Bab 05 Minggu Ketiga Perkembangan Diskus Germinativum Trilaminar

Minggu Ketiga Perl<embangan:Diskus Germinativum TrilaminarGASTRULASI: PEMBENTUKAN MESODERM DAN epiblas. F G F 8 kemudian mengendalikan spesifikasiENDODERM EMBRIONAL sel k edalam m e s o d e r m dengan mengatur ekspresi Brachyury ( T ) . Setelah mengalami invaginasi,Proses paling khas yang terjadi selama minggu ketiga sebagian selkemudian menggeser hipoblas, men-k e h a m i l a n a d a l a h gastrulasi, y a i t u p r o s e s y a n g c i p t a k a n endoderm e m b r i o n a l , d a n y a n g l a i nm e m b e n t u k k e t i g a lapisan germinativum (ekto- menjadi terletak d iantara epiblas dan endodermderm, mesoderm, d a n endoderm) p a d a m u d i g a h . y a n g b a r u t e r b e n t u k u n t u k m e m b e n t u k mesoderm.Gastrulasi diawali oleh pembentukan primitive Sel-sel yang tersisa di epiblas k e m u d i a n m e m b e n t u kstreak (garis primitif) di permukaan epiblas (lihat ektoderm. K a r e n a i t u , e p i b l a s m e l a l u i p r o s e sGambar 5.1-5.3A). Pada awalnya, garis ini tidak gastrulasi adalah sumber dari semua lapisanterlalu jelas terlihat (Gambar 5.1), tetapi pada g e r m i n a t i v u m (Gambar 5.3B), dan sel d i lapisan-mudigah berusia 15 sampai 1 6 hari, garis ini jelas lapisan ini akan menghasilkan semua jaringan danterlihat sebagai alur sempit dengan bagian yang organ mudigah.sedikit m e n o n j o l di kedua sisi (Gambar 5.2). U j u n gs e f a l i k g a r i s i n i , p r i m i t i v e node ( n o d u s p r i m i t i f ) , D e n g a n semakin banyaknya sel yang bergerak diterdiri dari daerah yang sedikit meninggi yang antara lapisan epiblas dan hipoblas, sel-sel tersebutmengelilingi primitive pit (lubang primitif) kecil mulai menyebar ke arah lateral dan kranial (Gambar(Gambar 5.3). Sel-sel epiblas bermigrasi k e arah 5.3). Secara bertahap, sel-sel i n ibermigrasi melewatigaris primitif (Gambar 5.3). Setelah tiba d i regio batas diskus d a n m e m b e n t u k kontak dengangaris primitif, sel-sel ini menjadi berbentuk botol, m e s o d e r m e k s t r a e m b r i o n a l y a n g m e l a p i s i yolk sacterlepas dari epiblas, d a nterselip d i bawahnya dan a m n i o n . D a l a m arah sefalik, sel-sel i n i berjalan( G a m b a r S.3BjC). G e r a k a n k e a r a h d a l a m i n i d i k e n a l d i k e d u a sisi lempeng prekordal. L e m p e n gs e b a g a i invaginasi. M i g r a s i d a n s p e s i f i k a s i sel d i - prekordal itu sendiri terbentuk d i antara ujungk e n d a l i k a n o l e h faktor pertumbuhan fibroblas 8 n o t o k o r d d a n membrana bukofaringealis s e r t a( F G F S ) yang disintesis oleh sel-sel garis primitif itu berasal dari sebagian dari sel-sel pertama yangsendiri. Faktor pertumbuhan ini mengendalikan bermigrasi melalui nodus dalam arah sefalik.gerakan seldengan menekan ekspresi E-kaderin, Kemudian, lempeng prekordal menjadi pentingsuatu protein yang secara n o r m a l m e n y a t u k a n sel-sel untuk induksi otak depan (lihat Gambar 5.3A dan 5.4A). Membrana bukofaringealis di ujung kranial 65

66 Bagian Satu • Embriologi U m u mG a m b a r 5.1 A . T e m p a t implantasi pada akhir m i n g g u kedua. B. Gambaran representatif diskus g e r m i n a t i v u m pada akhir m i n g g ukedua p e r k e m b a n g a n . Rongga a m n i o n dibuka agar sisi dorsal epiblas dapat terlihat.Hipoblas dan epiblas b e r k o n t a k s a t u sama laindan garis primitif membentuk suatu alur dangkal di regio kaudal mudigah.diskus mengandung suatu bagian kecil yang terdiri m e m b e n t u k lempeng notokord ( G a m b a r 5 . 4 E )dari sel-sel ektoderm dan e n d o d e r m yang melekat Sewaktu hipoblas digantikan oleh sel-sel endoderirerat dan merupakan bakal lubang rongga mulut. yang bergerak d i garis primitif, sel-sel lempeng notokord berproliferasi dan terlepas dari endodermPEMBENTUKAN NOTOKORD Sel-sel ini kemudian m e m b e n t u k genjel (korda) seSel-sel prenotokord y a n g m e n g a l a m i i n v a g i n a s i d i y a n g p a d a t , notokord definitif ( G a m b a r 5 . 4 C ) y a n glubang primitif bergerak k e arah kranial hingga terletak di bawah tabung saraf dan berfungsi sebaga:m e n c a p a i lempeng prekordal ( G a m b a r 5 . 4 ) . Sel- dasar untuk tulang-tulang aksial. Karena peman-sel p r e n o t o k o r d i n i k e m u d i a n terselip di hipoblas jangan notokord adalah suatu proses yang dinamissedemikian sehingga u n t u k w a k t u yang singkat, garis yang pertama kali akan terbentuk adalah ujungtengah mudigah terdiri dari dua lapisan sel yang kranial, dan bagian kaudal ditambahkan sewaktu

