Bab 46 Kerja Hormon yang Mempengaruhi Kadar Natrium dan Kalsium

4 6 Kerj a Hormon yang Mempengaruhi Kadar Natrium dan Kalsium Pada seseorang dengan berat A i r dan zat t e r l a r u t yang k i t a m i n u m terdistribusi ke dalam tiga kompartemen di 70 kg, terdapat air sebanyak se- dalam t u b u h : r u a n g intravaskular, interstisium, dan intrasel kitar 4 2 liter di dalam tubuh (airtubuh total, ATT). Sekitar dua pertiga A T T JGAN NATRIUM DAN AIRberada dalam ruang intrasel (28 liter). Sisa14 liternya terletak ekstrasel dan terbagi ke P e r u b a h a n mendadak j u m l a h a i r atau zat t e r l a r u t , misalnya n a t r i u m , di dalamdalam kompartemen intravaskular (dalampembuluh darah) yang mengandung 3,5 li- kompartemen tubuh berpotensi mengancam nyawa. K e t a h a n a n bergantung padater cairan (8-9% A T T )dan kompartemeninterstisium (cairan yang terdapat di seke- kemampuan k i t a m e l a k u k a n kompensasi terhadap berbagai perubahan mendadakliling sel) yang mengandung 10-11 litercairan (25% ATT). tersebut dengan mengaktifkan mekanisme homeostatik yang d i r a n c a n g untuk m e m u l i h k a n konsentrasi a i r dan zat t e r l a r u t ke tingkat n o r m a l secepat-cepatnya. H o r m o n u t a m a yang berperan dalam proses yang mengontrol keseimbangan n a t r i u m dan a i r tersebut a d a l a h hormon a n t i d i u r e t i k (ADH), peptida n a t r i u r e t i k a t r i u m ( a t r i a l n a t r i u r e t i c peptide, ANP), angiotensin II dan III, dan aldosteron. H o r m o n - h o r m o n tersebut a k a n dibahas di bab ini, dengan penekanan pada sifat• b i o k i m i a dan molekular ( T a b e l 4 6 . 1 ) . Tekanan osmotik terbentuk aki- G a r a m n a t r i u m m e r u p a k a n zat t e r l a r u t yang secara osmotis p a l i n g aktif dalam bat mengalirnya air melalui membran semipermeabel dari c a i r a n ekstrasel (CES). N a t r i u m dan a n i o n n y a menentukan 95% tekanan osmotik plasma dan c a i r a n interstisium.kompartemen cair yang mengandung zat Deviasi konsentrasi n a t r i u m CES d a r i n i l a i n o r m a l a k a n merangsangterlarut dalam konsentrasi rendah m e - mekanisme yang mengembalikan kadar n a t r i u m dan a i r ke tingkat n o r m a l .nuju kompartemen yang mengandung zat P e n i n g k a t a n konsentrasi n a t r i u m CES tidak saja m e r u p a k a n rangsangan k u a t bagiterlarut dalam konsentrasi yang lebih t i m b u l n y a rasa haus (sehingga asupan a i r m e n i n g k a t ) , tetapi j u g a terhadap penge-tinggi. l u a r a n A D H . A D H menyebabkan g i n j a l m e n a h a n a i r . P e n i n g k a t a n konsentrasi Tabel 46.1. Hormon yang Mengatur Keseimbangan Natrium dan Air Kerja Utama yang Berkaitan dengan Jaringan yang Dipengaruhi Keseimbangan Cairan dan Elektrolit Honnon ADH Resorpsi t Ginjal Aldosteron Resorpsi N a ' t Ginjal, kelenjar liur d a n keringat, kolon distal Ekskresi K* t ANP Ekskresi Na* t Ginjal Volume urin t Zona glomerulosa adrenal Renin i A n g i o t e n s i n I I 4^ Pembentukan aldosteron i Angiotensin II Pembentukan aldosteron t Zona glomemlosa adrenal Vasokonstriksi t Pembuluh resistensi penfer Angiotensin III Pembentukan aldosteron t Zona glomerulosa adrenal696

B A B 46 / K E R J A HORMON Y A N G M E M P E N G A R U H I K A D A R N A T R I U M DAN K A L S I U M 697n a t r i u m j u g a menyebabkan p e n u r u n a n resorpsi n a t r i u m oleh ginjal, akibatb e r k u r a n g n y a pembentukan aldosteron m e l a l u i sistem renin-angiotensin.Reaksi terhadap peningkatan beban n a t r i u m ini d i r a n c a n g u n t u k mengurangikelebihan beban n a t r i u m di dalam tubuh m e l a l u i proses pengenceran. P e n u r u n a nn a t r i u m CES m e n i m b u l k a n efek yang sebaliknya. Untuk mempertahankan volumeCES dan i n t r a v a s k u l a r yang n o r m a l , konsentrasi n a t r i u m tubuh total harusnormal. Efek vasokonstriksi angiotensin II dan A D H serta efek vasodilatasi A N P me-m u n g k i n k a n u k u r a n atau kapasitas j a r i n g a n vaskular berubah-ubah u n t u k meng-akomodasikan peningkatan ( m e l a l u i vasodilatasi) dan p e n u r u n a n ( m e l a l u i vaso-' konstriksi) volume c a i r a n intravaskular. P e m e l i h a r a n volume c a i r a n vaskular yangn o r m a l memastikan bahwa j a r i n g a n mendapat perfusi adekuat'darah a r t e r i yangkaya oksigen dan zat gizi, tetapi tidak sampai tahap yang menyebabkan j u m l a hplasma b e r l e b i h a n . Penambahan berlebihan tersebut dapat menyebabkan pening-k a t a n tekanan d a r a h dan a k h i r n y a kongesti j a n t u n g dan p a r u .METABOLIStVIE KALSIUMWalaupun asupan kalsium d a r i h a r i ke h a r i sangat bervariasi, konsentrasi kalsiumdi dalam c a i r a n intrasel dan ekstrasel sangatlah konstan. D a r i komponen i o n i kCES, h a n y a n a t r i u m yang diatur lebih ketat daripada k a l s i u m . N a m u n , di dalamsel konsentrasi kalsium d i k o n t r o l lebih ketat daripada konsentrasi n a t r i u m .M i s a l n y a , konsentrasi n a t r i u m di dalam CES 1 6 - 2 0 k a l i lebih besar daripada k o n -sentrasi di dalam sitosol sel n a m u n konsentrasi kalsium di l u a r sel 1 0 . 0 0 0 - 2 0 . 0 0 0k a l i lebih besar daripada konsentrasinya di dalam sel C i r i u m u m kematian sel,apapun sifat penyebabnya (misalnya hipoksia, t r a u m a , intoksikasi) a d a l a h pening-k a t a n kalsium intrasel melebihi konsentrasi kritis tertentu. Konsentrasi kritis kalsium intrasel serta konsentrasi kalsium di dalam CESdiatur oleh aktivitas terpadu dua hormon polipeptida, hormon p a r a t i r o i d (PTH)dan kalsitonin (CT), dan oleh v i t a m i n D^ bentuk aktif (1,25-dihidroksikolekal-siferol; l,25-(OH)2D2>), suatu hormon sterol ( T a b e l 4 6 . 2 ) . Terdapat lengkungu m p a n - b a l i k a n t a r a konsentrasi Ca^^ \"bebas \" (elemental, tidak t e r i k a t ke protein)di dalam d a r a h dan sintesis serta sekresi hormon kalsitropik i n i I o n kalsium (Ca^^) m e m i l i k i efek fisiologis penting di hampir semua j a r i n g a nt u b u h . K a l s i u m mempengaruhi permeabilitas membran terhadap a i r dan ionl a i n . K a l s i u m mengaitkan rangsang eksitasi s a r a f dengan kontraksi otot di tautneuromuskular, m e r u p a k a n komponen penting dalam j e n j a n g pembekuan d a r a h ,berfungsi sebagai komponen k r i s t a l yang stabil di dalam r a n g k a sehingga memper-kokoh penunjang s t r u k t u r a l , dan ikut serta dalam mengaitkan sinyal hormondengan efek intrasel.Tabel 46.2. Kerja Hormon yang Mengatur Keseimbangan KalsiumJaiingan Hormon paratiroid ; Kateltonin V i t a m i n P Aktir > (PTH) (OT) (1,a5-(0H),DJTulang Resorpsi Ca'* t R e s o r p s i C a ' * 4^ Meningkatkan mobilisasi Resorpsi P O / ' t Resorpsi P O / 'i Ca'* dari tulang dengan meningkatkan jumlah osteoklasGinjal . R e s o r p s i Ca\"\"* t Resorpsi Ca'* i Resorpsi Ca'* t Resorpsi P O / 'i Resorpsi PD,\" i R e s o r p s i H C G ; 4- Perubahan 25-(OH)D3 menjadi 1,25-(OH)A tUsus Absorpsi Ca'* t Absorpsi P O / ' t

