10. Kemoterapi Antimikroba

Kemotera pi Anti m i krobaObat-obatan telah digunakan untuk mengobati infeksi TOKSISITAS SELEKTIFsejak abad ke-17 (misal, kina untuk malaria, emetin untukamebiasis); namun, kemoterapi baru dipelajari sebagai Agen antimikroba yang ideal memperlihatkan tol<.si.sitassuatu ilmu pengetahuan pada dekade pertama abad ke- selektif, yang berarti bahwa obat tersebut berbahaya bagi patogen tanpa membahayakan pejamu. Sering kali,20 dengan memahami prinsip toksisitas selektif, toksisitas selektif Iebih bersifat relatif dan bukan absolut;hubungan kimia spesifik antara patogen mikroba dan ini berarti bahwa suatu obat dalam suatu konsentrasiobat-obatan, timbulnya resistansi obat, dan peran terapikombinasi. Eksperimen telah menghasilkan arsfenamin tertentu yang dapat ditoleransi oleh pejamu dapat merusakuntuk sifilis, suatu regimen kemoterapi terencana yang mikroorganisme'penyebab infeksi.Pe rrama. Toksisitas selektif dapat berfungsi sebagai reseptor spesifik yang diperlukan untuk pelekatan obat, atau dapat Era mutakhir kemoterapi antimikroba dimulai pada bergantung pada inhibisi proses biokimia yang Pentingtahun i935 dengan ditemukannya sulfonamid. Pada tahun bagi patogen tetapi tidak bagi pejamu. Mekanisme kerja1940, diperlihatkan bahwa penisilin, yang ditemukan pada obat antimikroba dapat dibahas dalam empat bahasan:tahtn 1929, dapat rnenjadi zat terapeutik yang efektif. (1) Inhibisi sintesis dinding selSelama 25 tahun berikutnya, riset terhadap age n (2) Inhibisi fungsi membran sel (3) Inhibisi sintesis protein (yaitu, inhibisi translasikemoterapi sebagian besar berpusat pada zat-zar yangberasal dari mikroba yang disebut antibiotik. Isolasi, dan transkripsi bahan genetik)konsentrasi, purifikasi, dan produksi massal penisilin (4) Inhibisi sintesis asam nukleatdiikuti penemuan streptomisin, tetrasiklin, kloramfenikol,dan banyak agen lainnya. Zat-zat terse but mula-mula INHIBTSI SINTESIS DINDING sELdiisolasi dari filtrat medium tempat jamur tumbuh. Bakteri mempunyai lapisan luar yang kaku, yaitu dindingModifikasi sintetik pada obat-obat yang diuraikan di atas sel. Dinding sel mempertahankan bentuk dan ukuranmenjadi metode penting dalam pengembangan agen mikroorganisme, yang mempunyai tekanan osmotikantimikroba baru. internal tinggi. Cedera pada dinding sel (misal, karena lisozim) atau inhibisi pada pembentukannya dapat Agen-agen antimikroba yang sering digunakan pada menyebabkan sel menjadi lisis. Dalam lingkunganpengobatan infeksi bakteri diuraikan dalam bab ini. hiperto ni k (misal, sukros a 20o/o), kerusakan pembentukanKemoterapi pada virus, fungi, dan parasit masing-masing dinding sel mengakibatkan terbentuknya \"protoplas\"dibahas dalam Bab 30,45, dan 46. Keterangan tambahan bakteri sferis pada organisme gram positif atau \"sferoplas\" pada organisme gram negatif; bentr.rk-bentuk tersebutmengenai uji kerentanan antimikroba untuk bakteri dilapisi oleh membran sitoplasma yang rapuh. Jika protoplas atau sferoplas tersebut ditempat-kan padadicantumkan dalam Bab 47. lingkungan dengan tonisitas normal, keduanya akanr MEKANISME KERJA mengambil cairan secara cepat, membengkak, dan dapat pecah. Spesimen dari pasien yang telah diobati dengan OBAT ANTIMIKROBA antibiotik aktif-dinding sel seting memperiihatkan bakteri yang membengkak atau mengalami kerusakan bentuk.Obat-obat antimikroba bekerja dengan saiah satu caraberikut: melalui toksisitas selektif, inhibisi sintesis danfungsi membran sel, inhibisi sintesis protein, atau melaluiinhibisi sintesis asam nukleat. 163

164 BAB 1O Dinding sel mengandung polimer kompleks silang, aktivitas enzim autolitik) yang menentukan\"mukopeptida\" (\"peptidoglikan\") yang khas secara penetrasi, pengikatan, dan aktivitas obat-obatan.kimiawi, yang terdiri dari polisakarida dan polipeptidadengan banyak hubungan silang. Polisakarida tersebut Resistansi terhadap penisilin dapat ditentukan oieh pembentuk enzim perusak penisilin (B-laktamase) olehbiasanya mengandung gula amino N-asetilglukosamin dan organisme. Beta-laktamase membuka cincin B-laktamasam asetilmuramat. Asam asetilmuramat ditemukan penisiiin dan sefalosporin dan menghilangkan aktivitashanya pada bakteri. Rantai peptida pendek menempelpada gula amino. Rigiditas akhir dinding sel dibentuk antimikrobanya. Beta laktamase telah ditemukan padaoleh ikatan silang rantai peptida (misal, melalui ikatan banyak spesies bakteri gram positif dan gram negatif.pentaglisin) sebagai akibat reaksi transpeptidasi yang Beberapa B-laktamase diperantarai plasmid (misal,dikerjakan oleh beberapa enzim. Lapisan peptidoglikan penisilinase Staphylococcus aureu), sementara yang lain diperantarai kromosom (misal, banyak spesies bakterilebih tebal pada dinding sel bekteri gram positif daripadabakteri gram negatif. gram negatif ). Lebih dari 30 B-laktamase yang Semua obat B-laktam merupakan inhibitor selektif diperantarai plasmid dihasiikan secara konsritutif danterhadap sintesis dinding sei bakteri sehingga secara aktifmelawan pertumbuhan bakteri. Inhibisi ini hanyalah salah mempunyai kecenderungan yang tinggi untuk berpindah dari satu spesies bakteri ke spesies yang lain (misal,satu dari beberapa aktivitas obat, tetapi inilah yang paling Neisseria gonorrltoeae, Haemophilus influenzae, dandimengerti. Langkah awal kerja obat berupa pengikatan enterokokus yang menghasilkan B-laktamase). B-obat ke res€ptor sel (protein pengikat penisilin; penicillin- Iaktamase yang diperantarai kromosom dapat dihasilkanbinding protein, PBP). Grdapat tiga sampai enam PBP secara konstitutif (misal, B actero ides, Ac ineto bacter), atau(BM 4-12 x 10t), beberapa di antaranya adalah enzim dapat diinduksi (misal , Enterobacter, Cinobacter,transp€ptidasi. Reseptor yang berbeda mempunyai Pseudomonas).afinitas yang berbeda pula untuk suatu obar, dan masing- Terdapat satu grup B-laktamase yang kadang-kadangmasing reseptor dapat memperanrarai efek yang berbeda. ditemukan pada spesies terrentu basil gram negatif,Misalnya, pelekatan penisilin ke satu PBP dapat biasanya Klebsiella pneumoniae dan Escherichia coli. Enzim- enzim tersebut disebut p-laktamase spektrum diperluasmenyebabkan pemanjangan sel yang abnormai, sedangkan (extended-spectrum $-lactamases, ESBL) karenapelekatan pada PBP lain dapat menyebabkan defek ditepi dinding sel, sehingga mengakibatkan lisis sel. PBP memberikan kemampuan tambahan agar bakteri mampu menghidroiisis cincin B-laktam cefotaksim, ceftazidim,dikendalikan oleh kromosom, dan mutasi dapat atau aztreonam.mengubah jumlah atau afinitas PBP terhadap obat-obat Klasifikasi pJaktamase sangat kompleks, didasarkanB-laktam. pada genedka, sifat biokimia, dan afinitas substrat untuk Setelah obat B-laktam melekat pada satu resepror atau inhibitor pJaktamase (asam klavulanat). Asam klavulanat,lebih, reaksi transpeptidase dihambat dan sintesis sulbaktam, dan tazobaktam adalah inhibitor BJaktamase yang m€mpunyai afinitas yang tinggi untuk B-iaktamasepeptidogiikan tertahan. Langkah selanjutnya kemungkinan dan dapat mengikat beberapa p-laktamase (misal,melibatkan perpindahan atau inaktivasi inhibimr enzim penisilinase Stap hy loco ca.ts aureus) secara ireversibel tetapiautolitik di dinding sel. Ini mengaktifkan enzim litik dandapat menyebabkan lisis bila lingkungannya isotonik. tidak dihidrolisis oleh p-laktamase. Inhibitor-inhibitorPada lingkungan yang sangar h;perronik, mikroba berubah ini melindungi secara simultan penisilin yang dapatmenjadi protoplas atau sferoplas, hanya dilapisi oleh dihidrolisis (misal, ampisilin, amoksisilin, dan tikarsilin)membran sel yang rapuh. Pada sel-sel rersebur, sintesis dari penghancuran. Penisilin tertentu (misal, kloksasilin) juga mempunyai afinitas tinggi untuk B-laktamase.protein dan asam nukleat dapat berlanjut beberapa waktu Terdapat dua jenis mekanisme resistansi lainnya. Jenislamanya. pertama disebabkan oleh tidak adanya beberapa reseptor penisilin (protein pengikat penisilin; PBP) dan terjadi Inhibisi enzim transpeptidase oleh penisilin dan sebagai akibat mutasi kromosom; jenis kedua disebabkansefalosporin mungkin karena adanya kesamaan struktur oleh kegagalan obat p-iaktam untuk mengaktivasi enzim autolitik pada dinding sel. Sebagai akibatnya, organismeobat-obat tersebut dengan asil-o-alanil-o-alanin. Reaksitranspeptidase melibatkan hilangnya o-alanin dari diinhibisi tetapi tidak dimatikan. Toleransi seperti inipentapeptida. ditemukan terutama pada stafilokokus dan streptokokus Tidak toksiknya obat B-laktam terhadap sel mamaliadisebabkan oleh karena sel hewan tidak memiliki dinding tertentu.sel tipe bakteri dengan peptidoglikannya. Perbedaan Contoh-contoh agen yang bekcrja dengan cara inhibisikerentanan bakteri gram positifdan gram negatifterhadap sintesis dinding sel adalah penisilin, sefaiosporin,berbagai penisilin atau sefalosporin mungkin bergantungpada perbedaan struktur dinding selnya (misal, jumlah vankomisin, dan sikloserin. Beberapa obat lain, termasukpeptidoglikan, adanya resepror dan lipid, sifat hubungan basitrasin, teikoplanin, vankomisin, ristosetin, dan

KEMOTERAPI ANTIM IKROBA 165novobiosin, menghambat langkah awal dalam biosintesis keduanya sama. Langkah pertama adalah pelekatanpeptidoglikan. Karena tahap awal sintesis terjadi di dalam aminoglikosida ke protein res€ptor spesifik (P12 padamembran sitoplasma, obat-obat tersebut harus menembus streptomisin) pada subunit 30S ribosom mikroba. Kedua,membran agar efektif. aminoglikosida menyekat aktivitas normal \"kompleks inisiasi\" pembentukan peprida (mRNA + formil metioninINHIBISI FUNGSI MEMBRAN SEL + IRNA). Ketiga, pesan mRNA dibaca salah pada \"regio pengenalan\" ribosom; akibatnya, asam amino yang salahSitoplasma semua sel yang hidup diikat oleh membran dimasukkan ke daiam peptida, menyebabkan proteinsitoplasma, yang bekerja sebagai barier permeabilitas nonfungsional. Keempat, pelekatan aminoglikosida menyebabkan pemecahan polisom menjadi monosomselektif, berfungsi sebagai rranspor aktif, sehingga sehingga tidak mampu melakukan sintesis protein.mengontrol komposisi internal sel. Jika integritas Aktivitas tersebut terjadi kurang lebih secara simultan,fungsional membran sitoplasma terganggu, makromolekul dan efek keseluruhan biasanya adalah kejadiandan ion dapat keluar dari sel sehingga dapat menyebabkankerusakan atau kematian sel. Membran sitoplasma bakteri ireversibel-membunuh bakteri.dan jamur mempunyai struktur yang berbeda dari sel-sel Resistansi kromosom mikroba terhadap aminoglikosidahewan dan dapat lebih mudah dirusak oleh agen rertentu.Oleh karenanya, kemote rapi selekrif mungkin untuk secara prinsip bergantung pada kurangnya reseptordilakukan. protein spesifik pada subunit 30S ribosom. Resistansi Contoh mekanisme tersebut adalah polimilain yang bergantung-plasmid terhadap aminoglikosida bergantungbekerja pada bakteri gram negatif dan poliene yang pada produksi enzim-etrzim adenilasi, foslorilasi, ataubekerja pada jamur. Poliene perlu berikatan dengan sterol asetilasi oleh mikroorganisme yang dapat menghancurkanyang ada dalam membran sel jamur tetapi tidak ada pada obat. Tipe ketiga resistansi berupa \"defek permeabilitas\",membran sei bakteri. Sebaliknya, polimiksin tidak aktif suatu perubahan membran luar yang mengurangi rranspor.melawan jamur dan poliene tidak aktif melawan bakteri-suatu contoh tolsisitas selektif yang menyolok. aktif aminoglikosida ke dalam sel sehingga obat tidak dapat mencapai ribosom. Sering kali kejadian tersebut Contoh-contoh agen lainnya yang bekerja dengan cara diperantarai oleh plasmid.inhibisi fungsi membran sel adalah amfoterisin B, kolistin,dan imidazol serta triazol. Makrolid, AzalidINHIBISI SINTESIS PROTEIN Obat-obat ini (eritromisin, azitromisin, dan klaritromisin) berikatan dengan subunit 50S ribosorn, dan tempatTelah dibuktikan bahwa eritromisin, linkomisin, pengikatannya adalah rRNA 23S. Obat-obat tersebuttetrasiklin, aminoglikosida, dan kloramfenikol dapat dapat mengganggu pembentukan kompleks inisiasi untukmenghambat sintesis protein pada bakteri. Mekanisme sintesis rantai peptida atau dapat mengganggu reaksikerja yang tepat dari obat-obat tersebut belum sepenuhnya translokasi aminoasii. Beberapa bakteri resistan makroliddiketahui. tidak memiliki reseptor yang tepat pada ribosom (melalui metilasi rRNA). Keadaan tersebut mungkin diatur plasmid Bakteri mempunyai ribosom 70S, sedangkan sel atau kromosom.mamalia mempunyai ribosom 80S. Subunir setiap tipe Linkomisinribosom, komposisi kimianya, dan spesifisitas Klindamisin berikatan dengan subunit 50S ribosomfungsionalnya cukup berbeda untuk menjelaskan mengapa mikroba. Tempat pengikatan, aktivitas antibakteri, danobat antimikroba dapat menghambat sintesis protein pada cara kerja klindamisin serupa dengan rnakrolid. Mutar.rribosom bakteri tanpa berefek besar pada ribosom kromosom resistan karena tidak memiliki temparmamalia. pengikatan yang tepar pada subunit 50S. Pada sintesis protein mikroba normal, pesan mRNA Tetrasiklinsecara simultan \"dibaca\" oleh beberapa ribosom yang Tetrasiklin berikatan dengan subunit 30S ribosommemanjang di sepanjang untai mRNA. Ini disebut mikroba. Tetrasiklin menghambat sintesis protein denganpolisom. menghambat pelekatan tRNA-aminoasil yang bermuatan. Contoh obat yang bekerja dengan cara inhibisi sintesis Oleh karena itu, tetrasiklin mencegah masuknya asamprotein adalah eritromisin, linkomisin, tetrasiklin, amino baru ke rantai peptida yang barr-r tin'rbul. Kerjaaminoglikosida, dan kloramfenikol. tetrasik.lin biasanya bersifar inhibicor dan reversibel padaAminoglikosida penghentian obat. Resistansi terhadap tetrasiklinCara kerja streptomisin telah dipelajari lebih intensifdaripada aminoglikosida, tetapi kemungkinan cara kerja

166 BAB 1Odisebabkan oleh perubahan permeabilitas selubung sel nukleat. Sulfonamid adalah analog struktural PABA danmikroba. Pada sel-sel yang rentan, obat terkonsentrasi menghambat dihidropteroat sintetase.dari lingkungan dan tidak siap meninggalkan sel. Padasel-sel yang resistan, obat tidak ditranspor secara aktif ke Sulfonamid dapat masuk ke dalam reaksi di temPatdalam sel atau meninggalkan sel secara cepat sehingga PABA dan bersaing untuk pusat aktif enzim. Akibatnya,konsentrasi inhibitorik tidak dipertahankan. Keadaan terbentuk analog asam folat nonfungsional, yangtersebut sering diatur plasmid. Sel-sel mamalia tidak mencegah pertumbuhan sel bakteri lebih lanjut. Kerjamemekatkan tetrasiklin secara aktif. penghambat sulfonamid pada pertumbuhan bakteri dapatKloramfenikol ditiadakan dengan PABA yang berlebihan dalamKloramfenikol berikatan dengan subunit 50S ribosom.Obat tersebut mengganggu pengikatan asam amino baru lingkungan (inhibisi kompetitif). Sel-sel hewan tidak dapatke rantai peptida yang baru timbul, sebagian karena menyintesis asam folat dan harus bergantung pada sumber eksogen. Beberapa bakteri, seperti sel hewan, tidakklorarnfenikol menghambat peptidil transferase. dihambat oleh sulfonamid. Namun, banyak bakteri lain,Kloramfenikol terutama bersifat bakteriostatik, dan menyintesis asam folat seperti yang disebutkan di ataspertumbuhan mikroorganisme berlanjut ketika obatdihentikan. Mikroorganisme yang resistan terhadap dan akibatnya rentan terhadap kerja sulfonamid.kloramfenikol menghasilkan enzim kloramfenikolasetiltransferase, yang menghancurkan aktivitas obat. Trimetop rim (3,4,5'trimetoksi benzi lpirimidin)Produksi enzim tersebut biasanya diatur oleh suatu menghambat asam dihidrofolat reduktase 50000 kali lebihpiasmid. efisien dalam bakteri daripada dalam sel mamalia. EnzimINHIBISI SINTESIS ASITM NUKLEAT ini mereduksi asam dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat,Contoh obat yang bekerja dengan cara inhibisi sintesis suatu tahap pada sekuens yang menyebabkan sintesisasam nukleat adalah kuinolon, pirimetamin, rifampin, purin dan akhirnya DNA. Sulfonamid dan trimethoprimsulfonamid, trimetoprim, dan trimetreksat. Rifampin masing-masing dapat digunakan secara tunggal untukmenghambat pertumbuhan bakteri dengan secara kuat menghambat pertumbuhan bakteri. Jika digunakanberikatan pada RNA poiimerase dependen-DNA bakteri. bersamaan, akan menimbulkan penghambatan sekuensial,Oleh karena itu, rifampin menghambat sintesis RNAbakteri. Resistansi rifampin disebabkan oleh perubahan menyebabkan peningkatan aktivitas yang nyataRNA polimerase akibat mutasi kromosom yang terjadi (sinergisme). Campuran sulfonamid (lima bagian)dengan frekuensi tinggi. Mekanisme kerja rifampin padavirus berbeda. Obat tersebut menghambat tahap lanjut ditambah trimetoprim (satu bagian) telah digunakan pada pengobatan pneumonia pneumosistis, malaria, enteritispada asembli poxvirus. Shigella, infeksi Salmonella sistemik, infeksi saluran kemih, dan banyak lainnya. Semua kuinolon dan fluorokuinolon menghambatsintesis DNA mikroba dengan menghambat DNA girase. Pirimetamin juga menghambat dihidrofolat reduktase, tetapi lebih aktif melawan enzim dalam sel-sel mamalia Untuk banyak mikroorganisme, asam p-aminobenzoat sehingga bersifat lebih toksik daripada trimetoprim.(PABA) merupakan metabolit penting. Cara kerja spesifik Pirimetamin ditambah sulfonamid atau klindamisinPABA berupa kondensasi suatu pteridin yang dependen adalah pengobatan pilihan terbaru pada toksoplasmosisadenosin trifosfat (ATP) dengan PABA untuk meng- dan beberapa infeksi protozoa lain.hasilkan asam dihidropteroat, yang kemudian diubahmenjadi asam folat. PABA berperan daiam sintesis asam r RESISTANSI TERHADAP OBAT.folat, suatu prekursor yang penting dalam sintesis asam OBATAN ANTIMIKROBI\ z\NH^ >-tNH, Terdapat berbagai mekanisme yang menyebabkanV frl mikroorganisme bersifat resistan terhadap obat. ' cooH [\ (1) Mikroorganisme menghasilkan enzim yang \- menghancurkan bbat akr.if . Contoh\" Stafilokokus yangAsam p-amino- resistan terhadap penisilin G menghasilkan p-laktamasebenzoat (PABA) so2NH- yang menghancurkan obat. B-Laktamase lain dihasilkan Struktur oleh bakteri batang gram negatif. Bakteri gram negatif cincin dasar resistan terhadap aminoglikosida (disebabkan oleh sulfonamid plasmid) menghasilkan enzim asetilasi, fosforilasi, atau adeniliiasi yang menghancurkan obat. (2) Mikroorganisme mengubah permeabilitasnya terhadap obat. Contoh Tetrasiklin menumpuk pada bakteri yang rentan tetapi tidak pada bakteri resistan.

