Bab 04. Anemia Megaloblastik dan Anemia Makrositik Lain

Anemia megaloblastik dan anemia makrositik lain Pengantar anemia makrositik, 38 Defisiensi folat, 43 Anemia megaloblastik, 38 Gambaran klinis anemia megaloblastik, 43 Vitamin 8,, (B,r, kobalamin), 38 Diagnosis defisiensi vitamin B,, atau folat, 46 Folat,40 Anemia megaloblastik lain, 48 Defisiensi vitamin B,r, 42 Anemia makrositik lain, 49PENGANTAR ANEMIA MAKROSITIK vlTAMlN 81, (81r, KOBALAMIN)Pada anemia makrositik, eritrosit berukuran besar Vitamin ini disintesis di alam oleh mikroorganisme;abnormal (volume eritrosit rata-rata, MCV >95 fl).Ada beberapa penyebab (Tabel 2.3) yang dapat hewan mendapatkannya dengan memakan makanandibagi secara luas berdasarkan gambaran eritroblas berupa hewan lain, melalui produksi intemal dariyang sedang berkembang dalam sumsum tulangmenjadi megaloblastik dan non-megaloblastik. bakteri usus (tidak pada manusia) atau dengan memakan makanan yang tercemar bakteri. VitaminANEMIA MEGALOBLASTIK ini terdiri atas sekelompok kecil senyawa, yaituMerupakan suatu kelompok anemia dengan eritro- kobalamin, yang mempunyai struktur dasar yangblas di sumsum tulang memperlihatkan adanya sama, dengan satu atom kobalt di pusat cincin korrinsuatu kelainan yang khas-pematangan inti relatiflebih lambat dibandingkan dengan sitoplasma. yang melekat pada suatu bagian nukleotida (Gb. 4.1).Kromatin inti tetap memberi gambaran yang ter-buka, berbercak, seperti renda, walaupun terjadi Vitamin ini ditemukan dalam makanan yang berasal dari hewan seperti hati, daging, ikan dan produkpembenfukan hemoglobin normal dalam sitoplasma susu, tetapi tidak terdapat dalam buah, biji-bijianeritroblas sejalan dengan pematangannya. Defek atau sayuran. Tabel 4.2 membandingkan aspek nutrisi vitamin 8,, dan folat.mendasari yang menyebabkan maturasi inti yangtidak sinkron adalah sintesis DNA yang terganggu, ,' Abaorpsl ' : ;,=,dan dalam praktek klinik, hal ini biasanya disebab-kan oleh defisiensi vitamin B, atau folat. Kasus yang Diet yang normal mengandung B,, yang berlebihlebih jarang, kelainan metabolisme vitamin ini ataulesi lain dalam sintesis DNA dapat menyebabkan dibandingkan dengan kebutuhan harian (Tabel a.2).suatu gambaran hematologik yang identik (Tabel4.1). Aspek diet dan metabolik kedua vitamin ini B,, digabungkan dengan faktor intrinsik glikoprotein (IF) @erat molekul, BM 45000) yang disintesis olehdibahas sebelum pembahasan anemia. sel parietal lambung. Kompleks IF-B,, kemudian dapat berikatan dengan suatu reseptor permukaan spesifik untuk IF (yaitu kubilin) di ileum distal tempat B,, diabsorpsi (Gb. a.2).38

#ffi$Wil+Wil F)'l;$;J[frws f.r:J. i,f : '|#:t',1. .,;v,.i 39 :.r ;r.rJ i,: Transpoi : transkobalami n GHsVitamin B,, diabsorpsi ke dalam darah porta tempatvitamin ini melekat pada protein pengikat plasma,yaitu transkobalamin II (TC II) yang mengangkut B,,ke sumsum tulang dan jaringan lain. Walaupun TC iiadalah protein plasma yang penting untuk meng-angkut B,, ke sel tubuh, namun jumlah 81, di TC IIbiasanya sangat rendah (<50 ngll). Defisiensi TC Ilmenyebabkan terjadinya anemia megaloblastik karenagagalnya 8,, memasuki sumsum tulang (dan sel lain)dari plasma, tetapi kadar B,, serLrm pada defisiensiTC II adalah normal. Ini karena sebagian besar B,,dalam plasma yang terikat pada protein pengangktillain, yaitu TC I. TC I adalah glikoprotein yang seba-gian besar disintesis oleh granulosit dan makrofag.Tabel 4.1. Penyebab anemia megaloblastik Gambar. 4.1. Struktur metilkobalamin (metil B,,), bentuk utama vitamin 8,, dalam plasma manusia. Bentuk lain meliputi deokiiadenosilkobalamin laOo 8,,),B,, ,Delisiensi vilamin ,, :: ., bentuk utama dalam jaringan manusia; hidroksokobalamin (hidrokso B,r), beniuk utama dalam pengobatan; dan sianokobalamin (siano B,r), bentuli terlabelDefisiensi folat radioaktif (57Co atau ssCo) yang digunakan untuk memeri-ksa absorpsi atauKelainan rn€Abolim, uib*in 812 atau folat, mis. deiisiensi lransko. metabolisme vitamin 8,,. balamin ll, nifat oksida, obat antifolatDelek sintesis DNA laindefisiensi enzim kongenital, mis. orotic aciduriadefisiensi enzim didapal rnii. alkohol, terapi hidroksiurea, sitosin arabinosidaTabel 4.2, Vitamin 8,. dan folat: aspek nutrisi Vitamin B12 FolatAsupan harian normal dali makanan 7-30 pg 20G250pg : , ,,Makanan utama Produk hewan sajaPemasakan Sedikit efeknya Sebagian besar, khususnya hati, sayuran hijau, dan ragiKebutuhan harian minimum untuk dewasa 1-2 ttgCadangan dalam lubuh 2:3mg (arkup untuk2-4lahun) , Mudah rusakAbsorpsi 10$150 pg ::Lelak l, , Mekanlsme.,: :,, 10-12 mg (cukup untuk 4 bulan) , Bata$ ,,' lleum ,, Duodenum dan yeyunum Konversi menjadi metiltetrahidrofolatSiriulasl enterohepatk : fuktor intrinsik 50-800/o kandungan makananTnnspor dalam pfasma 2.3 pg/trarigentuk fisiologik lnt,?sel utama 5-10 pglhari ,, 90 pg/hariBenfuk teiapeutik umum Sebagian besar terikat pada TC l; TC ll esensial Terikat lemah pada albumin untuk ambilan sel .: Metil- dan deoksiadenosilkobalamln Hidroksokobalamin : Derivat poliglutamat tereduksi Asam folat (pteroilglutamat)TC, transkobalamin

