Bagian VI. Obat yang Digunakan untuk Mengobati Penyakit Darah, Peradangan, & Gout

Daniel E. Furst, MD, & Robert W. Ulrich, PharmDRESPONS IMUN penghambat COX-2 yang sangat selektif telah dikembang- kan dan diperdagangkan atas asumsi bahwa penghambatRespons imun terjadi ketika sel yang kompeten secara selektif seperti demikian lebih arnan daripada pengham-imunologis menjadi aktif sebagai respons terl-radap orga- bat COX-1 nonselektif tetapi tetap efektif. Jalur lipoksi-nisme atau zat antigenik asing yang dibebaskan selama genase dalam metabolisme arakidonat menghasilkan leu-respons peradangan akut atau kronik. Hasil akhir res- kotrien, yang mempunyai efek kernotaktik kuat terhadappons imun tersebut mungkin bermanfaat bagi pejarnu, eosinofil, neutrofil, dan rnakrofag serta mencetuskan bron-seperti ketika respons imun menyebabkan organisme kokonstriksi dan perubahan perrneabilitas vaskular.yang menyerang difagositosis atau dinetralisasikan. Dilain pihak, hasil akhir respons imun ini dapat bersifat me- Kinin, neuropeptida, dan histarnin, juga dilepaskanrugikan jika menyebabkan peradangan kronik tanpa ada- dari lokasi cedera jaringan, begitu juga dengan kompo-nya resolusi dari proses cedera yang rnendasari (lihat Bab nen-komponen komplernen, sitokin, dan produk leukosit56). Peradangan kronik melibatkan pelepasan sejumlah serta trombosit lainnya. Perangsangan membran neutrofilmediator yang hdak terlihat jelas pada respons akut. menghasilkan radikal bebas vang berasal dari oksigen.Salah satu keadaan vang paling penting 1'ang melibat- Anion superoksida dibentuk dari reduksi rnolekul oksi-kan mediator-rnediator ini adalah artritis reumatoid; pada gen/ \/ang dapat merangsang produksi rnolekul reaktifkeadaan ini, terjadi peradangan kronik yang rnenyebabkan lairury,s, seperti hidrogen peroksida dan radikal hidroksil.nyeri serta penghancuran tulang dan kartilago yang dapatrnenimbulkan cacat berat dan terjadi perubahan sistemik Interaksi senyawa ini dengan asam arakidonat mengha-yang dapat mengakibatkan pemendekan usia l-ridup. silkan pembentukan senyawa kemotaktik sehingga rne- lanjutkan proses peradangan. Kerusakan sel akibat peradangan terjadi pada STRATEGI TERAPEUTIKmenbran sel, menyebabkan leukosit rnelepaskan enzimiisosom; asam arakidonat kemudian dilepaskan dari se- Terapi penclerita dengan peradangan mencakup dua sa-nyawa prekursor, dan berbagai eikosanoid disir-rtesis. saran utama: pertama, meredakan nyeri, yang sering kaliSeperti dibahas dalam Bab 18, jalur siklooksigenase (COX) merupakan gejala yang membuat pasien berobat dandalarn metabolisme arakidonat menghasilkan prostag- keluhan utama yang kontinu dari penderita; dan kedua,landin, yang memiliki berbagai rlacarn efek pada pembu-luh darah, ujung saraf, dan pada sel yang terlibat dalarn perlambatan atau-pada teorinya-penghentian prosesperadangan. Penemuan isoform siklooksigenase (COX-1 kerusakan jaringan. Pada artritis reurnatoid, respons ter-dan COX-2) memunculkan konsep bahwa fungsi isoforrn hadap terapi dapat dihitung rnenggunakan sistern skoringCOX-1 yang konstitutif cer-rderung bersifat homeostatik,sementara COX-2 dipicu selan'ra peradangan dan cende- dari the American College of Rl-reumatology; nilainya,rung mernfasilitasi respons peradangan. Atas dasar ini, yakr-ri ACR20, ACR50, dan ACR70, menandakan persentase pasien yang menunjukkar-r perbaikan sebanyak 20%,50%, atau70% pada penilaian global tar-rda dan gejala.s89

590 / BAB 36 3G1. Keberagaman kimiawi ini memunculkan berbagai Pengurangan peradangan menggunakan obat anti- karakteristik farmakokinetik yang luas (tabel 3G1). Meski-inllamasi nonsteroid (OAINS) sering dapat meredakan pun terdapat banyak perbedaan dalam kinetik OAINS, semuanya memiliki kesamaan dalam beberapa sifat umum.nyeri untuk waktu yang bukup signifikan. Selanjutnya, ke- Ketika diberikan, semua OAINS merupakan asam organikbanyakan analgesik nonopioid (aspirin, dll.) juga mempu- lemah, kecuali nabumetone, yang merupakan kandidatnyai efek anti-inflamasi sehingga dapat digunakan untuk obat keton yang dimetabolisasi menjadi obat yang aktifterapi, baik kondisi peradangan akut maupun kronik. dalam keadaan asam. Kebanyakan OAINS diserap dengan baik, dan makanan tidak secara substansial mengubah Glukokortikoid juga mempunyai efek anti-inflamasi bioavailabilitas mereka. Kebanyakan OAINS sangat di-yang kuat dan sewaktu.pertama kali diperkenalkan, glu- metabolisasi; beberapa oleh mekanisme fase I yang diikutikokortikoid dianggap merupakan jawaban terakhir oleh fase II, dan lainnya hanya oleh glukuronidasi langsungdalam terapi artritis inflamatorik. Walaupun semakin saja (fase II). Metabolisme OAINS terutama dilanjutkanbanyak data yang menunjukkan bahwa kortikosteroid oleh famili CYP3A atau CYP2C dari enzim P450 di hati.dosis-rendah memiliki sifat pemodifikasi-penyakit, toksisi- Meskipun ekskresi ginjal merupakan jalur eliminasi ter-tasnya yang berkaitan dengan terapi kortikosteroid kronik akhir yang paling penting, hampir semua OAINS meng-biasanya membatasi penggunaannya, kecuali ketika digu- alami eksresi dan reabsorpsi bilier yang bervariasi (sirkulasinakan untuk mengendalikan peradanga n mendadak (flar e -up) akut penyakit pada sendi. OAINS terus memiliki peran enterohepatik). Bahkan, derajat iritasi saluran gastrointestinalpenting dalam terapi artritis jangka-panjang. bawah berkorelasi dengan jumlah sirkulasi enterohepatik. Kebanyakan OAINS sangat terikat pada protein (-98%), Golongan obat lain yang penting disebut sebagai obatantireumatik pemodifikasi-penyakit (disease-modifying biasanya kepada albumin. Beberapa OAINS (misalnya ibuproten) merupakan campuran rasemik, sedangkan na-antirheamatic cbugs, DMARD). Obat ini memperlambat proksen berbentuk enansiomer tunggal dan beberapa tidakkerusakan pada tulang yang disebabkan oleh artritis memiliki pusat kiral (misalnya, diklofenak).reumatoid dan diperkirakan mempengaruhi mekanisme Semua OAINS dapat ditemukan dalam cairan sinovialperadangan yang lebih mendasar daripada OAINS. Obat setelah pemberian dosis berulang. Obat dengan waktu-ini juga mungkin lebih toksik daripada OAINS. paruh yang pendek tetap berada dalam sendi untuk waktu yang lebih lama dari yang diperkirakan dari waktu-paruh ;{ mereka, sementara obat dengan waktu-paruh yang lebih panjang menghilang dari cairan sinovial dalam laju yangffi I. OBAT ANTI-INFLAMASI proporsional dengan waktu-paruh mereka. NONSTEROID FarmakodinamikSailsitat dan obat serqpa lainnya yang digunakan untuk Aktivitas anti-inflamasi OAINS diperantarai terutamamengobati penyakit retrmatik mempunyai kemampuanuntuk rnenekan tanda dan gejala peradangan. Obat-obat rnelalui inhibisi biosintesis prostaglandin. Berbagai macamini juga mempunyai efek antipiretik dan analgesik, tetapiefek anti-inflamasinyalah yang membuat obat-obat ini pa- OAINS memiliki kemungkinan mekanisme kerja tam-ling bermanfaat dalam tatalaksana kelainan disertai nyeri bahan, termasuk inhibisi kemotaksis, penurunan pro-yang berhubungan dengan intensitas proses peradangan. duksi interleukin-l, penurunan produksi radikal bebas Meskipun semua OAINS tidak disetujui oleh Food dan superoksida, dan gangguan der-rgan kejadian intraseland Drug Administration (FDA) untuk semua penyakitreumatik, semua OAINS mungkin efektif dalam artritis yang diperantarai kalsium. Aspirin secara ireversibelreumatoid, spondiloartropati seronegatif (misalnya, artritis mengasetilasi dan menyekat siklooksigenase trombosit,psoriatik dan artritis yang terkait dengan penyakit ususinflamatorik), osteoartritis, sindrom muskuloskeletal ter- sementara kebanyakan OAINS yang tidak selektif-COXlokalisasi (misalnya, terkilir dan teregang, nyeri pung- merupakan penghambat reversibel.gung bawah), dan gout (kecuali tolmetin, yang tampaknya Selektivitas COX-1 versus COX-2 bervariasi dan tidaktidak efektif mengobati gout). Sejak aspiriry yakni OAINS komplet pada obat-obat lama, tapi penghambat COX-2awal, memiliki berbagai efek simpang, banyak OAINS yang sangat selektif, yakni celecoxib, saat ini sudah ter-telah dikembangkan dalam usaha untuk meningkatkan sedia dan sedang dikembangkan coxib lain yang jugaefektivitas aspirin dan menurunkan toksisiiasnya. sangat selektif. Penghambat COX-2 yang sangat selektifKimiawi & Farmakokinetik tidak mempengaruhi fungsi trombosit pada dosisnya yang normal. Pada uji coba menggunakan darah lengkapOAINS dikelompokkan ke dalam beberapa golongan manusia, aspirin, indometasin, piroxicam, dan sulindakkimiawi, beberapa dari padanya disajikan dalam Gambar ternyata lebih efektif dalam menghambat COX-I; ibupro- fen dan meclofenamate setara dalam menghambat kedua

OBATANTI-INFLAMASINONSTEROID I 591TURUNAN ASAM PROPIONAT TURUNAN ASAM PIROLEALI(ANOAT TURUNAN ASAM FENILALKANOAT c00H fi ir, cooH c00Ht\"-ar-ar.,.{rj r_ cI -H ,rrQ- Y\*' I CH I I cHr cHsHzc/ lbuprofen Tolmelln Flurblprofen TURUNAN INDOL TURUMAI'I PIRAZOLON TURUNAN ASAM FENILASETAT lndometasin a,__o d:b o*t-t'o ct I Dlklofenak cHz- cH2- cH2- cH3 Fenilbutazon FENAMAT oxtcAM CALON.OBAT ASAM NAFTILASETAT cooH o 0 N_H ll .r'\z'\/ il ct cH2cH2ccH3 C_NH ,,.-o\-\-i {] cHs Asam metlofenamat Plrokslkam NabumetonGambar36-1. Struktur kimiawi beberapa OAlN5.isoenzim. Efektivitas obat yang selektif COX-2 serupa label produk OAINS lainnya dianjurkan unhrk direvisidengan OAINS lama tapi lebih aman untuk pencernaan. mengenai risiko kardiovaskulamya. Saat ini, masa depanDi lain pihak, penghambat COX-2 yang sangat selektifdapat meningkatkan insidens edema dan hipertensi. penghambat COX-2 masih belum jelas.Mulai Agustus 2006, celecoxib merupakan satu-satunya OAINS menurunkan sensitivitas pembuluh darah ter-penghambat COX-2 yang dipasarkan di AS. Rofecoxib hadap bradikinin dan histamin, mempengaruhi produksi limfokin dari limfosit T, dan memulihkan vasodilatasidan valdecoxib, dua penghambat COX-2 sangat-selektif akibat peradangan. Semua OAINS terbaru, pada derajatyang dulu dipasarkan, telah ditarik dari peredaran akibat yang berbeda, bersifat analgesik, arrti-inflamasi, dan anti-keterkaitannya dengan peningkatan kejadian trombosis piretik, dan semuanya (kecuali agen selektif-COX-2 dan salisilat non-terasetilasi) menghambat agregasi trom-kardiovaskular. Pada awal 2005, suatu pertemuan bersama bosit. Semua OAINS dapat mengiritasi lambung, meski-antara the Arthritis Advisory Committee dan the DrugSafety and Risk Management Advisory Committee yang pun kelompok OAINS terbaru cenderung lebih tidakdiselenggarakan oleh FDA bertemu untuk menilai risiko menimbulkan iritasi lambung daripada aspirin. Nefrotok-dan memberikan rekomendasi seputar penghambat COX-2 sisitas, menurut pengalaman, telah diamati terjadi akibat penggunaan semua obat OAINS, dan hepatotoksisitasdan OAINS lainnya. Disimpulkan bahwa tidak ada cukup juga disebabkan oleh OAINS. Nefrotoksisitas sebagian di-bukti untuk menarik penghambat COX-? dari peredaran sebabkan oleh gangguan autoregulasi aliran darah ginjal, yang dimodulasi oleh prostaglandin.tapi peringatan \"kotak hitam\" seputar risiko kardio-vaskular ditambahkan ke label produk. Selain itu, semua

592 / BAB 36Tabel 36-1. sifat-sifat aspirin dan beberapa obat anti-inflamasi nonsteroid.Salicylate' v,.) <2\"/o 1200_1500 mg tidApazone 2-19 230o/o Lihat catatan kaki 2Celecoxib 15 620/o 600 mg bidDhi-t^itc^-l--ofenac 11 1,1 27o/o3 100_200 mg bid\".PiLr-Y-ry.:l 50_75 mg qid 13 <1o/o 5oo ms bidEtodolac 200_300 mg qidFenoprofen 6,5 3-eo/o 600 mg qid 2,5 <1o/o 30o/oFlurbiprofen 3,8 <1o/o ----------3-0;;0;;m-^g,^ti-d--'----'lbuprofen Z <1o/o i60;0iml;giqiidlKetoprofen 1,8 <1o/o 70 mg tidKetorolacMeclofenamate 4-10 5g% 10 mg qid4Meloxicam 3 2-40/oNabumetones 20 data tidak ditemukan mg qid 'Naproxen 26 1o/o 14 <10/o '00 mg ;J- 7,5_15 ,1000_2000 mg qduOxaprozin 375 mg bidPiroxicamSulindac 58 1_4o/o l2OO-1g00 mg qduTolmetin 57 4-10o/o 20 mg qd6 g 7o/o 200 mg bid 7o/o 400 mg qid IValdecoxib 8-11 90Vo t0 mg qdlMetabolit anti-inflamasi utama milik aspirin.'3lSEakslikcryelasiteurbiniaesatnoytaal diberikan dalam bentuk aspirin. termasuk metabolit.a55DDNoiaasbinsujucmrukekatuonpnehsaeankdyaaalliaushnethsuaukraittkuearcraeapnloiann-wyoebaraki tta;uk-wpuaat rk(umtuhi-nspayalanruypaha, ndnjayinnegrie.kospkerreassiin).ya melalui urine adalah untuk metabolit aktifnya. Meskipun obat ini efektif menghambat peradangan, kedua obat ini efektif dan tersedia bebas serta memilikitidak ada bukti bahwa-berbeda dengan obat seperti me- catatan keamanan yang sangat baik.thotrexate dan emas, obat ini mengubah perjalanan pe- Farmakokinetiknyakit kelainan artritik. Asam salisilat adalah asam organik sederhana dengan pK\" 3,0. Aspirin (asam asetilsalisiiat ASA) mempunyai pKu Beberapa OAINS (termasuk aspirin) tampaknya me- 3,5 (lihat Tabel 1-1). Natrium salisilat dan aspirin (Gambainurunkan insidens kanker kolon jika digunakan secara 36-2) sama-sama efektif sebagai obat anti-inflamasi, mes_kronis. Beberapa studi epidemiologik besar telah me- kipun aspirin mungkin lebih efektif sebagai analgesik.nunjukkan adanya penurunan risiko relatif sebesar 50% Salisilat cepat diabsorbsi dari lambung dan usus halusketika obat digunakan selama 5 tahun atau lebih. Meka- hagian atas, menghasilkan kadar puncak dalam plasmanisme efek protektif ini belum jelas. dalam waktu \"l-2 jam. Aspirin diabsorbsi begitu saja dan cepat dihidrolisis (waktu-paruh serum 15 menit) menjadiASPIRIN asam asetat dan salisilat oleh esterase dalam jaringan dan darah. Salisilat terikat pada albumin, tetapi ikatanPenggunaan aspirin yang cukup lama dan keter'sediaan- dan metabolisme salisilat dapat menjacli jenuh sehingganya tanpa resep membuatnya kehilangan pamor jika di- fraksi yang tidak terikat meningkat seiring meningkatnyabandingkan dengan OAINS yang lebih baru. Aspirin saatini jarang digunakan sebagai terapi anti-inflamasi; obatini telah digantikan oleh ibuprofen dan naproxen, karena

/OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID 593 o Gi--::.,, O:,-'-- Aspirin Natrium salisilat o lt - C-HO CH3 Asam asotat OH 0Ester dan eter r'\l-l-cH2-cooH Salisilat ,o1,1!-on glukuronida bebas \rLo' \?-oH Asam salisilural Asam gentisat (1%lGambar 36-2. Struktur dan metabolisme salisilat. (Dimodifikasi dan direproduksi, atas izin, dariMeyers FH, Jawetz E, Goldfien A:Review of Medical pharmacology, Tth ed. McGraw-Hill, 19s0.)konsentrasi total. Di luar kandungan dalam tubuh total interleukin-1 (yang dilepaskan dari makrofag selarna epi- sode inflamasi).sebesar 600 mg, peningkatan dosis salisilat meningkatkan D. Errr Airnrnonneoslrkonsentrasi salisilat secara tidak proporsional. Seiring Aspirin secara ireversibel mengharnbat COX trornbositmeningkatnya dosis aspirin, wakfu-paruh elinrinasi sali- sehingga efek antitrombosit aspirin bertahan selama g-10silat meningkat dari 3-5 jarn (untuk dosis 600 mg/hari) hari (sesuai masa hidup trombosit).menjadi \"12-\"16 jam (dosis >3,6 g/hari). Alkalinisasi urinemeningkatkan laju ekskresi salisilat bebas dan konjugat- Penggunaan Klinisnya yang larut dalam air. A. Errx Aruntctsln, AruTnlnesls, DAN ANTt-tNFLAMAsTMekanisme Kerja Aspirin digunakan untuk rneredakan nyeri ringan sampaiA. Erer Arurr-rruplanaasr sedang akibat berbagai sebab tapi tidak efektif unhrkAspirin rnerupakan penghambat nonselektif untuk kedua nyeri viseral berat. Aspirin dan OAINS lainnya telah di-isoform COX (Gambar 3G3), tapi salisilat lebih tidak efek- kombinasi dengan analgesik opioid untuk terapi nyeritif dalarn menghambat kedua isoform tersebut. Salisilat kanker, tempat efek anti-inflamasi mereka bekerja secara sinergistik dengan opioid untuk meningkatkan analgesia.nonterasetilasi dapat bekerja sebagai penangkap radikal Salisilat dosis-tinggi efektif untuk terapi demam reurnatik,oksigen. Aspirin secara ireversibel menghambat COX dan artritis reumatoid, dan penyakit radang sendi lainnya.menghambat agregasi trombosit, sementara salisilat non-terasetilasi tidak. B. Erex LelruruylB. Erer Arualcrslx Aspirin menurunkan insidens serangan iskemik transien, angina tak-stabil, trombosis arteri koronaria dengan infarkAspirin paling efektif meredakan nyeri dengan intensitaS nriokard, dan trombosis pascagraft pirau (bypass) arteriringan sampai sedang melalui efeknya pada peradangan koronaria (lihat Bab 34).dan karena aspirin kemungkinan menghambat rangsangnyeri pada lokasi subkortikal. Studi epidemiologik menyatakan bahwa penggunaan aspirin jangka-panjang pada dosis rendah terkait denganC. Epex Anrrplnerlr rendahnya insidens kanker kolon, kemungkinan terkait dengan efeknya dalam menghambat COX.Efek antipiretik aspirin mungkin diperantarai baik olehinhibisi COX di susunan saraf pusSt rnaupun oleh inhibisi

594 / BAB 36 OAINS, ASA Penghambat fosfolipase Kortikosteroid Substitusi asam le-m--a-ki-(d-i-e>t) ->?:l g ! : nb-\"J.1 iry!:,-g-\"1-\"-'9 - -Kolkisin f-\"-a-r---\"\"**t ) * t%,\"*\"g\"\"lGambar 36-3. Alur mediator yang berasal dari asam arakidonat dan tempat kerja obat (anak panahgaris-garis). (LTB., leukotrien Bo, Co.)Dosis dosis. Dosis salisilat vang besar tetap menl'ebabkarr hiper- prrea melalui efek langsung pacla medula oblongata. PadaDosis optimum analgesik atau antipiretik aspirin lebih kadar salisilat yarrg toksik, alkalosis respiratorik diikutikecil dari dosis oral yang lazim digunakan, yakni 0,6-0,65 oleh asidosis metabolik (akumulasi salisilat), depresi per-rng. Dosis anti-inflarnasi pada anak adalah sebesar 50-75 napasall, dan bahkan dapat terjadi kardiotoksisitas danmg/kg/hari dalam dosis terbagi, dan dosis awal anti- intolerarrsi glukosa. Seperti OAINS lainnya, aspirin dapatinflarnasi rata-rata adalah sebesar 45 mg/kg/l'tari dalam menyebabkan peningkatan errzim hati (efek yarrg sering tapi ringan), hepatitis (jarang), penurunan fur-rgsi ginjal,dosis terbagi (Tabel 36-1). perdaral-ran, ruam, dan asma. Efek antitrombosit milikEfek Simpang aspirin membuatnya dikontraindikasikan pada pasietr hemofilia. Meskipun dahulu tidak dianjurkan pada ke-Pada dosis biasa, efek simpang aspirin yang utalna adalah hamilan, aspirin rnungkin bermanfaat r.nengobati pre-gangguan larnbung (irrtoleransi) dan ulkus larnbur-rg sertaduodenum; hepatotoksisitas, asma, ruam, dan toksisitas ek la msia-e kla m s ia.ginjal lebih jarang terjadi. Peningkatan perdaraharr fekal Overdosis salisilat rneru pakau suatu kegawatdaruratanyang berhubungan dengan dosis, rutin disebabkan oleh rnedis dan rnembutuhkan tindakarr rawat inap (lihat Babpernberian aspirin, meskipun te{adi beberapa adaptasi 5e).mukosa pada banyak pasien sehingga perdarahan kembalike nilai dasar dalam waktu 4-6 rninggu. SALISILAT TAK.TERASETI LASI Pada dosis yang lebih tinggi, pasien dapat nrengalami Obat-obat yang ternlasuk dalam golongan ini meliputisttlisilisnrc -muntah, tinitus, pendengaran berkurang, dan magnesium kolin salisilat, natriunr salisilat, dan salisilsali-vertigo-yang dapat dipulihkan dengan nrenururrkau

/OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID 595silat. Semua salisilat tak-terasetilasi merupakan obat anti- 'lrlo\ zoinf-iamasi vang efektif, meskipun mungkin merupakananalgesik 1'ang tidak seefektif aspirin. Karena tidak se- H,N \"s\.\"t\efektif aspirin sebagai penghambat COX, obat ini dapat \,z\N--tdigunakan ketika pengl-rambat COX tidak dapat diguna- Hsckan, seperti pada pasien asma, pasien dengan kecencle- Celecoxibrullgan perdarahan, dan bahkan (di bawah pengawasanketat) penderita disfungsi ginjal. Salisilat tak-terasetilasi diberikan pada dosis yangsama dengan aspirin dan dapat dipantau rnenggunakar.rpengukuran salisilat dalam serum.Penghambat Selektif COX-2 sesekali dengan warfarin - seperti yang diharapkan terjadiPenglrambat selekhf COX-2, atau golongan coxib, clikem- pada obat yang dimetabolisasi oleh Cyp2cg.bangkan sebagai upaya untuk menghambat sintesis pros- Meskipun celecoxib memiliki efek simpang pacla sa-taglandin oleh isoenzim COX-2 yang diinduksi pacla luran cema separuh dari OAINS nonselektif, frekuensitempat inflarnasi tanpa mengganggu kerja isoenzim efek simpang lainnya harnpir sama dengan OAINS lain.COX-1 yang aktif sebagai \"pengurus rumah tangga,, di Celecoxib tidak lebih nrenyebabkan eclema atau efek pada ginjal daripada anggota lain dari golongan OAINS,saluran cerna, ginjal, dan trombosit. Coxib secara selektif tapi telah terbukti terjadi edema dan hipertensi.berikatan dan menyekat tempat aktif enzinr COX-2 jauhlebih efektif daripada COX-1. Penghambat COX-2 nremi- 2. Etoricoxibliki efek analgesik, antipiretik, dan anti-inflamasi serupa Etoricoxib, suatu turunan bipiridin, adalah penghambat selektif COX-2 generasi kedua yang rnerniliki rasio se-dengan OAINS nonselekdf tapi efek simpangnya pada sa- lektivitas tertinggi dari semua coxib untuk inhibisi COX_2luran cema telah berkurang sebesar separuhnya. Serupa relatif terhadap COX-1 . Obat ini sangat dinretabolisasi olehdengan hal ini, pengl-rambat COX-2 pada dosis biasa ter- errzin'r P450 hati dan ker.nudian diekskresi melalui ginjal serta menriliki waktu-paruh sebesar 22 jan. Etoricoxibbukti tidak memiliki dampak pada agregasi trornbosit, disetujui penggunaannya cli Inggris untuk terapi gejala dan tancla osteoartrihs (60 mg sekali sehari) dan artritisyar-rg diperantarai oleh isoenzim COX-1. Akibahrya, peng- reumatoid (90 mg sekali sehari), untuk terapi artritis gouthambat COX-2 tidak memiliki efek kardioprotektif seperti akut (120 mg sekali sehari), dan untuk rnereclakan nyeriOAINS nonselektif tradisional, yang menyebabkan bebe- ruruskuloskeletal akut (60 mg sekali sehari). persetujuanrapa pasien menggunakan aspirin dosis-rendah selain re- penggunaannva di AS rrasih tertunda. Etoricoxib 90 mggirner, coxib untuk ntempertahankan efek ini. Sat'angnva, sehari nremiliki efektivitas yang lebih tinggi dibandingkarena COX-2 secara konsritutif aktif dalam ginjal, dosis r\"raproxen 500 mg dua kali sehari dalam terapi artritispengharnbat COX-2 r'ang dianjurkan menvebabkan tok- reumatoid selama 12 n'rir-rggu. Etoricoxib memiliki efek-sisitas ginjal vang serupa dengarr vang diakibatkan oleh tivitas serupa dengan OAINS tradisiorral untuk osteoartri-OAINS tradisional. Data klinis telah rnenunjukkan adanl,a tis, atritis gout akut, dan dismerrorea printer serta uremilikiirrsideus kejadian trombotik kardiovaskular yang lebih profil kear.r.ranar-r terhadap saluran cerna yang serupa de-tinggi pada penggurlaarl penghambat COX-2 seperti rofe- ngan coxib laiunya. Karena strukfumya serupa dengan diclofenac, etoricoxib cocok urrtuk memantau fungsi haticoxib dan valdecoxib, rnenyebabkan obat-obat ini ditarik secara cernlat pada pasier-r pengguna obat ini.dari pasaran. 3. Meloksicam1. Celecoxib Meloxicam adalah suatu enolkarboksamida yang Lrer- kaitan dengan piroxicam dan terbukti lebih mengl-rambatCelecoxib rnerupakan penghambat COX-2 selektif - sekitar COX-2 daripada COX-1, khususnya pada dosis terapinya yang paling rendah, yakni7,5 mg/hari. Meloxicam tidak10-20 kali lebih selektif unruk COX-2 daripada COX-1. seselektif coxib lainnya dan rnurrgkin dianggap ,,cencle-Pertimbangau farmakokinetik dan dosis disajikan pada rurrg\" selektif daripacla \"sangat\" selektif. Obat ini populerTabel 36-1. di Eropa dan banyak ltegara lainnya untuk mengobati Celecoxib sama efektifnya dengan OAINS lair-r dalamterapi artritis reumatoid dan osteoartritis, clan pada ujicoba, celecoxib menyebabkan lebih seclikit ulkus enclos-kopik claripada kebanyakan OAINS laiulya. Mungkinkarena merupakan suafu sulfonamida, celecoxib dapatmenyebabkan ruam. Celecoxib tidak nlenpengaruhi agre-gasi trombosit pada dosis biasa dan hanya berinteraksi

596 / BAB 36kebanyakan penyakit reurnatik serta baru-baru ini dise- fenac dengan or.rreprazole, juga efektif mencegah percla- rahan rekuren, tapi efek simpangnl'a pacla ginjal seringtujui untuk terapi osteoartritis cli AS. Efektivitasnya pada ditemui pada pasien berisiko-tinggi. Dicloferrac pacla dosis 150 mg/hari tampaknva lnengganggu aliran darahosteoartritis serta artritis reumatoid serupa dengan ginjal dan laju filtrasi glon.rerulus. penir.rgkatan ar.nino-OAINS lainnl'a. N{eloxicam menyebabkan lebih sedikit transferase serurn dapat terjadi lebih sering pada obat ini daripada OAINS lainnya.gejala dan kor.nplikasi pada saluran cerna daripada piro- Sediaan oftalmik 0,1 % diarrjurkan untuk rnencegal\"rxicam, diclofenac, dan naproxen. Serupa dengan hal ini, peradangan n\"lata pascaoperasi dan clapat digunakan se-meskipun diketahui rnenghar-nbat sintesis tromboksan A,, telah operasi irnplantasi lensa dan strabismus. Suatu geltampaknya bahkan pada dosis supraterapeutik blokade topikal yallg ntengandung diclofenac 3% efektif rneng- obati keratosis akibat matahari. Diclofenac dalarn bentukmeloxicam terhadap trornboksan A\" tidak nrencapai supositoria rektal dapat dipertirnbangkar-r sebagai obat pilihan untuk analgesia pendahuluan dan rnual pasca-tingkatan yang cukup unfuk menirnbulkan penurunan operasi. Di Eropa, diclofenac juga tersedia sebagai obat kumur dan untuk pemberian intramuskular.fungsi tror.nbosit in vivo. Toksisitas lainnya serupa dengarr 2. DiflunisalOAINS lain. Meskipun diperoleh dari asarn salisilat, diflunisal ticlak4. Valdecoxib dimetabolisasi menjadi asam salisilat atau salisilat. ObatValdecoxib, suatu isoksazol pengganti diaril, merupakan ini lrenjalani siklus enterohepatik dengan reabsorpsipenghambat COX-2 baru yang sangat selektif. Ciri dan nretabolit glukuronidanya, diikuti dengan pernbelahandosis farmakokinetiknya pada artritis disajikan pada Tabel glukuronida tersebut untuk kembali melepaskan gugus36-1. Dosis analgesik valdecoxib adalah 20 rlg dua kali vang aktif. Diflunisal dimetabolisasi sesua kapasitas, de- ngan waktu-paruh berbagai dosis dalam serum rnenye-sehari. Toksisitasnya pada salurarr cerna dan organ lain rupai salisilat (Tabel 36-1). Pada artritis reumatoid, dosisserupa dengan coxib lainnya. Valdecoxib tidak memiliki yang dianjurkan adalah 500-1000 mg tiap hari clalamefek terhadap agregasi trombosit atau waktu perdarahan. dua dosis terbagi. Obat ini dianggap efektif khususnyaReaksi berat telah dilaporkan te{acii pada irrdividu yang unfuk nyeri kanker deugan metastasis tulang dan untuksensitif terhadap sulfonamida. Valdecoxib ditarik dari pe- perrgendalian nyeri pada operasi gigi (molar ketiga). Salepredaran di AS pada awal 2005 sebagai resporls terhadap oral cliflurrisal ?9/o r-nerupakan analgesik vang bermanfaatkekhawatirarl FDA mengenai risiko kardiovaskular dan secara klinis urrtuk Iesi pada mulut vang nveri.sindrom Stevens-Johnson, tapi obat ini rnasih tersedia dirlegara lainnya. Karena bersihannva bergarrtung pada fungsi ginjal serta nretabolisme hati, closis diflunisal harus dibatasio\ zo pada p35isn dengan gangguarl ginjal y'ang signifikan. 'e Profil efek simpangnya serupa dengan OAINS lain; pseu- doporfiria juga telah dilaporkan.HzN' Valdscoxib 3. EtodolacPENGHAMBAT COX NONSELEKTIF Etodolac adalah furunan asam asetat rasernat dengan waktu-paruh sedar-rg (Tabel 36-1. Etodolac sedikit lebih1. Diklofenak selektif terhadap COX-2 daripacla kebanyakan OAINS lainnya, dengan rasio aktivitas COX-2:COX-1 sekitar 10.Diklofenak adalah suatu furunan asam fenilasetat yang Tidak seperti kebanyakan OAINS rasernat lainnya, eto-relatif tidak selektif sebagai pengl-rarnbat COX. Ciri far-makokinetik dan dosisnya disajikan pada Tabel 36-1. dolac tidak mengalami inversi kiral pada badannya. Efek simpang terjadi pada sekitar 20% pasien dan me- Dosis etodolac adalah 200-400 mg tiga atau empat kali se-liputi gangguan saluran cerna, perdarahan sarnar saluran hari. Etodolac cukup baik meredakan nyeri pascaoperasicerna, dan ulkus lamburrg, meskipun ulkus lebih jarangterjadi daripada beberapa OAINS lainnya. Suatu sediaan pintas arteri koronaria, rneskipun telah dilaporkan terjadiyang menggabungkan diclofenac dengan misoprostol me- gangguan fungsi ginjal sernentara. Tidak ada data yangnurunkan kejadian ulkus saluran cerna bagian atas tapi menyarankan bahwa etodolac berbeda secara signifikanclapat menyebabkan diare. Kombinasi lainnya, yakni diclo- dengan OAINS lain kecuali dalam hal farmakokinetik- nya, meskipun telah diklaim bahwa etodolac lebih sedikit

