3. Pemulihan Jaringan - Regenerasi dan Fibrosis Sel

! Pemulihan Jaringan: Regenerasi dan E E Fibrosis Sel RICHARD N. MITCHELL, MD, PhD RAMZI S. COTRAN, MD\"REGENERASI SEL FAKTOR PERTUMBUHAN PADA REGENERASI Pengendalian Pertumbuhan dan Diferensiasi SEL DAN FIBROSIS Sel Mediator Terlarut PENYEMBUHAN LUKA lnteraksi Matriks Ekstraselular dan Sel- Penyembuhan Primer Matriks Penyembuhan Sekunder Kekuatan LukaPEMULIHAN OLEH JARINGAN IKAT (FIBROSISI ASPEK PATOLOGIS PEMULIHAN Angiogenesis GAMBARAN UMUM RESPONS PEMULIHAN- Fibrosis (Pembentukan Jaringan Parut) Remodeling Jaringan Parut PERADANGAN Bahkan, pada saat sel dan jaringan sedang meng- Pemulihan jaringan (penyembuhcn) umumnyaalami cedera, terjadi peristiwa perusakan sekaliguspenyiapan sel yangbertahan hidr,rp untuk melakukan melibatkan kombinasi kedua proses. Yang menarikreplikasi. Berbagai rangsang yang menginduksikematian beberapa sel dapat memicu pengaktifarr jalur adalah bahwa regenerasi dan pembentukan jaringanreplikasi pada sel lainnya; sel radang yang difekrr\"rt parut sesnnggLrhnya melibatkan mekanisme yangtidak hanya membersihkan debris nekrotik, tetapi juga serllpa/ yaitu migrasi, proliferasi, dan diferensiasi se1,menghasilkan mediator yang merangsang sintesis serta sintesis matriks. Meskipun faktor terlarut me-matriks ekstraselular (ECM) yang baru. Oleh karena ngendalikan banyak Ltnsur pada berbagai proses ini, interaksi dengan ECM menjadi sangat penting pula.ihr, pada proses peradangan, pemulihan dimulai sangat Kenyataannya, regenerasi epitel yang rr-rnut me-dini dan melibatkan dua proses yang sangat berbeda: merlukan suatu matriks membran basalis (BM) yang utuh; jika ECM juga telah dihancurkan oleh snatu jejas,E Regenernsi jaringnn yang mengalnmi jejns oleh sel jaringan hanya dapat sembuh melalui pembentukan jaringan parut. pnrenkim dari jenis yang sama- Penggnntion oleh jaringnn ikat (fibrosis), yang menimbulkan suatu jaringan parut*Almarhum 65

66 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL REGENERASI SEL memperpendek panjang siklus sel atau menurttnkanPengendalian Pertumbuhan dan iajtr sel yang hilang, kandsli pengntu'nn ynng ter-Diferensiasi Sel penting ndslslt pengindilrsisn sel istirnhnt (resting cells) (pndn fnse Go) aglr men'Lasulci siklus sel, seperti Secara umtlm, jr-rmlah sel yang ada pada suatu yang akan digambarkan kemudian. Penting untr.rkjaringan merupakan fungsi kumulatif antara masttknya diingat pula bahwa berbagai sinyal dari lingkr\"rngansel barlr dan keluarnya sel yang ada pada populasi. setempat tidak hanya dapat mengubah kecepatanMasuknya sel barn ke dalam populasi jaringan se-bagian besar ditentukan oleh kecepatan proliferasinya, proliferasi sel, tetapi dapat pula mengubah kemampu-sementara sel dapat meninggalkan populasinya karenakernatian sel ataupun karena berdiferensiasi menjadi an diferensiasi dan sintesisnya.jenis sel lain. Oleh karena itu, meningkatnya jumlahsel dalam popuiasi tertentu dapat terjadi karena Proliferasi Sel Normal: Siklus Sel. Sel yangpeningkatan proliferasi atattpun karena penurunankematian atau diferensiasi sel seperti yang ditunjukkan sedang berproliferasi berkembang melalui serangkaiandalam Gambar 3-1. tempat dan fase yang sudah ditentukan yang disebLrt Proliferasi se1 dapat dirangsang oleh faktor per- siklus sel (Cbr.3-2A). Siklus se1 tersebut terdiri atastumbuhan intrinsik, jejas, kematian sel, atau bahkanoleh deformasi mekanis jaringan. Mediator biokimiawi (secara bertrrtttan) fnsL: pertumbtLhnrt prasintesis 1, ataudan/atau tekanan mekanis yang terdapat dalamlingkr-rngan mikro setempat secara khusus dapat G,; fnse sintttsis DNA, atau S; fnse perttLntbuhnnmerangsang atmt menglnntbnt pertumbuhan sel. Oleh pramitosis 2, atau. G,, dan fnse mitosis, atar\"i M. Selkarena itu, kelebihan stimulator atau kekttrangan inhi-bitor menyebabkan pertnmbuhan sel yang sesunggr.rh- istirahat berada dalam keadaan fisiologis yang disebu tnya. Meskipun pertumbuhan dapat dicapai dengan Go. Dengan mengecualikan jaringan yang terr,rtama . .) f \"\\.,: tersusun atas sel yang mengalami diferensiasi tahap Populasi sel dasar yang stabil akhir dan tidak membelah, yang semuanya berada Kematian sel (apoptosis) dalam G' sebagian besar jaringan matur terdiri atas sel dalam suatn kombinasi dari berbagai keaclaarr (liliat pembahasan selanjutnya). Masuk dan berkembangnya sel melalui siklus sel dikendalikan melalui perubahanpada kadar dan akti- vitas snatu kelompok protein yang disebr,rt slk/rrr. Pada tahapan tertentu siklus sel, kadar berbagari siklin n-reningkat setelah didegradasi dengan cepat saat sel bergerak melalui siklus tersebut. Siklin menjalankan fungsi regulasinya melalui pembentukan kompleks dengan (sehingga akan mengaktivasi) protein yang disintesis secara konstitr\"rtif yang disebut kitmst rynttu bergnntung siklin (CDK, cycl in-dependent lcinases). Kombinasi yang berbeda dari siklin dan CDI( berkai tan dengan setiap transisi penting dalam siklus sel (ditunjukkan secara skematis dalam Gbr. 3-28), dan kombinasi ini menggr-rnakan efeknya dengan mem- fosforilasi sekelompok substrat protein terpilih (pro- tein fosforilnt kinnse; protein kontraregulasi yang disebu t pro tein d efo sfo r ilnt fo sfa t as e) . Fos f oril asi dap a t menimbulkan perubahan kon{ormasi bergan tung pad;r proteirlnya yang secara potensial dapat: r Mengaktivasr ntntL menginaktivasi sttatlt aktivitas enzimatik 5 Mengind uksi nt stL mengganggu i.nteraksi p ro tein r Menginduksi ntnu menghambat pengikatan protein pada DNA n Menginduksi nfcu mencegah katabolisme proteinGambar 3-l Contoh spesifik adalah CDK1, yang mengendalikanMekanisme yang mengatur populasi sel. Jumlah sel dapat berubah transisi penting dari G, menjadi M (Gbr. 3-2C). Padadengan meningkat atau menurunnya angka kematian sel saat sel masltk ke dalam G' siklin B disintesis, dan(apopfosis) atau melalui perubahan pada angka proliferasiatau berikatan pada CDK1. I(ompleks siklin B-CDK1 inidiferensiasi. (Dimodifikasi dari McCarlhy NJ, et al:Apoptosis in thedevelopment of the immune system: growth factors, clonalselec- diaktivasi melalui fosforilasi, kemudian kinase aktiftion and bcl-2. CancerMetastasis Rev 11 :157, 1 992.) memfosforilasi berbagai protein yang terlibat dalam mitosis, meliputi protein yang terlibat dalam replikasi DNA, depolimerisasi lapisan inti sel, dan pembentukan spindel mitosis. Setelah pembelahan sel, siklin B dipecah melalr,ri jalur proteasom yang tersebar h-ias

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL T 67Gambar 3-2 L,l Jn lr, \Siklus sel\" A. Tahapan siklus sel. Tahap G, (prasintesik) dan S \(sintetik) pada umumnya mengatur sebagian besar waktu siklus #Siklinsel; fase M (mitosis)secara khusus bersiklus pendek. Perhatikanbahwa saat beberapa populasi sel secara terus-menerus G1mengalami siklus dan proliferasi (misalnya, sel progenitor hema- ,w.1topoletik), sebagian besar sel di dalam tubuh beristirahat dan beradadalarn tahap Go. B. Pengontrolan kemajuan siklus sel. Cyclin-de \-_-rlpendent kinase (CDK) dlsintesis secara konstitutif. tetapi hanyadiaktifkan jika menyatu dengan siklin. Siklin (ditunjukkan sebaga tt'|protein globular) hanya disintesis pada tahap terlentu siklus seldan kemudian didegradasi saat sel meningkat ke fase berikutnya. iG,saatsiklin didegradasi CDKyang sesuai akan menjadilnaktif. Namasiklin dan CDK di sini disederhanakan secara sengaja dan umum; .dlihat C untuk contoh khusus nama salah satu tahap siklus yang (*?fi'aktual. C. .Regulasi aktivitas CDKl kinase oleh siklin B padaperubahan fase G, + M. Pengikatan siklin B yang baru disintesis '. . r::J I aOterhadap CDKl kinase inaktif pada permulaan G, menghasilkan Siklin l\ll CDK M Siklin Ssuatu kompleks yang dapat diaktifkan melalui fosforilasi. Kompleks terdegradasi terdegradasikinase aktif ini kemudian memfosforilasi sejumlah protein penting Kinase inaktif Mulaidalam mengaturtransisi G, - M. Setelah mitosis, siklin B ber- ldihasilkan secara konstitutif ) disintesis pada G2disosiasi dari kompleksnya dan didegradasi, meninggalkan kinase ie DKICDK'1 inaktif, yang dapat memasuki kembalisiklus pada tahap G,berikutnya. (Diadaptasi darl Dr. Anindya Dutta, Brigham andWomen's Hospital, Boston.) Kinase inaktif FpKll C \"oo\"Z Siklin B terdegradasi kromosom Depolimerisasi lamina nuklear(lihat Cbr. 1-728); sel tidak akan mengalami mitosis tnhapnn siklus sel (G, t S dan G, - M), yaitu tahapanlebih lanjut sampai terdapat rangsang pertumbuhan saat sel memeriksa bahwa DNA-nya telah direplikasidan sintesis siklin yang baru. dengan cukup atau semua kesalahan telah dipulihkalr Selain dari sintesis dan pemecahan siklin, kompleks sebelum bergerak lebih lanjut. Kegagalan pemantar,ran secara memadai terhadap keakuratan replikasi DNAsiklin-CDK juga diatur melalui pengikatan inhircitor akan menyebabkan akumulasi mntasi dan transformasiCDK. Kompleks ini sangat penting dalam mengatur