40 Gambar. 4,2. Absorpsi vitamin B,, dari makanan setelah bergabung dengan laktor intrinsik (lF), melalui ileum. Absorpsi folat terjadi melalui duodenum dan yeyunum setelah konversi semua bentuk dalam makanan menjadi metil letrahidrololat (metil THF). TC ll, transkobalamin ll. Gambar, 4.3. Reaksi biokimiawi vitamin 8,, pada manusia. Ado 812, deoksiadenosilkobalamin; KoA, koenzim A; THF, tetrahidrofolat.Pada penyakit mieloproliferatif dengan produksi homosistein menjadi metionin dengan menggunakangranulosit yang sangat meningkat, kadar TC Imaupun B, dalam serum sangat meningkat. B, yang metil tetrahidrofolat (THF) sebagai donor metil (Gb.terikat pada TC I tidak langsung terangkut ke 4.3a); dan kedua, sebagai deoksiadenosil Br, (ado Brr),sumsum tulang; tampaknya ia 'mati' secara yang membantu konversi metil malonil koenzim Afungsional. Glikoprotein yang terkait terdapat dalam (KoA) menjadi suksinil KoA (Gb.4.3b). Pemeriksaan homosistein dalam plasma dan asam metilmalonatgetah lambung, susq, dan cairan tubuh lain. dalam urine atau plasma dapat digunakan sebagai pemeriksaan untuk mengetahui adanya defisiensi Br'Vitamin B' merupakan suatu koenzim untuk dua FOLATreaksi biokimia dalam tubuhl yang pertama, sebagai Asam folat (pteroilglutamat) adalah senyawa induk dari sekelompok besar senyawa, yaitu folat, yangmetil Br, suatu kofaktor untuk metionin sintase,yaitu enzim yang bertanggung jawab untuk metilasi

iilirit.,'!r::i:,iiiiii.:.,+ eneHigH6rupl iifi'fi11qfiffii r:ilii$iill\"'*Yr NIt, w\fi ceHz1\"-0Nf\-l<1 \Fc-FNH-ccHooH {rr} Gambar 4.4. Struktur asam folat (pteroilglutamat). Folat \:./5 yang berasal dari makanan dapat mengandung: (a) atom ,/ I N hidrogen tambahan di posisi 7 dan B (dihidrofotat) atau 5,6,7 ?\",:,:, dan 8 (tetrahidrofolat); (b) suatu gugus formil di Ns atau Nr0, : rr. , : suatu gugus metil di Ns atau gugus 1-karbon lainnya; dan (c) molekul glutamat tambahan yang melekat pada gugus y- cH. karboksil molekul glutamat. loo\",\",berasal darinya (Gb. 4.4). Manusia tidak mampu ffimensintesis struktur folat sehingga memerlukan folat t'$yang telah terbentuk sebagai vitamin. ri ii Absorpsi, transpor dan tungsi ,..r#.Folat yang berasal dari makanan dir.rbah menjadi $$metil THF (yang, seperti folat, hanya mengandungsatu molekul glutamat) selama absorpsi melalui usus ::::-rikecil bagian atas. Begitu masuk dalam sel, metil THFdiubah menjadi poliglutamat folat (Gb. 4.5). !::i Folat diperlukan dalam berbagai reaksi biokimia ittdalam tubuh yang melibatkan pemindahan satu unit ilfkarbon (Gb. 4.5) dalam inter-konversi asam amino,mis. konversi homosistein menjadi metionin, danserin menjadi glisin, atau pada sintesis preklrrsorDNApurin. Dasar biokimiawi pada anemia megaloblastik :,r'lDNA dibentuk melalui polimerisasi keempat deoksi- .$ribonukleosia trifosfat (Gb. 4.5). Defisiensi folatdianggap menyebabkan terjadinya anemia megalo- i:;i:blastik dengan menghambat sintesis timidilat, yaitusuatu tahap yang membatasi kecepatan sintesis DNA Gambar. 4.5. Dasar biokimiawi anemia megaloblastik yang disebabkan oleh ,tli defisiensi vitamin 8,, atau lolat. Folat diperlukan dalam salah satu bentuk i!$yang pada tahap ini disintesis timidin monofosfat, koenzimnya, yaitu 5,10-metilen tetrahidrofolat (THF) poliglutamat, dalam sintesis r!* timidin monofosfat dari prekursornya, deoksiuridin monofoslat. Vitamin 8,, $tkarena reaksi ini memerlukan S,1O-metilen THF diperlukan untuk mengubah metil THF, yang memasuki sel dari plasma, menjadi THF; dari THF, disintesis bentuk poliglutamat folat. Folat dari makanan semua- lfipoliglutamat sebagai koenzim. nya diubah menjadi metil THF (suatu monoglutamat) oleh usus halus. A, adenin; Semua sel tubuh termasuk sel sumsum tulang C, sitosin;d,deoksiribosa:DHE dihidrofolat; DB difosfat; G, guanin:Mp, mono-menerima folat dari plasma dalam bentuk metil THF. fosfat; T, timin; TB trilosfat; U, urasil.B,, melalui perannya dalam metilasi homosisteinmenjadi metionin diperlukan dalam konversi metil Penyebab anemia megaloblastik lain yang bersifatTHF menjadi THF. THF (tetapi bukan metil THF) kongenital atau didapat (mis., terapi obat anti-adalah suatu substrat untuk sintesis poliglutamat metabolit) menghambat sintesis purin atau pirimidinfosfat dalam sel. Poliglutamat folat bertindak sebagai pada salah satu tahap. Akibatnya adalah berkurang- nya pasokan salah satu dari empat prekursor yangkoenzim folat intraselular, termasuk 5,10-metilen diperlukan untuk sintesis DNA.THF poliglutamat, yaitu bentuk koenzim folat yangterlibat dalam reaksi timidilat sintetase (Gb. 4.5).Oleh karena itu, ketiadaan 8,, mencegah terjadinyademetilasi metil THF, sehingga akibatnya selkekurangan THF, dan koenzim poliglutamat folat.