KEMOTERAPIANTIMIKROBA I 167Resistansi terhadap polimiksin juga dikaitkan dengan penisilin. Dengan tidak adanya dinding sel, organismeperubahan permeabilitas terhadap obat. Streptokokus menjadi resistan terhadap obat-obat inhibitor-dinding sel (penisilin, sefalosporin) dan dapat tetap demikian selamame mpunyai sawar pe rme abilitas alami terhadap beberapa generasi. Bila organisme ini kembali ke bentuk asalnya dengan memulai kembali produksi dinding sel,aminoglikosida. Sebagian keadaan tersebut dapat diatasi organisme tersebut akan kembali rentan terhadapdengan obat yang aktif dinding sel yang simultan, misal, pen isilin.penisilin. Resistansi terhadap amikasin dan beberapaaminoglikosida lain dapat bergantung pada kurangnya Mikroorganisme dapat menginfeksi pejamu di tempat kerja antimikroba tidak aktif atau ditiadakan. Contoh:permeabiiitas terhadap obat-obatan, tampaknya Aminoglikosida seperti gentamisin tidak efektif untukdisebabkan oleh perubahan membran luar yang mengobati demam enterik salmonela karena salmonelamengganggu transpor aktif ke dalam sel. terdapat di intraselular dan aminoglikosida tidak masuk ke dalam sel. Demikian pula dalam mengobati penyakit (3) Mikroorganisme menyebabkan perubahan target Legionnaire, hanya obat-obat yang dapat masuk ke dalamstruktural untuk obat (lihat juga 1T[5], ai bawah). Contoh: sel yang efektif mengobati penyakit tersebut karenaorganisme resistan eritromisin mempunyai reseptor yang Legionella pneumophila terletak di intraselular.berubah pada subunit 50S ribosom, disebabkan olehmetilasi RNA 23S ribosom. Resistansi terhadap beberapa 2. Asal Genetik Resistansi Obatpenisilin dan sefalosporin mungkin diakibatkan olehhilangnya atau berubahnya PBP. Resistansi penisilin pada Kebanyakan mikroba yang resistan obat timbul sebagai akibat perubahan genetik dan proses seleksi yang terjadiStreptococcus pneunioniae dan enterokokus disebabkan oleh kemudian oleh obat antimikroba.perubahan PBP. Resistansi kromosom (4) Mikroorganisme menyebabkan perubahan jalurmetabolik yang melintasi reaksi yang dihambat oleh obat. Resistansi ini terjadi sebagai akibat mutasi spontan padaContoh: Beberapa bakteri yang resistan terhadap lokus yang mengontrol kerentanan terhadap obatsuifonamid tidak memerlukan PABA ekstraselular tetapi,seperti sel mamalia, dapat menggunakan asam folat yang antimikroba tertentu. Adanya obat antimikroba berperantelah dibentuk sebelumnya. sebagai mekanisme penyeleksi untuk menekan organisme yang rentan dan mempermudah pertumbuhan mutan yang (5) Mikroorganisme menyebabkan perubahan enzim resistan obat. Mutasi spontan terjadi dengan frekuensiyang masih dapat melakukan fungsi metaboliknya tetapi 10-r2 sampai 10-r7 sehingga jarang menjadi penyebabkurang dipengaruhi oleh obat. Contoh: Pada bakteri yang timbulnya resistansi obat klinis pada pasien tertentu. Namun, mutan kromosom yang resistan terhadapresistan trimetoprim, asam dihidrofolat reduktasedihambat kurang efisien daripada pada bakteri yang rifampin terjadi dalam frekuensi tinggi (sekitar 10-7 sampai 10-5). Akibatnya, pengobatan infeksi bakterirentan trimetoprim. dengan rifampin sebagai obat tunggal sering mengalamiASAL RESISTANSI OBAT kegagalan. Mutan kromosom paling sering resistan melalui perubahan reseptor struktural untuk suatu obat. Oleh7. Asal Resr'stansi Obat Nongenetik karena itu, protein P12 pada subunit 30S ribosom bakteri berperan sebagai reseptor untuk pelekatan srreptomisin.Replikasi aktif bakteri diperlukan untuk sebagian besar Mutasi pada gen yang mengontrol protein strukturalkerja obat antibakteri. Akibatnya, mikroorganisme yang tersebut menyebabkan resistansi streptomisin. Mutasisecara metabolik tidak aktif (tidak memperbanyak diri)dapat resistan terhadap obat secara fenotipis. Namun, juga dapat menyebabkan hilangnya PBP sehinggaketurunannya sangat rentan terhadap obat. Contoh: mengakibatkan mutan seperti ini men.jadi resistanMikrobakteri sering dapat bertahan hidup dalam jaringanselama beberapa tahun setelah infeksi namun tetap terhadap obat-obat p-laktam.dikendalikan oleh pertahanan pejamu dan tidakmemperbanyak diri. Organisme yang \"menetap\" tersebut Resistansi Ekstrakromosomresistan terhadap pengobatan dan tidak dapat dieradikasioleh obat. Jika mulai memperbanyak diri (misal, setelah Bakteri sering mengandung unsur genetik ekstralromosompasien mengalami supresi imunitas selular), organisme yang disebut plasmid. Gambarannya telah diuraikan dalamtersebut sepenuhnya rentan terhadap obat yang sama. Bab 7. Mikroorganisme dapat kehilangan struktur target Beberapa plasmid membawa gen untuk resistansispesifik untuk suatu obat selama beberapa generasi terhadap salah satu-dan sering beberapa-obat-obatansehingga menjadi resistan. Contoh: Organisme yang antimikroba. Gen plasmid untuk resistansi antimikrobarentan terhadap penisilin dapat berubah menjadi bentukL yang tidak memiliki dinding sel selama pemberian

168 BAB 1Osering mengontrol pembentukan enzim yang mampu sulfonan-rid. Kebanyakan gonokokus masih sangat rentanmenghancurkan obat-obat antimikroba. Oleh karena itu, terhadap penisilin. Lewat beberapa dekade kemudian, plasmid menentukan resistansi terhadap penisilin dan terjadi peningkatan resistansi terhadap penisilin sccara.sefalosporin dengan membawa gen untuk pembentukan bertahap, tetapi dengan dosis tinggi, obat tersebut masih B-laktamase. Plasmid mengode untuk enzim-enzim yang melakukan asetilasi, adenililase, atau fosforilase berbagai bersifat kuratil Pada tahun l970-an, muncul gonokokusaminoglikosida; untuk enzim-enzim yang menentukan yang menghasilkan p-laktamase, p€rtama kali di Filipina transpor aktif tetrasildin melewati membran sel; dan r,rntuk dan Afrika Barat, kemudian menyebar mcmbentuk fokus lain-lain. endemi di seluruh dunia. Infeksi tersebut tidak dapat diobati secara efektif dengan penisilin tetapi diobati Bahan genetik dan plasmid dapat dipindahkan dengan dengan spektinomisin. Namun, terjadi resistansi terhadap transduksi, transformasi, dan konjugasi. Proses-proses spektinomisin sehingga dianjurkan menggunakan tersebut dibahas dalam Bab 7. sefalosporin generasi ketiga atau kuinolon untukRESISTANSI SILANG mengobati gonorrhea. Mikroorganisme yang resistan terhadap obat tertentu juga Meningokokusdapat resistan terhadap obat lain yang mempunyai Sampai tahun 1962, meningokokLls secara keseluruhan mekanisme kerja yang sama. Hubungan tersebut terutafira rentan terhadap sulfonamid, dan obat ini efektif baikterdapat di antara agen-agen yang secara kimia terkait r-rn ruk ptro{rilaksis mau pun terapi. Akibatnya, menin gokokus erat (misal, aminoglikosida yang berbeda) atau yang resistan sul{bnamici menyebar secara luas, clan sulfonan\"rid saat ini sudah tidak lagi berguna untuk mengobati infeksi mempunyai cara pengikatan atau cara kerja yang sama meningokokus. Penisilin tetap efekti{ untuk terapi, dan (misal, makrolid-linkomisin). Pada golongan obat tertentu, rifarnpin digunakan untuk profilaksis. Namun, inti aktif senyawa kimia memiliki kesamaan di antara banyak clngener (misal, tetrasiklin) sehingga sangat meningokokus yang resistan rifampin muncul pada sekitar 170 orang yang telah menerima rifampin untuk mungkin terjadi resistansi silang yang luas. profi laksis. PEMBATASAN RESISTANSI OBAT Stafilokokus Timbulnya resistansi obat pada infeksi dapat diminimalisasi dengan cara-cara berikut: (1) dengan mempertahankau Pada tahtrn 1944, sebagian besar stafilokokus rentan terhadap penisilir-r G, meskipun telah ditemukan beberapa kadar obat yang cukup tinggi daiam jaringan untuk strain 1'ang resistan. Setelah penggunaan penisilin secara masif, sebanyak 65-85o/o stafilokokr-rs yang diisolasi dari menghambat populasi asli maupun mutan yang pertama; rumah sakit pada tahun 1948 menghasilkan BJaktamase (2) dengan memberikan sekaligus dua obat yang tidak sehingga resistan terhadap penisilin G. Kemajuan penisilin memberikan resistansi silang, masing-tnasing saling yang resistan p-laktamase (misal, nafsilin) menghentikan menghambat timbulnya mLltan yang resistan terhadap obat infeksi sen-rentara, tctapi sering kali terjadi infeksi yang lainnya (misal, rifampin dan isoniazid pada pengobatan disebabkan oleh stafilokokus yang resistan nallilin. Saat tuberkulosis); dan (3) dengan mencegah pajanan ini, stafilokokus yang resistan penisilin tidak hanya mikroorganisme ke obat tertentu yang sangat berguna ditemul<at.r dalam rtrmah sakit tetapi 80-90% organibme dengan membatasi penggunaannya, terLltama di rumah yang diisolasi dalanr kotnunitas juga resistan terhadap sakit. penisilin. Organisrne ini juga ccnderung resistan terhadap obat lain, misal, tetrasiklin. Stafilokokus yang resistan ARTI KLINIS RESISTANSI OBAT nafsilin sering ditemukan di rumah sakit tersier. Beberapa contoh berikut akan menggambarkan pengaruh timbulnya organisme yang resistan obat dan selel<sinya Vankomisin merupakan obat utama yang digunakan untuk akibat penggunaan obat-obat antimikroba secara luas. perrgobatan infeksi S aureus y^ng resistan nafsilin, tetapi Gonokokus beberapa strain S Auretts mempunyai kerentanan Ketika sulfonamid pertama kali digunakan pada akhir intern-rediat terhadap vankomisin itt uitro dan kemungkir-ran tahun 1930-an untuk pengobatan gonorrhea, sebenarnya resisran sec:rra klinis itt uiuo. semua isolat gonokokus rentan terhadap sulfonamid dan sebagian besar infeksi dapat sembuh. Beberapa tahun Pneumokokus kernudian, sebagian besar strain menjadi resistan terhadap sulfonamid, dan gonorrhea jarang dapat disembuhkan oleh Streptococctts pneumonina secara keseluruhan rentan terhadap penisilin G sampai tahun 1963, ketika ditemukannya strain yang resistan penisilin di Papua

KEMOTERAPI ANTIM IKROBA 169Nugini. Sesudah itu, ditemukan pneumokokus yang Amerika Serikat mungkin berperan dalam penyebaran plasmid resistan dan Salmonellae yang resistan obat.resistan penisilin di Afrika Seiatan, Jepang, Spanyol, dankemudian di seluruh dunia. Di Amerika Serikat, 5-10% Plasmid yang membawa gen-gen resistan obat terdapatpneumokokus resistan terhadap penisilin G (MIC > 2 dalam banyak bakteri gram negatif flora normal usus.pg/ml) dan sekitar 207o resistan sedang (MIC 0,1-1 pg/ Penggunaan berlebih obat-obat antimikroba--terutamamL). Resistansi penisilin disebabkan oleh perubahanprotein pengikat penisilin. Resistansi penisilin pada pada pasien-pasien yang dirawat di rumah sakit--pneumokokus cenderung klonal. Pneumokokus juga menyebabkan supresi organisme yang rentan obat dalamsering resistan terhadap triinetoprim-sulfametoksasol dan flora usus dan memudahkan persistensi dan pertumbuhankadang-kadang terhadap eritromisin dan tetrasiklin. bakteri yang resistan obat, termasuk enterobakter,Enterokokus klebsiela, proteus, pseudomonas, dan 5s1141ix-5sv12 fungi\" Organisme tersebut akan menimbulkan masalahEnterokokus mempunyai resistansi intrinsik terhadapberbagai antimikroba: penisilin G dan ampisilin dengan pada pasien dengan daya tahan tr-rbuh yang menurun danMIC tinggi; sefalosporin dengan MIC sangat tinggi; granulositopenia. Lingkungan rumah sakit yang tertutupresistansi tingkat rer-rdah terhadap aminoglikosida; dan memudahkan transmisi organisme yang resistan tersebutresistansi terhadap trimetoprim-sulfametoksasol in uiuo. melalui petugas dan peralatannya serta melalui kontak langsung.Enterokokus juga telah memperlihatkan resistansi didapatterhadap hampir semua (jika tidak semua) antimikroba Mycobacte ri u m tu be rcu I osi slain seperti berikut: perubahan PBP dan resistansi Resistansi obat primer pada M tuberculosis terjadi padaterhadap B-laktam; resistansi tingkat tinggi terhadap sekitar 1070 isolat dan paling sering terhadap isoniazidaminoglikosida; dan resistansi terhadap fluorokuinolon, atau streptomisin. Resisransi terhadap rifampin ataumakrolid, azalid, dan tetrasiklin. Beberapa enterokokusmendapatkan suatu plasmid yang mengode untuk B- etambutoi jarang terjadi. Isoniazid dan rifampinlaktamase dan sepenuhnya resistan terhadap penisilin dan merupakan obat-obat primer yang digunakan padaampisiiin. Kepentingan terbesar adalah perkembanganresistansi terhadap vankomisin, yang menjadi umum di kebanyakan regimen pengobatan standar; obat-obat liniEropa dan Amerika Utara meskipun terdapat variasi pertama lain adalah pirazinamid, etambutol, dangeografi pada persentase enterokokus yang bersifat resistan streptomisin. Resistansi terhadap isoniazid dan rifampinvankomisin. Enterococcus faecium adalah spesies yang dianggap merupakan resistan terhadap banyak obat. Dipaling sering resistan terhadap vankomisin. Pada wabahinfeksi yang disebabkan oleh enterokokus resistan Amerika Serikat, resistansi banyak obat pada Mvankomisin, isolat dapat klonal atau bermacam-macam tuberculosis berkisar mulai dari nol sampai 30o/o. Disecara genetis. Resistansi terhadap streptogramin(quinupristin-dalfopristin) juga terjadi pada enterokokus. seluruh dunia, angka rertinggi tuberkulosis yang resistan banyak obat telah dilaporkan dari Nepal (48o/o), Gujarat,Bakteri Enterik Gram Negatif India (33 ,8o/o), Kota New York (30 ,l%o) , Bolivia (15 ,3Vo) , dan Korea (14,5o/o). Kepatuhan pasien yang burukKebanyakan resistansi obat pada bakteri enterik terhadap pengobatan adalah faktor utama yangdisebabkan oleh penyebaran resistansi plasmid yangmeluas di antara genus yang berbeda. Saat ini, sekitar menyebabkan terjadinya resistansi obat selama terapi. Kontrol tuberkulosis yang resistan terhadap banyak obatseparuh strain spesies shigella di berbagai bagian dunia adalah masalah yang signifikan di seluruh dunia.resistan terhadap banyak obat. r AKTIVITAS ANTIMIKROBA Salmonellae yang dibawa oleh hewan juga telah resistan, IN VITROterutama terhadap obat-obatan (khususnya tetrasiklin)yang dimasukkan dalam makanan hewan. Praktik Aktivitas antimikroba diukur in vitro untuk menentukanpemasukan obat ke dalam makanan hewan menyebabkanhewan-hewan ternak tumbuh lebih cepat tetapi disertai (1) potensi agen antibakteri dalam larutan, (2)peningkatan organisme enterik yang resistan obat dalam konsentrasinya dalam cairan tubuh atau jaringan, danflora feses pekerja peternakan. Peningkatan infeksi (3) kerentanan mikroorganisme tertentu rerhadap obatSalmonellae yang resistan obat secara bersamaan di Inggris dengan konsentrasi tertentu.menye babkan pembatasan penggunaan suple me n FAKTOR YANG MEMENGARUHIantibiotik dalam makanan hewan. Penggunaan supiemen AKTIVITAS ANTIMIKROBAtetrasiklin secara kontinu dalam makanan hewan di Di antara banyak faktor yang memengaruhi aktivitas antimikroba lz uitro, hal-hal berikut ini harus dipertimbangkan, karena sangat memengaruhi hasil tes.

170 BAB 10 pH Lingkungan mengontrol semua faktor yang memengaruhi aktivitas Beberapa obat lebih aktif pada pH asam (misal, antimikroba; di Amerika Serikat, ufi-uji dilakukan berdasarkan metode National Committee for Clinical nitrofurantoin); obat lainnya lebih aktif pada pH basa Laboratory Standards (NCCLS). Uji-uji tersebut juga' (misal, aminoglikosida, sulfonamid). dibahas dalam Bab 47. Metode-metode tersebut dapat dilakukan untuk Komponen Medium mernperkirakan baik potensi anribiotik dalam sampel Natrium polianetolsulfonat (dalam medium biakan darah) dan deterjen anion lain menghambat aminoglikosida. maupun kerentanan mikroorganisme dengan menggunakan PABA dalam ekstrak jaringan bersifat antagonis terhadap organisme uji snndar yang tepat dan sampel obat tertentu sulfonamid. Protein serum mengikat penisilin dalam untuk perbandingan. berbagai derajat, berkisar dari 40o/o untuk metisilin Metode Dilusi sampai 987o untuk dikloksasilin. Penambahan NaCl ke medium meningkatkan deteksi resistansi metisilin pada Sejumlah zat antimilcoba dimasukkan ke dalam medium S aureus. bakteriologi padat atau cair. Biasanya digunakan Stabilitas Obat pengenceran dua kali lipat (logr) zat antimikroba. Medium Pada suhu inkubator, beberapa agen antimikroba akhirnya diinokulasi dengan bakteri yang diuji dan kehilangan aktivitasnya. Penisilin diinaktivasi secara lambat, sedangkan aminoglikosida dan siprofloksasin diinkubasi. Tujuan akhirnya adalah untuk mengetahui sangat stabil unruk jangka waktu lama. seberapa banyak jumlah zat antimikroba yang diperlukan untuk menghambat pertumbuhan-atau membunuh- Ukuran lnokulum Pada umumnya, semakin besar inokulum bakteri, bakteri yang diuji. Uii kerentanan dilusi agar semakin rendah \"kerentanan\" bakteri tersebut. Inhibisi membutuhkan waktu yang banyak, dan kegunaannya pada populasi bakteri yang besar lebih lambat dan kurang terbatas pada keadaan-keadaan tertentu. Uji dilusi kaldu sempurna dibandingkan pada populasi yang kecil. Selain tidak praktis dan kegunaannya sedikit apabila dilusi harus itu, mutan yang resistan lebih mungkin timbul dalam dibuat dalam tabung pengujian; namun' adanya serangkaian preparat dilusi kaldu untuk berbagai obat populasi besar. yang berbeda dalam lempeng mikrodilusi telah Lama lnkubasi meningkatkan dan mempermudah metode. Keuntungan Pada banyak keadaan, mikroorganisme tidak dimatikan uji dilusi kaldu mikrodilusi adalah bahwa uji tersebut tetapi hanya dihambat dengan pajanan singkat ke agen antimikroba. Semakin lama inkubasi berlangsung, memungkinkan adanya hasil kuantitatif, yang menunjukkan semakin besar kemungkinan mutan resistan timbul atau jumiah obat tertentu yang diperlukan untuk menghambat anggota populasi antimikroba yang kurang rentan mulai (atau membunuh) mikroorganisme yang diuji. mernperbanyak diri seiring dengan berkurangnya obat. Metode Difusi Aktivitas Metabolik Mikroorganisme Metode yang paling luas digunakan adalah uji difusi Pada umumnya, organisme yang tumbuh secara aktif dan cepat lebih rentan terhadap kerja obat daripada organisme cakram. Cakram kertas filter yang mengandung sejumlah dalam fase istirahat. Organisme tidak aktif secara tertentu obat ditempatkan di atas permukaan medium padat yang telah diinokulasi pada permukaan dengan metabolik yang bertahan terhadap pajanan obat dalam organisme uji. Setelah inkubasi, diameter zona jernih jangka lama dapat mempunyai keturunan yang benar- benar rentan terhadap obat yang sama. inihibisi di sekitar cakram diukur sebagai ukuran PENGUKURAN AKTIVITAS kekuatan inhibisi obat melawan organisme u,ii tertentu. ANTIMIKROBA Metode tersebut dipengaruhi banyak faktor fisik dan kimia selain interalai sederhana antara obat dan organisme (misal, Penentuan kerentanan patogen bakteri terhadap obat- sifat medium dan kemampuan difusi, ukuran molekular, obatan antimikroba dapat dilakukan dengan salah satu dan stabilitas obat). Meskipun demikian, standardisasi dari dua metode utama: dilusi atau difusi. Penting untuk keadaan memungkinkan penentuan kerentanan organisme. menggunakan metode yang distandardisasi yang Interpretasi hasil uji difusi harus berdasarkan perbandingan antara metode dilusi dan difusi. Perbandingan tersebut menyebabkan ditentukannya standar rujukan. Garis regresi linear dapat menunjukkan hubungan antara log konsentrasi inhibitor minimum pada uji dilusi dengan diameter zona inhibisi pada uji difusi. Penggunaan cakram tunggal untuk masing-masing antibiotik dengan standardisasi yang cermat terhadap