rnenimbulkan toksisitas lambung (dalam hal ini, ulkus) OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID / 597 daripada OAINS rronselektif lainnya. duktus arteriosus paten vang sedang menufup pacla bavi_ bayi premalur, dengan efektivitas darr keanranan \.ang sanla 4. Fenoprofen dengan inclometasin. Jalur oral dan intraverra ilruprofen sama efektifrrya untuk indikasi ini. Fenoprofen, suafu furunan asant propionat, aclalah OAINS yang paling serir-rg rnenyebabkan nefritis inter- Terjadi iritasi dan perdarahan saluran cerna, u.alaLlpul-l lebih jarang c{aripada aspirin. penggunaan ibuproferr de_ stisial sehingga jarang digunakan. Toksisitasnya yang lain ngan aspirin dapat ntenunutktrn efek arrti_inflamasi total. nrenyerupai OAI NS lainnya. Obat ini relatif dikontraindikasikan pada penclerita polip 5. Flurbiprofen hidung, angioedenra, dan reaktivitas bronkospastik ter_ hadap aspirin. Di samping gejala saluran cerna (yang Flurbiprofen adalah suatu turunan asarn propionat de- ngan kemungkinan mekanisrne kerja yang lebih rumit dapat diubah oleh perrelanan bersama makanan), telah di_ daripada OAINS lairurya. Enar-sioner (S)(-)nya meng- lapolkan te{aclirrl,a ruam, pruritus, tinitus, pusing, nyeri hambat COX secara nonselektif, tapi enansiomer ini juga kepala, meningitis aseptik (khususnya pacla penderita telah terbukti mernpengarul-ri TNF-a dan sintesis nitrogen lupus eritematosus sistemik), ctan retensi cairan. Interaksi oksida di jaringan tikus. Flurbiprofen sangat dirnetabo- dengan antikoagulan jarang terjadi. lisasi di hati; enansiomer (R)(+) dan (S)(-)r-rya clir.netaboli-sasi secara berbeda, dan tidak mengalami konversi kiral. Pernberiarr ibuprofen mengantagol\"risasi itrhibisi trom_Akan tetapi, flurbiprofen tetap merrjalani sirkulasi ente- bosit ireversibel vang dipicu oleh aspi1l11. Oleh karena itu, rohepatik. terapi dengan ibuprofen pada pasien derrgan peningkatan risiko kardiovaskular dapat rnembatasi efek karc-liopro_ Efektivitas flurbiprofen pada closis 200-400 mg/hari tektif milik aspirin. Efek hematologik yang jarang rneliputiserupa dengan aspirin dan OAINS lainnya pada uji coba agranulositosis dan anemia aplastik. Efek terl.raclap girlalklinis untuk pasien artritis reunratoid, spondilitis ankilosa, (seperti sernua OAINS) nreliputi gagal ginjal akut, nefritisgout, and osteoartritis. Flurbiprofen juga tersedia clalam irrterstisial. darr sindrom nefrotik, tapi kesemuanya inibenbuk topikal mata untuk inhibisi miosis ir-rtraoperatif. jarang terjadi. Akhirnya, telah clilaporkan terjacli hepatitis.Flurbiprofen intravena terbukti efektif untuk analgesiaperioperatif pada operasi bedah minor untuk telinga, leher, 7. lndometasindarr hidung dan dalam bentuk tablet l-risap urrtuk rryeri lndonretasin, yang diperkenalkarr pacla tahurr 1963, acla_tenggorok. lah turunan indol (Gambar 36-1). Indontetasin merupakan penghambat COX nonselektif 1'arrg poten dan clapat juga N{eskipun profil efek siurpangnva serupa derrgan rnenghambat fosfolipase A dan C, menurunkan rnigrasiNSAID lainnva pada berbagai cara, flurbiprofen juga rreutrofil, dan rtrerrurunkan proliferasi sel T clarr sel B.dikaitkan, n'alaupun jarang, clengan kekakuan rocla gigi(cogtulwl rigitlity), ataksia, tremor, dan rnioklonus. Probenecici memperparlj6ng rvaktu-Paruh indometasin c'lerrgarr nrerrghambat bersihan ginjal dan ernpedu. Obat6. lbuprofen ini sangat lrerbecla dalar.n hal irrdikasi darr toksisitasnvaIbuprofen merupakan furunan sederhana asanr fenilpro-pionat. Pada dosis sekitar 2400 mg per hari, efek anli- clengarr OAINS lain.inflarnasi ibuprofen setara dengan 4 g aspirirr. Ciri famra-kokineriknya disajikan pada Tabel 36-1. Indometasin diirrclikasikar-r untuk keadaan reumatik darr khususnya populer untuk gout dan sponclilitis an_ Ibuprofen oral sering diresepkan dalarn dosis yang lebih kilosa. Selain ihr, indorrretasin telah cligunakan unfukkecil (<2400 rng/l-rari); pada dosis ini, ibuprofenefektif sebagai mengobati duktus arteriosus paten. Obat ini telah cliuji_analgesik tapi tidak sebagai anti-inflamasi. Obat ini tersedia karr pada berbagai uji coba kecil atau tak terkontrol untuk berbagai penyakit lain, ten.nasuk sir\"rclrom sweet, artritisbebas dalam dosis yang kecil dan dijual clalam berbagai reumatoid juvenil, pleurisi, srndronl nefrotik, cliabetesnama dagang. Sediaan krim topikal tampaknya diserap ke insipidus, vaskulitis urtikaria, nyeri pascaepisiotor.ni, dandalam fasia dan otog bentuk (S)(-)nya telah diujikan. Krinr profilaksis untuk osifikasi heterotropik pacla artroplasti.ibuprofen lebih efektif claripada krim plasebo untuk te;api Sediaarr indometasin untuk rnata tampaknya efektif untukosteoartritis primer pada lutut. Sediaan ibuprofen 400 mg peradangan konjungtiva dan unfuk mengurangi nyeridalam bentuk gel cair cepat n.reredakan dan cukup efektif pascaabrasi kornea traur.natik. peradangan gusi berku_dalam nyeri gigi pascaoperasi. Jika dibanclingkan clengan rang pascapenrberian trilas rnulut indometasin. Irrjeksiindornetasin, ibuprofen tidak lebih menurunkan keluaran epidural mampu meredakan nyeri setara detrgan y,angurine dan juga tidak lebih menyebabkan retensi cairan dicapai dengarr rnetilprednisolon pada sindrom pasca_daripada indometasin. Ibuprofen efektif dalam mengobati laminektomi. Pada dosis yang lebil-r tinggi, paling tidak sepertiga pen_ derita bereaksi terhadap indometasin sehirrgga nrenrbuat

598 i BAB 36penggunaannya harus dihentikan. Efek terhadap saluran asam asetat yang aktif dalarn tubuh. Obat ini diberikancerna meliputi nyeri abdomen, diare, perdarahan saluran sebagai calon obat keton yang strukturnya menyerupaicerna, dan pankreatibis. Nyeri kepala dialarni oleh 15- naproxen (Garnbar 36-1). Waktu-paruhnya yang lebih25% penderita dan mungkin disertai dengan pusing, bi- dari24jam (Tabel 36-1) rnernungkinkan obat ini diberikanngung, dan depresi. Adanya psikosis dan halusinasi dalam dosis sekali sehari, dan obat ini tarnpaknya tidakjarang dilaporkan. Kelainan hati jarang terjadi. Reaksi tnengalami sirkulasi enterohepatik. Gangguan pada ginjalhematologik yang berat telah dilaporkan terjadi, meliputi menyebabkan waktu-paruhnya menjadi dua kali lebihtrombositopenia dan anemia aplastik. Hiperkalemia telah panjang dan peningkatan area di bawah kurva sebesardilaporkan dan berhubungan dengan inhibisi sintesis 30%. Sifat obat ir-ri sangat mirip dengan OAINS lainnya, meskipun lebih sedikit mencederai lambung daripadaprostaglandin di ginjal. Nekrosis papiler ginjal juga OAINS lainnya ketika diberikan dalam dosis 1000 rng/pernah diamati terjadi. Sejumlah interaksi dengan obat lain hari. Sayangnya, sering kali diperlukan dosis yang lebihtelah dilaporkan (lihat Lampiran II). tinggi (rnisalnya, 1500-2000 rng/hari, dan obat ini rneru- pakan OAINS yang sangat mahal. Seperti naproxen, r-ra-8. Ketoprofen bumetone telah dilaporkan rnenyebabkan pseudoporfiria dan fotosensitivitas pada beberapa pasien. Efek simpangKetoprofen adalah turunan asam propionat yang n\"reng- lainnya rnenyerupai OAINS lain.hambat kedua jenis COX (secara nonselektiQ dan lipoksi-genase. Ciri farmakokinetiknya disajikan pada Tabel 36-1. 72. NaproxenPemberian bersama probenesid meningkatkan kadar ke-toprofen dan memperpanjang waktu-paruhnya di plasma. Naproxen merupakan suatu turunan asam naftilpropio- Efektivitas ketoprofen pada dosis 100-300 mg/hari se- nat. Obat ini merupakan satu-satunya OAINS yang saatrupa dengan OAINS lain dalam terapi artritis reumatoid, ini dipasarkan sebagai enansiomer tunggal, dan obat iniosteoartritis, gout, disrnenorea, dan keadaan nyeri lain- merupakan penghambat COX nonselektif. Fraksi bebasnya. Meskipun berefek ganda terhadap prostaglandir-r dan naproxen secara bermakna lebih tinggi pada perempuanleukotrien, ketoprofen tidak lebih baik daripada OAINSlainnya. Efek simpang utamanya adalah pada saluran daripada pada laki-laki, meskipun ikatan albumin sangat tinggi pada kedua jenis kelamin (Tabel 36-1). Naproxencerna dan susunan saraf pusat. efektif untuk indikasi reu n-ratologik yang biasa dan te.rsedia dalam bentuk sediaan lepas-lambat dan suspensi oral.9. Ketorolac 'Suatu sediaan topikal dan larutan oftalmik juga tersedia.Ketorolak adalah OAINS yang diperkenalkan untuk peng- Perdarahan saluran cerna bagian atas pada penggu-gunaan sistemik, terutama sebagai analgesik, bukan se- naan bebas insiderrsnl.a rendah, tapi masih dua kali lebihbagai obat anti-inflamasi (n'alaupun mempunyai sifat besar daripada ibuprofen (mungkin akibat efek dosis).khas OAINS). Farmakokinetiknya disajikan pada Tabel Kasus-kasus langka pneurnorritis alergika, vaskulitis leu-36-1. Obat ini merupakan analgesik yang efektif dan ber- kositoklastik, dan pseudoporfiria serta efek simpang ter-hasil digunakan untuk menggantikan morfil dalar.n bebe- kait OAINS lainnya telah diarnati terjadi.rapa situasi yang melibatkan nyeri pascaoperasi ringandan sedang. Obat ini paling sering diberikan secara intra- 73. Oxaprozinmuskular atau intravena, tetapi juga tersedia bentuk dosisoral. Ketika digunakan dengan suatu opioid, ketorolac Oxaprozin adalal-r OAINS rurunan asam propionat lain-dapat menurunkan keperluan akan opioid hingga 25-50%. nya. Seperti terlihat pada Tabel 36-1, perbedaan utamanyaSuafu sediaan ketorolak mata tersedia untuk peradang- dengan anggota lain subgolongan ini adalah waktu paruh-an pada mata. Toksisitasnya serupa dengan OAINS lain, nya yang sangat panjang (50-60 jarn); meskipun oxa-meskipun toksisitas ginjalnya lebih sering terjadi akibat prozin tidak mengalami sirkulasi enterohepatik. Obat inipenggunaan kronik. merniliki manfaat dan risiko yang sanla dengan OAINS lain. Oxaprozin merupakan suafu urikosurik ringan, mem-1O. Meklofenamat & Asam Mefenamat buatnya berpotensi lebih berrnanfaat pada gout daripada OAINS Iainnya.Meclofenamate dan asam rnefenamat (Tabel 36-1) neng-hambat kedua COX dan fosfolipase A\". Kedua obat ini 14, Phenylbutazonejarang digunakan saat ini. Phenylbutazone, suatu turunan pirazolon, cepat populer 11. Nabumetone setelalr diperkenalkan pada 1949 tapi, karena toksisitasnya, jarang digunakan saat irri.Nabumetone adalah satu-satunya OAINS tak-asam yangdigunakan saat ini; nabumetone diubah menjadi turunan

