obat yang sukar menembus sawarlangsung (seliplolol, nebivolol, nipradilol, karteolol,betaksolol, bopindolol, bevantolol), curah jantung diper- darah-otak merupakan senyawa antihipertensi yangtahankan dengan penurunan resistensi periferyang lebih efektifbesar. Beberapa antagonis' resepror p menyebabkan vaso- Antagonis reseptor / memiliki efek yang signifikan dilatasi- perifer; setidaknya enam sifat dapat berperan pada efek ini, termasuk produksi nitrogen monoksida,pada litme janrung dan otomatisitas, yang kemungkinan aktivasi reseptor'/r, blokade resepr;r dr, blokadedipengaruhi oleh blokade resepror f , d^nfr. Rereprot masukan Ca2', pembukaan salur.an K., seria aktivitasf , terdapat pada jaringan miokardial normal, tempat antioksidan (lihatTabel10-5 dan Gambar 10,4). Meka- 'nisme-mekanisme ini meberikan andil pada efek anti-reseptor ini dapat berkopel dengan G dan menghambat hipeltensi dengan cara memicu hipotensi, mening-kontraksi dan relaksasi jantung. Peran fisiologis reseptor katkan aliran darah perifer, serta menuru nkan arterbal.f, itntuttg masih belum dipastikan. Antagonis / menu- Dua dari obat-obat ini (misalnya, seliprolol din nebi-lunkan denyut sinus, menurunkan denyut sponrandepolarisasi pacu jantung ektopik, memperlambat kon- volol) dapat menyebabkan vasodilatasi serta penurun-duksi di atrium dan nodus AV, serta mempelpanjang kan preload. Nebivolol dilaporkan mengaktivasi reseptorperiode refrakter nodus AV. p. endotel, mengakibatkan produksi NO dan dilitasi AKTIVITAS SEBAGAI AGEN ANTIHIPERTENSI Anta- pembuluh darah kecil pada jantung manusia.gonis reseptor p umumnya tidak menyebabkan penu- Propranolol dan antagonis reseptor / nonselektifrunan tekanan darah pada pasien bertekanan darahnormal. Namun, obat ini menurunkan tekanan darah lain menghambat vasodilatasiyang disebabkan oleh iso-pada pasien hipertensi. Penurunan pelepasan renin yang proterenol dan memperkuat respons presor ter.hadapdistimulasi oleh /, dari sel-sel jukstagiomerular diduga !li. Hal ini rerutama signifikan pada pasien penderitasebagai mekanisme penyebabnya (lihat Bab 30). feokromositoma, yang hanya boleh -.nggtrn\"k\"n anta- Karena resepror B prasinaps meningkatkan pelepas- gonis reseptorp setelah tercapai biokade resepror. G,yangan NE dari syaraf simpatik, berkurangnya pelepasan memadai. Urutan ini menghindari vasokonstr.iksi takNE sebagai akibat dari blokade p mungkin terjadi, terkompensasi yang diperantalai oleh reseptor a karenatetapi hubungan antara efek-efek antihiperten si B anr.a- katekolamin yang disekresi oleh tumor.gonis masih belum jelas. \Talaupun blokade p udak di- SISTEM PULMONAL Antagonis resepror- p non-harapkan untuk menurunkan kontraktilitas otot polosvaskuler, pemberian jangka panjang obat ini bagi pen- selektifi seperti propranolol, memblok reseptorp, di otot polos bronkial dengan hanya sedikit berefek pada fungsiTabel 10-5Antagonis reseptor B Generasi Ketiga dengan Kerja Kardiovaskular Tambahan: Mekanisme yang DidugaMenghasilkan VasodilatasiProduksi Nitrogen Agonisme Antagonisme BlokadePemasukan Pembukaan AktivitaslVonoksida Reseptor B, Reseptor a, Antioksidan Ca2' Saluran K-Seliprolol- Seliprolol- Karvedilol Karvedilol Tilisolol- KarvedilolNebivolol- Karteolol Busindolol- BetaksololKadeolol Bopindolol- Bevantolol. Bevantolol*Bopindolol* Nipradilol.Nipradilol- Labetalol-Saat ini tidak tersedia Amerika Serikat, sementara sebagian besar masih dalam penelitian untuk digunakan.