698 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Rena Lischemia, s e o r a n g p e n s i u n a n p u s t a k a w a t i y a n g sehat y a n g b e r u s i a 72 tahun, mengalami nyeri kepala hebat yang berdenyut disertai pengli- hatan kabur. Sewaktu mengalami episode nyeri kepala hebat yang disertai rasa bergoyang, ia pergi ke kantor dokter tempat E m a Nemdy, yang sekarang menjadi mahasiswi kedokteran tingkat tiga, sedang magang di praktek swasta. Saat memeriksa tekanan darah Ny. Lischemia, yang selama ini selalu normal, E m a mendapatkan angka yang sangat meningkat dengan hasil rerata 215/124 m m H g . E m a juga mende- ngar bising (suara yang terdengar melalui stetoskop dan disebabkan oleh turbulensi darah sewaktu melewati suatu segmen arteri besar yang menyempit) sistolik-diastolik di sebelah kiri umbilikus pasien. E m a melaporkan temuannya kepada dokter dan mengatakan bahwa ia mencurigai bahwa peningkatan mendadak tekanan darah terse- but disebabkan oleh penurunan aliran darah k eginjal kiri Rena yang timbul cepat, mungkin akibat pertumbuhan plak aterosklerotikyang cepat di dalam lumen arteri re- nalis utama sebelah kiri. Dokter tersebut setuju dan memerintahkan pemeriksaan pen- citraan anatomik dan fungsional ginjal yang sesuai, yang memastikan kecurigaan Ema. Teresa Livermore p u l i h d a r i s e r a n g a n h e p a t i t i s n y a d a n , m e l a l u i d i e t s e i m - bang, berhasil menambah beratnya sebesar 14pon (6,3 kg). Namun, pada suatu sore, sewaktu iabemsaha bangkit dari tempat duduk yang empuk ia merasakan nyeri hebat di daerah tulang belakang lumbal bagian atas yang menyebar ke lateral k e pinggang kiri dan kanan. Karena nyeri hebat tersebut tidak menghilang, ia segera dilarikan ke ruang gawat damrat m m a h sakit. Dokter yang bertugas meme- rintahkan p e m e r i k s a a n s i n a r - X v e r t e b r a l u m b o s a k r u m . F o t o s i n a r - X t e r s e b u t m e m - perlihatkan fraktur kompresi berat pada vertebra lumbal kedua. Selain itu,di seluruh vertebra dan pelvis Teresa tampak osteopenia (nama u m u m yang menandakan ber- kurangnya tulang bermineral) berat. I a dirawat d i m m a h sakit dan diperintahkan untuk tirah baring. Diberikan analgesik parenteral serta penyuntikan kalsitonin ( C T ) salmon subkutis setiap hari. Setelah 3 hari, nyeri secara bertahap berkurang dan ia di- pulangkan dengan rejimenterapetik yang dirancang untuk meningkatkan mineralisasi tulang. H O R M O N YANG BERPERAN DALAM PENGATURAN KESEIMBANGAN AIR DAN NATRIUM Agar fungsi sel normal maka volume dan osmolalitas sel (konsentrasi zat terlamt per liter cairan intrasel) harus dipertahankan dalam rentang yang sempit. Parameter ini se- bagian diatur oleh faktor-faktor yang menentukan gradien konsentrasi zat terlamt (misalnya, untuk Na^) melintasi membran plasma sel. Faktor tersebut adalah difusi pasif air dan sebagian zat terlamt menembus membran sel dan transpor aktif ion oleh pompa yang menggunakan energi yang terletak di dalam membran sel. Volume dan osmolalitas sel yang konstan juga sampai tahap tertentu ditentukan oleh osmolalitas CES, yang sebagian ditentukan oleh A D H yang bekerja pada tubulus ginjal untuk mengatur ekskresi air bebas-zat terlamt k edalam urin. Apabila pemeliharaan konsentrasi zat terlamt C E S normal (osmolalitas) bergan- tung hanya pada mekanisme endokrin ini, volume darah dalam kompartemen vasku- lar (volume plasma) akan sangat berfluktuasi sepanjang hari karena asupan sehari- h a r i a i r d a n z a t t e r l a m t k i t a b e r s i f a t e p i s o d i k . A k i b a t s i f a t fluktuatif i n i , v o l u m e d a r a h yang relatif konstan tersebut hams dijaga, tentu saja, oleh banyak proses regulatorik. Faktor yang berperan mempertahankan hal tersebut, selain A D H , pada dasarnya juga bersifat endokrin. Faktor tersebut adalah sistem renin-angiotensin-aldosteron ( S R A A ) dan A N P . Efek utama hormon regulatorik tersebut adalah mempertahankan volume darah melalui efek pada metabolisme air dan natrium oleh ginjal, yang me- nentukan jumlah natrium dan air di mang ekstrasel.

BAB 46 / KERJA HORMON Y A N G MEMPENGARUHI K A D A R N A t R I U M DAN K A L S I U M 699Hormon AntidiuretikA D H , juga disebut vasopresin arginin (AVP), adalah suatu peptida yang memiliki 9 Osmoreseptorasam amino dengan sebuah jembatan disulfida (lihat Gbr. 44.3). H o r m o n ini disintesis A/aC/tsebagai prohormon di neuron hipotalamus yang badan selnya terletak di nukleus su-praoptikus dan paraventrikularis. Gen untuk A D H juga mengkode neurofisin H, suatu cAMP ATPprotein pengangkut yang menyalurkan A D Hke bawah melaluiakson yang berakhir dihipofisis posterior tempat penyimpanan A D H . PKA PKA Pengeluaran A D H dari vesikel penyimpanannya di neurohipofisis (hipofisis pos- (aktif) (inaktiOterior, pars nervosa), diatur terutama oleh osmolalitas plasma (konsentrasi zat terlaruty a n g s e c a r a o s m o t i s a k t i f d a l a m m i l i m o l / k g a i r p l a s m a ) ( G b r . 4 6 . 1 ) . '\"Setpoinf\" ( p a - Protein Protein-®tokan) rerata untuk osmolalitas plasma yang normal adalah 282 mmol/kg denganbatas normal plus-minus 1,8%. Apabila osniolalitas plasma meningkat melebihi am- mRNA DNAbang osmotik kritis sebesar 287 m m o l / k g , pengeluaran A D H meningkat cepat. Penge- ^Translasiluaran ini merupakan konsekuensi aktivitas osmoreseptor yang terletak di membran Akuaporin-2sel neuron supraoptikus dan paraventrikularis hipotalamus dan mungkin juga di selsistem arteri karotis. Osmostat ini mampu mendeteksi peningkatan sekecil 3-5% d iatas osmolalitas plasma \"patokan\", terutama apabila kecepatan peningkatannya tinggi(>2%perjam). Faktor hemodinamik juga cukup berpengaruh pada pengeluaran A D H . Penurunantekanan darah arteri rerata dan/atau volume plasma \"efektif sekecil 10% dapat dide-teksi oleh reseptor peka-tekanan (baroreseptor) yang terletak di sel atrium kiri jantungdan, dengan tingkat yang lebih rendah, sinus karotikus. Melalui suatu jalur aferenpolisinaps, impuls saraf yang dihasilkan akibat penurunan \"regangan\" baroreseptortersebut mempengaruhi neuron di nukleus supraoptikus dan paraventrikularis hipota-lamus untuk mengeluarkan A D H . Efek biologis utama A D H adalah meningkatkan resorpsi air bebas dari urin di da-lam lumen bagian distal tubulus ginjal k edalam sel tubulus (lihat Gbr. 46.1). A D Hberikatan dengan reseptor spesifik V 2 di membran nonluminal (basolateral) sel terse-but, menyebabkan pengaktifan adenilat siklase, yang membentuk c A M P . c A M Pmengaktifkan protein kinase A , yang kemudian melakukan fosforilasi terhadap pro-tein yang merangsang ekspresi gen untuk akuaporin-2 (suatu anggota famili proteinserupa yang membentuk saluran air). Akuaporin-2 bermigrasi kemembran luminalsel tubulus, menembusnya dan membentuk pori atau saluran tempat air secara bebasberdifusi kedalam sel tubulus. A i r kemudian mengalir melalui saluran di membranplasma menuju kedalam ruang interstisium. Akhirnya air masuk kembali ke dalamdarah.Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron (SRAA)S R A A adalah penentu utama kestabilan volume dan osmolalitas C E S , garis tengah lu- ^ Sitoplasma I, J H2O H2O H2O 1II Jmen pembuluh darah, serta tingkat perfusi jaringan (Gbr. 46.2). Jenjang enzim Sel tubulus(renin)-hormon peptida (angiotensin n)-hormon steroid (aldosteron) ini melaksana- ginjalkan fungsi penting tersebut melalui kapasitas spesifiknya mendeteksi dan melawan Urinekspansi atau kontraksi kompartemen natrium dan air di dalam tubuh.Fisiologi fungsi homeostatik S R A A yang kompleks dapat secara singkat diringkas G b r . 4 6 . 1 . Sekresi dan kerja A D H dihasilkan oleh neuron di hipotalamus dan disimpan ter-menggunakan kontraksi volume akut sebagai perangsangnya. Apabila seorang pasien ikat ke neurofisin (NPII) di hipofisis posterior. A D H disintesis dan dikeluarkan sebagai re-muntah terus-menerus, selama berjam-jam dan tidak dapat minum, volume C E S spons terhadap peningkatan konsentrasi na- trium dan penurunan volume plasma. A D Hmengalami kontraksi (berkurang) secara akut. Akibatnya, tekanan perfusi pada berikatan dengan reseptor di permukaan sel, merangsang pengaktifan protein kinase Aarteriol aferen yang terletak proksimal dari kedua berkas kapiler glomerulus ginjal ( P K A ) . P K A melakukan fosforilasi berbagai protein yang merangsang sintesis akuaporin,turun. Sel jukstaglomerulus yang terletak di dinding arteriol tersebut merasakan pe- suatu protein yang membentuk saluran di membran tubulus ginjal. Air, yang diserap me-nurunan \"regangan\" elastik pada dinding pembuluh dan, akibatnya, mengeluarkan lalui saluran ini, masuk ke dalam darah.enzim renin ke dalam darah kapiler glomerulus. Hati membentuk dan mengeluarkanpolipeptida angiotensinogen (substrat renin). Renin melakukan pemutusan angio-tensinogen untuk menghasilkan suatu dekapeptida, angiotensin I(Al) di dalam ginjal.Angiotensin I ,yang tidak memiliki efek biologis intrinsik, bekerja sebagai substratu n t u k e n z i m p e n g k o n v e r s i - a n g i o t e n s i n {angiotensin-converting enzyme, A C E ) , y a n g