Bab 5 • Minggu Ketiga Perl<embangan: Diskus Germinativum Trilaminar 67G a m b a r 5.2 A. Aspek dorsal m u d i g a h 18 hari. M u d i g a h t a m p a k seperti buah pir dan memperlihatkan garis primitif dan nodusp r i m i t i f di u j u n g kaudalnya. B. Foto m u d i g a h manusia berusia 18 hari, p a n d a n g a n dorsal. Perhatikan n o d u s p r i m i t i f d a n n o t o k o r dy a n g meluas k e a r a h kranial. Vo/Zcsac t a m p a k agak bebercak. Panjang m u d i g a h adalah 1,25 m m , d a n l e b a r t e r b e s a r n y a 0,68 m m .garis primitif bergerak ke arah lebih kaudal. Sel-sel manusia, alantois tetap rudimenter tetapi m u n g k i nnotokord dan prenotokord meluas ke arah kranial ke berperan dalam kelainan perkembangan kandunglempeng prekordal (suatu daerah tepat kaudal dari kemih (lihat Bab 15).membrana bukofaringealis) dan k earah kaudal k elubang primitif D i titik tempat lubang ini m e m - PEMBENTUKAN SUMBU TUBUHb e n t u k s u a t u i n d e n t a s i d i epiblas, t e r b e n t u k kanalis Pembentukan sumbu-sumbu tubuh, anteropos-neurenterikus y a n g u n t u k s e m e n t a r a m e n g h u b u n g - terior, dorsoventral, d a n kanan-kiri, berlangsungk a n r o n g g a a m n i o n dan yolk sac ( G a m b a r 5 . 4 A ) . sebelum d a nselama periode gastrulasi. S u m b u anteroposterior diatur oleh sel-sel d itepi anterior Membrana kloakalis terbentuk di ujung kaudal (kranial) diskus embrional. Bagian ini, endodermdiskus embrional (Gambar 5.3A). M e m b r a n ini, viseral anterior (anterior visceral endoderm, AVE)yang strukturnya serupa dengan membrana buko- mengekspresikan gen-gen yang esensial untuk p e m -faringealis, terdiri dari sel-sel ektoderm d a n bentukan kepala, termasuk faktor transkripsi 0 T X 2 ,endoderm yang melekat erat tanpa mesoderm d i L I M l , dan H E S X l , serta faktor yang disekresikan,antaranya. Ketika membrana kloakalis muncul, Cerberus. Gen-gen i n i menetapkan ujung kraniald i n d i n g p o s t e r i o r yolk sac m e m b e n t u k s u a t u mudigah sebelum gastrulasi. Garis primitif itu sen-divertikulum kecil yang meluas k edalam tangkai diri dipicu pembentukannya d a n dipertahankanp e n g h u b u n g . D i v e r t i k u l u m i n i , divertikulum alan- oleh ekspresi Nodal, suatu anggota famili trans-toenterik, a t a u alantois, m u n c u l d i s e k i t a r h a r i k e - f o r m i n g growth factor ^ (TGpp) (lihat G a m b a r16 perkembangan (Gambar 5.4A). M e s k i p u n pada 5.5). Setelah garis primitif terbentuk, sejumlah genvertebrata rendah alantois ini berfungsi sebagai mengatur pembentukan mesoderm dorsal d a nreservoar untuk produk ekskresi sistem ginjal, pada

68 Bagian Satu • Embriologi U m u m Hipoblas A. Pandangan dorsal diskus germinativum dari mudigah 16 hari yang menunjukkan gerakan sel-sel epiblas permukaan {garistebal) melalui garis primitif dan nodus serta migrasi sel-sel selanjutnya di antara hipoblas dan epiblas {garis terputus-putus). B. Potonganmelintang melalui bagian kranial garis primitif pada hari ke-15 yang memperlihatkan invaginasi sel epiblas. Sel-sel pertama yang bergerakke dalam menggeser hipoblas untuk menciptakan endoderm definitif Setelah endoderm definitif terbentuk, epiblas yang masuk ke dalammembentuk mesoderm. C. Pandangan dorsal mudigah yang memperlihatkan nodus primitif dan garis primitif serta potongan melintangmelalui garis primitif. Foto ini serupa dengan gambar di Gambar 5.36; tanda panah, sel-sel epiblas mulai terlepas di garis primitif.

