Bab 31. Porfirin & Pigmen Empedu

iiffiiirrirffi,.,:.i:i:.]iPERAN BIOMEDIS memperlihatkan substitusi ini, Fischer mengusulkan suatu rumus ringkas dengan menghilangkan jembatan metin danBiokimia porfirin dan pigmen empedu akan dibahas dalam masing-masing cincin pirol diperlihatkan sebagai delapanbab ini. Kedua topik ini berkaitan erat karena heme disintesis substituen yang diberi nomor (lihat Gambar 3l-2).Berbagaidari porfirin dan besi, dan hasil degradasi heme adalah porfirin disajikan di Gambar 3l-2,31-3, dan 31-4.pigmen empedu dan besi. Susunan substituen asetat (A) dan propionat (P) di Pengetahuan tentang biokimia porfi rin dan heme menj adidasar untuk bisa memahami berbagai fungsi hemoprotein uroporfirin yang dipedihatkan di Gambar 31-2 bersifat(lihat bawah) dalam tubuh. Porfiria adalah sekelompok asimetris (di cincin IV substituen A dan P seharusnyapenyakit yang diakibatkan kelainan jalur biosintesis berbagaiporfirin. Meskipun porfiria tidak terlalu prevalen, namun terbalik). Porfirin bertipe substitusi asimetris inidokter perlu mengetahui kelompok penyakit ini. Keadaanklinis yang jauh lebih sering ditemukan adalah ikterus diklasifikasikan sebagai porfirin tipe III. Porfirin yang$aundice) akibat peningkatan kadar bilirubin dalam plasma.Peningkatan ini disebabkan oleh pembentukan berlebihan susunan substituennya benar-benar simetris digolongkanbilirubin atau kegagalan eftskresinya serta dijumpai padaberbagai penyakit anemia hemolitik, hepatitis virus, hingga sebagai porfirin tipe I. Hanya tipe I dan III yang ditemukan di alam, dan tipe III jauh lebih banyak dijumpai (Gambarkanker pankreas. 31-3)-dan lebih penting karena mengandung heme.METALOPORFIRIN & HEMOPROTEIN Heme dan prekursor langsungnya, protoporfirin IXPENTING DATAM AIAM (Gambar 31-4) merupakan porfirin tipe III (yi. gugus metiiPorfirin adalah senyawa siklikyang dibentuk oleh ikatan empat tersebar asimetris, seperti pada koproporfirin III). Namun, senyawa-senyawa ini kadang-kadang dianggap termasukcincin pirol melalui jembatan metin (-HC-) (Gambar seri IX karena berada di urutan kesembilan dalam suatu31-1). Sifat khas porfirin adalah pembentukan kompleks rangkaian isomer yang dipostulasikan oleh Hans Fischer,dengan ion logam yang terikat pada atom nitrogen cincin pionir yang berkecimpung dalam bidang kimia porfirin.pirol. Contohnya adalah porfirin besi, misalnya heme padahemoglobin dan porfirin yang mengandung magnesium, HEME DISINTESIS DARI SUKSINIL-KoAyaitu klorofil (pigmen fotosintesis pada tumbuhan). & GUS|N Protein yang mengandung heme (hemoprotein) tersebar Dalam sel hidup, heme disintesis melalui suatu jalur yangluas di alam. Contoh hemoprotein penting pada manusia teiah banyak diteliti. Dua bahan awai sintesis heme adalahdan hewan tercantum di Tabel 3 1 - i . suksinil-KoA, yang berasal dari siklus asam sitrat diPorfirin Alqmi Memiliki Rqntoi Somping mitokondria, dan asam amino glisin. Piridoksal fosfat jugaPenggonti di Nukleus Porfin diperiukan dalam reaksi sintesis heme untuk'mengaktifkan' glisin. Produk reaksi penggabungan antara suksinil-KoAPorfirin yang terdapat di alam merupakan senyawa yang dan giisin adalah asam a-amino-B-ketoadipat, yang cepatmemiliki berbagai rantai samping yang menggantikan didekarboksilasi untuk membentuk cr-aminolevulinat (ALA)delapan atom karbon di nukleus porfirin seperti diperlihatkan (Gambar 31-5). Rangkaian reaksi ini dikatalisis oleh AIAdi Gambar 31-1. Sebagai salah satu cara mudah untuk sintase, yaitu enzim penentu kecepatan biosintesis porfirin dalam hepar mamalia. Sintesis ALA terjadi di mitokondria. Di sitosol, dua molekul ALA disatukan oleh enzim ALA dehidratase untuk membentuk dua molekul air dan satu porfobilinogen (PBG) (Gambar 31-5). ALA dehidratase merupakan suatu enzim yang mengandung seng dan peka 288

/BAB 31 : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 289HiClll-CH V 12 APHc\N\"cH 'q-l-Fll .3 trr^[*lA H 65 \" L\"l P PA Pirol Hc12H-c Gambar 31-2, Uroporfirin Ill. PAerh(aatsikeatnata) s=ime-CtriHszuCbsOtitOueHn;- 6l'ld P (propionat) c=inc-CinHlTVC(HlihTaCt OtekOsH). . substituen di s7HHlll/C\CHa,lu-llC*ttcl\-C*-cc\"/---.rN'-r-cr1c-=i4*=c.riH/cCHI=r=rcC:HIH porfiria tertentu (dibahas di bawah), terjadi pembentukan 1 clll-llc B isomer tipe I porfirinogen dalam jumlah berlebihan. HH Perhatikan bahwa kedua uroporfirinogen ini memiliki 65 cincin-cincin pirol yang dihubungkan oleh jembatan metilen Porfirin (c.!Hr.N4) (-CHr-) yang tidak membentuk suatu sistem cincin terkonjugasi. Oleh sebab itu, senyawa-senyawa ini tidakGambar 31-l. Molekul porfirin. Cincin diberi nomor l, ll, lll, dan berwarna (seperti semua porfi rinogen). Namun, porfirinogenlV. Posisi-posisi substituen di cincin diberi nomor 1,2,3,4,5,6, mudah mengalami auto-oksidasi menjadi porfirin berwarna.7, danB. Jembatan metin (-HC=) diberi label cr, B, y, dan 6. Sistempenomoran yang digunakan adalah sistem Hans Fischer. Oksidasi ini dikatalisis oleh sinar dan oleh porfirin yangterhadap inhibisi oleh timbal, seperti yang dapat terjadi terben t uk.pada keracunan timbal. Uroporfirinogen III diubah menjadi koproporfirinogen III oleh dekarboksiiasi semua gugus asetat (A), yang Pembentukan tetrapirol siklik-yi. suatu porfirin- mengubah asetat menjadi substituen metil (M). Reaksiterjadi melalui kondensasi empat molekul PBG (Gambar tersebut dikatalisis oleh uroporfirinogen dekarboksilase31-6). Keempat molekul ini memadat dari arah kepala yang juga mampu mengubah uroporfirinogen I menjadi koproporfirinogen I (Gambar 31-7). Koproporfirinogenke ekor untuk membentuk sebuah tetrapirol linier, yaitu III kemudian memasuki mitokondria, tempat senyawa ini diubah meniadi protoporfirinogen III yang kemudianhidroksimetilbilan (HMB). Reaksi ini dikatalisis oleh menjadi protoporfirin III. Perubahan ini ter.iadi dalamuroporfirinogen I sintase yang juga disebut PBG deaminase beberapa tahap. Enzim mitokondria koproporfirinogen oksidase mengatalisis dekarboksilasi dan oksidasi duaatau HMB sintase. HMB mengalami siklisasi secara sPontan rantai sisi propionat untuk membentuk protoporfirinogen.untuk membentuk uroporfirinogen I (sisi kiri Gambar31-6) atau diubah menjadi uroporfirinogen III oleh kerja Enzim ini hanya mampu bekerja pada koproporfirinogen tipe III yang dapat menjelaskan mengapa protoporfirinuroporfirinogen III sintase (sisi kanan Gambar 31-6). Pada tipe I umumnya tidak ditemukan di alam. Oksidasi protoporfirinogen menjadi protoporfirin dikatalisis olehkondisi normal, uroporfirinogen yang terbentuk hampir enzim mitokondria yang lain, protoporfirinogen oksidase.seluruhnya berada dalam bentuk isomer III, tetapi pada Di hati mamalia, perubahan koproporfirinogen menjadiTabel 31-1. Contoh beberapa hemoprotein manusiadan hewan yang pentingl . protoporfirin memerlukan oksigen dalam bentuk molekul.rFungsi protein-protein di atas dijelaskan di berbagai bab dalam buku ini Pembentukqn Heme Memerlukcrn Penggobungqn Besi dengon Protoporfirin Tahap terakhir sintesis heme adalah penggabungan besi fero dengan protoporfirin dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh ferokelatase (heme sintase), yaitu enzim mitokondria yang lain (Gambar 31-4). fungkasan tahap-tahap biosintesis turunan porfirin dari PBG disajikan di Gambar 31-8. Tiga enzim terakhir di jalur ini dan ALA sintase terletak di mitokondria, sedangkan