68 I BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: FEGENERASI DAN FIBROSIS SEL':-::t:.'i'ir::l::..ri::::-_iit:-=:: :.:i:-:.,:r:i Sel /abilyang terus rnengalami siklus(misalnya epidermis) GAP JUNCTION --% Sintesis DNA PFN/BER]AN SINYAL AUTOKRI N * Sinyal ekstrasel g Keseplor Tempat target pada sel yang sama PEIVBER IAN SI NYAL PARAKRINPopulasi sel dan tahap siklus sel. Sel labilyang membelah secara e Sel target yangkonstan terus mengalami siklus dari satu mitosis ke mitosis berdekata nberikutnya. Sel permanen yang tidak membelah telah keluar dari e -e-6------->siklus dan diarahkan untuk mati tanpa pembelahan leblh lanjut. Selstabil istirahat dalam fase Go tidak mengalami siklus lagi ataupun €u6t otidak mati dan dapat diinduksi untuk memasuki siklus kembali olehrangsang yang sesuai. Sel sekretoris PENi BER]AN SINYAL SINAPTIK -\ganas yang mnngkin terjadi. (lleh karena itu, sebagai /:contoh, pada saat DNA dirltsak (misalnya, oleh iradiasi titrltraviolet), protein stlpresor tumor TP53 (duh-r p53; ;.'jyaitu suatu protein fosforilasi dengan berat molekul 53 PEN/BERIAN SINYAL ENDOKRINkD; Bab 6) akan distabilkan dan mengindtrksitranskripsi CDKNlA (dulu p21), suatu inhibitor CDK. Pembuluh darahInhibitor ini menahan sel dalam fase G, atalr G2 sampai Sekresi hormon ke dalam darah oleh kelenjar endokrinDNA dapat diperbaiki; pada tahapan tersebut, kadarTP53 rnenurun, CDKNlA berkr-rrang, dan sel dapat Sel target yang jauhmelanjr\"rtkan tahapan. Jika kerttsakan DNA terlalu luas,TP53 akan memulai suatu kaskade peristiwa unttlk Gambar 3-4meyakinkan sel agar melakltkan bunuh diri(npoptosis, Pola umum pemberian sinyal intrasel (lihat teks). (Dimodifikasi dariBab 1 dan 6). Lodish, et al [eds]: Molecular Cell Biology, 3'd ed. New York, WH Potensi Proliferatif Jenis Sel yang Berbeda. Freeman, 1995.)Berdasarkan kemampuan regenerasi serta hubung- sel untuk berproliferasi pada tlmllmnya berbandingannya terhadap sikh.rs sel, sel tubuh dibagi menjadi terbalik dengan tingkat diferensiasinya.tiga kelompok. Dengan mengecualikan jaringan yangterutama tersusttn atas sel permanen yang takmembelah (misalnya, otot jantung dan saraf), sebagianbesar sel matttr memiliki perbandingar\"r jumlah yangberagam antara sel yang tertts membelah, sel istirahatyang terkadang kembali ke sikh-rs sel, dan sel yang tidakmembelah (Gbr. 3-3). Periratikan bahwa kemampuan

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: RECENERASI DAN FIBROSIS SEL r 69a Sel labil. Sel ini terus membelah (dan terus-menerlls memengaruhi pengeluaran gen yang terlibat dalam jalur pengendalian perLr,rmbuhan norm al, yang disebu t mati). Regenerasi terr rdi dari suatu poptlasi sel stem dengan kemampuan berproliferasi yang relatif tidak protoonkogen. Pengeluaran gen ini diatur secara ketat terbatas. Pada saat sel stem membelah, satu anak selama regenerasi dan pemulihan normai. Perubahan sel mempertahankan kemampuannya untuk pada struktur atau pengeluaran protoonkogen dapat membelah (pembaruan diri), sementara sel lainnya mengubah gen tersebtit menjadi onkogen, y.ang berdiferensiasi menjadi sel nonmitotik yang me- berperan pada karakteristik pertumbuhan sel yang lanjutkan fungsi normal jaringan. Sel labi1meliputi sel hematopoiesis dalam sumsllm tulang dan juga tidak terkendali pada kanker; oleh karena itu, mewakili sebagian besar epitel permnkaaan, yaitu permlrkaan skuamosa bertingkat pada kulil, rongga proliferasi sel normal dan abnormal dapat mengikuti mnlut, vagina, dan serviks; epitel kuboid pada jalur yang sempa (Bab 6). Terdapat suatu daftar panjang duktus yang mengalirkan produksi organ eksokrin (dan tems bertambah) mediator terlarut yang dikenal. (misalnya, kelenjar iiur, pankreas, traktus biliaris); Daripada berr.rpaya untuk menylrsLrn daftarnya yang epitei kolumnar pada traktus gastrointestinal, melelahkan, dalam bab selanjutnya kami hanya akan Lrterus, dan tuba fallopi; serta epitel transisional menyoroti molekul terpilih dan terbatas pada molekul pada saluran kemih. yang berperan pada proses penyembuhan Untuk saatI Sel stnlti!. Dalam keadaan normalnya, sel ini ini, kami membahas konsep L1mrlm serta jalur dianggap istirahat (atau hanya mempunyai pemberian sinyal yang lazim. kemampuan replikasi yang rendah), tetapi mampll Pemberian Sinyal oleh Mediator Terlarut. membelah diri dengan cepat dalam hal merespons cedera. Sel stabil menyusun parenkim pada jaringan Pemberian sinyai dapat terjadi secara langsung antara sel yang berdekatan, atau melewati jarak yang lebih kelenjar yang paling padat, yaitu hati, ginjal, jauh (Gbr. 3-4). Sel yang berdekatan berhubungan pankreas, dan sel endotel yang melapisi pembuluh melalui gnp junctions, yaitu saluran hidrofilik sempit darah, serta fibroblas dan sel jaringan ikat otot polos yang menghr-rbungkan kedua sitoplasma sel dengan (mesenkim); proliferasi fibroblas dan sel otot polos baik. Saluran tersebut memungkinkan pergerakan ion sangat penting dalam hal merespons cedera dan kecil, berbagai metabolit, dan molekvl second messe.n- penyembuhan lrrka. ger potensial, tetapi bukan makromolekul yang iebih besar. Pemberian sinynl ekstrosel melalui mediatora Sel perffianen. Sel ini dianggap mengalami terlarrit terjadi dalam empat bentuk yang berbeda: diferensiasi tahap akhir dan nonproliferatif dalam kehidupan pascakelahiran. Yang termasuk dalam I Pemberian sinyal nutokrin; saat suatu mediator kategori ini adalah sebagian besar nenron dan sel otot jantr-rng. Oleh karena itu, cedera pada otak atau terlarut bekerja secara menonjol (atau bahkan janbr-rng bersifat ireversibel dan hanya menimbulkan eksklusif) pada sel yang menyekresinya. Jalur ini penting pada respons imun (sitokin) dan pada jaringan parut karena jaringan tidak dapat hiperplasia epitel kompensatoris (misalnya, re- berproliferasi. Meskipun otot rangka biasanya generasi hati). dikategorikan sebagai jenis sel permanen, sel satelit I Pemberian sinyal pnrnkrin, berarti mediator hanya yang melekat pada selubung endomisium benar- benar memberikan suatu kemampuan regenerasi. memengaruhi sel yang sangat berdekatan. Untuk Terdapat juga beberapa bukti bahwa sel otot jantung melaksanakannya, hanya memerlukan diftisi mini- mal, yang sinyalnya didegradasi dengan cepat, dapat berproliferasi setelah terjadi nekrosis dibawa oleh sel lain, atau terperangkap di dalam ECM. Jalur ini penting untuk merekrlrt sel radang miokard. menuju tempat infeksi dan rurtuk proses pe- nyembuhan luka terkontrol.Mediator Terlarut I Sinaptik, yang jaringan saraf yang teraktivasinya Gambaran Umum. Pertumbtthnn dan diferensinsisel bergnntung padn sinyal ekstrnsel yang bernsnl drtri menyekresi neurotransmiter pada sr-ratu peng-medintor terlarut dnn matrilcs ECM (lihat pembnhnsnn hubung sel khusus Ginnps) menuju sel target, sepertiECM padabagian berikutnya). Meskipun banyak me-diator kimiawi memengaruhi pertumbuhan sel, yang saraf atau otot lain (Bab 23).terpenting adalal't faldor pertumbuhnn polipeptidn yangberedar di dalam serlrm atau yang diproduksi secara J Endokrin, yang substansi pengaturnya, misalnyalokal oleh sel. Sebagian besar faktor pertumbuhanmemiliki efek pleiotropik; yaitu, selain merangsang hormon, dilepaskan ke dalam aliran darah danproliferasi sel, faktor ini juga memerantarai beragamaktivitas lainnya, termasuk migrasi dan diferensiasi bekerja pada se1 target yang berjauhan.sel serta remodeling jaringan sehingga terlibat dalam Oleh karena sebagian besar molekul pemberi sinyalberbagai tahap penyembuhan luka. Faktor terdapat dalam konsentrasi yang sangat rendah (<10-E M), pengikatan pada reseptor sel target yang tepatpertumbuhan menginduksi proliferasi sel dengan secara khusus men-rpakan suatu interaksi khusus yang memiliki afinitas tinggi dan sangat spesifik. Protein reseptor dapat berada pada permnkaan sel, atatr mungkin intrasel; pada protein yang terdapat di intrasel, lignn (molekul yang berikatan pada reseptor) harus cukup hidrofobik agar dapat memasuki sel (misalnya,

