Bab 03. Anemia Hipokrom dan Penimbunan Besi

.,:rAnemia hipokrom dan penimbunan besiAspek nutrisi dan metabolik besi, 25 Anemia sideroblastik, 35Defisiensi besi, 28 Penimbunan besi, 37Anemia pada penyakit kronik, 34Defisiensi besi adalah penyebab anemia yang ter- khususnya eritroblas dalam sumsum tulang, yang menggabungkan besi menjadi hemoglobin (Gb. 3.2).sering di semua negara di dunia. Defisiensi besi Transferin kemudian dipakai ulang. Pada akhir hidupnya, eritrosit dipecah dalam makrofag sistemmerupakan penyebab terpenting suatu anemia retikuloendotelial dan besi dilepaskan dari hemoglo-mikrositik hipokrom, dengan ketiga indeks eritrosit bin, memasuki plasma dan menyediakan sebagian(MCV MCH, dan MCHC-volume eritrosit rata-rata, besar besi untuk transferin. Hanya sejumlah kecilhemoglobin eritrosit rata-rata, dan kadar hemoglo- besi transferin plasma yang berasal dari makananbin) berkurang dan sediaan apus darah menunjuk- mengandung besi, diabsorpsi melalui dnodenumkan eritrosit yang kecil (mikrositik) dan pucat (hipo- dan yeyunum.krom). Gambaran ini disebabkan oleh defek sintesis Sebagian besi disimpan dalam sel retikuloendotelhemoglobin (Gb.3.1). Diagnosis banding utama pada sebagai feritin dan hemosiderin, jumlahnya sangatanemia mikrositik hipokrom adalah talasemia, yangdibahas di Bab 6 dan anemia pada penyakit kronik ben,ariasi sesuai dengan status besi tubuh keselu-yang dibahas dalam bab ini. nthan. Feritin adalah kompleks besi-protein yang larut dalam air, dengan berat molekul465.000. FeritinASPEK NUTRISI DAN METABOLIK BESI tersusun atas cangkang protein luar, yaitu apoferitin,Besi adalah salah satu unsur terbanyak dalam lapisan yang terdiri atas 22 subr-rnit dan inti besi-fosfat-kulit bumi, tetapi defisiensi besi adalah penyebabanemia tersering, yang mengenai sekitar 500 juta hidroksida; mengandung besi sampai 20o/o beratnyaorang di seluruh dunia. Hal ini terjadi karena tubuh dan tidak tampak pada pemeriksaan mikroskopmempunyai kemampuan yang terbatas untuk meng- cahaya. Tiap molekul apoferitin dapat mengikatabsorpsi besi dan seringkali tubuh mengalami kehi-langan besi yang berlebihan akibat perdarahan. 4000-5000 atom besi. Hemosiderin adalah suatu kom- pleks besi-protein tak larut dengan komposisi yang Distribusi dan transportasi besi tubuh bervariasi dan mengandung besi sekitar 37o/\" berat-Transportasi dan penyimpanan besi terutama di- nya. Hemosiderin berasal dari digesti parsial agregatperantarai oleh tiga protein-transferin, reseptor molekul feritin oleh lisosom, dan dapat dilihat dalamtransferin, dan feritin. Transferin dapat mengandung makrofag dan sel lain pada pemeriksaan mikroskopsampai dua atom besi. Transferin mengangkut besi cahaya setelah diwarnai dengan reaksi Perls (biruke jaringan yang mempunyai reseptor transferin, Prussia). Besi dalam feritin dan hemosiderin terdapat dalam bentuk ferri. Besi ini dimobilisasi setelah reduksi menjadi bentuk ferro, dengan keterlibatan vitamin C. Seruloplasmin, yaitu suatu enzim yang mengandung tembaga, mengatalisis oksidasi besi menjadi bentuk ferri untuk berikatan pada transferin plasma.