700 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Gangguan klinis akibat disfungsi • TD Angiotensinogen sumbu hipotalamus-hipofisis iVoJume posterior pada manusia yang tpaling sering dijumpai adalah defisiensi Glomerulus A4sekresi vasopresin (ADH). Defisiensi inimenyebabkan kelainan yang dikenal se- angiotensin-bagai diabetes insipidus, yang terjadi convertingekskresi sejumlah besar urin encer se- enzymehingga terjadi pemekatan cairan tubuh jika (ACE)tidak diberikan A D H eksogen. Yang lebih jarang dijumpai adalahekskresi A D H yang berlebihan dan tidaksesuai akibat berbagai proses patologis(misalnya infeksi sistem saraf pusat (SSP)yang merangsang pengeluaran ADH). Sin-drom sekresi A D H yang tidak sesuai ini(syndrome of inappropriate ADH secre-tion, S I A D H ) m e n y e b a b k a n r e t e n s i a i r g i n -jal yang berlebihan dan pengenceran cair-an tubuh. Duktus ^pengumpul korteks G b r . 46.2. Sistem renin-angiotensin-aldosteron ( S R A A ) . Penurunan tekanan darah, volume darah, atau konsentrasi natrium dalam darah yang membasahi sel jukstaglomerulus (JG) ginjal akan merangsang pengeluaran renin dari sel JG. 1. Renin mengkatalisis pengubahan angiotens- inogen menjadi angiotensin I ( A l ) . 2. A l diubah menjadi A I I oleh angiotensin-converting en- zyme ( A C E ) . A I I (3) merangsang pengeluaran aldosteron dari korteks adrenal, dan (4) menye- babkan vasokonstriksi arteri perifer. 5. Aldosteron merangsang resorpsi Na^ dan ekskresi oleh sel tubulus ginjal. Garis terputus-putus menandakan pengaturan umpan-balik sistem RAA. melakukan pemutusan dua asam amino dari A l (terutama di paru), untuk membentuk suatu oktapeptida, angiotensin I I (AII). A I I memiliki beberapa efek yang berperan memperbaiki volume CES yang berkurang. Salah satu efek A I I adalah meningkatkan pembentukan dan sekresi al- dosteron oleh sel glomerulosa adrenal. A I I dapat diubah menjadi angiotensin I I I (AIII), suatu heptapeptida yang memiliki kemampuan setara merangsang pengeluar- an aldosteron adrenal dan, seperti A I I , menghambat sekresi renin. Aldosteron, suatu mineralokortikoid kuat yang dihasilkan oleh korteks adrenal, menyebabkan reab- sorpsi natrium dan air oleh bagian distal tubulus ginjal (serta kolon distal serta kelen- jar keringat dan liur), yang bekerja untuk memperbaiki volume CES yang berkurang. Kedua, A I I menyebabkan peningkatan reabsorpsi Na^ dan air di tubulus ginjal secara langsung. Ketiga, A I I(AIII tidak) memiliki efek vasokonstriksi langsung yang kuat pada pembuluh resistensi di dalam tubuh, sehingga jaringan vaskular berkontraksi un- tuk mengakomodasi kontraksi volume akibat muntah tersebut. Akibatnya, tekanan darah dan perfusi jaringan dipertahankan. A I I juga mengaktifkan sistem saraf adren- ergik (simpatis) sehingga terjadi pengeluaran norepinefrin, yang juga menyebabkan vasokonstriksi dan mengkompensasi setiap kecenderungan hipotensi dan hipoperfusi yang ditimbulkan oleh muntah-muntah. Akhirnya, A I I yang dikeluarkan di dalam SSP merangsang rasa haus yang, setelah muntah terhenti, mendorong pasien m i n u m sehingga volume C E S yang berkurang dapat diganti. Apabila gangguan terhadap volume C E S tubuh adalah penambahan berlebihan (misalnya transfusi darah berlebihan) dan bukan kontraksi, maka aktivitas S R A A

B A B 46 / KERJA HORMON Y A N G MEMPENGARUHI K A D A R N A T R I U M DAN K A L S I U M 701akan tertekan karena volume CES yang meningkat akan menyebabkan sinyal \"re-gangan berlebihan\" pada sel jukstaglomerulus penghasil renin diginjal, dan penge-luaran renin akan menurun. Akibatnya, kadar A I I danaldosteron dalam darah jugaberkurang sehingga terjadi vasodilatasi dan peningkatan ekskresi natrium dan air kedalam urin (serta tinja, keringat, dan air liur), yang semuanya membantu memulihkanvolume C E S yang meningkat tersebut.RENINRenin adalah suatu protease yang sangat spesifik untuk angiotensinogen (substratrenin). Prekursor biologis renin matang diperkirakan adalah suatu praproenzim (dise-but \"prorenin\"). Angiotensinogen adalah suatu globulin a i yang dikeluarkan olehhati. Empat belas residu asam amino terminal-Nnya mengandung sekuens asamamino A LANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYMEAngiotensin-converting enzyme ( A C E ) a d a l a h s u a t u p e p t i d a s e d e n g a n b e r a t m o l e k u l50.000 yang mengeluarkan dipeptida terminal-C pada A l untuk menghasilkan AII.A C E terdapat dalam jumlah besar di selendotel kapiler paru sehingga bukan meru-pakan enzim penentu kecepatan pembentukan AII.ANGIOTENSINAngiotensin I I adalah suatu oktapeptida dengan banyak efek biologis. A I I berikatan Konsentrasi A C E plasma berku-dengan reseptor membran plasma sel dilapisan glomerulosa korteks adrenal, sel otot rang pada pasien yang meng-polos vaskular, dan jaringan sasaran lainnya. Reseptor yang telah aktif tersebut me- idap berbagai penyakit parurangsang protein G yang kemudian mengaktifkan fosfolipase C. Fosfolipase C mela- yang mengenai parenkim, misalnya em-kukan pemutusan fosfatidilinositol bisfosfat (PIP2), membentuk inositol trisfosfat fisema d a n fibrosis kistik, d a n meningkat(IP3) d a n d i a s i l g l i s e r o l ( D A G ) . IP3 m e n g a k t i f k a n s a l u r a n C a ^ ^ ( y a n g m e m i l i k i p i n t u pada penyakit granulomatosa yang me-l i g a n ) , s e h i n g g a t e r j a d i p e n g e l u a r a n Ca^\"^ d a r i r e t i k u l u m e n d o p l a s m a k e s i t o s o l . B a i k nyerang paru misalnya sarkoidosis.D A G maupun Ca^^ mengaktifkan protein kinase C, yang kemudian melakukan fosfo-rilasi terhadap protein sel sasaran. Hal inimenghasilkan respons biologis spesifik-AII(misalnya, sekresi aldosteron, vasokonstriksi).ALDOSTERON ' 'S I n h i b i t o r A C E a d a l a h o b a t y a n g digunakan untuk mengobati hi-Aldosteron adalah mineralokortikoid yang paling poten di dalam tubuh manusia. Hor- pertensi jenis tertentu. Obat inim o n steroid ini berdifusi dari darah ke dalam sitosol sel sasaran dan berinteraksi de- bekerja dengan menghambat angf/ofens/n-ngan reseptor spesifik (mungkin terletak di sitosol dan inti sel). Kompleks hormon- converting enzyme.reseptor berikatan dengan elemen respons spesifik pada D N A yang kemudian menye-babkan pengaktifan gen tertentu. Terjadi pembentukan protein spesifik yang meng- Hipertensi atau tekanan darahubah aliran Na^, K ^ , Mg^\"^, dan air menembus membran sel sasaran. tinggi dapat timbul apabila jum- lah darah yang dipompa keluar Mekanisme pasti bagaimana protein yang pembentukannya dipacu oleh aldoste- dari jantung permenit (curah jantung) me-ron ini memperantarai perubahan tersebut tidak diketahui, tetapi terdapat tiga ke- ningkat dan/atau garis tengah lumen pem-mungkinan mekanisme (Gbr. 46.3). Yang pertama, disebut \"teori permease\", menya- buluh resistensi otot di jaringan perifer me-rankan b a h w a aktivitas (atau m u n g k i n j u m l a h ) saluran penghantar Na\"^ d i m e m b r a n nurun akibat vasokonstriksi (sehingga ter-luminal sel tubulus ginjal distal meningkat, sehingga terjadi peningkatan pergerakan jadi peningkatan resistensi perifer total,pasif Na\"^ dari u r i n k e d a l a m sel tubulus. Hipotesis kedua, \" t e o r i energi\", mengisyarat- RPT). Plak aterosklerotik pada arteri re-kan bahwa aldosteron menginduksi pembentukan enzim (misalnya, sitrat sintase) nalis kiri Rena Lischemia secara bermak-yang meningkatkan kapasitas siklus A T Kmenghasilkan elektron bagi rantai transpor na menurunkan tekanan perfusi darahelektron mitokondria sehingga kapasitas membentuk A T P untuk menghasilkan energi yang mencapai ginjal kiri sehingga terjadiuntuk transpor ion aktif juga meningkat. Hipotesis ketiga menyarankan bahwa protein pengaktifan SRAA. Hal ini menyebabkan peningkatan curah jantung dan RPT.

