Bab 38 Nasib Nitrogen Asam Amino Siklus Urea

3 8 Nasib Nitrogen Asam Amino: Siklus Urea Nitrogen Dibandingkan dengan metabolisme karbohidrat dan lemak, metabolisme asam asam amino amino bersifat lebih kompleks. Kita tidak saja harus memperhatikan nasib atom karbon pada asam amino tetapi juga nasib nitrogen. Selama metabolismenya, asam \ amino bergerak di dalam darah dari satu jaringan ke jaringan lain. Akftirnya, se- bagian besar nitrogen diubah menjadi urea di hati dan karbonnya dioksidasi men-coo~ jadi CO2 dan H2O oleh sejumlah jaringan (Gbr. 38.1).I Setelah makan makanan yang mengandung protein, asam amino yang dibebas- kan dari pencernaan menembus usus untuk masuk ke hati melalui vena porta hepa-CH2 tika (lihat Gbr. 38.2A). Pada makanan normal yang mengandung 60-100 g protein, sebagian besar asam amino digunakan untuk membentuk protein di hati dan di ja-H~cfNH2 Siklus ] ringan lain. Kelebihan asam amino dapat diubah menjadi glukosa. \ urea J CGC\" Selama puasa, protein otot diurai menjadi asam amino. Sebagian asam amino mengalami oksidasi parsial untuk menghasilkan energi (lihat Gbr. 38.2B). Seba- Aspartat gian asam amino tersebut diubah menjadi alanin dan glutamin, yang, bersama dengan asam amino lain, dibebaskan ke dalam darah. Glutamin dioksidasi oleh O berbagai jaringan, termasuk usus dan ginjal, yang mengubah sebagian karbon dan II nitrogennya menjadi alanin. Alanin dan asam amino lain menuju ke hati, tempat karbon diubah menjadi glukosa dan badan keton dan nitrogen diubah menjadi JHgN^C-tNHg urea, yang kemudian diekskresikan oleh ginjal. Glukosa, yang dihasilkan melalui proses glukoneogenesis, kemudian dioksidasi menjadi CO2 dan H2O oleh banyak Urea jaringan, dan badan keton dioksidasi oleh berbagai jaringan misalnya otot dan ginjalG b r . 38.1. Sumber nitrogen u n t u k sintesisurea. Satu nitrogen urea berasal dari N H / , ni- Beberapa enzim penting dalam proses interkonversi asam amino dan dalamtrogen yang lain berasal dari aspartat. pengeluaran asam amino sehingga rangka karbon dapat dioksidasi Enzim-enzim tersebut adalah transaminase, glutamat dehidrogenase, dan deaminase. Perubahan nitrogen asam amino menjadi urea terutama berlangsung di hati. Urea terbentuk dalam siklus urea dari NH^, CO2, dan nitrogen pada aspartat (li- hat Gbr. 38.1). Mula-mula NH/^, CO2, dan ATP bereaksi menghasilkan karbamoil fosfat, yang akan bereaksi dengan ornitin untuk membentuk sitrulin. Aspartat kemu- dian bereaksi dengan sitrulin membentuk argininosuksinat, yang membebaskan fu- marat dan membentuk arginin. Akhirnya arginin diuraikan oleh arginase untuk membebaskan urea dan membentuk kembali omitin. Teresa Livermore d a n t e m a n S M A n y a m e m u t u s k a n u n t u k p e r g i b e r l i b u r berlayar ke Karibia. Selama perjalanan tersebut mereka menikmati berba- gai hidangan yang berasal dari berbagai pulau. Satu bulan setelah kembali ke Amerika Serikat, Teresa mengeluh malaise hebat, kehilangan nafsu makan, mun- tah, dan artralgia (nyeri sendi). Ia menderita demam ringan dan merasakan nyeri yang semakin bertambah berat di daerah hati. Temannya melihat warna kekuningan pada bagian putih mata dan kulitnya. Urirmya berubah warnanya menjadi seperti teh dan warna tinjanya seperti tanah liat pucat. Dokter meraba hatinya membesar dan nyeri apabila ditekan. Dokter memintakan pemeriksaan fungsi hati. Pemeriksaan serologis untuk hepatitis virus tipe B, C, dan D nonreaktif, tetapi pe- meriksaan pada tinja memperlihatkan \"jejak\" virus hepatitis tipe A . Pemeriksaan un- tuk antibodi terhadap antigen virus hepatitis A (anti-HAV) dalam serum memberi ha- sil positif untuk imunoglobulin tipe M .566

BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 567Protein makanan Darah VLDL Urin CO2+H2OGbr. 38.2. Peran berbagai jaringan dalam metabolisme asam amino. A. Sebagian lain mengalami oksidasi parsial dan diubah menjadi alaninDalam keadaan kenyang, asam amino yang dibebaskan dari pencer- dan glutamin, yang masuk ke dalam darah. (Alaninjuga dihasilkan darinaan protein makanan mengalir melalui vena porta hepatika ke hati glukosa). Di ginjal, glutamin membebaskan amonia ke dalam urin dantempat asam tersebut digunakan untuk membentuk protein, terutama diubah menjadi alanin dan serin. Di sel usus, glutamin diubah menjadiprotein darah, misalnya albumin serum. Kelebihan asam amino diubah alanin. Alanin (asam amino glukoneogenik utama) dan asam aminomenjadi glukosa atau triasilgliserol yang dikemas dan disekresikan da- lain masuk ke dalam hati. Di hati, nitrogen pada asam-asam amino ter-lam VLDL. Glukosa yang dibentuk dari asam amino pada keadaan ke- sebut diubah menjadi urea yang kemudian diekskresikan dalam urin,nyang disimpan sebagai glikogen atau dibebaskan ke dalam darah apa- sedangkan karbon pada asam-asam amino tersebut diubah menjadi glu-bila kadar glukosa darah rendah. Asam amino yang melewati hati kosa dan badan keton, yang dioksidasi oleh berbagai jaringan untukdiubah menjadi protein di jaringan lain. B. Selama puasa, asam amino menghasilkan energi.dibebaskan dari protein otot. Sebagian langsung masuk ke dalam darah.