42 Reduksifolat Tabel 4,3. Penyebab defisiensi vilamin B,,Selama sintesis timidilat, koenzim poliglutamat folat !lutrisi ,teroksidasi dari bentuk THF menjadi dihidrofolat(DHF) (Gb. 4.5). Regenerasi THF aktif memerlukan ,Tautama vegetarian ,1,.enzim DHF reduktase. Dengan demikian, inhibitor Malabsorpsl :,: Penyebab dafi tambung ,,,,,' ,,,.enzim ini (mis. metotreksat) menghambat semua Anemia oernisiosareaksi koenzim folat, sehingga menghambat sintesisDNA. Metotreksat adalah obat yang berguna ter- Tidak adanya atau kelainan laktor intrinsik kongenital ' ,,utama dalam pengobatan keganasan atau penyakit I ,,Gastrektomi lotal atau parsialradang, mis. di kulit, dengan pertukaran sel yang ususPenyebabdail ,,: ,i ',,,berlebihan. Pirimetamin, yaitu antagonis yang lebih Sindrom lengkung stagnan intestinal (lntestinal stagnanl looplemah, digunakan terutama untuk malaria. Trime-toprim, yang aktif terhadap DHF reduktase bakteri syndrorneHivertikulosis yeyunum, lengkung bunlu (blind loopl,tetapi aktivitasnya sangat lemah terhadap enzimmanusia, digunakan dalam kombinasi antibiotik striktur, dll.dengan sulfonamida, sebagai ko-trimoksazol. Toksi- lropicat sprue kronik .::::sitas yang disebabkan oleh metotreksat atau piri- . Crohn IReseksi ileum dan penyakit ,, ,,, ,mietamin dapat ditanggulangi dengan memberipasien folat tereduksi seluruhnya yar.g stabil, yaitu ,Malabsorpsi selektif kongenital dengan proteinuria (anemia megaloblastik autosomal resesi0 ,asam folinat (S-formil THF). ,ikanCaCing pita : ,,. NB. Penyebab lain malabsorpsi vitamin 812, mis. pankreatilis berat, enteropati yang diinduksi gluten, inleksi HlV, atau terapi metformin, biasanya tidak menyebabkan delisiensi vitamin 8,, yang penting secara klinis.DEFtStENS| V|TAMtN B,, tahun, dan mungkin juga disertai penyakit autoimunDi negara-negara Barat, defisiensi ini biasanya (Tabel4.4). Penyakit ini ditemukan pada semua ras tetapi paling sering pada orang Eropa Utara dandisebabkan oleh anemia pernisiosa (Addison) (Tabel cenderung terjadi dalam keluarga. Terdapat juga4.3). Kadang-kadang defisiensi ini disebabkan oleh peningkatan insidensi karsinoma lambung (sekitar 2-vegetarianisme (tidak makan daging) dengan diet 3% dari semua kasus anemia pernisiosa).yang kurang vitamin 8,, &iasanya pada orang India Antibodiyang beragama Hindu), gastrektomi, atau lesi usushalus. Tidak ada sindrom defisiensi B,, yang dise- Sembilan puluh persen pasien memperlihatkanbabkan oleh peningkatan pemakaian atau kehi-langan, sehingga perlu 2 tahun untuk terjadi defi- adanya antibodi sel parietal yang ditujukan terhadapsiensi, yaitu waktu yang diperlukan cadangan tubuh H*/K*-ATPase lambung dalam serum, dan 50% tipe Iuntuk berkurang dengan kecepatan 1-2 pg tiap hari atau antibodi penyekat (blocking antibody) terhadaplFjika tidak adaBrrbaru dari makanan yang memasukitubuh. Walaupun demikian, nitrogen oksida dapat yang menghambat pengikatan IF pada B,r. Tigadengan cepat menginaktifkan B,, tubuh (hal. 49). Anemia pernisiosa Tabel 4.4. Anemia pernisiosa: penyertaDisebabkan oleh serangan autoimun pada mukosa ,Wanita ,,, , Vitiligo , ,lambung yang menyebabkan terjadinya atrofi Matabiru ,, , Miksedema :,,:'.,lambung. Dinding lambung menjadi tipis, dengan Uban yang timbul cepal Penyakit Hashimoto ', .suatu infiltrat sel plasma dan limfosit di lamina pro-pria. Metaplasia intestinal dapat terjadi. Terjadi Orang Eropa Utara :Tirotoksikosis , ::aklorhidria dan sekresi IF tidak ada atau hampirtidak ada. Familial ,,: i, Penyakil Addisonl l Lebih banyak wanita dibanding pria yang terkena Golongan darah A ' Hipoparathoidismepenyakit ini (1,6:1) dengan puncaknya pada usia 60 Hipogamaglobulinemia Karsinoma tambung:

ffiNa-$ffi 43puluh lima persen pasien memperlihatkan adanya Tabel 4.5 Penyebab delisiensi folatantibodi kedua (tipe II atau presipitasi) terhadap IFyang menghambat lokasi pengikatannya pada ileum. NutrislAntibodi IF bersifat spesifik untuk anemia pernisiosatetapi ditemukan dalam serum pada hanya separuh kambing,dll. :Ierutama usia tua, penghuni panti, kemis*inan, kelaparan, dietpasien, sedangkan antibodi sel parietal yang lebih khusus, anemia susu . : :.sering ditemukan bersifat kurang spesifik dan cukupsering ditemukan pada subyek yangberusia tua (mis. Malabsorpsl :, i,l16% pada wanita normal yang berusia lebih dari 60 itahun). Tropical sprue, enteropati yang diinduksi gluten (orang dewasa atau Tidak adanya IF kongenital biasanya timbul pada anak). Faktor pendukung defisiensi lolat yang mungkin padausia sekitar 2 tahun ketika cadangan 8,, yang berasaldari ibu yang diturunkan secara in utero telah habis beberapa pasien dengan gastrektomi parsial, reseksi yeyunumterpakai. Terdapat juga suatu bentuk anemia ekstensif atau penyakit Crohn.pernisiosa autoimun yang timbul pada masa anak. I,Tidak adanya reseptor IF di ileum yang bersifat Pemakaian berlebihankongenital dapat juga terjadi pada masa bayi atau Fisiologikanak. Malabsorpsi B,, spesifik disebabkan oleh Kehamilan dan menyusui, prematuritas.mutasi reseptor IF-B,, (kubilin), danbiasanya muncul Patologikpada usia tersebut. Penyakit hematologik: anemia hemolitik, mielofibrosis :DEFISIENSI FOLAT Keganasan: karsinoma, limfoma, mielomb.Defisiensi ini paling sering disebabkan oleh asupanfolat yang buruk saja dalam diet atau kombinasi Penyakit radang: penyakit Crohn, tuberkulosis, artritis rematoid, ,:psoriasis, dermatitis eksfoliatif, malarla; ,dengan meningkatnya penggunaan folat atau ',malabsorpsi (Tabel 4.5). Pergantian sel jenis apapun Kehilangan folat berlebih lewat urlnyang berlebihan (termasuk dalam kehamilan) adalah Penyakit hati akif, gagal jantung kongestif.penyebab utama peningkatan kebutuhan folat, Obat obatan : ,,karena molekul folat mengalami degradasi jikasintesis DNA meningkat. Mekanisme bagaimana anti :Antikonvulsan,sulfasalazinkonvulsan dan barbiturat menyebabkan defisiensifolat masih kontroversial. Alkohol, sulfasalazin, dan Campuranobat lain dapat mempunyai banyak efek pada Penyakit hati, alkoholisme, perawatan intensifmetabolisme folat. penia dan pigmentasi melanin yang tersebar luas (penyebab belum jelas) adalah gambaran yang lebihGAMBARAN KLINIS ANEMIA jarang ditemukan (Tabel4.6). Banyak pasien asimto- matik yang terdiagnosis setelah pemeriksaan hitungMEGALOBLASTIK darah (yang dilakukan karena alasan lain) menun- jukkan adanya makrositosis.Awitan biasanya lambat dengan gejala dan tandaanemia yang memburuk secara perlahan (Bab 2). Neuropativitamin B', (degenerasi medula ,Pasien mungkin menderita ikterus ringan (warnakuning lemon) (Gb.4.6) karena pemecahan hemoglo- spinalis gabungan subaku$bin berlebihan akibat peningkatan eritropoiesis Defisiensi B,, berat dapat menyebabkan terjadinya suatu neuropati progresif yang mengenai sarafinefektif dalam sumsum tulang. Glositis (lidah ber- sensorik perifer, serta kolumna posterior dan lateraliswama merah-daging dan nyeri) (Gb.4.7), stomatitisangularis (Gb. 4.8), dan gejala malabsorpsi ringan (Gb. 4.9). Neuropati ini bersifat simetris dan lebihdisertai penurunan berat badan mungkin terjadiakibat kelainan epitel. Purpura akibat trombosito- banyak mengenai tungkai daripada lengan. Pasien merasakan adanya rasa kesemutan di kaki, kesulitan berjalan, dan dapat jatuh pada situasi gelap. Kadang- kadang, dapat terjadi atrofi optik atau gejala psikiatri berat. Anemia mungkin bersifat berat, ringan, atau bahkan tidak ada, tetapi hasil pemeriksaan sediaan apus darah tepi dan gambaran sumsum tulang selalu abnormal. Penyebab neuropati mungkin terkait