Agregasi dan adhesi BAB 10 Agonis dan Antagonis edrenergik 163 IplateleVleukosit Oksidasi LDL 1 Peroksidasi lipidOksidasi LDL J Disfungsi endotelialProliferasi sel otot polos J Apoptosis Membran T ot'tpdl GAMBAR 10-4 Mekanisme yang mendasari I vaskular kerja vasodilatasi B-bloker pada pembuluhCa\.2.\*_J----c^AM\ \P ATP I darah. ROS, spesies oksigen reaktif; sGC, guanilil t' ,r- siklase terlarut; AC, adenilil siklase; VGCC tipe-L:Vasodilasi saluran Ca'?- berpintu voltase tipe-1.pulmonal individu normal. Namun, pada pasien dengan Antagonis reseptor ll dapat menurunkan aktivasi lipasepenyakit pulmonal obstruktif kronis (COPD), blokadetersebut dapat menyebabkan bronkokonstriksi yang peka-hormon dan mengurangi pembebasan asam lemakmengancam nyawa.'Walaupun antagonis selektif-p, atau bebas dari jaingan adiposa. Antagonis reseptor P non-antagonis dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik selektif terus-menerus menurunkan kolesterol HDL,memiliki kemungkinan yang lebih kecil untuk mening-katkan resistensi saluran napas dibandingkan propra- meningkatkan kolesterol LDL, dan meningkatkan fngllse- rida. Sebaliknya, antagonis selektif p, memperbaiki profilnolol, obat-obat ini harus digunakan dengan sangat Iipid serum pada pasien dislipidemia. Propranolol dan atenolol meningkatkan trigliserida, sedangkan seliprolol,hati-hati, jika diberikan, pada pasien dengan penyakit karvedilol, dan kafteolol menurunkan trigliserida pl asma.bronkospastik. Obat yang selektif terhadap reseptor B,dan merupakan agonis palsial reseptorp, (misalnya, seli- EFEK LAINNYAproloi) memiliki potensi yang menjanjikan meskipunpengalaman klinisnya masih terbatas. Antagonis reseptor B memblok tremor yang diinduksi oleh katekolamin sefta menghambat degranulasi sel EFEK METABOLIK Katekolamin meningka&an gli-kogenoiisis dan memobilisasi glukosa sebagai respons mast oleh katekolamin.terhadap hipoglikemia. p-bloker nonselektif dapat me- ANTAGONIS RESEPTORBlemahkan respons ini dan dapat menunda pemulihan NON-SELEKTIF SUBTIPEdari hipoglikemia pada diabetes melitus tipe I (ber- Propranololgantung-insulin), namun jarang terjadi pada diabetes f,Propranolol berinteraksi dengan reseptor dan Brde-melitus tipe 2. Antagonis reseptor p dapat menghambat ngan afinitas yang setara, tidak memiliki aktivitas simpa- tomimetik intlinsik, dan tidak memblok reseptor d.efek counterregulatory dari katekolamin yang disekresiselama hipoglikemia dengan menyamarkan tanda pe- ABSORPSI, NASIB, DAN EKSKRESIringatan seperti tremor, takikardia, dan kecemasan. Propranolol sangat tipofilik, diabsorpsi hampir sempurnaOleh sebab itu, antagonis reseptor p adrenergik harus setelah pemberian oral, serta sebagian besar mengalami efek lintas peftama di hati (metabolisme hepatik padadigunakan dengan sangat hati-hati pada penderita dia- lintas pertama obat melalui sirkulasi porlal), hinggabetes labil dan sering mengalami reaksi hipoglikemik; hanya -25% daridosis yang mencapai sirkulaslsistemik. Variasi individu pada bersihan hepatik propranolol menim-jika antagonis B harus digunakan, sebaiknya dipilih bulkan variasi pada konsentrasi obat ini dalam plasmasenyawa yang selektif /,. tid\"k seperti bloker B klasik, (20x) setelah pemberian oral. Ekstraksihepatik propra-yang menurunkan sensitivitas insulin, antagonis resep- nolol dapat jenuh sehingga fraksi terekstraksi menuruntor p yang memiliki efek vasodilatasi justlu mening-katkan sensitivitas insulin pada pasien dengan resistensiinsulin.

164 secIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor seiing peningkatan dosis; salah satu metabolit hepatik, Timolol diabsorpsi dengan baik dari saluran pencernaan. 4-hidroksipropranotol memiliki sedikit aktivitas antagonis Obat ini mengalami metabolisme lintas pertama serla 13. Bioavaibilitas propranolo;l dapat ditingkatkan dengan sebagian besar dimetabolisme oleh Cyp2D6 hepatik ingesti makanan secara bersamaan dan selama pem- berian obat ini dalam jangka waktu panjang. Propranolol secara ekstensif di hati. Formulasi oftalmik timotol cepat memasukl SSP Formulasi sediaan propranolol Iepas berkelanjutan (tuorntt u) mempeftahankan konsen- (rwoerrc, lainnya) yang digunakan untuk pengobatan trasiterapeutik dalam plasma selama 24 jam. glaukoma dapat diabsorpsi secara sisfemlk (lihat Bab 63), dan menyebabkan efek merugikan pada pasien- , pasien yang rentan (misalnya, pasien asma, atau pada PENGGUNAAN TERAPEUTIK pen d erit a g ag al j antun g ko nge stif), Untuk pengobatan