KEMOTERAPIANTIMIKROBA I 171keadaan uji, memungkinkan pelaporan kerentanan atau Lokasi Organismeresistansi mikroorganisme dengan membandingkanukuran zona inhibisi dengan standar obat yang sama. Dalam tubuh, mikroorganisme sering terletak dalam sel- Inhibisi di sekitar cakram yang mengandung sejumlah sel jaringan. Obat memasuki sel jaringan dalamobit antimikroba tertentu tidak menunjukkan kerentananterhadap konsentrasi obat yang sama per miliiiter konsentrasi yang berbeda-beda. Beberapa obat (misal,medium, darah, atau urine. tetrasiklin) mencapai konsentrasi yang sama di dalam monosit dan cairan ekstraselular. Sedangkan yang lainI AKTIVITAS ANTIMIKROBA (misal, gentamisin), mungkin sama sekali tidak masuk IN VIVO ke dalam sel pejamu. Keadaan ini kebaiikan denganAnalisis aktivitas agen antimikroba in uiuo lebih rrmir tabung uji; dalam tabung uji, mikroorganisme berkontakdaripada keadaan in uitro. Aktivitas in uiuo tidak hanya langsung dengan obat.melibatkan obat dan parasit tetapi juga faktor ketiga,pejamu. Flubungan parasit-obat dan parasit-pejamu Zat-Zat Pengganggudibahas dalam paragraf berikut. I-Iubungan obat-pejamu Lingkungan biokimia mikroorganisme dalarn tubuh(absorpsi, ekskresi, distribusi, metabolisme, dan sangat kompieks dan dapat rnenyebabkan interferensitoksisitas) terutama berhubungan dengan uji farmakologi. yang signifikan terhadap kerja obat. Obat dapat diikatHUBUNGAN OBAT-PATOGEN oleh darah dan protein jaringan atau fbsfolipid; obat juga dapat bereaksi dengan asam nukleat dalam pus dan secaraBeberapa interaksi penting antara obat dan patogen telah fisik diadsorpsi ke dalam eksudat, sel-sel, dan debrisdibahas dalam halaman sebelumnya. Hal-hal berikut nekrotik. Pada jaringan nekrotik, pH dapat sangat asammerupakan faktor tambahan in uiuo yang penting. sehingga tidak menguntungkan untuk kerja obat (misal,7. Lingkungan aminoglikosida).Pada pejamu, bermacam-macam pengaruh lingkungan 2. Konsentrasimemengaruhi mikroorganisme yang terletak di jaringan Dalam tubuh, mikroorganisme tidak terpajan padaberbeda dan di bagian tubuh yang berbeda-kebalikan konsentrasi obat yang konstan; dalam tabung uji,dengan tabung uji atau cawan Petri; di sini lingkungankonstan untuk semua anggota populasi mikroba. Oleh konsentrasinya konstan.karena itu, respons populasi mikroba beragam dalam Absorpsipejamu daripada dalam tabung uji. Absorpsi obat dari saluran cerna (jika diminurn/per oral)Keadaan Aktivitas Metabolik atau dari jaringan (jika disuntikkan) bersifat irregular. Jr\"rga terjadi ekskresi serta inaktivasi obat secara terusDalam tubuh, keadaan aktivitas metabolik bermacam- menerus. Akibatnya, kadar obat dalam kompartemenmacam-tidak diragukan lagi, banyak organisme terdapat tubuh berfluktuasi secara terus menerus, dan mikro-pada tingkat aktivitas biosintetik yang rendah sehingga organisme terpajan dengan berbagai konsentrasi agenrelatif tidak rentan terhadap kerja obat. Mikroorganisme antimikroba.\"dormanf' (yang tidur) tersebut sering dapat bertahanhidup terhadap pajanan obat dengan konsentrasi tinggi dan Distribusiakibatnya dapat menimbulkan relaps infeksi secara klinis. Distribusi obat sangat beragam untuk berbagai jaringan.Distribusi Obat Beberapa obat sukar memasuki jaringan tertentu (misal, sistem saraf pusat, prostat). Oleh karena itu, konsentrasiDalam tubuh, agen antimikroba tersebar secara tidak obat setelah pemberian sistemik mungkin tidak adekuatmerata dalam jaringan dan cairan. Banyak obat tidak untuk pengobatan yang efektif. Pada luka permukaan ataumencapai sistem saraf pusat secara efektif. Konsentrasi membran mukosa seperti konjungtiva, pemakaian obat-dalam urine sering lebih besar daripada konsentrasi dalamdarah atau jaringan lain. Respons jaringan yang diinduksi obat yang diabsorpsi buruk secara lokal (topikal)oleh mikroorganisme dapat melindungi mikroorganismedari obat. Jaringan nekrotik atau pus dapat mengadsorpsi memungkinkan konsentrasi lokal yang sangat efektif tanpaobat sehingga mencegah kontaknya dengan bakteri. efek samping toksik. Alternatifnya, beberapa obat yang dipakai topikal pada luka permukaan diabsorpsi baik. Konsentrasi obat dalam urine sering jauh lebih tinggi daripada dalam darah.

172 BAB 1OVariabilitas Konsentrasi (kemungkinan melalui eliminasi cepat antigen). Obat dan dosis yang secara cepat membasmi streptokokus penyebabPenting untuk mempertahankan konsentrasi efektif suatu infeksi (misal, penisilin) lebih efektif dalam mencegahobat yang di dalamnya mikroorganisme penyebab infeksi demam rematik daripada obat dan dosis yang hanya menekan mikroorganisme secara sementara (misal,berproliferasi. Konsentrasi ini harus diperrahankan rctrasiklin).selama waktu yang cukup sehingga dapat rnembasmi Perubahan Flora Mikrobamikroorganisme. Karena obat diberikan secara Obat-obatan antimikroba tidak hanya memengaruhi mikroorganisme yang penyebab penyakit, tetapi jugaintermiten dan diabsorpsi serta diekskresi secara irregular, anggota flora mikroba normal yang rentan. Oleh karenakadar di tempat infeksi.terus-menerus berfluktuasi. Untuk itu, dapat terjadi ketidakseimbangan yang justru dapatmempertahankan konsentrasi obat yang cr-rkup untuk menyebabkan penyakit. Beberapa contoh di bawah ini menunjukkan keadaan tersebut.waktu yang cukup, hubungan waktu-dosis harus (1) Pada pasien yang dirawat c{i rumah sakit yangdiperhatikan. Semakin besar dosis obat, semakin lama menerima antimikroba, flora mikroba normalnya tertekan. Keadaan tersebut menyebabkan sebagianinterval di antara dosis. Semakin kecil dosis, semakin kekosongan terisi oleh organisme paling banyak dalam lingkungan, terutama bakteri aerob gram negatif yangsingkat interval di antara dosis agar dapat menjamin kadar resistan obat (misal, pseudomonas, stafilokokus).ob,rt adekuat. Organisme penyebab superinfeksi tersebut dapat menyebabkan infeksi yang resistan obat secara serius.Efek Pascaantibiotik (2) Pada wanitiyang minum antibiotik melalui mulut,Efek pascaantibiotik adalah melambatnya pertumbuhan l1ora vagina normal dapat tertekan, yang memungkinkankembali bakteri setelah pajanan ke agen-agen antimilroba. pertumbuhan berlebih kandida yang nyata. KeadaanEfek tersebut rnerupakan sifat sebagian besar antimikroba, tersebut menyebabkan inflamasi lokal yang tidak nyarnankecuali untuk sebagian besar B-laktam tidak memperlihatkan (vulvovaginitis) dan rasa ga:al yang sulit ditahan.efek pascaantibiotik dengan basil gram negarif. (3) Pada keadaan obstruiai saiuran kemih, kecenderungan terkena infeksi kandung kemih besar. Bila infeksi saluranKarbapenem mempunyai efek pascaantibiotik rerhadapbasii gram ncgariF. kemih tersebut yang disebabkan oleh mikroorganisme yang sensitif (misal Escherichia coli) diobati dengan obatHUBUNGAN PEJAMU.PATOGEN yang repat, organisme tersebut dapat dibasmi. Namun, sering terjadi infeksi ulang yang disebabkan oleh basilHubungan pejamu-patogen dapat diubah oieh obat-obat gram negatif tesistan obat iain setelah mikroorganismeantimikroba melaiui beberapa cara. yang sensitif obat dibasmi. Proses serupa jugaPerubahan Respons Jaringan menyebabkan superinfeksi saluran pernapasan pada pasienRespons inflamasi jaringan terhadap infeksi dapat diubah yang diberikan antimikroba untuk bronkitis kronik.jika obat menekan multiplikasi mikroorganisme tetapi (1r) Pada orang yang menerima obat antimikroba selamatidak mengeliminasinya dari tubuh. Proses akut dapat beberapa hari, sebagian besar flora usus normainya dapatberubah menjadi kronik melalui car^ tersebut. tertekan. Organisme yang resistan obat dapat muncul dalam jumlah besar di dalam usus dan dapat menyebabkanSebaliknya, penekanan reaksi inflamasi dalam jaringan enterokolitis yang serius (Clostridium dilrtcih, dll.).akibat gangguan imunitas selular pada pasien yangmendapat transplan jaringan atau terapi antineoplastik T PENGGUNAAN KLINISatau akibat keadaan imunokompromais yang disebabkan ANTIBIOTIKoleh suatu penyakit (misal, AIDS), dapat menyebabkanpeningkatan kerentanan terhadap infeksi dan gangguan PEMILIHAN ANTIBIOTIKrespons terhadap obat antimikroba. Pemilihan obat-obat antimikroba secara rasionalPerubahan Respons lmun bergantung pada pertimbangan berikut.Jika infeksi diubah oleh obat antimikroba, respons imunpejamu juga dapat berubah. Satu contoh yangmenggambarkan fenomena tersebut: infeksi faring akibatstreptokokus B-hemolitik grup A sering diikuti olehpembentukan antibodi antistreptokokus, dan jika terdapatrespons hiperimun, infeksi dapat diikuti oleh demamrematik. Jika proses infektif dapat diganggu sejak dinidan secara lengkap dengan obat antimikroba, pembentukanrespons imun dan demam rematik dapat dicegah

KEMOTERAPIANTIMIKROBA /Diagnosis (1) Sensitisasi yang tersebar luas pada populasi, denganDiagnosis etiologi yang spesifik harus diformuiasikan. akibat hipersensitivitas, anafilaksis, ruam, demam,Diagnosis sering dapat dilakukan berdasarkan gambaran gangguan darah, hepatitis kolestatik, dan mungkinklinis. Oleh karena itu, pada pneumonia lobaris tipikal penyakit kolagen-vaskular.atau infeksi saiuran kemih akut, hubungan antaragambaran klinis dan agen penyebab cukup konstan (2) Perubahan flora normal tubuh, dengan penyakitsehingga memungkinkan pemilihan antibiotik pilihan yang disebabkan oleh \"superinfeksi\" akibat pertumbuhanhanya berdasarkan gambaran ldinis saja. Namun, bahkan berlebih organisme yang resistan obat.pada kasus tersebut, sebagai usaha perlindungan terhadapkesalahan diagnostik, lebih dianjurkan untuk mendapatkan (3) Menyamarkan infeksi yang Serius tanPaspesimen representatif untuk studi bakteriologi sebelum membasminya. Misal, manifestasi klinis abses dapatmemberikan obat antimikroba. ditekan sementara proses infeksi berlangsung terus. Pada sebagian besar infeksi, hubungan antara agen (4) Toksisitas obat langsung (misal, granulositopeniapenyebab dan gambaran klinis tidak konstan. Oleh karenaitu, penting untuk mendapatkan spesimen yang tepat atau trombositopenia akibat sefalosporin dan penisilinuntuk identifikasi bakteriologi agen penyebab. Segera serta kerusakan ginjai atau kerusakan saraf pendengaransetelah spesimen ditutup rapat, kemoterapi dapat dimulai akibat aminoglikosida).berdasarkan \"tebakan terbaik'. Sekali agen penyebab telahdiidentifikasi melalui prosedur laboratorium, regimen (5) 'fimbulnya resistansi obat pada populasi mikroba,awal dapat diubah jika diperlukan. terutama melalui eliminasi mikroorganisme yang sensitif obat dari lingkungan yang jenuh dengan antibiotik (misal, \"Tebakan terbaik' organisme penyebab berdasarkan rumah sakit) dan penggantiannya oleh mikroorganismepada pertimbangan berikut,.antara lain: (1) tempat infeksi yang resistan obat.(misal, pneumonia, infeksi saluran kemih); (2) usia pasien(misal. meningitis: neonatal, anak muda, dewasa); (3) OBAT.OBAT ANTI M I KROBA YAN Gasal infeksi (rumah sakit atau masyarakat); (1t) faktorpredisposisi mekanis (drip intravena, kateter urine, DIGUNAKAN DALAM KOMBINASIrespirator, pajanan ke vektor); dan (5) faktor pejamupredisposisi (imunodefisiensi, kortikosteroid, transplan, lndikasikemoterapi kanker, dll.). Alasan tepat untuk menggunakan dua atau lebih Bila agen penyebab infeksi klinis diketahui, obatpilihan sering dapat dipilih berdasarkan pengalaman klinis antimikroba secara bersamaan dan bukan satu obat adalahmutakhir. Uji laboratorium unruk kerentanan antibiotik sebagai berikut:(lihat bawah) kadang-kadang diperlukan untuk (l) Untuk memberikan pengobatan yang tepat padamenentukan obat pilihan. pasien benar-benar sakit yang dicurigai mengalami inGksi rnikroba serius. Dibuat tebakan yang baik mengenai duaUji Kerentanan atau tiga patogen yang paling mungkin, dan obat-obatan ditujukan untuk organisme tersebut. Sebelum pengobatanUji laboratorium untuk kerentanan antibiotik diindikasikan tersebut dimulai, spesimen yang adekuat harus diambilpada keadaan berikut: (1) bila mikroorganisme yang untuk mengidendfikasi agen etiologi dalam laboratorium.ditemukan adalah jenis yang sering resistan terhadap obat Dicurigai adanya sepsis stafilokokus atau gram negatifantimikroba (misal, bakteri enterik gram negatif); (2) pada pasien imunokompromais dan meningitis bakterialbila proses infeksi kemungkinan menjadi fatal kecuali jika pada anak-anak merupakan indikasi terp€nting dalamdiobati secara spesifik (misal, meningitis, septikemia); dan kategori ini.(3) pada infelai tertentu yang pembasmian organisme infek-siusnya memerlukan obat yang bersifat bakterisidal cepat, (2) Untuk memperlambat timbulnya mutan milrobatidak hanya bakteriostatik (misal, endokarditis infektif). yang resistan terhadap satu obat pada infeksi kronikPrinsip dasar uji kerentanan antimikroba dijabarkan pada dengan penggunaan obat kedua atau ketiga yang tidakbagian awal bab ini. Aspek laboratorium tambahan uji bereaksi silang. Contoh yang paling menonjol adalahkerentanan antimikroba dibahas dalam 6ab 1t7. tuberkulosis aktif.BAHAYA PEMAKAIAN SEMBARANGAN (3) Untuk mengobati infeksi campuran, terutama infeksi seteiah trauma berat atau infeiai yang melibatkanIndikasi untuk penggunaan antibiotik kadang-kadang struktur-struktur vaskular. Masing-masing obat ditujukanharus mempertimbangkan hal-hal berikut: untuk mikroorganisme patogen penting. (4) Untuk mencapai sinergisme bakterisidal atau memberikan kerja bakterisidal (lihat bawah). Pada beberapa infeksi, misalnya sepsis oleh enterokokus, kombinasi obat lebih mungkin dapat membasmi infeksi daripada penggunaan obat secara tunggal. Sinergisme tersebut hanya dapat diprediksi sebagian, dan sepasang

174 BAB 1Oobat tertentu mungkin bersifat sinergistik hanya untuk penggunaan asam 1-aminobenzoat ekstraselular oleh beberapa mikroba untuk sintesis asam folat. Tiimetoprimsatu strain mil<roba saja. Kadang-kadang, penggunaan dua atau pirimetamin menghambat langkah metabolikobat secara bersamaan memungkinkan penurunan dosis selanjutnya. Penggunaan sulfonamid ditambah trimetoprimyang signifikan sehingga menghindari toksisitas tetapi secara bersamaan efektif pada beberapa bakteri (shigelosis,masih menunjukkan kerja antimikroba yang memuaskan. salmonelosis, serasia) dan beberapa infeksi lainKerugian (pneumosistosis, malaria). Pirimetamin ditambah sulfonamid atau klindamisin digunakan pada tokso-Kerugian dalam pe(rggunaan obat-obat antimikroba plasmosis.kombinasi berikut ini harus selalu dipertimbangkan: (2) Suatu obat seperti inhibitor dinding sei (penisilin (1) Dokter dapat merasa karena telah memberikan atau sefalosporin) dapat meningkatkan masuknyabeberapa obat, segala sesuatu yang mungkin telah aminoglikosida ke dalam bakteri sehingga menghasiikandilakukan untuk pasien, menyebabkan kurangnya usaha efek sinergistik. Penisilin meningkatkan ambilanuntuk menegakkan diagnosis tertentu. Sikap ini mungkin gentamisin atau streptomisin oleh enterokokus. Olehjuga dapat memberikan rasa aman yang palsu. karena itu, ampisilin ditambah gentamisin dapat (2) Semakin banyak obat yang diberikan, sernakinbesar kemungkinan terjadinya reaksi obat atau pasien bermanfaat untuk membasmi Enterococcus faecalis,menjadi sensitif terhadap obat-obatan. terutama pada endokarditis. Demikian pula, piperasilin (3) Biaya tinggi yang tidak semestinya. ditambah tobramisin dapat bersifat sinergistik melawan (4) Kombinasi antimikroba biasanya tidak lebih efektif beberapa strain pseudomonas.dibandingkan dengan satu obat yang efektif. (5) Sangat jarang, satu obat dapat bersifat anragonis (3) Satu obat dapat memengaruhi membran sel danterhadap obat kedua yang diberikan secara bersamaan memudahkan masuknya obat kedua. Efek kombinasi(lihat di bawah). lebih besar daripada jumlah bagian-bagiannya. Misalnya,Mekanisme amfoterisin bersifat sinergistik dengan flusitosin melawan fungi tertentu (misal, kriptokokus, kandida).Bila dua agen antimikroba bekerja secara bersamaan padapopulasi mikroba yang homogen, efeknya dapat berupa (4) Satu obat dapat mencegah inaktivasi obat keduasalah satu di bawah ini: (1) tidak berbeda, yaitu, kerja oleh enzim mikroba. OIeh karena itu, inhibitor B-kombinasi tidak lebih besar daripada kerja agen yang laktamase (misal, asam klavulanat, sulbaktam, tazobaktam)lebih efektif bila digunakan tunggal; (2) bertambah, yairu dapat melindungi amoksisilin, tikarsilin, atau piperasilinkerja kombinasi setara dengan jumlah ker.ia masing- dari inaktivasi oleh B-laktamase. Pada keadaan tersebut,masing obat bila digunakan tunggal; atau (3) sinergisme, terjadilah sinergisme.yaitu, kerja kombinasi secara nyata lebih besar daripadajumlah kedua efek; atau (4) antagonisme, yaitu, kerja Antagonisme antimikroba secara jelas dibatasi olehkombinasi kurang efektif daripada kerja agen yang lebih hubungan dosis-waktu sehingga sangat jarang terjadi padaefektif bila digunakln tunggal. Semua efek tersebut dapatdiobservasi in uitro (terutama berhubungan dengan tingkat terapi antimikroba klinis. Antagonisme yang menyebabkanbakterisidal) dan in uiuo. angka morbiditas dan mortalitas lebih tinggi paling jelas diperlihatkan pada meningitis bakterial. Hal tersebut Efek yang dapat dicapai dengan kombinasi obat-obat terjadi bila obat bakteriostatik (yang menghambat sintesisantimikroba bervariasi sesuai kombinasi yang berbedadan spesifik untuk masing-masing strain mikroorganisme. protein pada bakteri) seperti kloramlenikol atau tetrasiklinOleh karena itu, tidak ada kombinasi yang sinergistik. diberikan bersama dengan obat bakterisidal seperti Terapi kombinasi seharusnya tidak digunakan tanpa penisilin atau aminoglikosida. Antagonisme terjadi terutama jika obat bakteriostatik mencapai tempat infel$ipandang bulu; setiap usaha seharusnya dilakukan untuk sebelum obat bakrerisidal; jika pembunuhan bakterimenggunakan antibiotik tunggal pilihan. Pada infeksi yang penting untuk penyembuhan; dan hanya jika terdapatresistan, studi laboratorium yang terperinci pada waktunya dosis efektif minimal salah satu obat berpasangan. Contohdapat menjelaskan kombinasi obat sinergistik yangberguna untuk membasmi rnikroorganisme. lain adalah kombinasi obat-obat B-laktam pada Sinergisme antimikroba dapat terjadi pada beberapa pengobatan infeksi P aeruginosa (misal, imipenem danjenis situasi. Kombinasi obat sinergistik harus dipilih piperasilin; imipenem adalah penginduksi p-iaktamasemelalui prosedur laboratorium yang rumit. yang poten dan B-laktamase memecah piperasilin yang kurang stabil). (1) Dua obat dapat menghambat jalur metabolikmikroba secara berurutan. Sulfonamid menghambat KEMOPROFILAKSIS ANTIM I KROBA Kemoprofilaksis anti-infeksi secara tak langsung berarti pemberian obat antimikroba untuk mencegah infeksi. Dalam arti yang lebih luas, hal tersebut juga mencakup