75. Piroxicam OBAT ANTI.INFLAMAsI NONSTEROID / 599Piroxicam, suatu oxicam (Gambar 36-1), adalah peng- uratdalam serunt. Tiaprofen tersedia untuk per.uLrerian oralhambat COX nonselektif yang pada konsentrasi tir\"rggi dan intramuskular. Profil efektivitas dan efek sirnpangnl,ajuga mengharnbat migrasi leukosit polimorfonuklear, me- urenyerupai OAINS lainnya. Tiaprrofen tidak terseclia di AS.nurunkan produksi radikal oksigen, darr menghambatfungsi lir.rrfosit. Waktu-paruhnya yang panjang (Tabel 36-1) 79. Tolmetinrnemungkinkan dosisnya diberikan sekali sehari. Tolmetirr adalah penghambat COX nor.rselektif dengan Piroxicam dapat digunakan unfuk indikasi reumatik waktu-paruh yang perrdek (1-2 jam) dan jararrg digurra-biasa. Toksisitasnya meliputi gejala-gejala pada saluran karr. Profil efektivitas dan toksisitasnya serupa derrgarrcerna (20% pasien), pusing, tinitus, n1'eri kepala, darr OAINS lain dengan perkecualian sebagai berikut: obat iniruam. Ketika piroxicam digunakan dalarn dosis yang tidak efektif (untuk alasan yang tidak jelas) dalar.u terapilebih tinggi dari 20 mg/hari, terjadi peningkatan insidens gout, dan dapat (arang) menyebabkan trombositopenikulkus peptikum dan perdarahan. Stucli epider-r.riologik purPura.menunjukkan bahwa risiko kedua kejadian ini 9,5 kalilebih tinggi pada piroxicam daripada OAINS lairr. 2O. Azapropazone & Carprofen16. Sulindak Obat-obat irri tersedia di barryak rlegara lain tetapi tidak diperdagangkan di AS. Struktur azapropazone (apazone),Sulindak adalah suatu calon obat sulfoksida. Obat ini di- turunan pirazolon, berhubungan dengan fenilbutazon,metabolisasi secara reversibel menjadi metabolit sulfida tetapi tampaknl,a lebih jarang menimbulkan agranulosi- tosis. Waktu-paruhnya yang sebesar 72-76 jarn dapataktif, yang diekskresi dalan'r empedu dan kemudian dire- memanjang sebesar dua kali lipat pada pasien denganabsorpsi dari usus. Siklus enterohepatik r.nemperpanjang penurunall fungsi ginjal. Carprofen adalal-r turur-ran asarn propionat dengan waktu paruh sebesar 10-16 jam. Indikasidurasi kerjanya menjadi '12-'16 jan. dan efek simpang azapropazone dan carprofen serupa Indikasi dan efek sirnpang sulindac serupa dengan dengan OAINS lanr.OAINS lain. Selain diindikasikan untuk penyakit reurna-tik, sulindac mensupresi poliposis usus fanilial; sulindac FARMAKOLOGI KLINIS OAINSdapat menghar.nbat perkembangau karrker kolon, payu- Ser.nua OAINS, termasuk aspirin, memiliki efektivitasdara, dan prostat pada manusia. Obat ini tampaknya yarlg sama kecuali beberapa obat-tolmetin tampaknl,a tidak efektif untuk gout, c.larr asl.ririn kurang efektif cliban-rnenghambat terjadinya kanker saluran cerna pada tikus. dirrgkarr clengan OAINS lainnva (misalrrva, indonietasin)Efek vang terakhir irri dapat disebabkarr oleh sulfon ke- urrtuk spondilitis ankilosa. Oleh karena itu, OAINS cen-timbang oleh sulfida. clerurrg clibedakan atas dasar toksisitas dan efektivitas Di antara treberapa reaksi sinrpang ),ang berat, sindrom bial'anva. Sebagai corrtoh, efek samping ketorolac terha-nekrolisis epidermal Stevens-Johnsorr, tromLrositoperria, dap saluran cema dan ginjal membatasi penggunaarxlya.agrarrulositosis, dan srnclrom nefrotik telah diamati ter- Beberapa penelitian menyatakan bahwa indomethacin,jadi. Seperti dicloferrac, sulindac cenderung menvebabkanpeningkatan aminotransferase serunr; sulindac kadang tolmefin, dan meclofenarnate rnerupakan OAINS yang toksisitasnya paling besar, sedangkar-r toksisitas salisilat,juga dikaitkan dengar.r kerusakan hati kolestatik, yang aspirin, dan ibuprofen adalah yang paling kecil. pengham-rnenghilang atau mereda ketika obat diherrtikan. bat COX-2 selektif tidak diikutsertakan dalam analisis ini.77. Tenoxicam Pada perrderita insufisiensi ginjal, paling baik diguna- kan salisilat tak-terasetilasi. Fenoproferr jarar-rg digunakanTenoxicam adalah suafu oxicam yallg serupa dengari karena menyebabkan nefritis irrterstisial (walaupun lang-piroxicam dan merniliki profil inhibisi COX nonselektif, ka). Diklofer-rak dan sulindak lebih sering nrenimbulkanwaktu-paruh yang panjarrg (72 jan't), efektivitas, dan tok- kelainarr pada uji fungsi hati daripada OAINS lainnya. Penghambat COX-2 selektif yang relatif mahal mung-sisitas yang sarna dengan piroxicam. Obat ini tersedia di kin paling arnan digunakan pada pasien yang berisikoluar negeri tapi tidak di AS. tinggi mengalami perdarahan saluran cerna, tapi obat ini memiliki risiko lebih tinggi menimbulkan toksisitas78. Tiaprofen kardiovaskular. Celecoxib atau suatu OAINS nonseiektifTiaprofen adalah turunan asam propionat rasemat tapi plus omeprazole atau n-risoprostol urungkin sesuai untuktidak mengalarni stereokonversi. Waktu-paruh serurllnya digunakan pada pasien yang berisiko tirrggi rnengalamipendek (1-2 jam) dengar\"r peningkatan hingga rnencapai2-4 jarn pada usia lanjut. Obat ini menghambat reabsorpsiasam urat ginjal sehingga sedikit rnenurunkan kadar asam

500 i BAB 36 Mekanisme Keriaperdarahan saluran cerna; meskipun terbilang mahal, Mekanisme kerja utama metotreksat pada dosis kecil yang digunakan dalam penyakit reurnatik rnungkin berkaitanharga kombinasi ini efektif untuk subpopulasi pasien dengan inhibisi aminoimidazolkarboksarnid riborrukleo- tida (AICAR) transforrnilase dan tirnidilat sintetase, dengandemikian. efek sekunder terhadap kemotaksis polimorfonuklear. Jadi, pilihan OAINS membutul\"rkan keseimbangan Metotreksat rnemiliki beberapa efek pada dihidrofolatantara efikasi, efektivitas biaya, keamarran, dan berbagai reduktase dan mempengaruhi fungsi limfosit serta mak-faktor perorangan (misalnya, obat lain yang juga sedang rofag, tapi rnekanisme irri bukanlah mekanisme kerjadigunakan, penyakit penyerta, kepatuhan, payung asu-ransi medis), sehingga tidak ada satu OAINS yang paling utama.baik untuk semua pasien. Akan tetapi, mungkin ada satuatau dua OAINS yang paling baik untuk orang-orarlg Farmakokinetiktertenfu. Sekitar 70% obat ini diabsorpsi pascapenrberian oral (lihat Bab 55). Metotreksat dimetabolisasi rnenjadi metabolit ter- :.: II. OBAT ANTIREUMATIK hiclroksilasi yarrg kurar.rg aktif, c-larr keduanva senyawa PEMODIFIKASI PENYAKIT incluk dan r.netabolihrva mengalami poliglutamasi dalanr sel, tempat mereka tinggal lebih lama. Wakhr-paruh meto- (DISEASE-MODTFYTNG treksat dalam serum biasanya hanya 6-9 jam, meskipun ANTIRHEUMATIC DRUGS, pada beberapa orang dapat rnencapai 24 ian. Kadar rne- DMARDS) totreksat meningkat dengan adanl'a hidroksiklorokuin. Obat ir-ri terutarna diekskresi clalam urine, tapi juga dapatPenelitian klinis dan epidemiologis yang cerrnat telah diekskresi dalam ernpedu hingga sebesar 30%.r\"nenunjukkan bahwa artritis reumatoid merupakan suatupenyakit imunologik yang n\"renyebabkan efek sistemik Indikasibermakna yang l.nernperpendek usia hidup, selain jugaurerupakan penyakit persendian yang lnenurunkan mo- N{eskipun reginen dosis metotreksat yang paling banyakbilitas dan kualitas hiciup. OAINS terutama meredakan digunakan dalarn terapi artritis reumatoid adalah sebesargejala; obat-obat ini mengurangi peraclangan dan nyeri 15-25 mg tiap minggu, terdapat peningkatan efek l-ringgayang disebabkannya serta sering kali rnenjaga fungsi, mencapai 30 atau 35 mg tiap rninggu. Obat ini mengurangitap.ri ms..1. hanva sedikit mempengaruhi perkembangan frekuensi rrrunculnl,a erosi baru. Berbagai bukti mendu-destruksi tulang dan kartilago. Sejak saat itu, berbagai kung perrggunaannva dalam artritis kronik juvenil, danupal'a dipusatkan untuk menemukan terapi yarrg dapat obat irri telah digunakan dalarn psoriasis, artritis psoriaLik, sporrdilitis ankilosa, polimiositis, demratonriositis, granu-rnenghentikan - atau setidakrrr,a nremperlamlrat - pern- lomatosis lVegener, arteritis sel raksasa, lupus eritemato-burukan ini dengan memodifikasi penvakit itu sendiri. sus sistemik, dan vaskulitis.Pengaruh terapi pemodifikasi penvakit n\"rernbutuhkan Efek Simpangwaktu 6 minggu sarnpai 6 bulan agar hasilnva terlihat; hal Mual dar-r ulkus rnukosa adalah toksisitas yang paling sering terjadi. Hepatotoksisitas yang prrogresif dan ber-ini terjadi karena kerja r-nereka lambat jika dibandingkan hubungan dengan dosis dalam bentuk peningkatan enzimdengan OAINS. Terapi-terapi ini meliputi metotreksat, sering terjadi, tapi sirosis jarang terjadi (< 1%). Toksisitas hati tidak terkait dengan kadar uretotreksat dalam serum,azatioprin, penisilamin, hidroksiklorokuin dan klorokuin,senyawa emas organik, sulfasalazin, beberapa agen pe- clan tindak lanjut biopsi hati l-ranya dianjurkan tiap 5modulasi irnun lainny,a, aferesis imunoadsorpsi. Efikasi tal-run. Dilaporkan terjadi reaksi \"hipersensitivitas\" padajangka-panjang berbagai terapi ini masih diliputi berbagai paru disertai sesak napas akut yang langka terjadi, begitukontroversi. juga dengan reaksi pseudolin'rfomatosa. Insidens kelain- an uji fungsi saluran cerna dan hati dapat diturunkan de-METOTREKSAT ngan mellggunakan leucovorin 24 jam sehabis tiap closisMetotreksat saat ini dianggap sebagai DMARD pilihan mingguan atau menggunakan asam folat hariau. Obat inipertama untuk mengobati artritis reumatoid dar-r digur.ra- dikontraindikasikan pada keharnilan.'kan pada sekitar 60% pasien. Metotreksat aktif dalanrartritis reumatoid pada dosis yang lebih rendal-r daripadayang diburuhkan dalam kemoterapi kanker (lihat Bab 55).

KLORAMBUSIL IOBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID 601Mekanisme Kerja & Farmakokinetik stKtosPoRrNKlorambusil, mungkin melalui metabolitnya yakni Mekanisme Kerjamustard asam fenilasetat, menaut silang DNA sehingga Melalui pengaturan transkripsi gen, siklosporin meng-mencegah replikasi sel. Bioavailabilitasnya adalah sekitar hambat produksi reseptor interleukin-l dan interleukin-270% dan dimetabolisasi secara utuh, dengan ekskresi yang dan secara sekunder menghambat interaksi makrofag-sel T dan responsivitas sel T (lihat Bab 56). Fungsi sel B yanglengkap dalam 24 jam. bergantung pada sel T juga ikut terpengaruh.lndikasi FarmakokinetikSatu uji coba samar ganda terkontrol ditambah dengan aberbagai temuan anekdotal menjadi bukti efikasi klo- Absorpsi siklosporin tidaklah konlplet dan sangatlahrambusil pada artritis reumatoid. Klorambusil juga telah tidak teratur, meskipun bentuk mikroernulsi yang barudigunakan dalam penyakit Behqet, lupus eritematosus meningkatkan konsistensinya dan menghasilkan bioavai-sistemik, vaskulitis, dan kelainan autoimun lainnya. labilitas sebesar 20-30%. Jus jeruk bali meningkatkan bio-Efek Simpang availabilitas siklosporin hingga mencapai 62%. SiklosporinToksisitas obat ini yang paling sering terjadi adalah sup-resi sumsum tulang yang berl'rubungan dengan dosis. dimetabolisasi oleh CYP3A dan, oleh karena itu, dapat berinteraksi dengan berbagai macaln obat (lihat Bab 56Infertilitas dengan azoospermia dan amenorea juga ter-jadi. Risiko terjadinya neoplasia meningkat, dengan ri- dan Larnpiran II).siko relatif leukemia meningkat sekitar 10 kali lipat di-bandingkan dengan populasi umum, terutama setelah tndikasilebih dari 3 tahun penggunaan. Siklosporin disetujui penggunaannya untuk artritis reu-SIKTOFOSFAMID matoid dan menunda munculnya erosi tulang baru. La-Mekanisme Keria poran anekdotal menyatakan bahwa obat ini bermanfaat dalam lupus eriternatosus sisternik, polirniositis dan der-Metabolit aktif siklofosfamid yang utama adalah mustard matomiositis, granulomatosis Wegener, dan artritis kronik juvenil.fosforamid, yang menaut-silang DNA untuk mencegahreplikasi sel. Obat ini menekan fungsi sel T dan sel B se- Efek Simpangbesar 30-40%; supresi sel T berkorelasi dengan respons Siklosporin jelas memiliki nefrotoksisitas, dan toksisitas-klinis dalam penyakit reumatik. nya dapat meningkat dengan interaksi obat diltiazern, diuretik hemat-kalium, dan obat lain yang rnenghambatFarmakokinetik CYP3A. Kreatinin serum harus dimonitor secara ketat. Toksisitas lainnya meliputi hipertensi, hiperkalemia, hepa-Lihat Bab 55. totoksisitas, hiperplasia gusi, dan hirsulisrne.lndikasi AZATIOPRINSiklofosfamid aktif terhadap artritis reumatoid ketika Mekanisme Kerjadiberikan per oral dalam dosis 2 mg/kg/hari tapi tidak Azatioprin bekerja melalui metabolit utamanya, yakniketika diberikan secara intravena. Siklofosfamid diguna- 6-tioguanin. 6-Tioguanin menekan sintesis asam inosinat,kan secara teratur unfuk mengobati lupus eritematosus sis- fungsi sel B dan sel T, produksi imunoglobulin, dan sekresitemik, vaskulitis, granulomatosis Wegener, dan beberapa interleukin-2 (lihat Bab 56).penyakit reumatik berat. FarmakokinetikEfek Simpang Metabolisme azatioprin terjadi dalam dua bentuk di rna-Siklofosfamid menyebabkan infertilitas bermakna terkait- syarakat dengan pemetabolisme cepat membersihkan obatdosis pada laki-laki dan perempuan, begitu juga dengansupresi sumsum tulang, alopesia, sistitis hemoragik, dan empat kali lebih cepat daripada pemetabolisme lambat.karsinoma kandung kemih (arang) (lihat Bab 55). Produksi 6-tioguanin bergantung pada tiopurin metil- transferase (TPMT), dan pasien dengan aklivitas TPMT yang rendah atau tidak ada sama sekali (0,3% dalam

602 / BAB 36 Mekanisme efek anti-inflamasi obat-obat ini pada penya- kit reumatik masih belum jelas. Telah diajukan mekanis-masyarakat) secara khusus berisiko tinggi mengalami mie- me sebagai berikut: supresi respons limfosit T terhadaplosupresi akibat konsentrasi obat induk yang berlebihanjika dosisnya tidak disesuaikan. mitogen, penurunan kemotaksis leukosit, stabilisasi enzim lisosom, inhibisi sintesis DNA dan RNA, dan terperang-Indikasi kapnya radikal bebas.Azatioprin disetujui penggunaannya dalarn artritis reu- Farmakokinetikmatoid dan digunakan pada dosis 2 mg/kg/hari. Uji cobaterkontrol menunjukkan efikasi pada artritis psoriatik, ar- Antimalaria cepat diabsorpsi tapi yang terikat pada pro-tritis reaktif, polirniositis, lupus eritematosus sistemik, dan tein di plasma hanya sebesar 50%. Obat ini sangat terikatpenyakit Behget. pada jaringan, khususnya di jaringan yang mengandung melanin, seperti mata. Anhimalaria dideaminasi di hati danEfek Simpang memiliki waktu-paruh eliminasi darah hingga mencapaiToksisitas azatioprin meliputi supresi sumsuln tulang, 45 hari.gangguan saluran cerna, dan sejumlah peningkatan ri- lndikasisiko infeksi. Seperti diperlihatkan pada Bab 56, limfomadapat meningkat akibat penggunaan azatioprin. Pada Antimalaria disebujui penggunaannya untuk artritis reu-keadaan yang jarang, demam, ruam, dan hepatotoksisitas rnatoid tapi tidak terlalu dianggap sebagai DMARD yangmenandakan adanya reaksi alergi akut. efektif. Hubungan antara respons-dosis dan respons-kon- sentrasi serum telah diamati terjadi pada hidroksikloro-MIKOFENOLAT MOFETIL kuin, dan pemberian bolus clapat meningkatkan responsMekanisme Kerja terhadap obat ini. Meskipun antirnalaria meningkatkanMikofenolat mofetil (MMF) diubah menjadi asam rnikofe- gejala, tidak ada bukti bahwa senyawa ini mengubahnilat, bentuk aktif obat ini. Produk aktifnya menghambatsitosin monofosfat dehidrogenase dan, kemudian meng- cedera menulang (bony dantage) dalam artritis reumatoidhambat proliferasi limfosit sel T; di hilir, MMF mengham- pada dosis biasa (hingga hidroksiklorokuin 6,a mg/kg/bat adesi leukosit ke sel endotel melalui inhibisi E-selektin, hari atau klorokuin 200 mg/hari). Respons biasanya mem-P-selektiu, dan molekul 1 adesi intrasel. butuhkan waktu 3-6 bulan untuk muncul. Antimalaria sering digunakan untuk terapi manifestasi kulit, serositis,Farmakokinetik dan nyeri sendi dari lupus eritematosus sistemik, dan obat ini telah digunakan dalam sindrom Sjcigren.L.ihat Bab 56 Efek Simpanglndikasi Meskipun toksisitas okular (Bab 53) dapat terjadi padaMMF efektif dalam terapi penyakit ginjal akibat lupus dosis yang lebih besar dari 250 mg/hari untuk klorokuineritematosus sistemik dan mungkin bermanfaat dalam dan lebih besar dari 6,4 ng/kg/hari untuk hidroksiklo-vaskulitis dan granulomatosis Wagener. Meskipun se- rokuin, toksisitas ini jarang terjadi pada dosis yang lebihsekali digunakan dalam dosis 2 g/hari untuk mengobati rendah. Walaupun demikian, pemantauan oftalmologikartribis reumatoid, tidak ada data yang cukup terkontrol dianjurkan untuk dilakukan tiap 6-12 bulan. Toksisitas laindengan baik mengenai efikasi MMF pada penyakit ini. meliputi dispepsia, rnual, muntah, nyeri abdomen, ruam, dan mimpi buruk. Obat ini tampaknya relatif aman padaEfek simpangPerbandingannya dengan azatioprin dalam literatur kehamilan.transplantasi ginjal menunjukkan bahwa MMF dan aza-tioprin memiliki profil toksisitas terhadap saluran cerna, EMAShematopoelik, dan hati yang serupa, dengan kemungkinan Senyawa emas pertama kali dibuktikan efektif dalam uji samar-ganda besar pada tahun 1960. Karena toksisitasnya,adanya penumnan insidens infeksi jamur pada pasien emas jarang digunakan saat ini. Bentuk intramuskular-yang diobati dengan MMF. Toksisitas hepatik jarang ter- nya (aurotiomalat dan aurotioglukosa) mengandung 50% enras bebas. Bentuk oral (auranofin) mengandung 29o/.jadi tetapi tetap harus dipantau. emas bebas.KTOROKUIN & HIDROKSIKLOROKUINMekanisme Kerja Mekanisme KerjaKlorokuin dan hidroksiklorokuin digunakan terutama Emas mengubah morfologi dan kemampuan fungsionaldalam malaria (lihat Bab 53) dan pada penyakit reumatik. makrofag manusia-hal ini kernungkinan merupakan