70 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL Faktor pertumbuhan$ Seven-spanning receptor Yb''\"-\" Reseptor Ligan Reseptor dengan tanpa aktivitas aktivitas tirosin tirosin kinase kinase intrinsikReseptorkanal ion Wt-lrY - .sr&'WA i'i ,o* f ,t,, \;\ Krnase I JaturlRxtsrnr I / ' Pelepasan lP3 STAT Jalur Pl3 I I kinase I / Akt ++\ \\ \/Gambar 3-5Gambaran umum sederhana mengenaijenis utama reseptor permukaan sel dan jalur transduksi sinyal dasaryang menyebabkan aktivasifaktor transkripsi dan translokasi ke dalam nukleus (lihat teks). cAMP, cyclic adenosine monophosphate; lP ,, inositol triphosphafe; JAK,Janus kinase; MAP kinase, mitogen-activated protein kinase', Pl3 kinase, phosphatidylinositol 3-kinase; PLC-y, phosphotipase Cy;STAT, slgna/ lra nsducer and activator of transcription.vitamin D, atatt hormon steroid dan tiroid). L[ntttk konformasional DNA yang memodifikasi transkripsireseptor intrsse.l, pengikotan ligan mengnkibntknn gen ini berikutnya; pengikatan tersebut dapat meng-pembentukan kompleks reseptor-ligan yang secara aktifkan atau menekan transkripsi gen bergantr-rngIangsttng berhubttngan dengnn DNA inti sel dnn padasifatfaktortranskripsi.selnnjtttnyn mengaktiftnn atnupun menghentiknn Terdapat empat jenis reseptor permukaan sel yangtrnnsbipsi gen. umum (Gbr.3-5):L[ntuk reseptor permtLkann sel, pengikntnn lignnmenghasilkon suntu kosknde peristizun intrnsel Reseptor ksnnl iott, Pengikatan ligan mengubahsekunder yang diawali dengan kenaikan kalsium konformasi reseptor sehingga ion spesifik dapat me-intrasel, AMP siklik, atau inositol trifosfat (IP.), atau iewatinya. Hal ini mengakibatkan perubahan padaaktivasi kinase. Kaskade sinyal yang dihasilkannya potensial listrik yang melewati sel; keadaan inimerupakan suatu cara untuk memperkuat secara dini dapat pr\"rla menginisiasi kaskade aktivitas enzima-sejumiah kecil interaksi reseptor-mediator. Hasil tik dengan mengikat ion tertentu (misalnya, k;r1-akhirnya adalah translokasi faktor trnnskripsi aktif ke sium). Contohlya adalah reseptor asetilkolin pada penghtrbung saraf-otot (nerrte-muscle junctiorr).dalam nukleus. Faktor transkripsi ini adalah anekaprotein yang dapat berikatan dengan rangkaian DNA Reseptor dengnn nlctiaitns lcinnse intrinsllc. Reseptortertentu yang disebut promotor dar. pemlcLt (enhnncer) ini biasanya merupakan molekul transmembran dimer dengan suatn daerah pengikatan ligarryang terletak di sisi tLpstreom pada gen tertentu.Pengikatan f aktor transkripsi menyebabkan perubahan ekstrasel; pengikatan ligan menyebabkan dimerisasi

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL ' 71 && #w &i* & &.:..l*,iim-. - EpitelMEMBRANA BASALIS ..-.Sr.::*- lntegrip Fibroblas . Kolagen tipe lV lntegrin Glikoprotein . Laminin Sel endotel adhesif . Proteoglikan Kapilar S-t''-' Proteoglikan MATRIKS INTERSTISIAL Kolagen tipe lV Laminin . Kolagen fibrilar . Elastin . Proteoglikan dan Heliks rangkap tiga Proteoglikan kolagen berikatan silang hraluronanGambar 3-6Skema komponen utama matriks ekstraselular (ECM), yang mencakup kolagen, proteoglikan, dan glikoprotein adhesif. Perhatikan bahwameskipun terdapat beberapa tumpang tindih pada unsurnya, membran basalis dan ECM interstisial memiliki komposisi dan arsitektur umumyang berbeda. Epitel dan mesenkim, keduanya berinteraksi dengan ECM melalui integrin. Demi untuk menyederhanakan diagram, banyakkomponen ECM telah dihilangkan (seperli, elastin, flbrilin, hialuronan, sindekan).stabil disertai fosforiiasi selanjutnya yang saling membran monomer dengan suatu daerah pengikat-mengnntungkan pada subunit reseptor. Sekali an ligan ekstrasel; interaksi ligan akan mengtrduksidifosforilasi, reseptor tersebut dapal berikatandengan protein intrasel iainnya (misalnya, RAS, perubahan konformasional intrasel yang me-fosfatidilinositol 3-kinase, fosfolipase Cy) dan mungkinkannya berhubr\"rngan dengan kinase pro-mcrangsang suatu kaskade peristiwa sehingga tein intrasel dan mengaktifkannya. Hal inimasuk ke dalam fase S atau induksi pada program menimbulkan fosforilasi kompleks reseptor sertatranskripsi lainnya. Jalur yang sangat penting yang suatu kaskade aktivasi selanjutnya yang melibatkandirangsang oleh aktivasi RAS adalah kssknde ki- kinnse lnrurs (lAK) dan STAT (signal trnnsducer nndnase prltein ynng dinktiassi oleh mitogen (MAP, sctiantors of trnnscriptlon). Reseptor ini meliputimitogen-octiunted protein), yang terlibat dalam reseptor yang terlibat dalam aktivasi sitokin padapemberian sinyal intrasel pada berbagai faktor sistem imun, serta reseptor eritropoietin.perttrmbnhan, yaitu fakt or per tumb uhnn ep i dermis(EGF, epidermnl groruth fnctor) dan folctor per- Penting untuk dicatat bahwa tidak semua ligantumbuhan fibroblns (fibroblnst grouth factor). menginduksi sinyal rangsang; dalam kenyataannya,Reseptor prltein-C-berpasnngan. Semna reseptor ini sinyal penghambat pertumbuhan (misalnya, meng- induksi inhibisi kontok pertumbuhan) sama penting-mengandung br,rjuh se gmen transmembran; setelahberikatan dengan ligan spesifiknya, reseptor ter- nya. Falctor pertumbtLhnn F ynng bertrnnformnsi (TGF-sebut berhubungan dengan protein yang meng- p) adalah salah satu contoh yang baik; reseptornya mempunyai aktivitas kinase intrinsik, dan jika mem-hidrolisis GTP intrasel (sehingga dinamakan bentuk kompleks dengan TGF-B, akan memfosforilasireseptor protein-G-berpnsnngan). Pengikatan pro- protein intrasel spesifik (SMAD), yang kemudian me-tein G pada reseptor menyebabkalnya menjadi aktif, ningkatkan sintesis inhibitor CDK dan memblokkemudian berdisosiasi dan dapat merangsang aktivitas faktor transkripsi.beragam protein lair-rnya, termasuk adenilat siklase Sebngai rangkuman, fnktor perttLmbuhan poli-(untuk membuat AMP siklik) dan fosfolipase Cy. peptida berikntnn dengan reseptornyn dnn mengnktif-Reseptor dalam kategori ini meliputi reseptor unhrk knnnyn, dnn bnnrlnk dari fnktor tersebut mcmpunyniepinefrin dan glukagon, serta kemokin (Bab 2). sktiuitns kinase intrinsik. Fsktor tersebut selnnjutntlaReseptor tanpn aktiztitns enzimstik intrinsik. memfosforilnsi sejumlnh substrnt ynng terlibnt dnlnmReseptor ini biasanya merupakan molekul trans- transduksi sittynl dnn dnlnm produksi second messen-

72 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SELger. Kaskade kinsse yang dihasilkan menyebqbksn sifatnya akan semakin proliferatif (dan kurangnktiassi fnktor transkripsi inti, menginisinsi sintesisDNA, dnn nkhirnya berpuncak padn pembelnhnn sel. sintesis).Proses prolifernsi sel diarnhkan oleh sekelompok pro-tein yang disebut dengan siklin, yang jikn membentuk r Pemeliharaan diferensiasi sel. Jenis protein ECMkompleks dengan CDK, nksn mengendalikan fosforilnsiprotein yang terlibat dalnm kemajuan sikltrs sel. memengarllhi pula derajat diferensiasi\" Yang me-lnteraksi Matriks Ekstraselular narik adalah bahwa ECM yang sarna dapat memiliki efek yang berbeda, bergantung padadan Sel-Matriks konteks meknnis pada tempat terdapatnya ECM ECM merupakan suatu kompleks makromolekul (yaitu lunak vs kaku).yang mengnlnmi remodeling secara dinnmis dnnkonstln yang disintesis secara lokal dan menyuslln t Scaffolding (dasar) untr-rk pembaharuan jaringan.bagian penting pada setiap jaringan. Selain mem-berikan turgor pada jaringan lunak dan kekerasan pada Semua jaringan mernpakau strukLur yang mem-tttlang, ECM juga menyediakan suatu sublapisan perbaharui diri secara dinamis, clan lrntuk mem-untuk perlekatan sel dan secara cermat mengatur per- pertahankan struktur yang normal memerlukantumbuhan, pergerakan, serta diferensiasi sel yanghidup di daiamnya. ECM terdapat dalam dua bentuk suattt scoffold (dasar) BM. Secara khusus perlu di-dasar: mstrilcs interstisinl dan membrnn bnsalis (BM) perhatikan bahwa meskipun sel labil dan stabil(Cbr.3-6). mampu melakukan regenerasi, cedera pada jaringan tersebut tidak selalu dapat memulihkane Mstriks interstisinl. Bentuk ini terdapat dalam ruang strrrktur normal. Keutuhan stroma sel parenkim yang mendasari, dan klnrsrrsnrln membrin bnsnlis, antarsel dalam jaringan ikat, serta antara epitel dan struktur pembuluh darah dan otot polos yang me- merupakan hal yang sangat penting untuk re- nopan& matriks ini disintesis oleh sel mesenkim generasi terorganisasi pada jaringan. Jika membran (misalnya, fibroblas) dan cenderr-rng membentuk basalis rusak, sel berproliferasi secara kacalr suatu gel amorf tiga dimensi. Penyusun utamanya sehingga menghasilkan jaringan yang tak ter- organisasi dan nonfungsional; cedera yang luas adalah kolagen fibril dan nonfibril, serta unsur proteoglikan dan glikoprotein lain yang akan pada jaringan labil atau stabil puncaknya terntama digambarkan kemudian. pada pembentukan jaringan parut karena& Membrnn bnsslis. Tampaknya matriks interstisial meluasnya populasi fibroblas (mesenkim). yang tersusun acak dalam jaringan ikat menjadi I Pembenttikan lingkungan mikrojaringan. BM sangat tertata rapi di sekitar sel epitel, sel endotel, dan sel otot polos, dan membentvkmembrrm bnsn- bertindak sebagai batas antara epitel dan jaring.rn /ls yang khusus. BM terletak di bawah epitel dan ikat yang mendasari dan juga membentuk bagian disintesis oleh epitel di atasnya dan oleh sel dari perangkat filhasi pada grryal. ECM jr-rga sebagai scffilding (dasar) yang digunakan oleh sel radang mesenkim di bawahnya; membran ini cenderung membentuk suatu anyarnan \"jala ayam\" me- untuk membawa diri sendiri berkeliling mencari nyerupai cakram. Unsur utamanya adalah kolagen agen infeksi. tipe IV nonfibril amorf dan glikoprotein adhesif r Penyimpanan dan penyajian molekul pengattrr. (lihat bahasan selanjutnya). Sebagai contoh, dalam jaringirn normal, faktor Peranan Matriks Ekstraselular. ECM lebih dari pertumbuhan fibroblas (FGF) diekskresikan dansekadar bahan pengisi rllang di sekeliling sel; berbagai disimpan dalam BM. Hal ini mernungkinkan pe-macam peranannya, yaitu: ngerahannya secara cepat r,rntuk merangsangr Penyokong mekanis untuk berlabuhnya sel. Tanpa pertumbr,rhan sel dalam keadaan cedera lokal. adanya perlekatan, sebagian besar jenis sel akan Komponen Matriks Ekstraselular. Terdnpnt mati. tiga komponen dnssr ECM: protein strukturol fibrosn& Penentnan orientasi sel Qtolnritas). Basolnteral (sisi ynng membcrilcnn kekttntan regang dan rekoil, gel tlnng dihidrnsi oleh nir yang memLtngkinkon ndnnyn dnyn bawah) versus npiknl (atas) merupakan pembeda penting bagi sebagian besar sel dalam hal fungsi pegns dnn pelwnnsan, sertn glikoprotein ndhesif ynng (misalnya, penyerapan zat gizi dari saluran pen- cernaan atau pelepasan enzim pencernaan dalam melekntknn unsur mstriks sntu snmtt lnin scrtn pankreas). meleltstksnntln pnda sel (lihnt Gbr. 3,6).I Pengendalian pertumbuhan sel. Pertumbuhan dan , Kolngen. Kolagen merupakan protein strtiktural fi- diferensiasi diatr.rr oleh adhesi dan bentuk sel. Pada brosa yang memberikan kekuatan regang. Protein Llmllmnya, semakin kuat perlekatan suatu sel, ini tersusun atas tiga rantai peptida terpisah yang teranyam menjadi suatu pilinan rangkap tiga(tripltz helix) rnenyerupai tali; setiap rantai mampu saling berjalin erat karena rantai peptida mempunyai glisin yang terdapat pada setiap posisi ketiga. Mutasi yang mengubah glisin tersebut menjadi asam amino lain, atau setiap kelainan lain akan menghasilkan anyaman kolagen vang burr.rk sehingga menimbulkan ganggLran sintesis ECM disertai akibat yang sangat buruk pada tulang, ktrlit,