KEMOTERAPIANTIMIKROBA I 175penggunaan obat-obat antimikroba segera setelah akuisisi bakteremia. Se.iumlah besar streptokokus viridanmikroorganisme patogenik (misal, setelah fraktur terdorong ke dalam sirkulasi selama tindakan pada gigicompound) tetapi sebelum munculnya tanda-tanda infelai' dan operasi di dalam mulut atau tenggorok. Pada saat . Manfaat kemoprofilaksis terbatas pada kerja suatu tersebut, peningkatan risiko memerlukan penggunaan obatobat tertentu terhadap organisme tercentu. Usaha antimikroba profilaktik yang ditujukan untuk streptokokuspencegahan yang ditujukan pada semua mikroorganisme viridans. Misalnya, amoksisilin yang diminum sebelumdalam lingkungan akan berakibat timbulnya infel<si yangdisebabkan oleh organisme yang paling resistan obat. Pada tindakan dan 2 jam setelahnya dapat efektif. Orang yangsetiap penggunaan antimikroba untuk profilaksis, harus alergi terhadap penisilin dapat minum eritromisin secaradipertimbangkan untung ruginya antara risiko pasienterkena infelcsi dengan tokisitas, biaya, ketidaknyamanan' oral. Pemberian dosis lain secara oral dan parenteral dapatdan risiko timbulnya supdrinfeksi akibat obat profilakdk. efektif.7. Profilaksis pada Orang-orang dengan Enterokokus menyebabkan 5 -15o/o kasus endokarditis Kerentanan Normal yang Terqaian .Patogen Tertentu infektif. Organisme tersebut mencapai aliran darah melalui saluran kemih, gastrointestinal, atau saluranDalam kategori ini, suatu obat tertentu diberikan untuk genital perempuan. Selama tindakan di area tersebut,mencegah suatu infeksi tertentu pula. Contoh yang paling orang yang n-renggunakan prostese atau menderitamenonjol adalah injeksi benzatin penisilin G intramuskularsetiap 3-4 minggu untuk mencegah infeksi ulang oleh kelainan katup jantung dapat diberikan ampisilin yang dikombinasi dengan aminoglikosida (misai' gentamisin)streptokokus hemolitik grup A pada pasien rematik; dan diberikan secara intramuskular mauPun intravenapencegahan meningitis.dengan membasmi keadaan karier 30 menit sebelum tindakan.meningokokus menggunakan rifampin; pencegahan sifi lis Selama dan setelah kateterisasi jantung, biakan darahdengan injeksi benzatin penisilin G; pencegahan plaguepneumonia dengan pemberian tetrasiklin .oral pada orang mungkin positif pada l0-20o/o pasien. Sebagian besar dariyang terpajan droplet infeksius; pencegahan penyakitriketsia klinis (tetapi bukan infeksinya) dengan pemberian pasien ini juga mengalami demam, tetapi sangat sedikittetrasiklin setiap hari selama pajanan; dan pencegahar.r y\"ng mengalami endokarditis' Antimikroba profilaktikleptospirosis dengan pemberian doksisikiin oral pada t\"-pakny\" tidak memengaruhi kejadian tersebut.lingkungan hiperendemik. Penyakit Saluran PernaPasan Pengobatan awal infeksi asimtomatik kadang-kadangdisebut profilalais. Oleh karena itu, pemberian isoniazid, Orang dengan kelainan fungsional dan anatomi pada-6-10 mg/kg/hari (maksimum, 300 mg/hari) per oral saluran pernapasan-misal, penyakit paru obstruktifselama 6-12 bulan, pada orang yang asimtomatik dengan kronik (PPOK) atau bronkiektasis-mudah terserang bronkitis kronik. Keadaan tersebut merupakan infeksiuji kulit tuberkulin yang berubah dari negatif rnenjadi bai<teri yang rekuren, sering dicetuskan oleh infeftsi viruspositif dapat mencegah tuberkulosis yang aktif secaraklinis yang timbul kemudian. akut dan menyebabkan dekompensasi respirasi.2. Profilaksis pada Orang dengan Organisme yang paling sering adalah pneumokokus dan Kerentanan Meningkat H influenzae. Antibiotik dapat diberikan pada penderita PPOK pada keadaan klinis berikut: sebagai profilaksisKelainan fungsional atau anatomik tertentu menjadi untuk pasien sering mengalami rekurensi bronkitis predisposisi infeksi yang serius. Pemberian obat tertentu kronik, untuk n-rengobati episode akut bronkitis, ataudalam jangka waktu singkat mungkin dapat mencegah untuk mer.rgobati eksaserbasi berat PPOK. Terdapat atau menghilangkan infeksi tersebut. Beberapa contoh sedikit bukti yang menunjang Penggunaan antibiotikpenting dibahas di bawah ini. profilaktik, tetapi terapi antibiotik bermanfaat bagi pasienPenyakit Jantung yang mengalami eksaserbasi akut bronkitis kronik dengan p.r,tb\"h\".t karakter atau kuantitas sputum. Profilaksis Orang dengan kelainan katup jantung atau katup jantung ,ed.rhana untuk infeksi bakteri telah dilakukan pada prostetik biasanya sangat rentan terhadap implantasi anak-anak yang menderita fibrosis kistik yang tidak dirawat di rumah sakit. Namun, anak-anak tersebut terkenamikroorganisme yang beredar dalam aliran darah. komplikasi infeksi yang disebabkan oleh pseudomonas Endokarditis infektif tersebut kadang-kadang dapat dan stafilokokus. Tlimetoprim-sulfametoksazol secara oral atau pentamidin dengan aerosol digunakan untuk dicegah jika menggunakan obat yang tePat selama periode profilaksis pneumonia pneumosistis pada penderita AIDS. lnfeksi Saluran Kemih Rekuren Llntuk wanita tertentu yang sering mengalami rekurensi infeksi saluran kemih, asupan oral nitrofurantoin atau

176 BAB 10trimetoprim-sulfametoksasol baik setiap hari maupun tiga (3) Dosis awal antibiotik profilaksis sistemik sebaiknyakali setiap minggu dapat menurunkan frekuensi rekurensi diberikan pada saat induksi anestesi. Pengecualiannyasimtomatik secara nyata untuk waktu yang lama. adalah pada bedah kolon elektii pada bedah tersebut, Wanita tertentu cenderung mengalami gejala sistitis antibiotik oral harus diberikan beberapa jam sebelumsbtelah hubungan seksual. Pemberian obat antimikrobadosis tunggal (nitrofurantoin, uimetoprim-sulfametoksasol, prosedur.dll.) dapat mencegah sistitis pascakoitus melalui inhibisi (4) Pemberian obat antimii<roba dalam jangka panjangawal pertumbuhan bakteri yang berpindah dari introiruske dalam uretra proksi'mal arau kandung kemih selama cenderung mengubah flora normai pada sistem organ,koitus berlangsung. yang menekan mikroorganisme rentan dan memudahkan implantasi mikroorganisme yang resistan obat. Olehlnfeksi Oportunistik pada karena itu, profilaksis antimikroba biasanya sebaiknyaGranulositopenia Berat diteruskan hanya sampai t hari seteiah pembedahan danPasien imunokompromais yang menerima transplantasiorgan atau kemoterapi antineoplasma sering mengalami secara ideal sebaiknya hanya diberikan praoperasi.leukopenia yang hebat. Bila hitung neutrofii rurun di (5) Kadar sistemik obat antimikroba biasanya tidakbawah 1000/pL, pasien biasanya menjadi sangar renranterhadap infeksi oportunistik, paling sering terhadap sepsis mencegah infeksi pada luka, pneumonia, atau infeksigram negatif. Orang-orang yang demikian kadang-kadang saluran kemih jika terdapat kelainan fisiologi atau bendadiberikan fluorokuinolon atau sefalosporin atau asing.kombinasi obat (misal, vankomisin, gentamisin, Kegunaan antimikroba topikal untuk profilaksissefalosporin) yang ditujukan untuk oportunis yang paling (tempat kateter intravena, drainase urine tertutup, dalam luka bedah, semen tulang akrilik, dll.) masih terbatas.umum pada saat timbul tanda dini-atau bahkan tanpatanda klinis-adanya infeksi. Pemberian obat tersebut Disinfektanditeruskan selama beberapa hari sampai hitung granulosit Disinfektan dan antiseptik berbeda dengan antimikrobanaik lagi. Beberapa studi menunjukkan bahwa prosedur yang aktif secara sistemik; perbedaannya adalah bahwatersebut bermanfaat. Dua kasus klinis-transplantasi hati disinfektan dan antiseptik memiliki toksisitas selektif yang sedikit: disinfektan dan antiseptik tidak hanya toksikdan sumsum tulang-yang disajikan dalam Bab 48 untuk patogen mikroba tetapi juga untuk sel pejamu.menggambarkan infeksi yang terjadi pada pasien-pasien Oleh karena itu, disinfektan dapat digunakan pada mikroorganisme yang inaktif di luar tubuh atau, secaratersebut dan antimikroba yang digunakan untuk terbatas, pada permukaan kulit. Disinfektan danprofilaksis dan pengobatannya. antiseptik tidak dapat diberikan secara sistemik.3. Profilaksis dalam Pembedahan Kerji antimikroba disinfektan ditentukan oiehSebagian besar obat antimikroba yang digunakan di rumah konsentrasi, waktu, dan suhu, dan evaluasi efeknya dapatsakit, dipakai pada bagian bedah untuk tujuan profilaksis. rumit. Beberapa contoh disinfektan yang digunakan dalam kedokteran atau kesehatan masyarakat tercantum dalam Beberapa gambaran umum mengenai profilaksis dalampembedahan yang patut dipertimbangkan: Tabel l0-l (1) Pada prosedur pembedahan elektif bersih (misal, I OBAT.OBAT ANTIMIKROBAprosedur bedah yang memotong jaringan yang UNTUK PEMBERIAN SISTEMIKmengandung flora normal selain kulit yang akan dioperasi), Lihat Tabel 10-2 untuk daftar organisme penyebab infeksi,kerugian profilaksis antibiotik \"rutin\" (alergi, toksisiras, pilihan obat pertama dan obat penggantinya.superinfeksi) mungkin lebih berat daripada manfaatnyakecuali bila dipasang jaringan keras (misal, panggul sendi PENISILINartifisial). Namun, bahkan pada herniorafi yang \"bersih\", Penisilin berasal dari kapang genus Penicillium (misa|,pemberian dosis tunggal sefalosporin praope rasi Penicillium notatum) dan didapat meialui ekstraksi biakan di bawah permukaan air yang tumbuh dalam mediummerupakan tindakan yang sangar bermanfaat. khusus. Penisilin alami yang paling banyak digunakan (2) Pemberian profilaktik antibiotik umumnya adalah penisilin G. Dari pemarangan fermentasidipertimbangkan hanya jika diduga angka komplikasiinfeksi sebesar 3-5o/o. Pengecualian aturan ini adalah pada penisilium, asam 6-aminopensilanat dapat diisolasi dalampemasangan prostese (kardiovaskular, ortopedi) secara ,jumlah besar. Hal ini memungkinkan untuk menyintesiselektii yang dapat menimbulkan efek berbahaya bila berbagai senyawa penisilin dalam jumlah yang hampirinfeksi.

KEMOTERAPI ANTIM IKROBA 177label 1O-1. Disinfektan kimia yang praktis. Lisol atau senyawa fenol lainDisinfektan lingkungan Forma ldeh id Permukaan meja, alat-alat Glutaraldehid akuosa Senyawa amonium kuaterner Ekskreta, pembalut, pispot Udara Natrium hipoklorit Alat-alat yang sensitif panas Lisol atau senyawa fenol lainDisinfeksi kulit atau luka Debu atau aerosol propilena glikol Uap formaldehidaObat-obat topikal pada kulit atau membran mukosa Gas etilena oksida (asam nukleat alkilat; sisa gas harus Pada kandidiasis dibuang dengan penganginan) Pada luka bakar Cuci dengan sabun dan air Pada dermatofitosis Sabun atau detergen yang mengandung heksaklorofen atau triklokarbanilida atau klorheksidin Pada pioderma lodium tinktur Pada pedikulosis Etil alkohol; isopropil alkohol Povidon-iodin (larut air)Pemakaian topikal obat-obatan ke mata Jeli atau larutan nitrofurazon Untuk profilaksis gonore Krim nistatin Untuk konjungtivitis bakteri Salep Kandisidin Krim mikonazol Krim mafenid asetat Perak sulfadiazin Krim atau bubuk asam undesilenat Krim tolnaftat Krim azol Salep basitrasin-neomisin-pol imiksin Kalium permanganat Losion malation atau permetrin Salep eritromisin atau tetrasiklin Salep sulfasetamid Salep gentamisin atau tobramisintak terbatas melalui perangkaian gugus amino bebas asam senyawa ters.ebut membawa de.terminan antigenikpenisilanat ke gugus karboksil bebas dari berbagai radikal penisilin dan bekerja sebagai hapten yang menyebabkan sensitisisasi ketika melekat pada protein pembawa.yang berbeda. Berbagai radikal berbeda (R) yang menempel pada Semua penisilin mempunyai struktur dasar yang sama(lihat asam 6-aminopenisilanat dalam Gambar 10-1). asam aminopenisilanat menentukan sifat farmakologiCincin tiazolidin melekat pada cincin B-laktam yangmembawa gugus amino bebas. Radikal asam yang penting obat-obat yang dihasilkan. Penisilin yang secara klinis penting dibagi menjadi empat golongan utama: (1)menempel pada gugus amino dapat dipecah oleh amidase golongan yang memiliki aktivitas tertinggi melawanbakteri dan amidase lain. Kesatuan struktur inti asam 6- organisme gram positif, spiroketa, dan beberapa lainnya tetapi rentan terhadap hidrolisis oleh B-laktamase danaminopenisilanat penting bagi aktivitas biologi senyawa tidak tahan asam (misai, penisilin G); (2) golongan yang relatif resistan terhadap p-laktamase tetapi memiiikiitu. Jika cincin B-laktam secara enzimatik dipecah oleh aktivitas yang lebih rendah melawan organisme gramB-laktamase (penisilinase), produk yang dihasilkan, asampenisiloat, ticlak memiliki aktivitas antibakteri. Namun,

178 BAB 1Opositif dan tidak aktif melawan gram negatif (misal, inhibisi tanpa membunuh bakteri (misal, toleransi beberapa stafilokokus). (4) Kegagalan menyintesisnafsilin); (3) golongan yang memiliki aktivitas relatif tinggimelawan organisme gram positif dan gram negatif tetapi peptidoglikan, misal, pada mikoplasma, bentuk-L, atau bakteri yang secara metabolis tidak aktif.dapat dirusak oleh B-laktamase (misal, ampisilin, Absorpsi, Distribusi, & Ekskresipiperasilin); dan (4) golongan yang relatif stabil terhadapasam lambung dan cocok diberikan secara oral (misal, Seteiah pemberian intramuskular atau intravena, absorpsipenisilin V kloksasilin, amoksisillin), Beberapa contoh sebagian besar penisilin cepat dan lengkap. Setelah pemberian oral, hanya 5-30o/o dosis penisilin yangdiperlihatkan dalam Gambar.10-1. Kebanyakan penisilintersedia sebagai garam natrium atau kalium dari asam diabsorpsi, bergantung pada stabilitas asam, pengikatanbebas. Kalium penisilin G mengandung sekitar 1,7 meq ke makanan, adanya bufer, dll. Amoksisilin diabsorpsiKt per juta unit (2,8 meq/g). Garam prokain dan garam dengan baik. Setelah absorpsi, penisilin didistribusikanbenzatin pada penisilin merupakan bentuk sediaan untuk secara luas ke dalam jaringan dan cairan tubuh.injeksi intramuskular. l)alam bentuk kering, penisilinstabil, tetapi dalam bentuk larutan, penisilin secara cepar Beberapa bentuk dosis khusus telah dibuat untukkehilangan aktivitasnya dan harus disiapkan segera saar absorpsi lambat agar menghasilkan kadar obat tertentudibe rikan. untuk jangka waktu lama. Setelah dosis tunggai intramuskular benzatin penisilin, 1,5 g (2,4 juta unit),Aktivitas Antimikroba kadar serum 0,03 unit/ml dipertahankan selama i0 hari dan kadar 0,005 unit/ml selama 3 rninggu. ProkainLangkah awal kerja penisilin adalah pengikatan obat kereseptor sel. Reseptor tersebut adalah PBP dan beberapa penisilin yang diberikan secara intramuskular menghasilkandi antaranya merupakan enzim yang terlibat pada reaksitranspeptidasi. Pada setiap sel terdapat tiga sampai enam kadar terapeutik selama 24 jam.(atau lebih) PBP Setelah molekul penisilin menempel pada Di banyak jaringan, konsentrasi penisilin sama denganreseptor, sintesis peptidoglikan dihambat bersamaandengan dihambatnya transpeptidase akhir. Peristiwa di dalam serum. Kadar yang rendah terdapat di mata,bakterisidal akhir adalah pembuangan atau inaktivasi prostat, dan sistem saraf pusat. Namun, pada meningitis,inhibitor enzim autolitik pada dinding sel. Peristiwa penetrasi ditingkatkan, dan kadar 0,5-5 mg/ml terdapattersebut mengaktifkan enzim autolitik dan menyebabkan dalam cairan serebrospinalis dengan dosis parenterallisisnya sel. Organisme dengan gangguan fungsi autolisin harian sebesar 12g. Oleh karena itu, meningitisdapat dihambat tetapi tidak dimatikan oleh obat-obat p-laktam, dan organisme tersebut disebut \"toleran\". pneumokokus dan meningokokus diobati dengan penisilin sistemik, dan injeksi intratekal telah ditinggalkan. Karena sintesis dinding sel aktif diperlukan untuk kerjapenisilin, mikroorganisme yang secara metabolis inaktif Sebagian besar penisilin secara cepat diekskresi olehtidak rentan terhadap obat ini. ginjal. Sekitar 10%o ekskresi ginjal melalui filtrasi Penisilin G dan penisilin V sering diukur dalam satuanunit (1 juta unit = 0,6 g), tetapi penisilin semisinretik glomerulus dan 90o/o melalui sekresi tubulus. Yang melaiuidiukur dalam gram. Karena 0,002-1 pg/ml penisilin G tubulus dapat dihambat sebagian oleh probenesid agarbersifat letal untuk sebagian besar organisme gram positif kadar cairan serebrospinalis dan sistemik lebih tinggi.yang rentan, diperlukan dosis l0-100 kali lipat untuk Pada bayi baru lahir dan penderita gagal ginjal, elskresimembunuh bakteri gram negatif (kecuali neisseria). penisilin menurun dan kadar sistemik tetap tinggi dalam jangka waktu yang lebih lama. Beberapa penisilin (misal,Resistansi nafsilin) dieliminasi terutama dengan mekanisme non- ginjal.Resistansi terhadap penisilin dibagi menjadi beberapakategori: (1) Produksi p-laktamase oleh stafilokokus, Penggunaan Klinisbakteri gram negatif, hemofili, gonokokus, dan lain-lain.Lebih dari 50 B-laktamase yang berbeda telah dikenal, Penisilin adalah antibiotik yang paling banyak digunakan,sebagian besar dihasilkan di bawah pengendalian plasmid terutama untuk hal-hal berikut.bakteri. Beberapa B-laktamase dapat diinduksi olehsefalosporin yang lebih baru. (2) Tidak adanya reseptor Penisilin G adalah obat pilihan pada sebagian besarpenisilin (PBP) atau perubahan PBP (misal, pneumokokus,enterokokus) atau tidak terjangkaunya reseptor karena infeksi yang disebabkan oleh streptokokus, pneumokokus,sawar permeabilitas membran luar bakteri. Semuanya meningokokus, spiroketa, klostridia, batang gram posidfsering di atur oleh kromosom. (3) Kegagalan aktivasi aerob, gonokokus dan stafilokokus tidak menghasilkanenzim autolitik pada dinding sel, yang dapat menyebabkan penisilinase, serta aktinomiseces. Penisilin G adalah inhibitor untuk enterokokus (S faecalis), tetapi untuk efek bakterisidal (misai, pada endokarditis enterokokus) harus ditambahkan amino- glikosida. Penisilin G dengan dosis lazim diekskresi ke urine dalam konsentrasi yang cukup tinggi untuk