hipeftensi dan angina, dosis awal pro- Pindolol pranolol oral umumnya 40-80 mg per hariyang selanjut- nya dapat ditingkatkan secara berangsur-angsur hingga Pindolol (vsxa't, lainnya) merupakan antagonis reseptor tercapairespons optimal, biasanya <320 mg/hari. Pada ' B nonselektif-subtipe, seperti dapat dilihat pada Tabel hipertensi, efek antihipertensif sempurna mungkin belum 10-4. Dapat dilihat bahwa pindotot merupakan agonis B berkembang selama beberapa minggu. Jika propranolol parsial lemah; obat ini dapat digunakan sebagai obat antihipeftensi untuk pasien-pasien dengan cadangan digunakan dua kali sehari untuk hipertensi, tekanan jantung yang rendah atau yang memiliki kecenderungan meng alami bradikardia. darah harus diukurtepat sebelum diberikan suafu dosis . untuk memastikan bahwa durasi efek cukup lama, Cukup- nya blokade B-adrenergik dapat dinilai dengan mengukur ANTAGONIS ADRENERGIK BI supresi takikardia yang diinduksi oleh olahraga. SELEKTIF Propranolol juga digunakan untuk mengobati ben Metoprolol bagai aritmia (Bab 34), infark miokardium (Bab 31), gagal Metop rolol (ro lnesso n\" lainnya) merupakan antagonis jantung kongestif (Bab 33), feokromositoma, dan migrain (sebagai profilaksis). Propranolol juga digunakan untuk /, selektif dengan aktivitas simpatomimetik intrinsik beberapa indikasi lain, termasuk tremor pada parkinson (hanya lepas berkelanjutan), akathisia yang disebabkan serta aktivitas stabilisasi membran yang rendah (lihat oleh obat-obatan antipskotik, perdarahan varises pada Thbel l0-4). \Talaupun metoprolol diatsorpsi hampir hipertensi portal, dan pada gangguan anslefas. sempurna setelah pemberian oral, bioavailabilitas obat ini relatif rendah karena mengalami metabolisme lintasNadolol pertama. Konsentrasi obat ini dalam plasma sangar Nadolol (coaamo, lainnya) merupakan antagonis kerja- beragam, kemungkinan berkaitan dengan perbedaan lama dengan afinitas yang sama untuk reseptor p, dan aktivitas C\ry2D6 hepatik secara generis. .Vaktu paruh metoprolol (3 -4 jam) berlipat ganda pada pemetabolisme f ,. Sifat farmakologis dan farmakokinetik senyawa ini dengan C\?2D6 sedikit, yang memiliki risiko efek dirangkum dalam Tabel 10-4. Nadolol digunakan pada kasus hipeftensi dan angina pdktoris. Penggunaan lain- merugikan lima kali lebih tinggi dibandingkan pemera- nya mencakup untuk profitaksis migrain, tremor parkinsotn , bolisme normal. Suatu formulasi metoprolol lepas- serta perdarahan varises pada hipeftensi poftal. Nadotol diperpanjang (rornor xr) tersedia ,t.ttuk pemberian larut dalam ai dan diabsorpsi sebagian di usus. Obat ini sebagian besar diekskresi dalam bentuk utuh di urine. satu kali sehari. Oleh karena itu, nadolol dapat terakumulasi pada pasien Untuk pengobatan hipeftensi dosis awal yang lazim adalah 100 mg per hari. Dosis dapat dinaikkan dengan gagal ginjat, Pdda pasien seperti ini, dosis sebaiknya interual mingguan hingga tercapai penurunan tekanan darah yang optimal. Jika obat ini hanya digunakan satu diturunkan. Dengan waktu paruhnya yang panjang, nado- kali sehari, penting untuk memastikan bahwa tekanan lol dapat diberikan sekali sehari, darah terkendali selama peiode 24 jam. MetoprolotTimolol biasanya digunakan dalam dua dosis terbagi untuk peng- obatan angina stabil. Untuk penanganan awal pasien Ttmolo! (atoctoarn, Iainnya) merupakan antagonis resep- infark miokardial akut, tersedia formulasi intravena meto- prolol taftrat. Pemberian oral dimul ai secepatnya setelah tor B nonseleldif-subtipe yang poten. Karakteristik obat kondisi klinis memungkinkan. Umumnya metoprolot di- . ini diangkum pada tabel 10-4. Timolol digunakan untuk kontraindikasikan untuk penanganan infark miokardial hipertensi, gagal jafiung kongestif, profilaksis migrain, glaukoma sudut terbuka, dan hipertensi intraokular,

