Bab 12. Hemostasis

Bab 12 HEMOSTASISFaal hemostasis ialah suatu fungsi tubuh yang bertujuan untukmempertahankan keenceran darah sehingga darah tetap mengalirdalam pembuluh darah dan menutup kerusakan dinding pembuluhdarah sehingga mengurangi kehilangan darah pada saat terjadinyakerusakan pembuluh darah. 1-6 Faal hemostasis melibatkan berikut: 1. Sistem vaskuler 2. Sistem trombosit 3. Sistem koagulasi 4. Sistem fibrinolisis Untuk mendapatkan faal hemostasis yang baik maka keempatsistem tersebut harus bekerja sama dalam suatu proses yang ber-keseimbangan dan saling mengontrol. Kelebihan atau kekurangansuatu komponen akan menyebabkan kelainan. Kelebihan fungsi he-mostasis akan menyebabkan thrombosis, sedangkan kekurangan faalhemostasis akan menyebabkan perdarfian (hemonhagi.c diathesi). t'6 LangkahJangkah dalam hemostasis. Faal hemostasis untuk dapatberjalan normal memerlukan 3 langkah, yaitu: 1. Langkah I: hemostasis primer, yaitu pembentukan \"primary platelet plug.\" 2. Langkah II: hemostasis sekunder; yaitu pembentukan stable ltemostatic p lry (p kte let+fibrin p lug). 3. Langkah III: fibrinolisis yang menyebabkan lisis dari fibrin setelah dinding vaskuler mengalami reparasi sempurna sehing- ga pembuluh darah kembali paten.Faal hemostasis terdiri atas 2 komponen, yaitu: 1. Faal koagulasi: yang berakhir dengan pembentukan fibrin stabil. 2. Faal fibrinolisis: yang berakhir dengan pembentukan plasmin.Faal koagulasi melibatkan 3 komponen, yaitu: 1. Komponen vaskuler 2. Komponen trombosit 3. Komponen koagulasi 233

234 Hematologi Ktinik Ringkas Bagaimana ketiga komponen ini bekerja sama untuk mengha-silkan fibrin stabil dapat dilihat pada gambar l2-1.Faktor Trombosittombosit memegang peranan penting dalam proses awal faal koa-gulasi yang akan berakhir dengan pembentukan sumbat trombosit(pkteht plug). lJnruk itu, trombosit akan mengalami peristiwa: r-6 I. Platelet adhesion 2. Platelet actiuation 3. Platelet agregationEmpat langkah utama koagulasi darah untuk menghasilkan fibrin adalah: 1. Langkah perrama: proses awal yang melibatkan jalur intrinsik dan ekstrinsik yang menghasilka\ tenase complex yang akan mengaktifkan f.X menjadi f.X aktif 2. Langkah kedua adalah pembentukan prothrombin actiuator (prothrombinase comple) yang akan memecah prothrombin menjadi thrombin 3. Langkah ketiga: prothrombin actiuator merubah prothrombin menjadi thrombin 4. Langkah keempat: thrombin memecah fibrinogen menjadi fibrin serta mengaktifkan F.XIII sehingga timbul fibrin yang stabil.Pada langkah pertama dikenal 2 jalur: 1. Jalur ekstrinsik (extrinsic pathway) 2. Jalur intrinsik (intrinsic pathway) Aktivasi jalur ekstrinsik dimulai jika terjadi kontak antara jaringansubendotil dengan darah yang akan membawa faktor jaringan (tissuefactor) serta aktivasi faktor VII. Aktivasi jalur intrinsik dimulai dengan aktivasi faktor konrak (con-tact factor), yaitu faktor XII, HM\7K, dan prekalikrein. Selanjutnyaterjadi aktivasi faktor XI, X, dan IX.Faktor KoagulasiFaktor koagulasi atau fakror pembekuan darah adalah protein yangterdapat dalam darah (plasma) yang berfungsi dalam proses koagulasi.1-6 Protein ini dalam keadaan tidak aktifterjadi aktivasi, protein aktif ini (enzim) a(kpaion.rm,rei.rn,ga^ik^tuifk\"ayn-oragnrig1kaiitakn^

Hemostasis 235 Kerusakan pembuluh darah I Il'ssue thrombo + plastin Pemaparan F VII kolagenVasokonstriksi subendotil \ \ Platelet adhesion I P^la.t.e.l.e/t.activation IptIr3 \ ,l l & secretion Koagulasi darah I I -' I I I IAliran -----------+ I Idarah Platelet aggregationmenurun I Platelet fusion Thrombin (contraction)\ I I \ I Fibrin+ Fibrinogen Platelet plug I \ I \ Stable hemostatic plugPF3 = platelet fosfolipid 3 Gambar 12-1. Skema umum hemostasisaktivasi berikutnya secara beruntun, seperti sebuah tangga (kaskade)atau, seperti air terjun (waterfall). Jenis-jenis protein tersebut dapatdilihat pada tabel 12-1.Kaskade KoagulasiProses pembentukan fibrin jika digambarkan secara skemarik miripseperti fenomena air terjun (uaterfalt) atau seperti tangga (cascadc).futinya aktivasi fakror awal akan mengaktifkan faktor berikutnya

