Bab 08 Imunologi Tumor

IMUNOLOGI TUMORKetut SuwiyogaPENDAHULUANLingkungan kita mengandung banyak sekali mikroba infeksius seperti virus, bakteri,Jamur, protozoa, dan parasit multiselular. M i k r o b a ini dapat menyebabkan penyakitdan apabila berkembang secara tidak terkendali dapat m e m b u n u h hospesnya. N a m u n ,kebanyakan infeksi mikroba pada individu normal mempunyai masa hidup yang pen-dek dan meninggalkan sedikit kerusakan. Hal ini diakibatkan oleh adanya sistem imunyang melawan agen infeksius tersebut.'-^ Selama 25 tahun terakhir terjadi perkembangan yang sangat pesat dalam bidangimunologi. H a l ini ditandai oleh penemuan molekul-molekul yang berperan dalamsistem i m u n seperti k o m p l e m e n , interleukin, reseptor sel, dan gen respons i m u n yangb e r h u b u n g a n d e n g a n major histocompatibility complex ( M H C ) . P e r k e m b a n g a n t e r s e -but banyak ditunjang oleh kemajuan dalam teknik mikroskopi, elektroforesis, radio-l a b e l i n g , i m u n o f l u o r e s e n s i , d a n r e k o m b i n a n deoxyrhibo nucleic acid ( D N A ) . K e m a -juan ini memungkinkan dikembangkannya pengetahuan imunologi untuk menerangkanpatogenesis dan menegakkan diagnosis berbagai penyakit yang sebelumnya masih kabursampai dengan upaya terapi imun.^'^ D i bidang penyakit kanker, khususnya kanker ginekologi, penelitian imunologi di-tujukan pada upaya diagnosis dan terapi. Teknologi monoklonal telah mengubah pe-ngertian tentang pengorganisasian dan regulasi respons imun. Pengkloningan gen un-tuk reseptor antigen, molekul perekat selpermukaan, dan protein pembawa sinyaltelah menambah pemahaman tentang imunitas pada tingkat selular dan subselulanPerkembangan yang pesat pada bidang ini telah menimbulkan pemahaman baru ten-tang heterogenitas sel yang terlibat pada sistem i m u n u n t u k memberikan signal mulaibekerjanya s i s t e m i m u n dan f a k t o r - f a k t o r y a n g m e n g a t u r p e r t u m b u h a n seL^'^'\"*

80 IMUNOLOGI PADA KANKER Berikut ini akan diuraikan tentang gambaran imunitas secara u m u m , prinsip i m u -nologi tumor, perkembangan dalam bidang imunodiagnosis, danimunoterapi terha-dap kanker ginekologi.IMUNOLOGI UMUMSistem imun adalah semua mekanisme yang digunakan untuk mempertahankan k e -utuhan tubuh sebagai perlindungan terhadap bahaya yang dapat ditimbulkan olehberbagai bahan dalam lingkungan hidup.^ P e r t a h a n a n t e r s e b u t t e r d i r i a t a s s i s t e m i m u n s p e s i f i k {adaptive/acquired) d a n n o n -s p e s i f i k {natural/innate). R e s p o n s i m u n s p e s i f i k b e r g a n t u n g p a d a a d a n y a p e m a p a r a nbenda asing, pengenalan, kemudian reaksi terhadapnya. Sebaliknya, respons nonspesi-fik terjadi sesudah pemaparan inisial danpemaparan lanjutan terhadap benda asing.K e m u d i a n t e r j a d i d i f e r e n s i a s i s e l e k t i f self d a n nonself d i m a n a r e s p o n s n o n s p e s i f i k i n itidak bergantung pada pengenalan spesifik. Respons imunologik menjalankan 3 fung-si yaitu pertahanan, homeostasis, dan pengawasan.^'\"* Fungsi pertama sistem i m u n adalah pertahanan melawan invasi mikroorganismeyang telah mengisi renungan ahli imunologi lebih dari 100 tahun yang lalu. Jika elemenpertahanan selular berhasil menyebar, maka hospes akan m u n c u l sebagai pemenangdalam perjuangan melawan mikroorganisme. A k a n tetapi, apabila elemen-elemen i n ihiperaktif, tanda-tanda tertentu yang tidak diinginkan seperti alergi, dan hipersensi-tivitas akan muncul. Sebahknya, apabila elemen-elemen ini hipoaktif, kerentanan ter-hadap infeksi ulang akan bertambah seperti terlihat pada penyakit defisiensi imun.\"* Fungsi kedua, homeostasis m e m e n u h i segala kebutuhan u m u m dari organisme m u l -tiselular untuk mempertahankan keseragaman jenis sel tertentu. Homeostasis i n imemperhatikan fungsi degenerasi dankatabolik normal dari isi tubuh dengan p e m -bersihan elemen-elemen selyang rusak seperti eritrosit danlekosit dalam sirkulasi.Elemen-elemen seli n im u n g k i n rusak selama perjalanan hidup normal atau sebagaiakibat yang merugikan. C o n t o h penyimpangan homeostasis adalah penyakit autoimundi mana mekanisme homeostasis pada penyakit ini terlalu ditingkatkan.\"* Fungsi ketiga dari sistem i m u n masih baru dikenal dan disebut sebagai fungsi pe-n g a w a s a n d i r i {surveillance). F u n g s i p e n g a w a s a n i n i m e m o n i t o r p e n g e n a l a n j e n i s - j e n i ssel abnormal yang secara tetap selalu timbul dalam tubuh. Sel-sel m u t a n i n i dapatterjadi secara spontan atau disebabkan oleh pengaruh virus tertentu atau zat-zat kimia.Sistem i m u n diberi tugas pengenalan danpembuangan benda-benda baru yang didapatyang sebagian besar dari tugas ini terjadi dipermukaan sel.Kegagalan mekanisme iniditetapkan sebagai penyebab utama perkembangan penyakit-penyakit neoplasma.\"*

IMUNOLOGI TUMOR 81 SISTEM IMUN NONSPESIFIKFISIK/MEKANIK LARUT SELULER LARUT Biokimiawi: Fagosit cell Kulit Asam lambung Natural Killer Selaput lendir Lisozim SELULER Silia Laktoferin (CRP) Batuk Asam neuraminik Bersin Humoral: Komplemen Interferon C Reactive Protein HUMORAUSEL B SELULER Gambar 8-1. Skematik sistem imun^Sistem Imun NonspesifikSistem i m u n nonspesifik merupakan pertahanan tubuh terdepan dalam menghadapiserangan berbagai mikroorganisme karena dapat memberikan respons langsung ter-hadap antigen. Sementara itu, sistem imun nonspesifik membutuhkan waktu untukmengenai antigen terlebih dahulu sebelum dapat memberikan responsnya. Sistemtersebut disebut nonspesifik karena tidak ditujukan terhadap mikroorganisme ter-tentu. Sistem i m u n tersebut sudah ada dan siap berfungsi sejak lahir yang berupapermukaan tubuh dan berbagai komponen dalam tubuh. K o m p o n e n - k o m p o n e nsistem i m u n nonspesifik dapat dibagi sebagai berikut.^'\"*• Pertahanan fisik/mekanik• Pertahanan biokimiawi (bahan larut)• Pertahanan humoral (bahan larut)• Pertahanan selularPertahanan fisik/mekanikD a l a m sistem pertahanan fisik atau mekanik ini kulit, selaput lendir, silia saluran na-pas, batuk atau bersin akan mencegah masuknya berbagai k u m a n patogen k e dalamtubuh. Kulit yang rusak, misalnya oleh luka bakar dan selaput lendir yang rusak olehasap r o k o k , akan meninggikan risiko infeksi.