akut pada pasien yang denyut jantungnya kurang dari 45 BAB 10 Agonis dan Antagonis adrenergik 165 denyut per menit, blokade jantung Iebih besar dari derajat pertama (intervalPR> 0,24 detik), tekanan darah sistolik diasetolol B-12 jam. Dosis awat asebutolot untuk hiper- kurang dari 100 mm Hg, atau gagal jantung ringan- sampai-parah. Metoprolol juga efektif untuk pengobatan tensi adalah 400 mg/hari, diberikan pada dosls tunggal gagal jantung kronis. atau pada dua dosls terbagi, seperti yang dibutuhkan untuk mengendalikan tekanan darah. Respons optimalAtenolol biasanya terjadi pada dosis 400-800 mg/hari. Untuk Atenolol (reNoaur't, lainnya) merupakan antagonis B, pe ngob atan aritmi a ve ntrikul ar, .aseb utolol sebaikny a di- selektif (ihal Tabel 10-4). Obat ini banyak diekskresi dalam bentuk tidak berubah dalam urine; jadL obat ini berikan dua kali sehari. terakumulasi pada pasien gagal ginjal, dan dosls harus diturunkan bila bersihan kreatinin <35 ml/menit. Dosis Bisoprolol awal atenolol untuk pengobatan hipertensi biasanya 50 mg per hari, diberikan satu kali sehari. Dasis harian dapat Bisoprolol (zraun) merupakan antagonis reseptor B , yang ditingkatkan hingga 100 mg; dosis yang lebih tinggi sangat selektif dan disetujui untuk pengobatan hipeftensi. mungkin tidak akan memherikan efek antihipeftensi yang Bisoprolol dianggap sebagai pilihan terapi standar ketika lebih besar. Atenolol terbukti memiliki efikasi, dalam memilih bloker B yang akan digunakan bersama dengan kombinasidengan suatu diuretik, pada pasien lanjut usia inhibitor ACE dan diuretika pada pasien-pasien dengan yang mengalami hipertensi sisfo/lk lerisolasl. gagal jantung kronls slabil se dang-sampai-berat (obat iniEsmolol mampu menurunkan resiko kematian padB kondisi- kondisi lni lihat Bab 33), serta untuk pengobatan hipen Esmolol (nnevntoc, Iainnya) merupakan antagonis tensi. Bisoprolol dapat ditoleransi dengn baik; efek selektif B,yang diberikan secara intravena iika diinginkan samping yang mungkin terjadi meliputi pusing, b;radi- blokade B dengan durasi singkat atau pada pasien de- ngan kondisi kritis. Efek samping obat pada pasien ini, kardia, hipotensi, atau kelelahan, seperti bradikardia, gagal jantung, atau hipotensi dapat mengharuskan penghentian obaf sesegera mungkin. Antagonis B dengan Tambahan Efek Durasi aksi esmolol pendek karena esterase dalam Kardiovaskular (p Bloker Generasi Ketiga) eritrosit dengan cepat mendegradasi obat ini. Onset dan Beberapa antagonis adrenelgik p memiliki tambahan penghentian blokade B oleh esmolol berlangsung cepat; efek puncakterjadidalam 6-10 menit setelah pemberian kerja vasodilatasi yang dihasilkan melalui belbagai meka- dosis muatan, dan ada pengurangan blokade F yang cukup besar dalam waktu 20 menit setelah infus dihenti- nisme. Senyawa-senyawa ini dapat dilihat pada tabel kan. Karena esmolol digunakan pada keadaan darurat yang memerlukan onset blokade B dengan segera, bia- 10-5, Gambar l0-4. sanya diberikan dosis muatan parsial, diikuti dengan Labetalol pemberian infus obat ini secara kontinu. Jika efek tera- peutik yang memadai belum teramati dalam 5 menit, Labetalol (Naauoavur, TRANDATE, lainnya) merupakan dosis muatan yang sama diulang, diikuti dengan pem- antagonis kompetitif reseptor cr, dan B. Karakteristik farmakologis labetalol bersifat kompleks karena keempat berian infus pemeliharaan dengan laiu yang lebih tinggi. isomernya berperan dalam aktivitas yang relatif berbeda. Proses rnl dapat diulang hingga mendekati titik akhir Sifaf-sfaf rasemat campuran termasuk blokade se'tektif yang diinginkan (misalnya, frekuensi jantung atau tekan' an darah yang menurun) reseptor a, (1ika dibandingkan dengan subtipe ct),fuebutolol blokade reseptor B,dan B, aktivitas agonls parsialpada Asebuto/o/ (srcratt, lainnya) merupakan antagonis resep' F,reseptor sefta inhibisi ambilan neuronal NE (efek tor adrenergik B, selektif . Obat ini mengalami metabolisme lintas perlama yang signifikan menjadi metabolit alrtifnya, seperti kokain). Potensi dai campuran ini untuk blokade diasetolol, yang menghasilkan sebagian besar aktivitas obat. t,o eliminasi asebutolol adalah -3 iam, sedangkan reseptor B lebih kuat 5-10 kali dibandingkan untuk blokade reseptor a,. Kerja labetalolpada reseptor a,dan reseptor B mengakibatkan penurunan tekanan darah pada pasien hipeftensi. Blokade reseptor B, mengakibat- kan relaksasi otot halus afteri dan vasodilatasi afteri, ter- utama pada poslsi fegak. Blokade reseptor B, menyebab- kan penurunan tekanan darah, sebagian akibat peng- hambatan stimulasi refleks simpatik dijantung. Selain itu, aktivitas simpatomimetik intrinsik labetalol pad a reseptor F, iug a b e rkontrib u si p ad a te ria d iny a v asodil atasi. Labetalol secara utuh diabsorpsi dari usus, tetapi setelahnya terjadi bersihan lintas perlama yang eksten- sif; bio avaibilaitas d apat diti ngkatkan oleh asupan makan'-