Bab 5 • Minggu Ketiga Perkembangan: Diskus Germinativum Trilaminar 69 Lubang primitif dan kanalis neurenterikus Lempeng notokordB intraembrional Mesoderm intraembrional Mesoderm ekstraembrionalGambar 5.4 Gambaran skematik yang melukiskan pembentukan notokord yang dimulai dengan sel-sel prenotokord yangbermigrasi melalui garis primitif, lalu terselip di endoderm untuk membentuk lempeng notokord, dan akhirnya terlepas dariendoderm untuk membentuk notokord definitif. Karena proses-proses ini berlangsung berurutan dari kranial ke kaudal, bagian-bagian dari notokord definitif terbentuk mula-mula di bagian kepala. A.Gambar potongan sagital melalui mudigah 17 hari. Bagianpaling kranial dari notokord definitif telah terbentuk, sedangkan sel-sel prenotokord di bagian kaudal dari regio ini masuk ke dalame n d o d e r m sebagai l e m p e n g n o t o k o r d . B. Skema p o t o n g a n m e l i n t a n g melalui bagian l e m p e n g n o t o k o r d . T i d a k lama k e m u d i a nl e m p e n g n o t o k o r d terlepas dari e n d o d e r m u n t u k m e m b e n t u k n o t o k o r d definitif. C. G a m b a r a n skematik yang m e m p e r l i h a t k a nnotokord definitif. Goosecoid, kordin, noggin, folistatin, nodalAVE ^\"^^^Gambar 5.5 Potongan sagital melalui nodus primitif dan garis primitif yang memperlihatkan pola ekspresi gen-gen yangm e n g a t u r s u m b u kraniokaudal d a n d o r s o v e n t r a l . Sel-sel di bakal u j u n g kranial m u d i g a h di e n d o d e r m viseral anterior (anteriorvisceral endoderm, AVE] mengekspresikan faktor transkripsi 0TX2,LIMl,dan HESXl serta faktor y a n g disekresikan, c e r b e r t / s yang ikutserta dalam pembentukan kepala serta menetapkan regio kepala.Jika garis primitif telah terbentukdan gastrulasi berlanjut, proteinm o r f o g e n e t i k t u l a n g (BMP4; daerah berarsir) y a n g disekresikan di seluruh diskus bilaminar, akan bekerja bersama FGF u n t u kmemventralisasi m e s o d e r m m e n j a d i struktur l e m p e n g lateral d a n i n t e r m e d i a t . Goosecoid m e n g a t u r ekspresi kordin, dan p r o d u kg e n ini, bersama d e n g a n noggin d a n folistatin, m e l a w a n aktivitas BMP4, mendorsalisasi m e s o d e r m m e n j a d i n o t o k o r d danm e s o d e r m paraksial u n t u k regio kepala. K e m u d i a n , ekspresi g e n Brachyury (T) m e n g a n t a g o n i s a s i BMP4 u n t u k mendorsalisasimesoderm di bagian kaudal mudigah.

70 Bagian Satu • Embriologi U m u m Kembar slam ( d e m p e t ) . Jika g e n Goosecoid t r a n s k r i p s i G o o s e c o i d ) , noggin, d a n folistatinmengalami ekspresi berlebihan pada mudigah katak, hasilnya mengantagonisasi aktivitas B M P 4 . Akibatnya,adalah berudu berkepala dua. Mungkin ekspresi berlebihan mesoderm kranial mengalami dorsaUsasi menjadigen ini dapat menjelaskan penyebab kembar siam jenis ini. notokord, somit, d a nsomitomer (Gambar 5.5). Kemudian, ketiga gen ini diekspresikan di notokordventral serta struktur kepala dan ekor. Anggota lain dan penting dalam induksi saraf di daerah kepala.d a r i f a m i l i T G F ^ , protein morfogenetik tulang 4(BMP4), disekresikan d i seluruh diskus e m b r i o n a l Seperti telah disebutkan, Nodal berperan me-( G a m b a r 5 . 5 ) . D e n g a n a d a n y a p r o t e i n i n i d a n faktor mulai pembentukan d a nmempertahankan garispertumbuhan fibroblas ( F G F ) , m e s o d e r m a k a n primitif Demikian juga, H N F - 3 ^ mempertahankanmengalami ventralisasi untuk ikut membentuk gin- nodus primitif dan kemudian menginduksi spe-jal (mesoderm intermediat), darah, dan mesoderm sifisitas regional d i daerah otak depan dan otakdinding tubuh (mesoderm lempeng lateral). Bahkan, t e n g a h . T a n p a HNF-3^, m u d i g a h g a g a l m e l a k u k a nsemua mesoderm akan mengalami ventralisasi jika gastrulasi secara sempurna d a n tidak memilikiaktivitas B M P 4 tidak dihambat oleh gen-gen lain struktur otak depan dan otak tengah. Seperti telahyang diekspresikan d i nodus. Karena itu, nodus d i s i n g g u n g d i a t a s , Goosecoid m