29O / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO AP AP Uroporfirin mula-mula ditemukan di urin, tetapi senyawa iniffi [I\"l A ffimA lidak terbatas hanya di urin ffffiif;l'T*ffiPm,:\"il**t:.Hl'l'. i,. iul PA PA Uroporfirin lll Uroporfirin I MP MF ffitll MffiF M ffi:ffi Koproporfirin mula-mula diisolasi ffiLJF-:i'i.\"!iir'lffi,,',.'il dari tinja, tetapi senyawa ini juga ditemukan di urinHffi t' lrlli'Llr'l D T Hrtt$H PM PM Koproporfirin lll Koproporlirin IGambar 31-3. Uroporfirin dan koproporfirin. A (asetat); P (propionat); M (metil).enzim-enzim lain terletak di sitosol. Baik bentuk eritroid (Gambar 31-5), suatu enzim regulatorik. Heme tampaknyamaupun noneritroid (\" househeepin{') dari keempat enzim bekerja sebagai regulator' negatif pembentukan ALASI,pertama ini dapat ditemukan. Biosintesis heme terjadi disebagian besar sel mamalia kecuali eritrosit matang yang mungkin melalui suatu molekul aporepresor. Mekanismetidak mengandung mitokondria. Namun, sekitar 850/o represi-derepresi ini diperlihatkan melalui sebuah diagramsintesis heme terjadi di sel prekursor eritroid di sumsum di Gambar 31-9. Oleh sebab itu, laju sintesis ALASl sangattulang dan sebagian besar sisanya di hepatosit. meningkat jika tidak terdapat heme dan berkurang jika senyawa tersebut ada. Laju pertukaran AIAS1 di had tikus Porfirinogen yang dijelaskan di atas tidaklah berwarna,dan mengandung enam atom hidrogen tambahan bila biasanya cepat (waktu paruh sekitar I jam), yaitu gambarandibandingkan dengan porfirin berwarna padanannya. umum suatu enzim yang mengatalisis reaksi penentu-Porfirin tereduksi inilah (porfirinogen), dan bukan porfirinpadanannya yang merupakan zat antara sejati dalam kecepatan. Heme juga memengaruhi translasi enzim danbiosintesis protoporfirin dan heme. pemindahannya dari sitosol ke mitokondria.ALA Sintqse Adolqh Enzim RegulolorikKunci dqlqm Biosintesis Heme di Hepor Banyak obat yang jika diberikan kepada manusia dapat menyebabkan peningkatan AIASI secara mencolok.ALA sintase terdapat dalam bentuk hepatik (ALASI) dan Sebagian besar obat ini dimetabolisme oleh suatu sistemeritroid (ALAS2). Reaksi penentu kecepatan dalam sintesis di hati yang menggunakan hemoprotein spesifik, yaituheme di hati adalah reaksi yang dikatalisis oleh AIAS1 sitokrom P450 (lihat Bab 52). Selama metabolisme obat- obat tersebut berlangsung, pemakaian heme oleh sitokrom P450 sangat meningkat sehingga mengurangi konsentrasi heme intrasel. Penurunan konsentrasi heme intrasel akan memengaruhi derepresi ALASI yang akan dibarengi oleh MV Fe:2' MV 'imlli,MF' [il-lo tiiLl.ii-l tI \/ ffiffiffi M\"#LfffIiVMfi PM PM Protoporlirin lll (lX) Heme (gugus prostetik hemoglobin)(porfirin induk pada heme)Gambar 31-4. Penambahan besi ke protoporfirin untuk membentuk heme. V (vinil) = -CH:CH,.

IBAB 3l : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 291 Suksinil-KoA cooH f,]ffi.,,'il cooH ffi cooH(suksinat \"aklif') CO, I l.slqfisiiF l I ^t I CH, KoA. SH cH., cH. I l I I cH. Plrldoksal cH, cH. fosfet I I I CsO C=O H * I H *CI_ NH? C*NH, I Ht( H_C_NH. cr-Amino- P-ketoadipat 6-Aminolovulinat (ALA) I cooH cooH cooH ctlooH I I cH. ctotoH cH, sCl-$H*i-.f,',-,,-l$r?CI H, 2H?o GH. CH, I a\"rr,* | tli^ s*,#'.fe'7 -c :4dtl!:i$.rii,rrll,',fiilF-c H cilcilHINH {r \ / cH\" NNH, IH NH, 6D-auamminoolglekvuul linat Porfobilinogen . (prekursor pertama pirol)Gambar 31-5. Biosintesis porfobilinogen. ALA sintase terdapat di mitokondria, sedangkan ALAdehidratase terdapat di sitosol.peningkatan laju sintesis heme untuk memenuhi kebutuhan Pita ini disebut pita Soret berdasarkan nama penemunya'sel. seorang ahli fisika Perancis, Charles Soret. Jika porfirin yang dilarutkan dalam asam mineral kuat Beberapa faktor memengaruhi derepresi ALASI dalamhepar akibat pemberian obat-misalnya pemberian glukosa atau dalam pelarut inorganik disinari oleh sinar ultraviolet,dapat mencegahnya, demikian juga pemberian hematin porfirin tersebut akan memancarkan fluoresensi merah(bentuk heme teroksidasi). Pentingnya sebagian mekanisme-mekanisme regulatorik yang kuat. Fluoresensi ini sedemikian khasnya sehinggaini dibahas lebih lanjut kemudian dalam uraian tentang sering digunakan untuk mendeteksi adanya sejumlah kecil porfirin bebas. Ikatan rangkap yang menyatukan cincin-porfiria. cincin pirol di porfirin merupakan penyebab utama absorpsi dan fuoresensi khas senyawa golongan ini; ikatan rangkap Regulasi bentuk eriuoid ALAS (Al-4.S2) berbeda ini tidak terdapat dalam porfirinogen.dari regulasi yang terjadi pada ALASl. Contohnya, enzimini tidak diinduksi oleh obat yang memengaruhi AIASI' Hal yang menarik dalam penerapan sifat fotodinamikdan enzim ini tidak mengalami regulasi umpan-balik oleh porfirin adalah kemungkinan Pemakaiannya dalamheme. terapi kanker jenis tertentu, suatu prosedur yang disebutPORFIRIN BERWARNA & fototerapi kanker. Tumor sering membentuk lebih banyak porfirin dibanding jaringan normal. Jadi, hematoporfirinBERFTUORESENSI atau senyawa terkait dapat diberikan kepada pasien yang mengidap tumor-tumor tertentu. Kemudian, tumor diberiBerbagai porfirinogen tersebut tidak berwarna, sedangkan laser argon yang akan menyebabkan eksitasi porfirin dansemua porfirin berwarna. Dalam penelitian tentang porfirinatau turunannya, spektrum absorpsi khasyangdiperlihatkan menimbulkan efek sitotoksik.masing-masing-dalam regio spektrum sinar tampak danultraviolet-sangat bermanfaat. Salah satu contohnya adalah Spektrofotometri Digunokon untukkurva absorpsi untuk suatu larutan porfirin dalam 570 asam Memeriksq Porfirin & Prekursornyqhidroklorida (Gambar 31-10). Perhatikan pita absorpsi Koproporfirin dan uroporfirin bermanfaat secara klinisyang sangat mencolok di dekat 400 nm. Hal ini merupakan karena pada por6ria, koproporfirin dan uroporfiringambaran pembeda cincin porfirin dan khas untuk semuaporfirin tanpa memandang rantai-rantai samping yang ada. diekskresikan dalam jumlah besar. Senyawa-senyawa ini, jika terdapat di urine atau feses, dapat dipisahkan satu sama lain