44 dil.,strjl;i..t€i, :;lia - ,iill il}l Gambar 4.7 Anemia megaloblastik: glositis-lidah berwarna merah daging dan nyeri. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-6).Gambar 4.6 Anemia megaloblastlk: pucat dan ikterus ringan pada seorangpasien yang memiliki kadar hemoglobin 7.0 g/dl dan MCV 132 fl. (Lihat GambarBerwarna hal. A-6).dengan adanya akumulasi S-adenosil homosistein =,;:,.iildan berkurangnya kadar S-adenosil metionin dalam Gambar 4.8 Anemia megaloblastik: keilosis (stomatitis) angularis. (Lihat Gambarjaringan saraf yang menyebabkan terjadinya Berwarna hal. A-5).gangguan metilasi mielin dan substrat lain. Bukti diperkirakan terkait dengan penumpukan homo-yang menunjukkan bahwa defisiensi folat pada sistein dan S-adenosil homosistein pada janin yangorang dewasa dapat menyebabkan terjadinya neuro- dapat mengganggu metilasi berbagai protein danpati masih bertentangan, walaupun lebih banyak lemak. Suatu polimorfisme yang umtlm pada enzimdata yang menunjukkan bahwa defisiensi folat 5,10-metilen tetrahidrofolat reduktase (5,10-MTHFR)menyebabkan terjadinya perubahan psikiatrik. (677C-+T) (lihat hal. 262) menyebabkan kadar homo- sistein serum menjadi lebih tinggi dan kadar folat Defek tabung saral serum dan eritrosit menjadi lebih rendah bila diban- dingkan dengan kontrol. Insidensi terjadinya mutasiDefisiensi folat atau B,, pada ibu merupakan faktor lebih tinggi pada orang tua dan janin yang menderitapredisposisi terjadinya defek tabung saraf (DTS) DTS dibandingkan dengan kontrol.(anensefalus, spina bifida, atau ensefalokel) padajanin (Gb.4.10). Makin rendahnya kadar folat serum/atau eritrosit ibu, atau kadar B,, serum ibu @ahkanwalaupun kadar tersebut masih dalam batas normal),maka makin tinggi insidensi DTS. Suplesmentasiasam folat dalam diet pada waktu konsepsi dankehamilan awal mengurangi insidensi DTS sebanyak75%. Belum terdapat mekanisme yang pasti, tetapi

'r',\"ar*iti(ii* 45 lifg$trirffi1q!$;iiirt'tGambar. 4,9. Potongan melinlang medula spinalis pada seorang pasien yangmeninggal akibat degenerasi medula spinalis gabungan subakut (pewarnaanWeigerl-Pal). Terdapat demielinasi kolumna dorsalis dan dorsolateralis. (LihatGambar Benrrrarna hal. A-5).Tabel 4:6. Efek defisiensi vitamin 8,, atau lolatAnemiamegaloblastlk: i.Makrositosis permukaan sel epitelB,r),. ' 'Neuqopati (hanya gntqk,vitamin ,' ':KemandulanJarang, pigmentasl kulit melanln yang reversibelMenurunnya aKivitas osteoblastDefek labung saral pada janin terkait pada defisiensi lolat alau 812.21)Penyakit kardiovaskuhr (lihatteki dan Bab , i Gambar 4.10.Seorang bayi yang menderita defek tabung saraf (spina bifida) : (atas kebaikan Profesor C.J.Schorah). (Lihat Gambar Bentrarna hal. A-6).l$ PenYakit kardiovaskular Kelainan jaringan lainli,i Kadar homosistein serlrm yang meningkat berkaitan Kemandulan sering terjadi pada wanita atau pria dengan peningkatan insidensi infark miokard, yang mengalami defisiensi 8,, atau folat. Terjadi makrositosis, apoptosis berlebihan, dan kelainaniifi penyakit vaskular perifer dan serebral, serta trom- morfologi epitel servikal, bukal, kandung kemih, danr;,,. bosis vena (Bab 21). Kadar homosistein yang epitel lain. Pigmentasi melanin reversibel yang tersebar luas juga dapat terjadi. Defisiensi B,, disertai.il meningkat disertai oleh kadar folat serum dan dengan aktivitas osteoblastik yang menumn. Pene-l1 eritrosit yang rendah, serta kadar vitamin B,, dan B. litian tanpa kontrol menunjukkan bahwa defisiensiili serum yang rendah. Selain itu, kadar homosistein folat merupakan faktor predisposisi terjadinya,$ cenderung lebih tinggi pada pria dibanding wanitalg pra-menopause, pada usia tua, perokok berat, dan kanker kolon.liii mereka yang mengonsumsi alkohol berlebihan,l$ dengan gangguan fungsi ginjal dan beberapa jenis Temuan laboratorium 't,,ft obat. Walaupun defisiensi folat (dan pada beberapa Anemia bersifat makrositik (MCV >95 fl dan seringI; penelitian, adanya polimorfisme pada gen 5,10- mencapai 720-140 fl pada kasus berat) dan makrositfl MTHFR) telah dikaitkan dengan peningkatani: insidensi penyakit kardiovaskular, hasil penelitian tersebut biasanya berbentuk oval (Gb. 4.11). Hitungii yang-menunjukkan adanya penurunan kejadian retikulosit memperlihatkan hasil yang rendah, danlii infark miokard atau stroke dengan penggunaan asam jumlah leukosit serta trombosit total mungkin turunliii folat profilaksis masih belum dilaporkan (lihat hal. 263).