KEMOTERAPI ANTIM IKROBA 179Tabel 1O-2. Obat-obat pilihan untuk patogen mikroba yang terbukti atau dicurigail :...=Ei.*ti,Kokus Gram negatif TMP-5MZ'?, suatu fluorokuinolon3 Sefuroksim, sefotaksim, seftizoksim, Moraxella catarrhalis seftriakson, sefepim, sefuroksim aksetil, eritromisina, tetrasiklins, azitromisin, amoksisilin-asam klavulanat, klaritromisinN e isseria go norrhoeae (gonokokus) Seftriakson, siprof loksasin, Spektinomisin, sef podoksim atau ofloksasin prokseti INersseria meningitidis (meningokokus) Penisilin6 Sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, ampisilin, kloramfenikolKokus gram positif Penisilin6 Eritromisina, sefalosporinT, vankomisin, Stre ptococcus p n e u m o n i ae3 TMP-SMz'?, kloramfenikol,. klindamisin, (pneumokokus) azitromisin, klaritromisin, tetrasiklins, imipenem, meropenem, kuinupristin- dalfopristin, fluorokuinolon tertentu,3 linezolidStreptokokus, hemolitik, Penisilin6 Eritromisin4, sefalosporinT, vankomisin, grup A,B. C, G klindamisin, azitromisin, klaritromisinStreptokokus viridans Penisilin6 + gentamisin SefalosporinT, vankom isinStafilokokus, resistan metisilin Vankomisin + gentamisin lrifampin TMP-SMZ'z, minosiklin, fluorokuinolon3 linezolid, kuinupristin-dalfopristinStafilokokus, tidak menghasilkan Pen isilin6 Sefalosporin8, vankomisin, imipenem, meropenem, fluorokuinolonr, klindamisin penisilinaseStafilokokus, penghasil penisilinase Penisilin resistan penisilinasee Vankomisin, sefalosporinT, klindamisin, amoksisilin-asam klavulanat, tikarsilin- asam klavulanat, ampisilin-sulbaktam, piperasi lin-tazobaktam, im ipenem, meropenem, fluorokuinolon3, TMP-5MZ'?Enterococcus faecalis Ampisilin + gentamisinro Vankomisin + gentamisinEnterococcus faecium Vankomisin + gentamisinlo Ku inupristin-dalfopristin, linezolidBatang gram negatif lmipenem atau meropenem Minosiklin, TMP-SMZ'?, doksisiklin, Asinetobakter aminoglikosidall, piperasilin, seftazidim, fluorokuinolon3Prevote II a, strain orofaring Klindamisin Penisilin6, metronidazol, sefoksitin, sefotetanBacteroides, strain gastrointestinal Metronidazol Sefoksitin, kloramfenikol, klindamisin, sefotetan, sef metazol, imipenem, meropenem, tikarsilin-asam klavulanat, ampisilin-sulbaktam, piperasilin- tazobaktamBrucella Tetrasiklin + rifampins TMP-5MZ'? + gentamisin; kloramfenikol Eritromisin4 atau azitromisin + gentamisin; doksisiklin + gentamisinCampylobacter jejuni Tetrasiklins, fluorokuinolon3, gentamisin (bersambung)

180 / BAB 10lahel 1O-2. Obat-obat pilihan untuk patogen mikroba yang terbukti atau dicurigail (lanjutan) TMP-SMZ'7,imipenem,meropenem Aminoglikosida,fluorokuinolon3, sefepimeEsche rich i a coli (sepsis) Sefotaksim,seftizoksim.seftriakson, lmipenemataumeropenem, seftazidim, sefepim aminoglikosidalr, fluorokuinolon3Escherichia coli (infeksi urine Fluorokuinolon3, nitrofurantoin TMP-SMZ'z, sefalosporin oral, fosfomisin tidak berkomplikasi)Haemophilus (meningitis dan Sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, Kloramfenikol, meropenem infeksi serius lain) seftazidimHaemophilus (infeksi pernapasan, TMP-SMZ'Z Ampisilin, amoksisilin, doksisiklin, otitis) azitromisin, klaritromisin, sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, sefepim, sefuroksim, sefuroksim aksetil, ampisilin- kl avu la natHelicobacter pylori Amoksisilin+ klaritromisin + Klaritromisrn + bismuth subsalisilat omeprazole; atau tetrasiklins + (Pepto-Bismol) + tetrasiklin; amoksisilin metronidazol + bismuth subsalisilat + metronidazole + bismuth subsalisilat; amoksisilin + klaritromisinKlebsiella Sefa I ospori n TMP-SMZ'z, aminoglikosidall, imipenem atau meropenem, fluorokuinolon3,Legionella sp (pneumonia) Eritromisina atau klaritromisin piperasilin, mezlosilin, aztreonam atau azitromisin, atau TMP-SMZ'?, doksisiklin + rifampin fluorokuinolon3 + rifampinProteus mirabilis Ampisilin Aminoglikosida,ll TMP-SMZ,'Z fluorokuinolon,s sefalosporinProteus vulgaris dan spesies lain (Morganella, Providencia) Sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, Aminoglikosidall, imipenem, T[/lP-SMZ,'z seftazidim, sefepimPse u domonas ae ru gi nosa fluorokuinolon3 Aminoglikosidall + penisilin Seftazidim + aminoglikosida; imipenem anti pseudomonasl2 atau meropenem + aminoglikosida; aztreonam + aminoglikosida; siprofloksasin + piperasilin; siprofloksasin +seftazidim; siprofloksasin + sefepimBurkhold eri a pseudoma I lei Seftazid im Kloramfenikol, tetrasiklins, TMP-SMZ'z, (melioidosis) amoksisilin-asam klavulanat, imipenem atau meropen.emBurkholderia maliei (keleniar) Streptomisin + tetrasiklins Kloramfenikol + streptomisinSa I monel la (bakteremia) Seftriakson, f luorokuinolon3 TMP-SMZ'z, ampisilin, kloramfenikolSerratia Sefotaksim, seftizoksim, seftriakson, TMP-SMZ', aminoglikosidal, imipenem seftazidim, sefepim atau meropenem, fluorokuinolon3Shigella Fluoroku inolon3 Ampisil in, TMP-SM22, seftriaksonVibrio (kolera, sepsis) Tetrasikl ins TMP-SMZ'?, f luorokuinolon3 Kloramfenikol, TMP-5Mz'zYersinia pestrs (pes, tularemia) Streptomisin ltetrasiklins (berlanjut)

KEMOTERAPIANTIMIKROBA I 181Tabel 1O-2. Obat-obat pilihan untuk patogen mikroba yang terbukti atau dicurig ai1 (lanjutan)Batang Gram positif Pen isilin5 Tetrasiklins, klindamisin ActinomycesBasil (termasuk antraks) Penisilin6 (siproflokiasin atau Eritromisin4, tetrasiklins, fluorokuinolon doksisiklin untuk antraks)Clostridium (misal, gangren gas, Pen isilin6 Metronidazol, kloramfenikol, klindamisin, tetanus) imipenem atau meropenem EritromisinaCo ryne ba cte ri u m d ip hth e ri ae Vankomisin Pen isilin6Corynebacterium jeikeium Siprofloksasin, penisilin + gentamisinListeri a Ampisilin + aminoglikosidall TMP-SMZ'Batang tahan-asam INH + rifampin + pirazinamid + Obat-obat antituberkulosis lain Mycoba cte ri u m tu be rcu I osis13 etambutol atau streptomisinMycobacterium leprae Dapson + rifampin + klofazimin Minosiklin, ofloksasin, klaritromisinMycoba cte ri u m ka nsasi i INH + rifampin + etambutol Etionamid, sikloserinMyco bacte ri u m aviurn kompleks Klaritromisin atau azitromisin + satu Amikasin atau lebih obat berikut: etambutol, rifampin atau rifabutin, siprofloksasinMyco bacte ri u m fo rtu i tu m-ch e i I o ne i Amikasin + klaritromisin Sefoksitin, sulfonamid, doksisiklin, linezolidNocardia TMP-SMZ' Minosiklin, imipenem atau meropenem, sulf isoksazol, linezolid5piroketa Doksisiklin, amoksisilin, sefuroksim Seftriakson, sefotaksim, penisilin, Borrelia burgdorferi (penyakit Lyme) aksetil azitromisin, klaritromisinBorre li a recu rre ntis (demam Doksisiklin5 Penisilin6 hilang timbul) Leptospi ra PenisilinG Doks isiklin s Penisilin5 Doksisilin, seftriakson Tre pone m a pa I I id u m (sifilis) Penisilins Doksisiklins Treponema pertenue $taws) Klaritromisin, azitromisin, fluorokuinolon3Mikoplasma Eritromisin4 atau doksisiklinKlamidia Doksisiklin Kloramfenikol Doksisiklin atau azitromisin Of loksasin C psittaci C trachomatis (uretritis atau penyakit radang panggul)C pneumoniae Doksisiklin Eritromisin4, klaritromisin, azitromisin, f luorokuinolonllaRiketsia Doksisiklin Kloramfenikol, f luorokuinolon3lDiadaptasi dari Med Lett Drugs Ther 2001;43:59.'?TMP-SMZ adalah campuran 1 bagian trimetoprim dan 5 bagian sulfametoksasol.

182 BAB 1O3Fluorokuinolon meliputi siprofloksasin. ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin, dan lain-lain (lihat teks).Gatifloksasin, levofloksasin, dan moksifloksasin mempunyai aktivitas terbaik melawan organisme gram positif, termasuk Spneumoniae resistan penisilin dan 5 aureus sensitif metisilin. Aktivitas melawan enterokokus dan S epidermidls berubah-ubah. Siprofloksasin mempunyai aktivitas terbaik melawan P aeruginosa.4Eritromisin estolat paling baik diabsorpsi secara oral tetapi mempunyai risiko hepatitis tertinggi; eritromisin stearat daneritromisin etilsuksinat juga tersedia.ssemua tetrasiklin mempunyai aktivitas yang sama terhadap sebagian besar mikroorganisme. Minosiklin dan doksisiklinmempunyai aktivitas yang meningkat melawan S aureus. Pemberian dosis ditentukan oleh laju absorpsi dan ekskresiberbagai preparat.sPenisilin G lebih baik untuk injeksi parenteral; penisilin V untuk pemberian oral-hanya digunakan untuk mengobati infeksiyang disebabkan oleh organisme yang sangat sensitif.TSebagian besar sefalosporin intravena (pengecualian seftazidim) mempunyai aktivitas baik melawan kokus gram positif.sResistansi intermediat dan tingkat tinggi terhadap penisilin telah diuraikan. lnfeksi yang disebabkan oleh strain denganresistansi intermediat dapat berespons terhadap dosis tinggi penisilin, sefotaksim, atau seftriakson. lnfeksi yang disebabkanoleh strain sangat resistan harus diobati dengan vankomisin + rifampin. Banyak strain pneumokokus yang resistan penisilinbersifat resistan terhadap eritromisin, makrolid, TMP-SMZ, dan kloramfenikol.sNafsilin atau oksasilin parenteral; dikloksasilin, kloksasilin, atau oksasilin oral.loPenambahan gentamisin hanya diindikasikan untuk infeksi enterokokus berat (misal, endokarditis, meningitis).ttAminoglikosida-gentamisin, tobramisin, amikasin, netilmisin-harus dipilih berdasarkan pola kerentanan setempat.t2Penisilin antipseudomonas: tikarsilin, piperasilin.l3Resistansi dapat menjadi suatu masalah, dan harus dilakukan uji kerentanan.laSiprofloksasin mempunyai aktivitas antiklamidia lebih rendah dibandingkan dengan fluorokuinolon yang lebih baru.menghambat be.berapa organisme gram negatif kecuali piperasilin-tazobaktam tidak lebih aktif melawan Pjika organisme tersebut menghasilkan sejumlah besar B- aeruginosa daripada piperasilin bila digunakan sendiri.laktamase . Efek Samping Benzatin penisilin G adalah garam dengan daya larut Penisilin memiliki toksisitas langsung yang lebih kecil dibandingkan sebagian besar obat antimikroba lain.sangat rendah yang diberikan secara intramuskular untuk Sebagian besar efek samping yang serius disebabkan olehmencapai kadar obat yang rendah tetapi lama. Injeksitunggal sebesar 1,2 juta unit (0,7 g) cukup memuaskan hipersensi tivi tas.untuk pengobatan faringitis streptokokus grup A dansifilis primer. Injeksi yang sama setiap 3-4 minggu Semua penisilin dapat menimbulkan sensitisasi silang dan dapar bereaksi silang. Setiap bahan (termasuk susu,merupakan profilaksis yang memuaskan terhadap infeksi kosmetik) yang mengandung penisilin dapat menimbulkan sensitisasi. Antigen yang menjadi penyebab adalah produkulang streptokokus grup A pada penderita demam rematik. degradasi (misal, asam penisiloat) yang terikat pada Infeksi oleh stafilokokus penghasil B-laktamase protein pejamu. Uji kulit dengan penisiloilpolilisin,adalah satu-satunya indikasi untuk penggunaan penisilinresistan iaktamase, misal, nafsilin atau oksasilin. dengan produk hidrolisis alkali, dan dengan penisilin yangKloksasilin atau dikloksasilin melalui mulut dapatdiberikan untuk infeksi stafilokokus yang lebih ringan. tidak terdegradasi dapat digunakan untuk mengindentifikasiStafilokokus yang resistan terhadap oksasilin dan nafsilin orang-orang yang hipersensitif. Di antara reaktor positif terhadap uji kulit, insidensi terjadinya reaksi alergi segeramempunyai gen mecA dan membuat protein pengikat yang besar, tinggi. Reaksi tersebut disebabkan olehpenisilin berafinitas rendah. ISE y*\"C terikat sel. Antibodi IgG terhadap Amoksisilin oral diabsorpsi lebih baik daripada p\"netni'ibsiolidnisering ditemukan dan tidak berhubungan dengan reaksi alergi selain anemia hemolitik yang jarang terjadi.ampisilin dan menghasilkan kadar yang lebih tinggi. Riwayat adanya reaksi penisilin di masa lalu tidak dapatAmoksisilin yang diberikan bersamaan dengan asam dipercaya, tetapi obat harus diberikan orang tersebutklavulanat aktif melawan H influenzae penghasil B- dengan hati-hati, atau gunakan obat pengganti. Reaksi alergi dapat berupa syok anafilaktik yang khas,laktamase. Tikarsilin menyerupai ampisilin tetapi lebih reaksi tipe penyakit serum yang khas (urtikaria,aktif melawan batang gram negatif. Obat tersebut biasanyadiberikan pada sepsis gram negatif bersama dengan pembengkakan sendi, edema angioneurotik, pruritus,aminoglikosida (misal, gentamisin). Piperasilin lebih gangguan pernapasan dalam 7-12 hari setelah pemberianefektif melawan batang gram negatif aerob, terutamapseudomonas. Piperasilin yang dikombinasi dengan penisilin), dan berbagai ruam kulit, demam, nefritis,tazobaktam penghambat p-laktamase mempunyai eosinofilia, vaskulitis, dan sebagainya' Insidensiakdvitas yang meningkat melawan beberapa batang gram hipersentivitas terhadap penisilin pada anak-anak sangatnegatif penghasil p-laktamase. Namun, kombinasi

KEMOTERAPI ANTIM I KROBA 183 iltTempat kerja amidase \ Rl_fNIf -CciH-N-CI-.Hc-Hs:-Clc--ccoHHog,H O \ tempat kerja penisilinase (cincin B-laKam rusak) Asam 6-aminopenisilanat StruKur n\"rikrt *r\"ing-masing dapat mengalami substitusi di R untuk menghasilkan penisilin baru. o ct cH-lcl - o I clt - H ct cHs Oksasilin (tidak ada atwn Cll; kloksasilin {satu C pda sdruktur);Penisilin G (benzilpenisilin): dikkcksasilin (2 Cl pada stn*tur); fu^ddoksasilin (satu Cl dan satu F AKivitas tinggi melawan baKeri gnm positif. AKivitas rendah melawan baKeri gram negatif. pada struktur) (isoksazolil penisilin): Tidak tahan asam. Diharcurkan oleh ftlaKamase. Sama dengan metisilin dalam hal resistensi plaldamase, tetapi tahan asam. 600,6 terikat protein. Dapat diberikan secara oral. Sangat taikat protein (95-980,6). t---1, o /\\\._/ / /\//lflco- cH-lcl - (/ I \\ NHz \ Ampisilin (alfa.an*nobenzifirniilitr): oc2H5 Sama dengan penisilin G (dihancurkan oleh $laKamase) tetapiNafsilin (e{oksinaftamklopenisilin): tahan asam dan lebih aKif melawan baKeri gram negatif. Sama dengan isoksazolil penisilin. lkatan protein lebih lemah (900,6). Dapat diberikan melalui oral Karbenisilin mempunyai- COONa bukan - gugus NH2. atau vena. Resislen terhadap stafilokokus $laKamase. o :o il 'o\/\il /i?-\"- NH, qr::il-Tikarsilin: Arnoksisilin:Sama dengan karbenisilin, tetapi memberikan kadar dalam Sama dengan ampisilin tetapi diabsorpsi lebih baik,darah png lebih tinggi. Piperasilin, azlosilin, dan mezlosilin memberikan kadar darah yang lebih tinggi.menyerupai tilGrsilin dalam kerja melawan gram negatif aerobGambar 1O-1. Struktur beberapa penisilin.sedikit tetapi dapat mencapai 1-5o/o di antara orang dengan gagal ginjal, dosis kecil dapat menyebabkan ensefalopati, delirium, dan kejang. Dengan dosisdewasa di Amerika Serikat. Realai anafilaktik akut yang demikian, dapat juga terjadi toksisitas kation (K-)mengancam Ryawa sangat jarang terjadi (0,5oio). langsung. Nafsilin kadang-kadang menyebabkanKortikosteroid kadang-kadang dapat menekan manifestasi granulositopenia. Penisilin secara oral dapat menyebabkanalergi terhadap pinisilin. diare. Penisilin dosis tinggi dapat menyebabkan Dosis sangat tin'ggi dapat menimbulkan konsentrasi kecenderungan perdarahan. Beberapa penisilin sudahsistem saraf pusat yang bersifat iritatif. Pada pasien

184 I BAB 1O o .,-3-*r-11tt1 o)--\acH2-R2 cooH lnti asam 7-aminosefalosporanat. StruKur berikut masing-masing dapat mengalami substitusi pada R1 dan R2 untuk menghasilkan derivat yang dikenal\"Generasi I VZ->i,-c.n,- Sefaleksin _Hpertama\" IN:N Sefazolin Cefradin -s-N{r-NjL*r. i.r-\"*,- _H N -./ t G\",*- NHe\"Generasi fs\"tor,.itin [1.,.-8--,9ry'-., ffkedua\" o+*{cH2-o-c-NH2 seramisin) It-o*t o Sefoperazone N-N Sefotaksim HrCr-N N-Clt - NH_CH_ Seftriakson -rf\r-[ I I X aoo cHs OH o Nll-lClll- Hlt^s/ N. il o-cH -o-c-cH3'Generasi NH. c\Hi.'N\r'oketiga\" ,-\; -o-.A*lor\" '-' ?- T ocH3 Seftazidim ,,-I7[-\"_,*, \\"n,Gambar 10-2. Struktur beberapa sefalosporin.