292 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO f uooc 3*lccrolHoH. 'lfP melalui ekstraksi dengan menggunakan campuran pelarut yang sesuai. Keduanya lalu diidentifikasi dan dapat diukur n] I I dengan metode spekrroforometri. tI H-'C1 ll ALA dan PBG dalam urine juga dapat diukur dengan CH uji kolorimetri yang sesuai. I PORFIRIA ADALAH PENYAKIT GENETIK c METABOLISME HE'YIE \,/il -c Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh H,C abnormalitas jalur biosintesis heme; penyakit ini dapat Empat molekul bersifat genetik atau didapat. Meskipun tidak prevalen, penyakit ini penting diingat dalam keadaan tertentu (mis. t\"-porfobilinogen sebagai diagnosis banding nyeri abdomen dan pada berbagai -ffi4tr-*,-ryII kelainan neuropsikiatrik); jika tidak, pasien akan mendapat Hidrok$imetilbilan pengobatan yang ddak tepat. Raja George III diperkirakanryW(tet.apirol linier)AtrPttAP uIJ-ul rlll.-,c,,,rluIl#nL !l I mengidap suatu porfiria yang mungkin menjadi penyebab]-*r\" \"\*/iJ! r rrJ!,.'rJlL-(; | ', L-Li terkurungnya beliau dalam Windsor Casth secara periodik J! UllUn\V*Lr/l \r/ dan mungkin juga pada pandangannya terhadap kaumlnirl | koloni Amerika. Fotosensitivitas (lebih senang beraktivitas di malam hari) dan bentuk.tubuhyanganeh (disfgurement)fclHtr,\" rn,r*-:i,-\"rfiz*ms*-rl-lfCIiH, 9lH'r' ' cH- yang diidap oleh sebagian penderita porfiria eritropoietik MwMiif fu,ll,,/r*rfi-H\"\"rccf,r-c/c'u\Nl kongenital menimbulkan anggapan bahwa para pasien ini#rlffiffif i'a-f Y ,d' rYa-^ I mungkin merupakan suatu prototipe werewolf (manusia c ,u serigala). Belum ada bukti yang menguatkan anggapan ini. f c-c Biokimio Mendssqri Kousq, Diognosis, & Yi Pengoboton PorfirioUroporfirinogon Uroporfirinogen Dilaporkan ada enam tipe porfiria yang terjadi akibat tipe I tipe lll berkurangnya aktivitas enzim-enzim 3 sampai 8 di Gambar 31-9 (lihat jugaThbel 3l-2).Jadi, pemeriksaan aktivitas satuGambar 31-6. Perubahan porfobilinogen menjadi uroporfirinogen. enzim atau lebih dengan menggunakan sumber yang tepatUroporfirinogen sintase I juga disebut porfobilinogen (PBC)deaminase atau hidroksimetilbilan (HMB) sintase. dhffiP 'T,bffiHP ffiuP muP Pm em Uroporfirinogen I Koproporfirinogen I ffiP ffiP {$' Ill w . PWGambar 31 -7. Dekarboksilasi uroporfirinogen menjadi \"qf'T'q.fl'ffi t, I Nkoproporfirinogen berlangsung di sitosol. (A, asetil; M, P.ffimetil; P, propionil). Uroporfirinogen lll Koproporfirinogen lll

BAB 3l : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU I 2e3 Profobilinogen Hidroksimetilbilan T SPONTAN I { \6H I6H \Uroporfirin ,, ilt Siner Uroporfirinogen Uroporfirinogen Uroporfirin ilt I Sinar Is{ L*r;1,.HKoproporfirin ff,il,il$il I ilt Sinar fit I 6H IN l\}4co, /Koproporfirinogen - > Koproportirin I 6inar I Protoporfirinogen lllu I n\"u tirn, in nit*2clo:oF< Ito.,.. Proloporfirin lll= r\" HemeGambar 31-8. Tahaptahap biosintesis turunan porfirin dari porfobilinogen. Uroporfirinogen I sintase UgA Jdisebut porfobi I i nogen deami nase atau hidroksimeti lbi lan si ntase.(mis. sel darah merah) penting dalam menegakkan diagnosis yang terkena pada porfiria intermiten akut), ALA dan PBG akan menumpuk di jaringan dan cairan tubuh (Gambarpasti pada kasus yang dicurigai porfiria. Individu dengan 3i-11). Secara klinis, pasien mengeluh nyeri abdomen danpenurunan aktivitas enzim I (ALAS2) mengalami anemia gejala neuropsikiatrik. Kausa biokimiawi yang pasti daridan bukan porfiria (lihat Thbel 3 I -2). Pasien dengan aktivitas gejala-gqala ini belum diketahui, tetapi mungkin berkaitan dengan peningkatan kadar ALA atau PBG atau denganenzim 2 (ALA hidratase) yang rendah pernah dilaporkan,tetapi sangat jarang; kelainan yang timbul disebut porfiria defisiensi heme.defisien-AlA dehidratase. Di pihak lain, blok enzim yang terjadi belakangan Secara umum, porfiria diwariskan melalui autosom dalam jalur reaksi tersebut menyebabkan penimbunandominan, dengan pengecualian porfiria eritropoietik berbagai porfirinogen seperti ditunjukkan di Gambar 31-9 dan 31-11. Produk-produk oksidasi, yaitu turunan porfirinkongenital yang diwariskan secara resesif. Kelainan pasti gen- padanannya, menyebabkan fotosensitivitas, yakni suatugen yang mengarahkan sintesis enzim-enzim yang berperan reaicsi terhadap sinar-tampak berpanjang gelombang sekitardalam biosintesis heme dapat diketahui pada beberapa kasus. 400 nm. Porfirin, jika terpajan dengan sinar berpanjangOleh karena itu, sebagian porfiria dapat didiagnosis sebelum gelombang ini, diduga akan 'tereksitasi' dan kemudiankehamilan dengan menggunakan pelacak gen yang sesuai. berealai dengan molekul oksigen untuk membentuk radikal Seperti kebanyakan kelainan bawaan lain, gejala oksigen. Radikal oksigen ini merusak lisosom dan organeldan tanda porfiria timbul akibat adanya defisiensi produk lain. Lisosom yang rusak akan membebaskan enzim-enzimmetabolik setelah blok enzimatik atau akibat penimbunan degradatifdan menyebabkan kerusakan kulit dalam deraiat yang bervariasi, termasuk pembentukan jaringan parut.metabolit sebelum blok enzimatik. Jika kelainan enzim terjadi pada awal jalur reaksi sebelumterbentuknya porfirinogen (mis. enzim 3 di Gambar 31-9,