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL r 73aorta, dan jaringan lain. Lebih dari 30 rantai peptida suatu protein membran sel terpadu dan mampuberbeda telah membenhrk kira-kira 18 jenis kolagen mengabur pertumbuhan dan diferensiasi sel. Sebagaiyang berbeda puia, beberapa di antaranya bersifat contoh, pro teoglikan transmembr an s indeknn telahunik terhadap jaringan dan sel tertentu. Beberapa mengikat rantai hialuronan yang dapat mengikattipe kolagen (misalnya, tipe I, III, dan V) membentuk faktor pertumbuhan matriks, misalnya bFGF,fibril melalvi pertautan silang lateral pada triple pengikatan ini memudahkan interaksi antara bFGFhelice tersebut; kolagen lain (misalnya, tipe IV) dengan reseptor permukaan sei yang sesuai (lihat Gbr. 3-7). Sindeknn berkaitan pula dengan sito-adalah nonfibril dan mempakan komponen BM. skeleton aktin intrasel sehingga membantu memper-Kekuatan regang pada kolagen fibril berasal dari tahankan morfologi lapisan epitel normal.pertautan silangnya, yaitn suatu proses yang Glikoprotein adhesif dan integrin. Glikoproteinbergantung vitamin C; oleh karena itu, anak-anak adhesif merupakan molekul yang stnlktlrrnya bermacam-macam yang peran utamanya adalahdengan defisiensi askorbat mengalami kelainan melekatkan komponen ECM satlr sama lain dan melekatkan ECM pada sel melalui integrin per-bentuk fulang, mudah berdarah karena BM dinding mukaan sel. Glikoprotein adhesif meliputi (di antarapembuluh darahnya yang lemah, dan sukar banyak ragamnya) fibronektin (komponen ntamasembuh. Kolagen fibril membentuk bagian utama ECM interstisial) dan laminin (penyusun ntamajaringan ikat pada luka yang menyembuh, khusus- BM), digambarkan di sini sebagai model percontoh-nya pada jaringan pamt, dan akan dibahas lebih an unLr-rk keseluruhan kelompok (Gbr.3-8).lanjut kemudian. Fibronektin mempakan suatu heterodimer besar (450 kD) yang dihubungkan oleh disulfida (lihatElnstin. Meskipun kekuatan regang berasal dari Cbr. 3-8A) yang disintesis oleh berbagai sel, yaitukolagen fibril, kemampuan jaringan unhlk mengerut fibroblas, monosit, dan endotel, dan berhublingankembali (rekoil) dan kembali ke struktur dasarnya dengan permukaan sel, BM, serta matriks peri-setelah terjadi tekanan fisik, dilakukan oleh jaringan selular. Fibronektin mempunyai tempat khususelastis. Hal ini penting terutama dalam dinding untuk dapat berikatan pada suatn komponen ECMpembuluh darah yang besar (yang harus me- berspektrum luas (misalnya, kolagen, fibrin, he- parin, dan proteoglikan) dan dapat pula berlekatannyesuaikan dengan aliran pulsatif yang berulang), pada integrin sel melalui motif tripeptida arginin-serta pada uterus, kulit, dan iigamentum. Secara glisin-asam aspartat (disingkal RGD). Rangkaianmorfologis, serabut elastis terdiri atas protein e/rzs-tin pada daerah sentralnya, yang dikelilingi oleh pengenalan RGD ini berperan kunci pada perlekat-jaringan glikoprotein fibrilin menyerlrpai jaring. an sel-ECM.Seperti kolagen, elastin memerlukan glisin padasetiap posisi ketiganya, tetapi berbeda dengan Laminin merupakan glikoprotein yang paling berlimpah dalam BM; laminin merupakan suatukolagen karena mempunyai lebih sedikit pertautan heterotrimer bersilangan bemkuran 820 kD yangsilang. Anyaman fibrilin berfungsi sebagai dasar menghubungkan sei dengan komponen ECM di(scaffold) untuk deposisi elastin dan menyusun bawahnya, seperti kolagen tipe IV dan heparanserabut elastis; gangguan dalam sintesis fibrilin sulfat (lihat Gbr. 3-BB). Selain memerantarai per-mengakibatkan kelainan tulang dan melemahkan lekatan pada BM, laminin juga mengatur ke- langsungan hidup, proliferasi, diferensiasi, dandinding aorta (sindrom Marfnn, Bab 7). motilitas sel.Proteogliknn dnn hialuronan. Molekul ini mem- Integrin merupakan kelompok glikoprotein he tero-bentuk gel yang sangat berair dan dapat di- dimer transmembran (rantai a dan B) yang daerahmampatkan yang memberikan daya pegas dan intraselnya berhubungan dengan unsur si toskeletalpelumasan (seperti dalam tulang rawan sendi). (misalnya, vinkulin dan aktin pada kompleksMolekul ini terdiri atas berbagai polisakarida perlekatan fokal). Ingat bahwa dalam Bab 2 kita telahpanjang yang disebut dengan glikosnminogliknn(contohnya dermntan sulfat dan hepnrnn sulfnt) menemukan beberapa integrin sebagai molekulyang berhubungan dengan tulang plinggung pro-tein dan sangat menyerupai buiu sikat pada sikat permukaan letrkosit yang memerantarai perlekatantabung reaksi. Hinluronnn, suatu molekul besaryang tersusun atas ulangan disakarida multipel erat dan transmigrasi melewati endotel pada tempat inflamasi, dan kita akan menemukannya kembalitanpa inti protein juga merupakan bahan peny-usunECM yang penting, terutama karena kemampu- pada saat membahas agregasi trombosit dalam Babannya mengikat banyak air menjadi suatu matrikskental menyerupai gelatin. Selain memberikan 4. Integrin pada sel epitel atau mesenkim jngakekenyalan pada suatr-r jaringan, proteoglikan juga berikatan pada ECM melalui motif RGD; interaksi ini memberikan sinyal perlekatan sel dan dapatberfungsi sebagai tempat penyimpanan (reservoir) memengaruhi penggerakan, proliferasi, ataubagi faktor pertumbuhan yang disekresikan ke diferensiasi sei. lnteraksi integrin-ECM dapatdalam ECM (misalnya, bFGF) (Gbr. 3-7). Setiap mendayagunakan jalur pemberian sinyal intraselterjadi kerusakan pada ECM akan dilepaskan faktorpertumbuhan terikat, yang dapat memulai proses yang sama dengan yang digr-rnakan oleh reseptorpenyernbuhan. Proteoglikan dapat pula merupakan

74 T BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SELProteoglikan Gambar 3-7heparan Proteoglikan dalam ECM dan pada sel berlindak sebagai reservoir Heparan sulfat faktor pertumbuhan. Heparan sulfat mengikat faktor pertumbuhan fibroblas dasar (bFGF) yang disekresikan ke dalam ECM. Setiap cedera berikutnya terhadap ECM dapat melepaskan bFGF, yang kemudian dapat merangsang rekrutmen sel radang, aktivasi fibroblas, dan pembentukan pembuluh darah baru. Sindekan meru- pakan suatu proteoglikan permukaan sel yang memiliki protein inti transmembran dan rantai samping glikosaminoglikan ekstrasel yang melekat. Rantaiglikosaminoglikan juga dapat mengikat bFGF bebas dari ECM sehingga memerantarai peningkatan interaksi dengan reseptor FGF permukaan sel. Ujung sitoplasma sindekan melekat pada sitoskeleton aktin intraseldan membantu memelihara morfologi lapisan epitel. (Dimodifikasi dari Lodish H, et al [eds]: Molecular Cell Biology, 3rd ed. New York, WH Freeman, 1995.)faktor pertumbuhan; sebagai contoh, perlekatan Oleh karena itu, protein matriks adhesif, seperti fibronektin dan laminin, dapat secara langsung me-yang diperantarai oleh integrin pada fibronektin merantarai perlekatan, penyebaran, dan migrasi sel. Dengan mengaktifkan jalur pemberian sinyal intr ase1,dapat memicu unsur jalur MAP kinase, fosfa- fibronektin meningkatkan pula sensitivitas sel tertentu (seperti endotel) terhadap efek proliferatif faktortidilinositol 3-kinase, dan protein kinase C. Dalam pertumbuhan. Pada tahap awal penyembuhan lukahal ini, kekuatan mekanis ekstrasel dapat dipasang-kan dengan jalur sintesis dan transkripsi intrasel(Gbr.3-9). Rantai B, lVotif yang mengikat integrin pengikatan sel Dnn cooHNH:r , r_jjTempat Tempat Tempatpengikatanpengikatanpengikatanheparin fibrin kolagen Tempat Tempat / / pengikatanpengikatanf f / heparrn fibrin /i I i i INH:ffi,^{l-=*.]-=-=-FIR/ GDr ss cooH IVlotif yang mengikat integrin Tempat pengikatan proteoglikan heparan sulfatA FIBRONEKTIN LAIVIININGarnbar 3-BGlikoprotein adhesif pada ECM. A. Molekul fibronektin terdiri atas suatu dimer terikat disulfida dengan berbagai tempat yang berikatandengan komponen ECM, seda tempal yang mengikat integrin yang mengandung motif Arg-Gli-Asp (RGD). B. Laminin adalah molekulberbentuk silang kasardengan tempat yang memungkinkan untuk menghubungkan komponen ECM dan permukaan sel.