82 I M U N O L O G I P A D A K A N K E RPertahanan biokimiawiKebanyakan mikroorganisme tidak dapat menembus kulit yang sehat. Beberapa m i -kroorganisme dapat masuk kedalam tubuh melalui kelenjar sebaseus dan folikel ram-but. Derajat keasaman dari keringat dan sekresi sebaseus serta berbagai asam lemakdan enzim yang mempunyai efek antimikrobial dapat mengurangi kemungkinan i n -feksi melalui kulit. Bahan yang disekresi mukosa saluran napas dan telinga berperanpula dalam pertahanan tubuh secara biokimiawi. Lisosim dalam keringat, air ludah,air mata, danair susu melindungi tubuh terhadap berbagai k u m a n gram positif ka-rena dapat menghancurkan dinding selnya. A i r susu ibujuga mengandung laktoferindan asam neuraminik yang mempunyai sifat antibakterial terhadap E .koli dan stafi-lokokus. A s a m hidroklorida dalam lambung, enzim proteohtik, danempedu dalam usus halusmembantu menciptakan lingkungan yang dapat mencegah infeksi mikroorganisme.D e m i k i a n pula p H yang rendah dari vagina d a nJuga spermin dalam semen dapatmencegah tumbuhnya beberapa mikroorganisme. Berbagai bahan yang dilepas lekositdan lisozim yang dilepas makrofag dapat menghancurkan k u m a n gram negatif. Lak-toferin dan transferin dalam serum dapat mengikat zatbesi yang dibutuhkan u n t u khidup kuman pseudomonas.Pertahanan humoralBerbagai bahan dalam sirkulasi berperanan pada pertahanan humoral. Bahan-bahantersebut adalah:KomplemenKomplemen berperan meningkatkan fagositosis (opsonisasi) danmempermudah des-truksi bakteri danparasit oleh karena:• Komplemen dapat menghancurkan sel membran banyak bakteri.• Komplemen dapat melepas bahan kemotaktik yang mengerahkan makrofag ke tem- pat bakteri.• Komponen komplemen lain yang mengendap pada permukaan bakteri memudah- kan makrofag untuk mengenai (opsonisasi) dan memakannya. Kejadian-kejadian tersebut merupakan fungsi i m u n nonspesifik, tetapi dapat pulaterjadi atas pengaruh respons i m u n spesifik.InterferonInterferon adalah suatu glikoprotein yang dihasilkan oleh berbagai sel tubuh yang m e -ngandung nukleus dan dilepas sebagai respons terhadap infeksi virus. Interferon m e m -punyai sifat antivirus dengan jalan menginduksi sel-sel sekitar selyang terinfeksi virussehingga menjadi resisten terhadap virus. D isamping itu, interferon juga dapat meng-a k t i f k a n Natural Killer cell ( s e l NK). S e l y a n g t e r i n f e k s i v i r u s a t a u m e n j a d i ganas a k a n m e -n u n j u k k a n p e r u b a h a n p a d a p e r m u k a a n n y a . P e r u b a h a n t e r s e b u t a k a n d i k e n a l o l e h s e l NKyang kemudian membunuhnya. Dengan demikian, penyebaran virus dapat dicegah.

IMUNOLOGI TUMOR 83C reactive proteinC reactive protein ( C R P ) d i b e n t u k o l e h t u b u h d a l a m k e a d a a n i n f e k s i . P e r a n a n n y asebagai opsonin dan dapat mengaktifkan komplemen. C R P merupakan protein yangkadarnya cepat meningkat (100kali atau lebih) setelah infeksi atau inflamasi akut.C R P b e r p e r a n p a d a i m u n i t a s n o n s p e s i f i k k a r e n a d e n g a n b a n t u a n Ca\"*\"\"*\" d a p a t m e -ngikat berbagai molekul yang terdapat pada banyak bakteri dan jamur.P e r t a h a n a n selularF a g o s i t , m a k r o f a g , d a n s e l NK b e r p e r a n a n d a l a m s i s t e m i m u n n o n s p e s i f i k s e l u l a r .FagositMeskipun berbagai sel dalam tubuh dapat melakukan fagositosis, selutama yang ber-peranan dalam pertahanan nonspesifik adalah sel mononuklear (monosit dan makro-fag) serta sel polimorfonuklear atau granulosit. Kedua sel tersebut tergolong fagositdan berasal dari sel asal hemopoetik. Granulosit hidup pendek dan mengandung granul yang berisikan enzim hidrolitik.Beberapa granul berisikan pula laktoferin yang bersifat bakterisidal. Fagositosis yangefektif pada invasi k u m a n dini akan dapat mencegah timbulnya penyakit. Dalam ker-janya, selfagosit juga berinteraksi dengan komplemen dansistem i m u n spesifik. Peng-hancuran kuman terjadi dalam beberapa tingkat, yaitu: kemotaksis, menangkap, m e -makan (fagositosis), membunuh, dan mencerna. Sel fagosit bergerak k e tempat mikroorganisme, kemudian mengikatnya melaluireseptor nonspesifik. Bila mikroorganisme diikat dahulu oleh C3b (opsonin) selan-jutnya akan lebih mudah diikat oleh fagosit melalui reseptor C3b. Bila mikroorga-nisme sudah berada di dalam sel, lisosom bergabung dengan fagosom membentukfagolisosom dan selanjutnya mikroorganisme dapat dibunuh dengan mekanisme m i -krobisidal. Kemotaksis adalah gerakan fagosit k e tempat infeksi sebagai respons terhadap ber-bagai faktor seperti produk bakteri dan faktor biokimiawi yang dilepas pada aktivasikomplemen. Jaringan yang rusak atau mati dapat pula melepaskan faktor kemotaktik.Sel polimorfonuklear bergerak cepat dan sudah berada ditempat infeksi dalam 2 - 4jam, sedang monosit bergerak lebih lambat dan memerlukan waktu 7 - 8jam untuksampai d i tempat tujuan. Antibodi, seperti halnya dengan komplemen (C3b), dapat meningkatkan fagositosismelalui opsonisasi. Antigen yang diikat antibodi akan lebih mudah dikenal oleh fagosituntuk kemudian dihancurkan. H a l tersebut dimungkinkan oleh adanya reseptor untukfraksi F c dari imunoglobulin pada permukaan fagosit. Destruksi mikroorganisme Intraselular terjadi oleh karena di dalam sel fagosit,monosit, danpolimorfonuklear terdapat berbagai bahan antimikrobial seperti lisosom.