KEMOTERAPI ANTIM I KROBA 185 'Generasi & keempat\" SefepimGambar 1O-2. (lanjutan) . ,,*ry[1o.,,tidak digunakan lagi karena toksisitasnya yang semakin yang banyak terjadi. Sefaiosporin generasi kedua danmeningkat. Pemberian metisilin yang terlalu sering dapat ketiga tertentu dapat menginduksi p-iaktamase khususmenyebabkan nefritis interstisial. Pemberian karbenisilin pada bakteri gram negatif. Namun, pada umumnya,yang terlalu sering dapat menurunkan agregasi trombosit sefalosporin cenderung resistan terhadap B-laktamasenormal, yang dapat menyebabkan perdarahan yang yang dihasilkan oleh stafilokokus dan bakteri gram negatifbermakna secara klinis. biasa yang menghidrolisis dan menginaktifkan banyak penisiiin.SEFALOSPORIN Untuk mempermudah acuan, sefalosporin telah dibagiBeberapa fungi spesies Cephalosporiuia menghasilkan zat menjadi empat golongan utama, atau \"generasi\", yangantimikroba yang disebut sefaiosporin. Sefalosporin dibahas di bawah (Tabel i0-3). Banyak sefalosporinmerupakan senyawa B-laktam dengan inti asam 7- diekskresi terutama oleh ginjal dan dapat terakumuiasiaminosefaiosporanat (Gambar 10-2) dan bukan inti serta menginduksi toksisitas pada insufisiensi ginjal.penisilin asam 6-aminopenisilanat. Sefalosporin alamimempunyai aktivitas antibakteri rendah, tetapi Sefalosporin Generasi Pertamapenggabungan pelbagai gugus samping R menghasilkan Sefalosporin generasi pertama sangat aktif melawan kokusproliferasi banyak obat dengan berbagai sifat farmakologidan spektrum serta aktivitas antimikroba\" Sefamisin gram positif-kecuali enterokokus dan stafilokokusmenyerupai sefalosporin tetapi berasal dari aktinomisetes. resistan nafsilin-dan cukup aktif melawan beberapa batang gram negatif-161u12rn2 E coli, proteus, dan Mekanisme kerja sefalosporin analog dengan penisilin:(1) berikatan dengan PBP spesifik yang berperan sebagai klebsiella. Kokus anerob sering sensitif, tetapi Bacteroides fragilis 6dak.reseptor obat pada bakteri; (2) menghambat sintesis Sefaleksin, sefradin, dan sefadroksil diabsorpsi daridinding sel dengan me nghambat transpeptidase usus dalam jumlah tert€ntu dan dapat digunakan untukpeptidoglikan; dan (3) mengaktivasi enzim autolitik pada mengobati infeksi saluran kemih dan pernapasan.dinding sel yang dapat menimbulkan lesi yang Sefalosporin generasi pertama lainnya harus disuntikkanmenyebabkan kematian bakteri. Resistansi terhadap untuk dapat tercapai kadar yang adekuat dalam darahsefalosporin dapat disebabkan oleh (1) obat yang masuk dan jaringan. Sefazolin adalah obat pilihan untukke dalam bakteri sedikit; (2) tidak adanya PBP untuk profilaksis pembedahan karena obat ini dapat mencapaiobat spesifik; dan (3) degradasi obat oleh B-laktamase, kadar tertinggi (90-tZO pglml) dengan pemberian dosisTabet 1O-3. Golongan utama sefalosporin Sefa lotin Sefamandol Sefotaksim Sefepim Sefapi rin 5efuroksim Seftizoksim Sefazol in Seftriakson Sefa leksinl 5ef on isid Seftazid im Sefrad inl Seforanid Sefoperazon Sefad roksil Sefaklorl Sefiksiml Sefoksitin Sefpodoksim proksetillI Agen oral Sefotetan Seftibutenl Sefprozi l1 Sefuroksim aksetill 5efd i n irr Sef metazol

186 BAB 1O setiap 8 jam. Sefalotin dan Sefapirin dalam dosis yang seftazidim melawan P aeruginosa. Aktivitasnya terhadap sama memberikan kadar yang lebih rendah. Tidak ada streptokokus dan stafilokokus yang rentan terhadap obat-obat generasi pertama yang menembus sistem saraf nafsilin lebih besar daripada seftazidim dan sebanding. pusat, dan obat-obat tersebut bukan obat pilihan pertatna dengan senyawa generasi ketiga lain. Sefpirom adalah untuk infelsi apa pun. sefalosporin generasi keempat yang tersedia di luar Sefalosporin Generasi Kedua Amerika Serikat. Sefalosporin generasi. kedua adalah golongan heterogen. Semuanya aktif melawan organisme yang dapat diatasi Efek Samping Sefalosporin oleh obat-obat generasi pertama tetapi mempunyai Sefalosporin menyebabkan sensitisisasi dan dapat jangkauan yang lebih luas melawan batang gra-m negatiF- menimbulkan berbagai reaksi hipersensitivitas, termasuk anafi lalsis, demam, ruam kulit, nefritis, granulositopenia, termasuk klebsiella dan proteus tetapi bukan P aeruginosa. dan anemia hemolitik. Frekuensi alergi silang antara Beberapa (tidak semua) sefalosporin generasi kedua sefalosporin dan penisilin adalah sekitar 5ol0. Pasien dengan alergi penisilin ringan sering dapat menoleransi oral dapar digunakan untuk mengobati sinusitis dan otitis sefalosporin, tetapi pasien yang memiliki riwayat yang disebabkan oleh Haemophilus influenzae, termasuk strain penghasil p-laktamase; anafilaksis tidak. Tiomboflebitis dapat terjadi setelah suntikan incravena. Sefoksitin dan Sefotetan terutama aktif melawan Bfrnsilit sehingga digunakan pada infeksi anerob campuran, Hipoprotrombinemia sering terjadi akibat sefalosporin termasuk peritonitis atau penyakit radang panggul. yang mempunyai gugus me tiltiotetrazol (misal,Sefalosporin Generasi Ketiga sefamandol, sefmetazol, sefotetan, sefoperazon). Sefalosporin generasi ketiga mempunyai sedikit aktivitas Pemberian vitamin K (10 mg) secara oral dua kaliterhadap kokus gram posicif; enterokokus seringmenimbulkan superinfeksi selama pemakaiannya: seminggu dapat mencegah komplikasi tersebut. Obat- obat tersebut juga dapat menyebabkan reaksi disulfiram Sebagian besar sefalosporin generasi ketiga aktif melawan berat, dan penggunaan alkohol harus dihindari. stafilokokus, tetapi Seftazidim hanya aktif secara lemah. Manfaat utama obat generasi ketiga adalah aktivitasnya Karena banyak sef,alosporin generasi kedua, ketiga, yang meningkat melawan batang gram negatif. Sementara dan keempat yang mempunyai sedikit aktivims terhadap obat generasi kedua cenderung gagal melawan P aeruginosa, seftazidim atau sefoperazon berhasil. Oleh karena itu, organisme gram positif, terutama enterokokus, dapat obat generasi ketiga sangat berguna pada penanganan terjadi superinfeksi oleh organisme tersebut dan fungi.bakteremia gram negatif yang didapat di rumah sakit. OBAT-OBAT BETA.LAKTAM LAI N Pada pasien imunokompromais, obat-obat tersebut sering Monobaktam dikombinasi dengan aminoglikosida. Seftazidim juga dapat menyelamatkan nyawa pada melioidosis berat Monobaktam mempunyai cincin B-laktam monosiklik (infeksi Burhholderia pseudomalle). dan resistan terhadap B-laktamase. Monobaktam aktif meiawan batang gram negatif tetapi tidak akdf melawan Keistimewaan beberapa obat generasi ketiga yang bakteri gram positif atau anaerob. Monobaktam yangpenting lainnya-kecuali sefoperazon-adalah kemam- pertama kali tersedia adalah aztreonam, yang aktivitasnya puannya mencapai sistem saraf pusat dan muncul dalam menyerupai aminoglikosida dan diberikan s€cara cairan serebrospinalis dalam konsentrasi cukup untuk intravena atau intramuskular setiap 8 atau 12 jam. Pasien mengobati meningitis yang disebabkan oleh barang gram dengan alergi penisilin diperantarai IgE dapat menoleransi negatif. Sefotaksim, seftriakson, atau seftizoksim yang obat tersebut tanpa timbul reaksi, dan-selain ruam kulitdiberikan secara intravena adalah pilihan untuk dan gangguan aminotransferase minor-tidak pernahpengobatan meningitis dan sepsis akibat bakteri gram dilaporkan adanya toksisitas yang besar. Superinfeksi dengan stafilokokus dan enterokokus dapat terjadi. negarif. KarbapenemSefalosporin Generasi Keempat Karbapenem secara struktur terkait dengan antibiotik B-Sefepim adalah satu-satunya sefalosporin generasi laktam. Imipenem, obat pertama dari golongan ini,keempat yang saat ini digunakan secara klinis di Amerika mempunyai aktivitas yang baik melawan banyak batangSerikat. Obat tersebut memiliki aktivitas yang meningkat gram negatif, organisme gram positif, dan anaerob. Obatmelawan spesies enterobakter dan sitrobakter yang tersebut resistan terhadap B-laktamase tetapi diinaktivasiresistan terhadap sefalosporin generasi ketiga. Sefepim oleh dihidropepddase dalam tubulus ginjal. Oleh karenamempunyai aktivitas yang sebanding dengan aktivitas itu, obat diberikan bersama inhibitor peptidase, cilastatin.

KEMOTERAPI ANTIM I KROBA 187 Imipenem menembus jaringan tubuh dan cairan Aktivitas Antimikrobadengan baik, termasuk cairan serebrospinal. Obat Tetrasiklin dipekatkan oleh bakteri yang rentan dandiberikan melalui intravena setiap 6-8 jarn dan dosis harus menghambat sintesis protein dengan menghambat pengikatan aminoasil-tRNA ke unit 30S ribosom bakteri.dikurangi pada insufisiensi gin.ial. Imipenem dapat Bakteri yang resistan gagal memekatkan obat' Resistansidigunakan untuk infei<si yang disebabkan oleh organisme tersebut dikontrol oleh plasmid yang ditransmisi.yang resistan terhadap obat-obat 1ain. Spesies Pseudomonas Tetrasiklin pada dasarnya merupakan agen bakteriostatik.secara cepat mengalami resistansi, sehingga diperlukan Obat tersebut menghambat pertumbuhan bakteri grampenggunaan aminoglikosida secara bersamaan; namun' positif dan gram negatif yang rentan (dihambat dengan dosis 0,1-10 pg/ml-) dan merupakan obat pilihan padahal tersebut tidak menunda timbulnya resistansi. infeksi yang disebabkan oleh riketsia, klamidia, dan Mycoplasma pneumoniae. Tetrasiklin digunakan pada koleraKombinasi tersebut dapat efektif pada pengobatan pasien untuk memperpendek ekskresi vibrio. Tetrasiklinneutropenia yang demam. hidroklorida atau doksisiklin secara oral selama 7 hari Efek samping imipenem antara lain muntah, diare, efektif melawan infeksi genital oleh klamidia. Tetrasiklinruam kulit, dan reaksi di tempat infus. Kadar yang kadang-kadang digunakan dalam kombinasi denganberlebih pada pasien dengan gagal ginjal dapat streptomisin untuk mengobati infeksi Brusella, Yersinia dan Francisella. Minosiklin sering aktif melawan nokardiamenyebabkan kejang. Pasien yang alergi penisilin dapat dan dapat membxmi keadaan carier meningokokus. Dosis rendah tetrasiklin selama beberapa bulan diberikan padajuga alergi rerhadap imipenem. Sifat farmakologi dan spektrum antimilroba aktivitas pengobatan akne untuk menekan bakteri kuiit danmeroPen€m sama sePerti imipenem. Namun, meropenem lipasenya, yang menimbulkan perubahan inflamasi. Tetrasiklin tidak menghambat fungi. Obat tersebuttersebut tidak diinakdvasi oleh dipeptidase dan lebih kecil menekan sebagian-bagian flora usus normal secarakemungkinannya menyebabkan kejang daripada sementara, tetapi dapat terjadi superinfeksi, terutama olehimipenem. Pseudomonas, Proteus, stafilokokus, dan sel ragi yangTETRASIKLIN resisran retrasiklin.Tetrasiklin adalah golongan obat yang berbeda dalam ciri Efek Sarnpingkhas fisik dan farmakologi tetapi sebenarnya mempunyai Tetrasiklin menyebabkan berbagai derajat gangguan gastrointestinal (mual, muntah, diare), ruam kulit, lesisifat andmikroba yang identik dan memberikan resistansi membran mukosa, dan demam pada banyak pasien terutama bila diberikan dalam jangka panjang dan dosissilang lengkap. Semua tetrasiklin dapat diabsorpsi dengan tinggi. Penggantian flora bakteri (lihat di atas) seringmudah dari saluran pencernaan dan tersebar luas dalam terjadi. Pertumbuhan sel ragi pada membran mukosa anusjaringan tetapi kurang dapat menembus cairan dan vagina secara berlebihan selama pemberian tetrasiklin menimbulkan peradangan dan pruritus. Pertumbuhanserebrospinal. Beberapa jenis dapat juga diberikan secara berlebihan organisme dalam usus dapat menyebabkanintramuskular atau intravena. Tetrasiklin diekskresi dalam enterokolitis. Tetrasiklin tersimpan dalam jaringan tulang dan gigi,tinja dan empedu serta urine dengan kecepatan yangberbeda-beda. Dengan dosis tetrasiklin hidroklorida, 2 terutama pada janin dan selama 6 tahun Pertamag/hari secara oral, konsentrasi dalam darah mencapai 8pg/ml. Minosiklin dan doksisiklin diekskresi lebih kehidupan. Perubahan warna dan fluoresensi pada gigilambat sehingga diberikan dengan interval yang lebih terjadi pada bayi baru lahir jika tetrasiklin diminum oleh wanita hamil dalam jangka waktu yang lama. Kerusakanlama. hepatik dapat terjadi. Minosiklin dapat menyebabkan gangguan vestibular yang ny^ta. Tetrasiklin mempunyai struktur dasar seperti yangdiperlihatkan di bawah. Radikal berikut terjadi dalam Pemeriksaan Bakteriologibentuk yang berbeda: Efektivitas antimikroba tetrasiklin sebenarnya sama saja, sehingga hanya diperlukan satu tetrasiklin stabil untuk Klircns dipakai pada uji kerentanan antibiodk. Resistansi silang ginjal -ikrooig\"ttisme terhadap tetrasiklin sangat luas; R Rl R, (mUmenit)Tetrasiklin -H -CHe -H 65Doksisiklin -H -CHs -OH 16llinosiklin -N(CH.)2 -H -H <10oHOOHO^ c il

188 BAB 10organisme yang resistan rerhadap salah satu obat Pada bayi prematur dan bayi baru lahia kloramfenikoltetrasiklin, maka dapat dianggap resistan juga rerhadap dapat menyebabkan kolaps (\"gray syndrome\") karenatetrasiklin yang lain. mekanisme detoksifikasi yang normal (konjugasi glukuronida di hati) masih belum berkembang.KLORAMFENIKOL ERITROMISINKloramfenikol adalah suatu zar kimia yang mulanya Eritromisin diperoleh dari Streptomlces erythreus dandihasilkan oleh biakan Streptomlces uenezuelae tetapi saat mempunyai formula kimia C.rHurNO,r. Obat-obat yang terkait dengan eritromisin adalah klaritromisin,ini sudah dibuat secara sintetis. azitromisin, dan lain-lain. Eritromisin melekat pada reseptor (suatu rRNA 23s) pada subunir 50S ribosom ?\" ?\"o'? bakteri. Eritromisin menghambat sintesis protein denganozN -? - -c mengganggu reaksi translokasi dan pembenrukan N -cHcrz kompleks inisiasi. Resistansi terhadap eritromisin H? HH disebabkan oleh perubahan (metilasi) resepror rRNA. Hal tersebut diatur oleh plasmid yang dapat dirransmisi. Kloramfenlkol Aktivitas eritromisin sangat meningkat pada pH basa. Kloramfenikol kristalin adalah senyawa srabil yang Eritromisin dengan konsentrasi 0,1-2 pg/ml aktifsecara cepat diabsorpsi dari saluran pencernaan dantersebar secara luas ke dalam jaringan dan cairan tubuh, meiawan bakteri gram positif, termasuk pneumokokus,termasuk sistem saraf pusar dan cairan serebrospinal; streptokbkus, dan korinebakterium. Mycoplasmaobat tersebut menernbus sel dengan baik. Kebanyakanobat diinaktivasi dalam hati melalui konjugasi dengan pneumoniae, Chkmydia trachomatis, Legionella pneumophik,asarn glukuronar atau reduksi menjadi arilamin yang tidak dan Campylobacter jejuni juga rentan terhadap obat ini.aktif. Elakresi obar ini reruralna melalui urine, 90olo dalam Varian resistan terdapat pada populasi mikroba yang rentan dan cenderung rimbul selama pengobatan,bentuk tidak aktif. Meskipun kloramfenikol biasanya terutama pada infeksi stafilokokus.diberikan secara oral, sr.rksinat dapat disilntikkan Eritromisin dapat menjadi obat pilihan pada infeksiintravena dalarn dosis yang sama. yang disebabkan oleh organisme yang disebutkan di atas dan merupakan obat pengganti unruk orang yang Klorarnfenikol adalah suatu inhibitor sintesis protein hipersensitif terhadap penisilin. Eritrornisin stearar, suksinat, atau estolat secara orai empat kali sehariyang poren pada mikroorganisme. Obat tersebut menghasilkan kadar serum sebesar 0,5-2 F,glml. Bentuk lain diberikan secara intravena.menghambat pelekatan asam amino ke rantai peprida Efek sampingyang tidak diinginkan adalah demamyang baru timbul pada unit 50S ribosom dengan obat, gangguan gastrointestinal ringan, dan hepatitismengganggu kerja pepridil transferase. Kloramfenikol kolestatik sebagai reaksi hipersensitif, terutarna terhadappada dasarnya bersifat bakteriostatik; spektrum, dosis, estolat. Flepatotoksisitas d\"apat meningkat selamaserta kadarnya dalam darah sama dengan tetrasiklin. kehamilan. Eritromisin cenderung meningkatkan kadarKloramfenikol telah digunakan untuk mengobati berbagai obat antikoagulan, siklosporin, dan obat-obat iain yangjenis infeksi (misal, yang disebabkan oieh almonella, diberikan secara bersamaan dengan cara menekan enzimmeningokokus, H influenza), rc:api saar ini tidak lagi mikrosom.menjadi obat pilihan untuk infeksi apa pun. Diritromisin adalah suatu makrolid dengan spektrum aktivitas antimikroba yang sama dengan eritromisin. Resistansi kloramfenikol disebabkan oleh destruksi Diritromisin mempunyai waktu paruh serum yangobat oleh enzim (kloramfenikol aseriltransferase) yang panjang dan aman diberikan sekali sehari.dikendalikan oleh plasmid. Klaritromisin dan azitromisin adalah azalid yang secara Kloramfenikol jarang menyebabkan gangguan kimia terkait dengan eritromisin. Seperti eritromisin,gastrointestinal. Namun, pemberian lebih dari 3 glhari baik klaritromisin maupun azitromisin aktif melawan stafilokokus dan streptokokus. Klaritromisin mempunyaisecara teratur menimbulkan gangguan pada maturasi sel aktivitas meningkat melawan Legionella ?neumophila, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Chlamydiadarah merah, peningkatan kadar besi serum, dan anemia. trachomatis, dan Borrelia burgdorferi. Azitromisin mempunyai aktivitas meningkat melawan CampylobacterPerubahan tersebut akan menghilang bila obat dihentikan. jejuni, Haemophilus influenza, Mycoplasma pneumoniae,Jarang sekali orang memperlihatkan idiosinkrasi yangnyata terhadap kloramfenikol dan mengalami anemiaaplastik berat atau fatal yang berbeda dengan efekreversibei terkait dosis yang relah dijelaskan di atas.Karena alasan-alasan tersebut, penggunaan kloramfenikolumumnya terbatas pada infeksi-infeksi rerrenru yangdapat diobati paling efektif dengan obat ini, berdasarkanpengalaman atau uji laboratorium.

KEMOTERAPIANTIMIKROBA I 189Moraxella cataffhalis, Neisseria gonorrhoeae, dan Borrelia GLIKOPEPTIDAburgdorferi. Kedua obat aktif melawan kompleks t. VankomisinMycobacterium auium, dan kedua obat menghambat Vankomisin (BM 1450) dihasilkan oleh Streptomycessebagian besar strain Mycobacterium chelonei dan orientalis. Vankomisin tidak dapat diabsorpsi dari usus.Mycbbacterium fortuitum. Bakteri yang resistan terhadaperitromisin .fuga resistan terhadap klaritromisin dan Vankomisin sangat bersifat bakterisidal untuk stafilokokus, beberapa klostridium, dan beberapa basilus.azitromisin. Modifikasi bahan kimia mencegah Vankomisin menghambat tahap awal sintesis peptidoglikanmetabolisme klaritromisin dan azitromisin menjadi dinding sel. Strain yang resistan obat tidak muncui secarabentuk tidak aktif, dan klaritomisin diberikan dua kali cepat. Vankomisin diberikan secara intravena untuksehari sedangkan azitromisin sekali sehari. Kedua obat infeksi stafilokokus sistemik yang serius, termasukmenyebabkan insidensi efek samping gastrointestin al yang endokarditis, terutama jika resistan terhadap nafsilin.lebih rendah dibandingkan dengan eritromisin. Untuk endokarditis atau sepsis akibat enterokokus, vankomisin dapat efektif jika dikombinasi dengan Cincin penisilin. Vankomisin oral diindikasikan pada kolitis makrolid pseudomembranosa yang disebabkan oleh antibiotik (lihat Klindamisin). HO Perkembangan resistansi vankomisin pada enterokokus *)-o.oR mempunyai dampak yang besar pada pengobatan infeksi o\"\"o\"\"rin (NR, ) berat oleh enterokokus yang resistan terhadap banyak obat. Lihat bagian Implikasi Klinis Resistansi Obat pada onI awal bab ini dan Bab 15. ,o/-oi Staphylococcui aureus dengan kerentanan intermediat tclaolnosa \!R / terhadap vankomisin in uitro telah diisolasi dari pasien R/ di beberapa negara, termasuk Amerika Serikat. Pasien-KLINDAMISIN & LINKOMISIN pasien cersebut cenderung menderita penyakit kompleks dengan salah satu terapinya adalah vankomisin dalamLinkomisin (berasal dari Streptomyces lincolnensls) danklindamisin (suatu derivat digantikan klorin) menyerupai jangka panjang. Pada beberapa kasus, infeksi gagaleritromisin dalam cara kerja, spektrum antibakteri, dantempat reseptor ribosomnya tetapi secara kimiawi diterapi dengan vankomisin.berbeda. Klindamisin sangat aktif melawan bakteroides Kemungkinan resistansi vankomisin tingkat tinggidan anaerob lain. pada S aureus telah menjadi perhatian dunia internasional. Obat-obat tersebut stabil dalam suasana asam dandapat diberikan melalui oral atau intravena. Obat tersebut Mekanismenya serupa dengan resistansi vankomisin yangdidistribusikan secara luas dalam jaringan, kecuali sistem diperantarai transposon pada enterokokus (lihat Bab 15). Isolat demikian telah dibiakkan dari sekurang-kurangnyasaraf pusat. Ekskresi obat-obatan ini terutama melalui satu pasien dan dapat terjadi pada lebih banyak pasien dihati, empedu, dan urine. masa mendatang. Indikasi yang paling penting untuk pemberian Efek samping vankomisin dapat berupa trombo-klindamisin secara intravena kemungkinan adalah flebitis, ruam kulit, tuli saraf, dan mungkin kerusakan ginjal bila digunakan bersamaan dengan aminogliko5ida.pengobatan infeksi anaerob yang berat, termasuk infeksi 2. Teikoplaninyang disebabkan oleh B fragilis. Linkomisin pernah Teikoplanin mempunyai struktur'yang sama dengantercatat berhasil mengobati infeksi stafilokokus tulang. vankomisin. Teikoplanin aktif melawan stafilokokusLinkomisin sebaiknya tidak digunakan pada meningitis. (termasuk strain yang resistan nafsilin), streptokokus,Klindamisin bermanfaat pada kolitis terkait antibiotik enterokokus, dan banyak bakteri gram positif lain.yang disebabkan oleh C dfficile; namun, kebanyakan Enterokokus dengan resistansi VanA terhadap vankomisinantimikroba menyebabkan kolitis C dfficile. juga resistan terhadap teikoplanin, tetapi enterokokus dengan resistansi vankomisin VanB rentan terhadap teikoplanin. Obat ini mempunyai waktu paruh yang panjang dan diberikan sekali sehari. Efek samping berupa iritasi lokal di tempat injeksi, hipersensitivitas, serta berpotensi mengalami ototoksisitas dan nefrotoksisitas. Teikoplanin tersedia di Eropa tetapi tidak di Amerika Serikat.