6 3-q E(5 =_6>JG =E(E Eso q=.'Eg f€ € pn'6 g= 6 G !u G-G G (E l\.9 -E tI ad X gi;F6ol-9;F:6G=(o-Y!2 'ao6) c(U =F c= @ o .C o E FEH TP€Fg h6;P ! g3PEqEr ;biE$+:3*oG-(u F egEaGc .G ts,.I+ H.REEJ E O' =a=f C- 6c x(o 'qP-a o E G o:' FAJ €i'so=€:ao).s-a) :o< iE*fi5=Eb* -El:odbE-c PE F 'tv=lEGco d' s-g € E n FE f c g! E LU E f;rB3=y oocc ! eEEEE-EE€.IE6'e.S.E*FH<PE.= EHi:c-,EEz=s_gE=.EEgEcgEF:ii 9o E E€gEFFg: EE sEE a oc EcoccG 9e'ca F$F5gE5E E#€EE e d '[email protected]'-kG.v=6oE-=oh (50) oE foot o o(o_'<=o_c0o) FG:< l? o <cD) .!+ r! T. f .EEi e- EgEg E-€-6 :G oE c.- !4 c = -! fiHeeE tsr'g -93goo= EE?F'-EE3€'EE+'.5=is=5 EE 6i5oEE e 5B co6 a ccoo P9 s .= of, E=rQ o €6€ E ofr- € EORooG 3 '6c EocxEG=19 S =6 € 6tF(u!otErdCH=G=9lg':..-(-uX = €g€,EFF;-EEEFoc ggEEEHg$€ Pt.^ e, -3FEP6PCL o_ m o cQr;-dYocOG6a 'F, zfi qe!EE;s+ €u FgF - .=' €E.ooa = g.iiE6_ es5 6 Ego -6r 4@@-6 E*€xaeFe 8seE=x=FE$E* E : =EE-*EgE€'EH E EE;Eg:E e E u'@e- pegggEtgue;gFFaS FFFSE rgaF##ga o :< :l= ea- ee- co ct) :q & E co- co0, E ea- c)?! & .oEc(9\t' z9oa.-d ooc .g E c s: oo E(5 aoa =6=FEe'-FP5Ee.Es .= (c! 'c- e{ €#FSgFE#oco= E=O4:6i.Y?E =.goc9tt .oag) €;crcS-a'- Ec(oou c LU oQ?-V aa- qG :=@ G' 5o=s, 6g :oov \"cOc6Eos) (Do 'do\=@iLo 0) .3 .s ozEa ..! (cf)) q)- E) 6AOr E,F6 (,n e6. 166

Ea_a-r .aPGol--CG iQ=';F-= -=Y\"=;=:E:.E=-* EE EE: ,e6E! €aB.= SF.Et 6 .9 's=e Ec€ai FfF, EEg=zsEgSi-EXe:a =ggCuErF:EEfiAFEF\"E€ EE E: =(5E G bsoEo6-- --EODc=e:c- a) co _9=F€ €HEgE€E€E€q EEEgBE€EE=sesC EOFEgg 5g=g:sflFa;E uSrE$EsFEeF:Eg 3eg:Fr-€.cEbh=..=Y-*@=E-6c ,e.(E'6 'o6 (ct' c6 'd6 -o-.Q.O='= .sR-OcdEn i f >:.9E';i o 'E tEgs'FP3c'€>E=g-XE .cEb.;=QtsC(OLcOdcE:idcri^...Y-=-@YO-cn.= -.-c o.3q6Eqi: o!4rZ+16!f, (C9) F!u @c<cF;.=r'-< tbodhq>)=h= -Hi 9 o Eeg =€rlY cv'oaG'- i5 \"6ac Yf (LE>@ c) Y@:6 G oE5 *EY5o@-c oc=E :6 *=ooE-)'o=g=c €a EU*8pEvr e._ n qCu'a cY.X= Y.FoJo6 CG ? r6)E=;-iov E ==-O6Oc=c6oo to ECYO--nO=(5 \: a- IYGG:; E =E=Ee ; e;EPiFY=Eeb5ErE;.-E\"sE* G .:y- o =6== = H .=t!E6l- c;: Js_Q- otE.cEe FEd 1iPi=\"€3'Ep6 b E :5><6oog'E (9/.J.8C'r,o5-o- \z :tr <r Pgg c9oGbb:<o- dHZ*Og €- y Eb j oHS Gol o=-os Et5 !s+-6ooc>EqLo=c)\QIE'ao9 d Ei: -s=o6)E@';-=O() =€: € EF?cEo Ol/=66c Y=io=2E=j c(6 EEL'c(g Fg€fg=Egrc EeEEE3-S=.c$EE-E Esk5=9=AsE'35' ?bEEEg:E=E€E = P -.- E P-9 F-E 3..qg-gSZ9.=L:-OLC,!:9.-':.- -9as)g @ '6 q!n H s 6 E ^ o- YoCo €Hg€EFE€E'EEeE;sH*3'e3=.-EEo==!?cc-Cccoc:c=-C5 oE oio.Yl9 G o6=-vq):GEF..o==o6tr-'-@E od-E(,a-o(')E YA- .-zL.ll o- *E\"E e(a5&_cfzi' \"{^ea: zLllF€€fi gEFE$egF=€ E*€EE€FF E-FE 5.s3SE5 iE\",guE==-ouc .s6 E.c=6-'€6_=- =-E€g€gHg=-BE-E 9:;G .i&6r -(g s-3 6Eacq)0.) c 4:) :o o OE Lr.leE-o tct, 6c.c=(:o:oo.\(5 o a= o- <ooCoC=rv-t6a) :s (t, E'J,9a'GF1 c(E c) Y-(oo '6o6- F a0) .GF :qz) :(z) t67

'=.= €'* Egteg gg €g a.s€FaE€ga C EE ei €r c gcGo o guE*$gEEEE$€F+EE $EegEFE$g€g*$ :aZ ax G t *;c*EED.==ERLEU*FB5oco'E;\Ec_:LEEE=co4*eEo5;__€EEcoo>E*-<(€=.H5EF9aE'^EEFd9'EFrE.EosXf3ei cEEc -G6 =6c =q) f,Y-:y o@ooo.:cYo- i, '= o @J o€ .qE ()oo= I EN U) o Xc'rllo UJ I:< Ee6 .E GE =€ = H P S €=-fbG->-qa 69E=g=oo 5E:6 OE .sE8=- EoE.EEqEu-EEP*EEF=EAP E**f .Eboeo.'€:E=e';E+ka\"3f=eoi=€f*et;€f.k;q;E.9eE F_o Yc.!lb- 'eaig; 5 =-E 6,8 3 S = -. .' ., o< L E'E'Eoscc =gE HECEP*oooo=c- o- E -P'- rB= Fg EdLG 9i; JaOcEG P ro E bea=a P -t [email protected]:=Y.Q-=- o do' E e q€.ooa UC 6 Eb= t EE E* = E = g5E€ €=- G >otEi-:€ 6- E sc.-cvF'e G '€aeP !r 3€Ia e l9 c .FG G =E+:o< .F qrcY)€6d=oo:=oc--6Y clg EFFE€FEEFEFFgF (! o_ J .E lg o) (o N q) 'AB_ N.=H-c'A=.c erp dpsF=FE€N EHgF&E6.= 6E^S-Yha o z9Ho€_boi.H_- oAI_EFE EqE€Ecc.!Eiqc9 E (6 .9 E o EG vF*qao.)-G0) ctt fit \"tozoo-Y,xE F c 0) a EG' .9 3o r68 o oE=Q)q9S ct) 6A*oLozco-*!Yt:! caa G' s-o E ho rE=a'g.cl t6

'i6 G .g9 eo(l)a.) EbF.4.-= .E .oE-=6==Etgfr pEii''SEH-BB'e_rE: €; Eoo6@0o--sEgE€= O<--cg-!o!2 (D c o-!? o E$bEai$--G-o,o- E.9H! 60 o>9P t_bsv9=pr'c A=-Ei-Eo E€aP6OO-!ED!Eo'E6 EEssE-(E9.E '6 oooo-R2--E€Lo. iy@Op vE6PEt.\"6E{s P:fi6S 6=== .:.6ooo.'.e8-= oTLEO,E qsq€ LC go gg q'= '6- 96= E6 c.- o6-'E6--co b=g.- 'Eco! !5.- 'EEo6O3 <'JE-5-v6Ebc Elgy6d3;EFE EEEFEEE E =6cLc .- g'6 EC& 8-'E- €=;F e'b Eg E.- cs{€) bG ctcoo-b€sq*(Ed6 ET*E EEEEq o6Eo 6E ?-6 € L69