236 Hematologi Klinik RingkasTabel 12-1Faktor-faktor KoagulasiNama FungsiFaktor kontak aktivasi:F Xll (Hageman factor\ Mengaktifkan F Xll danPKHMW Kininogen (high molcular Membawa F Xll & PK pada suatuXI(PTA)weightkininogen),Prekalikrein permukaanF M:ffi:llff:I FilYitamin K- deoendent proenzvmes:Prothrombin (F ll)F.X (Sfuart-Prower factor\ Prekursor thrombinF.lX (Chrisfm as factor\ Mengaktifkan rothrombin Mengaktifkan F.XF.Yll @roconveftin\ Mengaktifkan F.lX & F.XProtein C Menonaktifkan F.Va & VllaKofaktor Kofaktor untuk FVll & Vlla Kofaktor untuk F lXa dan F.XaIissue facfor (F. lll)Platelet procoagulantphospholipid (PF 3) Kofaktor untuk F lXaF.Vlll (anfi hemophilic factor)SF.V $troaccelerin) Kofaktor untuk protein CProteinFaktor untuk Deoosisi Fibrin: Prekursor fibrin Crasslinking fibrinFibrinogen (F.l)F.Xlll f fibrin stabilizing factorldisertai dengan proses amplifikasi sehingga molekul yang dihasilkanakan bertambah banyak. Gambaran kaskade koagulasi dapat dilihatpada gambar l2-2. Proses pembekuan darah bertujuan untuk mengatasi uascu/arinjury sehinega tidak terjadi perdarahan berlebihan, tetapi prosespembekuan darah ini harus dilokalisir hanya pada daerah injury,tidak boleh menyebar ke tempat lain karena akan membahayakanperedaran darah. Untuk itu, tubuh membuat mekanisme kontrol dimana endotil yang intact memegang perana.r pe.rti.rg. 1-6 1. Adanya AT III (anti-thrombin III) yang terikat pada permukaan endotil dengan perantaraan heparan sulfat. AT III akan meng- inaktifkan thrombin dan faktor Xa.

lntrinsic Pathway Hemostasis 237 Extrinsic Pathway Fador Xa Thrombin Fador lxa f,,1,'n !,&':^ I **.'' Fibrin (crosslinked) Gambar 12-2. Skema kaskade koagulasil 2. Molekul thrombomodulin pada permukaan endotil akan mengikat thrombin. Kompleks thrombin-thrombomodulin akan mengaktifkan protein-C (dengan bantuan protein-S seba- gai kofaktor) akan menginaktifkan faktor Va dan faktor MIIa, dengan demikian pembentukan thrombin akan berkurang. Adanya proses pengendali (natural anticoagulanr) di atas sertapengenceran faktor aktif di luar tempar injury dapat mengendalikanproses koagulasi sehingga tidak menyebar ke tempat lain.Proses FibrinolitikProses fibrinolitik bertujuan untuk membentuk plasmin yang bergunauntuk menghancurkan bekuan fibrin yang berlebihan arau meng-hancurkan fibrin setelah proses reparasi dinding pembgluh darahselesai sehingga pembuluh darah tersebut kembali p\"t.n. t-6 Prosestersebut dapat digambarkan, seperti pada skema gambar I2-3.

238 Hematologi Klinik Ringkas Adanya injury (melalui kalikrein) mengaktifkan tPA yang selan-jutnya mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. Plasmin akanmemecah fibrin menjadi FDP Untuk mengendalikan proses fibri-nolisis ini maka terdapat faktor pengendali: plasminogen activatorinhibitor yang menghambat kerja tPA dan alpha-2 antiplasmin yangmenghambat kerja plasmin.Kalikrein ------*TPA (tlssue ptu\"rirog\", activator) iI '' p lasminogen l.(' ''altivator inhibitorPlasminogen + PLASMINFibrin -# I IIl< aloha-2 + anti-plasmin Fibrin Degradation Product (FDP)Gambar 12-3. Skema proses fibrinolisisDiatesis HemoragikDiatesis hemoragik (hemorrhagic diathesi) adalah keadaan patologikyang timbul karena kelainan faal hemostasis. Dilihat dari patogenesis-nya, maka diatesis hemoragik dapat digolongkan menjadi tiga, yaitu: 1. Diatesis hemoragik karena faktor vaskuler; 2. Diatesis hemoragik karena faktor trombosit; 3. Diatesis hemoragik karena faktor koagulasi.PEMERIKSAAN FAAL HEMOSTASISPemeriksaan faal hemostasis adalah suatu pemeriksaan yang bertu-juan untuk mengetahui faal hemostasis serta kelainan yang terjadi.Pemeriksaan faal hemostasis sangat penting dalam mendiagnosisdiatesis hemoragik. Pemeriksaan ini terdiri *t\"r, t-u1. Anamnesis dan pemeriksaan fisik bertujuan untuk berikut: a. mencari riwayat perdarahan abnormal;