1!)O BAB 10STREPTOGRAMIN kanamisin, amikasin, gentamisin, tobramisin, sisomtsin, netilmisin, dan lainlain. Semuanya menghambat sintesisQuinopristin-da:lfopristin adalah antibiotik streptogramin protein bakteri dengan menempel pada subunit 30Syang dapat disuntikkan yang mengandung campuran ribosom bakteri dan menghambat fungsinya. Resistansi'30:70 dua derivat semisintetik pristinamisin (streptogramin terhadap aminoglikosida berdasarkan pada (1) defisiensigrup B) dan dalfopristin (streptogramin grup A). Duakornponen bekerja secara sinergis untuk menghambat reseptor ribosom (mutan kromosom), (2) destruksispektrum luas bakteri gram positif termasuk stafilokokusresistan nafsilin, enterokokus resistan vankomisin, dan enzimatik obat (resistansi diperantarai plasmid yang dapatpneumokokus resistan penisilin. Quinupristin-dalfopristinaktif melawan beberapa bakteri anaerob dan gram negatif ditransmisi yang memiiiki makna klinis), atau (3)tertentu (misal, Neisseria gonorrltoeae, Haemophilusinfl.uenzae) tetapi tidak aktif melawan Entero bacteri a ceae, kurangnya permeabilitas terhadap molekul obat dan ddakPseudomonas aeruginosa, atau asinetobakter. Enterokokus adanya transpor aktifke dalam sel. Tidak adanya transPorresistan vankomisin yang juga resistan terhadapquinupristin-dalfopristin dapat muncul tetapi iarang. aktif ke dalam sel dapat bersifat kromosomal (misal,BASITRASIN streptokokus relatif tidak permeabel terhadapBasitrasin adalah suatu polipepcida yang diperoleh dari aminoglikosida), atau dapat diperantarai plasmid (misal,suatu strain (strain Tracy) Bacillus subtilis. Basitrasin stabildan tidak dapat diabsorpsi dari saluran cerna. Kegunaan pada bakteri enterik gram negatif). Bakteri anaerob seringbasitrasin hanya untuk pemakaian topikal ke kulit, luka, resistan terhadap aminoglikosida karena transPor melaluiatau selaput lendir. membran sel adalah suatu proses yang memerlukan energi Basitrasin terutama bersifat bakterisidal untuk bakterigram positif, termasuk stafilokokus resistan penisilin. yang bergantung pada oksigen.Untuk pemakaian topikal, digunakan i<onsentrasi 500-2000 unit per mililiter larutan atau per gram salep. Dalam Semua aminoglikosida lebih aktif pada pH basakombinasi dengan polimilsin B atau neomisin, basitrasin daripada pH asam. Semua aminoglikosida berpotensiberguna untuk menekan flora bakteri carnpuran pada lesipermukaan. ototoksik dan nefrotoksik, meskipun pada tingkat yang berbeda. Semua aminoglikosida dapat menumpuk pada Basitrasin bersifat toksik untuk ginjal, dapat gagal ginjal; oleh karena itu, bila terjadi retensi nitrogenmenyebabkan proteinuria, hematuria, dan retensi harus dibuat penyesuaian dosis yang nyata. Aminoglikosidanitrogen. Untuk alasan ini, basitrasin tidak dapat banyak digunakan untuk melawan bakteri enterik gramdigunakan untuk terapi sistemik. Basitrasin tidak negatif atau bila terdapat kecurigaan terjadi sepsis' Padamenyebabkan hipersensitivitas. pengobatan bakteremia atau endokarditis yang disebabkanPOLIMIKSIN oleh streptokokus fekal atau beberapa bakteri gram negatif, aminoglikosida diberikan bersamaan denganPolimiksin merupakan polipeptida kation dasar yang bersifat nefrotoksik dan neurotoksik. Polimiksin dapat penisilin yang mempermudah masuknya aminoglikosida. bersifat bakterisidal uncuk berbagai batang aerob gram negatif-termasuk pseudomonas dan seratia-dengan Aminoglikosida dipilih berdasarkan pola kerentanan mengikat membran sel yang kaya akan fosfatidiletanolamin terakhir di area tertentu atau rumah sakit sarnpai tersedia uji kerentanan pada isolat yang khusus. Kegunaan klinis dan menghancurkan fungsi membran tranpor aktif serta sawar permeabilitas. Karena tol<sisitas dan distribusinya aminoglikosida telah menurun seiring majunyayang buruk ke jaringan, polimiksin digunakan secara topikal dan jarang untdk infeksi sistemik. sefalosporin atau kuinolon, tetapi tetap digunakan dalam kombinasi (misal, dengan sefalosporin untuk bakteremiaA*ilr*(reUKOS|DA gram negatif yang resistan banyak obat). SemuaAminoglikosida adalah suatu golongan obat yang aminoglikosida yang bermuatan positif dihambat dalam mempunyai ciri khas toksik, farmakologi, antimikroba, biakan darah oleh natrium polianetolsulfonat dan deterjendan bahan kimia. Saat ini, yang termasuk golonganaminoglikosida adalah stre ptomisin, ne omisin, polianionik lain. Beberapa aminoglikosida (terutama streptomisin) berguna sebagai obat antimikobakteri. Neomisin & Kanamisin Kanamisin adalah keluarga dekat neomisin, dengan aktivitas dan resistansi silang lengkap yang sama. Paramomisin juga terkait erat dan digunakan pada amubiasis. Obat-obat ini stabil dan tidak dapat diabsorpsi dari saluran cerna dan permukaan lain. Obat-obat ini tidak digunakan secara sistemik karena bersifat ototoksik dan neurotoksik. Dosis oral neomisin dan kanamisin digunakan untuk mengurangi flora usus sebelum bedah usus besar, sering dalam kombinasi dengan eritromisin' Selain itu, obat-obat ini dibatasi Penggunaannya secara topikal di permukaan yang terinfelsi (kulit dan iuka).

KEMOTERAPIANTIMIKROBA / 191Amikasin Seperti aminoglikosida lainnya, tobramisin bersifat ototoksik tetapi mungkin kurang nefrotoksik daripadaAmikasin adalah suatu derivat semisintetik kanamisin.Amikasin relatif resistan terhadap beberapa enzim yang gentamisin. Tobramisin sebaiknya tidak digunakanmenginaktifkan gentamisin dan tobramisin sehingga dapatdigunakan melawan beberapa mikroorganisme yang bersamaan dengan obat lain yang mempunyai efek sampingresistan terhadap gentamisin dan tobramisin. Namun, sama atau dengan diuretik, yang cenderung meningkatkanresistansi b\"kteri yang disebabkan oleh impermeabilitas konsentrasi aminoglikosida dalam jaringan.terhadap amikasin secara perlahan meningkat. Banyakbakteri enterik gram negatif dihambat oleh amikasin Netilmisindalam konsentrasi yang dicapai setelah pemberian injelai.Infeksi sistem saraf pusat memerlukan injeksi intratekal Netilmisin mempunyai banyak kesamaan denganatau intraventrikular. gentamisin dan tobramisin, tetapi netilmisin tidak Seperti semua aminoglikosida, amikasin bersifat diinaktivasi oleh beberapa bakteri yang resistan terhadapnefrotoksik dan ototoksik (terutama untuk bagian obat-obat lain.auditorius nervus VIII). Kadarnya harus dipantau pada Indikasi utama netilmisin adalah infeksi iatrogenik pada pasien yang fungsi imunnya terganggu dan padapasien dengan gagal ginjal. pasien yang sakit berat dengan risiko tinggi terhadap sepsis bakteri gram negatif pada waktu dirawat di rumah sakit.Gentamisin Netilmisin kurang bersifat ototoksik dan nefrotolaikGentamisin dalam konsentrasi 0,5-5 pg/ml bersifat daripada aminoglikosida lain.bakterisidal untuk banyak bakteri gram positif dan gram Strefiomisinnegatif, termasuk banyak strain proteus, serratia, dan Streptomisin adalah aminoglikosida yang pertama kalipseudomonas. Gentamisin tidak efektif melawan ditemukan pada tahun 1940-an sebagai produkstreptokokus dan bakteroides. Gentarnisin telah digunakan pada infeksi serius yang Streptomyces griseus. Streptomisin diteliti secara detil dan menjadi prototipe golongan aminoglikosida. Karena itu,disebabkan oleh bakteri gram negatif yang tidak rentanterhadap obat lain. Penisilin dapat mempresipitasi sifatnya dijabarkan di sini, meskipun resistansi yanggentamisin pada in uitro (sehingga tidak boleh dicampur), banyak terjadi pada mikroorganisme telah mengurangitetapi pada in uiuo, penisilin dapat mempermudah kegunaan klinisnya.masuknya aminoglikosida ke dalam streptokokus dan . Pada pemberian injeksi intramuskular, streptomisinbatang gram negatif serta menghasilkan sinergismebakterisidal, yang dapat bermanfaat untuk sepsis dan secara cepat diabsorpsi dan tersebar luas dalam jaringanendokarditis. kecuali sistem saraf pusat. Hanya 5olo konsentrasi ekstraselular streptomisin yang mencapai bagian dafam Gentamisin bersifat toksik, terutama bila ada sel. Streptomisin yang diabsorpsi diekskresikan melalui filtrasi glomerulus ke dalam urine. Pada pemberian oral,gangguan fungsi ginjal. Gentamisin sulfat, 0,170, telah streptomisin tidak dapat diabsorpsi dari usus; sebagian besar diekskresikan ke dalam tinja.digunakan secara topikal dalam bentuk lrim atau larutanuntuk luka bakar atau lesi kulit yang terinfeksi. Krim Streptomisin dapat bersifat bakterisidal untuktersebut cenderung memilih bakteri yang resistan enterokokus (misal, pada endokarditis) bila dikombinasigentamisin, dan pasien yang menerima krim tersebut dengan penisilin. Pada tularemia dan plak, streptomisin dapat diberikan bersama dengan tetrasiklin. Padaharus tetap dalam isolasi ketat. tuberkulosis, streptomisin digunakan dalam kombinasi dengan obat antituberkulosis lain (isoniazid, rifampin).Tobramisin Tabel 10-4. KuinolonlAminoglikosida ini sangat menyerupai gentamisin, dan Asam nalidiksat 5iprofloksasin Clinafloksasinterdapat resistansi silang antara tobramisin dan gentamisin. Konoksasin Enoksasin Gatif loksasin Asam oksolinat Lomefloksasin GemifloksasinDibutuhkan uji kerentanan secara terpisah. Tobramisin Levofloksasinmempunyai aktivitas yang sedikit lebih besar melawan Ofloksasin Moxif loksasinPseudomonas aeruginosa bila dibandingkan dengan Sparfl oksasi n lSeizin B. Joseph Guglielmo, PharmD.gentamisin. Sifat farmakologi tobramisin sebenarnya identikdengan gentamisin. Sebagian besar obat diekskresi melaluifiitrasi glomerulus. Pada gagal ginjal, pemberian dosisobat harus dikurangi, dan diperlukan pemantauan kadardarah.

192 BAB 1OStreptomisin sebaiknya tidak digunakan secara tunggal dengan obat lain (Tabel 10-5). Obat-obat an ini sangatuntuk mengobati infel<si apa pun. aktif melawan EnterobacteriaceAe, termasuk yang resistan terhadap sefalosporin generasi ketiga, spesies hemofilus, Efektivitas terapeutik streptomisin dibatasi oleh neisseria, klamidia, dan lain-lain. P aeruginosa dan legionela dihambat oleh obat ini dengan dosis yang lebihtimbulnya mutan yang resistan secara cepat. Semua strain besar. Aktivitas kuinolon bervariasi dalam melawan patogen gram positif. Beberapa obat ini aktif melawan Smikroba menghasilkan mutan kromosom resistan pneumoniae yang resistan terhadap banyak obat (lihat Thbelstreptomisin dengan frekuensi yang relatif tinggi. Mutanlromosom mempunyai perubahan pada reseptor P12 pada t0-5). Obat-obat tersebut dapat aktif melawan30S subunit ribosom. Resistansi diperantarai plasmid stafilokokus yang resistan nafsilin dan E faecalis.menyebabkan destruLsi enzimatik obat. Enterokokus yangresistan terhadap. kadar tinggi streptomisin (2000 pg/ml-) Enterokokus yang resistan vankomisin biasanya resistanatau gentamisin (500 pg/ml) resistan terhadap kerja terhadap kuinoion. Fluorokuinolon yang terbarusinergistik obat-obat ini dengan penisilin. Demam, ruam kulit, dan manifestasi alergi lainnya mempunyai aktivitas yang meningkat melawan bakteridapat disebabkan oleh hipersensitivitas terhadap anaerob, sehingga memungkinkan untuk digunakanstreptomisin. Keadaan ini paling sering terjadi padakontak yang lama dengan obat, pada pasien yang sebagai monoterapi pada pengobatan infeksi campuran aerob dan anaerob.menerima pengobatan jangka panjang (misal, untuktuberkulosis), atau pada staf yang melakukan persiapan Fluorokuinolon juga dapat mempunyai aktivitasdan penanganan obat. (Mereka yang mempersiapkanlarutan harus menggunakan sarung tangan) melawan M tuberculosis, M fortuitum, M hansasii, dan kadang-kadang M chelonei. Streptomisin sangat toksik untuk pars vestibularisnervus kranialis VIII, yang dapat menyebabkan tinitus, Seiama terapi fluorokuinolon, pernah diamativertigo, dan ataksia, yang sering kali bersifat ineuersible. timbulnya resistansi pseudomonas, stafilokokus, danStreptomisin bersifat nefrotoksik sedang, patogen lain. R.esistansi kromosom terjadi melalui mutasiSpektinomisin dan melibatkan salah satu dari dua mekanisme-Spektinomisin adalah antibiotik aminosiklitol (rerkait perubahan pada subunit A enzim target, DNA girase;dengan aminoglikosida) unruk pemberian intramuskular.Spektinomisin hanya dipakai pada pengobatan dosis atau perubahan pada permeabilitas membran luar, yangtunggal untuk gonorea yang disebabkan oleh gonokokus menyebabkan penurunan akumulasi obat pada bakteri.penghasil p-laktamase atau yang terjadi pada orang yang Absorpsi & Ekskresihipersensitif terhadap penisilin. S'ekitar 5 -l0o/o gonokokus Setelah pemberian oral, fluorokuinolon representatifkemungkinan resistan. Biasanya terasa nyeri di tempat diabsorpsi dengan baik dan didistribusikan secara luas ke dalam cairan tubuh dan jaringan dengan derajatsuntikan, dan terdapat mual dan demam. berbeda-beda, tetapi tidak mencapai sistem saraf pusat. \Waktu paruh dalam serum berbeda-beda (3-B jam) danKUINOLON dapat memanjang pada gagal ginjal yang bergantung padaKuinolon adalah analog sintetik asam nalidiksat. Kuinolon obat tertentu yang digunakan.yang saat ini tersedia terdapat dalam Thbel l0-4. Cara Fluorokuinolon terutama diekskresi ke dalam urinekerja semua kuinolon melibatkan inhibisi sintesis DNAbakteri dengan menghambat DNA girase. melalui ginjal, tetapi beberapa dosis dapat dimetabolisme dalam hati. Kuinolon yang terdahulu (asam nalidiksat, asamoksolinat, dan cinoksasin) tidak dapat mencapai kadar Penggunaan Klinisantibakteri sistemik setelah asupan oral sehingga hanyaberguna sebagai antiseptik urine (lihat bawah). Derivat Fluorokuinolon umumnya efektif pada infeksi saluranfluorinasi (misal, siprofloksasin, norfloksasin, dan lain-lain; Iihat Gambar l0-3 unruk struktur beberapa obat kemih, dan beberapa di antaranya bermanfaat untuktersebut) mempunyai aktivitas antibakteri yang lebih besar prostatitis. Beberapa fluorokuinolon (misal, ofloksasin)dan toksisitas rendah serta dapat mencapai kadar yang bermanfaat pada pengobatan penyakit menular seksualbermanfaat secara klinis dalam darah dan jaringan. yang disebabkan oleh N gonorrhoeae dan C trachomatis tetapi tidak mempunyai efek terhadap penyakit yangAktivitas Antimikroba disebabkan oleh I pallidum. Obat-obat ini dapatFluorokuinolon menghambat berbagai jenis bakteri,meskipun spektrum akdvitasnya bervariasi dari satu obat mengontrol infeksi pernapasan bawah yang disebabkan oleh ll influenza (tetapi bukan merupakan obat pilihan) dan enteritis yang disebabkan oleh salmonela, shigela, atau kampilobakter. Fluorokuinolon dapat digunakan untuk pengobatan infeksi bakteri pada jaringan lunak dan ginekologik, dan untuk osteomielids yang disebabkan

KE MOTERAPI ANTI M IKROBA 193 oo cooH H-^N,\,j\-\--,-\l:l,f/Y).'oo' H^N,\_.-JN:(\"\#\"\"\"' N czHu ar I Norfloksasin Siprofloksasin CzHsAsam nalidiksat NGambar 1O-3. Struktur beberapa f I uorokuinolon. semua jaringan dan cairan tubuh. Kebanyakan sulfonamid diekskresi melalui urine secara cepat. Beberapa (misal,oleh gram negatiL Walaupun obat-obat ini bermanfaat sulfametoksipiridazin) diekskresi sangat lambat sehinggapada beberapa eksaserbasi fibrosis kistik yang disebabkan cenderung bersifat toksik. Saat ini, sulfonamid bermanfaatoleh pseudomonas, sekitar sepertiga organisme mukoid pada pengobatan nokardiosis dan serangan pertamaresistan terhadap obat ini. infeksi saluran kemih yang disebabkan oleh bakteriEfek Samping koliform. Sebaliknya, banyak meningokokus, shigela, streptokokus grup A, dan organisme y^ng menyebabkanEfek samping yang paling sering terjadi adalah mual, infeksi saluran kemih rekuren saat ini resistan terhadapinsomnia, nyeri kepala, dan pusing. Kadang-kadang, dapatberupa gangguan saluran cerna lain, gangguan fungsi hati, Tabel 1O-5. Spektrum relatif aktivitas antibakteri dari kuinolonlruam kulit, dan superinfeksi, rerurama dengan Aktivitas Gram positif Of loksasin Lomef loksasinenterokokus dan stafilokokus. Pada anak anjing,pemberian fluorokuinolon dalam jangka lama dapat Clinaf loksasin Siprofloksasin Norfloksasinmenyebabkan kerusakan sendi, sehingga fluorokuinolon Gatif loksasin En oksasinjarang diresepkan untuk anak-anak tetapi digunakan jika Gemif loksasindiperlukan pada pasien fibrosis kistik. Levofloksasin MoksifloksasinSULFONAMID & TRIMETOPRIM Aktivitas gram negatif Enoksasin NorfloksasinSulfonamid adalah golongan senyawa dengan formula Clinaf loksasin Gatif loksasindasar telah diperlihatkan pada awal bab ini. Dengan Siprof loksasin Gemifloksasin Levofloksasi nmengganti berbagai radikal R, diperoleh serangkaian Lomef loksasinsenyawa dengan berbagai sifat antibakteri, farmakologi, Moksifloksasindan fisik. Mekanisme dasar kerja semua senyawa tersebut Of loksasinadalah inhibisi kompetitif pada penggunaan asam p- Spa rfl oksasinamino b enzo at (PABA). Penggunaan sulfonamid bersamaan Aktivitas anerob Sparfloksasin Siprofloksasin Levof loksasin Lomef loksasindengan trimetoprim menyebabkan inhibisi langkah Clinaf loksasinmetabolik sekuensial dan kemungkinan terjadinya G atifl oksasin Ofloksasin Enoksasin Gemif loksasinsinergisme antibakteri. Moksifloksasin Norf loksasin Sulfonamid bersifat bakteriostatik untuk beberapa lSeizin B. Joseph Guglielmo, PharmD.bakteri gram negatif dan gram positif, klamidia, nokardia,dan protozoa. Sulfonamid yang \"dapat larut\" (misal, trisulfapirimidin,sulfisoksasol) dapat secara mudah diabsorpsi dari salurancerna setelah pemberian oral dan didistribusikan ke dalam