26 Protoporfirin Besi // A- nemra \/a) Defisiensi besi \ X sideroblaslik bi lnflamasi kronik V [.N$ffid:iiq ataukeganasan \ ,/ \/ Thalasemia (d alau 6) Gambar 3.1 Penyebab anemia mikrositik hipokrom adalah kekurangan besi (defisiensi besi) atau kurangnya pele- pasan besi dari makrofag ke serum (anemia inflamasi kronik alau keganasan), kegagalan sintesis protoporlirin (anemia sideroblastik) atau sintesis globin (thalasemia o atau p). Timbal juga menghambat sintesis heme dan globin. Duodenum ffiffi| gt't':\";to\"r\",?ii*'' Hati, sel parenkim dan jaringan lain, khususnya mioglobin otot.:w Transferin Prasmas;*;t:';;flrf y|kt l;l _I #\FF;ll ^tffi t^l *',*r*\"* *r\"* ^*- ;xIL l-1T:n&ll'.ffi@ t€ [ijils\"' sirkulasi Wffi- Gambar. 3.2 Siklus besi harian. Sebagian besar besi dalam tubuh il(1,7-2,4 terdapat dalam hemoglobin yang bersirkulasi (Tabel 3.1) dan q$$p digunakan kembali untuk sintesis hemoglobin setelah eritrosit mati. Besi dipindahkan dari makrolag ke translerin plasma lalu ke + eritroblas sumsum tulang. Absorpsi besi secara normal cukup untuk mengganti kehilangan besi. Garis terpulus-putus menunjukkan Kehilangan eritropoiesis yang inefektif. akibal menstruasi (perdarahan) Besi juga terdapat dalam otot sebagai mioglobin, Kadar feritin dan reseptor transferin (TfR) ber- kaitan dengan status besi sehingga kelebihan besidan pada sebagian besar sel-sel tubuh sebagai enzim menyebabkan terj adinya peningkatan feritin jaringanyang mengandung besi, mis. sitokrom, suksinatdehidrogenase, katalase, dll. (Tabel3.1). Besi jaringan dan penurunan TfR, sedangkan pada defisiensi besi,ini lebih kecil kemungkinannya untuk berkurang feritin rendah dan TfR meningkat. Hubungan ini ter-dibandingkan hemosiderin, feritin, dan hemoglobin jadi melalui pengikatan suatu protein pengatur besi (IRP) pada unsur respons besi (IRE) pada feritin danpada keadaan defisiensi besi, tetapi dapat terjadi ber- molekul messenger (m)RNA TfR. Defisiensi besi me-kurangnya enzim yang mengandung heme.

rl ti, . I'p-mw*y$iii$ ni**in *ri 27 Tabel 3.1. Distribusi besi tubuh protein. Kandungan besi dan proporsi besi yang diabsorpsi berbeda antar makanan; secara umum, Jumlah besi pada orang Pria (g) ,. ,,:,, ,., :':::Pels€ntas€ daging dan khususnya hati, adalah sumber besi yang dswasa rata-rata Wanita (g), :\": daritotal lebih baik dibanding sayuran, telur, atau produk Hemoglobin 2;4 .'.,,...,' . ,;1,7t, , :,,'- 65 30 susu. Pola makan orang barat rata-rata mengandr-rng Fenln dan 1,0 {o;3-1,5} :'O,S 1O-r,O; 10-15 mg besi, dan hanya 5-1.0o/, yang diabsorpsi hemosiderin pada keadaan normal. Proporsi ini dapat meningkat 0,15 o;12 3,5 menjadi 20-30% pada defisiensi besi atau kehamilan ,,Mioglobin (Tabel 3.2) tetapi bahkan pada keadaan tersebut, 0,02 0,0t5 0,5 l sebagian besar besi dari makanan tetap tidak 0,004 0,003 nt Enzim heme (mis, diabsorpsi. silokrom, - Absorpsi besi kahlasa; :: Besi organik dari makanan sebagian diabsorpsi petoksidase, : sebagai heme dan sebagian dipecah dalam usus menjadi besi