46sedikit, khususnya pada pasien anemia berat. Suatu folat serum dan folat eritrosit rendah pada anemiaproporsi netrofil memperlihatkan adanya hiper- megaloblastik yang disebabkan oleh defisiensi folat.segmentasi inti (dengan enam atau lebih lobus). Pada defisiensi Br' folat serum cenderung mening-Sumsum tulang biasanya hiperselular, dan eritroblas kat, tetapi folat eritrosit turun. Walaupun demikiary tanpa adanya defisiensi B,r, folat eritrosit adalahberukuran besar serta menunjukkan kegagalan petunjuk folat dalam jaringan yang lebih akuratpematangan inti dengan inti yang mempertahankanpola kromatin berlubang-lubang, halus, dan ber- dibandingkan dengan folat serum.bercak, tetapi hemo globinisasinya normal (Gb. 4.1.2) . Uji supresi deoksiuridin (dU) dapat dipakaiAdanya metamielosit raksasa dan berbentuk abnor-mal adalah khas pada penyakit ini. unh.rk menegakkan diagnosis anemia megaloblastik. Bilirubin indirek, hidroksibutirat dan laktat Uji ini menilai integritas reaksi timidilat sintase dan mengukur derajat supresi dU tak berlabel terhadapdehidrogenase (LDH) serum semuanya meningkatakibat pemecahan sel sumsum tulang. ambilan timidin radioaktif ke dalam DNA selDIAGNoStS DEF|SIENSI V|TAMtN 812 sumsum tulang in aitro. Hasil pemeriksaan ini abnor- mal (kurangnya supresi ambilan timidin oleh dU)ATAU FOLAT pada anemia megaloblastik yang disebabkan oleh defisiensi vitamin B,, atau folat. Pada defisiensi vita-Pemeriksaan kadar vitamin B' serum, folat serum, min B,r, dapat dikoreksi oleh pemberian vitamin 8,, tetapi tidak oleh metil THF; pada defisiensi folat,dan folat eritrosit (Tabel 4.7) biasa dilakukan. Kadar8,, serum rendah pada anemia megaloblastik atau dikoreksi oleh pemberian metil THF, tetapi tidak olehneuropati yang disebabkan oleh defisiensi B,r. Kadar vitamin B,, ,,',,Uji untuk menentukan penyebab defisiensi vitamin B.,r,atau folat 1: ,i .,, . 'l ffuf€ti*EWtf.fFbp ffi\" ;;'irsd\*. .:,.,$,-r{\\". -.. $$qt4 r-.; Untuk defisiensi vitamin B,r, uji absorpsi (Tabel4.8) menggunakan dosis oral sianokobalamin berlabel .:- kobalt radioaktif (s7Co) berguna dalam membedakan malabsorpsi dari diet yang tidak adekuat. jika uji ini *S#*%$,P#'u$*tu'v\.$;\";)u.*Gnr:y...\".,-\"...J.'\"tr*X- *-.l.,r ' \". rl diulang dengan preparat IF aktif, lesi lambung q\"pffifl*l {#I..r-*i.t^.-'-l,; : ) :t \" seperti yang terkait dengan anemia pernisiosa dapat '' ' ''''' dibedakan dari lesi intestinal (Tabel 4.9). AbsorpsiGambar 4.11. Anemia megaloblastik: sediaan apus darah tepi memperlihatkan paling sering diukur secara indirek menggunakanmakrosit oval. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-7). tehnik eksresi urine (Schilling), dengan cara B,, berlabel radioaktif yang telah diabsorpsi didorong ke dalam sampel :urne 24 jam oleh B,, non radioaktif dosis besar (1 mg) yang diberikan secara bersamaan dengan dosis oral berlabel. Uji DICOPAC mengguna- kan dua isotop Brr, CosT dan Cos8 secara bersamaan; salah satunya terikat pada IF.Tabel 4,7. Pemeriksaan laboratorium untuk defisiensi vitamin B,, dan folat. Hasil pada Delisiensi tolal Nitai normsl 1 Oelisiensi vilamin B,; Normal qlau perbalasan'Nilai normal sedikit berbedabila menggunakan peralatan (komersial) yang berbeda Rendah :': ::, i Bendah r, ' ::,: ,' Bendah \" . .' Normal alau meningkal Normal atau rendah ,:

47(a) (b) (c) **,Gambat.4.l2. Perubahan megaloblastik pada sumsum lulang pasien anemia megaloblastik berat. (a-c) Eritroblas memperlihatkan gambaran kromatin inti yang halus,berlubang-lubang dan berbercak (primitif) bahkan pada sel yang lanjut (sitoplasma pucat dengan sedikit pembentukan hemoglobin). (d) Bentuk batang Oanmetamielosit raksasa abnormal. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-7). Pemeriksaan lain yang berguna tercantum dalam Tabel 4,8, Uji untuk menenlukan penyebab defisiensi vitamin 8,, atau folal.Tabel 4.8. Pemeriksaan tersebut terutama mengenai Vitarnin Bl;penilaian fungsi lambung dan pemeriksaan antiboditerhadap antigen lambung. Pada semua kasus ane- . m.-a:1k.ranan.,;:' :- Rlwayalmia pemisiosa, pemeriksaan endoskopi harus iiwayat malonan ..Ab.sofsi.Bir!.lF,t,;., ..\".. .dilakukan untuk memastikan adanya atrofi lambung Uii untuk malabsorpsi intestinaldan menyingkirkan karsinoma lambung, Anirbodi terhadap sel parieiet, lF I Anlibodi anti-gliadin dan ,r Untuk defisiensi folat, riwayat makanan adalah Endoskopi alau bariun meal dan endomisiumriwayat terpenting, walaupun sulit untuk memper- lollow thranh Biopsi duodenum :kirakan asupan folat secara tepat. Enteropati diinduksigluten yang tidak dicurigai atau penyakit lain yang Furusi iambung (a$am;lF) ,,:; Penyakit yang mendasarimendasari juga harus dipikirkan (Tabel 4.5). lF, faktor intrinsik