294 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO Hemoprotein ) -r-\ 1/ ---Aporepresor Heme ) Protoporfirin lll Protoporfirinogen lll Koproporfirinogen lll Uroporfirinogen lll Hidroksimn etilbilanffffififtit Porfobilinogen I ALA t l'--@-----/ Suksinil-KoA + GlisinGambar 13-9. Zalantara, enzim, dan regulasi sintesis heme. i7o,todar-nnBottoer,le\"tankridtisesuai dengan kolom 1 Tabel 31-2. Enzim 1, 6, nomor dimitokondria, yang lain di sitosol. Mutasi di gen yang menyandi enzim 'l menyebabkananemia sideroblastik terkait-kromosom X. Mutasi di gen-gen yang menyandi enzim 2-Bmenyebabkan porfiria, namun hanya beberapa kasus defisiensi enzim 2 yang pernahdilaporkan. Regulasi sintesis heme di hati berada di ALA sintase (ALA1 ) oleh mekanismerepresi-derepresi yang diperantarai oleh heme dan aporepresor hipotetisnya. Carisputus-putus menunjukkan regulasi negatif O oleh represi. Enzim 3 juga disebutporfobilinogen deaminase atau hidroksimetilbilan sintase.

/BAB 31 : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 295I\o4 uq)oo,^7 /(! d sftJ1 t# t fl \ \ % 300 400 500 600 700 Panjang gelombang (nm)Gambar 31-10, Spektrum absorpsi henratoporfirin (larutan 0,01 ul, Cambar 31-11. Kausa biokimiar,vi gejala-gejala dan tarrda utama porfiria.dalam 5'l' HCI).Tabel 31 -2. Ringkasan temuan utama pada porfirialALA, asam 6-aminolevulenat; PBG, porfobilinogenrHanya temuan biokimia dalam stadium aktif penyakit yang dicantumkan. Pada beberapa penyakit di atas, kelainan biokimia tertentu dapat dideteksi padastadium laten. Penyakit 3, 5, dan 8 umumnya merupakan porfiria yang paling sering dijumpai. Penyakit 2 jarang clijumpai.rPemberjan nomor enzim di tabel ini sesuai dengan nomor vang digunakan di Gambar 31 -9.rAnemia sideroblastik terkaitkromosom X bukanlah suatu porfiria, tetapi disertakan di sini karena melibatkan ALA sintase terlibataEnzim ini juga disebut PBC deaminase atau hidroksimetilbilan sintase.

296 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO Porfiria dapat diklasifikasikan berdasarkan organ atau sel KATABOTISME HEMEyang paling terkena dampaknya. Organ atau sel ini biasanya MENGHASITKAN BITIRUBIN.adalah organ atau sel yang menyintesis heme dengan sangat Dalam kondisi faali orang dewasa sehat, setiap jam' l-2 x 108 eritrosit dihancurkan. OIeh sebab itu, daiam t hari,aktif. Sumsum tulang membentuk cukup banyakhemoglobin,dan hepar juga aktif dalam menyintesis hemoprotein lain, seorang dengan berat badan 70 kg mempertukarkan sekitar 6sitokrom P450. Oleh karena itu, salah satu klasifikasi porfiria gram hemoglobinnya. Jika hemoglobin dihancurkan, globinmembagi penyakit ini menjadi eritropoietik atau hepatik akan diurai menjadi asam-asam amino pembentuknya(hati); jenis porfiria yang termasuk dalam kedua kelas ini yang kemudian dapat digunakan kembali' dan besi hemedijeiaskan di Tabel 3l-2. Porfrliajuga dapat diklasifikasikan memasuki kompartemen besi (juga untuk didaur ulang). Bagian porfirin yang bebas-besi juga diuraikan, terutama disebagai akut atau kutaneus berdasarkan gambaran klinisnya. sel retikuioendotel hati, limpa, dan sumsum tuiang.Mengapa jenis-jenis porfiria tertentu iebih memengaruhi Katabolisme heme dari semua protein heme tampaknyaorgan tertentu dibanding yang lain? Kemungkinan karena dilaksanakan di fraksi mikrosom sel oleh suatu sistem enzimkadar metabolit yang menyebabkan kerusakan (mis. ALA, kompleks yang disebut heme oksigenase. Pada saat hemePBG, porfirin spesifik, atau ketiadaan heme) dapat sangat yang berasal dari protein heme mencapai sistem oksigenase,bervariasi di organ atau sel yang berbeda bergantung pada besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk perbedaan aktivitas enzim-enzim pembentuk heme. {eri, yang membentuk hemin. Sistem heme oksigenase Seperti diuraikan di atas,ALASl adalah enzim regulatorik adalah sistem yang dapat diinduksi oleh substrat. Seperti diperlihatkan di Gambar 31-12, hemin direduksi menjadikunci jalur biosintesis heme di hati. Sejumlah besar obat heme dengan NADPH, dan dengan bantuan NADPH lain, (mis. barbiturat, griseofulvin) memicu enzim. Sebagianbesar obat ini melakukannya dengan menginduksi sitokrom oksigen ditambahkan ke jembatan c{,-metin antara pirol I dan P450 (lihat Bab 52) yang menggunakan heme sehingga II porfirin. Besi fero kembali dioksidasi menjadi bentuk feri. Dengan penambahan oksigen lain, besi feri dibebaskan dan menderepresi (menginduksi) ALAS1. Pada pasien por6ria, karbon monolsida dihasilkan serta terbentuk biliverdin dari pemecahan cincin tetrapirol dalam jumlah molar yangpeningkatan aktivitas ALASl menyebabkan peningkatan setara. kadar berbagai prekursor heme (sebelum hambatan/blok sintesis) yang berpotensi merugikan. Jadi, konsumsi obat Pada unggas dan amfibia, biliverdin IX yang berwarna yang dapat memicu sitokrom P450 (yang disebut sebagai hijau diekskresikan; pada mamalia, suatu enzim larut yang dinamai biliverdin reduktase mereduksi jembatan penginduksi mikrosom) dapat memicu serangan porfiria. metin antara pirol III dan pirol IV ke gugus metilen untuk Diagnosis tipe tertentu porfiria umumnya dapat ditegakkan berdasarkan gambaran klinis dan riwayat menghasilkan bilirubin, suatu pigmen kuning (Gambar 31- keluarga, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium 12). yang sesuai. Temuan utama pada enam tiPe utama porfiria Diperkirakan bahwa I g hemoglobin menghasilkan 35 disajikan di Tabel 3l -2. Timbal berkadar tinggi dapat memengaruhi metabolisme mg bilirubin. Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar 250-350 mg yang terutama berasal heme dengan berikatan pada gugus SH enzim misalnya dari hemoglobin meskipun ada juga yang diperoleh dari ferokelatase dan ALA dehidratase. Hal ini memengaruhi eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain' metabolisme porfirin. Kadar protoporfirin meningkat di sel darah merah, dan kadar AIA dan koproporfirin di urine misalnya sitokrom P450. Perubahan kimiawi heme menjadi bilirubin oieh sel meningkat. retikuloendotel dapat diamati in vivo sebagai warna ungu Diharapkan bahwa di masa mendatang porfiria dapat diterapi di tingkat gen. Sementara itu, prinsip dasar terapi heme dalam hematom yang secara perlahan berubah menjadi porfiria adalah simtomatik. Pasien perlu menghindari obat- pigmen kuning bilirubin. obat yang dapat menginduksi sitokrom P450. Mengonsumsi Bilirubin yang dibentuk di jaringan perifer diangkut karbohidrat dalam jumlah besar (glucose loading) atau ke hati oleh albumin plasma. Metabolisme bilirubin pemberian hematin (suatu hidroksida heme) dapat menekan selanjutnya' berlangsung terutama di hati' Metabolisme ini dapat dibagi menjadi tiga proses: (1) penyerapan bilirubin AIAS1 sehingga produksi berbagai prekursor heme yang oleh sel parenkim hati; (2) konjugasi bilirubin dengan merugikan dapat dikurangi. Pasien yang memperlihatkan fotosensitivitas mungkin diuntungkan dengan pemberian glukuronat di retikulum endoplasma; dan (3) sekresi B-karoten; senyawa ini tampaknya mengurangi produksi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu. Masing-masing radikal bebas sehingga fotosensitivitas berkurang. Thbir proses ini akan dibahas secara terpisah. surya yang menghambat sinar-tampak juga bermanfaat bagi para pasien ini.