702 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Curah jantung Rena Lischemia Lumen Aldosteron meningkat karena meningkat- Duktus Interstisium nya sekresi aldosteron (yang Pengumpulterjadi akibat pengaktifan S R A A ) yang Korteksmenyebabkan peningkatan mencolok re-tensi natrium dan air oleh ginjal. Retensinatrium dan air meningkatkan volumeplasma sehingga volume darah yang di-pompa dari jantung per menit (curah jan-tung) meningkat. S e b e l u m d i t e m u k a n n y a magne- tic resonance angiography d a n duplex color Doppler i s o t o p i kyang modern untuk menentukan aliran da-rah ginjal, diagnosis fungsional stenosisarteri ginjal ditegakkan dengan membukti-kan adanya peningkatan aktivitas reninplasma di dalam darah vena renalis di sisiarteri ginjal yang stenotik dibandingkandengan aktivitas di darah vena yang ber-asal dari ginjal normal. Gbr. 46.3. Perkiraan kerja aldosteron. Aldosteron merangsang pembentukan protein di sel tu- bulus ginjal. Protein ini mungkin (1) merupakan komponen saluran Na^ yang meningkatkan re- sorpsi Na^ dari urin; (2) enzim pada siklus A T K yang meningkatkan kapasitas pembentukan ATP; dan (3) Na^,K^-ATPase yang meningkatkan kecepatan pertukaran Na^ dan K \" antara kompartemen intrasel dan darah. Hasil akhir adalah peningkatan resorpsi Na^ dari urin dan ekskresi K^. baru yang disintesis di dalam sel sasaran (setelah diinduksi oleh aldosteron) mengak- tifkan pompa Na^,K\"^-ATPase yang sudah terdapat di membran basolateral sel tubulus ginjal atau menyebabkan pembentukan pompa baru. Bukti yang ada sekarang condong mengisyaratkan bahwa efek primer aldosteron adalah meningkatkan aktivitas saluran penghantar Na^ d i membran luminal dan bahwa pembentukan A T P serta peningkatan aktivitas pompa Na^,K^-ATPase merupakan efek sekunder. Jawaban masalah ini masih menunggu eksperimen lebih lanjut. - ^ ^ i m k M J R I U R E T I C PEPTIDE ANP A t r i a l n a t r i u r e t i c peptide ( p e p t i d a n a t r i u r e t i k a t r i u m , A N P ) a d a l a h s u a t u p e p t i d a y a n g terdiri dari 28 asam amino (juga disebut atriopeptin I) dengan sebuah jembatan disul-Gbr. 46.4. Struktur peptida natriuretik atrium fida sistein-ke-sistein (Gbr. 46.4). Zat ini disintesis dan disimpan sebagai praprohor-(ANP). N adalah terminal-N, dan C adalah ter- mon yang terdiri dari 126 asam amino oleh kardiosit di atrium kanan (dan mungkinminal-C peptida. kiri) dan disekresikan sebagai suatu dimer inaktif Dimer ini diubah menjadi mono- mer aktif di dalam plasma. Pemrosesan enzimatik yang mengeluarkan asam amino dari ujung terminal-C dan ujung terminal-N menghasilkan sebuah peptida dengan 20 asam amino (atriopeptin H), yang m u n g k i n merupakan spesies dengan potensi biolo- gis terkuat. Terdapat beberapa faktor yang mengatur pengeluaran A N P , tetapi peningkatan volume darah dan tekanan vena sentral merupakan sekretogog utama. Rangsangan lain adalah peningkatan tekanan darah, peningkatan osmolalitas serum, peningkatan

B A B 46 / KERJA HORMON Y A N G MEMPENGARUHI K A D A R NATRIUM DAN K A L S I U M 703kecepatan denyut jantung, dan peningkatan kadar katekolamin didalam darah. Glu- 46.1: Seorang pria berusia 23kokortikoid juga meningkatkan pembentukan A N P melaluiefek pengaturan pada gen tahun mengidap tumor nonse-ANP. kretorlk di bagian superior kelen- jar hipofisis anterior yang kemudian diang- Seperti diisyaratkan oleh namanya, ginjal adalah sasaran utama A N P walaupun kat secara bedah melalui sinus transsfe-hormon inijuga bekerja pada arteri resistensi perifer. D i ginjal, A N P meningkatkan noldalis. Ahli bedah saraf membuat te-tonus glomerulus arteriol eferen (yang keluar) sementara menurunkan tonus arteriol gangan ke arah bawah yang agak besarglomerulus aferen (yang masuk). Hal ini menyebabkan tekanan filtrasi glomerulus terhadap tangkai hipofisis sewaktu ber-meningkat. Selain itu, A N P meningkatkan kecepatan filtrasi glomerulus tanpa secara usaha membuka tumor. Walaupun pas-bermakna meningkatkan aliran darah ginjal. Efek ini menyebabkan peningkatan cabedah semua fungsi hormon hipofisisekskresi natrium (natriuresis) dalam urin yang relatif encer dalam j u m l a h besar. anteriornya normal, pasien mengalami po-Ekskresi natrium juga ditingkatkanmelaluiefek supresif A N P pada sekresi renin dari liuria (volume urin besar) berat. Defisiensisel jukstaglomerulus ginjal. Penekanan S R A A menyebabkan peningkatan ekskresi hormon apa yang menyebabkan pollurianatrium dan vasodilatasi perifer. Ekskresi natrium juga ditingkatkan melalui efek tersebut?langsung A N P pada tubulus ginjal proksimal serta efek inhibitorik tidak langsungpada pembentukan dan pengeluaran aldosteron adrenal. Akhirnya, A N P menghambat sekresi A D H dari seldi hipofisis posterior. Hasildari semua efek A N P inidirancang untuk membalikkan semua proses patologis yangmenyebabkan ekspansi kompartemen natrium dan airdi dalam tubuh (Gbr. 46.5).Sinyal yang mengaktifkan A N P berlawanan dengan sinyal yang merangsang pem-bentukan A H . Dalam beberapa hal, mekanisme kerja A N P bersifat unik. Pengikatan ligan ke re-septornya tidak menyebabkan pengaktifan protein G intermediar. Reseptor A N P dimembran plasma adalah suatu protein dengan aktivitas guanilat siklase intrinsik.Ranah pengikat ligannya terletak diruang ekstrasel, dan reseptor ini memiliki hanyasebuah ranah yang terentang menembus membran. Dalam keadaan tidak terikat (inaktif), ranah intrasel reseptor A N P mengalami fos-forilasi tingkat tinggi. Setelah mengikat A N P ke reseptor, terjadi pengaktifan guanilatsiklase yang mengkatalisis pembentukan G M P siklik ( c G M P ) dari G T P . D i dalam selglomerulosa adrenal, c G M P menghambat pembentukan aldosteron secara langsungserta tidak langsung (yang tidak langsung melalui efek supresif pada pembentukanc A M P ) . S e l a i n i t u , c G M P m e n g h a m b a t p e n g e l u a r a n a l d o s t e r o n j a d i ipreformed) k edalam ruang ekstravaskular. Di sel sasaran di ginjal danpembuluh darah, pengaktifan c G M P menyebabkanfosforilasi protein, yang, melalui mekanisme yang masih perlu ditentukan lebih lan-jut, menimbulkan efek biologis A N P di jaringan-jaringan tersebut.Gbr. 46.5. Kerja A N P . A N P menghambat pembentukan dan sekresi renin, aldosteron, danA D H (AVP). A N P juga melemaskan otot polos vaskular. Hasil akhir adalah peningkatanekskresi Na^ dan air dari ginjal dan penurunan tekanan darah.