kerja utama mereka. Akibatnya, teryadi inhibisi pada OBAT ANTI.INFLAMASI NONSTEROID I 603produksi monocyte chemotactic factor-l, interleukin-8, in-terleukin-1B serta faktor pertumbuhan endotel vaskular, lanjut rnenjadi sindrorn nefrotik. Toksisitas yang langkaSenyawa emas intramuskular juga mengubah aktivitas meliputi enterokolitis, ikterus kolestatik, neuropati perifer,enzim lisosom, menurunkan pelepasan histamin dari sel dan infilhat paru. Penumpukan emas di kornea terjadi, tapimast, menginaktivasi komponen pertama komplemery tidak terlalu bermakna secara klinis. Dapat terjadi reaksidan menekan aktivitas fagositik milik leukosit polimorfo- nitritoid (berkeringat, flushittg, dan nyeri kepala), teruta-nuklear. Emas bentuk oral (auranofin) juga menghambat ma dengan emas tiomalat, dan lebih mungkin disebabkan oleh vehikulumnya daripada gararn ernasnya sendiri. Efekpelepasan prostaglandin E, dan leukotrien Bo. simpang emas ini rnenyebabkan 30-40% pasien meng-Farmakokinetik hentikan terapi ernasnya dalam waktu setahun.Bioavailabilitas senyawa ini tinggi pascapemberian intra-muskular dan cenderung terkonsentrasi di membran si- PENISILAMINnovial, hati, ginjal, limpa, kelenjar getah bening, dansumsum tulang. Satu bulan pascainjeksi intramuskular, Penisilamin, suatu rnetabolit penisilin, rnerupakan arralog asam arnino sistein. Isomer D-nya cligunakan unfuk meng-75-80'/\" obat dieliminasi dari serum, tapi total waktu-paruh obati artritis reurnatoid. Per-risilamin saat ini jarang digu-emas intramuskular dalarn tubuh adalah sekitar 1 tahun. nakan karena toksisitasnya.Bioavailabilitas auranofin hanya sekitar 25%. Senyawaemas diekskresi sekitar 65% dalan urine dan 33% via feses. SULFASALAZINTidak ada hubungan antara konsentrasi emas dalam serum Mekanisme Kerjadan efikasi atau toksisitasnva. Sulfasalazin dimetabolisasi menjadi sulfapiridin danlndikasi asam S-aminosalisilat, dan sulfapiridin diperkirakan me- rupakan gugus sulfasalazin yang aktif rnengobati artritisEmas efektif mengobati artritis reurnatoid aktif dan ter- reumatoid (tidak seperti pada penyakit peradangan usus;bukti memperlambat pemburukan penyakit secara radio- lihat Bab 63). Beberapa pihak percaya bahwa senyawalogik. Emas juga telah digunakan pada sindrom Sjcigren induknya, yakni sulfasalazin, juga rnemiliki efek. Pada pa-dan artritis reumatoid juvenil, sedangkan penggunaannya sien artritis yang mendapat pengobatan, produksi faktorpada'pengobatan artritis psoriatik masih kontroversial. reumatoid IgA dan IgM menurun. Supresi respons sel TDi Jepang, emas digunakan untuk mengobali asrna. Emas terhadap concanavalin dan ir-rhibisi terhadap proliferasidalam bentuk oral efektif mengobati artritis reumatoid, sel B in vitro juga telah terlihat. Tidak jelas apakah temuantapi tarnpaknya kurang efektif jika dibandingkan dengan ini berkaitan dengan efikasi klinis sulfasalazin pada artritissediaan inhamuskular dan umumnva dirasa hanya me-miliki efek sedang. reumatoid.Penggunaan Klinis FarmakokinetikEmas intramuskular diberikan dalam dosis uji sebesar 5-25 Hanya 10-20% dari sulfasalazin oral y,ang diabsorpsi, rnes-mg dan kemudian dalam dosis intramuskular sebesar 50 kipun fraksinya mengalan.ri resirkulasi enterohepatik kemg tiap minggu selama 20 rninggu. Terapi yang dilaku- dalarn usus, tempat sulfasalazin direduksi oleh bakterikan secara kcintinu, dengan respons yang dipertahankan dalam usus unLuk membebasakan sulfapiridin dan asamagar tetap sama, sering memungkinkan dosis diperpan-jang pemberiannya hingga 2,3, atau 4 minggu. Emas oral 5-aminosalisilat. Sulfapiridin diabsorpsi dengan baik,umumnya diberikan dalam dosis 6 mg sehari. sementara asam S-aminosalisilat tetap tidak diabsorpsi. Sejumlah sulfasalazin diekskresi tanpa mengalarni per-Efek Simpang ubahan di dalam urine, sementara sulfapiridir-r diekskresi pascaasetilasi dan hidroksilasi hepatik. Waktu-parul-r sul-Ruam kulit yang gatal terjadi pada 15-20% penderita, fasalazin adalah 6-17 jam.beberapa terkait dengan eosinofilia. Stomatitis dan rasabesi di mulut sering dijun'rpai. Kelainan hematologik, ter- Indikasimasuk trombositopenia, leukopenia, dan bahkan pansi-topenia terjadi pada 1-10% penderita. Anemia aplastik, Sulfasalazin efektif pada artritis reurnatoid clan nengu-meskipun sangat jarang, dapat berakibat fatal. Kira-kira rangi pemburukan penyakit ini secara radiologik. Sulfa-8-10% penderita menderita proteinuria yallg dapat ber- salazin telah digunakan dalarn artritis kronik juvenil dan spondilitis ankilosa serta uveitis yang terkait dengan pe- nyakit ini. Regimen sulfasalazin biasanya sebesar 2-3 g/ hari.

604 / BAB 35 efektif baik sebagai monoterapi maupun dalam kombinasi dengan metotreksat dan DMARD lainnya. Dosis biasanyaEfek Simpang adalah 40 mg tiap dua minggu, meskipun terjadi pening- katan respons pada dosis yang lebih tinggi. AdalimumabSekitar 30% pasien yang menggunakan sulfasalazin ber- saat ini sedang diujikan pada psoriasis, spondilitis ankilosa,henti menggunakan obat karena toksisitasnya. Efek sam- penyakit Crohn, dan artritis kronik juvenil.pingnya yang sering terjadi meliputi mual, muntah, nyerikepala, dan ruam. Anemia hemolitik dan methemoglo- Efek Simpangbinemia juga terjadi, tapi jarang. Neutropenia terjadi pada1,4-4,4% pasien, sementara trombositopenia sangat jarang Serupa dengan agen penyekat TNF-u lainnya, risiko infeksiterjadi. Toksisitas pada paru dan DNA heliks ganda yang yang bergantung makrofag (termasuk tuberkulosis danpositif juga kadang dijumpai, tapi lupus yang disebabkan infeksi oporfunistik lainnya) meningkat, meskipun tetapobat jarang ditemui. Infertilitas reversibel terjadi pada sangat rendah. Pasien harus diskrining untuk tuberkulosiskaum laki-laki, tapi sulfasalazin tidak mempengaruhi fer- laten atau aktif sebelum memulai terapi adalimumab atautilitas pada kaum perempuan. Obat ini tampaknya tidak agen penyekat TNF-c, lainnya. Tidak ada bukti terjadinyabersifat teratogenik. peningkatan insidens keganasan solid. Tidak jelas apakah insidens limfoma meningkat akibat adalimumab. InsidensAGEN PENYEKAT TNF.a pembentukan antibodi DNA helai ganda (dsDNA) baruSitokin berperan penting dalam respons imun (lihat Bab dan antibodi antinuklear (ANA) yang rendah terbukti56) dan dalam artritis reumatoid. Meskipun sejumlah besar telah terjadi pada penggunaan adalimumab, tapi sangatsitokin diekspresikan pada sendi pasien artritis reumatoid, jarang dijumpai lupus klinis. Selain itu, juga ditemukanTNF-o tampaknya memegang peranan utama dalam proses adanya leukopenia dan vaskulitis, walaupun jarang, yang dipikirkan berkaitan dengan adalimumab.peradangan. 2. lnfliximah TNF-a mempengaruhi fungsi sel melalui aktivasi Mekanisme Keriareseptor TNF tertentu yang terikat pada membran (TNFR,,TNFRr). Pemberian reseptor TNF yang dapat larut, nrelalui Inflixirnab rnerupakan antibodi monoklonal IgG' kimerikpenggabungannya dengan TNF-a yang dapat larut, dapat (25% tikus, 75% manusia) yu.g berikatan dengan afinitas tinggi terhadap TNF-o yang dapat larut dan kemungkinanmenghambat efek sitokin endogen. Teorinya, antibodi terikat pada membran. Mekanisme kerjanya kemungkinananti-TNF monoklonal dapat menaut-silang reseptor TNF serupa dengan adalimumab.di permukaan sel dan rnenghambat fungsi sel T serta mak-rofag. Tiga obat yang mengganggu TNF-o telah disetujuipenggunaannya dalam terapi artritis reumatoid dan pe-nyakit reumatik lainnya.1. Adalimumab FarmakokinetikMekanisme Kerja Infliximab diberikan sebagai infus intravena pada dosis 1'ang berkisar dari 3 mg/kC hingga 1,0 mg/kg, meskipunAdalimumab sepenuhnya merupakan anlibodi monoklonalanti-TNF IgG, manusia. Senyawa ini membentuk kompleks dosis biasanya adalah 3-5 mg/kg riap 8 minggu. Ter-dengan TNF-c yang dapat larut dan mencegah interaksinya dapat hubungan antara konsentrasinya dalam serum dandengan reseptor p55 dan p75 di permukaan sel. Hal ini efeknya, meskipun bersihan obat ini secara nyata ber.menyebabkan penurunan fungsi makrofag dan sel T. variasi antarindividu. Wakfu-paruh terminalnya adalahFarmakokinetik 9-1,2 hari tanpa akumulasi pascapemberian dosis ber-Adalimumab diberikan secara subkutan dan memiliki ulang pada interval yang dianjurkan, yakni 8 minggu.waktu-paruh selama 10-20 hari. Bersihannya menurun Pascaterapi intermiten, infliximab memunculkan antibodi antikimerik manusia pada 62o/\" pasien. Terapi bersamalebih dari 40% jika berinteraksi dengan metotreksaf dan dengan metotreksat sangat menurunkan jumlah antibodipembentukan antibodi monoklonal manusia menurun antikirnerik manusia.ketika metotreksat diberikan pada waktu yang sama. lndikasiIndikasi Infliximab disetujui penggunaanya pada artritis reumatoid,Senyawa ini disetujui penggunaannya dalam terapi artrihis spondilitis ankilosa, penyakit Crohn, dan artritis psoria-reumatoid, spondilitis ankilosa, dan artritis psoriatik. Obatini menurunkan laju pembenfukan erosi baru. Adalirnumab tik. Infliximab saat ini digunakan pada penyakit lain, seperti psoriasis, kolitis ulserativa, artritis kronik juvenil, granulomatosis Wegener, arteritis sel raksasa, dan sar-

koidosis. Pada artritis reumatoid, sahr regimen infliximab OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID / 605plus metotreksat lebih menurunkan laju pembentukanerosi baru daripada metotreksat saja dalam waktu 52- lndikasi104 minggu. Meskipun metotreksat dianjurkan untuk di-gunakan bersama dengan infliximab, sejumlah DMARD Etanercept disetujui penggunaannya untuk terapi artritislainnya, termasuk antimalaria, azatiopfin, dan siklosporin reumatoid, artritis kronik juvenil, psoriasis, artritis pso-dapat digunakan sebagai terapi dasar untuk obat ini. riatik, dan spondilitis ankilosa. Obat ini digunakan baik sebagai monoterapi maupun bersama dengan metotreksaq Karena sindrom meilinasi yang jarang telah dilapor- sekitar 70% pasien yang menggunakan etanercept jugakary pasien sklerosis multipel tidak boleh menggunakan menggunakan metotreksat. Etanercept relatif mengurangiinfiximab. laju pembenfukan erosi baru daripada metotreksat saja. Meskipun tidak efektif dalam terapi penyakit CrohryEfek Simpang etanercept saat ini digunakan dalam banyak sindrom reu- matik seperti skleroderma, granulomatosis Wegener, arte-Infeksi saluran napas atas, mual, nyeri kepala, sinusitis, ritis sel raksasa, dan sarkoidosis.ruam, dan batuk sering dijumpai pada penggunaan in-fliximab, meskipun insidensnya tampaknya tidak terlalu Efek Simpangberbeda dengan metotreksat. Sebagai penghambat makro-fag yang kuat, infliximab dapat dikaitkan dengan aktivasi Insidens aktivasi tuberkulosis laten pada pasien yangtuberkulosis laten sehingga pasien harus rnenjalani skri- diobati dengan etanercept tidak jelas, tetapi secara sta-ning untuk tuberkulosis laten atau aktif sebelurn memulai tistik tidak lebih rendah daripada agen penyekat TNFterapi. Infeksi oportunistik lainnya telah didokurnenta- lainnya sehingga skrining tuberkulosis tepat dilakukansikan, meskipun jarang. Tidak ada bukti te4adinya pe- sebelum memulai terapi ini. Serupa dengan hal ini, in-ningkatan insidens keganasan solid dan tidak jelas apakah feksi oportunistik dapat terjadi, meskipun jarang, padainsidens limfoma meningkat dengan inflixirnab. Kasus- penggunaan etanercept. Insidens keganasan solid tidakkasus langka leukopenia, hepatitis, aktivasi hepatitis B, meningkat, tapi seperti agen penyekat TNF lainnya, kitadan vaskulitis telah dilaporkan terjadi. Insidens antibodi harus mewaspadai terjadinya limfoma (meskipun insi-ANA dan dsDNA positif meningkat, meskipun lupus eri- densnya rnungkin tidak meningkat jika dibandingkan de-tematosus klinis tetaplah merupakan suatu kejadian yang ngan DMARD lainnya atau artritis reumatoid itu sendiri).sangat jarang, dan keberadaan ANA dan dsDNA tidak Meskipun ANA dan dsDNA positif dapat dijumpai padamenjadi kontraindikasi untuk penggunaan inflixirnab.Reaksi pada tempat infus berhubungan dengan antibodi pasien yang menggunakan obat ini, temuan ini tidakanti-infliximab. Reaksi ini terjadi pada sekitar 3-\"1\"1% pa-sien, dan kombinasi penggunaan antihistamin dan agen menjadi kontrainclikasi penggunaan obat ini secara terus-penyekat H, tampaknva mencegah beberapa reaksi ini. rnenerus jika tidak dijumpai gejala lupus klinis. Reaksi pada tempat suntikan terjadi pada 20-40% pasien, meski-3. Etanercept pun reaksi ini jarang r.nenyebabkan penghentian terapi. Antibodi antietarlercept clijumpai pada \"16% pasien yangMekanisme Keria diobati, tapi rnereka lidak mengganggu efikasi obat atauEtanercept merupakan protein fusi rekombinan yang rnen'rperkirakan toksisitasnya.terdiri atas dua gugus reseptor TNF p75 yang dapat larut ABATACEPTdan terhubung pada bagian Fc dari IgG rnanusia; obat iniberikatan dengan molekul TNF-a dan juga menghambat Mekanisme Kerjalimfotoksin-o,. Abatacept merupakan suatu modulator kostimulasi yangFarmakokinetik rnenghambat aktivasi sel T (lihat juga Bab 56). SetelahEtanercept diberikan secara subkutan dalarn dosis 25 mgdua kali seminggu atau 50 mg tiap rninggu. Obat ini lambat sel T nrengenali APC (ttntigen-presenting cells), dihasilkandiabsorpsi, dengan konsentrasi puncaknya tercapai dalam suatu sinyal oleh CD28 pacla sel T yang berinteraksi de-waktu 72jam pascapemberian obat. Etanercept memiliki ngan CD80 atau CD86 pada APC dan mengakibatkanrerata waktu-paruh eliminasi dalam serum sebesar 4,5hari. Lima puluh miligram yang diberikan sekali seminggu aktivasi sel T tersebut. Abatacept (yang mengandung liganmenghasilkan area di bawah kurva dan konsentrasi serum endogenosa CTLA-4) berikatan dengan CD80 dan 86 se-minimal yang sarna dengan dosis 25 mg dua kali sehari. hingga menghambat ikatan CD28 dan mencegah aktivasi sel T. Farmakokinetik Abatacept diberikan sebagai infus intravena dalam tiga dosis inisial (hari; minggu ke-2, dan minggu ke-4), di- ikuti dengan infus bulanan. Dosis ini didasarkan pada