IBAB 3l : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 297 Heme ,:::,) .* Fe3' (digunakan kembali) CO (diekshalasi) I [_,'oEooI{lhtraosocliF.6g) lV N- Fb+;;-* ,tsEoEo.-e. w\f *oo'\" f* n,oo, -(,1.4' :\"-' hrv N- F#\".,-N lt \-Gambar 31-12. Cambaran skematis sistem heme oksigenase mikrosom (Dimodifikasi oleh Schmid R, McDonoughAF, in: fhe Porphyrins. Dolphin D [ed]. Academic Press, 1978. Copyrights O 1978. Dicetak ulang atas izinElsevier)HATI MENYERAP BITIRUBIN nonkovalen dengan albumin. Setiap molekul albumin tampaknya memiliki saru tempar berafinitas-tinggi danBilirubin hanya sedikit larut dalam air, tetapi kelarurannya satu tempat berafinitas-rendah untuk bilirubin. Dalam 100 mL plasma, sekitar 25 mg bilirubin dapat terikat eratdalam plasma meningkat oleh pembentukan ikatan

298 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINO fffr-ooc(cHro)-c*o*c c-o-c(cHro)lcoo- giutation S-transferase) dan protein Y adalah protein-protein yang berperan. Keduanya juga membantu mencegah aliran n'? balik bilirubin ke dalam aiiran darah. ,JT\"qr\"ry\"l3\"M v M Hc cinH. M tu1 v Koniugosi Bilirubin dengon Asqm Glukuronor leriodi di HoriGambar 3t-13, Struktur bilirubin diglukuronida (bilirubin yangterkonjugasi, \"bereaksi-langsung\"). Asam glukuronat melekat Bilirubin bersifat nonpolar dan akan menetap di sel (mis.melalui ikatan ester dengan dua gugus asam propionat bilirubin terikat pada lipid) jika tidak dibuat larut-air. Hepatosit mengubah biiirubin menjadi bentuk polar yang mudahsehingga membentuk suatu asilSlukuronida. diekskresikan dalam empedu, dengan menambahkan molekul asam glukuronat ke senyawa ini. Proses ini disebutdengan albumin di ternpat berafinitas-tinggi. Bilirubin yang konjugasi dan dapat menggunakan molekul polar selainjumlahnya melebihi angka ini dapat terikat secara ionggar asam glukuronat (mis. sulfat). Banyak hormon steroid dansehingga mudah terlepas dan berdifusi ke dalam jaringan. obat juga diubah menjadi derivat larut-air melalui konjugasiSejumlah senyawa, misainya antibiotik dan obat lain bersaing sebagai persiapan untuk ekskresi (lihat Bab 52).dengan bilirubin untuk menempati tempat pengikatan Konjugasi bilirubin dikatalisis oleh suatu glukurono-berafinitas-tinggi di albumin. Jadi, senyawa-senyawa ini siltransferase yang spesifik. Enzim ini terutama terletak didapat menggeser bilirubin dari albumin dan menimbulkan retikuium endoplasma, menggunakan UDP-asam glukuronatdampak klinis yang signifikan. sebagai donor glukuronosil, dan disebut sebagai bilirubin- Di hati, bilirubin dikeluarkan dari albumin dan diserap UGT. Bilirubin monoglukuronida adalah zat antara dan kemudian diubah menjadi diglukuronida (Gambar 31-13pada permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu sistem yang dan 31-14). Sebagian besar bilirubin yang diekskresikandiperantarai oleh suatu sistem karier-Perantara yang dapat dalam empedu mamalia berada dalam bentuk bilirubin diglukuronida. Namun, jika terdapat secara abnotmal dalamjenuh. Sistem transpor terfasilitasi ini memiliki kapasitas plasma manusia (mis. pada ikterus obstruktif)' konjugat bilirubin terutama berupa monoglukuronida. Aktivitasyang sangat besar, bahkan pada kondisi patologis sekalipun, bilirubin-UGT dapat diinduksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara kiinis, mencakup fenobarbital. Informasisistem ini masih dapat membatasi laju metabolisme tambahan tentang glukuronosilasi disajikan di bawah dalam pembahasan tentang penyakit herediter konjugasi bilirubin'bilirubin. Karena sistem transpor terfasilitasi ini memungkinkan Bilirubin Disekresikqn ke Dqlom Empedutercapainya keseimbangan antara kedua sisi membran Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu terjadihepatosit, penyerapan netto bilirubin bergantung pada oleh suatu mekanisme transpor aktif yang menentukanpengeluaran bilirubin melalui jalur-jalur metabolik laju keseluruhan proses metabolisme bilirubin di hati.berikutnya. Setelah masuk ke dalam hepatosit, bilirubin berikatandengan protein sitosol tertentu yang membantu senyawaini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin (anggota famili UDP-Glukosa UDP-Asam glukuronal UDP-Asam glukuronat . 2NADH + 2H' +Gambar 31-14. Koniugasi bilirubin dengan asam glukuronat. Bilirubin monoglukuronidaDonor glukuronat, UDP-asam glukuronat, dibentuk dari Bilirubin +UDP-glukosa seperti diperlihatkan di gambar ini. UDP- UDP'Asam glukuronat UDPglukuronosiltransferase juga disebut bilirubin-UCT. + Bilirubin diglukuronida + Bilirubin monoglukuronida UDP