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I 75 MATRIKS EKSTRASELULAR Faktor-faktor Faktor-faktor pertumbuhan 75 pertumbuhanReseptor faktor pertumbuhan Y\"g Reseptor faktor pertumbuhanGambar 3-9Skema yang menunjukkan mekanisme bahwa interaksi ECM dan faktor pertumbuhan dapat memengaruhi perlumbuhan, diferensiasimotilitas, dan sintesis protein sel. lntegrin mengikat ECM dan berinteraksi dengan sitoskeleton pada kompleks adhesi fokal (agregat proteinyang mencakup vinkulin, u-aktinin, dan talin). Hal ini dapat menginisiasi produksi secondmessengerintrasel atau dapa't secara langsungmemerantarai sinyal.nukleus. Reseptorpermukaan sel untukfaktorpertumbuhan juga menginisiasi sinyal kedua. Secara bersama-sama,semua hal tersebut diintegrasikan oleh sel untuk menghasilkan berbagai respons, yaiti.; perubahan pada perlumbuhan, pergerakan, dandiferensiasi sel.kulit, fibr\"onektin yang berasal dari plasma dalam PEMULIHAN OLEH JARTNGAN tKAT (FtBROStS)jumlah besar akan terkumpul dalam ECM dan berfungsi Gambaran Umum. Jejas jaringan berat atar-rsebagai dasar bagi pertumbuhan endotel dan fibroblaske arah dalam. Setelah 2 atau 3 hari fibronektin dalam menetap yang disertai kerusakan pada sel parenkimluka tersebut disintesis secara aktif oleh sel endotel yang dan kerangka stroma menimbr-rlkan suatu keadaanberproliferasi (lihat bahasan selanjubnya). yang pemulihannya tidak dapat dila ksanikan melalui regenerasi parenkim saja. Dalam kondisi seperti ini, Sebngai rangkuman, pertLLmbLLhan dnn diferensiasi pemulit,an teqadi melalui penggantian sel parenkirnsel setidnknyn melibstksn dun jenis sinyol yong bekerjn nonregeneratif oleh jaringan ikat. TerdapaL empatsecarfi bersamnon\" Sinynl yang pertama berasnl dnri komponen umum proses ini:molelrtrl terlnrut, seperti fnktor pertttmbuhnn dnn I Pembentukan pembr\"iluh darah baru (nirgiogenesis)penghnmbnt (inhibitor) pertumbuhan polipeptidn. I Migrasi dan proliferasi fibroblasSinynl ynng keduo melibstksn tLnsur tidak terlarut pndnECM yang berinternksi dengon integrin sel (Iihst Gbr.3-9).

76 I BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN F|BROSIS SELGambar 3-1 0A. Jaringan granuiasiyang menun.lukkan banyak pembuluh darah, edema, dan suatu ECM longgaryang kadang mengandung sel-selradang. Gambar ini merupakan hasil pewarnaan trikrom yang mewarnai biru kolagen; kolagen matur yang minimal dapai dilihat pada titikini 8. Pewarnaan trikrom jaringan parut matur, yang menunjukkan kolagen padat, hanya disedai saluran vaskular yang tersebar.E Deposisi ECM mor untuk semakin membesar melampaui desakanr Matnrasi dan reorganisasi jaringan fibrosa (remo- pasokan darahnya semnla. Oleh karena itri, banyak hai telah diiakukan untuk memahami mekanismc yang deling) mendasari neovaskniarisasi semacam itu, dan terapi untuk memacrl (misalnya, untuk meningkatkan aliran Pemulihan dimulai dalam waktu 24 jarrr setelah darah menuju jantung yang terganggu oleh atero-jejas melalui emigrasi fibroblas dan induksi proliferasifibroblas dan sei endotel. Dalam 3 sampai 5 hari, sklerosis) ataupun menghambat proses tersebut (unLukmr-rncul jenis jaringan khusus yang mencirikan terjadi-nya penyembuhan, yang disebut jaringnn grantLlosi. menghambat pertumbuhan Lumor) mr_rlai segeraIstilah jnringan grantLlnsi berasal dari gambaran muncul.makroskopisnya yang berwama merah muda, lembut, Empat tahapan Llmum yang terjadi dalam per- kembangan pembuluh darah kapiler yang bam (Gbr.dan bergranula, seperti yang terlihat di bawahkeropeng pada luka kulit. Gambaran histologisnya 3-11):ditandai dengan proliferasi fibroblas dan kapiler baru r Degradasi proteolitik pada pembuluh daral-r indr-rkyang halus dan berdinding tipis di dalam EbV yanglonggar (Gbr. 3-10,4). Jaringan granulasi kemudian BM, memnngkinkan pembentukan suatu tunas kapilerakan mengumpulkan matriks jaringan ikat secara I Migrasi sel endotel dari kapiler asal mennju suatuprogresif, yang akhirnya menghasilkan fibrosis padat(pembentukan jaringan pamt, Gbr.3-108), yang dapat rangsang angiogenikmelakukan remodeling lebih lanjut sesuai perjalananwaktu. Selanjutnya, kami akan membahas mekanisme r Proliferasi sel endotel di belakang ujung terdepanyang mendasari tahapan pembentukan jaringan parut. sel yang bermigrasiAngiogenesis I Maturasi sel endotel dengan penghambatan per- Pembuluh darah dibangun melalui dua proses:aaskttlogenesls, yang jaringan pembr-rluh darah tumbuhan dan penataan menjadi pembuluhprimitifnya dibentuk dari nngioblcs (prekursor sel kapiler; tahapan ini mencakup rekrutmen danendotel) selama perkembangan embrionik; dan nngio- proliferasi perisit (r-rntuk kapiler) dan se/ otot polosgenesis, atatt neoanskularisnsi, yaitu proses saatpembuluh darah yang telah ada sebelumnya akan (r.rntuk pembuluh darah yang lebih besar) untuk me-mengeluarkan tunas kapiler untuk menghasilkan nyokong pembuluh endotel dan untuk memberikan fungsi tambahanpembuluh darah baru. Angiogenesis merupakan suatuproses penting dalam penyembuhan pada lokasi jejas, Pembuluh darah baru ini mengalami kebocorandalam pengembangan sirkulasi kolateral pada lokasi karena tidak terbentuknya intt:rendothetinl jtLnctioniskemia, dan dalam memberi kemungkinan pada tu- secara sempltrna dan meningkatnya transitosis (Bab 2). Sesungguhnya, kebocoran ini menjelaskan mengapa jaringan granulasi sering kali mengalarni edema dan sebagian turut berperan pada terladinya edema yang dapat menetap pada penyembuhan lr.rka, lama setelah respons peradangan akut mereda.

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL r 77 polos'1 . Proteolisis ECM 4. Pembentukan, maturasi, dan inhibisi2. Migrasi dan kemotaksis pertumbuhan lumen3. Proliterasi 5. Permeabilitas yang meningkat melalui gap dan transitosisGambar 3-11Langkah-langkah proses angiogenesis. lnduk pembuluh darah maturterletak di kiri. (1) Degradasi membran basalis dan matriks ekstraselular(ECM); (2) migrasi endotel; (3) proliferasi endotel (mitosis); (4) pengaturan dan maturasi yang mencakup rekrutmen perisit pembuluhdarah atau selotot polos. Nomor 5 menunjukkan peningkatan permeabilitas karena intercellular gap dan meningkatnya transitosis.Peningkatan permeabilitas ini memungkinkan terjadlnya deposisi proteln plasma (misalnya fibrinogen) di dalam matriks ekstraselular danmenyediakan stroma cadangan untuk pertumbuhan fibroblas dan sel endotel ke arah dalam; peningkatan inijuga menimbulkan edemayang terjadi pada jaringan granulasi. (Dimodifikasi dari Motamed K, Sage EH: Regulation of vascular morphogenesis by SPARC. Kidneylnt 51 : 1383, 1997.) Beberapa faktor menginduksi angiogenesis, tetapi Fibrosisyang terpenting adalah faktor pertLLfttbuhan dasar (Pembentukan Jaringan Parut)fibroblns (bFGF) dan faktor pertLLmbuhan endotel Fibrosis atatt pembentukon jaringnlt partLt, n.e-aaskular (VEGF) (lihat bahasan selanjutnya). Keduanya nambah kerangka jaringan granulasi pada pembuhrh darah baru dan ECM longgar yang berkembang dinidisekresikan oleh sejumlah sel stroma, dan bFGF dapat pada tempat pemulihan. Proses fibrosis berlangsr-rngberikatan dengan proteoglikan dalam BM, kemungkin- dalam dtra langkah: (L) emigrnsi dan pralifernsi fibroblas ke dolnm tempnt jejns, CLan (2) deposisi sal inian akan dilepaskan saat struktur tersebut rusak. pcdn ECM. Rekrutmen dan stimr-r1asi fibroblas dikendalikan oleh banyak faktor pertumbuhan yangMeskipun faktor angiogenik dihasilkan oleh berbagai akan digambarkan kemudian, tneliprtti fnlctor per-jenis sel, pada sebagian besar reseptor (semuanya tumbuhan yang berasal dsri trombosit (PDGF), bFGF,disertai dengan aktivitas kinase intrinsik, lihat Gbr. 3- dnn TGF-p. Salah satu sumber dari berbagai faktor ini5) hal tersebut terbatas pada sel endotel saja. Selain adalah endotel teraktivasi. Namun, dan mungkin lebihmenyebabkan proliferasi, f aktor tersebut menginduksi penting adalah fakior pertumbuhan juga dihasilkansel endotel untuk menyekresi proteinase untuk men- oleh sel radang. Secara khusus, makrofag mempakandegradasi membran basalis, meningkatkan migrasi sel unsrlr sel yang penting pada jaringan granulasi, cianendotel, dan mengarahkan (bersama laminin) pem- selain membersihkan debris ekstrasel dan fibrin padabentukan pembr-rluh darah dari popr.rlasi sel endotel tempat jejas, makrofag juga mengelaborasi suatriyang semakin meluas. pejamu mediator yang mengindr-rksi proliferasi fibroblas dan produksi ECM. Tempat peradangan jr.rga P rot ein ECM stntkturnl juga mengatur pembenfukantunas pembuluh darah pada angiogenesis, teruiama kaya sel mast, dan dengan lingkungan kemotaksis yangmelaiui interaksi dengan integrin pada sel endotel yang sesuai, dapat mr.rncul pula limfosit. Tiap-tiap se1 inibermigrasi. Protein ECM nonstrttkturnl berperan dalamproses tersebut dengan mendestabilkan interaksi se1- dapat br-rrut berperan langsung ataupun tidak langsungECM untuk memudahkan migrasi sel yang berlanjut terhadap proliferasi dan aktivasi fibroblas.(misalnya, trombospondin dan tennscin C), atau me-mecah ECM agar memungkinkan terjadinya remodel-irg (misalnya, aktiaotor plnsminogen danmetnloproteinnse mntriks)\"