606 / BAB 36 10, penurunan mRNA reseptor interleukin-8 tipe A, dan penurunan aktivasi NF-rB yang bergantung pada TNF-cr.berat badani pasien yang berberat badan kurang dari 60kg mendapat dosis 500 mg, pasien dengan berat badan Farmakokinetik60-100 kg rnendapat dosis 750 mg, dan yang berbegatbadan lebih dari 100 kg mendapat 1000 mg. Waktu-paruh Leflunomid secara utuh diabsorpsi dan memiliki rerata waktu-paruh plasma sebesar 19 hari. A77-1726 mengalamiserum terminalnya adalah 13-16 hari. Koadministrasi resirkulasi enterohepatik dan secara efisien di reabsorpsi.clengan metotreksat, OAINS, dan kortikosteroid tidak Kolestiramin dapat meningkatkan ekskresi leflunomidmempengaruhi bersihan abatacept. dan meningkatkan bersihan total hingga sekitar 50%.lndikasi lndikasiAbatacept dapat digunakan baik sebagai rnonoterapi Leflunomid sama efektifnya dengan metotreksat dalam artritis reurnatoid, termasuk inhibisi cedera menulang.maupun dalarn kombinasi dengan DMARD lainnya pada Pada satu penelitian, terapi kombinasi metotreksat denganpenderita artritis reumatoid sedang hingga berat yang lefl uno nrid men ghasilkan respons ACR20 seb any ak 46,2%,pernah menunjukkan respons tidak adekuat terhadap lebih baik jika dibandingkan dengan 19,5% pada pasienDMARD atau antagonis TNF. Obat ini mengurangi tanda yang mendapat metotreksat saja.dan gejala klinis artritis reumatoid, termasuk perlambatanpemburukan radiografik. Efek SimpangEfek Simpang Diare (loose bouel) teqadi pada sekitar 25% pasien yang mendapat leflunomid, meskipun hanya sekitar 3-5% yangTerdapat peningkatan risiko infeksi, terutama di saluran berhenti menggunakan obat akibat efek ini. Peningkatannapas atas. Penggunaannya bersama dengan antagonisTNF tidak dianjurkan karena terdapat peningkatan insi- enzirn hati juga te4adi. Kedua efek ini dapat dikurangidens infeksi dengan kombinasi ini. Reaksi yang terkait infus dengan menurunkan dosis leflunomid. Efek simpang lain-dan terkait hipersensitivitas, termasuk anafilaksis, telah nya yang terkait leflunomid adalah alopesia ringary per- tambahan berat badan, dan peningkatan tekanan darah.dilaporkan tapi insidensnya jarang. Pembentukan anti- Leukopenia dan trombositopenia jarang terjadi. Obat inibodi antiabatacept rendah (< 5%) dan tidak berefek pada dikontraindikasikan pada kehamilan.hasil akhir klinis. Insidens keganasannya serupa dengan TERAPI KOMBINASI DENGAN DMI\RDplasebo, kecuali ada kemungkinan meningkatnya limfomadan kanker paru (tidak bermakna secara statislik). Peran Pada penelitian tahun 1998, sekitar separuh dari seluruhabatacept dalam peningkatan ini masih tidak diketahui. reurnatologis di Amerika Utara menangani artritis reu-RITUXIMAB rnatoid yang cukup agresif dengan terapi kombinasi, danRituximab adalah antibodi rnonoklonal kimerik yang men- penggunaan kombinasi obat tarnpaknya saat ini menjadijadikan limfosit B CD20 sebagai sasarannya (lihat Bab 56). lebih tinggi. Kornbinasi DMARD clapat dirancang secaraObat ini berrnanfaat dalam terapi artritis reumatoid yang rasional berdasarkan mekanisme kerja tambahan, dan far-refrakter terhadap agen antiTNF. Rituximab telah disetujui makokinetik serta toksisitas yang tidak saling tumpang-penggunaannya untuk terapi artritis reumatoid aktif jika tindih.dikornbinasi dengan metotreksat. Kombinasi ini diberikan Jika ditambahkan ke terapi dasar metotreksat, siklos-dalam bentuk infus IV sebanyak 2 kali yang diberikan porin,.klorokuin, leflunomid, infliximab, adalimumab, ritu- ximab, dan etanercept menunjukkan peningkatan efikasi.berselang 2 rninggu. Sebaliknya, azatioprin, auranofin, atau sulfasalazin plus metotreksat tidak menghasilkan manfaat terapeutik tam-LEFTUNOMID bahan. Kornbinasi lain telah sesekali digunakan, terrnasukMekanisme Kerja kombinasi emas intramuskular dengan hidrpksiklorokuin.Leflun6mid rnenjalani perubahan cepat, baik di usus mau- Meskipun terapi kombinasi diperkirakan menimbul- kan lebih banyak toksisitas, hal ini jarang terjadi. Terapipun di plasma, menjadi metabolit aktifnya, A77-1726. kombinasi pada pasien yang tidak berespons secara ade-Metabolit ini menghambat dihidroorotat dehidrogenase, kuat terhadap monoterapi rnenjadi afuran dalam artritis reumatoid.menyebabkan penurunan sintesis ribonukleotida danpenghentian sel yang terstimulasi pada fase G' pertum-buhan sel. Akibatnya, leflunornid menghambat proliferasisel T dan produksi autoantibodi oleh sel B. Efek sekun-dernya meliputi peningkatan mRNA reseptor interleukin-

I'\"AFERESIS IMUNOABSORPSI OBAT ANTI.INFLAMASI NONSTEROID I .607Imunoabsorpsi plasma ekstrakorporeal di atas kolom yang atau keterlibatan mata atau selama masa eksaserbasi. Jikamengandung matriks silika inert dan protein stafilofo- prednison diperlukan untuk terapi jangka-panjang, dosis-kus A sangat-murni yang melekat secara kovalen (kolom nya tidak boleh melebihi 7,5 mg per hari, dan dianjurkanProsorba) melibatkan aferesis sekitar 1200 mL plasma biap penurunan dosis secara bertahap. Terapi kortikosteroidminggunya selama 3 bulan. selang-sehari biasanya tidak bermanfaat dalam artritisMekanisme Keria reumatoid.Meskipun terapi ini telah digunakan dalam purpura Efek anti-inflamasi kortikosteroid yang poten jugatrombositopenik idiopatik untuk beberapa tahun, meka- dapat digunakan pada penyakit reumatik lain, sepertinisme kerjanya belum dipahami. Pemindahan IgG dan vaskulitis, lupus eritemdtosus sistemik, granulomatosiskompleks imun yang mengandung IgG tidak menjelas- Wegener, artritis psoriatik, arteritis sel raksasa, sarkoidosis,kan efeknya dalam artritis reumatoid. Hipotesis terbaru dan gout.mengenai mekanisme kerja terapi ini adalah terjadinya Kortikosteroid intraartikular sering bermanfaat me-penurunan fungsi sel B melalui pelepasan sejumlah kecil ringankan gejala nyeri dan, jika berhasil, lebih dianjurkan daripada meningkatkan dosis terapi sistemik.protein A stafilokokus yang berkompleks dengan imu- Efek Simpangnoglobulin, Penggunaan jangka-panjang obat-obat ini menyebabkanlndikasi efek toksik yang berat dan menimbulkan hendaya, se-Terapi ini telah digunakan pada pasien yang gagal di- perti yang dijelaskan dalam Bab 39. Timbul perdebatanobati dengan berbagai terapi lain sehingga efikasinya mengenai apakah berbagai efek samping ini terjadi pada dosis ekuvalen prednison di bawah 7,5 mg tiap harinya,yang rendah pada artritis reumatoid ternyata lebih baik meskipun banyak ahli percaya bahwa dosis 3-5 mg haridaripada yang diperkirakan sebelumnya. Suatu peneliti-an untuk menetapkan efikasinya dalam artritis reumatoid pun dapat menimbulkan efek ini pada pasien yang rentan.menunjukkan respons ACR20 sebesar 41,,7% di antara pa-sien yang mendapat Prosorba, lebih besar jika dibanding- MANIPULASI DIETETIK PADA PERADANGANkan dengan \"15,6% pada pasien yang mendapat plasebo. Asam arakiclonat adalah suatu asam eikosatetraenoatEfek Simpang yang dimetabolisasi melalui jalan siklooksigenase danEfek simpang yang umum terjadi meliputi nyeri sendi, lipoksigenase, menghasilkan beberapa mediator (lihat Bab 18). Berbagai mediator ini mempunyai efek yang kuatpembengkakan sendi, dan hipotensi. Penggunaan akses terhadap banyak sistem, termasuk sistem imun. Telahsentral intravena mungkin berkaitan dengan emboli paru terbukti bahwa manipulasi dietetik dengan substitusidan sepsis. Kejadian lainnya, termasuk mual, ruam, pru- asam lemak tak jenuh (seperti asam eikosapentaenoat yangritus, Jlushing, dan demam, terjadi pada'1,-6% pasien yang ditemukan dalam ikan laut) menyebabkan asam lemakmendapat baik terapi plasebo maupun terapi sesungguh- alternatif ini dimetabolisasi dan mengubah produk akhirnya dalam uji samar-ganda. Meskipun langka, vaskulitis proses ini, yakni prostaglandin dan leukotrien. Produkleukositoklastik dilaporkan telah teryadi. rnetabolisrne asam eikosapentaenoat lebih lemah dari- pada mediator setara yang berasal dari asam arakidonatOBAT GLUKOKORTIKOID (kadang sangat berbeda), dan produk metabolisme asam eikosapentanoat ini mengurangi aktivitas mediator eiko-Farmakologi umum kortikosteroid, termasuk mekanisme satetraenoat dengan berkompetisi unfuk mendapatkankeria, farmakokinetik, dan penggunaan lainnya, dibahas reseptor di sel yang sama-sama menjadi target mereka.dalam Bab 39. Hasil berbagai penelitian klinis menunjukkan bahwalndikasi terapi diet dengan asam eikosapentaenoat mengurangi kekakuan di pagi hari serta jumlah sendi yang mengalamiKortikosteroid telah digunakan pada 60-70% pasien artri- nyeri pada pasien artritis reumatoid dan eritema yang berhubungan dengan psoriasis. Efikasi diet asam eikosa-tis reumatoid. Efeknya segera terlihat dan dramatis. pentaenoat menyerupai OAINS. Hasil awal ini dan ham- pir tidak adanya efek simpang yang bermakna menun-Glukokortikoid mampu rnemperlambat munculnya erosi jukkan bahwa perubahan suplemen dalam diet dengantulang baru. Kortikosteroid dapat diberikan pada bebe-rapa manifestasi ekstraartikular berat, seperti perikarditis

608. / BAB 36 trombosit. Asetaminofen berguna untuk nyeri ringanmemberikan asam eikosapentaenoat sebesar 2-4 g/hari sampai sedang seperti nyeri kepala, mialgia, nyeri pasca-mungkin memberi manfaat tambahan bagi terapi kon-vensional artritis reumatoid. persalinan, dan keadaan lain ketika aspirin efektif sebagaiW III. ANALGESIK LAIN analgesik. Asetaminofen sendiri tidak adekuat untuk te- rapi berbagai bentuk peradangan, seperti artritis rematoid,Asetaminofen adalah salah satu obat yang terpenting walaupun dapat digunakan sebagai analgesik tambahandalam terapi nyeri ringan sampai sedang, bila efek anti- pada terapi anti-inflamasi. Untuk analgesia ringan, ase-inllamasinya tidak diperlukan. Fenasetiry suatu calon obat taminofen merupakan obat yang lebih dianjurkan padayang dimetabolisasi menjadi asetaminofen, lebih toksik penderita yang alergi terhadap aspirin atau jika salisilatdaripada metabolit aktifnya dan tidak mempunyai indi- tidak dapat ditoleransi. Obat ini lebih dianjurkan daripa- da aspirin pada penderita hemofilia atau dengan riwayatkasi yang rasional. tukak lambung dan pada penderita yang menderita bron-ASETAMINOFEN kospasme akibat aspirin. Tidak seperti aspirin, asetami-Asetaminofen merupakan metabolit aktif fenasetin dan nofen tidak mengantagonisasi efek obat urikosurik; obatbertanggung jawab atas efek analgesiknya. Obat ini adalah ini dapat diberikan bersama dengan probenesid pada te-penghambat COX-1 dan COX-2 yang lemah pada jaring- rapi gout. Aspirin lebih dianjurkan pada anak-anak yangan perifer dan tidak memiliki efek antiinJlamasi yang ber-makna. Temuan terbaru menunjukkan bahwa asetami- menderita infeksi virus.nofen dapat menghambat enzim ketiga, yakni COX-3, disistem saraf pusat. COX-3 tampaknya merupakan produk Efek Simpangvarian splice gen COX-1. Pada dosis terapi, kadang terjadi peningkatan ringan HriOl enzim hati tanpa disertai ikterus; keadaan ini reversibel jika obat dihentikan. Pada dosis yang lebih besar, dapat HO N-C-CH3 timbul pusing, mudah terangsang, dan disorientasi. pene- lanan 15 g asetaminofen dapat berakibat fatal; kematian tV-Acetyl-paminophenol (acetaminophen) disebabkan oleh hepatotoksisitas berat dengan nekrosis lobulus sentral, kadang berhubungan dengan nekrosisFarmakokinetikAsetaminofen diberikan per oral. Absorpsinya bergan- tubulus ginjal akut (Bab 4 dan 59). Dosis yang lebihtung pada kecepatan pengosongan lambung, dan kadar besar dari 4 g/hari tidak dianjurkan, dan adanya riwayatpuncaknya dalarn darah biasanya tercapai dalam waktu alkoholisme menjadi kontraindikasi pada dosis ini. Gejala30-60 menit. Asetaminofen sedikit terikat pada protein dini kerusakan hati meliputi mual, muntah, diare, danplasma dan sebagian dimetabolisasi oleh enzim mikrosom nyeri abdomen. Kasus kerusakan ginjal tanpa kerusakanhati dan diubah menjadi asetaminofen sulfat dan gluku- hati telah terjadi, bahkan setelah penggunaan asetamino-ronida, yang lidak aktif secara farmakologis (Gambar 4-4). fen dosis biasa. Terapi keadaan ini tidak terlalu memuas-Kurang dari 5% asetaminofen diekskresi tanpa mengala- kan dibandingkan untuk terapi overdosis aspirin. Selainmi perubahan. Suatu metabolit minor tetapi sangat aktif terapi suportif, tindakan yang terbukti paling bermanfaat(N-asetil-p-benzokuinon) penting pada dosis besar kaiena adalah pemberian gugus sulfhidril dalam bentuk asetilsis-bersifat toksik terhadap hati dan ginjal. Waktu-paruh ase- tein untuk menetralisasi rnetabolit toksik (lihat Bab 59).taminofen adalah 2-3 jan dan relatif tidak dipengaruhi Sangat jarang terjadi anemia hemolitik dan methemo- globinemia. Nefritis interstisialis dan nekrosis papiler-oleh fungsi ginjal. Pada dosis toksik atau penyakit hati, komplikasi berat fenasetin-tidak terjadi, begitu jugawaktu-paruhnya bisa meningkat hingga dua kali lipat ataulebih. dengan perdarahan saluran cerna. Pemberiannya harus di- lakukan secara hati-hati pada penderita penyakit hati.Indikasi Dosis \Walaupun setara dengan aspirin sebagai agen analgesikdan antipiretik, asetarninofen berbeda karena tidak me- Nyeri akut dan demam dapat ditangani secara efektif de- ngan asetaminofen sebesar 325-500 mg empat kali sehari,rniliki efek anti-inflamasi. Obat ini tidak mempengaruhi dan dalam dosis lebih kecil yang proporsional pada anak-kadar asam urat dan tidak mempunyai sifat menghambat anak. FENASETIN Fenasetin tidak lagi diresepkan di AS dan telah ditarik dari banyak kombinasi analgesik. Akan tetapi, fenasetin

/OBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID 609masih dijumpai dalam beberapa analgesik tertentu di dan memperkuat proses peradangan yang terjadi di sana.negara tersebut dan masih sering digunakan pada ba- Pada fase serangan selanjutnya, tampak terjadi pening-nyak tempat lain di dunia. Hubungan antara Pengguna- katan jumlah fagosit mononuklear (makrofag), menelanan kombinasi analgesik secara berlebihan-terutama yang kristal urat dan melepaskan lebih banyak mediator pera-mengandung fenasetin-dan timbulnya gagal ginjal telahdiketahui selama 30 tahun. dangan. Urutan kejadian ini menunjukkan bahwa obat yang paling efektif untuk menanggulangi peradanganF IV. OBAf, YANG DIGUNAKAN PADA GOUT akut yang disebabkan oleh kristal urat adalah obat yang menekan berbagai fase aktivasi leukosit.Gout adalah suatu penyakit metabolik yang ditandai olehepisode artritis akut berulang akibat adanya endapan Sebelum memulai terapi gout menahun, harus jelasmonosodium urat di persendian dan tulang rawan. Dapat dibedakan antara penderita hiperurisemia yang disertaijuga terjadi pembentukan batu asam urat di ginjal, tofi, dan gout serta batu urat dan penderita yang hanya menderitanefritis interstisial. Gout biasanya disebabkan oleh kadar hiperurisemia saja. Pada penderita hiperurisemia yangasam urat yang tinggi dalam serum, suatu senyawa sukar- asimtomatik, efikasi terapi obat jangka-panjang belum di-larut yang merupakan produk akhir utama metabolisme buktikan. Pada beberapa penderita, kadar asam urat dapatpurin. Pada kebanyakan mamalia, urikase mengubah asam meningkat sampai 2 standar deviasi di atas rerata selama hidup tanpa timbul efek buruk.urat menjadi alantoin yang lebih laru! enzim ini tidak KOLKISINterdapat pada manusia. Terapi gout bertujuan meredakan serangan gout akut Meskipun OAINS saat ini merupakan obat lini pertama untuk gout akut, kolkisin dulu merupakan terapi utamadan mencegah episode gout berulang serta batu urat.Terapi untuk serangan artritis gout akut didasarkan pada untuk beberapa tahun. Kolkisin adalah suatu alkaloid yangpemahaman terkini mengenai peristiwa patofisiologi diisolasi dari tanaman crocus padamusim gugur, yakni Col-yang terjadi pada penyakit ini (Gambar 36-4). Pada awal- chicum autuntnale. Strukturnya terlihat pada Gambar 36-5.nya, kristal urat difagositosis oleh sinoviosit, yang kemu-dian melepaskan prostaglandin, enzim lisosom, dan H3C-O HtiOlinterleukin-l. Tertarik oleh mediator kemotaktik ini, leu- H3C-Okosit polimorfonuklear bermigrasi ke dalam ruang sendi N-C-CH3 Sinoviosit o xi\"l\"' ? y'n,o I s-@(\". cHs '*/(l \PG KolklsinGambar36-4. Patofisiologi gout pada sendi. Sinoviosit \H3C- CH2- CH2 omemfagositosis kristal urat dan kemudian menyekresi ilmediator peradangan, yang menarik dan mengaktifkan /N-Sleukosit polimorfonuklear (PMN) dan fagosit mononuklear H3C- CH2- CH2 il(MNP) (makrofag). Obat yang aktif terhadap gout omenghambat fagositosis kristal dan leukosit polimorfonuklearserta pelepasan mediator peradangan dari makrofag. (PG, YnProbenesidprostaglandin; lL-l, interleukin-1; LTB., leukotrien Bo.) o o il s -cH2- cH2 Sulfipirazon Gambar 36-5. Kolkhisine dan obat urikosurik.

/510 BAB 36Farmakokinetik OAINS PADA GOUTKolkisin mudah diabsorpsi pascapemberian per oral, men- Selain menghambat sintesis prostaglandin, indometasincapai kadar puncak dalam plasma dalam waktu'2 jam, dan OAINS lain juga menghambat fagositosis kristal urat.dan memiliki waktu-paruh eliminasi dalam serum selama Indometasin sering digunakan sebagai terapi awal gout9 jam. Metabolit obat ini diekskresi dalam saluran cerna sebagai pengganti kolkisin. Untuk gout aku! diberikan indometasin setesar 50 mg tiga kali sehari; jika timbuldan urine. respons, dosisnya dikurangi menjadi 25 mg tiga kali sehariFarmakodinamik selama 5-7 hari.Kolkisin meredakan nyeri dan radang artritis gout dalam OAINS lain, kecuali aspirin, salisilat, dan tolmetinwakat 12-24 jam tanpa mengubah metabolisme atau eks- telah berhasil digunakan untuk mengobati episode goutkresi urat dan tanpa efek analgesik lain. Kolkisin meng- akut. Oxaprozin, yang menurunkan asam urat dalamhasilkan efek anti-inflamasinya dengan jalan mengikat serum, teorinya merupakan pilihan yang baik, meskipunprotein tubulin intraselular sehingga mencegah polime- obat ini sebaiknya tidak diberikan pada pasien denganrisasi ke dalam mikrotubulus dan menyebabkan peng- batu asam urat karena meningkatkan ekskresi asam urathambatan migrasi leukosit dan fagositosis. Kolkisin juga dalam urine. Agen-agen ini tampaknya seefektif dan se-menghambat pembentukan leukotrien Bo. Beberapa efek aman obat-obat terdahulu,simpang kolkisin dihasilkan oleh penghambatannya ter-hadap polimerisasi tubulin dan mitosis sel. OBAT URIKOSURIKlndikasi Probenesid dan sulfinpirazon adalah obat urikosurik yang digunakan untuk menurunkan depot urat dalam tubuhMeskipun kolkisin lebih spesifik pada gout daripada pada penderita gout tofaseosa atau pada penderita yangOAINS, OAINS (misalnya, indometasin dan OAINS lain sering mengalami serangan gout. Pada penderita yang[kecuali aspirin]) telah menggantikan kolkisin dalam tera-pi gout akut karena diare yang sangat mengganggu, yang mengekskresikan sejumlah besar asam ura! agen uriko-terkait dengan terapi kolkisin. Kolkisin saat ini digunakansebagai profilaksis episode artritis gout berulang, efektif surik sebaiknya tidak digunakan.mencegah demam Mediteranean akut, dan mempunyaiefek bermanfaat yang ringan dalam artritis sarkoid dan Kimiawisirosis hepatik. Meskipun dapat diberikan secara intrave-na, jalur ini sebaiknya digunakan secara hati-hati karena Obat urikosurik adalah asam organik (Gambar 35-5) dan, oleh karena itu, bekerja pada tempat transpor anionik dipeningkatan toksisitas sumsurn tulang. tubulus ginjal (lihat Bab 15). Sulfinpirazon merupakan suatu metabolit analog fenilbutazon.Efek Simpang FarmakokinetikKolkisin sering menyebabkan diare dan kadang menim- Probenesid direabsorpsi secara lengkap oleh tubulusbulkan mual, muntah, dan nyeri abdomen. Kolkisin jarang ginjal dan dimetabolisme secara perlahan dengan waktu-menyebabkan rambut rontok dan depresi sumsum tulangataupun neuritis perifer dan miopati. paruh terminal dalam serum sebesar 5-8 jam. Sulfinpirazon atau turunan terhidroksilasi aktifnya cepat diekskresi oleh Intoksikasi akut pasca overdosis ditandai dengan ginjal. Meskipun demikian, durasi efeknya pascapemberiannyeri seperti terbakar di tenggorok, diare berdarafu syok, oral hampir selama probenesid, yang diberikan sekali atau dua kali sehari.hematuria, dan oliguria. Telah dilaporkan terjadinya dep-resi susunan saraf pusat asenden yang fatal. Pengobat- Farmakodinamikannya bersifat suportif. Asam urat difiltrasi bebas pada glomerulus. Seperti ba-Dosis nyak asam lemah lainnya, asam urat juga direabsorpsi dan disekresi pada segmen tengah (Sr) tubulus proksimalis.Sebagai profilaksis (tujuan penggunaan yang paling Obat urikosurik-probenesid, sulfinpirazon, dan aspirin dalam dosis besar-mengaktifkan tempat transpor aktifsering), dosis kolkisin adalah 0,6 mg satu sampai tiga kalisehari. Untuk mengakhiri serangan gout, dosis awal kol- ini sehingga reabsorpsi bersih asam urat pada tubuluskisin biasanya sebesar 0,6 atau '1,2 mg dilanjutkan dengan0,6 mg tiap 2 jam sampai nyeri mereda atau timbul mual proksimalis menurun. Oleh karena aspirin pada dosis ku-dan diare. Dosis total dapat diberikan secara intravena, rang dari 2,6 gtiap hari menyebabkanretensi bersih asamjika perlu, tetapi harus diingat bahwa dosis sekecil 8 mgdalam 24 jam dapat berakibat fatal. urat dengan jalan menghambat transporter sekretorik, aspirin sebaiknya tidak digunakan sebagai analgesia pada

penderita gout. Sekresi asam lemah lain (misalnya, pe- IOBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID 611nisilin) juga dikurangi oleh obat urikosurik. Probenesidawalnya dikembangkan untuk memperpanjang kadar pe- Kimiawinisilin dalam darah. Struktur alopurinol, yang merupakan suatu isomer hipok- Seiring meningkatnya ekskresi asam urat melalui santin, terlihat pada Gambar 36-6.urine, depot urat menurun, walaupun kadar dalam plasma Farmakokinetikmungkin tidak banyak menurun. Pada penderita yangmenunjukkan respons yang memuaskan, endapan urat Sekitar 80% alopurinol diabsorpsi setelah pemberian pertofaseosa direabsorpsi seiring dengan meredanya artritis oral dan memiliki wakfu-paruh terminal dalam serum se-dan remineralisasi tulang. Dengan terjadinya peningkatan besar 1-2 jam. Seperti asam urat, alopurinol sendiri dime-ekskresi asam urat, predisposisi pembentukan batu ginjal tabolisasi oleh xantin oksidase, tetapi senyawa hasilnya,lebih ditingkatkan ketimbang diturunkan; oleh karena yakni aloxantin, tetap memiliki kemampuan untuk meng-itu, volume urine harus dipertahankan pada jumlah yang hambat xantin oksidase dan mempunyai durasi kerja yangbesar dan setidaknya pada awal terapi, pH urine diperta- cukup lama sehingga alopurinol cukup diberikan hanyahankan di atas 6,0 dengan pemberian alkali. sekali sehari.lndikasi FarmakodinamikTerapi urikosurik harus dimulai pada keadaan terjadinya Purin dalam diet bukanlah sumber asam urat yang pen-penurunan ekskresi asam urat yang mengarah ke gout ting. Purin dalam jumlah yang penting secara kuantitatifketika alopurinol atau febuxostat dikontraindikasikan dibentuk dari asam amino, format, dan karbon dioksidaatau jika timbul tofi. Terapi tidak boleh dimulai sampai 2-3 dalam tubuh. Purin ribonukleotida tersebut, yang tidakminggu pascaserangan akut. bergabung ke dalam asam nukleat dan yang berasal dari degradasi asam nukleat dikonversi menjadi xantin atauEfek Simpang hipoksantin dan dioksidasi menjadi asam urat (GambarEfek simpang obat ini tidak menjadi dasar pemilihan satu 36-6). Alopurinol menghambat langkah terakhir ini se-obat urikosurik dari yang lainnya. Kedua asam organik hingga menyebabkan penurunan kadar urat dalamini mengiritasi saluran cerna, tetapi sulfinpirazon lebih plasma dan penurunan depot asam urat disertai dengan peningkatan xantin dan hipoksantin yang lebih larut.aktif dalam hal ini. Dapat timbul ruam akibat penggunaansalah satu dari kedua senyawa ini. Sindrom nefrotik dapat lndikasiterjadi akibat pemakaian probenesid. Meskipun jarang,sulfinpirazon dan probenesid dapat menimbulkan anemia Terapi gout dengan alopurinol, seperti dengan obataplastik. urikosurik, dimulai dengan harapan bahwa pemakaian obat ini akan berlanjut sampai bertahun-tahurg jika.tidakKontraindikasi & Peringatan untuk seumur hidup. Alopurinol sering kali menjadi obatVolume urine perlu dipertahankan dalam jumlah besar penurun kadar urat yang pertama kali digunakan. Ketikauntuk memperkecil kemungkinan pembentukan batu. memulai alopurinol, kolkisin juga sebaiknya digunakan sampai keadaan-mantap asam urat dalam serum mencapaiDosis normal atau berkurang hingga di bawah 6 mg/ dL. Setelah itu, kolkisin dapat dihentikan, sementara alopurinol terusProbenesid biasanya dimulai pada dosis 0,5 g per oral tiap dilanjutkan. Selain gout, alopurinol digunakan sebagaihari dalam dosis terbagi, yang ditingkatkan sampai 1 g tiap agen antiprotozoa (lihat Bab 52) dan diindikasikan untukhari setelah 1 minggu. Sulfinpirazon diawali pada dosis mencegah urikosuria masif pascaterapi diskrasia darah200 mg per oral tiap hari, ditingkatkan sampai 400-800 yang dapat menyebabkan batu ginjal.mg tiap hari. Obat ini seharusnya diberikan dalam dosisterbagi bersama makanan untuk mengurangi efek simpang Efek Simpangterhadap saluran cema. Lihat di atas untuk perlindungan terhadap serangan akutATOPURINOL selama terapi alopurinol inisial. Intoleransi saluran cema,Terapi perawatan yang standar dan yang dianjurkan seperti mual, muntah, dan diare, dapat terjadi. Dapat jugauntuk gout adalah alopurinol, yang menurunkan beban timbul neuritis perifer dan vaskulitis nekrotikans, depresiasam urat total dalam tubuh dengan menghambat xantin elemen sumsum tulang, dan anemia aplastik (jarang). Tok- sisitas hati dan nefritis interstisial juga telah dilaporkan oksidase. terjadi. Reaksi alergik pada kulit yang ditandai oleh lesi makulopapula pruritik timbul pada 3\"/o penderita. Pemah