170 s,A.CIAN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektor an. Laju metabolisme hepatik labetalol sangaf senslilf endotelial. Nebivolol mempunyai profil hemodinamik yang terhadap perubahan aliran darah hepatik. Berbagai iso- berbeda: nebivolol sangat menurunkan tekanan darah mer labetalol memiliki kinetika eliminasi yang berbeda. afteri tanpa menekan fungsi ventikul ar kiri, serta menurun- Tersedia dua macam bentuk sediaan labetalol, kan reslslensl vaskular sisfemik. Nebivolol tidak memiliki bentuk sediaan oral digunakan untuk terapi hipeftensi kronik, dan formulasi intravena untuk kondisi hipeftensi aktivitas simpatomimetik intrinsik, aktivitas agonis terbalik, darurat, Labetalol diduga menyebabkan teriadinya luka dihati pada sejumlah kecil pasien. dan karakteistik blokade reseptor a,. Nebivolol efeldifKarvedilol untuk penanganan hipeftensi dan gagal jantung diastolik, Aplikasi obat baru telah diserahkan ke FDA untuk peng- Karvedilol (come) menghambat reseptor a,, 8,, dan B, gunaan nebivolol dalam penanganan hipeftensi. juga memiliki efek kardiovaskular tambahan miriad (ihat Antagonis Reseptor B Lainnya Tabel 10-4 dan 10-5). Karvedilol menyebabkan vasodila- tasi; efek antioksidan dan antiproliferasinya mungkin ber- Antagonis reseptor B lain telah dievaluasi pada bebagai guna untuk penanganan gagal jantung kongestif. Karve' dilol meningkatkan fungsi ventrikular serta mengurangi flngkat. Oksprenolol (fldak lagi dipasarkan di AS) dan morlalitas dan morbiditas pada pasien dengan gagal penbutolol (tevnrot) merupakan bloker B selektif non- jantung kongestif ringan-sampai-sedang. Jika dikombi- nasi dengan terapi konvensional, karuedilol mengurangi subtipe dengan aktivitas simpatomimetik rntnnslk. Med- tingkat kematian pada kondisi infark miokardium. Tidak terdapat perubahan yang signifikan pada farmakokinetika roksalol merupakan bloker B nonselektif dengan aktivitas karvedilol pada pasien hipeftensi laniut usia. Karena karuediloldimetabolisme oleh CYP hepatik, tidak diperlu- blokade resepfor a,. Levobunolol (snrcan uaurru, lain- kan perubahan dosls pada pasien dengan insufislensi ginjal sedang hingga parah. nya) merupakan antagonis reseptor B selektif non-subtipe yang digunakan secara topikal untuk pengobatan glau-Busindolol koma, Betaksolol (anocnc), yang merupakan antagonisBusindolol (snNooNonv) merupakan antagonis non selektif 8,, tersedia dalam bentuk sediaan oftalmik untuk pengobatan glaukoma dan sediaan oral untuk hipeftensiselektif reseptorp generasi ketiga dengan sedikit blokade sisfemlk Betaksolol kurang cenderung menginduksi bronkospasmus dibandingkan sediaan oftalmik bloker Bterhadap reseptor ar serta sifat antagonis p, dan Br. nonsetektif, seperti timolol dan levobunotot. Demikian juga, pemberian okular kafteolol(ocucnessJ memiliki ke-Busindolol mengurangi afierload dan meningkatkan mungkinan yang |ebih renitdah untuk menyebabkan efek slstemlk dibandingkan timolol. Sotalol (erractcr, BETAzACEkolesterol HDL plasma, namun tidak memengaruhi rc, lainnya) merupakan antagonis reseptor B nonselektif yang mempunyai kerja antiaritmia yang tidak bergantungtrigliserida plasma. Berlawanan dengan antagonis resep- pada kemampuannya untuk memblokade reseptor adre- . nergik B flihat Bab 34). Propafenon (auvruuot), suatutor p lain yang diteliti dipercobaan muhicenter, busin- bloker saluran Nar, juga merupakan antagonis reseptor Bdolol tidak terkait dengan peningkatan ketahanan (lihat Bab 34).hidup. Busindolol tidak tersedia tersedia di AS. EFEK MERUGIKAN DAN TINDAKANSeliprolol PENCEGAHAN Seliprolol (seiecron) merupakan obat kardiovaskular Efek merugikan antagonis reseptor/ yang paling umum timbul sebagai konsekuensi farmakologis akibat blokade generasi ketiga, antagonis reseptor B dengan efek vaso- dilator lemah dan efek bronkodilator yang disebabkan reseptor f; efek merugikan serius yang tidak terkait dengan blokade reseptor / jaraogterjadi. oleh aktivitas agonis B, parsial. Seliprolol dapat meng- hambat reseplor adrenergik a, adrenergik perifer sefta SISTEM KARDIOVASKULAR Blokade reseptor B meningkat produksi N0 (lihat Tabel 10-4 dan 10-5). dapat menyebabkan atau memperburuk kondisi gagal jantung pada pasien penderita gagal jantung terkompen- Seliprolol aman dan efektif untuk hipertensi dan angina, sasi, infark miokardium akut, atau kardiomegali. AkanNebivolol tetapi, pemberian antagonis reseptor p berkelanjutan Nebivolol merupakan sebuah rasemat: isomer-d merupa- berguna untuk memperpanjang harapan hidup pada kan antagonis B, yang sangat selektif; isomenl mening' terapi gagal jantung pasien-pasien tertentu (lihat di katkan produksi NO, mungkin melalui aldivasi reseptor B, bawah dan Bab 33). Bradikaldia yang disebabkan oleh antagonis p dapat meyebabkan bradiaritmia yang meng- ancam nyawa pada pasien dengan cacat konduksi AV