78 T BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL Ketika proses penyembuhan mengalami kemajuan, o INHIBISIjumlah fibroblas yang berproliferasi dan pembuluhdarah baru akan berkurang; namun, secara progresif TIIVIULASI /. rGF-P { :ts Steroidfibroblas akan lebih mengambil fenotipe sintesis EIPLGD-1GF/TFN\F\ \sehingga terjadi peningkatan deposisi ECM. Secarakhusus, sintesis kolagen sangat penting uniuk pe- PROKOLAGENASEngembangan kekuatan pada tempat penyembuhan PROSTROMELISINluka. Seperti yang akan digambarkan kemudian,sintesis kolagen oleh fibroblas dimulai sejak awal (3) I o*,,uator plasminogenproses penyembuhan luka (hari ke-3 hingga ke-5) danberianjut selama beberapa minggu, bergantung pada slAKTIVA l*- er.\"tinJ Ptasminosenukuran lukanya. Banyak faktor pertumbuhan serupa Iyang mengatur proliferasi fibroblas jr-rga berperan sertadalam perangsangan sintesis ECM. Sebagai contoh, KOLAGENASEsintesis kolagen diinduksi oleh sejumlah molekul, STROMELISINmeliputi faktor pertumbuhan (PDGF, bFGF, dan TGF-p) serta sitokin (interleukin 1 [IL-1] dan faktor nekrosis Itumor ITNFI) yang disekresikan oleh leukosit danfibroblas. Nsmun, penumpuknn kolagen yong s( tIsungguhnyn tidak hnnya bergantung pada pe- ECIV -----------> Degradasi ECIVningkntan sintesis, tetapi juga pnda degradasi kolngen t(dibahas kemudian). Pada akhirnya, bangunan dasarjaringan granulasi berkembang menjadi suatu jaringan f MenShambatparut yang sebagian besar terdiri atas fibroblas inaktifberbenluk kumparan, kolagen padat, fragmen jaringan TIMPelastis, dan komponen ECM lainnya (lihat Gbr. 3-108). Gambar 3-12-Saat jaringan parut menjadi matang, akhirnya regresipembuluh darah akan mengubah jaringan granulasi Regulasi metaloproteinase matriks. Empat mekanisme yang terlihatyang sangatbanyak pembuluh darahnya menjadi suafLr mencakup (1) regulasi sintesis oleh berbagai faktor pertumbuhanjaringan parut yang pucat dan sangat avaskular. atau sitokirr, (2) inhibisi sintesis oleh kortikosteroid atau faktor per- tumbuhan P (TGF-{f ) pengubah, (3) regulasi aktivasi prekursorRemodeling Jaringan Parut yang disekresikan, tetapi inaktif, dan (4) blokade enzim oleh inhibi- Perubahan dari jaringan granulasi menjadi jaring- tor metaloproteinase jaringan spesifik (TlMp). ECM, matriksan parut melibatkan perubahan dalam komposisi ECM; ekstraselular; EGF, epidermal growth factor, lL-j, interleukin 1;bahkan, setelah sintesis dan deposisinya, ECM jaringan PDGF, platelet-derived growth faclon TN F, tumor necrosis factor.parut akan terus diubah dan dilakukan remodeling.Hssil akhir dari setiap tahapan adalah keseimbnngnn (Dimodifikasi dari Matrisian LM: Metalloproteinases and their inhibi- tors in matrix remodeling. Trends Genet 6:122,1gg0.)antara sintesis dan degradnsi ECM. Kami telah Karena berpotensi menimbuikan kerusakan berat padamembahas sel dan faktor yang mengaLur sintesis ECM. jaringan, nktiuitns metaloproteinose dikendnliknnDegradasi kolagen dan komponen ECM lainnyadilakukan oleh suatu kelompok metaloproteinase secara ketet. Oleh karena itu, enzim ini secara khusus dihasilkan sebagai prekursor inaktif (zimogen) yang(disebut demikian karena ketergantungannya pada ion harus diaktifkan pertama kali; hal ini dilakukan olehseng untuk melakukan aktivitasnya); metaloproteinase bahan kimiawi tertentu (misalnya, HOCI ) atau proteaseini harus dibedakan dengan elastase neutrofil, katepsin tertentu (misalnya, plasmin) yang mungkin hanyaG, plasmin, dan proteinase serin lain yang dapat pula muncul pada tempat jejas. Selain itu, kolagenase aktifmemecah ECM, tetapi bukan metaloenzim. Metalo- dapat dihambat dengan cepat oleh inhibitorproteinase, meliputi kolagennse interstisinl, yangmemecah kolagen fibril tipe I,II, danIII; gelatinase (atau metaloproteinase jaringan (TIMP, tisstre inhibitor of metalloproteinase) tertentu, yang dihasilkan olehkolagenase tipe I\1, yang memecah kolagen amorf dan sebagian besar sel mesenkim (Lihat Gbr. 3-12).fibronektin; dan stromelisin, yang mengatabolisasi Kolagenase dan inhibitornya diatur secara spasial danberbagai unsur pokok ECM, termasuk proteoglikan,laminin, fibronektin, dan kolagen amorf. temporal (ruang dan waktu) pada penyembr.than luka. Enzim tersebut penting untuk pembersihan (debride- Enzim ini dihasilkan oleh berbagai macam jenis sel(fibroblas, makrofag, neutrofil, sel sinovial, dan be- ment)lokasiyang mengalami jejas dan untuk remodel-berapa sel epitel), serta sintesis dan sekresinya diatur ing ECM yang diperlukan nntuk memulihkan setiapoleh faktor pertumbuhan, sitokin, fagositosis, bahkan defek jaringan.tekanan fisik (Gbr.3-12). Sintesis dihambat oleh TGF-Bdan secara farmakologis dapat ditekan dengan steroid.

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I 79 FAKTOR PERTUMBUHAN PADA PDCF berikatan dengan dua jenis reseptor, dengan REGENERASI SEL DA,N FIBROSIS spesifisitas ligan yang berbeda (u dan g) yang mempunyai aktivitas protein kinase intrinsik. Meskipun terdapat susunan faktor pertumbuhan FGF adalah suatu kelompok polipeptida yangyang mengesankan (dan faktor pertumbuhan baru terus berikatan erat dengan heparin dan molekul anionikditemukan), di sini kami hanya meninjau ulang faktor lain (sehingga mempunyai afinitas yang kuat padayang mempunyai suatu kerja bersasaran luas, atau BM); selain merangsang pertumbuhan, FGFyang terlibat khusus dalam mengarahkan proses pe- menunjukkan sejumlah aktivitas lain. Secaranyembuhan pada tempat jejas. Tabel 3-1 merangkum khusus, bFGF merekrut makrofag dan fibroblas difaktor terpenting dalam angiogenesis, rekrutmen sel ke tempat luka dan mampu menginduksi semualokasi jejas, proliferasi fibroblas, serta deposisi atauremodeling kolagen. Perhatikan, meskipun sering kali tahapan yang diperlukan untuk angiogenesis (lihatterdapat sumber yang beragam untuk faktor per, pembahasan sebelumnya); aktivitas ini dihasilkantumbuhan ini pada tempat je1as, biasanya yqng oleh makrofag aktif dan sel lainnya.terpenting adalnh makrofag aktif. TGF-pmempunyai efek pleiotropik dan sering kali menimbulkan efek yang bertentangan. TGF-B di-r EGF bersifut mitogenik unttrk sejttmlah sel epitel dan hasilkan dalam bentuk inaktif oleh beragam jenis sel, yang meliputi trombosit, endotel, sel T, serta fibroblas. EGF merangsang pembelahan sel dengan makrofag aktif, dan TGF-B harus dipecah secara proteolitik (misalnya, oleh plasmin) untuk menjadi berikatan pada reseptor tirosin kinase pada fungsional. Meskipun merupakan penghambat membran sel (ERB B-1), diikuti dengan fosforilasi pertumbuhan untuk sebagian besar tipe sel epitel serta peristiwa aktivasi lain, seperti telah digambar- dalam kultur, TGF-B mempunyai efek yang kan sebelumnya. TGF-cr bersifat homolog terhadap EGF, berikatan dengan reseptor EGF, dan menr-rnjuk- bermacam-macam pada proliferasi sel mesenkim. kan aktivitas biologis yang serupa dengan aktivitas Dalam konsentrasi rendah, TGF-B menginduksi biologis EGF. sintesis dan sekresi PDGF sehingga secara langsungr PDGF merupakan suatu heterodimer rantai-A dan bersifat mitogenik. Namun, pada konsentrasi tinggi, rantai-B kationik (ketiga kombinasi yang mungkin- AA, AB, dan BB-disekresikan dan aktif secara TGF-B merupakan inhibitor pertumbuhan karena biologis). Sementara dilepaskan dari granula cx memblokade pengeiuaran reseptor PDGF. TGF-B trombosit setelah aktivasi (sesuai dengan sebutan- nya), PDGF juga dihasilkan oleh makrofag ter- juga merangsang kemotaksis fibroblas serta aktivasi, sel endotel dan sel otot polos, serta berbagai produksi kolagen dan fibronektin oleh sel, macam tumor. PDGF menginduksi migrasi dan sementara pada saat yang sama menghambat proliferasi fibroblas,.sel otot polos, dan monosit, tetapi mempunyai perangkat proinflamasi juga. degradasi pemecahan matriks ekstraselular oleh metaloproteinase. Semua efek ini cenderung membantu fibrogenesis, dan TGF-B mempmyai peranan yang semakin besnr pnda fibrosis yang terdapat pnda keadaan peradangan kronik.Tabel 3.1. FAKTOR PERTUMBUHAN UTAMAPADAPENYEMBUHAN LUKA EGFATAUTGF-cr FDGF bFGF TGFa VEGF lL-1 atauTNFAngiogenesis 0 + + + 0+ 0Kemotaksis + + + + 00MonositFibroblas + 0+ +0Sel endotel +Proliferasi + + + + 0+Fibroblas + 0 .+Sel endotel -# 0 atauSintesis Kolagen + +# 0+Sekresi Kolagenase + + + 0+++,peranutama; +,merangsang;-,menghambat; +,efekvariabel (tergantungdosis); 0,tidakadaefek; bFGF, basicfibroblast growthfactor,EGF,epidermal grovvthfactoflL-1, interleukin 1',PDGF,platelet-derivedgrowthfactor,TGF-cr, transforminggrovvth faclorcr;TNF, tumor necrosis factor,VEGF, vascular endothelial growth factor.