anorganik. Absorpsi terjadi melalui flavoprotein), duodenum dan dibantu oleh faktor-faktor seperti Besi yang terikat asam dan zat pereduksi yang mempertahankan besi lransferin ,' di lumen usus dalam keadaan Fe2. dan bukan Fe3*i;.1 ningkatkan kemampuan IRP untuk berikatan dengan (Tabel 3.2). Protein DMT-1 (diualent metal transporter /i$ IRE, sedangkan kelebihan besi mengurangi ikatan. pengangkut logam divalen) terlibat dalam peng-lJ$i Lokasi pengikatan IRP pada IRE, apakah di hulu (5') angkutan besi dari lumen usus melalui mikrovilus pada gen pengode, menentukan enterosit (Gb. 3.4). Ferroportin pada permukaan atau di hilir (3') basolateral mengatur keluarnya besi dari sel ke dalam plasma porta. Jumlah besi yang diserap diatur1i\"i jumlah mRNA dan protein yang dihasilkan mening- menurut kebutuhan tubuh dengan cara mengubahilii kat atau menumn (Gb. 3.3). Pengikatan di hulu mengu- kadar DMT-1 dan mungkin juga kadar ferroportinlli1 rangi translasi, sedangkan pengikatan di hilir men- menurut status besi pada enterosit kriptus viliiiti stabilkan mRNA, meningkatkan translasi protein. duodenum. Besi dimasukkan ke dalam enterositS. Jika besi plasma rr,e.ringkat dan tranJferin men- kriptus dari transferrn plasma yang berikatan dengan reseptor transferin sehubungan dengan protein HFEi.,i iuai jenuh, terjadi peningkatan jumlah besi yang pada permukaan basal sel. Pada defisiensi besi, lebih sedikit besi yang dibawa ke sel kriptus dari transferini; dipindahkan ke sel parenkim (mis. sel parenkim hati, yang sebagian besar tidak terjenuhkan oleh besi.ii= organ endokrin, pankreas, dan jantung), dan iniii menjadi dasar perubahan patologik yang menyertaii;ii keadaan penimbunan besi. Besidalam makanan Besi terdapat dalam makanan sebagai ferri hidrok- sida, kompleks ferri-protein, dan kompleks heme- W pensatur besi (PPB) ffi Gambar 3,3. Regulasi ekspresi reseptor translerin (IlR), -ProteinBesi tinggi - Besi rendah Dl\tlT-1 (pengangkut besi divalenldivalent metal trans- porter), lenoportin, dan leritin melalui pengindraan protein til\r::i,'ir,'r,,illii:::.\}:ffil\\\ii:.,,i ttl\\N\i-i:it:l pengatur besi dari kadar besi intrasel. PPB @1 mampu Translasi dihambat untuk berikatan pada struktur lingkar-batang yang disebut F€rilin .,,:.r AAAA 3, unsur respons besi (URB) (_lL) paOa reseptor transferin URB atau mRNA leritin. Pengikatan PPB pada URB dalam regio i:i.rtF.N(*liiti.NRWNs-}\:-:.:]' LtN'\\\\ffi,:l*'ii\,r,::+iSN\$lll'ql\rffili\"\;rr:\l\\ AAAA 3' 3' pembentuk timbal yang tidak ditranslasikan untuk ffimRNA distabilkan stabilisasi kadar mBNA dan peningkatan sintesis protein, sedangkan pengikatan PPB pada URB dalam regio 5' mRNA feritin yang tidak ditranslasi mengurangi translasi. PPB dapat berada dalam dua keadaanlada waktu kadar besi tinggi, PPB mengikat besi dan menunjukkan alinitas yang menurun terhadap URB, sedangkan jika kadar besi rendah, pengikatan PPB pada URB meningkat. Dengan cara ini, sintesis TfR, DMT-1, dan feritin dikoordinasikan dengan kebutuhan lisiologik.