48 Pengobatan Tabel 4.9. Hasil uji absorpsi vitamin B,, radioaktifSebagian besar kasus hanya memerlukan pemberian Dosis 8,, berlabel Dosis 8,, berlabelvitamin yang sesuai (Tabel4.10). Jika asam folat dosis diberiyangbesar (misal 5 mg sehari) diberikan pada defisiensi yang diberivitamin B,r, akan menyebabkan terjadinya respons tersendiri bersama lFhematologik tetapi dapat memperbumk neuropati.Karena itu, folat tidak boleh diberikan sendiri kecuali Vegetarian Normal Normaljika defisiensi vitamin B,, telah disingkirkan. Pada Rendah Normalpasien anemia berat yang memerlukan pengobatan Anemia pernisiosa atausegera, mungkin lebih aman untuk memulai peng- gaslrektomi Rendah Rendah Rendah Rendah -obatan dengan kedua vitamin setelah dilakukan Lesi ileumpengambilan darah untuk pemeriksaan 8,, dan folatdan pemeriksaan sumsum tulang. Pada orang tua, lntestinat blindloop ,adanya gagal jantung harus dikoreksi dengan pem-berian diuretik dan suplemen kalium oral selama 10 syndromehari (karena pada beberapa kasus telah ditemukanadanya hipokalemia). Transfusi darah harus di- Terkoreksi oleh terapi antibiotikhindari sedapat mungkin karena dapat menyebab- lF, faktor intrinsik.kan kelebihan beban sirkulasi. Terapi profilaksis Respons terhadap terapi Vitamin B,, diberikan pada pasien yang mengalami gastrektomi total atau reseksi ileum. Asam folatPasien merasa lebih baik dalam waktu 24-48 jarn diberikan pada kehamilan, dengan dosis anjuransetelah pemberian vitamin yang benar disertai nafsu sebesar 400 pg tiap hari dan semua wanita usia suburmakan yang meningkat dan rasa nyaman. Respons dianjurkan untuk mendapat asLrpan sedikitnya 400retikulosit dimulai pada hari kedua atau ketiga pg tiap hari (dengan peningkatan asupan makanandengan puncaknya pada hari ke 6-7-tinggi respons kaya folat atau makanan yang ditambah folat atatr dalam bentuk asam folat) untuk mencegah terjadinyaberbanding terbalik dengan jumlah eritrosit awal (Gb DTS pada janin. Asam folat juga diberikan pada pasien yang menjalani dialisis kronik disertai anemia4.13). Hemoglobin meningkat 2-3 g/dl tiap dua hemolitik berat dan mielofibrosis kronik, dan pada bayi prematr.rr. Fortifikasi makanan dengan asamminggu. Hitung leukosit dan trombosit menjadi folat (misalnya tepung) saat ini sedang dipertim-normal dalam 7-70 hari, dan sumsum lulang mem-bentuk normoblas dalam wakfu sekitar 48 jam, walan- bangkan di Inggris untuk menurunkan insidensi DTSpun metamielosit raksasa bertahan sampai 12 hari. dan mungkin penyakit kardiovaskular, serta sudah dipraktekkan di AS. Neuropati perifer dapat membaik sebagian, tetapikerusakan medula spinalis bersifat ireversibel. ANEMIA MEGALOBLASTIK LAIN Lihat Tabel4.1.Tabel 4.10. Pengobatan anemia megaloblastik Detisiensi vitamin B,* Delisiensi folat $enyaw4: , Hidrqksokobalam!n Asam folat ,Futg,:::,.,,i ,,j, lntramuskular',t,,, ..,, Oral outtt'\"''' ' 1000 pg ',:,, Smg : Dosls awal 0 X 10m Ig s€lama 2;3 minggu Tlap hari selama 4 bulan Pemelifaraan bulan1000 pg tiap 3 ,' Telgantung penyakit yang mendasari: terapi seumur hidup mungkin diperlukan pada Profilaksis :,:,, anemia hemolitik kronik yang diturunkan, mlelofibrosis, dialisis ginjal. I r:. ,:Gastrektomi iotal Kehamilan, anemia hemolitik berat, dialisis, prematuritas Reseksi ileum '':- penulis menganjurkan terapi delisiensi vitamin B,,sublingual atau oral harian. Beberapa

:Anemia nngaloblaslik dan anemia makrogitik lain 49Gambar. 4.13. Bespons hemalologik khas terhadap terapivitamin 8,, (hidroksokobalamin) pada anemia pernisiosa.Hb, hemoglobin, Retik, retikulosit; leuko, leukosit. Kelainan metabolisme vitamin 8.,, atau folat Defek sintesis DNA yang tidak terkait dengan vitamin 8,, atau folat,Kelainan ini meliputi defisiensi kongenital enzimyang terkait dalam metabolisme vitamin B,, atau Defisiensi kongenital salah satu enzim yang terlibat dalam sintesis purin atau pirimidin dapjt menyebab-folat atau defisiensi protein pengangkut B,r,yaitu TC kan terjadinya anemia megaloblastik yang gam-II dalam serum. Anestesi dengan nitrogen oksida barannya identik dengan anemia megaloblastik yang disebabkan defisiensi B,, atau folat. Yang paling ter-(NrO) menyebabkan terjadinya inaktivasi cepat 8,,tubuh melalui oksidasi atom kobalt tereduksi pada kenal adalah orotic aciduria.Terapi dengan obat yangmetil B,r. Perubahan megaloblastik pada sumsumtulang terjadi setelah pemberian NrO selama bebe- menghambat sintesis purin atau pirimidin (sepertirapa hari dan dapat menyebabkan pansitopenia. hidroksi urea, sitosin arabinosida, 6-merkaptopurinPemajanan kronik (seperti pada dokter gigi dan ahli dan zidonidin(AZT)) serta beberapa bentuk leukimiaanestesi) telah dikaitkan dengan kerusakan neuro- mieloid akut atau mielodisplasia juga menyebabkanlogik menyerupai neuropati defisiensi vitamin B,r.Obat anti folat, khususnya yang menghambat DHF terjadinya anemia megaloblastik.reduktase (misabrya metotreksat dan pirimetamin) ANEMIA MAKROSITIK LAINdapat juga menyebabkan terjadinya perubahan Ada banyak penyebab anemia makrositik non-mega-megaloblastik. Trimetoprim (yang menghambat DHF Ioblastik (Tabel 4.11). Mekanisme pasti yang meng-reduktase bakteri) hanya mempunyai sedikit efekterhadap enzim manusia dan menyebabkan per-ubahan megaloblastik hanya pada pasien yang telahmengalami defisiensi vitamin B,, atau folat.