e n g a k t i f k a n i n h i b i t o rprimitif adalah suatu organizer. N a m a ini diberikan B M P 4 dan ikut berperan mengatur pembentukanoleh Hans Spemann, yang pertama kali menguraikan kepala. Ekspresi gen iniyang kurang atau berlebihanaktivitas ini di bibir dorsal blastopor, suatu struktur menyebabkan malformasi berat bagian kepala, ter-y a n g a n a l o g d e n g a n n o d u s , p a d a m u d i g a h Xenopus. masuk duplikasi, serupa dengan beberapa tipeK a r e n a i t u , kordin (chordin, d i a k t i f k a n o l e h f a k t o r kembar dempet (Siam) (lihat Gambar 5.6). Pengaturan pembentukan mesoderm dorsal d i bagian tengah dan kaudal mudigah dilakukan oleh gen B r a c h y u r y ( T ) y a n g d i e k s p r e s i k a n d i n o d u s , sel prekursor notokord, dan notokord. G e n ini esensial u n t u k ekspresi sel m e l a l u i garis p r i m i t i f Brachyury mengode suatu protein pengikat D N A spesifik- sekuens yang berfungsi sebagai faktor transkripsi. R a n a h ( d o m a i n ) p e n g i k a t D N A d i s e b u t T-hox, d a n t e r d a p a t l e b i h d a r i 2 0 g e n d i f a m i l i T-hox. K a r e n a i t u , pembentukan mesoderm d i regio ini bergantung pada produk gen ini, dan ketiadaannya menyebabkan sumbu mudigah memendek (disgenesis kaudal). Derajat pemendekan bergantung pada kapan defi- siensi protein ini terjadi. Letak kiri-kanan, yang juga terbentuk pada awal perkembangan, dipadu oleh suatu rangkaian gen. Saat garis primitif m u n c u l , sel-sel di nodus primitif d a n g a r i s p r i m i t i f m e n g e l u a r k a n faktor pertum- buhan fibroblas 8 ( F G F S ) y a n g m e m i c u e k s p r e s i Nodal t e t a p i h a n y a d i sisi k i r i m u d i g a h ( l i h a t G a m b a r 5.7A). Kemudian, sewaktu terjadi induksi lempeng s a r a f , F G F 8 m e m p e r t a h a n k a n e k p s r e s i Nodal d i mesoderm lempeng lateral, serta Lefty-2, dan kedua

Bab 5 • Minggu Ketiga Perl<embangan: Disl<us Germinativum Trilaminar 71 MembranaGambar 5.7 Pandangan dorsal diskus germinativum yang memperlihatkan pola ekspresi gen-gen penentu sumbu tubuh kiri-kanan. A. Faktor p e r t u m b u h a n fibroblas 8 {FGF8] yang disekresikan o l e h n o d u s d a n garis primitif, m e n y e b a b k a n ekspresi Nodal,suatu a n g g o t a dari superfamili transforming growth factor j3{TGffS), d i sisi kiri di d e k a t nodus. B. K e m u d i a n , sewaktu l e m p e n g saraft e r b e n t u k , FGFS m e n g i n d u k s i ekspresi Nodal d a n Lefty-2 di m e s o d e r m l e m p e n g lateral, sedangkan Lefty-1 diekspresikan di sisi kiriaspek ventral t a b u n g saraf. P r o d u k - p r o d u k dari g e n Brachyury (T) y a n g diekspresikan di n o t o k o r d , j u g a ikut serta d a l a m induksiketiga g e n ini. Sebaliknya, ekspresi Nodal d a n Lefty-2 m e n g a t u r ekspresi faktor transkripsi PITX2 yang melalui efektor-efektor laindi sebelah hilir, m e n e t a p k a n sisi k\n.Sonic hedgehog (SHH) y a n g diekspresikan di n o t o k o r d , m u n g k i n b e r f u n g s i sebagai p e n g h a l a n gdi garis-tengah d a n j u g a m e n e k a n ekspresi g e n - g e n sisi-kiri di kanan. Ekspresi Snail d a p a t m e n g a t u r g e n - g e n di sebelah hilir y a n gpenting untuk menentukan sisi kanan.g e n i n i m e n i n g k a t k a n e k s p r e s i P I T X 2 . PITX2 a d a l a h mengaturgen-genefektoryangberperan membentuks u a t u f a k t o r t r a n s k r i p s i y a n g m e n g a n d u n g homeobox sisi kanan. M a s i h b e l u m diketahui mengapayang bertanggung jawab menentukan kekirian r a n g k a i a n (cascade) d i m u l a i d i s i s i k i r i , t e t a p i(Gambar 5.7B). G e n i n i juga diekspresikan di sisi alasannya m u n g k i n melibatkan silia d isel-sel d ikiri primordia jantung, lambung, dan usus dan, jika nodus yang bergerak seperti cambuk untukdiekspresikan tidak pada tempatnya, menyebabkan m e n c i p t a k a n g r a d i e n Nodal k e a r a h k i r i . D a l a m h a lcacat lateralitas (lihat h i m . 