Hemostasis 239b. mencari kelainan yang mengganggu faal hemostasis, misal-ya penyakit hati kronik, SLE (systemic lupus erythematzsus), gagal ginjal kronik, keganasan hematologik, dan lainlain; c. riwayat pemakaian obat; d. riwayat perdarahan dalam keluarga.2. Tes penyaringTes penyaring terdiri atas:a. Tes untuk menilai pembentukan hemostatic plugi.ii. hitung trombosit Qtlatelet count) apusan darah tepiiii. bleeding timeiv. tes torniquet (Rumple-Leede)b. Tes untuk menilai pembentukan thrombin terdiri atas:i. APTT (actiuating plasma thrombopkstin time) menrlai in- trinsic pathwayc. ii., PPT Qtlasma prothrombin time)-menrlai extrinsic pathway. Tes untuk menilai reaksi thrombin-fibrinogen terdiri atas: i. thrombin time ii. stabilitas bekuan dalam salin fisiologik dan 5 M uread. Tes parakoagulasi3. Tes khususTes khusus lanjutan, yaitu tes untuk mengetahui penyebab ke-lainan faal hemostasis tersebut. Tes ini dikerjakan sesuai petunjuktes penyaring:a. tes faal trombositb. tes Ristocetinc. pengukuran faktor spesifik (faktor pembekuan)d. pengukuran alpha-2 antiplasmin' DIATESISHEMORAGIKKARENAFAKTORVASKULERDiatesis hemoragik karena faktor vaskuler adalah penyakit-penyakitdengan kecenderungan perdarahan yang disebabkan oleh kelainanpatologik pada dinding pembuluh darah. Kelainan ini dapat dibagimenJ.a(lrr.: 1-6A. HerediterHereditary hemonhagic teleangiectasia

240 Hematologi Klinik RingkasB. Didapat, terdiri atas: 1. Purpura simpleks 2. Purpura senilis 3. Purpura alergik terdiri atas: a. Sindrom Henoch-Schonlein Penyakit ini adalah penyakit yang lebih sering dijumpai pada anak-anak akibat kompleks imun setelah infeksi akut. Timbul suatu lgA-mediated uasculitis. Gejalanya be- rupa: purpura, rasa gatal, pembengkakan sendi, nyeri abdomen dan hematuria. Biasanya bersifat self limiting, tetapi kadang-kadang berkembang menjadi gagal ginjal. b. purpura pada artritis rematoid, SLE, poliarteritis nodosa dan penyakit kolage lain karena terjadinya vaskulitis. 4. Purpura karena infeksi, misalnya pada sepsis akibat infeksi meningokokus. 5. Scuruy: defisiensi vitamin C yang menimbulkan kerusakan bahan interseluler (kolagen) sehingga pembuluh darah mu- dah pecah sehingga terjadi perifollicular ?etechie. 6. Purpura karena steroid yang mengakibatkan atrofi jaringan ikat penyangga kapiler bawah kulit sehingga pembuluh da- rah mudah pecah.DIATESIS HEMORAGIK KARENA KELAINANTROMBOSITDiatesis hemoragik karena kelainan trombosit dapat dibagi menjadi2 golongan, yaitu' l-6 1. Ti'ombositopenia, yaitu penurunan jumlah trombosit 2. Tiombopati, yaitu kelainan fungsi trombosir.Penyebab TrombositopeniaPenyebab trombositopenia pada dasarnya dapat dibagi menjadi 4golongan besar, seperti terlihat pada tabel 12-2, terdiri atas: a. gangguan produksi trombosist oleh megakariosit dalam sumsum tulang; b. penghancuran trombosit di darah tepi;

Hemostasis 241Tabel 12-2Penyebab Trombositopenia 1-6 l. Gangguan produksi: 1. Depresi selektif megakariosit karena obat, bahan kimia atau infeksi virus 2. Sebagai bagian dari \"bone marrow failure\" umum: a. Anemia aplastik b. Leukemia akut c. Sindrom mielodisplastik d. Mielosklerosis e. lnfiltrasi sumsum tulang: limfoma, Carcinoma f. Mieloma multipel g. Anemia megaloblastik ll. Peningkatan destruksi trombosit: 1. Autoimmune thrombocytopenic purpura, alau idiopathic throm- bocytopenic purpura [re) 2. lmmune thrombocytopenic purpura sekunder: misalnya pada: SLE, CLL, limfoma 3. Alloimmune thrombocytopenic purpura'. misalnya neonatal throm- bocytopenia 4. Drug induced immune thrombocytopenr'a: quinine dan sulfonamid 5. Disseminated intravascular coagulation (DIC) lll. Distribusi tidak normal: Sindrom hipersplenism: di mana terjadi poollng trombosit dalam lien. lV. Akibat pengenceran (ditutionat toss) Akibat transfusi masif c. nraldistribusi, misalnya pooling pada suatu organ; d. akibat pengenceran, misalnya akibat transfusi masif dengan da- rah simpan.PURPURA THROMB O SITOPENIK IDIOPATIK(ID I O PATHI C THR O MB O CW O P EN I CPURPURA = ITP)ITP adalah kelainan akibat trombositopenia yang tidak diketahuipenyebabnya (idiopatik), tetapi sekarang diketahui bahwa sebagianbesar kelainan ini disebabkan oleh proses imun karena itu disebut