50 ffiffi .rtl\" -ii,v '##'.\",,t ,tffi ',Tabel 4.11 Penyebab makrositosis selain anemia megaloblastik ikterus, glositis, atau neuropati juga merupakan :'\",\"\"Alkghgl-,, ', ' '.:,,':' indikasi anemia megaloblastik yang penting. Penyakl hati,:;',,' :1 .:...r Gambaran klinis yang sangat penting adalah Miksedema:, ,,..,': . bentuk makrosit (oval pada anemia megaloblastik), adanya netrofil dengan hipersegmentasi, leukopenia lrldrom mieMignlastik,,, dan trombositopenia pada anemia megaloblastik, Obatsitotbksik, :.,r,r dan gambaran sumsum tulang. Pemeriksaan B,, dan ,;,Anemia aplastik , folat langsung mengarah pada diagnosis ini. Kehamilan ,,:, ,:, Menyingkirkan alkoholisme (khususnya jika pasien Menkok :.': ,:, tidak anemia), pemeriksaan fungsi hati dan tiroid serta pemeriksaan sumsum tulang untuk melihat ,::Hetikulositosis ,.: ,,, mielodisplasia, aplasia atau mieloma, sangat penting dalam investigasi makrositosis yang tidak disebab- ,Mieloma ,t1,,.,', kan oleh defisiensi B,, atau folat. Ngonatus ::,:::: :r.:...,hasilkan sel eritrosit yang besar pada tiap kondisi KEPUSTAKAANtersebut belum jelas walaupun mungkin terdapatpeningkatan deposisi lipid pada membran eritrosit Bailey L.B. (ed.) (1995) Folate in Health and Disease. Marcelatau perubahan waktu maturasi eritroblas dalam Dekker, New York.sumsum tulang. Alkohol adalah penyebab terseringmeningkatnya MCV tanpa adanya anemia. Reti- Chanarin l. (1969, 1979, 1990) The Megaloblastic Anaemias,kulosit berukuran lebih besar daripada eritrositmatur dan dengan demikian, anemia hemolitik 11', 2\"d, 3d edns. Blackwell Scientific Publications, Oxford.merupakan penyebab anemia makrositik yangpenting. Penyakit mendasari lain yang tercantum di Green R. and Miller l.W (1999) Folate deficiency beyondTabel4.11 biasanya mudah didiagnosis asal dipikir-kan, dan dilakukan pemeriksaan yang sesuai untuk megaloblastic anemia: hyperhomocysteinemia and othermenyingkirkan defisiensi vitamin 8,, atau folat. manifestations of dysfunctional folate status. Semin., , Dlagnosis banding anemia makrositik Hematol.36,47-&.Anamnesis klinis dan pemeriksaan fisik dapat meng- Rosenblatt D.S. and Hoffbrand A.V. (1999) Megaloblasticarah pada defisiensi vitamin 8,, atau folat sebagai anaemia and disorders of cobalamin and folate metabo-penyebab. Makanan, obat, asupan alkohol, riwayat lism. In: Pediatric Hematology (eds J. Lilleyman, L Hann, V. Blanchette). Churchill Livingstone, London, pp. 1.67-keluarga, dan anamnesis yang mengarah pada ada- 84. Rothenberg S.P. (1999) Increasing the dietary intake ofnya malabsorpsi, penyakit autoimun atau yang folate: pros and cons. Semin. Hematol 36,65-74.berkaitan dengan anemia pernisiosa (Tabel 4.4), Toh B.-H., van Driel I.R and Gleeson P.A. (1997) Perniciouspenyakit atau operasi gastrointestinal sebelumnya, anemia N. Engl. I. Med. 337 , I44I-8. Wickramasinghe S.N. (ed.) (1995) Megaioblastic anaemia.semuanya penting untuk ditanyakan. Adanya Clin. Haemat oI. 8, 441, -7 03. Wickramasinghe S.N. (1999) The wide spectrum and re- solved issues of megaloblastic anemia. Semin, Hematol. 36,3-1.8. Zittoun J. and Zittoun R. (1999) Modern clinical testing strategies in cobalamin and folate deficiency. Semin. Hematol.36,35-46.