parsial atau total. Tindakan pencegahan khusus diindi- BAB 10 Agonis danAntagonisedrenergik 171kasikan bagi pasien i/ang mengonsumsi obat-obatanlain, seperti uerapamil, atau senyawa antiaritmia lainnya, .OVERDOSISyang dapat merusak fungsi sinus nodal atau konduksi Manifestasi keracunan antagonis reseptor P bergantungAV. pada sifat farmakologis obat yang diminum. Hipotensi, Beb€rapa pasien mengeluhkan ekstremitas dingin bradikardia, waktu konduksi AV yang diperpanjang, danketika menggunakan blokerB. Gejala. penyakit vaskular kompleks QRS yang melebar merupakan manifestasiperifer dapat bertambah buruk (hal ini jarang terjadi), yang lazim terjadL Seizure dan depresi dapat terjadi.atau fenomena Raynaud dapat'berkembang. Hipoglikemia jarang terjadi, dan bronkospasme tidak lazim terjadi bila tidak ada penyakit pulmonal. Bradikardia Setelah blokade.B dalam jangka waktu lama, terdapat yang parah mula-mula harus ditangani dengan atropin, tetapi seringkali dibutuhkan alat pacu jantung. Untukpeningkatan sensitivitas terhadap stimulasi adrenergik / mengobati hipertensi, mungkin diperlukan dosls finggiketika pemberian bloker / dihentikan secara mendadak, isoproterenol atau suatu agonis c-adrenergik.mungkin terkait dengan peningkatan reseptor B selama INTERAKSIOBATblokade/. Oleh sebab itu, penghentian mendadak anta- Garam aluminlum, kolestiramin, dan kolestipol dapatgonis reseptor / setelah pengobatan jangka panjang mengurangi absorpsl bloker B. Fenitoin, rifampin, dandapat memperburuk angina dan mungkin meningkatkan fenobarbital, serta merokok, menginduksi enzim biotrans-risiko kematian mendadak. Strategi optimal untuk peng- formasi hepatik dan dapat menurunkan konsentrasi anta-hentian pemakaian bloker p tidak diketahui, namun gonls reseplor B dalam plasma yang dimetabolismesangat penting untuk menurunkan dosis secara bertahap secara ekstensif (misalnya, propranolol). Simetidin dan(selama beberapa minggu) dan untuk tidak berolahraga hid ralazi n d ap at me n i ng katkan bio av ailabilitas p ro p ranololselama masa ini. dan metoprololdengan memengaruhi aliran darah hepa- FUNGSI PULMONAL Efek merugikan utama anta- tik, Antagonis reseptor B dapat mengganggu bersihangonis reseptor B adalah bronkokonstriksiyang disebab- lidokain.kan oleh blokade reseptor f, di otot polos bronkus.bloker B dapar. menyebabkan peningkatan resistensi lnteraksi-obat lain mempunyai penjelasan farma-saluran napas yang membahayakan jiwa pada pasien kodinamik. Sebagal contoh, antagonis B dan blokeryang mengidap penyakit bronkospastik. Antagonis saluran Ca2- memitikt efek aditif pada sistem konduksiselektif /, atau obat yang memiliki aktivitas simpato- jantung. Seringkali dibutuhkan efek aditif pada tekanan darah antara bloker B dan senyawa antihipeftensi lainmimetik intrinsik pada reseptor adrenergik/, memilikikemungkinan yang sedikit lebih rendah untuk meng- untuk memperoleh keuntungan klinis. Efek antihipeftensiinduksi bronkospasme; namun, selektivitas bloker B, antagonis resepsi B dapat dilawan o/eh indometasin dan obaf A/NS /ain (lihat Bab 26).yang ada saat ini masih rendah, dan obat-obatan iniharus sebisa mungkin dihindarkan penggunaannya PENGGUNAAN TERAPEUTIKpada pasien penderita asma. Penyakit Kardiovaskular SISTEM SARAF PUSAT F,fek merugikan yang ter- /Antagonis reseptor digunakan secara luas pada peng-kait dengan SSP mencakup kelelahan, gangguan tidur(termasuk insomnia dan mimpi buruk), serta depresi. obatan hipertensi (lihatBab 32), angina dan sindromTidak ada korelasi yang jelas antara terjadinya efekmerugikan reseptor p dengan lipofilitasnya. koroner akut (lihatBab 31), serta gagal jantung kongestif (lihatBab 33). Obat ini juga sering digunakan pada pe- METABOLISME Blokade B adrenergik dapat me- nanganan aritmia supraventrikular dan ventrikularlemahkan pengenalan hipoglisemia dan dapat menunda (lihatBab 35).pemulihan dari hipoglisemia terinduksi-insulin. Anta-gonis reseptor B harus digunakan secara hati-hati pada INFARK MIOKARDIUM .pasien diabetes yang rentan terhadap reaksi hipoglike-mia; lebih baik digunakan senyawa selektifB,. Antagonis resepfor F yang tidak memiliki aktivitas sim- patomimetik intrinsik, diberikan pada fase awal infark LAIN.LAIN miokardium akut dan diteruskan penggunaannya dalam jangka waktu panjang, dapat menurunkan mortalitas Di samping buki anekdot, terjadinya drsfungsl seksua/ hingga -25%. pada pria penderita hipefiensi yang diobati dengan anta- GAGAL JANTUNG KONGESTIF Respons refleks sim- patik terhadap kondisi gagal jantung dapat membebani gonls resepfor p tidak diketahui secara jelas. lnformasi kondisi gagal jantung serta mempercepat perkembang- mengenai keamanan obat ini selama kehamilan masih terbatas.