568 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN • Ditegakkan diagnosis hepatitis virus tipe A akut, yang mungkin terjangkit melalui makanan terkontaminasi virus yang dinikmati Teresa sewaktu berlayar. Dokter men- jelaskan bahwa tidak terdapat pengobatan spesifik untuk hepatitis virus tipe A dan ia memberi perawatan simtomatikdan penunjang (suportif) serta pencegahan penularan kepada orang lain m e l a l u i rute feses-oral. Teresa mendapat asetaminofen 3-4 kali se- hari untuk menghilangkan demam dan artralgia selama ia sakit. Jean Ann Tonich a d a l a h s e o r a n g a r t i s k o m e r s i a l b e r u s i a 4 6 t a h u n y a n g m baru-baru ini kehilangan pekerjaannya akibat sering mangkir (absen). Suami yang telah menikahinya selama 24 tahun meninggalkannya sejak 10 bulan lalu. Ia mengeluh kehilangan nafsu makan, rasa lelah, kelemahan otot, dan de- presi emosi. Ia kadang-kadang merasakan nyeri di daerah hati, kadang-kadang diser- tai mual dan muntah. Pada pemeriksaan fisik, i a tampak agak kusut dan pucat. Dokter menemukan adanya nyeri tekan pada hati dan sedikit asites (cairan di dalam rongga peritoneum di sekitar organ abdomen). Batas bawah hati teraba sekitar 2 inci (0,5 cm) di bawah batas iga, yang mengisyaratkan terjadi pembesaran hati, dan teraba agak lebih padat dan nodular daripada normal. L i m p a Jean A n n tidak teraba membesar. Diperkirakan ter- dapat ikterus ringan (perubahan warna kuning akibat penumpukan bilirubin) yang mengenai sklera (bagian putih mata). Tidak dijumpai kelainan kognitif atau neurolo- gis yang jelas. Setelah mencium bau alkoholpada napas Jean A n n , dokter mengajukan pertanya- an mengenai kemungkinan penyalahgunaan alkohol,yang mula-mula disangkal oleh pasien. N a m u n , dengan pertanyaan yang lebih intensif, Jean A n n m e n g a k u i bahwa se- j a k - 5 a t a u 6 t a h u n t e r a k h i r , s e l a g i p e r k a w i n a n n y a m u l a i r e t a k , i a m u l a i m i n u m gin setiap hari dengan j u m l a h sekitar 50-70 g etanol sedangkan makannya berkurang.Asam amino^, Asam a-keto, fj^gjg NIJROGEN ASAM AMINOAsam a-ket02^ Asam amino2B CGG\" Reaksi Transaminasi CGC\"* I Transaminasi adalah proses utama untuk mengeluarkan nitrogen dari asam amino. U m u m n y a , nitrogen dipindahkan sebagai gugus amino dari asam amino asal ke a-ke- :H3N-c-h C= G toglutarat sehingga terbentuk glutamat, sementara asam amino semula berubah men- jadi asam a-keto padanannya (Gbr. 38.3). Misalnya,asam amino aspartat dapat meng- coo~ I alami transaminasi membentuk asam a-keto oksaloasetat. Dalam proses ini, gugus CH2 amino dipindahkan ke a-ketoglutarat, yang berubah menjadi asam amino glutamat. Aspartat CGG\"\" Semua asam amino kecuali lisin dan treonin dapat mengalami reaksi transaminasi. CGC\"\" Oksaloasetat Enzim yang mengkatalisis reaksi inidikenal sebagai transaminase atau aminotransfe- rase. U n t u k sebagian besar reaksi ini, a-ketoglutarat dan glutamat berfungsi sebagai I PLP salah satu pasangan asam a-keto-asam amino. Kofaktomya adalah piridoksal fosfat CGG~ (Gbr. 38.4). C= G JHgN-rC-H Secara keselumhan, pada reaksi transaminasi, gugus amino dari salah satu asam I amino menjadi gugus amino pada asam amino kedua. Karena bersifat reversibel, CH2 reaksi ini dapat digunakan untuk mengeluarkan nitrogen dari asam amino atau untuk CH2 memindahkan nitrogen ke asam a-keto untuk membentuk asam amino. Dengan de- CH2 mikian, reaksi tersebut berperan pada penguraian maupun pembentukan asam amino. CGG\"\" a~Ketoglutara1 CGG\" Pengeluaran Nitrogen Asam Amino sebagai Amonia Glutamat Sel di dalam tubuh dan bakteri di dalam usus membebaskan nitrogen dari asam aminoGbr. 38.3. Transaminasi. Gugus amino dari sa- t e r t e n t u s e b a g a i a m o n i a a t a u i o n a m o n i u m (NH4^). K a r e n a k e d u a b e n t u k n i t r o g e n i n ilah satu asam amino dipindahkan ke asam ami- dapat saling bertukar, kedua sebutan tersebut di atas kadang-kadang digunakan untukno lain. Dalam reaksi ini, terlibat pasanganasam amino dan asam a-keto padanannya, a-Ketoglutarat dan glutamat biasanya adalah sa-lah satu pasangan tersebut. Reaksi ini, yangbersifat reversibel, menggunakan piridoksalfosfat (PLP) sebagai kofaktor. Enzimnya dise-but transaminase atau aminotransferase. A. Re-aksi umum. B. Reaksi aspartat transaminase.

BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 569Enzim-(lys)-NHg Piridoksal fosfat Enzim-(lys)-NHg Pemeriksaan laboratorium Te- R, yang terikat resa Livermore memperlihat- ke enzim H-C~COO\" kan bahwa kadar alanin trans- H-C-COO' \"N: aminase (ALT) serumnya adalah 294 unit/ HC L (rentang acuan = 5-30) dan kadar aspar- HC tat transaminase (AST) serumnya adalah 268 unit/L (rentang acuan 10-30). Kadar fosfatase alkali serumnya adalah 284 unit/ L (rentang acuan untuk wanita dewasa = 56-155), dan bilirubin total serumnya ada- lah 9,6 mg/dL (rentang acuan = 0,2-1,0). Enzim sel misalnya AST, ALT, dan fos- fatase alkali bocor ke dalam darah melalui membran sel yang rusak akibat proses peradangan. Pada hepatitis virus akut, ka- dar ALT serum sering meningkat lebih tinggi daripada peningkatan kadar AST. Kadar fosfatase alkali, yang terdapat pada membran antara sel hati dan duktus bilia- ris, dalam darah juga meningkat pada hepatitis virus akut. Peningkatan bilirubin total serum ter- jadi akibat hati yang terinfeksi tidak mam- pu melakukan konjugasi terhadap bilirubin dan akibat sumbatan total atau parsial duktus biliaris yang keluar dari hati oleh pembengkakan akibat peradangan hati. Pada gagal hati fulminan, kadar bilirubin serum dapat melebihi 20 mg/dL, suatu tanda prognostik yang buruk. Piridoksamin Asam a-ketoi Asam a-ket02 fosfatGbr. 