28Defisiensi besi dalam sel kriptus akan menyebabkan tersebut sangat mungkin menderita defisiensi besi jika terdapat kehilangan besi oleh sebab lain atauterjadinya peningkatan ekspresi DMT-1. Hal ini kurangnya asupan dalam waktu lama.terjadi melalui mekanisme yang sama (pengikatanIRP/IRE) sehingga dengan mekanisme tersebut DEFISIENSI BESI ,reseptor transferin meningkat pada defisiensi besi(Gb. 3.3). Peningkatan ekspresi DMT-1 (bila enterosit Gambaran klinismencapai permnkaan absorpsi apikal vili duodenum24-48 jam kemudian) menyebabkan terjadinya pe- Jika terjadi defisiensi besi, cadangan retikuloendotelningkatan transfer besi dari lumen usus ke dalam (hemosiderin dan feritin) habis selumhnya sebelumenterosit, Peningkatan ferroportin pada defisiensi besi timbul anemia (Gb. 3.5). Sejalan dengan berkem-belum terbukti, tetapi karena mRNAnya mempunyai bangnya keadaan ini, pasien dapat mengalami gejalaIRE seperti pada DMT-1,3' dari bagian yang mengode, dan tanda Lrmllm anemia dan mengalami glositismaka mungkin kadar ferroportin juga meningkat yang tidak nyeri, stomatitis angularis, kttktt rapuh,pada defisiensi besi. Ini akan menyebabkan mening- bergerigi atau kuku sendok (koilonikia), disfagia akibat adanya selaput faring (sindrom Paterson-kaLnya transfer besi dari enterosit ke darah porta. Pada permukaan apikal terdapat sttatu enzim Kelly atau Plummer-Vinson) (Gb.3.6) dan keinginanyang mengubah besi dari keadaan Fe3* menjadi Fe2*, makan yang tidak biasa (picn). Penyebab terjadinyadan enzim lain, hefestin (yang mengandung tem- perubahan sel epitel tidak jelas, tetapi mungkinbaga), mengubah Fe2'menjadi Fe3* pada permukaan berkaitan dengan berkurangnya besi dalam enzimbasal sebelum pengikatan pada transferin. Meka-nisme meningkatnya eritropoiesis inefektif, seperti yang mengandung besi. Pada anak, defisiensi besimeningkatnya absorpsi besi pada talasemia inter- sangat bermakna karena dapat menyebabkanmedia (lihat hal. 74) masih belum jelas. Defek timbulnya iritabilitas, fungsi kognitif yang buruk,absorpsi besi pada hemokromatosis primer dibahas dan penurunan perkembangan psikomotor.di hal. 37. : ,:k.uutullrnueii I' Penyebab defisiensi besiJumlah besi yang diperlukan tiap hari untr-rk mengom- Perdarahan kronik, khususnya dari utertts atattpensasi kehilangan besi dari tubuh dan untuk per-tumbuhan bervariasi menurlrt usia dan jenis kela- saluran cerna adalah penyebab yang utama (Tabelmin; paling tinggi pada masa kehamilan, remaja, dan Tabel 3.4, Penyebab defisiensi besiwanita menstruasi (Tabel 3.3). Karena itr.r, kelompok Perdarahan kronik I ulerusTabel 3.2. Absorpsi besi GastrQintestinal, mis, ulkus peptikum, varises esofagus, ingesti aspirin ,,' (atau obat anti inllamasi non steroid laln), gastrektomi parsial, ,1 fattoi rybhg menuukdhg ,,Faklor yang mengurangl absorpsi karsinoma lambung, sekum, kolon atau rektum, cacing tambang, r db;sorpsi ., : .,..r ' , -t , ... , angiodisplasia, kolitis, hemoroid, divertikulosis, dll. Besi heme ' : ,.Beltukieno (FS+) ::,:',\",i: : \"': Besi anorganik Vanglarani:hematuria,hemoglobinuria,hemosiderosispulmonal, : Asam (HCl, vitamin C) Bentuk feni (Fe$) ' kehiiangan darah yang dilimbulkan sendki Agen pelarut (mis. gula, asam 1., dmi1o) ., Basa - anlaslda, sekesi pankreas Kebutuhan yang nenrngkat (lihat