242 Hematologi Klinik Ringkasjuga sebagai autoimmune thrombocytopenic purpura. Secara klinik di-bagi menjadi 2 kelompok, yairu' r-6l ITP akut ITP akut lebih sering terjadi pada anak, setelah infeksi virus akut atau vaksinasi, sebagian besar sembuh spontan, tetapi 5-10% berkembang menjadi kronik (berlangsung lebih dari 6 bulan). Diagnosis sebagian besar melalui eksklusi. Jika rhrombosir lebih dari 20xl0e/l tidak diperlukan terapi khusus. Jika thrombosit kurang dari 20x\0e ll dapar diberikan steroid atau immunogio- bulin intravena.2. lTP kronik ITP kronik terutama dijumpai pada wanita umur 15-50 tahun. Perjalanan penyakit bersifat lcronik, hilang timbul berbulan-bulan atau bertahun-tahun. Jarang mengalami kesembuhan sponran.PatogenesisPada ITP jumlah trombosit menurun disebabkan oleh trombositdiikat oleh antibodi, terutama IgG. Antibodi terutama ditujukanterhadap gpIIb-IIIa atau .Ib. Tiombosit yang diselimuti antibodikemudian difagositir oleh makrofag dalam RES terutama lien, akibat-nya akan terjadi trombositopenia. Keadaan ini menyebabkan kompen-sasi dalam bentuk peningkatan megakariosit dalam sumsu- t'.rl\"ng.t-6Gambaran KlinikGambaran klinik ITB yaitu'1-6 I. onset pelan dengan perdarahan melaiui kulit atau mukosa be- rupa: petechie, echymosit easy bruising, menorrhagia, epistaksis atau perdarahan gusi 2. perdarahan SSP jarang terjadi tetapi jika terjadi bersifat fatal 3. splenomegali dijumpai pada <10%o kasus.Kelainan LaboratorikPada ITP dapat dijumpai kelainan laboratorium berupa: 1. Darah tepi: trombosit paling sering antara 10.000-50.000/mm3 2. Sumsum tulang: jumlah megakariosit meningkat disertai inti banyak (mubinuclearity) disertai lobulasi

Hemostasis 2433. Imunologi: adanya antiplatelet IgG pada permukaan trombosit atau dalam serum. Yang lebih spesifik adalah antibodi terhadap gplibillla atau gpib.DiagnosisDiagnosis ITP ditegakkan jika dijumpai:1-6 1. Gambaran klinik berupa perdarahan kulit atau mukosa 2. Tlombositopenia 3. Sumsum tulang: megakariosit normal atau meningkat 4. Antibodi antiplatelzt (IgG) posidfl tetapi bukan suatu keharusan. 5. Tidak ada penyebab trombositopenia sekunder:TerapiTerapi untuk ITP terdiri atas:l-61. Terapi untuk mengurangi proses imun sehingga mengurangi pe-rusakan trombosita. Terapi kortikosteroid: i. untuk menekan aktivitas mononuclear phagocyte (makrofag) sehingga mengurangi destruksi trombosit.ii. mengurangi pengikatan IgG oleh trombositiii. menekan sintesis antibodi Preparat yang diberi: prednison 60-80 mg/hari kemu- dian turunkan perlahan-lahan, untuk mencapai dosis pe- meliharaan. Dosis pemeliharaan sebaiknya kurang dari 15 mg/hari. Sekitar 80%o kasus mengalami remisi setelah terapi steroidb. Jika dalam 3 bulan tidak memberi respons pada kortikos-teroid (thrombosir <30x10e/l; \"tau perlu dosis pemeliharaanyang tinggi maka diperlukan:i. splenektomi-sebagian besar memberi respons baikii. obat-obat imunosupresif lain: uinuistine, cycbphospbamide a:av azathio?rim.2. Terapi suponif, terapi unnrk mengurangi penganfr trombositopenia a. Pemberian androgen (danazol) b. Pemberian high dose immunoglobulin unnk menekan fungsimakrofag