38.4. Fungsi piridoksal fosfat (PLP) dalam reaksi transaminasi. Urutan berlangsungnya Karena kemungkinan adanyareaksi adalah dari 1 ke 4. Piridoksal fosfat (terikat ke enzim) bereaksi dengan asam aminoi, hepatitis alkoholik ringan danmembentuk suatu basa Schiff Setelah pergeseran ikatan rangkapnya, terjadi pembebasan asam mungkin sirosis alkoholik kronik,a-ketO] dan terbentuk piridoksamin fosfat. Piridoksamin fosfat kemudian membentuk basa dokter memintakan pemeriksaan fungsiSchiff dengan asam a-ket02. Setelah pergeseran ikatan rangkapnya, terjadi pembebasan asam hati pada Jean Ann Tonich. Hasil peme-a m i n o 2 , dan terbentuk piridoksal fosfat yang terikat ke enzim. Hasil bersih adalah bahwa gugus riksaan tersebut memberi hasil berupa ka-amino dari asam aminoi dipindahkan ke asam a m i n o 2 . Dalam semua reaksi lain yang membu- dar ALT 46 unit/L (rentang acuan = 5-30)tuhkan piridoksal fosfat, gugus amino substrat membentuk basa Schiff dengan piridoksal fos- dan kadar AST 98 unit/L (rentang acuan =fat. Reaksi-reaksi tersebut berbeda dalam hal tempat ikatan asam amino mana yang diputuskan 10-30). Kadar bilirubin total serum adalahpada satu langkah selanjutnya. 2,4 mg/dL (rentang acuan = 0,2-1,0 mg/ dL). Kadar fosfatase alkali serumnya ada-keduanya. Ion amonium melepaskan sebuah proton untuk membentuk amonia me- lah 151 unit/L (rentang acuan untuk wanitalalui reaksi yang memiliki pK 9,3 (Gbr. 38.6). Dengan demikian, pada pH faali, kese- dewasa = 56-155). Pemeriksaan serologisimbangan condong ke NH4^ dengan faktor sekitar 100/1. Namun, penting untuk di- untuk hepatitis virus memberi hasil non-catat bahwa NH3 juga terdapat di dalam tubuh karena bentuk inilah yang dapat reaktif. Kadar hematokrit dan hemoglobinmenembus membran sel. Misalnya, NH3 masuk ke dalam urin dari sel tubulus ginjal darahnya sedikit di bawah rentang normal.dan menurunkan keasaman urin dengan mengikat proton dan membentuk NH4^. Kadar folat, vitamin B^^, dan besi serum juga sedikit menurun. Kadar etanol serum- Glutamat dapat mengalami deaminasi oksidatif melalui reaksi yang dikatalisis nya pada kunjungan pertama adalah 245oleh glutamat dehidrogenase yang menghasilkan ion amonium dan a-ketoglutarat mg/dL (kadar di atas 150 mg/dL dianggap(Gbr. 38.7). NAD^ atau NADP\"^ berfungsi sebagai kofaktor. Reaksi ini, yang ber- mengisyaratkan pemabuk).langsung di mitokondria sebagian besar sel, bersifat reversibel; reaksi ini dapat meng-gabungkan amonia ke glutamat atau membebaskan amonia dari glutamat. Akibat

570 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Proses peradangan kronik yang•—) berkaitan dengan penyalahgu- naan alkohol jangka panjangpada pasien seperti Jean Ann Tonichdiikuti oleh peningkatan kadar ALT danAST serum yang jauh di bawah peningkat-an yang terjadi pada hepatitis virus akut.Selain itu, pada kedua penyakit ini rasioantara nilai absolut ALT dan AST serumsering berbeda. Pada hepatitis virus akutrasio tersebut cenderung lebih besar da-ripada satu sedangkan pada sirosis alko-holik kronik rasio tersebut kurang dari satu.Penyebab perbedaan tersebut masih be-lum diketahui sepenuhnya. =• NH3 + H\"^ a- Ketobutirat p/C = 9,3 Histidin — ^ — > UrokanatGbr. 38.6. Pembentukan amonia dari ion amo-nium. Karena adalah 9,3 pada pH fisiologis,konsentrasi NR»^ hampir 100 kali lipat dari-pada konsentrasi NH3. coo- COO~ Gbr. 38.5. Ringkasan sumber NHt^ untuk siklus urea. Semua reaksi di atas ireversibel kecuali NAD(Pr NAD{P)H glutamat dehidrogenase (GDH). Hanya reaksi dehidratase, yang menghasilkan NH»^ dari serin:H3N~C-H dan treonin, yang memerlukan piridoksal fosfat sebagai kofaktor. Semua reaksi, yang tidak CH2 diperlihatkan terjadi di otot dan usus, dapat terjadi di hati, tempat NHj^ yang dihasilkannya di- CH2 CH2 ubah menjadi urea. CH2 CGC\" reaksi transaminasi, glutamat dapat memperoleh nitrogen dari asam amino lain dan CGC\"\" melq)askan amonia melalui reaksi glutamat dehidrogenase. Proses ini merupakan sa- lah satu sumber amonia yang masuk ke dalam siklus urea.Gbr. 38.7. Reaksi yang dikatalisis oleh gluta-mat dehidrogenase. Reaksi ini mudah reversi- Selain glutamat, sejumlah asam amino membebaskan nitrogennya sebagaibel dan dapat menggunakan NAD atau NADP (lihat Gbr. 38.5). Histidin d^at secara langsung mengalami deaminasi membentuksebagai kofaktor. Oksigen pada a-ketoglutarat NH4^ dan urokanat. Deaminasi serin dan treonin adalah reaksi dehidrasi yang memer-berasal dari H2O. lukan piridoksal fosfat dan dikatalisis oleh serin dehidratase. Serin membentuk piru- vat, dan treonin membentuk a-ketoglutarat. Pada kedua reaksi tersebut, terjadi pem- Gejala defisiensi vitamin ada- bebasan NH4^. lah denrnatitis; anemia mikrositik hipokromik; rasa lemah (malai- Glutamin dan asparagin memiliki gugus amida yang dapat dibebaskan sebagaise); iritabilitas; dan pada beberapa kasus, NH4^ melalui reaksi deamidasi. Asparagin mengalami deamidasi oleh asparaginasekejang. Asam xanturenat (produk degra- dan menghasilkan aspartat dan NH4^. Glutaminase bekerja pada glutamin, memben-dasi triptofan) dan senyawa lain muncul di tuk glutamat dan NH4^. Reaksi glutaminase sangat penting di ginjal; reaksi tersebuturin akibat ketidakmampuan tubuh mela- menghasilkan amonia yang menjadi penyangga bagi urin dan menurunkan keasam-kukan metabolisme asam amino secara annya.sempuma. Penurunan kemampuan mem-bentuk hem dari glisin dapat menimbulkan Di otot dan otak, tetapi tidak di hati, siklus nukleotida purin memungkinkan NH4*anemia mikrositik, dan penurunan dekar- dibebaskan dari asam amino (lihat Gbr. 38.5). Nitrogen diperoleh oleh glutamat dariboksilasi asam amino untuk membentuk asam amino lain melalui reaksi transaminasi. Kemudian glutamat memindahkan gu-neuroffans/n/ffer mungkin merupakan pe- gus aminonya kepada oksaloasetat untuk membentuk aspartat, yang memberikan ni-nyebab timbulnya kejang. trogen ke siklus nukleotida purin (lihat Bab 42). Reaksi pada siklus ini membebaskan fumarat dan NHi^. Secara ringkas, NH4^ yang masuk ke dalam siklus urea dibentuk di dalam tubuh melalui deaminasi atau deamidasi asam amino (lihat Gbr. 38.5). NHi^ dalam jumlah cukup besar juga dihasilkan oleh bakteri yang hidiq) di dalam lumen saluran cema. Amonia ini masuk ke dalam vena porta hepatika dan mengalir ke hati.

BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 571 Senyawa yang namanya mengandung kata \"glut\" memiliki 5 karbon dalam CH2OH rantai lurus. Pada masing-masing ujung rantai, karbonnya adalah bagian HOx^.^;i^CH20H gugus karboksil. Pada glutamin, gugus karboksil telah membentuk amida,dan pada hidroksimetilgiutaril KoA (HMG-KoA), gugus tersebut membentuk tioester Piridoksindengan koenzim A. (Vitamin O COO\" COO\" COO II I ^^NAD+ C-NH2 i CH2 ^•NADH + H+ CH2 CH2 GH2 CHs-C-OH 1r I I CHO CH2 I CH2 GH2 CH2OHH-C--NH3 CH2 Hf 1 I 0 = C-SKoA Piridoksaldehida I H - C- N 3 COO\" I G= 0 Hidroksimetil- ^ATP giutaril KoA ^ADPGlutamin CGC I (HMG KoA) CHO Glutamat COO\" CHg-^^^ a-Ketoglutarat H*Peran Glutamat dalam Metabolisme Piridoksal fosfatNitrogen Asam Amino (PLP)Glutamat berperan sentral dalam metabolisme asam amino. Zat ini terlibat baik dalam Piridoksal fosfat berasal dari piridoksin (vi-pembentukan maupun penguraian asam amino. tamin Bg). Piridoksal fosfat tidak saja ko- faktor untuk reaksi transaminasi, tetapi ju- Glutamat menyediakan nitrogen untuk sintesis asam amino (Gbr. 38,8). Dalam ga untuk reaksi dekart}oksilasi dan reaksiproses ini, glutamat memperoleh nitrogeimya dari asam amino lain melalui reaksi lain yang melibatkan asam amino.transaminasi atau dari NH4^ melalui reaksi glutamat dehidrogenase. Reaksi transami-nasi berfimgsi memindahkan gugus amino dari glutamat ke asam a-keto untuk meng-hasilkan asam amino padanannya. Saat asam amino diuraikan dan terbentuk urea, glutamat memperoleh nitrogendari asam amino lain melalui reaksi transaminasi. Sebagian nitrogen ini dibebaskansebagai amonia oleh reaksi glutamat dehidrogenase, tetapi amonia dalamjumlah yangjauh lebih banyak dihasilkaan dari sumber lain seperti pada Gambar 38.5. N H / ada-lah salah satu dari dua bentuk nitrogen yang masuk ke dalam siklus urea (Gbr. 38.9). Bentuk nitrogen kedua untuk pembentukan urea disediakan oleh aspartat (lihatGbr. 38.9). Glutamat adalah sumber nitrogen. Glutamat memindahkan gugus amino-nya kepada oksaloasetat, sehingga terbentuk aspartat dan a-ketoglutarat. ^ a-Ketoglutarat Trans- GDH aminasi PLP: Asam amino J ^ a-Ketoglutarat transaminasi Y Glutamat *^ ^GDH — \"-: Reaksi lain * Glutamat *Asam a-keto ^ Asam a-keto transaminasi — PLP . .^ X ^ Gksaioasetat • \ NHJ \ : Asam amino :a-Ketoglutarat ~ a-Ketoglutarat Gbr. 38.8. Peran glutamat dalam pembentukan asam amino. Glutamat memindahkan nitrogen melalui reaksi transaminasi ke asam a-keto un-Gbr. 38.9. Peran glutamat dalam pembentukan urea. Glutamat memperoleh nitrogen dari asam tuk membentuk asam amino. Nitrogen ini di-amino lain melalui reaksi transaminasi. Nitrogen ini dapat dibebaskan sebagai NHi^ oleh gluta- peroleh oleh glutamat dari transaminasi asammat dehidrogenase (GDH). NHU\"^ juga dihasilkan dari reaksi lain (lihat Gbr. 38.5). NHi^ meru- amino lain atau dari NH*^ melalui reaksi gluta-pakan salah satu sumber nitrogen untuk sintesis urea. Nitrogen yang lain berasal dari aspartat mat dehidrogenase (GDH). PLP = piridoksaldan diperoleh dari glutamat melalui reaksi transaminasi oksaloasetat fosfat

572 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGENG e j a l a d a n k e l a i n a n laborato- SIKLUS UREAr i u m Teresa Livermore t i d a kcepat pulih selama 6 minggu se- Manusia dewasa normal berada dalam keseimbangan nitrogen, yaitu jumlah nitrogenperti lazimnya infeksi virus hepatitis A non- yang dimakan setiap hari, terutama dalam bentuk protein makanan, setara dengankomplikata. Sebaliknya, kadar bilirubin to- jumlah nitrogen yang diekskresikan. Produk ekskretorik nitrogen yang utama adalahtal, A L T ,A S T , d a n fosfatase alkali dalam urea, yang keluar dari tubuh melalui urin. Senyawa tidak berbahaya ini, yang terutamaserumnya lebih meningkat lagi. Muntah- dibentuk di hati melalui siklus urea, berfungsi sebagai bentuk buangan untuk amonianya semakin sulit dikendalikan dan teman- yang bersifat toksik, terutama bagi otak dan sistem saraf pusat. Dalam ke- adaan nor-nya menjumpai adanya gerakan menyen-tak pada lengan (asteriksis), wajah m e - mal, terdapat sedikit amonia (atau N H / ) d idalam darah. Konsentrasinya berkisarnyeringai, gelisah, perlambatan mental, antara 3 0 sampai 6 0 p M . A m o n i a cepat dikeluarkan dari darah dan diubah menjadidan disorientasi ringan, la dirawat di ru- urea d i hati. Sebagian besar nitrogen mengalir dalam darah dalam asam amino,mah sakit dengan diagnosis gagal hati di- khususnya alanin dan glutamin (lihat Gbr. 38.1).sertai ancaman ensefalopati hepatika (dis-fungsi otak akibat penimbunan berbagaitoksin di dalam darah), suatu penyulit yang Reaksi pada Siklus Ureajarang terjadi pada hepatitis virus tipe Asaja. Dipertimbangkan kemungkinan tok- N i t r o g e n m a s u k k e d a l a m s i k l u s u r e a s e b a g a i N H / d a n a s p a r t a t ( G b r . 3 8 . 1 0 ) . NH4^sisitas hati akut tambahan akibat pembe- membentuk karbamoil fosfat, yang bereaksi dengan omitin, senyawa yang mencetus-rian asetaminofen. IVlitokondria INH2I CO2 + : n h 4 c=:nh: CH2-NH 2 ATP2ADP + Pi COOH Argininosuksinat COOH ATP AMP + PP. I :h2NtC~h CH2 COOH Aspartat Gbr. 38.10. Siklus urea. Langkah dalam siklus ini diberi nomor 1 sampai 5.

BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 573kan dan dibentuk oleh siklus urea. Aspartat bereaksi dengan sitrulin, senyawa yang o Siklus urea diajukan pertamamenghasilkan karbamoil fosfat dan omitin. Melalui dua reaksi yang berurutan, ter- kali pada tahun 1932 oleh Hansbentuk arginin. Pemutusan arginin oleh arginase membebaskan urea dan membentuk Krebs dan seorang mahasiswakembali omitin. kedokteran, Kurt Henseleit, berdasarkan pengamatan laboratorium mereka. SiklusPEMBENTUKAN KARBAMOIL FOSFAT ini semula diberi nama siklus Krebs-Hen- seleit. Kemudian, Krebs menggunakanDalam langkah pertama siklus urea, NH4^,CO2, dan A T P bereaksi untuk membentuk konsep daur ulang metabolik ini untukkarbamoil fosfat (lihat Gbr. 38.10). Diperlukan pemutusan 2 A T P untuk membentuk menjelaskan proses kedua yang juga me-ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbamoil fosfat. Karbamoil fosfat sintetase I nyandang namanya, siklus Krebs (atau(CPSI), enzim yang mengkatalisis reaksi pertama siklus urea, temtama dijumpai di ATK).mitokondria hati. Pemberian angka R o m a w i mengisyaratkan bahwa terdapat kar-bamoil fosfat sintetase lain, dan memang, CPSII, yang terletak d i dalam sitosol, Apabila terjadi defisiensi ornitinmenghasilkan karbamoil fosfat untuk biosintesis pirimidin, menggunakan nitrogen transkarbamoilase (OTC), kar-dari glutamin. bamoil fosfat yang dalam ke- adaan normal seharusnya masuk ke da-PEMBENTUKAN ARGININ OLEH SIKLUS UREA lam siklus urea akan tertimbun dan mem- banjiri jalur biosintesis pirimidin. Pada ke-Karbamoil fosfat bereaksi dengan omitin untuk membentuk sitmlin (lihat Gbr. adaan ini, terjadi kelebihan asam orotat38.10). Ikatan fosfat berenergi tinggi pada karbarrioil fosfat menyediakan energi yang (orotic acid), suatu zat-antara pada biosin-diperlukan oleh reaksi yang berlangsung di mitokondria dan dikatalisis oleh omitin tesis pirimidin, yang dikeluarkan melaluitranskarbamoilase ini. Produk sitrulin dibawa melintasi membran mitokondria dan urin. Hal ini tidak menimbulkan efek meru-masuk ke dalam sitosol. gikan, tetapi mengisyaratkan bahwa terda- pat masalah dalam siklus urea. Omitin, yang memiliki peran analog dengan sitrat dalam siklus A T K , adalah suatuasam amino. Namun, asam amino initidak ikut membentuk protein selama proses sin- Karbamoiltesis protein karena tidak terdapat kodon genetik untuk asam amino ini. fosfat D i dalam sitosol, sitmlin bereaksi dengan aspartat, sumber nitrogen kedua bagi CPSII i Jalur ketikasintesis urea, untuk menghasilkan argininosuksinat (lihat Gbr. 38.10). Reaksi yang di- I OTCdefektifkatalisis oleh argininosuksinat sintetase ini digerakkan oleh hidrolisis A T P menjadi •A M P dan pirofosfat. Transaminasi oksaloasetat menghasilkan aspartat. Orotat Argininosuksinat diputus oleh argininosuksinase untuk membentuk fumarat danarginin (lihat Gbr. 38.10). Dari karbon argininosuksinat yang disediakan oleh aspar- Pirimidin UrIntat, dibentuk fumarat. Fumarat diubah menjadi malat, yang digunakan untuk m e m -bentuk glukosa melaluijalur glukoneogenik atau untuk regenerasi oksaloasetat olehreaksi siklus A T K . Oksaloasetat mengalami transaminasi untuk membentuk aspartatyang membawa nitrogen ke dalam siklus urea. Dengan demikian, karbon pada aspar-tat dapat didaur ulang menjadi aspartat.PEMUTUSAN ARGININ UNTUK MENGHASILKAN UREA Patogenesis pasti timbulnya ge- jala dan tanda sistem saraf pu-Arginin, yang mengandung nitrogen yang berasal dari NH4^ dan aspartat, mengalami • — ) sat (SSP) pada gagal hati (ense-pemutusan oleh arginase menghasilkan urea dan membentuk kembali omitin (lihat falopati hepatika) pada pasien seperti Te-Gbr. 38.10). Urea dibentuk dari gugus guanino pada rantai sisi arginin. Bagian arginin resa Livermore masih belum diketahui.yang semula berasal dari omitin diubah kembali menjadi omitin. Namun, gejala dan tanda tersebut se- bagian disebabkan oleh adanya bahan Reaksi pembahan sitmlin menjadi arginin dan arginin diputus menjadi urea ber- toksik yang berasal dari metabolisme ba-langsung di dalam sitosol. Omitin, produk lain pada reaksi arginase, dibawa ke dalam han bemitrogen oleh bakteri di usus yangmitokondria, tempat zat ini dapat bereaksi dengan karbamoil fosfat sehingga tercetus mengalir ke hati melalui vena porta. Teta-siklus bam. pi, bahan ini \"memintas\" metabolisme yang normal oleh sel hati karena prosesPengaturan Siklus Urea peradangan akut akibat hepatitis virus me- nyebabkan sel hati tidak mampu meng-Hati manusia memiliki kapasitas besar untuk mengubah nitrogen asam amino men- uraikan bahan tersebut menjadi metabolitjadi urea, sehingga efek toksik akibat penimbunan amonia dapat dicegah. Secara yang tidak berbahaya. Akibatnya, toksinu m u m , siklus urea diatur oleh ketersediaan substrat; semakin tinggi kecepatan pem- tersebut dipiraukan ke vena hepatika tan-bentukan amonia, semakin tinggi pula kecepatan pembentukan urea. Pengaturan oleh pa mengalami perubahan dan akhirnya mencapai otak melalui sirkulasi sistemik (ensefalopati portal-sistemik).

574 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Hepatitis alkoholik ringan dan si- ketersediaan substrat ini merupakan ciri umum jalur pembuangan, misalnya siklus rosis hepatis dini yang terjadi urea, yang mengeluarkan senyawa toksik dari tubuh. Pengaturan ini merupakan jenis pada Jean Ann Tonich tidak pengaturan umpan lanjut (feed-forward) yang merupakan kebalikan pengaturancukup parah atau kronik sehingga tidak umpan balik (feedback) yang khas bagi jalur yang menghasilkan produk fungsional.terjadi pirau (shunt) aliran metabolit bemi-trogen yang terbentuk di usus ke sirkulasi Ada dua jenis pengaturan lain yang mengontrol siklus urea: pengaktifan alosteriksistemik. Akibatnya, otak Jean tidak terpa- CPSI oleh A^-asetilglutamat (NAG) dan induksi/represi sintesis enzim siklus urea.jan amonia dan neurotoksin potensial lain NAG dibentuk secara khusus untuk mengaktifkan CPSI; sejauh yang diketahui,dalam kadar toksik yang diperkirakan ber- senyawa ini tidak memiliki fungsi lain. Pembentukan NAG dari asetil KoA dan gluta-peran dalam patogenesis ensefalopati he- mat dirangsang oleh arginin (Gbr. 38.11).patika. Induksi enzim siklus urea terjadi sebagai respons terhadap keadaan yang memer- f lukan peningkatan metabolisme protein, misalnya diet tinggi protein atau puasa jangka panjang. Pada kedua keadaan fisiologis tersebut, sewaktu karbon asam amino diubah menjadi glukosa, nitrogen asam amino diubah menjadi urea. Induksi pemben- tukan enzim siklus urea pada keadaan ini tetap terjadi walaupun kadar enzim saat be- lum terinduksi jauh melebihi kapasitas yang dibutuhkan. Kemampuan