84 IMUNOLOGI PADA KANKERhidrogen peroksida, danmieloperoksidase. Tingkat akhir fagositosis adalah pencer-naan protein, polisakarida, lipid, danasam nukleat di dalam sel oleh lisosom.Selpolimorfonuklear lebih sering ditemukan pada inflamasi akut, sedangkan monositpada inflamasi kronik.MakrofagMakrofag dapat hidup lama, mempunyai beberapa granul, danmelepaskan berbagaibahan antara lain lisozim, komplemen, daninterferon yang semuanya memberikankontribusi dalam pertahanan nonspesifik.Sel NKD i d a l a m t u b u h d i t e m u k a n p o p u l a s i l i m f o s i t y a n g d i g o l o n g k a n s e b a g a i s e l NK d a nantibody dependent killer cell y a n g b e r f u n g s i d a l a m p e n g a w a s a n t u m o r t e r t e n t u d a ni n f e k s i v i r u s . K e b a n y a k a n s e l NK b e r u p a large granular lymphocyte ( L G L ) . M e m b r a ns e l t e r s e b u t m e n u n j u k k a n c i r i - c i r i a n t a r a s e l l i m f o s i t d a n m o n o s i t . S e l NK d a p a tmenghancurkan sel yang mengandung virus atau sel neoplasma dan interferon m e m -p u n y a i p e n g a r u h d a l a m m e m p e r c e p a t p e m a t a n g a n d a n e f e k s i t o l i t i k s e l NK.Sistem Imun SpesifikBerbeda dengan sistem imun nonspesifik, sistem imun spesifik mempunyai kemam-puan untuk mengenai benda yang dianggap asing bagi dirinya. Benda asing yang per-tama kali muncul dalam tubuh segera dikenali oleh sistem i m u n spesifik sehinggaterjadi sensitisasi sel-sel sistem i m u n tersebut. Jika selsistem i m u n tersebut berpa-pasan kembali dengan benda asing yang sama, benda asing yang terakhir i n i akandikenal lebih cepat, k e m u d i a n dihancurkan olehnya.-^-^ Karena sistem tersebut hanya dapat menghancurkan benda asing yang sudah d i -kenal sebelumnya, sistem imun itu disebut spesifik. Sistem imun spesifik dapat bekerjatanpa bantuan sistem i m u n nonspesifik untuk menghancurkan benda asing yang ber-bahaya bagi tubuh, tetapi pada u m u m n y a terjalin kerja sama yang baik antara anti-bodi-komplemen-fagosit dan antara sel T makrofag.\"*Sistem i m u n spesifik h u m o r a lYang berperanan dalam sistem i m u n spesifik humoral adalah limfosit B atau sel B .S e l B b e r a s a l d a r i s e l a s a l m u l t i p o t e n . P a d a u n g g a s , s e l y a n g d i s e b u t bursa cell a t a usel B akan bermigrasi dan berdiferensiasi menjadi sel B yang matang dalam alat yangd i s e b u t bursa fabricus y a n g t e r l e t a k d e k a t k l o a k a . B i l a s e l B d i r a n g s a n g o l e h b e n d aasing, sel tersebut akan berproliferasi dan berkembang menjadi sel plasma yang dapatmembentuk antibodi. A n t i b o d i yang dilepas dapat ditemukan didalam serum. Fungsiutama antibodi ini adalah pertahanan terhadap infeksi virus, bakteri ekstraselular, danmenetrahsir toksinnya.^'^

IMUNOLOGI TUMOR 85Sistem i m u n spesifik selularYang berperanan dalam sistem i m u n spesifik selular adalah limfosit T atau selT . Seltersebut juga berasal dari asal yang sama seperti sel B .Pada orang dewasa sel T diben-tuk d idalam sumsum tulang tetapi proliferasi dan diferensiasinya di dalam kelenjartimus atas pengaruh berbagai faktor yang berasal dari timus. Sebesar 9 0 - 9 5 % darisemua seltimus tersebut mati danhanya 5 - 10% menjadi matang dan meninggalkantimus masuk k edalam sirkulasi.^ Faktor timus yang disebut timosin dapat ditemukan dalam peredaran darah sebagaih o r m o n asli dandapat memberikan pengaruhnya terhadap diferensiasi selT di perifenBerbeda dengan sel B , selT terdiri atas beberapa sel subset dengan fungsi yang ber-lainan. Fungsi utama sistem i m u n spesifik selular adalah untuk pertahanan terhadapbakteri yang hidup intraselular, virus, jamur, parasit, dan keganasan.^'^IMUNOLOGI TUMORPenyimpangan atau ketidakseimbangan mekanisme pengawasan sistem imun hospessekarang diduga terlibat dalam pertumbuhan neoplasma. Hal-hal yang menunjukkanadanya peranan sistem i m u n pada kanker ditunjang oleh beberapa pengamatan sebagaiberikut.''-^'''• Beberapa t u m o r tertentu dapat sembuh secara spontan.• Dari pemeriksaan autopsi ditemukan insiden keganasan tertentu 40 kali lebih tinggi jika dibandingkan dengan kejadian secara klinik.• Pada penderita dengan defisiensi imun atau yang mendapatkan pengobatan i m u n o - supresi, ditemukan keganasan 200 kali dari yang diperkirakan. Seperti tingginya in- s i d e n s a r k o m a k a p o s i p a d a p e n d e r i t a acquired immunodeficiency syndrome ( A I D S ) . Terdapat beberapa penjelasan yang mungkin untuk hubungan antara penekananimun dan pertumbuhan tumor. Mula-mula hampir semua perhatian ditujukan padaperan imunitas yang ditengahi sel T spesifik dalam bereaksi terhadap antigen baruatau antigen yang diubah pada permukaan seltumor. N a m u n , baru-baru i n i telahmenjadi jelas bahwa ada juga sistem i m u n alami yang dapat memainkan peran pentingpada ketahanan perkembangan danpertumbuhan progresif tumon^''''''Konsep Antigenesis TumorSel tumor, baik ditransplantasikan atau ditumbuhkan dengan rangsangan, merupakanbenda asing terhadap hospes tempat sel tumor tersebut tumbuh. Mekanisme-meka-nisme imun yang dapat bekerja melawan seltumor pada dasarnya sama seperti meka-nisme dalam membentuk respons terhadap benda-benda asing lain.^ Pemahaman mendasar dalam bidang imunologi khususnya dibidang kanker gine-kologi adalah konsep bahwa secara kimiawi t u m o r memiliki antigen pada sel per-mukaannya yang berbeda baik secara kuantitatif maupun kualitatif dengan sel-sel

86 I M U N O L O G I P A D A K A N K E Rnormal dari hospes. Protein, lemak, dan bermacam-macam karbohidrat dapat disim-p a n s e b a g a i t u m o r t e r k a i t a n t i g e n (tumor-associated antigen = TAA). B e b e r a p a T A Adapat dikenali oleh hospes dan dapat memperantarai resistensi transplantasi t u m o rspesifik u n t u k pertumbuhan tumor. Sayangnya, t u m o r yang t u m b u h secara spontanmemiliki kemampuan yang sangat jelek untuk mengenai respons i m u n jika diban-dingkan dengan tumor yang diinduksi oleh virus atau zat kimiawi.^'^'^'^ Kebanyakan respons pada antigenisitas t u m o r dan pada imunitas t u m o r spesifiksangat serupa dengan respons yang diterapkan terhadap fenomena penolakan alografyang melibatkan sistem antigen transplantasi. Antigen tumbuh dalam beberapa tumorsebagai akibat perubahan neoplastik dan spesifik u n t u k setiap t u m o r atau k e l o m p o kt u m o r . A n t i g e n i n i d i s e b u t a n t i g e n t r a n s p l a n t a s i t e r k a i t t u m o r a t a u tumor-associatedtransplantation antigen ( T A T A ) a t a u a n t i g e n t e r k a i t t u m o r a t a u tumor associated an-tigen ( T A A ) . K e d u a n y a a d a l a h a n t i g e n p e r m u k a a n s e l d a n m e m b a n g k i t k a n r e s p o n si m u n spesifik bila disuntikkan pada hospes yang sesuai. A r t i dari penemuan ini adalahasal antigen didapat yang baru i n i dipengaruhi oleh agen onkogenik. A n t i g e n tersebutada d i bawah pengendalian genetik dan dipindahkan kepada keturuan sel yang diubahini. Pengetahuan tentang antigen tersebut memungkinkan penggunaannya dalam diag-nosis dan pengobatan neoplasma tertentu pada manusia.-' T A A telah dikenal oleh antibodi manusia, tetapi lebih sering dideteksi oleh antiserapoliklonal yang m u n c u l pada spesies lain. Selama lebih dari 2 dekade, antibodi m o n o -klonal dari tikus telah digunakan untuk mendeteksi T A A yang baru. Reagen m o n o -klonal disekresi oleh peranakan sel-sel somatik yang diambil melalui fusi jalur selmieloma dengan sel hmfa dari donor yang telah diimunisasi dengan T A A . Masing-masing antibodi monoklonal bereaksi dengan suatu antigenik tunggal pada T A A yangutuh. Reaksi yang konsisten ini telah digunakan untuk mempersiapkan suatu tes yangsangat p r o d u k t i f u n t u k T A A dihubungkan dengan sel-sel kanker yang masih u t u hatau yang telah menyebar ke dalam cairan tubuh.^ Pada awal abad ini, beberapa upayatelah dilakukan untuk mengembangkan vaksin kanker. Upaya ini, dengan menggu-n a k a n strain b i n a t a n g t i d a k s e j e n i s m e n e m u i k e g a g a l a n y a n g h a m p i r s a m a k a r e n a p e r -bedaan histokompatibilitas yang b e l u m diketahui pada saat i t u . I m u n i t a s yang dirang-sang melawan t u m o r histokompatibihtas diarahkan seluruhnya melawan antigen his-tokompatlbihtas asing tersebut d a nhanya sebagian kecil yang tidak jelas melawanT A A . D e n g a n m e n g g u n a k a n p e n d e k a t a n g e n e t i k m e m a k a i strain b i n a t a n g s e j e n i syang kompatibel, aktivitas T A A dapat dipelajari. Teknik semacam ini telah memung-kinkan untuk mengidentifikasi reaksi hospes terhadap determinan pada tumor yangdapat dibedakan dari sel-sel normal.-'Sifat-sifat Khas Respons Imun pada Ketahanan Hospes Terhadap TumorHospes memiliki mekanisme respons nonspesifik dan spesifik terhadap pembentukantumor. Pada penolakan tumor, seperti pada perlindungan terhadap agen infeksi, res-pons imun hospes diarahkan terhadap pemeliharaan homeostasis. Homeostasis dapatdiubah k e arah pembentukan t u m o r atau k earah yang menguntungkan hospes.'-^