704 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR Apabila seorang dokter meme- HORMON YANG MEMPENGARUHI rintahkan pemeriksaan \"kadar kalsium\" dalam darah tanpa METABOLISME KALSIUMspesifisikasi lebih lanjut, maka angka yangdilaporkan oleh laboratorium mencermin- Terdapat tiga sistem atau lengkung regulatorik tumpang-tindih yang terpadu erat olehkan kalsium \"total\"yang ada. Kalsium total perubahan kadar kalsium bebas (tidak terikat), hormon paratiroid (PTH), dan kalsi-ini terdistribusi dalam tiga fraksi utama: tonin ( C T ) dalam darah. Masing-masing sistem beroperasi melalui jaringan sasaranfraksi yang terikat k eprotein, bebas (ele- peka-hormon kalsitropik (tulang, usus, ginjal). D a l a m proses tersebut, terjadi pening-mental, tidak terikat, atau terionisasi), dan katan atau penurunan pengaktifan vitamin D , bergantung pada kadar fosfor, P T H ,membentuk kompleks. Fraksi yang terikat dan, mungkin C T dalam darah. Efek fisiologisutama ketiga hormon pengatur kalsiumke protein membentuk 40-48% dari Ca'* tersebut tercantum di Tabel 46.2.serum total. Tujuh puluh lima sampai 85%Ca'' terikat k e albumin d a n 15-25% ke Aktivitas terpadu tiga organ sasaran hormon aktif-kalsium dan empat faktorglobulin. Ca'*bebas atau tidak terikat pengontrol (l,25-(OH)2D3, C T , P T H , dan Ca^^ bebas plasma) paling mudah dijelas-m e m b e n t u k 4 5 - 5 0 % dari Ca^* total. Sekitar kan dengan menggunakan model dengan kadar Ca^^ bebas dalam darah turun menda-8% dari Ca'* total membentuk kompleks di dak di bawah normal. Rangsangan hipokalemik inimenyebabkan peningkatan sekresidalam plasma terutama dengan bikarbo- P T H dari sel c/z/e/kelenjar paratiroid dan penurunan pengeluaran C T dari sel parafo-nat, sitrat, laktat, atau sulfat likularis tiroid. Perubahan h o r m o n tersebut menyebabkan peningkatan resorpsi Ca^^ dari tulang, penurunan ekskresi kalsium oleh ginjal, dan peningkatan penyerapan Ca^^ ADP dari usus. P T H merangsang pembentukan l,25-(OH)2D3 dari 25-(OH)D3 di ginjal, Protein yang meningkatkan pembentukan protein pengangkut Ca^^ d iselusus halus yang mempermudah masuknya Ca^^ ke dalam darah. modulator Melalui ketiga mekanisme tersebut, kadar Ca^^ bebas dalam darah yang sebe- Aktivitas lumnya subnormal meningkat ke kadar yang sedikit melebihi batas atas rentang nor- sasaran mal. Akibatnya, sekresi P T H tertekan dan pengeluaran C T meningkat. Perubahan ini menurunkan resorpsi tulang, meningkatkan ekskresi Ca^^ k edalam urin, dan menu- Mitokondria runkan penyerapan Ca^^ dari makanan di usus. Gaya homeostatik ini bekerja sampai konsentrasi Ca^^ bebas di dalam darah yang sebelumnya meningkat turun tepat di ba-G b r . 4 6 . 6 . Proses transpor kalsium. Lihat teks wah kadar fisiologis,yang mendorong terjadi siklus. Semua reaksi dalam jenjang iniuntuk penjelasannya. berlangsung dalam waktu kurang dari satu detik danberfungsi untuk memperta- hankan kadar Ca^^ bebas dalam darah dalam rentang sempit tanpa banyak fluktuasi 46.1: Trauma pada tangkai hi- walaupun asupan kalsium dalam makanan sangat beragam. pofisis menyebabkan gangguan temporer sumbu hipotalamus- Proses transpor ikut berperan mengatur konsentrasi Ca^^ bebas d i dalam sitosolhipofisis posterior sehingga pembentukan dan dalam organel subselular. Perubahan kecil (dalam rentang mikromolar) kon-dan pengeluaran A D H berkurang. Akibat- sentrasi Ca^^ bebas intrasel membantu memperantarai kerja hormon d i jaringannya, terjadi pengeluaran air dalam jumlah sasaran. Konsentrasi Ca^^ sitosolikdipertahankan dalam kadar submikromolar walau-besar melalui urin. pun Ca^^ dalam cairan ekstrasel memiliki konsentrasi milimolar. \"Kebocoran\" atau Pada kasus pasien ini, polluria ber- i n f l u k s Ca^\"^ y a n g terus m e n e r u s k e d a l a m i n t e r i o r sel y a n g b e r l a n g s u n g m e n g i k u t i pe-langsung selama 5 hari, selama itu kehi- nurunan gradien elektrokimia inimenyebabkan Ca^^ intrasel harus selalu dipompa ke-langan cairan yang terjadi diganti melalui l u a r d a r i s i t o s o l k e e k s t e r i o r sel. Ca^\"^ j u g a b e r p i n d a h d a r i s i t o s o l k e d a l a m o r g a n e lcairan infus. Kemudian ekskresi urin kem- subselular. U n t u k itu, membran mengandung mekanisme pengangkut Ca^^ misalnyabali normal karena kemampuan pasien transporter Ca^^-ATPase dan antiport Ca^^-Na^ untuk membran plasma, antiportmengeluarkan A D H telah pulih secara Ca^'\"-Na^ untuk membran mitokondria, dan Ca^^-ATPase untuk membran retikulumspontan. endoplasma dan retikulumsarkoplasma. Interaksi tersebut diringkaskan dalam Gam- bar 46.6. \"Protein modulator\" yang diperlihatkan dalam Gambar 46.6 diwakili oleh satu dari beberapa protein yang mengikat Ca^^ untuk menjalankan berbagai fungsi sel. Misalnya, kalmodulin ( C M ) adalah sebuah protein kecil dengan berat molekul sekitar 16.700 yang dapat membentuk kompleks dengan 4 ion Ca^^. Protein ini kemudian mengalami perubahan konformasi sehingga kompleks Ca^^-kalmodulin dapat ber- ikatan erat dengan berbagai protein sasaran (lihat Bab 9). Apabila terjadi peningkatan Ca^^ sitosol karena suatu sebab, C M mengikat Ca^^ yang masuk dan kompleks yang terbentuk mengikat pompa Ca^^-ATPase di membran plasma. Hal ini akan mening- k a t k a n t r a n s p o r Ca^\"^ d a r i s i t o s o l k e C E S , s e h i n g g a k a d a r Ca^^ s i t o s o l i k k e m b a l i k e normal. Ca^^-CM juga dapat berikatan dengan enzim sehingga enzim tersebut aktif dan mempengaruhi metabolisme berbagai substrat. Ca^^-CM mungkin memiliki fungsi lain, misalnya inhibisipembentukan mikrotubulus. Terdapat sekelompok protein regulator atau modulator lain yaituprotein troponin- tropomiosin ( T - T M ) yang secara fisik terletak di permukaan pertemuan protein kon-