diet tinggi pro- tein meningkatkan kadar enzim siklus urea adalah jenis lain dari pengaturan umpan lanjut. Fungsi Siklus Urea selama Puasa N H / adalah salah satu toksin Selama puasa, hati mempertahankan kadar glukosa darah. Asam amino dari protein • o yang terbentuk dari penguraian otot adalah sumber karbon utama untuk sintesis glukosa melalui proses glukoneo- genesis. Sewaktu karbon asam amino diubah menjadi glukosa, nitrogen asam amino urea atau protein oleh bakteri diubah menjadi urea. Dengan demikian, ekskresi urea melalui urin meningkat selamausus dan tidak dimetabolis oleh hati yang puasa (Gbr. 38.12). Namun, seiring dengan makin lamanya puasa, otak mulai meng-sakit. Akibatnya terjadi peningkatan kadar gunakan badan keton sehingga glukosa darah dapat dipertahankan. Jumlah proteinamonia di dalam cairan yang membasahi otot yang diurai menjadi asam amino untuk glukoneogenesis juga berkurang, dan pe-otak sehingga terjadi deplesi zat antara nurunan pembentukan glukosa dari asam amino disertai oleh penurunan pembentuk-siklus asam trikarboksilat (ATK) dan ATP an urea (lihat Bab 31).di sistem saraf pusat. a-Ketoglutarat,suatu zat-antara pada siklus ATK, berikat- Substrat asam amino utama untuk glukoneogenesis adalah alanin, yang disintesisan dengan amonia untuk membentuk glu- oleh jaringan perifer untuk berfungsi sebagai pembawa nitrogen (lihat Gbr. 38.1).tamat dalam reaksi yang dikatalisis oleh Diperlukan dua molekul alanin untuk menghasilkan satu molekul glukosa. Nitrogenglutamat dehidrogenase. Glutamat kemu- dari kedua molekul alanin tersebut diubah menjadi satu molekul urea (Gbr. 38.13).dian bereaksi dengan amonia untuk mem-bentuk glutamin. Arginin Kadar absolut amonia dan metabolit- CO2 + NHJnya, misalnya glutamin, dalam darah ataucairan serebrospinalis pada pasien ense- COO\" CH3 CCX)\" 2ATP^falopati hepatika kurang berkaitan dengan --•(gadanya atau keparahan gejala dan tanda (CH2)2 c=o_ (CH2)2 O karbamoilneurologis. Asam y-amino-butirat (GABA), fosfatsuatu neurotransmitter inhibitorik yang COO' s CH-NH-C-CH3 sintetasepenting dalam otak, juga dit)entuk di dalam Glutamat (CPSI)lumen saluran cema dan mengalami Ipengalihan ke dalam sirkulasi sistemik da- KoA CCX)\" 2ADP + Pilam jumlah besar pada pasien gagal hati. Asetil KoASelain itu, senyawa lain (misalnya asam Af-Asetil-amino aromatik, neurotransmitter palsu, glutamatdan asam lemak rantai pendek tertentu) ti-dak mengalami metat>olisasi di hati dan OOtertimbun dalam sirkulasi sistemik yang II IIakhirnya m§mpengaruhi otak. Peran relatif H2N-C-O-P-O\"masing-masing senyawa tersebut dalampatogenesis ensefalopati hepatika masih O\"periu dipastikan. Karbamoil fosfat Gbr. 38.11. Pengaktifan karbamoil fosfat sintetase I (CPSI). Arginin merangsang pembentuk- an A^-asetilglutamat, yang mengaktifkan CPSI.

16- Produk bemitrogen •BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 575 14 - lainnya Walaupun dalam keadaan nor-I, mal siklus urea membentuk 12 - Urea-N kembali ornitin, ornitin dapat di- 10 sintesis secara de novo apabila kebutuhan meningkat. Ornitin dibentuk dari glutamat, 8- yang dapat disintesis dari glukosa (lihat Bab 39). 6- 4 2 O IV ^ 3 5-6 IV Glukosa hari minggu (150 g/h) ^ Glukosa Puasa I (700 g/h) \"Kenyang\"Gbr. 38.12. Ekskresi nitrogen selama puasa. Beberapa orang mula-mula diberi glukosa intra-vena (IV) sesuai indikasi, kemudian mereka berpuasa. Dilakukan pengukuran ekskresi nitrogentotal serta nitrogen dalam urea (daerah gelap). Didasarkan dari Ruderman NB, dkk. Gluconeo-genesis andits disorders in man. Dalam: Hanson RW, Mehlman MA (ed), Gluconeogenesis: itsregulation in mammalian species. New York: John Wiley, 1976:518. Selain menghasilkan urea, re- aksi dalam siklus urea juga ber- Ci O O \" X * \"a' -\"K\" etoglutarat fungsi sebagai jalur untuk bio-H2N-C-H sintesis arginin. Dengan demikian, asam amino ini tidak diperlukan dalam makanan dewasa; namun zat ini dibutuhkan dalam CH^_ Y—^Glutamat diet untuk pertumbuhan.L-Alanin \ ^Glukosa Pimvata-Ketoglutarat ••AspartatGbr. 38.13. Pembahan alanin menjadi glukosa pada manusia. 1. Alanin, asam amino glukoneo-genik utama, mengalami transaminasi membentuk pimvat, yang diubah menjadi glukosa. Ni-trogen, yang sekarang berada di dalam glutamat, dapat dibebaskan sebagai NJi»^ (2) atau dipin-dahkan ke oksaloasetat untuk membentuk aspartat (3). NHi^ dan aspartat masuk ke dalamsiklus urea, yang menghasilkan urea. Secara ringkas, karbon pada alanin membentuk glukosadan nitrogennya membentuk urea. Diperlukan dua molekul alanin untuk membentuk sebuahmolekul glukosa dan sebuah molekul urea. KOMENTAR KLINIS. Dua penyulit paling serius pada hepatitis virus akut Urea tidak diputus oleh enzim yang terjadi pada pasien seperti Teresa Livermore adalah nekrosis hati manusia. Namun, bakteri, ter- masif yang menimbulkan gagal hati ^hninan dan timbulnya hepatitis masuk bakteri yang terdapat da-kronik. Kedua penyulit ini jarang terjadi pada hepatitis virus akut tipe A, namun tok- lam saluran cema manusia, dapat memu-sisitas asetaminofen diperkirakan berperan menimbulkan distogsi hepatoselular be- tuskan urea menjadi amonia dan CO^.rat dan ensefalopati hepatika. (Urease, enzim yang mengkatalisis reaksi Untungnya, tirah baring, nutrisi parenteral, dan terapi yang ditujukan untuk ini, merupakan enzim pertama yang dapatmenurunkan pembentukan toksin dari degradasi substrat bemitrogen oleh bakteri di dikristalisasi).dalam lumen usus (misalnya pemberian laktulosa yang menurunkan kadar amonia Sampai tahap tertentu, manusia meng-usus melalui berbagai mekanisme, penggunaan enema dan antibiotik untuk menu- ekskresikan urea ke dalam usus dan airrunkan flora usus, diet rendah protein) menghambat perkembangan lebih lanjut ense- liur. Bakteri usus mengubah urea menjadifalopati hepatika pada Teresa Livermore. Seperti sebagian besar pasien yang d^at amonia. Amonia ini, serta amonia yang di-bertahan hidup dari episode gagal hati fulminan, pemulihan ke kesehatan sebelum hasilkan oleh reaksi bakteri lain di dalamsakit memerlukan waktu sekitar 3 bulan. Hasil pemeriksaan fimgsi hati Teresa kem- usus, diserap masuk ke dalam vena portabaU ke normal dan biopsi hati tidak memperlihatkan adanya kelainan histologik. hepatika. Dalam keadaan nonmal, amonia ini diekstraksi oleh hati dan diubah menjadi urea