244 Hematologi Klinik Ringkas c. tansfusi konsentrat trombosit hanya dipertimbangkan pada penderita dengan risiko perdarahan major.GANGGUAN FAAL TROMBOSIT= TROMBOPATIPada gangguan faal trombosit maka jumlah trombosit normal, tera-pi trombosit tidak berfungsi dengan baik. Kelainan ini dapat dibagimen.,raorl.: l-61. Trombopati Herediter terdiri atas: a. Platelet pool storage disease Di sini dijumpai gangguan pelepasan ADP dari \"dense & alpha granules\" sehingga menimbulkan gangguan agregasi trombosit b. Thromboasthenia Glanzman Pada kelainan ini terdapat gangguan reseptor GP IIb-IIIa pada permukaan trombosit sehingga tidak terjadi agregasi trombosit. Penyakit ini diturunkan secara autosomal resesif. c. Sindrom Bernard-Soulier Timbul akibat gangguan reseptor Gp Ib sehingga tidak terjadi adhesi dengan v'WF, dan jaringan ikat subendotil, akibatnya tidak terjadi adhesi trombosit. Bentuk rhrombosir lebih besar dari normal. Kelainan ini diturunkan secara autosomal resesif. d. Penyakit von Wrllebrand Di sini tidak terbenruk v\(/F (faktor von \Willebrand) se- hingga tidak terjadi adhesi platelet karena v\WF berfungsi menghubungkan kolagen dengan Gp Ib dan GP IiIa dan berkurang-nya F.\4IIC (oleh karena vW'F merupakan karier F.\TIIC dalam darah). Penyakit von Villebrand merupakan gabungdn trombopati dengan kelainan koagulasi.2. Bentuk didapat (acquired tbrombopath) terdiri atas: a. Akibat terapi aspirin yang mengakibatkan gangguan sintesis thromboxane A2 sehingga mencegah agregasi trombosit; b. Hiperglobulinemia, seperti pada mieloma multipel dan makroglobulinemia W'aldenstrom, di mana paraprotein akan menyelimuti trombosit y^ng akan mengganggu faal trombosit;

Hemostasis 245c. Kelainan mieloproliferatif;d. Gagal ginjal kronik (uremia);e. Penyakit hati menahun.PENYAKIT VON WILLEBRAND=VONWILLEBRAND'S DISEASE (VWD)Penyakit von 'sTillebrand timbul karena sintesis v'W'F menurun, dimana fungsi faktor von Willebrand (v\X,{F) adalah: 1-6 1. Menunjang adhesi trombosit pada matrik subendotil karena v\(/F memperantarai ikatan GpIIb dan GPIIIa pada permu- kaan trombosit dan jaringan kolagen. 2. Sebagai karier protein dari F. VIIIC dalam darah.Gangguan struktur atau sintesis v'WF mengakibatkan: a. gangguan adhesi trombosit b. menurunnya aktivitas F.VIIIC dalam plasmaKlasifikasivWDvWD dapat digolongkan menjadi 3 tipe, yaitu: 1. Tipe I-penurunan sintesis v'W'F; 2. Type II a-gangguan sintesis multimer v'S7'F besar dan sedang iI b-pembentukan multimer v'\(/F besar yang abnormal sehingga cepat dikeluarkan dari darah; 3. Tipe Ill-sintesis v'S7F sama sekali tidak ada.Manifestasi KlinikDi negara Barat v\(/D relatif sering dijumpai, diperkirakan mengenail%o penduduk dunia, tetapi di Indonesia belum banyak dilaporkan.Penyakit ini diturunkan secara autosomal dominan. Manifestasi kli-niknya adalah: perdarahan sedang, epistaksis sejak kecil, menorrhagi,perdarahan dari luka, ekstraksi gigi, atau postoperasi, perdarahanbesar, hematom, tetapi perdarahan sendi jarang dijumpai.l-6Kelainan LaboratoriumPadi v\X/D kelainan labo.ratorium dapat dijumpai dalam bentuk,seperri:

246 Hematologi Klinik Ringkas 1. \W'akru perdarahan memanjang. 2. APTT sedikit meningkat. 3. Ristocetin induced platelet aggregation test negaif, kecuali pada tipe IIb. 4. Elektroforesis: v\(F menurun pada tipe I atau nol pada tipe III 5. Imunoelektroforesis: multimer besar negatif pada tipe IIa, mul- timer besar negatif, dengan multimer sedang meningkat pada tipe IIb. Terapi Pengobatan untuk v\VD adalah:r-6 1 Infus Desmopressin (DDAVP) y\"ttg dapat melepaskan vWF dari cadangan dalam endotil. 2. Terapi ganti dengan \"single donor cryoprecipitate\",jangan mema- kai EVIII concenctrate. 3. Dapat juga diberilan epsibn aminocaproic acid aau asam traneksamat Diagnosis Diferensial dengan Hemofili Penyakit von \Willebrand harus dibedakan dengan hemofili A atau B, di mana pada v'WD: 1. \7aktu perdarahan (bleeding time) memanjang 2. Ristocetin test negaif 3. Kadar v\(/F menurun GANG GUAN KOAGULASI HEREDITER HEMOFILI A dan B Hemofili A dan B merupakan gangguan faal koagulasi herediter yang paling sering dijumpai disamping penyakit von 'Willebrand. Insiden penyakit ini adalah I-2 per 10.000 penduduk/tahun. Hemofili A merupakan 85o/o, sedangkan hemofili B merupakan 157o kasus hemofili.r-6. Patogenesis Dasar patogenesis, yaiturt-6