80 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SELI VEGF sesungguhnya merupakan suatu rangkaian 01 03 3 Gambar 3-1 3 Hari isof orm glikoprotein dimerik yang memiliki homo- logi parsial terhadap PDGF. Aktivitas VECF pada Tahap penyembuhan luka secara berurutan.(Dimodiflkasi dari Clark mulanya diisolasi dari tumor, dan mempunyai RA: ln Gold-smith LA [ed]: Physiology, Biochemistry, and Molecular Biology of the Skin, 2nd ed, Vol L New York, Oxford University peran sentral bagi pertumbuhan angiogenesis tu- mor. VEGF juga meningkatkan angiogenesis pada Press, 1991 ,p577 ) perkembangan embrionik normal, penyembuhan luka, dan keadaan peradangan kronis, serta bertanggung jawab terhadap peningkatan permea- bilitas vaskular yang bermakna. Keadaan tersebut merupakan aktivitas terakhir yang menyebabkan peningkatan deposisi protein plasma (misalnya, fibrinogen) dalam matriks ekstraselular serta menyiapkan snatu stroma cadangan untuk per- tumbuhan ke dalam pada fibroblas dan sel endotel, sehingga memiliki semua efek tidak langsung pada jenis sel lain.J Sitokin dalam berbagai kasus (dibahas dalam Bab 2 sebagai mediator peradangan) juga merupakan faktor perbumbuhan. IL-1 dan TNF, misalnya meng- induksi proliferasi fibroblas. Keduanya juga bersifa t kemotaktik terhadap fibroblas dan merangsang sintesis kolagen dan kolagenase oleh sel ini. Hasil akhir kerjanya cenderung bersifat ftbrogenik. Penyembuhan Primer PENYEMBUHAN LUKA Salah satu contoh paling sederhana pemi\"rlihan luka Penyembuhan luka merupakan suatu proses yang adalah penyembuhan sLratu insisi bedah yang bersihkorr,pleks, tetapi umumnya terjadi secara teratur. Jenis dan tidak terinfeksi di sekitar jahitan bedah (Gbr. 3- 14). Proses ini disebut dengan penyttunn primer, alatrsel khusus secara beruntun pertama-tama akan penyembtthcn primer. Insisi tersebut hanya menyebab-membersihkan jejas, kemudian secara progresifmembangun dasar (scffilding) untuk mengisi setiap kan robekan fokal pada kesinambr-rngan membran basa-defek yang dihasilkan. Peristiwa tersebut tertata rapi lis epitel dan menyebabkan kematian sel epitel danmelalui keadaan saling memengaruhi antara faktor jaringan ikat dalam jumlah yang relatif sedikit.pertumbuhan terlarut dan ECM; faktor fisik juga turut Akibatnya, tegenerasi epitel menonjol daripada fibro-berperan, termasuk tenaga yang dihasilkan oleh per- sis. Ruang insisi yang sempit segera terisi oleh darahubahan bentuk sel. Penyembuhan luka akhimya dapat bekuan fibrin; dehidrasi pada permukaan meng-diringkas menjadi serangkaian proses (Gbr. 3-13) hasilkan suatr.r keropeng yang menutupi dan me-seperti yang telah kami bahas sebelumnya: lindungi tempat penyembr\"rhan.r Induksi respons peradangan akut oleh jejas awal Dnlnm zunktu 24 jnm, netttrofil akan muncr.rl padaI Regenerasi sel parenkim (jika mungkin) tepi insisi, dan bermigrasi menuju bekuan fibrin. Selr Migrasi dan proliferasi, baik sel parenkim maupun basal pada tepi irisan epidermis mulai menunjukkan peningkatan aktivitas mitosis. Dalam waktu 24 hingga sel jaringan ikat 48 jam, sel epitel dari kedua tepi irisan telah mulair Sintesis protein ECM bermigrasi dan berproliferasi di sepanjang dermis, dant Remodeling unslrr parenkim untuk mengembalikan mendepositkan komponen membran basalis sa;'rt fungsi jaringan dalam perjalanannya. Sel tersebut bertemu di garis) Remodeling jaringan ikat untuk memperoleh tengah di bawah keropeng permukaan, menghasilkan kekuatan luka suatu iapisan epitel tipis yang tidak puttrs. Di sini, kami menggambarkan secara khustls proses Padn hari ke-3, neutrofil sebagian telah besarpenyembuhan luka kulit. Proses ini melibatkan, baik digantikan oleh makrofag, dan jaringan grantrlasiregenerasi epitel maupun pembentukan parut jaringan secara progresif menginvasi ruang insisi. Serat kolagenikat, dan merupakan penggambaran prinsip umum pada tepi insisi sekarang timbr-rr, tetapi mengarahIang berlaku pada penyembuhan luka di semua vertikal dan tidak menjembatani irrsisi. Proliferasi sel epitel berlanjr-rt, menghasilkan suatr-r lapisan epider-jaringan. Namun, seharusnya disadari bahwa setiapjaringan yang berbeda di dalam tubuh memptLnyai sel mis penutup yang menebal.dan gambaran khusus yang metnodifikasi skema dasaryang dibahas di sini. Pads hnri ke-5, neovaskularisasi mencapai pr-rncak- nya karena jaringan granulasi mengisi rtrang insisi. Serabut kolagen menjadi lebih berlimpah dan mulai

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL I 81 PENYEMBUHAN PRIMER PENYEMBUHAN SEKUNDER24 jam*3 sampai 7 hari ? l\,4 itosis Jaringan granulasi Makrofag Fibroblas Kapiler baruBerminggu- Penyatuan f brosa wz<minggu t;-te *:a-,-.-,'=.<:_ l.t=l;;* -* -l'Gambar 3'14Tahap penyembuhan luka primer (klfl) dan sekunder (kanan). Pada gambar terakh!r, jaringan parut yang dihasilkan lebih kecil dari lukaasalnya, karena kontraksi luka.menjembatani insisi. Epidermis mengembalikan ke- tambahan dermis yang hancur pada garis insisi akan menghilang permanen. Kekuatan regang pada lLrkatebalan normalnya karena diferensiasi sel permukaan meningkat bersama perjalanan waktr-r, seperti yang akan digambarkan kemudian.menghasilkan arsitektur epidermis matur yang disertai Penyembuhan Sekunderdengan keratinisasi permLrkaan. Jika kehilangan se1 atau jaringan terjadi lebih luas, Selnmn minggu kedun, pentrmpukan kolagen dan seperti pada infark, ulserasi radang, pembentllkanproliferasi fibroblas masih berlanjr\"rt. Infiltrat leukosit, abses, atau bahkan hrka besar, proses pemr-rlihannyaedema, dan peningkatan vaskularitas telah amat ber- menjadi lebih kompleks. Pada keadaarr ini, regenerasikurang. Proses panjang \"pemutihan\" dimulai, dilaku- sel parenkim saja tidak dapat rnengembalikan arsi-kan melalui peningkatan deposisi kolagen di daiam tektur asal. Akibatnya, teqadi pertr.rmbuhan j.rringan granulasi yang luas ke arah dalam dari tepi 1r-rka,jaringan parut bekas insisi dan regresi saluran diikr-rti dengan penumpukan ECM serta pembentr.rkanpembuluh darah. Pod(t lkhir bulnn pertnmc, jaringan parr-rt yangbersangkutan terdiri atas slratlt jaringan ikat sel yangsebagian besar tanpa disertai sel radang dan ditu tupioleh suatu epidermis yang sangat normal. Namun,

82 r BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SELjaringan parut. Bentuk penyembuhan ini disebut Infeksi merupakan penyebab tunggal terpenting melambatnya penyembuhan, dengan memper-sebagai penyatuan sekunder, ata:u penyembuhan panjang fase peradangan proses tersebut dansekunder (lihat Gbr. 3-14). berpotensi meningkatkan jejas jaringan lokal. I'Jutrisi mempunyai efek mendalam terhadap Penyembuhan sekunder berbeda dengan pe-nyembuhan primer dalam beberapa hal: penyembuhan luka; mis aInya, kekurangan protein1 Secara intrinsik, kerusakon jaringnn yang luas dan khususnya kekurangan vitamin C, meng- hambat sintesis kolagen dan memperlama pe- mempunyai jumlah debris nekrotik, eksudat, dan nyembuhan. Glukokortikold (steroid) telah lama fibrin yang lebih besnr yang harus disingkirkan. dikenal mempunyai efek antiradang, dan pemberi- Akibatnya, reaksi radang menjadi lebih hebat, dan annya dapat mengakibatkan penlrrunan kekuatan berpotensi lebih besar mengalami cedera sekunder yang diperantarai radang (Bab 2). luka yang disebabkan oieh berkurangnya fibrosis.a laringnn granulasi akan terbentuk dahtm jumlnh Namun, dalam beberapa contoh, efek anti radang glukokortikoid memang dikehendaki. Misalnya, yang jauh lebih bessr. Kerusakan yang lebih luas pada infeksi kornea, glukokortikoid terkadang meningkatkan jumlah jaringan granulasi yang lebih besar untuk mengisi kekosongan dalam arsitektur diresepkan (bersama antibiotik) unbuk meng-rrangi stroma dan menyediakan kerangka pertumbuhan kembali epitel jaringan yang mendasari. Pada kemungkinan kekeruhan yang dapat diakibatkan umumnya, jaringan granulasi yang lebihbesar akan oleh deposisi kolagen. Fsktor meknnis, seperti menghasilkan suatu massa jaringan parut yang peningkatan tekanan lokal atau torsi dapat me- lebih besar. nyebabkan luka-luka menjadi terpisah, atat-t de- hisce. Perfusi yang buruk, yang disebabkan olehr Penyembuhan sekunder menunjukkan fenomena arteriosklerosis ataupun oleh sumbatan aliran vena, kontrnksi luka. Sebagai contoh, dalam waktu 6 juga mengganggu penyembuhan. Akhirnya, bendn minggu kerusakan kulit yang luas dapatberkurang asing, seperti pecahan baja, kaca, atau bahkan menjadi 5%-10% dari ukuran semula, terutama melalui kontraksi. Proses ini dianggap berasal dari tulang, akan menghalangi penyembuhan. adanya miofibroblas, yaitu fibroblas yang diubah Ienis (dan jumlah) jaringan yang mengalnmi jejas yang menunjukkan berbagai gambaran ultra- struktural dan fungsional sel otot polos kontraktil. merupakan faktor penting. Pemulihnn sempurna hanya dapat terjadi pada jnringnn yang tersusunKekuatan Luka atss sel stabil dan kfuil; bahkan kemudian, cedera Luka yang dijahit dengan cermat mempunyai kira- yang luas akan mungkin mengakibatkan regenerasikiraT0o/o kekuatan dibandingkan kekuatan kulit yang jaringan menjadi tidak sempurna dan setidaknyatidak terluka, sebagian besar disebabkan oleh pe- akan kehilangan sebagian fungsinya. Jejas padn jaringnn yang tersusttn stas sel permnnen pnstinempatan jahitan. Jika jahitan dilepas, biasanyasetelah 1 minggu, kekuatan luka menjadi kira-kira mengakibatkan pembentukan jaringan parut,10% dari kulit yang tidak terluka, tetapi kekuatan ini - disertai paling maksimal, adanya upaya kompen-meningkat dengan cepat selama 4 minggu berikutnya.Pemulihan kekuatan peregangan diakibatkan oleh sasi fungsional oleh sisa unsur yang dapat hidup.adanya sintesis kolagen yang melebihi degradasinyaselama 2 bulan pertama, dan oleh perubahanstruktural kolagen (misalnya, pertautan silang danpeningkatan ukuran serabut) ketika sintesisnyaberkurang di saat selanjutnya. Kekuatan lukamencapai kira-kira 70%-80% dari normal pada bulanke-3, tetapi biasanya tidak akan meningkat melebihiangka tersebut.A.SPEK PATOLOG IS PEMULI HAN Dalam penyembuhan luka, pertumbuhan sel yang Gambar 3-'t 5normal dan fibrosis dapat diubah olehberbagai macam Keloid. (Dari Murphy GF, Hezberg AJ: Atlas of Dermatology. Phila-pengaruh, yang sering kali mengurangi kualitas atau delphia, WB Saunders, 1996.)kecukupan proses pemulihan. Faktor ini dapat bersifatekstrinsik (misalnya, infeksi) atau intrinsik terhadapjaringan yang cedera:

BAB 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SEL T 83 tJEJAS tRESPONS SELULAR DAN VASKULAR EKSUDASIPERADANGAN AKUr {- Rangsang dihancurkan Rangsang dihancurkan tdengan tepat tdengan tidak tepat Nekrosis sel minimal Nekrosis sei -} {- adttaduuttirduadk ^addua d -1 f- -l ++Jaringan sel Jaringan stabil atau labil sel permanenEksudat Eksudat diatur -- hilang Kerangka KerangkaII t i Iutuh hancurPemulihan struktur normal Contoh: Regenerasi ffi perikarditis fibrinopurulen, Pemulihan struktur normalContoh: peritonitis cedera panas ringan Contoh: Pneumonia lobarisGambar 3-16Jalur respons perbaikan setelah jejas akut.Contohnya adalah pada kasus penyembuhan dengan granulasi eksubernn, ataLT proud flesh, dan untuk mengembalikan kontinuitas epitel memerlu-infark miokard. kan reseksi bedah atau reseksi menggunakan kauterLokasi alau sifat jaringan yang mengalami jejas pada jaringan granulasi tersebut.merupakan hal yang penting pula. Sebagai contoh, I Mekanisme yang mendasari fibrosis yangperadangan yang muncul dttlam rongga jnringnn(misnlnya, rongga pleura, ronggn peritoneum, menimbulkan caca t dihubungkan dengan penyakit radang kronis, seperti artritis reumatoid, fibrosisrlngga sinouial) menghasilkan eksudat luas. paru, dan sirosis, pada dasarnya sama denganPemulihan selanjutnya dapat terjadi melalui mekanisme yang terlibat dalam penyembuhan lukacernaan eksudat, yang dimulai oleh enzim proteo- normal. Namun, pada berbagai penyakit inilitik leukosit serta penyerapan eksudat yang perangsangan fibrogenesis yang menetap berasal dari reaksi imun/autoimun kronis yang menyokongmencair. Proses ini disebut resolusi, dan jika tidak sintesis dan sekresi faktor pertumbuhan, sitokinterjadi nekrosis sel, bentuk jaringan yang normal fibrogenik, dan protease. Sebagai contoh, degradasipada umumnya akan diperbaiki. Namun, pada kolagen oleh kolagenase, yang secara normalpenumpukan yang lebih besar, eksudat tersebut penting dalam remodeling luka bertanggung jawabmengalami o rg anis asi-j aringan granulasi tumbuh pada banyak kerusakan sendi yang terlihat pada artritis reumatoid (Bab 5).ke dalam eksudat, akhimya diikuti oleh pembentuk-an jaringan parut fibrosa. GAMBARAN UMUM RESPONS PE M U LI H,AN-P E R,ADAN GANPenyimpangnn pertumbuhon sel serta produksiECM dapat terjadi, wnlaupun dimulai dengan Cambar 3-16 merllpakan gambaran umum tentang berbagai proses yang telah kami bahas dalam tiga babpenyembLfuan lukcr yang norffinl. Sebagai contoh, pertama (jejas, peradangan, dan pemulihan) dan menekankan kembali konsep penting tertentn. Tidakpenumpukan kolagen yang sangat banyak dapat semua jejas menimbulkan kerusakan menetap; be-menimbulkan jaringan parut yang menonjol dan berapa jejas akan mereda disertai pengembalian ftrngsimenyembul yang dikenal sebagar keloid (Cbr. 3-15).Pembentukan keloid agaknya mempunyai suatukecenderungan genetik, dan kondisi tersebut lebihlazim terjadi pada orang kulit hitam. Luka yangmenyembuh dapat pula menghasilkan jaringangranulasi yang berlebihan yang menonjol di ataskulit sekitar dan dalam kenyataannya akanmenghambat reepitelialisasi. Keadaan ini disebut

84 r BA.B 3 PEMULIHAN JARINGAN: REGENERASI DAN FIBROSIS SELdan struktur yang hampir sempuma. Yang lebih sering Elicieri BP: Integrin and gror,r,th factor receptor cross-talk.terladi adalah bahwa-bergantung pada jenis dan luas Circ Res 89:1104,2007. (Ulasan yang menekankan peranjejas, sifat jaringan yang mengalami cedera, dan integrin pada pertumbuhan se1.)persistensi rangsang peradangan-jejas, sedikit ataubanyak akan meninggalkan jaringan parut. Meskipun Hanahan D: Signaling vascular morphogenesis and mainte-secara fungsional tidak sempurna, jaringan parut nance. Science 277:48, 1997. (Ringkasan pemahamanmemberikan suatu bantalan permanen kenyal yang me- bagaimana matriks dan mediator yang dapat larr-rt mem-mungkinkan parenkim utuh yang tersisa melanjr\"rtkan bentuk fungsi dan bentuk vaskr.rlar.)fu n gsinya. Akan tetapi, kadang-kadang pembentukanjaringan parut tersebut sedemikian besar atau terletak Lania L, et al: Transcriptional control by cell-cyc1e regr-rla- tots: a review. J Cel1 PhysiolTT9:734,1999. (Ulasan yangdi suatu tempat tertentu sehingga menyebabkan baik mengenai pengaturan siklus se1.)gangguan fungsi yang menetap. Pada infark miokard O'Too1e EA: Extracellular matrix and keratinocyte migra-yang sudah sembuh, misalnya, jaringan fibrosa tidak tion. Clin Exp Dermatol26:525,2001. (Ulasan mengenrihanya menunjukkan suatu kehilangan otot yang saling memengaruhi antara ECM dan epitel.)berfungsi, tetapi juga dapat sebagai suatu titik awal Prockop DJ, Kivirikko KI: Collagens: molecular biology,(nidus) untuk terjadinya aritmia atan suatu tempat diseases and potentials for therapy. Annu Rev Blochem 64:403, 1995. (Deskripsi detail mengenai klmiawi di,rn(f okus) unLuk pembentukan trombus. biologi ECM.)BIBLIOGRAFI Rane SG, Reddy EP: Janus kinases: components of multiple signaling pathways. Oncogene 19:5662, 2000. (UlasanBaramova E, Foidart JM: Matrix metalloproteinase family. yang balk mengenai jalur pemberian sinval JAK-STAT.) Ce1l Biol lnt 1,9:239,1995. (Kimiawi dan biologi jalur Ravanti L, Kahari VM: Matrix metalloproteinases in wound degradasi kolagen.) repair. Int J Mol Med 6:391, 2000. (Ulasan terbaruBirchmeier C, et al: Factors controlLng growth, motility, mengenai peran MMP pada remodeling ECM serta pada and morphogenesis of normal and malignant epithelial aktivasi selular.) cells. Int Rev Cytol760:227,1995. (Ulasan Cetail mengenai faktor pertumbuhan dan efek down-strenm.) Schlessinger J: Cell signaling by receptor tyrosine kinases.Clark RAF, Henson PM (eds): The Molecular and Cellular Cell 103:211, 2000. (Ulasan yang baik mengen.ri Biology of Wound Repair. New York, Plenum, 1996. (Volume terpadu pada perbaikan luka.) pemberian sinyal reseptor kinase pada masalah yang dicurahkan pada permukaan multipel pemberian sinyalCross MJ, Claesson-Welsh L: FGF and VEGF function in intraselular.) angiogenesis; signaling pathways, biologic responses and therapeutic inhibition. Trends Pharmacol Sci22:207, Schwartz MA, Assoian RK: lntegrins and cell proliferatron: 2001. (Ulasan kontrol molekular angiogenesis.) reguiation of cyclin-dependent kinases via cytoplasmic signaling path\{ays. J Cell Sci 114:2553,2001. (Ulasan lainDvorak HF, et al: Vascular permeability factor/vascular mengenai pemberian sinyal integrin dan kontrol siklus endothelial growth factor and the significance of mi- crovascular hyperpermeability in angiogenesis. Cr\"rrr se1.) Top Microbiol Immunol 237:97,1999. (Ringkasan yang baik mengenai kimiawi dan biologi VPF/VEGF.) Singer AJ, Clark RA: Cutaneous wound healing. N Engl J Med 341:738, 1999. (Uiasan bergambar yang cantik dan baik mengenai penyembuhan luka pada kulit.) Slavin J: Fibroblast growth factors: at the heart of angiogen- esis. Cell Biol Int 19:431, 1995. (Ulasan yang baik mengen.ri biologi dan kimiavvi FGF.) Yamagr-rchi Y, Yoshikawa K: Clrtaneor-rs wound healrng: .rn update, j Dermatol 28:521, 2001 . (Pandangan banr mengenai penyembuhan luka.)