24). Secara bersamaan, ini, kelainan pada protein silia menyebabkan cacatLefty-1 diekspresikan d isisi kiri lempeng dasar lateralitas pada mencit, dan sebagian individu dengantabung saraf dan dapat bekerja sebagai sawar u n t u k cacat inimemperlihatkan kelainan fungsi silia. Selainmencegah sinyal d isebelah kiri memintas. Sonic itu, dari 2 7mutasi yang mengenai perkembanganhedgehog ( S H H ) j u g a d a p a t m e m a i n k a n p e r a n i n i kiri-kanan pada mencit, sepertiga mengenai gen-genserta berfungsi sebagai penekan u n t u k ekspresi gen yang mengatur morfogenesis dan fungsi silia.sisi-kiri di kanan. Gen Brachyury (T)yang mengodesuatu faktor transkripsi yang disekresikan oleh \"PETA NASIB\" YANG TERBENTUK SELAMAn o t o k o r d , j u g a e s e n s i a l u n t u k e k s p r e s i N o d a / , Lefty-1, GASTRULASIdan Lefty-2 ( G a m b a r 5 . 7 B ) . G e n - g e n y a n g m e n g a t u r Regio-regio epiblas yang bermigrasi dan masukperkembangan sisi-kanan belum terlalu diketahui, melalui garis primitif telah dipetakan serta nasibmeskipun ekspresi faktor transkripsi Snail terbatas akhirnya telah diketahui (Hhat Gambar 5.8). Sebagaidi mesoderm lempeng lateral kanan dan m u n g k i n contoh, sel yang m a s u k melalui regio kranial nodus

72 Bagian Satu • Embriologi U m u m Gambar 5.F Pandangan dorsal diskus germinativum yang memperlihatkan garis primitif dan peta nasib untuk sel-sel epiblas. Regio-regio tertentu di epiblas bermigrasi melalui bagian-bagian nodus dan garis yang berbeda untuk m e m b e n t u k mesoderm. Karena itu, sel yang bermigrasi di bagian paling kranial nodus akan m e m b e n t u k notokord (n) sel yang bermigrasi lebih posterior melalui nodus dan bagian paling kranial garis primitif akan membentuk mesoderm paraksial (pm; somitomer dan somit); sel yang bermigrasi melalui bagian selanjutnya dari garis primitif akan membentuk m e s o d e r m i n t e r m e d i a t [Im; sistem urogenital); sel yang bermigrasi melalui bagian lebih kaudal dari garis primitif akan m e m b e n t u k m e s o d e r m l e m p e n g lateral (Ipm; d i n d i n g t u b u h ) dan sel yang bermigrasi melalui bagian paling kaudal akan ikut membentuk mesoderm ekstraembrional (eem; korion).akan menjadi n o t o k o r d ; sel yang bermigrasi di tepi migrasi terus menerus sel-sel dari regio garis primitilateral nodus dan dari ujung kranial garis primitif ke arah sefalik. Invaginasi sel-sel p e r m u k a a n di gari;a k a n m e n j a d i mesoderm paraksial; s e l y a n g primitif serta migrasi selanjutnya dari sel-sel i n i k(bermigrasi melalui daerah pertengahan garis primitif arah depan dan lateral berlanjut sampai akhir minggim e n j a d i mesoderm intermediat; s e l y a n g b e r - keempat. Pada tahap itu, garis primitif m e mmigrasi melalui bagian garis primitif yang paling perlihatkan perubahan-perubahan regresif, cepak a u d a l a k a n m e n j a d i mesoderm lempeng lateral; menciut, dan akhirnya lenyap.dan sel yang bermigrasi melalui bagian pahng kaudalgaris p r i m i t i f a k a n i k u t m e m b e n t u k mesoderm Bahwa garis primitif di ujung kaudal diskus teru:ekstraembrional [ s u m b e r l a i n b a g i j a r i n g a n i n i m e m a s o k sel-sel baru sampai akhir m i n g g u keempaa d a l a h j o / f c sac p r i m i t i f ( h i p o b l a s ) ] . memiliki dampak penting pada perkembangai mudigah. D i bagian sefalik, lapisan-lapisan germiPERTUMBUHAN DISKUS EMBRIONAL nativum memulai diferensiasi spesifiknya p a d ;Diskus embrional yang awalnya berbentuk datar dan pertengahan minggu ketiga, sedangkan d i bagiarhampir bulat, secara bertahap mulai memanjang kaudal, diferensiasi dimulai pada akhir minggidengan ujung sefalik melebar dan ujung kaudal keempat. Karena itu gastrulasi, atau pembentukaimenyempit (Gambar 5.2). Ekspansi diskus e m - lapisan-lapisan germinativum, berlanjut di segmeibrional terutama terjadi di regio sefalik; regio garis kaudal sementara struktur d i kranial sedanjprimitif relatif tidak banyak berubah. Pertumbuhan berdiferensiasi, menyebabkan mudigah t u m b u ldan pemanjangan bagian sefalik ini disebabkan oleh secara sefalokaudal.