IMUNOLOGI TUMOR 87Faktor-faktor NonimunologikTerdapat bukti bahwa faktor nonimunologik dapat sangat berperan dalam menen-tukan nasib sel neoplastik dalam hospes. Agaknya, mutasi yang diinduksi oleh virus,bahan kimia, faktor fisika, d a nradiasi sering terjadi. Mengapa kemudian ada klonyang kadang-kadang mampu menghindari pengenalan yang cukup lama terhadap di-rinya menjadi penyakit kanker?^ Sel kanker rupa-rupanya mempunyai batas metabolik. Sel tersebut telah kehilang-an hambatan hubungan dan tidak berespons lagi secara normal terhadap pengaruhpengendalian yang mengatur aktivitas sellain. Sel tumor membentuk bermacam-macam produk khusus. Beberapa produknya merupakan antigen tipe transplantasi(transplantation-type antigen = T A T A ) . S e m e n t a r a i t u , b e b e r a p a p r o d u k y a n g l a i nmenggambarkan ekspresi virus, danbeberapa adalah fatal, menunjukkan suatu keadaant e r t e k a n (depressed). P r o d u k l a i n s e l t u m o r d a p a t s a n g a t p e n t i n g u n t u k k e l a n g s u n g a nhidup selkanker. Misalnya, beberapa seltumor terbukti mengeluarkan enzim, dankolagenase tipe I V yang secara selektif dapat menghancurkan kolagen pada membranbasalis sel endotel dan karenanya mempermudah keluarnya sel t u m o r dari pembuluhdarah dan pertumbuhan metastatik selanjutnya. Lagi pula, sel-sel t u m o r mempunyaisifat-sifat baru atau dapat menghasilkan faktor-faktor yang dapat membantu meng-hindari beberapa segi pertahanan hospes seperti kemotaksis, fagositosis, pembunuhanoleh makrofag, pembunuhan oleh limfosit, dan perubahan limfosit dengan melepas-kan mediator-mediator yang perlu u n t u k ekspresi imunitas selular.^Faktor-faktor ImunologikFaktor i m u n o l o g i k i n i dapat dibedakan atas:Keadaan u n t u k pengawasan imunologikPengertian pengawasan imunologik menyatakan bahwa penyakit keganasan terjadibila ada kegagalan sistem i m u n u n t u k mengenai dan menghancurkan sel-sel neoplas-tik. Pengertian ini didukung oleh tingginya keganasan pada penderita dengan sindro-ma defisiensi imunologik atau penekanan imun (imunosupresi) karena obat-obatan.^Keadaan defisiensi imunologikKeadaan defisiensi i m u n o l o g i k terdiri atas k e l o m p o k heterogen cacat bawaan dancacat didapat dari jaringan limforetikuler yang dapat melibatkan cacat sistem h u m o r a l(sel B ) dan/atau sistem selular (sel T ) atau sistem i m u n alami. Penyakit ini dikarak-terisasi oleh naiknya kerentanan terhadap infeksi sebagai tanda-tanda klinis u m u myang menggambarkan adanya suatu fungsi pertahanan yang cacat. Cacat yang samayang menyebabkan penyimpangan terhadap penyakit infeksi juga m e n i m b u l k a n cacatpada pengawasan dan berakibat bertambahnya risiko perubahan neoplastik. Kenaikankerentanan terhadap perubahan neoplastik ini memberikan dukungan klinis terhadaphubungan antara mekanisme pertahanan dan mekanisme pembentukan tumor.

88 I M U N O L O G I P A D A K A N K E RKeadaan supresi i m u n (Imunosupresi)Penderita yang sistem imunnya terteltan mudah terserang infeksi virus ataupun bak-teri dan juga rentan terhadap neoplasia. Pada beberapa ribu transplantasi organ yangtelah dilakukan d i seluruh dunia, kenaikan insidensi neoplasia berikutnya telah d i -laporkan. Ada kemungkinan bahwa jaringan neoplastik yang tidak diduga sebelumnyatelah ditransplantasikan atau supresi imun menyebabkan tumbuhnya tumor primer.Keadaan yang melawan pengawasan imunologikKarena banyak penderita kanker secara imunologik u t u h dan giat membuat responsi m u n yang sesuai terhadap kankernya, beberapa peneliti mulai bertanya-tanya vali-ditas terhadap pegertian pengawasan imunologik. Mereka memperhatikan bahwa de-fisiensi i m u n yang asli terutama berkaitan dengan keganasan limforetikuler danb u -kan dengan tumor padat dari sistem organ lain. Pada keadaan ini pengaruh imunologik yang mungkin dapat diterapkan pada m a -nusia adalah seleksi imun. Spesifisitas antigen tampaknya tidak diubah selama urutanperjalanannya. Telah dinyatakan bahwa faktor-faktor imunologik menekan sel-sel de-ngan antigenisitas permukaan terbanyak dan memilih sel-sel dengan antigenisitas per-mukaan yang paling sedikit. Misalnya, t u m o r dilewatkan secara berulang-ulang melaluibinatang yang imun terhadap antigen tipe transplantasi ( T A T A ) , diperoleh suatutumor yang antigenisitasnya mengurang dankerentanannya terhadap pengaruhselular dan/atau sitotoksisitas yang ditengahi antibodi mengurang. Bila konsistenterhadap fenomena seleksi imun, tumor dengan konsentrasi tertinggi antigen per-mukaan seperti t u m o r yang diinduksi oleh R N A adalah yang paling m u n g k i n ke-hilangan antigenisitas, berbeda dengan tumor dengan antigen lemah yang kehi-langan sedikit atau tidak kehilangan antigenisitas selama perjalanannya. Fenomenaini telah digunakan dalam laboratorium dalam menyeleksi klon sel t u m o r denganberbagai macam konsentrasi antigen permukaan. Kegunaan seleksi imun ini padapertumbuhan tumor manusia telah ditunjukkan, tetapi hal i n imungkin menggam-barkan mekanisme sel-sel neoplastik dengan antigenisitas rendah dapat menyelinapmelalui mekanisme pengawasan imun spesifik dari hospes.Imunitas Selular Spesifik pada KankerPada beberapa tumor binatang dan pada beberapa penderita kanker, terlihat bahwalimfosit spesifik yang m e m b u n u h selt u m o r asli atau selt u m o r singeneik. Sepertipada limfosit T-sitotoksik reaktif terhadap antigen selpermukaan lain, sel T-imunt u m o r secara spesifik mengenai antigen terkait t u m o r ( T A A ) dalam kaitan denganantigen kompleks histokompatibilitas mayor ( M H C ) dan reaktivitasnya terbatas ter-hadap selt u m o r dengan determinan M H C yang sesuai. Imunitas t u m o r juga telahditunjukkan terhadap antigen terkait membran atau antigen yang dilarutkan oleh