Hemostasis 247 l. Hemofili A disebabkan oleh defisiensi F.YlIl cloning actiuity (F.VIIIC) dapat karena sintesis menurun atau pembentukan F.VIII. C dengan struktur abnormal. 2. Hemofili B disebabkan karena defisiensi F.IX. F.VIII diperlukan dalam pembentukan tenlse czm?lex yang akan mengaktifkan F X. Defisiensi F VIII mengganggu jalur intrin- sik sehingga menyebabkan berkurangnya pembentukan fibrin. Ai<ibatnya terjadilah gangguan koagulasi. Hemofili diturunkan secara sex-linhed recessiue. Lebih dari 30o/o kasus hemofili tidak disertai riwayat keluarga, mutasi timbul secara spontan.Derajat PenyakitDerajat penyakit hemofili ditentukan oleh kadar faktor MII ataufaktor IX dalam darah:l-6 1. berat (seuere): aktivitas F.\lII/F.IX <17o normal akan timbul gejala klinik berat; 2. sedang (moderate): aktivitas F.VIII/F.IX antara l-5o/o; 3. ringan (mild): aktivitas F.\IIII/F.IX antara 5-30o/o.GejalaKlinikGejala klinik hemofili A dan hemofili B tidak dapat dibedakan.Hemofili dijumpai pada anak lakilaki, sedangkan anak wanita se-bagian besar sebagai karier. Gejala klinik dapat timbul berupa: 1, perdarahan sejak kecil: perdarahan saat sirkumsisi, pencabutan gigi, atau luka postrauma; 2. perdarahan spontan sering terjadi tejrutama perdarahan sendi (haemarthro). Perdarahan sendi berulang-ulang menyebabkan kerusakan sendi (anklllose) dan gangguan berjalan. Perdarahan otot dan hematoma juga sering terjadi.Pemeriksaan LaboratoriumPemeriksaan laboratorium untuk kasus hemofili adalah:1-6l Tes penyaring APTT memanjang, sedangkan waktu perdarahan, PPT dan wak- tu trombin normal. APTT dapat tidak memanjang (normal) pada kasus hemofili ringan.

248 Hematologi KLinik Ringkas2. Tes konfirmatif terdiri atas: a. pengukuran kuantitatif F.\4II dan F.IX b jika F. VIII defisiensi maka dilanjutkan dengan pemeriksaan faktor von Willebrand3. Pemeriksaan pada karier wanita-juga menunjukkan F.VIIIC menurun (5Ooto).Diagnosis DiferensialDiagnosis banding perlu dilakukan untuk membedakan hemofili A,hemofili B, dan penyakit von Villebrand, seperti terlihat pada tabelr2-3.Tabel 12-3Diagnosis Dif erensial Hemofili Hemofili A Hemofili B Penyakit von Willebrandl.lnheritance sex linked sex linked autosomal dominan (inkomplit)2.Tempat otot, sendi, otot,sendi, mukosa, luka kulit,perdarahan postrauma postrauma postrauma /operasi3.Bteedingtime N N4.PPT N N Memanjang5.APTT N Memanjang Memanjang Memanjang6. F.VlllC Rendah N7.F.VlllR:AG N N N Rendah(vWF)8. F. lX N Rendah Ng.Tesristosetin N N NegatifPengobatanPada prinsipnya pengobaran hemofili bersifat multidisiplin, dilakukanoleh ahli klinik (pediatri atau interna), patologi klinik, ahli rehabilitasimedik, ortopedik dan ahli psikologi:1-6 Modalitas terapi terdiri atas: 1. pemberian F.VIII untuk hemofili A dan F.IX untuk hemofili B selama hidup; 2. pencegahan kecacatan dengan pendidikan kesehatan; 3. rehabilitasi apabila terjadi kerusakan sendi.