B A B 46 / K E R J A HORMON Y A N G MEMPENGARUHI K A D A R NATRIUM DAN K A L S I U M 705traktil, aktin danmiosin. Hal ini mencegah kontak fisik keduanya sehingga pemen-dekan dapat dicegah. Apabila Ca^^ sitosolik sel otot meningkat, T - T M akan mengikatCa^^ sehingga konfigurasinya berubah sedemikian rupa sehingga penggabunganaktin-miosin dapat terjadi dan otot berkontraksi.Hormon ParatiroidP T H adalah suatu polipeptida yang terdiri dari 84asam amino dengan berat molekul •o T e r s e d i a p e m e r i k s a a n radioim-9.500. H o r m o n ini disintesis disel c/2/e/paratiroid sebagai suatu praprohormon yang munoassay untuk m e n g u k u r b e -kemudian mengalami pemutusan untuk membentuk P T H matang, yang disimpan di mJ berapa spesies PTH, termasukdalam vesikel sekretorik yang kemudian dapat dikeluarkan ke dalam darah apabiladiperlukan (lihat Gbr. 43.4). Simpanan P T H utuh ini dapat diuraikan di dalam kelen- molekul utuh (aktif secara biologis), frag-jar menjadi bermacam-macam fragmen, suatu proses yang mungkin sebagian diaturoleh konsentrasi ion Ca^^ bebas dalam plasma. (Penguraian meningkat apabila kon- men terminal-N (aktif secara biologis),sentrasi Ca^^ bebas tinggi danmenurun apabila konsentrasi tersebut rendah). Frag-men-fragmen ini dikeluarkan dari kelenjar bersama dengan P T H matang. Fragmen serta fragmen mid-molekul dan fragmenyang mengandung 34 asam amino dari terminal-N P T H memiliki aktivitas biologispenuh. terminal-C (keduanya tidak aktif secara Seperti diperlihatkan dalam Gambar 46.7, P T H utuh dan fragmennya disekresikan biologis). Fragmen terminal-C yang tidakke dalam darah sebagai respons terhadap kadar Ca^^ bebas dalam sirkulasi yang ren-dah. H o r m o n i n i m e n y e b a b k a n k o n s e n t r a s i Ca^\"^ bebas s e r u m m e n i n g k a t k e k a d a r te- aktif tersebut memiliki waktu-paruh yangpat di atas rentang normal (di atas patokan kritis). Y a n g terakhir ini berfungsi sebagais i n y a l \" u m p a n - b a l i k n e g a t i f b a g i s e l chief kelenjar p a r a t i r o i d s e h i n g g a p e n g e l u a r a n jauh lebih lama daripada fragmen aktif.P T H d a n f r a g m e n n y a l e b i h l a n j u t t e r h a m b a t s a m p a i k a d a r Ca^\"^ b e b a s d a l a m d a r a hkembali turun dibawah ambang spesifik atau patokan kritis tertentu. Dengan demikian, pengukuran konsentra- Setelah disekresikan ke dalam darah, P T H utuh diinaktifkan oleh proteolisis. si fragmen tersebut dalam darah diguna-Enzim di hati dan ginjal menghasilkan fragmen tambahan berupa molekulyang terdiridari 84asam amino. kan untuk menilai kecepatan sekresi ke- lenjar paratiroid.Gbr. 46.7. Pengaturan hormon paratiroid (PTH). P T H merangsang ( 0 ) penyerapan kalsiumdari tulang dan dari urin. Hormon ini juga merangsang hidroksilasi 25-hidroksikolekalsiferol diginjal untuk membentuk 1,25-dihidroksikolekalsiferol (l,25-(OH)2D3), yang meningkatkanpenyerapan Ca^^ di usus. Peningkatan konsentrasi Ca^^ di cairan ekstrasel (CES) menghambatpengeluaran P T H (©).

C-706 BAGIAN VIII / E N D O K R I N O L O G I M O L E K U L A R Pada wanita pramenopaus, es- Efek biologis P T H danfragmen terminal-Nnya yang aktif (lihat Tabel 46.2) di trogen ovarium membantu ginjal, kerangka, dan secara tidak langsung di usus diperantarai oleh pengikatan P T H mempertahankan densitas m i - ( a t a u fragmennya) k e r e s e p t o r d i m e m b r a n p l a s m a j a r i n g a n s a s a r a n . P e n g i k a t a n i n ineral pada tulang. Hal ini sebagian terjadi akan mengaktifkan adenilat siklase danserangkaian fosforilasi yang menghasilkandengan menekan aktivitas osteolitik (re- respons selterhadap P T H (misalnya, reabsorpsi Ca^^ d itubulus proksimalis ginjal,sorpsi tulang) berbagai sitokin yang diben- stimulasi aktivitas osteoklastik di tulang). c A M P mungkin bukan satu-satunya peran-tuk secara lokal ditulang. Seiring dengan tara kedua yang predominan bagi P T H . Inositol trisfosfat, D A G ,dan Ca^^ sitosolik itupenurunan pembentukan estrogen gonad sendiri juga dapat memperantarai sebagian atau semua efek biologis P T H .pada wanita perimenopaus, efek protektifini juga berkurang. Akibatnya, terjadi pe- Parathyroid Hormone-Related Proteinningkatan pertukaran/perputaran tulangyang disertai hilangnya 1- 2 % tulang terkal- P a d a m a n u s i a , parathyroid hormone-relatedprotein (PTHrP, proteinterkait-hormonsifikasi setiap tahun. Kehilangan ini dapat,sebagian, dipulihkan dengan pemberian paratiroid) terdapat sebagai beberapa peptida yang memiliki 139-173 residu asamterapi penggantian estrogen, yang telahdigunakan untuk mengobati osteoporosis amino. Delapan residu asam amino yang pertama pada terminal-N P T H r P identik de-Teresa Livermore.• ngan residu P T H , tetapi tidak terdapat homologi yang bermakna pada bagian molekul PTHrP ditemukan sewaktu dila- sisanya. Karakteristik struktural ini menjelaskan mengapa gambaran biokimia hiper- kukan berbagal riset untuk me- ngetahui mekanisme bagaima- kalsemia nonmetastatik yang berkaitan dengan kanker tertentu penghasil PTHrP ektopik mirip dengan gambaran pada hiperparatiroidisme primer. Perbedaan bagianna kanker menyebabkan hiperkalsemia. molekul sisanya menjelaskan mengapa sebagian besar antiserum terhadap P T H tidakPTHrP disekresikan oleh banyak tumor, mendeteksi aktivitas PTHrP dalam plasma atau tumor pasien dengan hiperkalsemiadan kerjanya pada tulang d a n ginjal se- humoral akibat keganasan.rupa dengan kerja P T H asli sehingga me- P T H dan P T H r P bersaing mengikat reseptor di membran plasma sel sasaran P T H . PTHrP, seperti P T H , mengaktifkan adenilat siklase ditulang dan ginjal. Kedua hor-nimbulkan hiperkalsemia. Kemudian, da- m o n secara spesifik berikatan dengan reseptor di selosteoblastik tulang untuk me- ningkatkan resorpsi tulang dan dengan reseptor di sel tubulus ginjal untuk meningkat-pat dibuktikanadanya m R N A untuk PTHrP kan ekskresi fosfat serta menurunkan ekskresi kalsium.di jaringan normal seperti sel epitel (mi-salnya, kulit, paru, usus, ginjal), sel e n -dokrin (misalnya, paratiroid, tiroid, gonad,pankreas, adrenal), otot (misalnya, mio- Seperti P T H , P T H r P menyebabkan relaksasi otot polos vaskular serta otot polos lambung, uterus, dan kandung kemih. Dengan demikian, PTHrP, yang bekerja me-kardium, otot rangka, otot polos), serta lalui mekanisme parakrin, dapat memodulasi perfusi jaringan serta tonus lambung, uterus, dan kandung kemih.otak, tulang, dan hati. Efektivitas C Tparenteral seba- Kalsitonin gai terapi kronik untuk osteopo- rosis terbatas, tetapi obat ini me- Kalsitonin adalah suatu polipeptida linear dengan berat molekul 3700. Zat ini diben-miliki efek analgesik di tempat fraktur akutsehingga digunakan secara temporeruntuk mengobati Teresa Livermore. tuk oleh sel parafolikelatau sel C kelenjar tiroid. Kalsitonin memiliki 32 asam amino dengan sebuah jembatan disulfida antara residu 1 dan 7 pada terminal-N. Aktivitas biologis memerlukan hampir semua dari 32 asam amino (tetapi jembatan disulfida ti- Usus dak diperlukan). Sel C membentuk protein prekursor berberat molekul tinggi yang m e n g a n d u n g C T d i t a m b a h d u a p e p t i d a l a i n , k a t a k a l i n {carboxy-adjacent peptide, a t a u p r o t e i n k a r b o k s i C T ) y a n g d a p a t m e n u r u n k a n k a l s i u m s e r u m , d a n C T gene- related peptide ( C G R P ) y a n g d i t e m u k a n d i s u s u n a n s a r a f ( l i h a t G b r . 1 5 . 2 0 ) . M a k n a biologis kedua peptida tersebut pada manusia masih belum diketahui. Pengaturan sekresi C T bergantung pada perubahan kadar Ca^^ bebas di dalam da- rah; kadar yang lebih tinggi daripada patokan tertentu akan merangsang dan kadar di bawah patokan tersebut akan menghambat pengeluaran C T .Ginjal Tulang Kerja C Tdigambarkan dalam Gambar 46.8. H o r m o n ini bekerja pada sel os- teoklastik (sel penyerap tulang) di tulang untuk menekan aktivitas osteolitik. Akibat-Gbr. 46.8. K e r j a kalsitonin. Kalsitonin meng- nya, keluarnya kalsium danfosfor dari tulang berkurang, sehingga kadar Ca^^ danhambat pengeluaran Ca^^ dari tulang dan me- fosfor serum menurun. Kalsitonin juga dapat menyebabkan fosfor berpindah ke hatirangsang ekskresinya dalam urrn. dan sel lain, yang mengisyaratkan bahwa hormon ini memiliki peran penting dalam pengaturan metabolisme fosfor yang tidak bergantung pada homeostasis kalsium. Makna fisiologis efek hormon inipada ginjal (dan usus, apabila ada) masih perlu di- pastikan.