IMUNOLOGI TUMOR 89transformasi limfosit atau oleh pelepasan mediator seperti M I F dan L I F dari limfosityang tersensitisasi. Lagi pula, mungkin mediator lain seperti faktor blastogenik, fak-tor transfer, R N A imun, dan interferon berperan serta dalam respons selular i n vivoterhadap antigen tumor. Harus ditekankan bahwa karena respons i m u n selular i n iterhadap anigen t u m o r dapat ditunjukkan dengan uji i nvitro yang sesuai, dan denganreaksi hipersensitivitas lambat kulit secara i n vivo pada semua stadium penyakit, t o -leransi sentral atau aferen terhadap antigen terkait t u m o r ( T A A ) tidak ada.^-^Imunitas Humoral Terhadap KankerPada beberapa individu penderita tumor, dapat ditunjukkan adanya antibodi spesifik.Antibodi spesifik terhadap antigen t u m o r telah terbukti m e m b u n u h sel-sel sasarankanker dengan 2 cara yaitu:• Tergantung komplemen. A n t i b o d i I g G d a nantibodi I g M mengikat sisi antigenik pada sel sasaran danmengaktifkan reaksi berantai komplemen. K o m p l e m e n - k o m - plemen terminal C 8 da C 9 menyebabkan lisis dengan jalur klasik.• Tidak tergantung k o m p l e m e n dan dikenal sebagai reaksi sitotoksik selular tergan- tung antibodi. Bila antibodi I g G spesifik t u m o r mengikat sel sasaran membran, ada perubahan pada sisi F c dari rantai berat. Berbagai macam selefektor dengan reseptor untuk bagian F c I g G kemudian dapat mengikat pada sel t u m o r yang diselubungi antibodi d a n menyebabkan lisis. Selefektor utama dengan k e m a m - p u a n s e p e r t i t e r s e b u t d i a t a s a d a l a h m a k r o f a g d a n s e l NK y a n g , t e l a h t e r b u k t i m e - rupakan limfosit granuler besar dan pada kebanyakan kasus dapat juga menengahi aktivitas sel pembunuh alami.^'^ Beberapa bukti memberi kesan bahwa antibodi semacam itu dapat merusak hospes.Pada suatu percobaan, antibodi yang diberikan sebelum transplantasi tumor atau in-feksi oleh virus onkogenik akan menyebabkan pembesaran tumor. Penelitian lainmemberi kesan bahwa antibodi melekat pada permukaan seltumor. Dengan demi-kian, merintangi atau menutupi sisi-sisi perlekatan untuk limfosit sitotoksik dan an-tibodi sitolitik.^Respons Imun Alami pada KankerD i samping komponen-komponen respons i m u n klasik terhadap kanker yang d i -jelaskan d i atas, baru-baru ini telah menjadi jelas bahwa adasekelompok mekanismeefektor i m u n alami yang dapat juga memainkan peranan penting pada ketahanan tubuhterhadap pertumbuhan tumor. Berbeda dengan imunitas yang ditengahi oleh sel Tspesifik dan selB yang tidak ada pada individu normal dan berkembang sesudahperiode laten satu sampai dua minggu sesudah sensitisasi oleh antigen terkait tumor( T A A ) , imunitas alami muncul secara spontan pada individu normal d a ntidak ber-gantung pada pemaparan terhadap sel tumor.^

90 I M U N O L O G I P A D A K A N K E R Sistem i m u n alami merupakan bagian multifaset, termasuk makrofag, sel pembunuha l a m i ( s e l NK) d a n s e l - s e l e f e k t o r s i t o t o k s i k y a n g b e r k a i t a n , g r a n u l o s i t , d a n a n t i b o d ialami. Karena imunitas selular ada sebelum perkembangan sel tumor dan aktivitasnyadapat diperbesar dengan sangat cepat (beberapa j a m sampai beberapa hari sesudahrangsangan tertentu) telah diduga bahwa komponen-komponen sistem i m u n ini dapatmembentuk garis pertahanan pertama melawan sel t u m o r dan bahan-bahan lain sepertiagen mikroba.^-^-'^'^ Monosit dan makrofag dari individu normal dapat mempunyai reaktivitas sitotoksiksecara spontan terhadap berbagai macam sel tumor. Pada aktivasi oleh berbagai isyarat,terutama limfokin yang ditengahi sel T, faktor pengaktif makrofag, dan interferon,sel-sel ini dapat menjadi sangat sitotoksik. Reaktivitasnya terhadap sel t u m o r tidakbergantung pada pengenalan antigen terkait tumor ( T A A ) tetapi bergantung padapengenalan beberapa struktur permukaan sel yang diekspresikan oleh sebagian besarsel t u m o r yang biasanya tidak dapat dideteksi pada sel n o r m a l individu yang sama.Hal inimemungkinkan monosit yang diaktifkan dan makrofag untuk memaksakanaktivitas m e m b u n u h secara selektif terhadap sel t u m o r dan membiarkan sel-sel normalsekitarnya atau yang berdekatan tidak terganggu.^ S e l NK d i t e m u k a n k i r a - k i r a 1 0 t a h u n y a n g l a l u s e b a g a i s e l l i m f o i d d e n g a n a k t i v i t a ss i t o t o k s i k s p o n t a n t e r h a d a p b e b e r a p a s e l t u m o r . S e l NK b e r b e d a d e n g a n l i m f o s i t Tsitotoksik, bereaksi dengan sel t u m o r antigen M H C secara tidak tergantung, tetapim e n g e n a i b e b e r a p a s t r u k t u r s e l s a s a r a n y a n g t e r s e b a r l u a s . M e s k i p u n s e l NK t e r u t a m abereaksi dengan sel tumor, mereka juga terbukti melisis subpopulasi kecil sel normal,terutama sel-sel yafig tidak berdiferensiasi dalam timus, sumsum tulang, atau dalams e l e m b r i o n i k . A k t i v i t a s s e l NK d a p a t d e n g a n c e p a t d i n a i k k a n d e n g a n p e n g o b a t a nm e n g g u n a k a n i n t e r f e r o n a t a u p e r a n g s a n g i n t e r f e r o n . S e b a l i k n y a , a k t i v i t a s s e l NK d a -pat dihambat oleh prostaglandin E , makrofag, dan sel T supresor tertentu.^Kanker Dapat Luput dari Pengawasan Sistem I m u nKanker dapat luput dari pengawasan sistem i m u n tubuh bila terdapat faktor-faktoryang menunjang pertumbuhan tumor lebih dominan jika dibandingkan dengan faktor-faktor yang menekan pertumbuhan tumor. Faktor-faktor yang mempengaruhi luput-nya t u m o r dari pengawasan sistem i m u n adalah sebagai berikut:^K i n e t i k tumorPada binatang yang diimunisasi pemberian sel tumor dalam dosis kecil akan menim-bulkan tumor, tetapi dosis besar akan ditolak. Sel tumor tersebut dapat menyelinaptidak diketahui tubuh dan baru diketahui bila tumor sudah berkembang dan di luarkemampuan sistem imun untuk menghancurkannya.Modulasi antigenikAntibodi dapat mengubah atau memodulasi permukaan sel tanpa menghilangkandeterminan permukaan.