576 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN G e j a l a d a n t a n d a p a d a Jean Ann Tonich serta p r o f i l l a b o r a t o r i u m n y a sesuai u n t u k adanya peradangan hepatoselular reversibel ringan akibat alkohol (hepatitis alkoho- lik) yang timbulpada jaringan hati yang telah mengalami pembentukan jaringan parut ireversibel (dikenal sebagai sirosis hati alkoholik/Laennec). Ia diperingati agar segera menghentikan m i n u m alkohol danmemperbaiki status gizinya. Selain itu, Jean A n n dirujuk ke unit rehabilitasi obat dan alkohol untuk terapi psikologis yang diperlukan dan konsultasi sosial suportif. Dokter juga merencanakan kunjungan ulang setelah 2 minggu. Penyakit hati alkoholik, suatu sekuele penyalahgunaan alkoholkronikyang sering terjadi dan kadang-kadang fatal, dapat bermanifestasi dalam tiga bentuk: perlemakan hati, hepatitis alkoholik, dan sirosis. Masing-masing dapat berdiri sendiri-sendiri atau ketiganya dapat muncul dalam berbagai kombinasi pada seorang pasien. Sirosis alko- holik dijumpai pada hampir 9% dari seluruh autopsi yang dilakukan di Amerika Seri- kat, dengan insiden puncak pada pasien berusia 40-55 tahun. Alkohol mengalami oksidasi menjadi asetaldehida terutama oleh alkohol dehidro- genase sitosol (Gbr. 38.14). Asetaldehida mengalami oksidasi menjadi asetat oleh asetaldehida dehidrogenase sitosol dan mitokondria. Asetat sebagian besar berdifusi dari hati ke dalam darah dan diserap oleh otot dan jaringan lain untuk dioksidasi dalam siklus A T K . Alkohol juga mengalami oksidasi menjadi .asetaldehida oleh sistem p e n g o k s i d a s i e t a n o l m i k r o s o m {microsomal ethanol oxidizing system, M E O S ) , y a n g m e r u p a k a n b a g i a n s u p e r f a m i l i P 4 5 0 . M E O S m e m i l i k i Km u n t u k e t a n o l y a n g j a u h l e - bih tinggi daripada alkohol dehidrogenase, danpembentukan M E O S diinduksi oleh etanol dan oleh substrat untuk anggota lain dalam famili sitokrom P450. Dengan de- mikian, pada pasien yang mengkonsumsi etanol dosis tinggi jangka lama, M E O S mungkin melakukan oksidasi alkohol sampai 30%. Sebagian besar kerusakan jaringan pada alkoholisme kronik diperkirakan dise- babkan oleh asetaldehida, yang tertimbun didalam hati dan dibebaskan ke dalam da- rah setelah seseorang m i n u m alkohol dalam jumlah besar. Asetaldehida sangat reaktif dan berikatan secara kovalen dengan gugus amino, nukleotida, danfosfolipid untuk m e m b e n t u k adduct. P r o t e i n y a n g t e r g a n g g u a n t a r a l a i n h e m o g l o b i n , k a l m o d u l i n , r i - bonuklease, dan tubulin. Protein di jantung dan jaringan lain juga terpengaruh selain protein dihati. Salah satu akibat dari pembentukan a<i^wc/-asetaldehida adalah menurunnya pem- bentukan protein yang membentuk partikel lipoprotein hati, dan berkurangnya sekresi protein yang dependen-tubulin. Sebagai akibat gangguan mekanisme sekretorik, ter- jadi penimbunan triasilgliseroldan protein dihati. Walaupun lipoprotein berdensitas sangat rendah ( V L D L ) , yang meningkat pembentukannya akibat inhibisi oksidasi asam lemak, meningkat d i dalam darah, juga terjadi penimbunan protein dan tri- asilgliserol dalam jumlah bermakna d ihati. Penimbunan protein menyebabkan in- fluks air ke dalam hepatosit dan pembengkakkan hati ikut serta menimbulkan hiper- tensi porta dan kerusakan arsitektur hati. K o n s e k u e n s i l a i n p e m b e n t u k a n adduct a s e t a l d e h i d a a d a l a h p e n i n g k a t a n p e r o k s i - dasi lemak dan percepatan kerusakan akibat radikal bebas. Asetaldehida berikatan langsung dengan glutation dan menurunkan kemampuan glutation melindungi tubuh t e r h a d a p H2O2 d a n m e n i n g k a t k a n p e m b e n t u k a n r a d i k a l h i d r o k s i l . I n d u k s i M E O S j u g a meningkatkan pembentukan radikal bebas. Kerusakan akibat asetaldehida bersifat semakin menguat sendiri karena kerusakan protein dan lemak menghilangkan kemampuan mitokondria mengoksidasi N A D H dan asetaldehida. Akibatnya, kadar asetaldehida menumpuk semakin tinggi. Rasio N A D H / N A D \" \" yang tinggi pada alkoholisme kronik dapat menimbulkan asidosis lak- tat, ketoasidosis, dan hipoglikemia. Karena laktat dan badan keton mengganggu ekskresi asam urat melalui ginjal, juga dapat terjadi hiperurisemia. Timbulnya sirosis hati, atau pembentukan jaringan parut pada hati, terjadi pada kurang dari 2 0 % individuyang mengkonsumsi etanol secara kronik, tetapi jauh lebih banyak yang mengalami beberapa kelainan biokimia pada penyakit hati alkoholik. Timbulnya fibrosis hati setelah konsumsi etanol dikaitkan dengan stimulasi perkem- bangan mitogenik sel Ito menjadi fibroblas, dan stimulasi pembentukan kolagen serta fibronektin. Kerusakan akibat radikal bebas juga ikut berperan menimbulkan fibrosis.

BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 577Gbr. 38.14. Efek etanol pada hati. Etanol mengalami oksidasi menjadi demikian, asam lemak hanya mengalami oksidasi parsial dan diubahasetaldehida terutama oleh alkohol dehidrogenase (ADH). Asetalde- menjadi badan keton, atau diubah menjadi triasilgliserol. Induksihida mengalami oksidasi menjadi asetat terutama oleh asetaldehida de- enzim MEOS dan enzim lain pada E R (misalnya asil lemak gliserolhidrogenase mitokondria. Etanol pada konsentrasi tinggi juga dapat transferase) secara bersamaan semakin meningkatkan pembentukandioksidasi oleh MEOS di retikulum endoplasma (ER). ADH mengha- triasilgliserol. Akibat penimbunan triasilgliserol, terjadi perlemakansilkan NADH, yang menghambat glukoneogenesis dengan mengubah hati. Asetaldehida berikatan dengan berbagai molekul dan mengham-piruvat menjadi laktat. Penimbunan laktat menyebabkan asidosis lak- bat proses detoksifikasi radikal toksik. Asetaldehida juga menghambattat. Kadar NADH yang tinggi juga memperlambat siklus ATK. Dengan pembentukan dan sekresi protein.Juga terdapat komponen genetik, yang mungkin melibatkan gen kolagen, enzim padametabolisme etanol, dan/atau respons sel hati terhadap peradangan atau infeksi virus. Apabila sirosis hati telah terjadi, sebagian besar fungsi hati hilang. Kapasitas hatiuntuk membentuk urea terganggu, sehingga terjadi penimbunan NH4\"^ dan mungkinensefalopati hepatika. Pembentukan dan sekresi albumin, protein pembekuan darah,dan protein serum lain oleh hati menurun. Karena kasus Jean A n n ringan, penghentian konsumsi etanol seumur hidup dangizi yang baik kiranya dapat mencegah perburukan fungsi hati. Sebenamya, karenahati memiliki kapasitas untuk membentuk sel yang baru dan sehat, prognosis untukpemulihan fungsi hati yang normal adalah baik. K O M E N T A R B I O K I M I A . Karena bersifat toksik, amonia harus diekskre- sikan dengan cepat. H e w a n yang hidup di laut mengekskresikan amonia de-• ngan melarutkannya pada air d i sekelilingnya. H e w a n darat mengubahamonia menjadi urea yang kemudian dilarutkan dalam air dan dikeluarkan oleh ginjal.