B A B 46 / K E R J A HORMON Y A N G MEMPENGARUHI K A D A R NATRIUM DAN K A L S I U M 707Vitamin D Ergosterol adalah suatu provita- min dari vitamin D^, yang ber-Kalsiferol, termasuk beberapa bentuk dari vitamin D , merupakan famili steroid yang beda dari 7-dehidrokolesterolmempengaruhi homeostasis kalsium (Gbr. 46.9). Pada hewan, pembentukan kolekal- d a n v i t a m i n D3 m a s i n g - m a s i n g o l e h a d a -siferol (vitamin D3) dari 7-dehidrokolesterol (pada t u m b u h a n dari ergosterol) m e m e r - nya sebuah ikatan rangkap antara 0 2 2lukan sinar ultraviolet. Iradiasi ini memutuskan ikatan karbon-ke-karbon di C9-C10 dan C23 serta sebuah gugus metil di 024.untuk membuka cincin B dan membentuk kolekalsiferol, suatu prekursor 1,25-(OH)2- V i t a m i n D2 a d a l a h k o n s t i t u e n d a l a m b a -kolekalsiferol (kalsitriol) yang inaktif. Kalsitriol adalah bentuk vitamin Dyang paling nyak preparat vitamin komersial dan da-aktif secara biologis (lihat Gbr. 46.9). lam roti serta susu yang diradiasi. Potensi a n t i r a k i t i s v i t a m i n d a n D3 p a d a m a n u s i a Pembentukan kalsitriol berawal dihati danberakhir diginjal, tempat jalur ini di- setara, tetapi keduanya harus diubahatur. Pada proses p e n g a k t i f a n ini, k a r b o n 2 5 pada D2 atau D3 m e n g a l a m i h i d r o k s i l a s i menjadi 25-(OH)-kolekalsiferol dan akhir-di mikrosom hati untuk membentuk 25-hidroksikolekalsiferol (kalsidiol). Kalsidiol nya menjadi bentuk aktif yaitu kalsitriolberedar dalam darah terikat k e globulin pengikat vitamin D (transkalsiferin) menuju (1,25-(OH)2D3) yang memiliki efek biologis.gmjal. D itubulus kontortus proksimalis ginjal, oksidasi berfungsi campuran, yangm e m e r l u k a n O2 m o l e k u l a r dan N A D P H sebagai k o f a k t o m y a , m e l a k u k a n hidroksilasi •) Penatalaksanaan nonfamnako-terhadap karbon 1pada cincin A untuk membentuk kalsitriol. Reaksi inidiatur secara logis osteoporosis pascameno-ketat dan merupakan reaksi penentu kecepatan pembentukan hormon aktif. Faktor paus adalah pemberian suple-yang meningkatkan reaksi hidroksilasiiniadalah penurunan kadar fosfat dan kalsium(yang inimungkin diperantarai oleh P T H )dalam serum dan tubulus ginjal. Kalsitonin men kalsium dan vitamin Dmakanan sertadapat menghambat reaksi pengaktifan ini. o l a h r a g a y a n g m e r a n g s a n g remodelling l,25-(OH)2D3 (kalsitriol) memiliki kekuatan 100 kali lipat dibandingkan dengan25-(OH)D3, namun konsentrasi 25-(OH)D3 didalam darah mungkin lebih besar 100 dan pembaruan tulang. Cara-cara ini, se-kali. Hal inimengisyaratkan bahwa zatini ikut berperan dalam homeostasis kalsiumdan fosfor. lain terapi fannakologis, diterapkan pada Bentuk vitamin D yang secara biologis aktif adalah hormon sterol dan, seperti Teresa Livermore.steroid lainnya, berdifusi secara pasif menembus membran plasma. D i usus, tulang,dan ginjal, sterol kemudian bergerak menuju k einti danberikatan dengan reseptor Rakitis (riketsia)adalah penyakitv i t a m i n D3 spesifik. K o m p l e k s h o r m o n - r e s e p t o r i n i m e n g a k t i f k a n g e n y a n g m e n g - pada anak-anak yang disebab-k o d e berbagai p r o t e i n y a n g m e m p e r a n t a r a i efek v i t a m i n D3 a k t i f tersebut. D i sel m u - kan oleh defisiensi vitamin D .kosa usus misalnya, transkripsi genyang mengkode protein pengangkut kalsium di- Pada pasien inidijumpai kadar kalsiumtingkatkan. Protein ini m a m p u membawa Ca^^ (dan fosfor) yang diserap dari lumen dan fosfor dalam darah yang rendah diser-usus menembus sel, sehingga ion tersebut kemudian dapat masuk ke dalam sirkulasi. tai defomnitas tulang-belulang.E f e k fisiologis v i t a m i n D3 a k t i f d i usus, tulang, d a n ginjal diringkaskan d a l a m T a b e l46.2. K O M E N T A R K L I N I S . Tindakan angioplasti balon pada lesi aterosklerotik o b s t r u k t i f d i d a l a m l u m e n a r t e r i r e n a l i s k i r i b e r h a s i l d i l a k u k a n p a d a Rena Lischemia. P e n e k a n a n p l a k a t e r o s k l e r o t i k k e d i n d i n g p e m b u l u h m e n y e -babkan aliran darah k e ginjal kiri tersebut meningkat. Akibatnya,renin yang disekre-sikan menurun sehingga pembentukan A I I danaldosteron juga menurun. Hal ini me-nyebabkan tekanan darah menurun. Dalam beberapa hari, tekanan darah Rena kem-bah kerentang normal.Osteoporosis, bentuk osteopenia atau kehilangan tulang yang paling sering di-j u m p a i , m e n g e n a i s e b a g i a n b e s a r w a n i t a p a s c a m e n o p a u s e , s e p e r t i Teresa Liver-more, d e n g a n d e r a j a t b e r v a r i a s i . A p a b i l a k a n d u n g a n m i n e r a l d a l a m t u l a n g t u r u n d ibawah kadar kritis tertentu, maka fungsi suportif tulang berkurang dandapat terjadifraktur di bagian tulang yang rapuh. Korpus vertebra di daerah toraks dan lumbal sertatulang panggul adalah duabagian yang paling sering mengalami fraktur pada pasienyang mengidap osteoporosis berat. Fraktur ini sering menimbulkan morbiditas danmortalitas yang bermakna, dansetiap tahunnya diperkirakan menghabiskan biaya ke-sehatan sekitar 10milyar dolar.Keberadaan dan perjalanan penyakit inidapat ditentukan dengan pemeriksaan se-r i a l d e n s i t a s m i n e r a l t u l a n g m e n g g u n a k a n t e k n i k t e r t e n t u m i s a l n y a dual energyX'rayabsorptiometry ( D E X A ) p a d a v e r t e b r a l u m b o s a k r u m d a n / a t a u s e n d i p a n g g u l . K e p a -datan tulang Teresa divertebra bagian bawah dan panggul kirinya hanya 6 5 % diban-dingkan dengan kontrol usia-setara. .

708 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULAR CH3 CH3 H-C-CHg-CHg-CHg-CH 7-Dehidrokolesterol Kulit Sinar UV CH3 CH3 H-C-CHg-CHa-CHg-CH H3C CH3 Kolekalsiferol Hati 25-Hldroksikolekalsiferol Ginjal (7^ PTH GH3 I 26/' H - C - C H 2 - C H 2 - CHg - C O H H3C C H . 1,25-Dihidroksikolekalsiferol (1.25^0H)2D3)Gbr. 46.9. Sintesis vitamin D aktif. l,25-(OH)2D3 dihasilkan dari 7-dehidrokolesterol, suatuprekursor kolesterol. Di kulit, sinar ultraviolet ( U V ) menyebabkan terbentuknya kolekalsiferol,yang di hati mengalami hidroksilasi di posisi 25 dan di ginjal di posisi 1 untuk membentuk hor-mon aktif Pengobatan farmakologis utama bagi osteoporosis pascamenopaus adalah terapip e n g g a n t i a n e s t r o g e n (estrogen replacement therapy, E R T ) s e u m u r h i d u p , a s a l k a n t i -dak terdapat kontraindikasiabsolut terhadap pemberiannya, misalnya riwayat kankerpayudara pada diri atau anggota keluarga dekat. Pada wanita pascamenopause yangmasih memiliki rahim, harus ditambahkan obat progestasional misalnya medroksi-progesteron asetat pada E R T untuk mencegah peningkatan risiko 4-8 kali lipat terke-na kanker endometrium (dinding rahim) yang dapat timbul pada pemakaian estrogenjangka panjang. Sekelompok obat yang dikenal sebagai bisfosfonat juga dapat mem-percepat pergantian tulang. K O M E N T A R B I O K I M I A . Perubahan konsentrasi kadar kalsium bebas (terionisasi) di dalam sitosol ([Ca^^]i) memperantarai banyak proses di da-• lam sel, misalnya sekresi, kontraksi,dan transkripsi gen. Pada keadaan nor-