/BAB 3l : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 299Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistance- direduksi oleh llora feses menjadi sekelompok senyawalike protein 2) yangjuga disebut muhispecifc organic aniott tetrapiroi tak-berwarna yang disebut urobilinogen. Ditrltnsportel (MOAT). Protein ini terletak di membran plasma ileum terminal dan usus besar, sebagian kecil r-rrobilinogenkanalikulus empedu dan menangani sejumlah anion organik. direabsorpsi dan diekskresi ulang melalui hati sehingga membentuk siklus urobilinogen enterohepatik. PadaProtein ini merupakan anggota famili transporrer ATP- keadaan abnormal, terutama jika terbentuk pigmen empedu dalam jumlah berlebihan atau terdapat penyakit hati yangbinding cassette (ABC). Transpor bilirubin terkonjugasi di mengganggu siklus intrahepatik ini, urobilinogen juga dapathati ke dalam empedu dapat diinduksi oleh obat-obat yangjuga mampu menginduksi konjugasi bilirubin. Jadi, sistem diekskresikan ke urine.konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin bertindak sepertisuatu unit fungsional terpadu. Pada keadaan normal, sebagian besar urobilinogen yang tak-berwarna dan dibentuk di kolon oleh flora feses Gambar 31-15 meringkaskan tiga proses utama yangberperan dalam transfer bilirubin dari darah ke empedu. mengalami oksidasi di sana menjadi urobilin (senyarvaTempat-tempat y^ng terkena pada sejumlah penyakit yangmenyebabkan ikterus juga diperlihatkan (lihat bawah). berwarna) dan diekskresikan di tinja. Bertambah.gelapnyaBilirubin Terkoniugosi Direduksi Meniodi tinia ketika terkena udara disebabkan oleh oksidasiUrobilinogen oleh Bokteri UsusSewaktu bilirubin terkonjugasi mencapai ileum terminal urobilinogen yang tersisa menjadi urobiiin\"dan usus besar, glukuronida dikeluarkan oleh enzim bakteri HIPERBITIRUBINEMIA MENYEBABKANkhusus (B-glukuronidase), dan pigmen tersebut kemudian IKTERUSCambar 31-15. Diagram tiga proses utama (penyerapan, konjugasi, Jika bilirubin darah melebihi 1 mgldl- (17,1 pmolll-),dan sekresi) yang berperan dalam transfer bilirubin dari darah ke hiperbilirubinemia akan timbul. Hiperbilirubinemia dapatempedu. Protein-protein tertentu di hepatosit, misalnya Iigandin disebabkan oleh pembentukan bilirubin yang rnetebihi(suatu anggota famili enzim glutation S-transferase) dan proteinY, mengikat bilirubin intrasel dan dapat mencegah aliran balik kemampuan had normai untuk mengekskresikannya,senyawa ini ke aliran darah. Proses-proses yang dipengaruhi oleh atau disebabkan oleh kegagalan hati (karena rusak) untuksejurnlah kondisi yang menyebabkan ikterus juga diperlihatkan. mengekskresikan bilirubin yang diproduksi dalam jumlah normal. Tanpa adanya kerusakan hati, obstruksi saluran ekskresi hati-dengan menghambat ekskresi bilirubin- juga akan menyebabkan hiperbilirubinemia. Pada semua keadaan ini. bilirubin tertimirun di dalam darah, dan jika konsentrasinya mencapai nilai tertentu (sekitar 2-2,5 mgl dL), senyawa ini akan berdifusi ke dalam jaringan yang kemudian menjadi kuning. Keadaan ini disebut ikterus atau jaunclice. Dalam pemeriksaan klinis ikterus, pengukuran bilirubin serum sangat bermanfaat. Metode untuk mengukur jumlah kandungan bilirubin dalam serum pertama kali dirancang oleh van den Bergh dengan menerapkan ufi Ehdich untuk bilirubin di urine. Reaksi Ehrlich didasarkan pada penggabungan asam sullanilat terdiazotisasi (reagen diazo Ehrlich) dan bilirubin untuk menghasilkan senyawa azo yang berwarna ungu kemerahan. Dalam prosedur aslinya, seperti diuraikan oleh Ehrlich, metanol digunakan untr-rk menghasilkan larutan untuk melarutkan bilirubin dan reagen diazo. Suatu saat van den Bergh secara tidak sengaja lupa menambahkar metanol ketika berupaya rnemeriksa pigmen empedu di dalam ernpedu manusia. Dengan terkefut, pembenrukan warna noi:mal terjadi \"secara langsung\". Bentuk bilirubin vang akan bereaksi tanpa penambahan metanol ini kemudian dinamai bilirubin yang \"bereaksi langsung\". Kemudian ditemukan bahwa reaksi langsung yang sama ini juga terjadi di serum pada kasus-kasus ikterus akibat obstruksi empedu. Namun, penambahan metanol