612 / BAB 36 \* l-x\"rtl. I HN- N I oksidase I I H --.> 0A,u Alopurlnol H Aloxantin l- x\"'dl 'i\o \ l-x-.tr I o I otsidase I o^r^il' I oksidase I .#F ---+ Xantin -l> Asam urat Hlpoxantin Gambar 36-6. lnhibisi sintesis asam urat oleh allopurinol. (Dimodifikasi dan direproduksi. atas izin, dari Meyers FH, Jawetz E, Goldfien A'. Review of Medical Pharmacology, 7th ed. McGraw-Hill, 1980.)dilaporkan terjadi kasus dermatitis eksfoliativa yang unik. meskipun kurang dari 5% dijumpai dalam bentuk obatPada kasus yang sangat jarang, alopurinol clapat terikat yang tidak mengalami perubahan. Karena sangat dimeta-kepada lensa mata sehingga menyebabkan katarak. bolisasi menjadi metabolit aktif, tidak diperlukan penye- suaian dosis pada penderita gangguan ginjal.lnteraksi & Peringatan FarmakodinamikJika kemoterapi merkaptopurin (misalnya, azatioprin)diberikan bersama dengan alopurinol, dosisnya harus Febuxostat merupakan pengl-rambat xantin oksidase yangdikurangi hingga sekitar 75%. Alopurinol dapat juga kuat dan selektif sehingga rnenurunkan pembentukanmeningkatkan efek siklofosfamid. Alopurinol mengham- xantin dan asam urat. Tidak ada enzirn lain dalam metabo-bat metabolisme probenesid dan antikoagulan oral serta lisme purin dan pirimidin yang dihambat. Febuxostat pada dosis harian 80 mg atau 120 rng lebih efektif dari-dapat meningkatkan konsentrasi besi hati. Keamanan pada pada alopurinol pada dosis harian standar 300 mg dalamanak-anak dan selama kehamilan belum ditenfukan. menurunkan kadar urat dalam serurn. Efek febuxostat dalam menurunkan urat tetap sama tanpa memandangDosis penyebab hiperurisemia-produksi yang berlebihan atau ekskresi yang kurang.Dosis awal alopurinol adalah 100 mg/hari. Dosis ini dapatditihasi ke atas sampai kadar asam urat dalam serum lndikasimencapai di bawah 6 rng/ dL; kadar ini biasanya dicapaipada 300 mg/hari tapi tidak dibatasi pada dosis ini. Febuxostat sedang menunggu persetujuan FDA pada dosis 80 mg dan 120 mg untuk terapi gout kronik. Febuxostat Kolkisin atau suatu OAINS sebaiknya diberikan se- merupakan obat baru pertama untuk terapi gout dalamlama minggu pertama terapi alopurinol untuk rnencegah kurun waktu 40 tahun.episode artritis gout yang kadang tirnbul. Efek SimpangFEBUXOSTAT Seperti alopurinol, terapi profilaktik dengan kolkisin atauFebuxostat adalah penghambat xantin oksidase nonpurinpertama. OAINS harus dimulai di awal terapi untuk mencegahFarmakokinetik terjadinya bengkak akibat gout. Efek simpang yang paling sering timbul terkait terapi adalah kelainan fungsi hati,Lebih dari 80% febuxostat diserap pascapemberian oral. diare, nyeri kepala, dan mual. Febuxostat tampaknya cli-Konsentrasi maksimumnya tercapai dalam wakfu sekitar toleransi dengan baik pada penderita dengan riwayat in-1 jam. Febuxostat dimetabolisasi secara ekstensif di hati. toleransi alopurinol.Seluruh obat ini dan metabolitnya dijumpai di urine,

IOBAT ANTI-INFLAMASI NONSTEROID 613OAINS Meloxicam (Mobic) Oral: tablet 7,5; 15 mg; suspensi 7,5 mg/5 mL Aspirin, asam asetilsalisilat (generik, Easprin, lain- Nabumetone (generik, Relafen) lain) Oral:tablet 500, 750 mg Oral (reguler, salut enterik, terdapar): tablet Naproxen (generik, Naprosyn, Anaprox, Aleve 81, 165, 325, 500, 650, 800 mg; tablet lepas- lbebasl) diperpanjang 81, 650, 800 m9 Oral: tablet 2OO,220,250,375,500 mg; tablet Rektal: supositoria 120,200,300, 600 mg Bromfenac (Xibrom) lepas-terkontrol 375, 550 mg;tablet lepas- Oftalmik: larutan 0,O9% tunda 375, 500 mg; suspensi 125 mg/5 mL Celecoxib (Celebrex) Oxaprozin (generik, Daypro) Oral: tablet 600 mg Oral: kapsul 100, 200 mg Piroxicam (generik, Feldene) Choline salicylate (Arthropan) Oral: kapsul 10, 20 mg Salsalate, asam salisilsalisilat (generik, Disalcid) Oral: cairan 870 mg/5 mL Oral:tablet 500,750 mg; kapsul 500 mg Diclofenac (generik, Cataflam, Voltaren) Natrium salicylate (generik) Oral: tablet salut enterik 325, 650 mg Oral: tablet 50 mg, tablet lepas-tunda 25, 50, 75 Natrium thiosalicylate (generik, Rexolate) mg; tablet lepas-diperpanjang 100 mg Parenteral: 50 mg/ml untuk suntikan lM Sulindac (generik, Clinoril) Oftalmik: larutan 0,1 % Oral: tablet 150, 200 mg Diflunisal (generik, Dolobid) Suprofen (Profenal) Topikal: larutan oftalmik 1% Oral: tablet 250, 500 mg Tolmetin (generik, Tolectin) Etodolac (generik, Lodine) Oral: tablet 200,500 mg; kapsul 400 mg Valdecoxib (Bextra) (Tidak dijumpai di semua Oral: kapsul 200, 300 mg; tablet 400, 500 mg; negara) tablet lepas-diperpanjang 400, 500, 600 mg Oral: tablet 10, 20 mg Fenoprofen (generik, Nalfon) Osnr ANnneuMATrK Ppmootnxlsr Pruynrr Oral: kapsul 200, 300 mg; tablet 600 mg Abatacept (Orencia) Flurbiprofen (generik, Ansaid) Parenteral: 250 mg/vial terlipofi lisasi, untuk Oral:tablet 50, 100 mg rekonstitusi untuk suntikan lV Oftalmik (generik, Ocufen): larutan 0,03o/o Adalimumab (Humira) lbuprofen (generik, Motrin, Rufen, Advil lbebas], Parenteral: 40 mg/0,8 mL untuk suntikan 5K Nuprin Ibebasl, lain-lain) Anakinra (Kineret) Oral: tablet 100, 200, 400, 500, 800 m9; tablet Parenteral: larutan 100 mg untuk suntikan SK kunyah 50, 100 mg; kapsul 200 mg; suspensi 100 mg/2,5 mL, suspensi 100 mg/5 mL; obat Auranofin (Ridaura) Oral: kapsul 3 mg tetes 40 mg/mL lndomethacin (generik, lndocin) Aurothioglucose (Sol ga na l) Parenteral: suspensi 50 mg/mL untuk suntikan Oral: kapsul 25, 50 mg; kapsul lepas- berkelanjutan 75 mg; suspensi 25 mg/5 mL Etanercept (Enbrel) Parenteral: bubuk 50 mg/mL, 25 mg untuk Rektal: supositoria 50 mg suntikan 5K Ketoprofen (generik, Orudis) Gold natriuh thiomalate (generik, Aurolate) Oral: tablet 12,5 mg; kapsul 25, 50,75 mg; Parenteral: 50 mg/mL untuk suntikan kapsul lepas-diperpanjang 100, 150, 200 mg Hydroxychloroquine (generik, Plaquenil) Ketorolac tromethamine (generi k, Toradol) Oral: tablet 200 mg Oral: tablet 10 mg Parenteral: 15, 30 mg/mL untuk suntikan lM lnfliximab (Remicade) Oftalmik: larutan 0,4; 0,5% Parenteral: bubuk 100 mg untuk infus lV Magnesium salicylate (Doan's Pills, Magan, (berlanjut) Mobidin) Oral: tablet 545, 600 mg; kaplet 467, 500, 580 mg Medofenamate natrium (generik) Oral: kapsul 50,100 mg Asam mefenamat (Ponstel) Oral: kapsul 250 mg

614 / BAB 36 kapsul325, 500 mg; eliksir 80, 120. 160 mg/5 mL; eliksir 500 mg/15 mL;80 mg/1,66 Leflunomide (Arava) mL, larutan 'l 00 mg/mL Oral: tablet 10,20, 100 mg Rektal: supositoria 80, 120, 125,300, 325,650 mg Methotrexate (generik, Rheu matrex) Oral: paket dosis tablet 2,5 mg, tablet 5; 7,5; Oenr ylilc Dlcuunxnu pADA Gour 10;15 mg Allopurinol (generik, Zyloprim) Penicillamine (Cuprimine, Depen) Oral:tablet 100,300 mg Oral: kapsul 125,25O m9; tablet 250 mg Colchicine (generik) Rituximab (Rituxan) Oral: tablet 0,6 mg Parenteral: 10 mg/mL untuk infus lV Parenteral: 0,5 mg/ml untuk suntikan Sulfasalazine (generik, Azulfidine) Probenecid (generik) Oral: tablet 500 mg; tablet lepas-tunda 500 Oral:tablet 500 mg mg Sulfinpyrazone (generik, Anturane) Acrmmrnopnrn Oral:tablet 100 mg; kapsul 200 mg Acetaminophen (generik, Tylenol, Tempra, Panadol, Acephen, lain-lain) Oral: tablet 160, 325, 500, 650 mg;tablet kunyah 80 mg; kaplet 160, 500, 550 mg;REFERENSI Hanna MH et al: Comparative study of analgesic efficacy andUmum morphine-sparing effect of intrarnuscular dexketoprofen tro- metamol with ketoprofen or placebo after major orthopaedicHellman DB, Stone JH: Artfuitis and musculoskeletal disorders. In: McPhee ST, Papadakis MA (editor). Current Medicnl Diagnosis surgery. Br J Clin Pharmacol 2003;55:126. €t Treahne nt 2007. McGraw-Hil, 2007. Immer FF et al: Pain treahnent with a COX-2 inhibitor afterVane J, Botting R: Inflammation and the mechanism of action of anti-inflammatory drugs. FASEB J 1,987;1,:89. coronary artery bypass operation: A randomized hial. AnnOAINS Thorac Surg 2003;75:490.http:/ /www.rheumatology.org/ publications/ hotline/ 0305NSAIDs. Kivitz A et al: Randomized placebo-controlled hial comparing asp efficary and safety of valdecoxib with naproxen in patientsBensen W et al: Efficacy and safety of valdecoxib in heating the with osteoarthritis. J Fam Pract 2002;5j.:530. signs and symptoms of rheumatoid arthritis: A randomized, Knijff-Dutmer EA et al: Platelet function is inhibited by non- conholled comparison with placebo and naproxen. Rheu- selective non-steroidal anti-inJlammatory drugs but not by matology (Oxford) 2002;41:1008. cyclooxygenase-2-selective inhibitors in patients with rheu-Bombardier C: An evidence-based evaluation of the gashointes- matoid arthhitis. Rheumatology (Oxford) 2002;41:458. tinal safety of coxibs. Am J Cardiol 2002;89(Suppl 6A):3D.Bombardier C et aJ: Comparison of upper gastrointestinal toxicity Lago P et al: Safety and efficacy of ibuprofen versus indometha- of rofecoxib and naproxen in patients with rh6umatoid arthri cin in preterm infants heated for patent ductus arteriosus: A tis. VIGOR Study Group. N Engl J Med 2000;343:1520. randomized controled hial. Eur J Pediatr 2002;1,61,:202. eventsBrix AE: Renal papillary necrosis. Toxicol Pathol 2002;30:672. Serious lower gastrointestinal clinicalChan FK et al: Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in Laine L et al: reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with with non-selective NSAID or coxib use. Gashoenterology arthritis. N Engl J Med, 2002;347 :21,04.Christmann V et al: Changes in cerebral, renal and mesenteric 2003;124:288. blood flow velocity during continuous and bolus infusion of indomethacin. Acta Paediatr 2002;91,:440. Makarowski W et al: Efficary and safety of the COX-2 specificDeeks JJ, Smith LA, Bradley MD: Efficacy, tolerability, and upper inhibitor valdecoxib in the management of osteoarthritis of gashointestinal safety of celecoxib for heatment of osteo- the hip: A randomized, double-blind, placebo-controlled com- arthritis and rheumatoid arthritis: Systematic review of ran- parison with naproxen. Osteoarthritis Cartilage 2002;10:290. domised controled hials. BMJ 2002;325:6'19. Matsumoto AK et al: A randomized, conholle4 clinical hial ofFurst DE et al: Dose response and safety study of meloxicam up to etoricoxib in the heatment of rheurnatoid artl.rritis. J Rheu- 22,5 mg daily in rheumatoid arthritis: A 12 week multicenter, malol2002,29:1.623. double blind, dose response study versus placebo and diclo- fenac. J Rheum alol 2002;29 : 436. Moran EM: Epidemiological and clinical aspects of nonsteroidal anti-in-flammatory drugs and cancer risks. J Environ pathol Toxicol Oncol 2002,21. :1.93. Niccoli L, Bellino S, Cantini F: Renal tolerability of three corunon- ly employed non-steroidal anti-inflammatory drugs in elderly patients with osteoarthritis. Clin Exp Rheumatol 200220:201,. Ray Wa et al: COX-2 selective non-steroidal anli-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease. Lancet 2002;360:'1077.

OBAT ANTI.INFLAMASI NONSTEROID I 615Reicin AS ei al: Comparison of cardiovascular thrombotic events Mease PJ et al: Adalimumab for the heatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthrilis. Arthritisin patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus non-selechve nonsteroidal anti-inflammatory drugs (ibupro- Rheum 2005;52:3279. fen, diclofenac, and nabumetone). Am J Cardiol 2002;89:2M. Moreland LW et al: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. ARovensky et al: Treatment of knee osteoarthritis with a topical randomized, controlled trial. Ann Intem Med 1999;130:478. non-steroidal anti-inflammatory drug. Results of a rando- Teng GG, Turkiewicz AM, Moreland LW: Abatacept: A costi- mized, double-blind, placebo-controlled study on the efficacy mulatory inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis.and safety of a 5o/o ibuprofen cream. Drugs Exp Clin Res Expert Opin Biol Ther 2005;5:1245,2007;27:209.Obat Antireumatik Pemodifikasi Penyakit & Analgesik LainnyaGlukokortikoid Chandrasekharan NV et al: COX-3, a cyclooxygenase-l variantCaldwell J, Gendreau RM, Furst D: A pilot study using a staph inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic protein A column (Prosorba) to treat refractory rheumatoid drugs: Cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci arthritis. J Rheumatol 1999;26:1657. U S A2002;99:13926. Linden CH, Rumack BH: Acetaminophen overdose. Emerg MedCharles P et al: Regulation of cytokines, cytokine inhibitors, and acute-phase proteins following anti-TNF-cr therapy in Clin North Am 1984;2:103. Styrt B, Sugarman B: Antipyresis and fever. Arch Intern Med rheumatoid arthritis. J Immunol 1.999;163:1521.Felson DT et al: The Prosorba column for heatment of refractory 1990;150:1580.rheumatoid arthritis: A randomized, double-blind, sham- Obat Yang Digunakan Pada Goutconholled hial. Arthritis Rheum 1999;42:2153.Furst DE: Rational use of disease-modifying antirheumatic drugs. Becker MA et al: Febuxostat cornpared with allopurinol inDrugs 1990;39:19. patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med use in patients 2005;353:2450'Garrison L, McDonnell ND: Etanercept: Therapeutic management of gout. N Engl J Med 1999;58(Supp1 Emmerson BT: The with rheumatoid arthritis. Ann Rheum DisI):1165. 7996;334:M5.toGenovese MC et al: Abatacept for rheumatoid arthritis refractory Schurnacher HR: Febuxostat: A non-purine, selective inhibitor of tumor necrosis factor o inhibition. N Engl J Med 2005;353:1114. xanthine oxidase for the management of hyperuricemia inJones RE, Moreland LW: Tumor necrosis factor patients with gout. Expert Opin Investig Drugs 2005;14:893. inhibitors forrheumatoid arthritis. Bull Rheum Dis 1999;48:74.