Bab 5 • Minggu Ketiga Perkembangan: Diskus Germinativum Trilaminar 73Korelasi Klinis berkaitan dengan diabetes ibu dan penyebab l a i n . P a d a m e n c i t , k e l a i n a n g e n Brachyury ( T ) ,Teratogenesis yang Berkaitan dengan WNT, d a n engrailed m e n i m b u l k a n f e n o t i p e serupa.GastrulasiA w a l m i n g g u ketiga perkembangan, saat Situs inversus a d a l a h s u a t u k e a d a a n b e r u p agastrulasi dimulai adalah stadium yang sangat terjadinya transposisi organ dalam (visera) d isensitif terhadap gangguan teratogenik. Pada toraks dan abdomen. Meskipun terjadi pem-saat ini, dapat dibuat peta nasib u n t u k berbagai balikan letak organ, frekuensi kelainan struk-sistem organ, misalnya bakal mata dan otak, tural lain hanya sedikit lebih tinggi daripadadan populasi sel ini dapat rusak akibat teratogen. populasi normal. Sekitar 20% pasien denganSebagai contoh, alkohol dosis tinggi pada situs inversus kompUt juga mengidap bron-periode i n i m e m a t i k a n sel-sel di garis tengah kiektasis dan sinusitis kronis karena kelainananterior diskus germinativum, menimbulkan silia (sindrom Kartegener). Y a n g m e n a r i k ,defisiensi d i garis tengah struktur-struktur dalam keadaan normal siha terdapat d i per-k r a n i o f a s i a l d a n m e n y e b a b k a n holopro- mukaan ventral nodus primitif dan mungkinsensefalus ( h h a t B a b 1 7 ) . P a d a a n a k i n i , o t a k berperan dalam menentukan pola kiri-kanandepan kecil, kedua ventrikel lateral sering sewaktu gastrulasi (lihat him. 71). Abnormalitasmenyatu menjadi satu ventrikel, dan mata l e t a k k i r i - k a n a n l a i n n y a d i k e n a l s e b a g a i sekuensberdekatan (hipotelorisme). Karena dicapai 2 lateraUtas. P a s i e n d e n g a n k e l a i n a n i n i t i d a kminggu setelah pembuahan, tahap ini tercapai mengalami situs inversus komplet tetapisekitar 4 minggu dari haid terakhir. Karena itu, tampaknya memperHhatkan predominansi sisiwanita yang bersangkutan mungkin belum kiri atau sisi kanan. L i m p a m e n c e r m i n k a nmenyadari bahwa ia hamil, beranggapan bahwa perbedaan i n i ; mereka yang mengidaphaidnya m u n g k i n terlambat dan akan segera bilateraHtas sisi kiri m e m i l i k i poUsplenia, dandatang. Karena itu, ia m u n g k i n kurang berhati- mereka yang mengidap bilateraHtas sisi kananhati dibandingkan dengan seandainya ia me- mengalami asplenia atau hipoplasia limpa.nyadari bahwa dirinya hamil. Pasien dengan sekuens lateraHtas juga sering mengidap malformasi lain, terutama cacat Gastrulasi itu sendiri dapat terganggu oleh •jantung.kelainan genetik dan bahan toksik. Padadisgenesis kaudal (sirenomelia), m e s o d e r m Tumor yang Berkaitan dengan Gastrulasidi bagian paling kaudal mudigah kurang Kadang-kadang, sisa garis primitif menetap diterbentuk. Karena mesoderm ini berperan daerah sakrokoksigeus. Kelompok sel pluri-dalam membentuk ekstremitas bawah, sistem poten iniberproliferasi dan membentuk tumorurogenital (mesoderm intermediat), d a n y a n g d i k e n a l s e b a g a i teratoma sakrokoksigeus,vertebra lumbosakral, dapat timbul kelainan yang sering mengandung jaringan yang berasaldi struktur-struktur tersebut. dari ketiga lapisan germinativum (Hhat Gambar 5.10). Iniadalah tumor tersering pada bayi baru Individu yang terkena memperlihatkan lahir, terjadi dengan frekuensi 1 dari 37.000.cacat dengan derajat bervariasi, termasuk T u m o r i n i j u g a d a p a t t i m b u l d a r i selhipoplasia dan penyatuan ekstremitas bawah, germinativum primordial (SGP) y a n g gagalkelainan vertebra, agenesis ginjal, anus b e r m i g r a s i k e gonadal ridge.imperforata, dan anomali organ genitalia (lihatGambar 5.9A,B). Pada manusia, kelainan ini