/3OO BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINOmasih diperlukan untuk mendeteksi bilirubin dalam ini disebabkan besarnya kapasitas hati untuk menangani bi-serum normal atau bilirubin yang berlebihan dalam serum lirubin.pada kasus ikterus hemolitik yang tak disertai tanda-tandaobstruksi. Untuk bentuk bilirubin yang dapat diukur hanya B. .. IKTERUS FISIOLOGIS,' NEON^A,TUSsetelah penambahan metanol ini, kita menggunakan istilah\"berealisi tak-langsung\". Keadaan transien (sementara) ini merupakan kausa tersering Kemudian ditemukan bahwa bilirubin indirek adalah hiperbilirubinemia tak-terkonjugasi. Keadaan ini terjadibilirubin bebas (tak-terkonjugasi) dalam perjalanan akibat percepatan hemolisis di sekitar waktu lahir dan sistemke hati dari jaringan retikuloendotel, tempat bilirubin hati yang masih imatur untuk menyerap, mengonjugasikan,dihasilkan dari pemecahan porfirin heme. Karena tidak dan menyekresikan bilirubin. Selain penurunan aktivitaslarut air, bilirubin ini memerlukan metanol untuk memulai bilirubin-UGl sintesis substrat untuk enzim tersebut,penggabungan dengan reagen diazo. Di hati, bilirubin UDP-asam glukuronat, juga dapat menurun. Karena yangbebas dikonjugasikan dengan asam glukuronat dan meningkat adalah bilirubin tak-terkonjugasi, senyawa inikonjugatnya, terutama berupa bilirubin diglukuronida,kemudian dapat diekskresikan ke dalam empedu. Selain mampu menembus sawar darah-otak jika konsentrasinyaitu, bilirubin terkonjugasi, karena larut-air, dapat bereaksi dalam plasma melebihi konsentrasi yang dapat diikat eratsecara langsung dengan reagen diazo sehingga \"bilirubin oleh albumin (20-25 mg/dl). Hal ini dapat menyebabkanlangsung/direk\" van den Bergh sebenarnya adalah bilirubin ensefalopati toksik hiperbilirubinemik, atau kernikterus,terkonjugasi (bilirubin diglukuronida). yang dapat menyebabkan retardasi mental. Karena sistem Hiperbilirubinemia dapat diklasifikasikan, bergantung untuk memetabolisme bilirubin dapat diinduksi, pemberianpada jenis bilirubin yang ada di plasma-yi. tak-terkonjugasiatau terkonjugasi-menjadi hiperbilirubinemia retensi, fenobarbital dilakukan bagi neonatus yang ikterik dan tindakan ini ternyata efektif. Selain itu, pilananke sinar biruakibat produlsi berlebihan, atau hiperbilirubinemia (fototerapi) mendorong ekskresi bilirubin tak-terkonjugasiregurgitasi, akibat refuks ke dalam aliran darah karena oleh hati dengan mengubah sebagian bilirubin menjadiobstruksi empedu. turunan lain, misalnya fragmen maleimid dan isomer-isomer Pemisahan dan pengukuran bilirubin tak-terkonjugasi geometrik yang diekskresikan dalam empedu.dan terkonjugasi dapat dilakukan dengan menggunakankromatografi cair bertekanan-tinggi (high pressure liquid C. SINDROM CRIGLER'NAJJAR, TIPE I; IKTERUS NONHEMOLITIK KONGENITALchromatogaphy). Sindrom Crigler-Najjar tipe I adalah penyakit autosom Karena hidrofobisitasnya, hanya bilirubin tak- resesif yang jarang ditemukan. Penyakit ini ditandai olehterkonjugasi yang dapat menembus sawar darah otak danmasuk ke dalam susunan saraf pusat; jadi, ensefalopati ikterus kongenital berat (bilirubin serum biasanya melebihiakibat hiperbilirubinemia (kernikterus) hanya dapatterjadi dalam kaitannya dengan hiperbilirubinemia tak- 20 mgldL) akibat adanya mutasi di gen yang menyanditerkonjugasi, seperti dijumpai pada hiperbilirubinemiaretensi. Di pihak lain, karena sifamya yang larut-air, hanya aktivitas bilirubin-UGT di jaringan hati. Penyakit ini sering kali mematikan dalam 15 bulan pertama kehidupan. Anakbilirubin terkonjugasi yang dapat muncul di urine. Olehsebab itu, ikterus kolurik (koluria adalah adanya pigmen penderita sindrom ini dahulu diterapi dengan fototerapiempedu dalam urine) hanya terjadi pada hiperbilirubinemia yang menyebabkan penurunan sebagian kadar bilirubin plasma. Fenobarbital tidak berefek dalam pembentukanregurgitasi, dan ikterus akolurik terjadi bilirubin tak- bilirubin glukuronida pada pasien sindrom Crigler-Najjar tipe I. Tiansplantasi hati mungkin dapat menyembuhkan.terkonjugasi melebihi nilai normal. Perlu dicatat bahwa gen yang menyandi bilirubin-Peningkoton Jumloh Bilirubin Tqk' UGT manusia adalah bagian dari sebuah kompleks genTerkoniugqsi dqlom Dorqh Teriodi Podo UGT besar yang terletak di kromosom 2. Banyak substratSelumloh Penyokit mengalami glukuronosilasi sehingga diperlukan banyak glukuronosil-transferase. Kompleks ini mengandung sekitarA. ANEMIA HEMOLITIK 13 ekson pertama spesifik-substnt yang masing-masing memiliki promotornya tersendiri. Empat di antaranya adalahAnemia hemolitik merupakan penyebab penting hiperbi- pseudogen sehingga terdapat sembilan isoform berbedalirubinemia tak-terkonjugasi, meskipun hiperbilirubinemiatak-terkonjugasi biasanya berderajat ringan (<4 mgldL; dengan aktivitas glukuronosiltransferase yang dikode. Ekson<68,4 pmol/L) bahkan jika terjadi hemolisis ekstensif' Hal A1 adalah gen yang berperan dalam konjugasi bilirubin. Pada kasus bilirubin, ekson A1 te rgabung dengan DNA yang mengandung ekson 2-5 yang menghasilkan bilirubin-UGT. Transferase lain diproduksi dengan menggabungkan ekson- ekson pertama lainnya (anggota A 2-13) dengan ekson 2-5.

/BAB 3l : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 3O1D. SINDRoM CRIGLER.NAJJAR, TIPE II berperan daiam sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu. Hepatosit sentrilobulus mengandung pigmenPenyakit herediter jarang ini juga terjadi akibat mutasi di gen hitam abnormal yangmungkin berasal dari epinefrin.yang inenyandi bilirubin-UGl tetapi enzim tersebut sedikitbanyak masih memiliki aktivitas dan perjalanan penyakit C. STNDRoM RoroRini jauh lebih ringan dibanding tipe I. Konsentrasi bilirubin Sindrom yang jinak dan jarang dijumpai ini menimbulkanserum biasanya tidak melebihi 20 mg/dl-. Penderita sindrom hiperbilirubinemia terkonjugasi kronik dan histologi hatiini dapat berespons dengan terapi fenobarbital dalam dosistinggi. yang normal. Kausa pastinya belum diketahui.E. SrruoRou GrreERr Beberopo Bilirubin Terkoniugosi Dqpol Berikqton Secoro Kovolen dengon AlbuminPenyakit yang relatif prevalen ini juga disebabkan oleh Jika kadar bilirubin terkonjugasi tetap tinggi di plasma,mutasi di gen yang menyandi bilirubin-UGT. Penyakit ini sebagian bilirubin ini dapat mengikat secara kovalenlebih sering terjadi pada laki-laki. Sekitar 30% aktivitasenzim masih dipertahankan dan penyakit ini sama sekali albumin (bilirubin delta). Karena berikatan secara kovalentidak berbahaya. dengan albumin, fraksi ini memiliki waktu-paruh daiamF. HlpgneILIRUBINEMIA ToKSIK plasma yang lebih lama dibanding bilirubin terkonjugasiHiperbilirubinemia tak-terkonjugasi dapat teriadi akibatdisfungsi hati imbas-toksin seperti yang disebabkan oleh biasa. OIeh sebab itu, bilirubin ini tetap meninggikloroform, arsfenamin, karbon tetraklorida, asetaminofen,virus hepatitis, sirosis, dan keracunan jamur Amanita. sewaktu fase pemulihan ikterus obstruktif setelah bilirubin terkonjugasi lainnya kembaii ke kadar normal; hal iniPenyakit-penyakit didapat ini disebabkan oleh kerusakan menjelaskan mengapa sebagian pasien terus tampak ikterik setelah kadar bilirubin terkonjugasi kembali ke normal.sel parenkim hati yang kemudian mengganggu konjugasibilirubin. Urobilinogen don Bilirubin dolom Urine Sebogoi Indikotor KlinisObsrruksi Solurqn Empedu MerupokonPenyebob Tersering Hiperbilirubinemio Dalam keadaan normal, hanya sedikit terdapat urobilinogenTerkoniugosi dalam urine. Pada obstruksi total saluran empedu, tidakA. OBsrRUKsr SALURAN EMPEDU terdapat urobilinogen di dalam urine karena bilirubin tidak memiliki akses ke usus, tempat senyawa ini diubah menjadiHiperbilirubinemia terkonjugasi sering disebabkan oleh urobilinogen. Dalam hal ini, adanya bilirubin (terkonjugasi)penyumbatan duktus biliaris hepatikus atau kommunis,terutama akibat batu empedu atau kanker kaput pankreas. di urine tanpa urobilinogen mengisyaratkan ikterusAkibat obstruksi, bilirubin diglukuronida tidak dapat obstruktif, baik intra- maupun pascahepatik.diekskresikan. Jadi, bilirubin ini kemudian mengalami Pada ikterus akibat hemolisis, peningkatan produksiregurgitasi ke vena hepatika dan saluran limfe hati, dan bilirubin menyebabkan meningkatnya pembentukanbilirubin terkonjugasi muncul di darah dan urine (ikterus urobilinogen, yang muncul di urine dalam jumlah besar.kolurik). Pada ikterus hemolitik, bilirubin biasanya tidak ditemukan Istilah ikterus kolestatik digunakan untuk mencakup di urine (karena bilirubin tak-terkonjugasi tidak masuk kesemua kausa ikterus obstruktif ekstrahepatik. Istilah ini dalam urine) sehingga kombinasi peningkatan urobilinogenjuga mencakup kasus-kasus ikterus yang memperlihatkan dan ketiadaan bilirubin mengisyaratkan ikterus hemolitik.hiperbilirubinemia terkonjugasi karena mikro-obstruksiduktulus empedu intrahepatik akibat kerusakan dan Peningkatan kerusakan darah oleh sebab apapunpembengkakan hepatosit (mis. seperti yang dapat terjadipada hepatitis infeksiosa). menyebabkan peningkatan kadar urobilinogen urine.B. SINDRoM DUBIN'JoHNSoN Tabel 31-3 meringkaskan hasil laboratorium yang diperoleh dari pasien dengan tiga kausa berbeda ikterus-Penyakit autosom resesif jinak ini bermanifestasi sebagai anemia hemolitik (suatu kausa prahepatik), hepatitis (suatuhiperbilirubinemia terkonjugasi pada masa anak atau kausa hepatik), dan obstruksi duktus biliaris kommunisdewasa. Hiperbilirubinemia ini disebabkan oleh mutasi di (suatu kausa pascahepatik). Pemeriksaan iaboratorium padagen yang mengode MRP-2 (lihat atas), yaitu protein yang darah (evaluasi terhadap kemungkinan anemia hemolitik dan pengukuran waktu protrombin) dan pada serum (mis. elektroforesis protein; aktivitas enzim ALT, AST, dan alkali fosfatase) juga penting untuk membantu membedakan antara kausa ikterus prahepatik, hepatik, dan pascahepatik.