IMUNOLOGI TUMOR 91M a s k i n g antigenMolekul tertentu seperti slalomusin yang sering diikat permukaan sel t u m o r dapatmenutupi antigen dan mencegah ikatan dengan limfosit. Sialomusin tersebut dapatd i h a n c u r k a n o l e h n e u r a m i n i d a s e V. Cholerae.Shedding antigen/pelepasan antigenAntigen t u m o r yang dilepas dan larut dalam sirkulasi dapat mengganggu fungsi selT dengan mengambii tempat pada reseptor antigen. H a l i t u dapat pula terjadi de-ngan kompleks imun antigen antibodi.ToleransiVirus kanker mammae pada tikus disekresi dalam air susunya tetapi bayi tikus yangdisusuinya toleran terhadap tumor tersebut. Infeksi kongenital oleh virus yang terjadipada tikus-tikus tersebut akan menimbulkan toleransi terhadap virus tersebut danvirus sejenis.L i m f o s i t yang terperangkapLimfosit spesifik terhadap t u m o r dapat terperangkap dalam kelenjar limfe. Antigentumor yang terkumpul dalam kelenjar limfe yang letaknya berdekatan dengan l o -kasi t u m o r dapat menjadi toleran terhadap limfosit setempat, tetapi tidak terha-dap limfosit kelenjar limfe yang letaknya jauh dari tumor.F a k t o r genetikKegagalan untuk mengaktifkan sel efektor T dapat disebabkan oleh karena faktorgenetik.F a k t o r penyekatAntigen t u m o r yang dilepas oleh sel dapat membentuk kompleks dengan antibodispesifik yang dibentuk penjamu. Kompleks tersebut dapat menghambat efek sito-toksisitas limfosit penjamu melalui 2 cara, yaitu dengan mengikat sel T h sehinggasel tersebut tidak dapat mengenai sel t u m o r dan memberikan pertolongan kepadasel Tc.Produk tumorProstaglandin yang dihasilkan t u m o r dapat mengganggu fungsi sel N K dan selK .Faktor humoral lain dapat mengganggu respons inflamasi, kemotaksis, aktivasik o m p l e m e n secara nonspesifik dan menambah kebutuhan darah yang diperlukantumor padat.

92 I M U N O L O G I P A D A K A N K E RFaktor pertumbuhanRespons sel T bergantung pada interleukin. Gangguan pada makrofag untuk m e m -produksi interleukin-1, kurangnya kerja sama d i antara subset-subset selT dan pro-duksi interleukin-2 yang menurun akan mengurangi respons imun terhadap tumor. • Faktor genetik • Produk tumor • Imunitas nonspesifik ' Faktor genetik • Imunitas spesifik ' Perlindungan antigen ' Pelepasan antigen DESTRUKSI TUMOR ' Modulasi antigen ' Kinetik tumor ' Disfungsi imun • Toleransi fungsi setempat ' Toleransi sistemik ' Faktor penyekat PERTUMBUHAN TUMORGambar 8-2. Faktor-faktor yang dapat menyebabkan tumor luput dari pengawasan sistem Imun^IMUNODIAGNOSISImunodiagnosis tumor dapat dilakukan dengan 2 tujuan yaitu menemukan antigenspesifik terhadap seltumor danmengukur respons i m u n hospes terhadap sel tumor.

IMUNOLOGI TUMOR 93Sel t u m o r dapat ditemukan dalam sitoplasma, permukaan sel,atau produk yang d i -hasilkan atau dilepaskan oleh t u m o r yang berbeda baik dalam sifat maupun jumlahdibandingkan dengan sel-sel pada individu normal. Petanda t u m o r mempunyai sifatantigen yang lemah dan adanya antibodi monoklonal telah banyak membantu dalami m u n o d i a g n o s i s s e l t u m o r d a n p r o d u k n y a . ^ T e r d a p a t b a n y a k p e m e r i k s a a n immuno-assays y a n g t e r s e d i a u n t u k m e n d e t e k s i m o l e k u l t e r k a i t t u m o r y a n g d a p a t d i d e t e k s idi dalam serum. Pemeriksaan tersebut dapat memeriksa C E A , A F P , dan PSA. Kadaryang tinggi dari C E A atau A F P mungkin dapat digunakan untuk diagnosis, tetapipeningkatan C E A berkaitan dengan banyak tipe tumor bahkan pada kondisi yangbukan suatu keganasan. C E A dan A F P lebih baik digunakan untuk mengikuti per-kembangan t u m o r terhadap tindakan suatu terapi. Sampai saat i n i imunodiagnosiskanker belum dapat dipraktikkan u n t u k m e n e m u k a n t u m o r secara dini, tetapi m e m -punyai arti penting secara klinis dalam m e m o n i t o r progresivitas atau regresi t u m o rtertentu dalam kaitan untuk mengetahui respons pengobatan.'IMUNOTERAPIDalam 2 0 tahun terakhir berbagai usaha telah dilakukan untuk mengobati penyakitkanker dengan cara i m u n o l o g i k . N a m u n sayang, sampai sekarang cara tersebut be-l u m memberikan hasil yang efektif, baik yang diberikan secara tunggal atau k o m -binasi dengan operasi, kemoterapi, maupun radioterapi. Usaha ini ditujukan untukmemperoleh imunitas terhadap t u m o r secara spesifik dengan menggunakan ber-bagai preparat antigen t u m o r atau nonspesifik u n t u k membantu respons i m u nterutama makrofag.'Terapi AntibodiPemanfaatan sistem antigen antibodi untuk perkembangan klinik bergantung padabeberapa faktor biologis dan fisik. Faktor-faktor itu meliputi densitas antigen, meka-nisme katablisme, spesifisitas tumor, ekspresi antigen yang bersifat heterogen, meka-nisme efektor, dan kemampuan pengikatan. D i samping itu, pemilihan secara amanmaterial u n t u k uji klinik memperoleh hambatan secara teknik seperti halnya hambatandalam metodologi dalam penelitian-penelitian laboratorium praklinik.^ Banyak sekali j u m l a h dan variasi antibodi m o n o k l o n a l yang secara langsung m e -lawan antigen terkait dengan kanker ovarium telah dikembangkan. Antibodi-antibodiini dikenal unik atau bagian dari petanda diferensiasi epitelial, komponen-komponendarah, musin, reseptor onkogen terkait faktor pertumbuhan, atau otein intraselular.Pada kebanyakan kasus, antigen terkait t u m o r ( T A A ) mengambii bagian dalam reaksidengan jaringan hospes n o r m a l dantidak secara nyata bersifat spesifik terhadap t u m o rtertentu. Dengan kata lain, antibodi autologus pada pasien dengan kanker ovariumsering bereaksi dengan antigen pada jaringan normal. Sebagai contoh, pasien-pasienkanker ovarium dengan degenerasi serebelar paraneoplastik menghasilkan antibodiserum antisel Purkinje juga bereaksi dengan antigen saraf yang diekspresikan olehtumor ovarium.^