Hemostasis 249Untuk terapi, preparat yang dapat dipakai adalah: 7. cryoprecipitate mengandung F. VIII, vWF, fibrinogen, F.XIII. 2. Iyophilized F.VIII komersial-dibuat dari pool donor (2000-5000 orang) bahaya penularan hepatitis dan HIV (AIDS) 3. lyophilized FlX-prothrombin czmplex concentrate mengandung semua uit K-dependent factors.Pemberian Desmopressin (DDAW): Pada hemofili ringan, DDAV dapat mengeluarkan cadangan F.VIIIRAG (faktor von'W'illebrand) untuk mengurangi kebutuhan F.VIILPerawatan dan rehabilitasi diberikan berupa berikut: 1. perawatan sendi untuk mencegah terjadinya ankilosis; 2. perawaran gigi; 3. pendidikan kesehatan untuk menghindari trauma (seminimal; mungkin), serta hindari pemberian injeksi intramuskuler; 4. hindari pemberian aspirin.GAN G GUAN KOAGULA SI DIDAPAT (AC QUIREDC O AGIILATI ON DIS ORDERS)Yang termasuk kelompok ini ialah:l-6 1. Defisiensi vitamin K; 2. Gangguan perdarahan pada penyakit hati; 3. Disseminated intrauascular coagulation (DIC); 4. Kelainan akibat timbulnya antibodi terhadap faktor pembeku.DEFISIENSI VITAMIN KKekurangan vitamin K akan menggang$u \"uitamin K-dependentfactori': prothrombin, F.VII, F.IX dan F.X sehingga menyebabkangangguan pada kaskade koagulasi, rerurama pada extrinsix pathwaydan common patltulay.\-6 Penyebab defisiensi vitamin K, yaitu:1. Penyediaan vitamin K tidak adekuat a. penderita dengan nutrisi tidak adekuat b. penderita memakai antibiotika jangka panjang sehingga membunuh flora usus2. Absorpsi terganggu a. ikterus obstruktiva b. kelainan usus dengan steatorrltea (sprue, ileitis)3. Fungsi vitamin K dihambat oleh antikoagulan

250 Hematologi Klinik RingkasKelainan LaboratoriumPada defisiensi vitamin K dijumpai gangguan fungsi prothrombin,F.VII, F.IX dan F.X sehingga memberikan manifestasi laboratorikrDerupa: l-6 1. PPT memanjang 2. APTT normal 3. Thrombin time normalDiagnosisDiagnosis ditegakkan jika ada kecurigaan klinik, Iakukan pemerik-saan PPT kemudian beri 25 mg vitamin Kl subkutan. Dilakukanpemeriksaan ulang PPT setelah 24 jam. Jika PPT mendekati normalmaka diagnosis defisiensi vitamin K dapat dibuat.TerapiJika terdapat perdarahan membahayakan maka berikan 25 mgYira-min Kl intravena perlahan-lahan. Juga diberikan transfusi plasmasegar atau fesh fozen plasma.r'6GANGGUAN PERDARAHAN PADA PENYAKITHATIGangguan hemostasis sangat sering dijumpai pada penyakit hati.Patogenesisnya sangat kompleks antara lain karena:1-61 Gangguan sintesis faktor koagulasi2. Meningkatnya fibrinolisis oleh: a. gangguan pembersihan TPA oleh hati b. hepatosit juga membentuk alpha 2 anti plasmin3. Obstruksi bilier mengganggu absorpsi vitamin K sehingga menggangu fungsi F. II, VII, IX dan X4. Splenomegali dapat menimbulkan hipersplenisme yang meng- akibatkan trombositopenia dan gangguan faal trombosit.5. Gangguan faal fibrinogen (dysfbrinogenemia)6. Akibat DIC, misalnya pada acute fulminant hepatith ^tav Acute fatty liuer degeneration' of pregnancy.

Hemostasis 251KOAGULASI INTRAVASKULER DISEMINTA (KID)=DISSEMINATED INTRAUAS CULAR C O AGULATION(DIC)DIC ialah suatu sindrom klinik yang disebabkan oleh deposisi fibrinsistemik dan pada saat yang sama terjadi -kecenderungan perdarah-an. Keadaan ini mengakibatkan berikut:t-u a. konsumsi berlebihan faktor pembekuan darah dan uombosit sehingga menimbulkan defisiensi faktor pembekuan dan trom- bositopenia. b. fibrinolisis sekunder yang menghasilkan FDP (fibrin/fibrinogen degradation product) yang bekerja sebagai antikoagulan. Adanya deposisi fibrin dan kedua hal di atas menyebabkan-terjadi-.ry\" p.rj\"r\"h\"r, d\"., thrombosis pada saat bersamaan. Bick25 mem-berikan definisi minimal sebagai berikut: DIC adalah suatu kelainanthrombohemoragik sistemik yang dijumpai bersamaan dengan ke'lainan klinis tertentu dan adanya bukti laboratorik dari (1) aktivasiprokoagulan; (2) aktivasi fibrinolitik; (3) konsumsi inhibitor; dan(4) bukti biokimia kerusakan atau gagal end-organ. Nama lain penya-kit ini adalah Consumptiue coagulopathy atau Defibrination slndrome.PatogenesisDIC Lpat dijumpai pada 3 jenis kelainan:r-61. Infeksi berat terutama oleh sepsis gram negatif, Closnidium tuelchii, malaria berat dan infeksi virus tertentu.2. Pada komplikasi kehamilan terdiri atas: a. solutio Placentae b. emboli cairan amnion c. IIJFD (innauterine foetal death) d. abortus septik atau abortus yang dirangsang dengan cairan hipertonik e. endotoksinemia, misalnya pada septic abortion3. Pada penyakit keganasan: a. \"mucous tecreting carcinoma\": pankreas, prostat' kolon dan paru b. leukemia promielositik akut