578 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Burung, agar dapat terbang, harus memiliki berat tubuh yang lebih ringan daripada hewan darat. Dengan demikian, burung mengekskresikan nitrogen sebagai asam urat dan basa purin lain, dalam presipitat putih padat yang hanya sedikit mengandung air. S y a i r b e r i k u t i n i d a r i The Biochemists'Songbook o l e h H a r o l d B a u m b e r h u b u n g a n dengan masalah ini dan reaksi siklus urea. Perhatikan bahwa Inggris menggunakan oksoglutarat untuk a-ketoglutarat. G D H untuk glutamat dehidrogenase. Mereka yang memperhatikan masalah politik harus memberikan perhatian khusus untuk syair terakhir dan definisi kebebasan. WE'REHEREBECAUSEUREA(Lagu: ' ' T h e B o l d Gendarmes/'jugSL dikenal sebagai ' ' T h e M a r i n e ' s H y m n ' ' )The endogenous repletion of water in the s e a Two amino a c i d oddities now enter on the scene,Lets nitrogenous excretion p r o c e e d quite easilyF o r ammonia though toxic is guickly washed away The essential commodities, omithine a n d citrulline;So fish excrete (4 times) the ammonotelic way (repeat). Omithine starts in the cytosol, citrulline in mitos, f r e e Then they exchange... electrogenically.But new terrestrial creatures to survive where it was dry Carbamoylphosphate carmabilates the omithine citrulline:D e v e l o p e d metabolic features in order to detoxify, So w e get a kind of steady state generating with aspartateSince urea is guite soluble a n d it doesn 7 make y o u s i c k Citrulline now is exported, the combinedWe each excrete (4 times) a s a ureotelic (repeat). A n d generates... argininosuccinate.When protein breakdown is induced (to make new glucose, say) That Schiff base condensation utilises A TPAmino acids thus p r o d u c e d g i v e nitrogen away,Keto acids a r e acceptors; a n d oxaloacetate But there is now elimination andfumarate 's set f r e e ;Transaminates.. . g i v i n g rise to aspartate. Fumarate through citric c y c l e y i e l d s oxaloacetate That then in t u m . . . g i v e s another aspartate.Glutamate too may b e p r o d u c e d from oxoglutarate That cleavage mentionedjust before also y i e l d e d arginineA n d n o w that i t ' s been introduced deamination is its fate A n d what this pathway s called a cycle for can now readily be seenF o r inside each mitochondrion of every l i v e r c e l l F o r arginine is hydrolysed regenerating omithineI s G D H . . . ( r e d u c i n g N A D a s well). Which can exchange.. .for another citrulline.Ammonia that s thus set f r e e combined with CO2 That arginase reaction then also y i e l d e d ureaUtilizing A T P ( a n d a n extra s g u i g g l e too) (Aspartate g a v e one nitrogen, one from ammonia)The efector of the synthetase is acetyl glutamate, A n d w e thus complete the c y c l e that let us leave the sea,Theproductformed...carbamoylphosphate. S i n g u r e a . . . w h i c h set thepeoplefree. - Harold B a u m Dari Baum H. The Biochemists'Songtxx}k, ed. ke-2. London: Taylor & Frands. 1995:51-52.

BAB 38 / NASIB NITROGEN ASAM AMINO: SIKLUS UREA 579Bacaan AnjuranBrusilow S, Horwich A. Urea cycle enzymes. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The meta-bolic and molecular bases of inherited disease, ed 7, vol I. New York: McGraw-Hill, 1995:629.Goldin R. The pathogenesis of alcoholic liver disease. J Exp Path 1994;75:71-76.SOALDilaporkan adanya penyakit defisiensi yang mengenai masing-masing dari lima en-zim pada siklus urea. Manifestasi klinis dapat muncul pada masa neonatus. Bayi yangmengalami gangguan pada empat enzim pertama biasanya tampak normal saat lahir,tetapi setelah 24 jam mengalami letargi progresif, hipotermia, dan apnea. Kadar amo-nia dalam darahnya meningkat dan otak mengalami pembengkakan. Salah satu ke-mungkinan untuk menjelaskan pembengkakan tersebut adalah efek osmotik penim-bunan glutamin dalam otak yang dihasilkan dari reaksi amonia dengan a-ketoglutaratdan glutamat. Defisiensi arginase tidak separah defisiensi enzim siklus urea lairmya. Berdasarkan informasi mengenai lima bayi baru lahir yang tampak normal saat la-hir tetapi mengalami hiperamonemia setelah 24 jam berikut ini, tentukan enzim siklusurea mana yang terganggu pada masing-masing kasus. Semua bayi memperlihatkankadar nitrogen urea darah (BUN) yang rendah. (Kadar sitrulin normal adalah 10-20Bayi Orotat Urin Sitrulin Darah Arginin Darah Amonia Darah Enzim Deffektif1 Rendah Rendah Rendah Tinggin Tinggi (>1.000jiM) Rendah Tinggim -Rendah Tinggi Tinggi sedang Rendah Tinggi-iV Tinggiv- Tinggi (200 nM) Rendah Tinggi* = nilai tidak diukur; rendah = di bawah nonmal; tinggi = di atas normal.JAWABANBayi I mengalami defek pada karbamoil fosfat sintetase I (CPSI), dan bayi IV meng-alami gangguan pada omitin karbamoilase (OCT). Bayi dengan kadar amonia tinggi,arginin rendah, dan sitrulin rendah pasti mengalami defek pada enzim siklus urea se-belum reaksi yang menghasilkan sitrulin, yaitu CPSI atau OTC. Apabila CPSI ber-fimgsi dan terbentuk karbamoil fosfat tetapi tidak dapat mengalami metabolisasi lebihlanjut, jumlah yang berubah arah ke jalur sintesis pirimidin lebih besar daripada nor-mal sehingga muncul zat-antara orotat dalam luin. Dengan demikian, bayi I meng-alami defek pada CPSI (sitrulin rendah dan orotat dalam urin kurang daripada nor-mal). Bayi TV mengalami defek OTC; terbentuk karbamoil fosM tet^i tidak dapatdiubah menjadi sitrulin, sehingga sitruliimya rendah dan terdapat orotat di dalam urin. Bayi U dan V memiliki kadar sitrulin yang tinggi, tetapi kadar arginin rendah. De-ngan demikian, keduanya tidak dapat membentuk arginin dari sitnilin. Argininosuksi-nat sintetase atau argininosuksinase mengalami gangguan. Kadar sitnilin yang sangatmeningkat pada bayi II mengisyaratkan bahwa hambatannya terletak di argininosuk-sinat sintetase. Pada bayi V , kadar sitnilin mengalami peningkatan sedang, yangmengisyaratkan bahwa sitrulin d^at diubah menjadi arginin dan bahwa defek terle-tak di argininosuksinase. Dengan demikian, penimbunan zat antara dalam siklus ureaterdistribusi antara argininosuksinat dan sitrulin (keduanya d^at diekskresikan me-lalui urin). Kadar arginin yang tinggi dan hiperamonemia yang lebih moderat padabayi III mengisyaratkan bahwa, dalam kasus ini, defekdya terletak di arginase. f