172 necnN II obat-obat yang Bekerja pada Tempat Pertautan Sinaps dan Neuroefektoran penyakit, dan hambatan terhadap respons-respons rrc, lainnya), dan levobetaksolol (nerexoN). Timolol,sungguh bermanfaat (lihatBab 33). Antagonis reseptor leuobunolol, karteolol, dan metipranolol merupakan senyawa nonselektif; betaksolol dan levobetaksolol/ merupakan penanganan yang sangat efektif untuk merupakan senyawa selektifp,; tidak ada yang memilikisegala tingkat keparahan gagal janrun gyangdisebabkan aktivitas simpatomimetik intrinsik atau aktivitas stabili- sasi membran yang signifikan. Pemberian /-blokeroleh disfungsi sistolik ventrikular. Obat-obatan ini secara topikal tidak atau hanya memiliki sedikit efekmeningkatkan fungsi miokardium dan kualitas hidup, pada ukuran pupil atau akomodasi dan tidak memilikiserta memperpanjang harapan hidup. Oleh sebab itu, efek penglihatan kabur dan kebutaan malam yang ser.ingB-bloker tidak lagi dikontraindikasikan dan kini menjadi terjadi pada kondisi miotik. Obat-obat ini menurunkan produksi dqueuus humor, yang merupakan mekanissrestandar penanganan dalam berbagai kasus g4gal jantung. efektivitas klinisnya. Untuk perincian penanganan PENGGUNAAN ANTAGONIS B PADA PENYAKIT KARDIOVASKU LAR LAI N NYA glaukoma, lihatBab 63. Antagonis reseptor B, terutama propranolol, digunakan Penggunaan Lain dalam penanganan kardiomiopati obstruktif hipertropik, untuk meredakan angina, palpitasi, dan sinkop. Bloker B . Antagonis reseptor B mengendalikan banyak tanda juga dapat meredakan kardiomiopati yang diinduksi kardiovaskular dan gejala hipertiroidisme dan merupakan tambahan yang berguna untuk terapi yang lebih definitif. katekolamin pada kondisi feokromositoma. Bloker B seing digunakan pada penanganan medis Propranolol, timolol, dan metoprolol efektif untuk profilak- aneuisme aorfa dlseksi akut; kegunaannya berasal dai sis migrain; mekanisme efek ini tidak diketahui; obat ini tidak berguna untuk penanganan serangan migrain akut. berkurangnya kekuatan kontraksi otot jantung dan pada 6P/6t. Pasien dengan sindrom Malan dapat mengalami D e ng a n me ng u rangi tan d alan d a me n ing katny a aktivitas dilatasi aofta yang dapat berkembang secara progresif. simpatik (takikardia, tremor otot, dan Iainnya), propranolot Hal ini dapat menyebabkan dlseksi dan regurgitasi aofta dan bloker B lainnya efektif dalam mengendalikan gejala yang merupakan penyebab kematian utama pada pasien ini; penanganan kronis dengan propranololdapat mem- panik akut pada individu yang akan tampil di depan perlambat progesi dil atasi aorta dan komplikasinya. umum atau pada situasilain yang menimbulkan ketegang-GI-AUKOMA an atau kecemasan. Propranolol juga dapat bermanfaat pada penanganan tremor esensial.Antagonis reseptor/ sangar berguna dalam penangananglaukoma sudut terbuka kronik. Enam obat yang saar Bloker B dapat membantu penanganan pasien yangini tersedia: karteolol (oculRrss, lainnya), betaksolol mengalami gejala putus obat dari alkohol atau pada pasien dengan akathisia. Propranolol dan nadolol me-(aereonltc, lainnya), levobunolol (nerecaN, Iainnya), miliki efikasi untuk pencegahan utama perdarahan vari-m e tip rano lo I (o lrrln +,Noror-, lain nya), timolol (rruor,- ses pada pasien dengan hipertensi porlal yang disebab- kan oleh sirosls hafl.PThfe*rapeButiibcsli,ogllrtahfi lengkap dapl dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.