94 I M U N O L O G I PADA K A N K E R Efek antitumor secara langsung dari antibodi sapi yang tidak terkonjugasi sangatjarang. Terkadang reagen menimbulkan efek melalui transduksi sinyal transmembranatau melalui blokade faktor pertumbuhan. Akan tetapi, reseptor faktor pertumbuhanterlihat pada rentang yang lebar dari jaringan hospes yang normal, danuntuk sukses-nya mencapai target memerlukan metode untuk mengoptimalkan pertahanan t u m o rsecara selektif. Pada keadaan ini, perbedaan secara kuantitatif pada ekspresi antigen,kinetik reseptor, transduksi sinyal, atau kombinasi strategi yang digunakan untukmencapai target dengan reagen multipel memungkinkan pengembangan reagen yangberhasil guna.-' Keterbatasan aktivitas antibodi yang tidak terkonjugasi menyebabkan sebagian be-sar uji-uji klinik dalam bidang terapi kanker m e m f o k u s k a n diri pada antibodi yangterkonjugasi dengan radionuklida, toksin, danobat-obat sitotoksik. Berbagai gam-baran seperti internalisasi antigen, degradasi lisosom, penyebaran, dan heterogenitasekspresi mempengaruhi pilihan antibodi terkonjugasi dan antibodi spesifik. Sebagaicontoh, beberapa obat dantoksin terkonjugasi memerlukan internalisasi danhidrolisaasam u n t u k memperantarai toksisitas selular. Secara u m u m , reagen-reagen ini bersifattoksik hanya terhadap selyang mengekspresikan danmengalami internalisasi antigentarget. Sebaliknya, internalisasi beberapa radiokonjugasi berkaitan dengan penurunankemanjuran dan peningkatan toksisitas hospes akibat katabolisme intraselular.^ Heterogenitas ekspresi antigen sering tampak di antara gambaran histologis yangberbeda dan pada pasien-pasien secara individu, tetapi dapat m u n c u l pada pasien yangsama sepanjang -waktu, d i antara lokasi t u m o r yang berbeda dalam satu pasien padasatu lokasi, d iantara sel-sel yang berbeda dalam satu tumor, dandi antara keturunansel-sel antigen negatif d a n antigen positif sepanjang -waktu. U n t u k alasan ini, hetero-genitas dapat menentukan batas kemaknaan pada suatu uji kinik. Penggunaan antibodisecara kombinasi dapat mengompensasi heterogenitas ekspresi antigen yang tampakdi antara individu dengan kanker ovarium. Pengembangan antibodi spesifik mungkindapat menemukan aplikasinya dalam pencitraan atau diagnosis.^Terapi SelularG r a n u l o s i t b e r g r a n u l a b e s a r {large granular lymphocyte = L G L ) , s e l - s e l NK, d a n s e l - s e lL A K {lymphokine-activated killer cell) t e r m a s u k k e l u a r g a e f e k t o r non-Major Histo-compatibility Complex y a n g m e n g e n a i d a n m e l i s i s b e r b a g a i t u m o r . Y a n g t e r p e n t i n g ,sel-sel karsinoma ovarium baik yang sensitif maupun resisten terhadap kemoterapi,mengalami lisis yang diperantarai oleh L A K atau diaktivasi oleh makrofag. N a m u nsayang, sel-sel efektor yang teraktivasi gagal menentukan lokasi dalam t u m o r setelahmengalami transfer. Bahkan, dosis tinggi secara sistemik rIL-2 diperlukan u n t u k m e -macu respons antitumor dan masa hidup yang panjang dari L A K setelah ditransfermenghasilkan toksisitas yang bermakna. Berdasarkan faktor-faktor tersebut dan ke-cenderungan kanker ovarium tersisa dalam kavum peritoneum, hanya sedikit pasiendengan kanker ovarium yang menerima L A K dan I L - 2 secara sistemik.^

IMUNOLOGI TUMOR 95 Terapi regional dengan L A K danrIL-2 merupakan strategi untuk memfokuskanperhatian terhadap respons antitumor danmenurunkan toksisitas sistemik. Farma-kokinetik I L - 2 yang baik tampak pada pasien-pasien kanker ovarium dengan adanyabukti aktivasi L A K . Hasil pemberian L A K dan rIL-2 secara intraperitoneal telah d i -laporkan pada 2 0pasien kanker ovarium yang refrakter pada 2 pusat penelitian. Tok-sisitas memberikan hasil yang hampir sama pada pemberian I L - 2 secara sistemik,kecuali rasa sakit akibat iritasi peritoneal, asites, dan fibrosis peritoneal dengan per-lekatan yang membatasi hasil pengobatan. Mediator yang terlibat pada proses fibrosisdan inflamasi peritoneal bersifat multifaktorial, danmungkin kesulitan untuk m e -ngatasinya tanpa mengurangi potensial terapinya. Aktivitas L A K intraperitoneal dapatdipelihara selama durasi pengobatan untuk masing-masing siklus. Induksi sekunderInterferon-Y (IFN-y) cukup untuk mengaktivasi makrofag peritoneal insitu. Ber-dasarkan suatu ujirandom terhadap terapi sistemik, penggunaan sitokin dosis tinggicukup menunjukkan dukungan terhadap efek antitumor dari L A K dan IL-2. Peneli-tian lebih lanjut tentang hal tersebut dibatasi oleh toksisitas danmahalnya biayayang diperlukan.-' Sebagai alternatif, telah dipertimbangkan penggunaan antigen spesifik autologusl i m f o s i t - T u n t u k m e n u n j u k k a n t a r g e t t u m o r d a n m e n e k a n t o k s i s i t a s h o s p e s . Tumorinfiltrating lymphocyte ( T I L ) s e c a r a l a n g s u n g m e l a - w a n m e l a n o m a a u t o l o g u s t e l a hdipelajari dalam suatu uji klinik danmenunjukkan kemampuan menentukan lokasitumor, danmengonfirmasi antigen spesifik T I L dibandingkan dengan L A K . Sedikitinformasi yang adaberkaitan dengan antigen spesifik limfosit dari tumor-tumor se-lain melanoma seperti kanker ovarium. Jalur pengklonan dari t u m o r atau cairan asiteskanker ovarium secara u m u m adalah C D 3 + dengan ekspresi bervariasi C D 4 dan C D S .M e s k i p u n b e b e r a p a k l o n m e n u n j u k k a n a k t i v i t a s s e p e r t i s e l NK, s e b a g i a n d a r i k l o nsecara dominan menunjukkan fungsi melisis sel-sel kanker ovarium autologus d a ndapat menghambat dengan antibodi secara langsung mela-wan reseptor sel T. Jika T I Lterkandung dalam tumor solid ovarium dan kemudian dikultur dengan rIL-2 konsen-trasi tinggi (1.000 U / m L ) mayoritas sel-selnya adalah CD3\"'\" tetapi tanpa aktivitaslisis antitumor secara spesifik. Teknik kultur menggunakan I L - 2 konsentrasi lemahdan/atau sensitisasi i n vitro dengan tumor autologus atau kerja sama dengan r T N F - am u n g k i n menghasilkan kesuksesan dalam menstimuli pertumbuhan sel-sel efektor a n -tigen spesifik.^ U p a y a u n t u k m e n g i d e n t i f i k a s i a n t i g e n s p e s i f i k m e l a l u i cytotoxic T-lymphocytes ( C T L )pada kanker ovarium sedang dalam tahap penelitian. Sel-sel kanker ovarium yangmengekspresikan kadar yang tinggi dari H E R - 2 / n e u lebih mengarahkan pada lisisoleh H L A - A 2 yang diperantarai oleh C T L meyakinkan bahwa H E R - 2 / n e u atau an-tigen lain yang berkaitan dikenali oleh C T L spesifik tumor. Perbedaan reseptor sel Tu n t u k gen yang bervariasi telah diidentifikasi pada C T L yang melawan secara lang-sung tumor ovarium yang mengekspresikan kadar yang tinggi dari H E R - 2 / n e u danhal yang sama juga terjadi pada kanker payudara. Pada akhirnya satu peptida antigenturunan H E R - 2 / n e u telah diidentifikasi d a nhali n i sangat potensial sebagai dasarupaya pengembangan vaksin antitumor.^