BAB 46 / K E R J A HORMON Y A N G MEMPENGARUHI K A D A R NATRIUM DAN K A L S I U M 709mal, [Ca^^]i pada sel istirahat/tidak terangsang adalah sekitar 100 nanomolar ( n M ,atau 1 X 10'^ M ) , yang 10.000-20.000 kali lebih sedikit daripada konsentrasi Ca^^ didalam C E S . Konsentrasi Ca^^ sitosolik yang sangat rendah dan terkontrol ketat inidipertahankan oleh sejumlah pompa sel (lihat Gbr. 46.6). Membran plasma sel bersi-fat sangat impermeabel bagi Ca^^. Setiap perpindahan Ca^^ ekstrasel ke dalam sel ha-rus berlangsung terutama melalui saluran ion d imembran plasma sel yang dapatdibuka atau diaktifkan oleh sinyal spesifik. Selain itu,membran plasma memiliki duamekanisme dependen-energi yang mengatur [Ca^^]i dengan m e m o m p a Ca^^ dari sel.ke dalam CES. Keduanya adalah pompa Ca^^,Mg^^-ATPase dan penukar Na^-Ca^^.Intensitas aktivitas yang terakhir ini ditentukan oleh besamya gradien Na^ yangdibentuk oleh Na^,K^-ATPase membran. [Ca^^]i yang rendah pada sel yang tidak aktif/beristirahat juga dipertahankan olehbeberapa organel intrasel (terutama retikulum endoplasma dan mitokondria), yangdapat memisahkan Ca^^ dari sitosol. Ca^^ diserap oleh retikulum endoplasma melalui *kerja Ca^\",Mg^^-ATPase terkait-membran, yang berbeda dengan yang terdapat d imembran plasma. Mekanisme sekuestrasi Ca^^ oleh mitokondria berkaitan dengangradien proton melintasi membran organel ini. Beda potensial listrik mendorong Ca^^m a s u k k e d a l a m m i t o k o n d r i a m e l a l u i suatu u n i p o r t . E f l u k s Ca^\"\" d a r i m i t o k o n d r i a k ed a l a m sitosol m e l i b a t k a n antiport Ca^^-Na^ atau m e k a n i s m e independen Na\"^ danA T P , bergantung pada jenis sel.Setelah jenjang perantara pertama-perantara kedua diaktifkan oleh pengikatanhormon k e reseptornya d i membran plasma, maka konsentrasi Ca^^ d i dalam sel([Ca^^]i) cepat meningkat melebihi kadar dalam keadaan tidak terangsang baik me-lalui masuknya Ca^^ melalui saluran d imembran plasma (terutama saluran peka-voltase) dan/atau melalui pengeluaran dari retikulum endoplasma. Peningkatan[Ca^^]i ini mengaktifkan respons sel (misalnya, sekresi, kontraksi, transkripsi gen),yang spesifik bagi sinyal perantara pertama yang mencetuskan pengaktifan jenjangtersebut.Tidak seperti konsentrasi Ca^^ yang cepat berubah di dalam kompartemen intrasel,Ca^^ di dalam cairan ekstrasel harus dipertahankan pada tingkat yang hampir konstan.Sifat konstan ini sebagian ditentukan oleh aktivitas reseptor peka-kalsium di mem-bran plasma berbagai sel misalnya sel c/z/e/kelenjar paratiroid, sel C kelenjar tiroid,d a n s e l t u b u l u s g i n j a l . S e b a g a i r e s p o n s t e r h a d a p h i p e r k a l s e m i a , s e l chief p a r a t i r o i dmengurangi pengeluaran P T H (lengkung umpan-balik endokrin negatif yang klasik),sel Ckelenjar tiroid meningkatkan pengeluaran CTnya, dan sel tubulus ginjal mening-katkan sekresi Ca^^ ke dalam urin tubulus. Akibat dari berbagai respons tersebut, kon-sentrasi Ca^^i C E S k e m b a l i k e n o r m a l . R e s p o n s y a n g s e b a l i k n y a terjadi apabila k o n -sentrasi Ca^^i C E S k u r a n g daripada n o r m a l .Pentingnya fungsi normal reseptor peka-kalsium ini tampak jelas dari penelitianyang membuktikan bahwa mutasi titik pada gen untuk reseptor tersebut berkaitan de-ngan berbagai penyakit misalnya hiperkalsemia hipokalsiuria familial dan/am/7/a/isolated hypoparathyroidism.Bacaan AnjuranBrown EM, Pollak M, Seidman C E , et al. Calcium-ion-sensing cell-surface receptors. N Engl J Med1995;333:234-240Goodman HM. Basic medical endocrinology. New York: Raven Press, 1994:152-202 .Greenspan FS, Baxter JD. Basic and clinical endocrinology. Norwalk, CT: Appleton & Lange, 1994:227-306, 347-369Kanno K, Sasaki S, Hirata Y, et al. Urinary excretion of aquaporin-2 in patients with diabetes insipidus. NEngl J Med 1995;332:1540-1545Martin TJ, Moseley JM. Parathyroid hormone-related protein. In: DeGroot LJ, ed. Endocrinology. Phila-delphia: WB Saunders, 1995:967-977

710 BAGIAN VIII / ENDOKRINOLOGI MOLEKULARSOAL1. Seorang pria berusia 46 tahun baru-baru ini mengalami peningkatan tekanan darahdisertai penurunan spontan kadar kalium serumnya (hipokalemia). Aktivitas reninplasma rendah dan kadar aldosteron plasmanya meningkat. Pemeriksaan M R I terha-dap kelenjar adrenal m e m p e r l i h a t k a n sebuah n o d u s 1,8 c m d i kelenjar adrenal k i r i .M a n a d a r i p e m y a t a a n b e r i k u t i n i m e n g e n a i p a s i e n t e r s e b u t y a n g salah? A. Kadar angiotensin I I(AII) plasmanya diperkirakan akan rendah. B. Volume plasmanya akan meningkat. C. Konsentrasi kalium urinnya akan meningkat tidak sesuai dengan kadar kalium plasma. D. Pengobatan tekanan darah tingginya dengan obat yang menghambat peng- ubahan angiotensin I (Al) menjadi A I I (misahiya, suatu inhibitor A C E ) meru- pakan terapi yang tepat dipandang dari sudut patofisiologi. E. Kadar kalium serum yang rendah seharusnya disertai oleh alkalosis metabolik.2. Seorang pria berusia 48 tahun mengeluh rasa lelah, nyeri otot, konstipasi, dan epi-sode kolik ginjal baru-baru ini (nyeri pinggang yang disebabkan oleh lewatnya batuginjal melaluiureter). Pemeriksaan yang sesuai memperlihatkan bahwa ia mengalamihiperparatiroidisme primer yang disebabkan oleh tumor hipersekretorikjinak di ke-lenjar paratiroid inferior kiri. Mana dari temuan laboratoriumatau pencitraan berikuti n i y a n g tidak k o n s i s t e n d e n g a n d i a g n o s i s d i a t a s ?A. Kadar Ca^^ bebas (tidak terikat) dalam serum meningkat.B. Pada pemeriksaan densitometri tulang ditemukan osteopenia (berkurangnya mineral tulang) ringan.C. Kadar hormon paratiroid dalam serum meningkat.D . K a d a r C a ^ ^ s e r u m total ( b e b a s d i t a m b a h y a n g t e r i k a t ) n o r m a l .E. Kadar fosfat serumnya rendah. '• •t •JAWABAN1 . A , B, C , dan E benar. P a d a p a s i e n y a n g m e n g i d a p a l d o s t e r o n i s m e p r i m e r ( s u a t uadenoma di korteks adrenal yang menghasilkan aldosteron), volume plasma mening-kat karena sekresi aldosteron yang berlebihan. Kadar aldosteron yang tinggi menye-babkan supresi sekresi renin yang, pada gilirannya, menurunkan pembentukan A l danAII. Dengan demikian,kadar A I I plasma akan rendah. Peningkatan aktivitas minera-lokortikoid akibat kelebihan aldosteron dibagian distal tubulus ginjal meningkatkanreabsorpsi natriumdari urin di dalam lumen tubulus disertai peningkatan proporsionalekskresi kalium (dan hidrogen) ke dalam urin. Dengan demikian pasien mengalamihipokalemia (dan alkalosis metabolik)dan ekskresi kalium berlebihan ke dalam urin.D salah. K a r e n a p a d a a l d o s t e r o n i s m e p r i m e r k a d a r A l d a n A I I d i d a l a m d a r a h t e l a hrendah, maka obat yang menurunkan tekanan darah dengan menghambat perubahanA l menjadi A I I bukan merupakan terapi yang tepat bagi pasien ini.2 . A , B, C , dan E konsisten dengan diagnosis. T u m o r p a r a t i r o i d s e k r e t o r i k m e n y e -babkan peningkatan kadar hormon paratu-oid (PTH) di dalam darah. Hal ini, pada gi-lirannya, menyebabkan peningkatan kadar Ca^^ bebas dan total didalam darah mela-lui efek hormon pada usus, tulang, danginjal. Efek osteolitik(resorpsi tulang) P T Hpada tulang menyebabkan penurunan kepadatan tulang. Pada pasien ini, kadar fosfatserum cenderung turun akibat efek P T H pada tubulus ginjal yang mendorong penge-luaran fosfatD tidak konsisten dengan diagnosis. H i p e r s e k r e s i P T H a k a n m e n y e b a b k a n p e n i n g -katan kadar Ca^^ bebas dan total dalam darah.