74 Bagian Satu • Embriologi U m u m c: /^^B Qua c o n t o h sirenomelia (disgenesis kaudal). Hilangnya m e s o d e r m di regio lumbosakral m e n y e b a b k a n penya-tuan tunas ekstremitas bawah dan cacat lain.PERKEMBANGAN TROFOBLAS LEBIH LANJUT penghubung (lihat Gambar 5.12 dan 5.13). Pem- buluh-pembuluh darah ini, pada gilirannya mem-Pada awal minggu ketiga, trofoblas ditandai oleh bentuk kontak dengan sistem sirkulasi intra-vilus primer y a n g t e r d i r i d a r i i n t i s i t o t r o f o b l a s t i k embrional, menghubungkan plasenta dan mudigah,yang dilapisi oleh satu lapisan sinsitium (lihat Karena itu, ketika jantung m u l a i berdenyut padaGambar 4.6 dan 5.11). Selama perkembangan lebih minggu keempat perkembangan, sistem vilosa sudahlanjut, sel-sel m e s o d e r m m e n e m b u s inti vilus primer siap m e n y a l u r k a n n u t r i e n dan oksigen yang sangatdan t u m b u h k e arah desidua. Struktur yang baru diperlukan bagi mudigah.t e r b e n t u k i n i d i k e n a l sebagai vilus sekunder(Gambar 5.11). Sementara itu, sel-sel sitotrofoblas di vilus secara progresif menembus sinsitium d i atasnya sampai Pada akhir m i n g g u ketiga, sel-sel m e s o d e r m d i mencapai e n d o m e t r i u m ibu. D i sini, sel-sel tersebutinti vilus m u l a i berdiferensiasi menjadi sel darah dan m e m b e n t u k kontak dengan perluasan serupa daripembuluh darah halus, membentuk sistem kapiler t o n j o l a n v i l u s d i d e k a t n y a , m e m b e n t u k selubungv i l u s ( G a m b a r 5 . 1 1 ) . V i l u s k i n i d i k e n a l sebagai vilus sitotrofoblas luar ( G a m b a r 5 . 1 2 d a n 5 . 1 3 ) . Se-tersier a t a u vilus plasenta definitif. K a p i l e r d i v i l u s lubung ini secara bertahap mengelilingi seluruttersier akan berkontak dengan kapiler yang terbentuk trofoblas dan melekatkan k a n t o n g k o r i o n secara eraldi mesoderm lempeng korion d a n d i tangkai ke jaringan endometrium ibu (Gambar 5.13). Vilus

Bab 5 • Minggu Ketiga Perl<embangan: Disl<us Germinativum Trilaminar 75 y a n g m e l u a s d a r i lempeng korion k e desidua basalis (lempeng desidua: b a g i a n d a r i e n d o - metrium tempat plasenta akan terbentuk: lihat Bab 7 ) d i s e b u t vilus ancoralis a t a u vilus batang. B a g i a n yang bercabang dari samping vilus batang disebut vilus liber a t a u v i l u s b e b a s (terminalis) y a n g merupakan tempat terjadinya pertukaran nutrien dan faktor lain. Sementara itu, rongga korion menjadi semakin besar, dan pada hari ke-19 atau 20, m u d i g a h melekat k e s e l u b u n g s i t o t r o f o b l a s n y a m e l a l u i s e b u a h tangkai penghubung y a n g s e m p i t ( G a m b a r 5 . 1 3 ) . T a n g k a i penghubung kemudian berkembang menjadi tali p u s a t (korda umbilikalis) y a n g m e m b e n t u k hubungan antara plasenta dan mudigah.G a m b a r 5.10 Teratoma sakrol<ol<sigeus al<ibat sisa garis RINGKASANprimitif. Tumor ini dapat menjadi ganas dan paling sering Proses paling khas yang terjadi selamatimbul pada janin perempuan. m i n g g u k e t i g a a d a l a h gastrulasi y a n g d i - awali oleh munculnyaprimjttve streak (garis p r i m i t i f ) , d e n g a n u j u n g s e f a l i k n y a , nodus primitif. D i d a e r a h n o d u s d a n g a r i s i n i , sel-sel epiblas b e r g e r a k k e a r a h d a l a m (invaginasi) u n t u k m e m b e n t u k l a p i s a n sel b a r u , endoderm d a n mesoderm. Sel-sel primer sekunder tersierGambar \" Pembentukan vilus. A. Potongan melintang sebuah vilus primer yang memperlihatkan inti terdiri dari sel-selsitotrofoblas y a n g dilapisi oleh satu lapisan sinsitium. B. Potongan m e l i n t a n g vilus sekunder d e n g a n inti m e s o d e r m y a n g dilapisio l e h satu lapisan sel sitotrofoblas y a n g sebaliknya j u g a dilapisi oleh sinsitium. C. M e s o d e r m vilus y a n g m e m p e r l i h a t k a n sejumlahkapiler dan venula.

76 Bagian Satu • Embriologi U m u m PembuluhGamb Potongan longitudinal melalui sebuah vilus pada akhir minggu ketiga perkembangan. Pembuluh darah ibimenembus selubung sitotrofoblas untuk masuk ke ruang antarvilus yang mengelilingi vilus. Kapiler di vilus berkontak dengaipembuluh darah di lempeng korion dan di tangkai penghubung yang selanjutnya berhubungan dengan pembuluh daralintraembrional. Vilus batang tersier Ruang antan/ilus Sinsitium Selubung. ,sitotrofoblas luar Tangkai penghubung Rongga amnion Y o l k sac definitif Lempeng korion Rongga korion Kista eksoselom Mudigah presomit dan trofoblas pada akhir minggu ketiga.Vilus batang tersier dan sekunder akan menyebabkatrofoblas memiliki gambaran radial khas. Ruang antarvilus yang ditemukan di seluruh trofoblas, dilapisi oleh sinsitium. Sel-S(sitotrofoblas mengelilingi seluruh trofoblas dan berkontak langsung dengan endometrium.Mudigah tergantung di rongga koriomelalui tangkai penghubung.