194 BAB 1Osulfonamid. Campuran lima bagian sulfametoksasol Penggunaan primer trimetreksat adalah pada pengobatanditambah satu bagian trimetoprim banyak digunakan infeksi P jiroueci pada penderita AIDS yang tidak toleranuntuk infeksi saluran kemih, shigelosis, dan salmonelosis atau sulit disembuhkan dengan trimetoprim-sulhmetoksasol dan pentamidin isetionat. Karena trimetreksat bersifatserta infeksi dengan infelai bakteri gram negatif lain serta lipofilik, obat tersebut berdifusi melewati membran selpada pneumonia pneumosistis. pejamu dengan toksisitas yang menyertai, terutama menyebabkan supresi sumsum tulang. Oleh karena itu, Trimetoprim secara tunggal juga dapat menjadi obat tersebut harus diberikan bersama-sama denganpengobatan yang efektif untuk infelai saluran kemih tanpa kalsium leukovorin, suatu koenzim folat direduksi, yangkomplikasi. dibawa ke dalam sel pejamu dan melindungi sel pejamu tetapi tidak P jiroueci.ResistansiMikroorganisme yang tidak menggunakan PABA Dapsone kstraselular tetapi, sepe rti Is.e mamalia, dapat Dapson adalah sulfon yang terkait erat dengan sulfonamid. Terapi kombinasi dapson dan rifampin sering diberikanmenggunakan asam folat preformed, resistan terhadap pada pengobatan awal lepra. Dapson juga dapat digunakan untuk mengobati pneumonia pneumosistis pada penderitasulfonamid. Pada beberapa mutan yang resistan AIDS. Dapson diabsorpsi baik dari saluran cerna dansulfonamid, asam tetrahidropteroat sintetase mempunyai didistribusikan secara iuas dalam jaringan. Efek sampingafinitas yang lebih tinggi unuk PABA daripada untuk sering terjadi, termasuk anemia hemoiitik, intoleransi gastrointestinal, demam, gatal, dan ruam.sulfonamid. Kebalikannya terjadi pada organisme yangrentan terhadap sulfonamid. DapsonEfek Samping MetronidazolSulfonamid yang dapat larut dapat menimbulkan efek Metronidazol adalah obat antiprorozo^ yang digunakansamping yang dibagi menjadi dua kategori, alergi dan untuk mengobati infelai trikomonas, giardia, dan amuba.toksisitas. Banyak orang yang mengalami hipersensitivitasterhadap sulfonamid setelah kontak pertama dengan obat Obat ini juga mempunyai efek langsung pada infeksiini dan, pada pajanan ulang, dapat mengalami demam,urtika, ruam kulit, dan penyakit vaskular kronik seperti bakteri anerob, misalnya, yang disebabkan oleh spesiespoliarteritis nodosa. Efek toksik mempunyai manifestasi bakteroides, dan pada vaginosis bakterial. Tampaknyademam, .ruam kulit, gangguan gastrointestinal, depresisumsum tulang yang menyebabkan anemia atau obat ini efektif untuk persiapan praoperasi kolon danagranulositosis, anemia hemolitik, dan kelainan fungsi pada diare yang disebabkan oleh antibiotik akibatginjal dan hati. Toksisitas sering terjadi pada penderita Clostridium dfficile toksigenik. Efek samping obat iniAIDS. berupa stomatitis, diare, dan mual.Pemlri ksaan Bakteriologi Antiseptik untuk Saluran KemihKetika melakukan biakan spesimen yang diambil daripasien yang menerima sulfonamid, penggabungan PABA Terdapat obat-obatan dengan efek antibakteri yang terbatas penggunaannyahanya pada saluran kemih. Obat-(5 mg/dl) ke dalam medium mengatasi inhibisi obat tersebut gagal menghasilkan kadar yang signifikan dalam jaringan sehingga tidak mempunyai efek padasulfonamid. infeksi sistemik. Namun, obat-obatan tersebut secara efekdf mengurangi .iumlah bakteri dalam urine sehinggaoKsAzouDriloH mengurangi gejala infeksi saluran kemih bagian bawah. Obat-obatan tersebut hanya digunakan pada penangananOlaazolidinon adalah golongan obat yang disintesis secara infeksi saluran kemih.organik. Linezolid adalah oksazolidinon yang tersedia diAmerika Serikat. Golongan obat tersebut aktif melawan Obat-obat berikut merupakan antiseptik untuk saluranbakteri gram positif, termasuk S aureus yang resistan kemih yang sering digunakan: nitrofurantoin, asamnafsilin dan stafilokokus koagulasi negatif, pneumokokus nalidiksat, metenamin mandelat, dan metenamin hipurat.resistan penisilin, dan enterokokus resistan vankomisin(dan agaknya S aureus intermediat vankomisin). Nitrofurantoin aktif melawan berbagai bakteri tetapiOBAT.OBAT IAIN DEHGANKEGUI{AAN KHUSUSTrimetrekaatTiimetrelaat adalah analog asam folinat yang mekanismekerjanya adalah inhibisi dihidrofolat reduktase.

KEMOTERAPIANTIMIKROBA / 195dapat menyebabkan gangguan gastrointestinal. Asam Isoniazid secara cepat dan sempurna diabsorpsi darinalidiksat, suatu kuinolon, hanya efektif pada saiuran saluran cerna dan sebagian diasetilasi serta sebagiankemih, tetapi bakteri resistan secara cepat dapat muncul diekskresikan dalam urine. Dengan dosis lazim,dalam saluran kemih. Baik metenamin mandelat maupun manifestasi toksik, seperti hepatitis, jarang terjadi.metenamin hipurat mengasamkan urine dan membebaskan Isoniazid secara bebas berdifusi ke dalam cairan jaringan,formaldehid. Zat lain yang mengasamkan urine (misal,metionin, jus cranberry) dapat menyebabkan bakteriostasis termasuk cairan serebrospinalis.dalam urine. Pada orang yang mengalami perubahan uji kulit Obat-obat oral yang diabsorpsi secara sistemik yang tuberkulin dari negatif menjadi positif nalrlun tidak adadiekskresikan dalam konsentrasi tinggi di dalam urinebiasanya lebih dipilih untuk mengobati infeksi saluran tanda-tanda penyakit, isoniazid dapat digunakan sebagaikemih akut. Obat-obat tersebut termasuk ampisilin, profilaksis.amoksisilin, sulfonamid, kuinolon, dan lain-lain. EtambutolO BAT.O BATAN YAN G TE RUTAMA Etambutol merupakan isomer-D sintetik yang tahan panasDIGUNAKAN UNTUK MENGOBATIINFEKSI MIKOBAKTERI dan larut dalam air dengan struktur yang diperlihatkan di bawah ini. cH2oH f\"u H- C-NH -(CH2)2-HN-C-Hlsoniazid czHs cll2oHIsoniazid mempunyai efek kecil pada sebagian besar Etambutolbakteri tetapi secara mencolok aktif melawan mikobakteri, Banyak strain M tuberculosis dan mikobakteri \"tipikal\" dihambat in vitro oleh etambutol, 1-5 pg/ml.terutama Mycobacterium tuberculosis. Sebagian besar basil Etambutol diabsorpsi dengan baik dari usus. Sekitartuberkel dihambat dan dibunuh in uino oleh isoniazid, 20o/o obat diekskresi melalui feses dan 50olo melalui urine0,1-l pg/ml, tetapi populasi basil tuberkel yang besar dalam bentuk yang ddak berubah. Elalnesi larnbat pada gagal ginjal. Pada meningitis, etambutol terdapat dalambiasanya mengandung beberapa organisme yang resistan cairan serebrospinalis.isoniazid. Oieh karena itu, obat ini digunakan dalam Resistansi terhadap etambutol timbul cukup cepat dikombinasi dengan agen antimikobakteri lain (terutama antara mikobakteri bila obat digunakan secara tunggal.etambutol atau rifampin) unruk mengurangi timbulnya Oleh karena itu, etambutol selalu diberikan dalambasil tuberkel resistan. Isoniazid bekerja pada kombinasi dengan obat-obat antituberkulosis lain. Etambutol biasanya diberikan sebagai dosis tunggalmikobakteri dengan menghambat sintesis asam mikolat.Isoniazid dan piridoksin adalah analog struktural. Pasien setiap hari per oral. Jarang terjadi hipersensitivitas terhadap etambutol. Efek samping tersering adalahyang menerima isoniazid mengekskresikan piridoksindalam jumlah berlebih, yang dapat menyebabkan neuritis gangguan penglihatan, tetapi jarang terjadi jika diberikanperifer. Hal teisebut dapat dicegah dengan pemberian dengan dosis standar: Penurunan ketajaman penglihatan,piridoksin, yang tidak mengganggu kerja antituberkulosis neuritis optikus, dan mungkin kerusakan retina terjadi pada beberapa pasien yang diberikan dosis tinggi selamaisoniazid. beberapa bulan. Kebanyakan perubahan tersebut mereda o secara nyata bila etambutol dihentikan. Walaupun demikian, uji ketajaman penglihatan secara periodik harus il _NH -NH; dilakukan selama pengobatan. Pada pemberian dosis C rendah, jarang sekali terjadi gangguan penglihatan. I H**rc*iZ-lC* \cH leoniazid Rifampin cH2oH Rifampin adalah derivat semisintetik rifamisin, suatu Ho-ctzilc-c-cH.oH antibiodk yang dihasilkan oleh Steptomyces mediterranei. Obat tersebut aktif in uitro melawan beberapa kokus gram H3C -C\N/, positif dan gram negatif, beberapa bakteri enterik, Piridoltdn mikobakteri, klamidia, dan poxvirus. Meskipun banyak meningokokus dan mikobakteri dihambat oleh rifampin kurang dari 1 pglml, mutan yang sangat resistan dapat ditemukan pada semua populasi mikroba dengan

196 BAB 1O frekuensi 10-6 sampai 10-t. Pemberian rifampin dalam kedua secara bersamaan menghambat timbulnya mutan jangka lama sebagai obat tunggal memungkinkan tersebut. Dosis oral penuh PAS sering menyebabkan efek timbulnya mutan yang sangat resistan tersebut; Tidak samping gastrointestinal yang berat. Oleh karena itu, penggunaan PAS telah ditinggalkan.. terdapat resistansi silang terhadap obat antimikroba lain. cooH Rifampin berikatan kuat pada RNA polimerase dependen DNA sehingga menghambat sintesis RNA Ht\"tcoilz\"c-\\"cn:oH dalam bakteri. Obat tersebut menghambat tahap lanjut asembli poxvirus. Rifampin menembus sel fagositik ,!r, dengan baik dan dapat membunuh organisme intraselular. Asam Aminosalisilat Mutan yang resistan rifampin memperlihatkan perubahan RNA polimerase. Pirazinamid Rifampin diabsorpsi baik melalui pemberian oral, Pirazinamid terkait dengan nikotinamid. Obat tersebut didistribusikan secara menyeluruh ke dalam jaringan, dan dapat diabsorpsi dengan mudah dari saluran cerna dan diekskresikan terutama melalui hati dan urine dalam jumlah sedikit. didistribusikan secara menyeluruh di dalam jaringan. M Pada tuberkulosis, dosis tunggal secara oral diberikan tuberculosis dapat secara mudah mengalami resistansi bersamaan dengan etambutol, isoniazid, arau obar antituberkulosis lain untuk memperlambat timbulnya terhadap pirazinamid, tetapi ddak terdapat resistansi silang mikobakteri yang resistan rifampin. Regimen yang sama dengan isoniazid atau obat-obat antituberkulosis lain. Efek dapat digunakan untuk mikobakteri atipikal. Pada pengobatan jangka pendek untuk tuberkulosis, rifampin samping pirazinamid yang utama adalah hepatotoksisitas diberikan secara oral, pertama kali diberikan seriap hari (l-5Vo), mual, muntrh hinerensiri'itas, dan hiperurisemia. (bersama dengan isoniazid) kemudian dua atau tiga kali setiap minggu selama 6-9 bulan. Namun, obat tersebut t\t7i*liN/l -'-t!-run' sebaiknya diberikan tidak kurang dari dua dosis setiap Pirazinamid (PZA) minggu untuk menghindari \"sindrom flu\" dan anemia. Siktoserin Rifampin yang digunakan dalam konjugasi dengan sulfon efektif pada lepra. Sikloserin adalah antibiotik yang aktif melawan banyak jenis mikroorganisme, termasuk bakteri koliform, Rifampin oral dapat mengeliminasi sebagian besar meningokokus dari carrier. Sayangnya, beberapa strain proteus, dan basil tuberkel. Obat ini bekerja dengan meningokokus yang sangat resistan tidak tereliminasi oleh prosedur tersebut. Anak-anak yang kontak dekat dengan menghambat penggabungan o-alanin ke dalam peptido- glikan dinding sel bakteri dengan menghambat alanin infeksi H influenzae (misal, pada keluarga atau di pusat perawatan sehari) dapat diberikan rifampin sebagai rasemase. Kadang-kadang obat ini digunakan untuk profilaksis. Pada infeksi saluran kemih dan bronkitis infeksi saluran kemih tetapi sering menyebabkan efek kronik, rifampin tidak berguna karena resistansi timbul samping neurotoksik atau syok sehingga jarang secara cepat. fufampin memberi warna jingga pada urine, keringat, digunakan. dan lensa kontak. Efek sampingy^ng kadang-kadang timbul berupa ruam, trombositopenia, proteinuria rantai ringan, dan gangguan fungsi hati. fufampin mengindulai enzim-enzim mikrosom (misal, sitokrom P450). Rifabutin adalah obat antimikobakteri yang terkait, aktif dalam pencegahan infeksi yang disebabkan oleh kompleks M auium.Asam AminosalisilatAsam aminosalisilat (asam p-aminosalisilat; PAS) sangat menyerupai asam p-aminobenzoat dan sulfonamid. Kebanyakan bakteri tidak dihambat oleh PAS, tecapi basil tuberkel biasanya dihambat oleh kadar obat sebesar 1-5 pg/ml. Mikobakteri yang tipikal bersifat resistan. Pada populasi mikobakteri yang rentan, cenderung muncul mutan yang resistan PAS. Penggunaan obat antituberkulosis

KEMOTERAPI ANTIMIKROBA 197 ,':. .\" fragilis - '., ; -. iir il , t .,r.1:F {A) Bac{eroides .,,din nefrotoksisitai ,l'.. ,'i \"' (C)' Virus herpes simpleks :' ' ;(Dl\" Ami n og I i kosida menyiOabtan f otosdnsitiiita; 7.:. Enzim mana di bawah ini yang bila terdapat dalam i,'\"r.' (D) Streptococcus pyogenes (streptokokus,$rup A) : ; : Escherichia cloli atau:Klebsiella pn\umoniae')bkan ltt (E) M'yc.o.ba\"c:t-erium tubeiculosis ',,', , melilnbulkan resistansi terhadap sefa: l'orspo*r:i'n.l,' l\" ..,2. Resistansi Stapihytbiioccus aureu,:irr, terhadap obat : generasi ketiga?,' .... i(aAn)g diperlihatkari di atas disebabkan oleh {A) 6'-Asetiltransf erase ', (B) 3'-Fosfotransferase Kerja asiltransferase ,. i-i(B) Keria beta laktamase. : 'ddiriinptbejripnttgiitd*iaei lDJ-iAp' l\"rap'-oii-JLra,cop:nardab o-,qra J\"nsun -, (D) ,,::fBeta laktamaseriF,E:Miit iljt;1:11L,=:'.5'; 1 1;1: :,1:1; i peptidoglikan '': : . 8. .Golongan agen ahtimikroba manakah berikut'inii' - yang bekerja pada mikiborganism'€ denganr' menghambat sinteiis protein? ,(D) Pehurunan permeabilitas diriding sel bakteri . '; '(E,) terhadap obat , (A) Fluorokuinolon., : (B) APemniisniliong:likosid'1a,,. (C) :: ir' 5 aureus yang menjadi patogen intraselular;\".3;'.-l(yR(AaBens))gisltKaKdneeispriiileaaSrlabtiiheseapetatttkoilgaltaorna1kng-tudsasifemarptaanasseseidmeis.oe,'n,\"bti.aabekatenrhoaledhap obat \",, ; - '-({Eol)GlPikoolpimepitkidsain(misjl,.vankomisin.)'\"'.'.,]' j.' r (q) Substitusi dipeptida D-Aia-D-Ala dengJn 9.Terdapatbanyakkombinasiresistaniiantimikroba- : dipeptida.D-Ala-D-Lac pada peptidoglikan bakteri. Resistandi manakah di bawah ini yang ' ,i menjgdi perhatian utama dunia internasional? :\" (D) Penurunan peimeabilitai drnding set bakteri. l '. (A) , Resistansi sulfonamid pada Nelsse/a meningitidis tE) Secara genetis protein pengikat.dimodifikasi . Resistansi penisilin G pada fVersseria gonorrhoeae ,, I pada dinding sel bakteri (B) : (C) Resistansi ampiiitin $ad* Hatm-Bfift infl;ienza e,;:::= (D) Resistansi eritromisin pada Strepfococcus'\".,i pyggenes (streptokokus grup A) 4.Pernyataanmanadibawahinimengenairesistansi , (E) ,. ,,' (A) Enterokokus rentbn terhadap sulfametoksasol- Rbsistansi vankomisin pada Sfaphylococius _,\"1(B) trimetoprim in vivo. i' aureus Sefalosporin sangat rktif . 10. Faktor manakah di bawah in! yang umumnya tidak , iJ melawan enterokokus. tq Resistansi teihadap streptogramin (quinupristin- dipertimbangkan ketika memilih terapi antimikroba dalfopristin) tidak terjadi. awal untuk suatu infeksii (D) Enterokokus resiitan vankomisin terdapat di (A) Usia pasien i\"i Tempat anatomik infeksi (misat, meningitis (E) fnterokokus resistan vankomisin selalu klonal. atau infeksi ialuran kemih) (C) Apakah pasien mengalami g;ngguan imun ..5 5. Seora-ng peiempuan Asia berusia 20 tahun, baru- 1 atau tidak:r barq ini berirnigrasi ke Amerika Serikat, mengalami (D) Apakah pasien mempunyai prostese di demam dan batuk yang mengeluarkan sputum tubuhnya (misal, sendi pinggul artifisial,j.. dengan garis-garis darah. la mengalami penurunan' berat badan sebesar 6 kg dalam 6 minggu terakhir. (E), katup jantungi,artiff1!.a,{; kateter:ui={@ r =,t,ir , ;:'Foto dadanya memperlihatkan inf iltrat lobus atas Menunggu hasil uji biakan dan kerentanan -i bilateral dengan kavitas. Pewarnaan tahan asam liwaban pada sputumnya memperlihatkan banyak basil 2.8 7.C ,. . \"l i taharl asam. Diagnosis klinis adalah tuberkuiosis. -',-, ., Telah'dilakukan blakan sputum untuk mikobakteri 3.E 8g..8E, dan pelmintaan untul< uji kerentanan. Regimen 4.D 5.A 10.E'' obRt manakah:di bbwah ini ya-ng ilapat dijadikan - ' sebag-ai terapi awal saat fnenunggu hasil uji kerentanan dan biakan?' ,:., .^ (A)\" (B) lsoniazid. rifampin, pirazinamid, dan etambutol. Penisilin G dan rifampin. \"' , {C) Sefotaksim, klindamisin, dan trimetoprim-iJ '4' sulfametokiasol.i i- ; (D) lqoniazid saja. ,, r' i. ,:\") -6. A(''-En' t)ibVioatinkk'Ho,mm:,,iisnino,glgikeonstaidmaisimn,emdapnunItlianiO!''iaamlaihsinia. t.u'''' di b\"{'ivahrini, yaitu: :r KEPUSTAKAAN(.l.liIed\"ris\"l :((sABifa))t aapplalastsikt\"i'k''', Ampiihnoogglikoisididaa riris_neyneyebbaabbkkaarpyg:fnneemmiaia 1\{oeilering RC et al: Anti-infcctivc therapy. Volume I Part I Section E, In: ,:'-, Mtutdell, DougLas, and Bcnnett's PrinciSxtls nnd Practice oflnfectious nA1om1r1:ql!d:ida,\".genvebabkan,stimulari Diseases,5th ed. Mmdell GL, Bennetl JE, Dolin R (editors). Churchill Livingstone.2000._'' -tCl Am Yu VL, Merrigan TC Jr, Barriere SL (editors): Arzllrnicrobial Therupy rLnd Vacci.nes. Williams & Wilkins, 1999.