96 I M U N O L O G I P A D A K A N K E RTerapi VaksinKarakteristik antigen yang membatasi suatu respons sitolitik dapat memfasilitasiberkembangnya sel-sel efektor melalui vaksinasi. Banyak strategi masih dalam tahappenelitian untuk mengidentifikasi antigen target, memastikan tampilan antigen yangadekuat danmenggabungkan sitokin atau ajuvan lainnya memperkuat respons imun.N a m u n , banyak hal yang menghalangi upaya-upaya tersebut, antara lain:^'^-^-^• Terbatasnya jumlah antigen terkait tumor yang teridentifikasi, epitop untuk imu- nitas selular belum ditemukan danbanyak antigen tumor bersifat unik.• T u m o r mungkin kehilangan ekspresi antigennya dan menjadi antigen yang m e - ngalami mutasi.• T u m o r dapat menghasilkan komponen antigen yang akan mengurangi respons i m u n dan menghasilkan suatu keadaan yang disebut toleransi.• Evaluasi terhadap dampak vaksin sulit pada pasien-pasien dengan penyakit yang lanjut. Pada keadaan i n irespons tumor tidak baik dan respons sel T sulit untuk dinilai.• Penekanan sistem i m u n sistemik pada pasien-pasien dengan penyakit yang lanjut dapat menghalangi respons imun.• Penekanan respons i m u n regional pada lokasi tumor akibat produksi sitokin, tidak adekuatnya molekul-molekul yang menstimulasi respons i m u n atau jeleknya pe- lekatan molekul-molekul pada endotel vaskuler untuk memulai aktivitas limfosit. Kanker serviks merupakan kanker yang penting untuk pengembangan vaksin karenae k s p r e s i a n t i g e n y a n g k h a s d a r i e t i o l o g i p r i m e r n y a y a i t u human papilloma virus( H P V ) . Selain itu, lamanya waktu yang diperlukan untuk transisi dari karsinoma in-situ menjadi karsinoma invasif memungkinkan suksesnya intervensi terhadap kankerserviks. Protein E 6 dan E 7selalu tertahan dan ekspresinya pada kanker serviks sangattinggi serta diperlukan untuk memelihara perubahan fenotip secara invitro. Selain itu,epitop antigenik telah diidentifikasi danmerupakan target vaksin yang potensial. Se-jumlah percobaan sedang berlangsung menggunakan vektor virus rekombinan, pep-tida, partikel-partikel menyerupai virus, dan sel-sel dendritik. Hasil-hasil penelitianpendahuluan telah dilaporkan pada sejumlah kecil pasien menggunakan suatu vektorvirus rekombinan danlipopeptida E7.^ Percobaan pendahuluan menggunakan vaksin telah pula dilaporkan pada kankerovarium. Beberapa penelitian i n imenggunakan antigen tumor terlarut yang tidakmenginduksi imunitas selular secara efektif. Pendekatan terbaru yang sedang dikem-bangkan u n t u k meningkatkan imunitas selular menggunakan vaksinasi dengan sel-seldendritik. Suatu ujiklinik juga memulai menggunakan peptida imunogenik yang di-isolasi dari HER-2/«e«, m u s i n , d a np53. Sebagai alternatif, vaksin dapat d i k e m b a n g k a ndari sel-sel t u m o r autologus seperti yang dilaporkan pada melanoma. Dengan meng-gunakan pendekatan ini, beberapa pasien menunjukkan reaksi hipersensitivitas tipelambat danpenelitian pendahuluan dimulai terhadap kanker ovarium. Pemberian ke-moterapi dosis tinggi dengan sel-sel stem memberikan kesempatan u n t u k m e m f o -

IMUNOLOGI TUMOR 97kuskan kembali respons imun selama periode penyusunan imunitas dan pada kondisiseperti i t u vaksin akan m e m b e r i k a n keberhasilan yang lebih besan^-^-^ C A - 1 2 5 , antibodi melawan secara langsung antigen terkait t u m o r juga diformula-sikan untuk memulai respons imun antitumor hospes melalui induksi kaskade anti-idiotipik. Pada suatu analisis retrospektif, pasien-pasien kanker ovarium yang d i m o -n i t o r d e n g a n a n t i - C A - 1 2 5 m e m p u n y a i survival y a n g l e b i h l a m a d i b a n d i n g k a n k o n -t r o l y a n g di-matching d a l a m h a l u m u r d a n d e r a j a t p e n y a k i t . H a s i l i n i m e n d o r o n gdilakukannya u j iplasebo-kontrol secara acak anti-CA-125 tikus pada pasien-pasiendengan t u m o r residu kecil setelah kemoterapi primer.^PENUTUPPerkembangan ilmu d a n teknologi memberikan sumbangan pengertian secara men-dalam mekanisme sistem imun. Meskipun demikian, beberapa hal tetap menjadi mis-t e r i , s e p e r t i b a g a i m a n a s e l - s e l t u m o r d a p a t m e n g h i n d a r k a n d i r i d a r i s e l T d a n s e l NK.A p a k a h s i n y a l u n t u k s e l NK s i t o t o k s i k j u g a m e n g a l a m i k e h a n c u r a n p a d a s e l - s e l t u m o ryang kehilangan gen M H C sejak gensel t u m o r mengalami mutasi secara random.Beberapa tantangan d i masa mendatang dalam upaya pengembangan vaksin adalahmemelihara aktifasi dan prohferasi sel T serta mencegah berkurangnya kemampuansel T dalam m e m p r o d u k s i efek a n t i t u m o r dalam w a k t u yang lama. Tantangan lainnyaadalah bila toleransi melawan T A A mengalami kerusakan dapat muncul autoimunitas.Keadaan ini merupakan suatu komplikasi dengan akibat yang serius dan tidak mudahuntuk dipecahkan. Suatu hal yang menguntungkan, pasien-pasien kanker ginekologi, khususnya kankerserviks dan endometrial yang terdiagnosis pada stadium dini dapat sembuh denganoperasi dan/atau radioterapi. N a m u n , kebanyakan wanita dengan kanker ovarium ter-diagnosis pada stadium yang sudah lanjut. Meskipun dengan operasi sitoreduksi op-timal dan kemoterapi, wanita-wanita ini tetap berisiko untuk mengalami tumor yangrekuren. Obat-obat baru telah dikembangkan, termasuk pemakaian kombinasi mul-tiobat berbasis platinum dalam kombinasi dengan paklitaksel dan dengan dukunganterapi sportif hematopoetik. N a m u n pada akhirnya, masalah resistensi obat pada t u -mor-tumor yang refrakter membutuhkan terobosan baru dan memberikan peluanguntuk terapi biologis yang berbasis pada respons imun tubuh. Walaupun perkembangan vaksin kanker dihadapkan pada banyak tantangan danmasalah-masalah rumit, di masa mendatang perkembangan dalam bidang ini sangatmenjanjikan. T i d a k berlebihan bila saat i n itelah dikembangkan vaksin u n t u k m e n -cegah kanker yang disebabkan oleh agen-agen infeksius seperti vaksin terhadap H P Vyang menginduksi kanker serviks.

98 I M U N O L O G I P A D A K A N K E RRUJUKAN L Roitt I , Brostoff J , Male D. Introduction to the immun system. In: Immunology 6''^ edition, British, Mosby, 2001; 1-13 2. Baratawidjaya K G . Sistem Imun. Dalam: Imunologi Dasar. Edisi kedua, Jakarta, Balai Penerbit F K U I , 1991: 3-12 3. Bookman MA, Boente M'P, Bast R C . Immunology and Immunotherapy of Gynecologic Cancer. In: Hoskins WJ, Perez C A , Young R C , eds. Principles and Practice of Gynecologic Oncologic. 3'\"'' ed. Philadelphia, Lippincott WiHiams & Wilkins, 2000: 129-55 4. Bellanti JA, Kadlec JV Imunobiologi Umum. Dalam: Bellanti JA ed. Immunology. Penerjemah Wahab AS. Edisi ketiga. Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, 1993: 18-56 5. Heberman RB, Bellanti JA. Mekanisme Pertahanan Imun pada Imunitas Tumor. Dalam: Bellanti JA ed. Immunology. Penerjemah Wahab AS. Edisi ketiga. Gadjah Mada University Press, Yogyakarta, 1993: 356-72 6. Kochar P G . Cancer Vaccines, http://www.csa.com/discoveryguides/cancer/review.php. 2006: 1-16 7. Roitt I , Brostoff J , Male D. Tumour Immunology. In: Immunology. 6''' edition, British, Mosby, 2001: 289-301 8. Baratawidjaya K G . Imunologi Kanker. Dalam: Imunologi Dasar. Edisi kedua, Jakarta, Balai Penerbit F K U L 1991 9. Roitt I , Brostoff J , Male D. Vaccination. In: Immunology. 6'*' edition, British, Mosby, 2001: 277-86