Bab 5 • Minggu Ketiga Perkembangan: Diskus Germinativum Trilaminar 77yang tidak bermigrasi melalui garis tetapi tetap d i Sel-sel epiblas yang bergerak melalui nodus d a ne p i b l a s m e m b e n t u k ektoderm. K a r e n a i t u , epiblas garis primitif telah ditentukan sebelumnya olehm e n g h a s i l k a n k e t i g a lapisan germinativum posisi mereka untuk menjadi tipe mesoderm d a nmudigah: Ektoderm, mesoderm, endoderm, dan endoderm spesifik. Karena itu,dapat direkonstruksiketiganya membentuk semua jaringan d a n organ \"peta nasib\" epiblas yang memperlihatkan pola i n i(Gambar 5.3dan 5.4). (Gambar 5.8). Sel-sel prenotokord yang mengalami invaginasi P a d a a k h i r m i n g g u k e t i g a , t i g a lapisandi lubang primitif bergerak maju sampai mencapai germinativum dasar y a n g t e r d i r i d a r i ektoderm,lempeng prekordal. Sel-sel i n iterselip d i antara mesoderm, d a n endoderm, t e l a h t e r b e n t u k d ie n d o d e r m sebagai lempeng notokord ( G a m b a r bagian kepala, d a n proses untuk menghasilkan lapisan germinativum ini berlanjut k e bagian lebih5.4) . Dengan perkembangan lebih lanjut, lempeng kaudal mudigah sampai akhir minggu keempat.terlepas dari endoderm, d a n terbentuk suatu genjel Diferensiasi jaringan dan organ telah dimulai, d a n( k o r d a ) s o l i d , notokord. N o t o k o r d m e m b e n t u k hal initerjadi dalam arah sefalokaudal seiring dengansuatu sumbu garis-tengah yang akan berfungsi berlanjutnya gastrulasi.sebagai dasar bagi kerangka aksial (Gambar 5.4).Ujung sefalik d a n kaudal mudigah ditentukan S e m e n t a r a itu, trofoblas b e r k e m b a n g pesat. Vilussebelum garis primitif terbentuk. Karena itu, sel-sel primer m e m p e r o l e h i n t i m e s e n k i m t e m p a t ter-di hipoblas (endoderm) d i batas sefalik diskus bentuknya kapiler halus (Gambar 5.13). Jika kapilerm e m b e n t u k endoderm viseral anterior y a n g vilus inisudah berkontak dengan kapiler di lempengmengekspresikan gen-gen pembentuk kepala, korion dan tangkai penghubung, sistem vilus telahtermasuk O T X 2 , L I M l , d a n H E S X l , serta faktor siap m e n y a l u r k a n nutrien d a noksigen kepaday a n g d i s e k r e s i k a n , cerberus. Nodal, s u a t u a n g g o t a mudigah (Gambar 5.13).famili gen TGPp, kemudian diaktifkan dan memicuserta mempertahankan integritas nodus d a n garis. MASALAH UNTUK DIPECAHKANBMP4, dengan adanya FGF, m e n y e b a b k a n v e n -tralisasi mesoderm selama gastrulasi sehingga ter- 1 . Seorang wanita berusia 22 tahun meminumbentuk mesoderm lempeng lateral dan intermediat. sejumlah besar alkohol pada sebuah pesta danKordin, noggin, d a n folistatin mengantagonisasi kehilangan kesadarannya; 3 minggu kemudian iaaktivitas B M P 4 dan mendorsalkan mesoderm untuk terlambat haid untuk kedua kalinya secara berturut-membentuk notokord d a n somitomer d i regio turut. Uji kehamilan memberi hasil positif. Apakahkepala. Pembentukan struktur-strukturini d i regio ia seharusnya khawatir akan efek episode mabuk-l e b i h k a u d a l d i a t u r o l e h g e n Bracfi;VMry ( T ) ( G a m b a r mabukan tersebut pada bayinya?5.5) . Asimetri kiri-kanan diatur oleh serangkaian 2. Pemindaian dengan ultrasonografi mendeteksi se-gen; pertama, FGFS yang disekresikan oleh sel d i buah massa besar dekat sakrum janin perempuannodus dan garis, m e m i c u ekspresi N o d a l dan Lefty-2 berusia 28 minggu. Dari mana kira-kira asal massadi sisi kiri. Gen-gen i n imeningkatkan ekspresi tersebut, dan jenis jaringan apa yang mungkinPITX2, suatu faktor transkripsiyang berperan untuk dikandungnya?m e n e n t u k a n sisi kiri (Gambar 5.7).

78 Bagian Satu • Embriologi U m u m3. Pada pemeriksaan ultrasonografi, dipastikan bahwa 4. Seorang anak mengalami poUsplenia dan kelainai janin memiliki regio wajah dan toraksyangterbentuk posisi jantung. Bagaimana kedua kelainan in sempurna, tetapi struktur-struktur kaudal ab- berkaitan dari segi perkembangan dan kapai normal. Ginjal tidak terbentuk, vertebra lumbal kelainan ini terbentuk? Apakah Anda meng dan sakral tidak ditemukan, dan ekstremitas bawah khawatirkan bahwa mungkin terdapat cacat lain menyatu. Proses apa yang mungkin terganggu Gen-gen apa yang mungkin menyebabkan kejadiai sehingga terjadi cacat semacam ini? ini, dan sewaktu embriogenesis, kapan hal ini dapa terjadi?