3O2 / BAGIAN lll: METABOLISME PROTEIN & ASAM AMINOTabet 3l-5. Hasil laboratorium pasien normal dan pasien penderita ikterus dengan tiga kausa yang berbeda.,Kausa tersering ikterus obstruktif (pascahepatik) adalah kanker kaput pankreas dan batu empedu yang tersangkut di dul<tus biliaris kommunis. Adanya bilirubindalam urine kadang-kadang disebut koluria oleh sebab itu, hepatitis clan obstruksi duktus biliaris kommunis menyebabkan ikterus kolurik, sedangkan ikteruspada anemia hemolitik disebut akolurik. Hasil laboratoriurn pada pasien hepatitis kreruariasi. bergantung pada luas kerusakan sel parenkim dan tingkat mikro-obstruksi duktulus empedu. Kadar serum ALT dan AST biasanya sangat meningkat pada hepatiris, sedangkan kadar alkali fosfatase serum meningkat pada penyakithati obstruktif.RINGKASAN . Di hati, bilirubin dibuat menjadi larut air melalui' Hemoprotein, seperti hemoglobin dan sitokom, konjugasi dengan dua molekui asam gluluronida dan disekresikan ke dalam empedu. Keria enzim bakteri mengandung heme. Heme adalah suatu senyawa besi- di usus menghasiikan urobilinogen dan urobilin, yang diekskresikan di tinja dan urine. porfirin (Fe2.-protoporfirin IX) dengan empat cincin pirol vang disatukan oleh .iembatan metin. Delapan . Ikterus disebabkan oleh peningkatan kadar bilirubin gugus samping (substituen metil, vinil, dan propionii) pada keempat cincin pirol heme tersusun dalam dalam darah. Kausa ikterus dapat diklasifikasikan sebagai prahepatik (mis. anemia hemolitik), hepatik rangkaian yang spesifik. (mis. hepatitis), dan pascahepatik (mis- obstruksi duktus biliaris kommunis). Pengukuran bilirubin total. Biosintesis cincin heme terjadi di mitokondria dan dan tak-terkonjugasi dalam plasma, urobilinogen dan bilirubin urine, dan enzim serum teftentu serta inspeksi sitosol melalui delapan langkah enzimatik. Proses ini dan analisis terhadap contoh tinja dapat membantu dimulai dari pembentukan 8-aminolevulinat (AIA) membedakan ketiga kausa ini. dari suksinil-KoA dan giisin dalam suatu reaksi yang dikatalisis oleh ALA sintase, enzim pengatur jalur ini. REFERENSI. Kelainan genetik pada tujuh dari delapan enzim yang Anderson KE, et al. Disorders of heme biosynthesis: X-linked berperan dalam biosintesis heme akan menimbulkan sideroblastic anemia and the porphyria. Dalam: Scricer CR, et porfiria herediter. Sel darah merah dan hepar adalah a] (ed). The Metabolic and Molecular Bases af Inherited Disease, tempat utama ekspresi metabolik porfiria. Keluhan ed ke-S. McGraw-Hill, 2001. umumnya ada,lah fotosensitivitas dan kelainan ChowdhuryJR, et al. Hereditaryiaundice and disorders ofbilirubin neurologis. Asupan senyawa tertentu (mis. timbal) dapat metabolism. Daiam: Scricer CR, et al (ed). The Metabolic and menimbulkan porfiria didapat' Peningkatan jumlah Molecular Bases of Inherited Disease' ed ke-B' McGraw-Hill, porfirin atau prekursornya dapat didetelai di darah dan urine dan hal ini mempermudah diagnosis. 2001.. Katabolism€ cincin heme dimulai oleh enzim heme lJesnick RJ. The porphyrias. Dalam: Kaspar DL, et al (ed)' oksigenase dan menghasilkan tetrapirol linier. Hanison! Principles of Internal Medicine, ed ke-16' McGraw-. Biliverdin adalah produk awal katabolisme dan pada Hill, 200t. reaksi reduksi menghasilkan bilirubin- Biiirubin Nuttall KL, Klee GG. Analytes of hemoglobin metabolism- diangkut oleh albumin dari jaringan perifer ke hati, porphyrins, iron, and bilirubin. Dalam: Burtis CA, Ashwood tempat senya\4'a ini diserap oleh hepatosit- Besi di heme dan asam amino globin disimpan dan Cigunakan kembali.

/BAB 31 : PORFIRIN & PIGMEN EMPEDU 3O3 ER (ed). Tietz Fundamentals of Clinical Chemistry, ed ke-5. \Tolkoff A'$7. The hyperbilirubinemias. Dalam; Kasper DL, et Saunders,2O01. al (ed). Hanison3 Principles of Internal Medicine, ed ke-16.Pratt DS, Kaplan MM. Jaundice. Dalam: Kasper DL, et al (ed). McGraw-Hill, 2005. Harrisoni Pinciples of Internal Medicine, edke-76. McGraw- Hill, 2005.