252 Hematologi Ktinik Ringkas Penyebab lain adalah reaksi transfusi, syok anafilaktik, kerusakanjaringan yang luas seperri pada trauma atau luka bakar, kerusakanhati berat dan gigitan ular. DIC akan mengakibatkan antara lain: 1. uombositopenia 2. defisiensi faktor pembeku 3. munculnya FDP dalam plasma 4. microangiopathic haemolttic anemiaPatogenesis DIC dilukiskan pada gambar 124.Masuknya prokoagulan ke peredaran darahlkerusakan endotil yang luas +Cantagt activatiotl lrssle factor _\Sirt.* fibrinolisisu.\":'ino' ltptatelet/ --r Coagulalrbn plasmin..Tt:rl :_ \+rK\vorntsJuuml'sDi lp'tdlatutettrltet -Plrothrombin Thro-m-_bin t/\\ \\ rpoITrorlbositopenia /tFibnnogei-- riorin L- Konsumsi f. pembeku Koagulasi (anti I diseminata koagulan) Defisiensi faklor pembeku \ -:-\"\"-% \ BLEEDTNG IHROMEOSiS I + Multiple organ failure Gambar 12-4. Skema patogenesis DIC

Hemostasis 253GeialaKlinikGejala klinik DiC yang dapat dijumpai ialah,r-61. Perdarahan: kulit (petechie dan echymoizs), perdarahan mukosa (epistaksis, perdarahan gusi, hematemesis, dan lainlain), easy bruising dan perdarahan organ;2. Hemorrhagic tissue necrosis dan oklusi multipel pembuluh darah kecil sehingga menimbulkan muhiple organ failure antara lain: a. ginjal: menimbulkan gagal ginjal b. adrenal dan kulit: Vaterltouse-Fredricksen syndrome. c. pembuluh darah tepi menimbulkan gangren d. hati menimbulkan ikterus e. otak menimbulkan kesadaran menurun'3. Gejala penyakit dasar yang menjadi penyebab DICManifestasi LaboratorikManifestasi laboratorik DIC adalah:1-6 1. trombositopenia-dapat diketahui dari hitung trombosit dan evaluasi trombosit pada apusan darah tepi; 2. APTT, PPT dan thrombin time memaryang, APTT lebih sensitif dibandingkan dengan PPT pada DIC; 3. fibrinogen plasma menurun; 4. FDP dalam serum meningkat; 5. faktor VIII dan faktor V menurun; 5. apusan darah tepi: anemia mikroangiopatik dengan dijumpai adanya fragmentosit dan mikrosferosit; 7. DD-dimer (hasil pemecahan fibrin ikat silang) positif; 8. tes parakoagulasi positif.DiagnosisBick membuat kriteria diagnosis berdasarkan kriteria klinis dan la-borarorik. Kriteria ldinis minimal adalah:')l. Bukti klinis adanya perdarahan, thrombosis, atau keduanya2. Gejala tersebut harus terjadi pada setting klinis tertentu' sePerti yang sudah disebutkan di depanKriteria laboratorik untuk DIC adalah:1. Tes grup I (bukti adanya aktivasi prokoagulasi) a. peningkatan fragmen prothrombin l+2

254 Hematologi Klinik Ringkas b. peningkatan fibrinopeptida A c. peningkatan fibrinopeptida B d. peningkatan kompleks TAT (thrombin-antithrombin) e. peningkatan D-dimer2. Tes grup II (bukti adanya aktivasi sistem fibrinolitik) a. peningkatan D-dimer b. peningkatan FDP c. peningkatan plasmin d. peningkatan kompleks plasmin-antiplasmin3. Tes grup III (bukti adanya konsumsi inhibitor) a. penurunan AT-III b. penurunan alpha-2-antiplasmin c. penurunan heparin kofaktor .II d. penurunari protein C dan S e. peningkatan kompleks TAT4. Tes grup IV (bukti adanya kerusakan atau gagal end-organ) a. peningkatan LDH b. peningkatan kreatinin serum c. penurunan pH d. penurunan pAO, Untuk menegakkan diagnostik laboratorik DIC hanya diperlu-kan satu dari masing-masing grup I, II, dan III dan paling sedikitdua dari grup IV. D-dimer yang paling reliabel untuk pemeriksaantes grup I dan II jika diperiksa dengan cara yang benar.TerapiTerapi DIC bersifar sangat kompleks, tetapi pada prinsipnya dapatberupa berikut:l-6^. terapi terhadap penyakit dasar merupakan tindakan yang pa- ling penting;b. terapi suportif dengan darah segar, fesh frozen plasma, fibrino- gen, atau platelet concentrate;c. pemberian heparin. Sampai saar ini pemberian heparin masih kontroversial karena dapat menimbulkan/menambah perda- rahan.