juga Tabel 3.3) Agen;yang m€ngendapkan - fitat, Prematuritasl, o.tisilsi besi Pertumbuhan loslat. Kehamilan.'Menirgkatnyaer:itopoiesis : Terapi eritropoietin Kelebihan besi,, Kehamilan Berkurangnya erilropoiesis Malabsotpsi tniefsi ConlghnYa enteroPat!, vanO dlinduksi gluten, gastrektomi:', Hemokromatosis herediter Peningkatan ekspresi DMT-I dan Teh Dietyang buruk Merupakan fakor penunjang di banyak negara berkembang, tetapi jarang. :,,,,ledoportiir dalam enFrosil Penurunan ekspresi DMT.1 dan duodenum fenoportln dalam enterosit merupakan penyebab tunggal kecuali pada bayi dan anak duodenum

$,i zzTabel 3.1. Distribusi besi tubuh protein. Kandungan besi dan proporsi besi yang diabsorpsi berbeda antar makanan; secara umum,Jumlah besi pada orang eria:1g1 . :::', ..:' Pdlsentasg daging dan khususnya hati, adalah sumber besi yangdswasa rata-rata Wanita (g1, : :t.;1161.1 lebih baik dibanding sayuran, telur, atau produkHemoglobin . 2;4 ,,''t'.\"' ,1,7 ' 65 susu. Pola makan orang barat rata,rata mengandung , ., i 30 10-15 mg besi, dan hanya 5-10o/, yang diabsorpsi 1 ,o 10,s.i51 o,s (or ,o) pada keadaan normal. Proporsi ini dapat meningkatFedtin dan ' menjadi 20-30% pada defisiensi besi atau kehamilan hemosiderin 0,15 Q,12: 3,5 (Tabel 3.2) tetapi bahkan pada keadaan tersebut, o,oe 0,015 o,s , sebagian besar besi dari makanan tetap tidakMtoglobin ,,.,. 0,004 0,003 0,1 diabsorpsi.Enzim heme (mis; Absorpsi besi sitokrom, . , katahse, , Besi organik dari makanan sebagian diabsorpsi sebagai heme dan sebagian dipecah dalam usus peroksidase, menjadi besi anorganik. Absorpsi terjadi melalui duodenum dan dibantu oleh faktor-faktor seperti flavoprotein) asam dan zat pereduksi yang mempertahankan besiBeii yang terikat di lumen usus dalam keadaan Fe2* dan bukan Fe3' transferin ' (Tabel 3.2). Protein DMT-1 (diualent metal transporter /ningkatkan kemampuan IRP untuk berikatan denganIRE, sedangkan kelebihan besi mengurangi ikatan. pengangkut logam divalen) terlibat dalam peng-Lokasi pengikatan IRP pada IRE, apakah di hulu (5') angkutan besi dari lumen usus melalui mikrovilus enterosit (Gb. 3.4). Ferroportin pada permukaanatau di hilir (3') pada gen pengode, menentukan basolateral mengatur keluarnya besi dari sel ke dalam plasma porta. Jumlah besi yang diserap diaturjumlah mRNA dan protein yang dihasilkan mening- menurut kebutuhan tubuh dengan cara mengubahkat atau menurun (Gb. 3.3). Pengikatan di hulu mengu- kadar DMT-1 dan mungkin juga kadar ferroportin menurut status besi pada enterosit kriptus vilirangi translasi, sedangkan pengikatan di hilir men- duodenum. Besi dimasukkan ke dalam enterosit kriptus dari transferin plasma yangberikatan denganstabilkan mRNA, meningkatkan translasi protein. reseptor transferin sehubungan dengan protein HFE |ika besi plasma meningkat dan transferin men- pada permukaan basal sel. Pada defisiensi besi, lebih sedikit besi yang dibawa ke sel kriptus dari transferinjadi jenuh, terjadi peningkatan jumlah besi yang yang sebagian besar tidak terjenuhkan oleh besi.dipindahkan ke sel parenkim (mis. sel parenkim hati,organ endokrin, pankreas, dan jantung), dan inimenjadi dasar perubahan patologik yang menyertaikeadaan penimbunan besi. Besidalam makananBesi terdapat dalam makanan sebagai ferri hidrok-sida, kompleks ferri-protein, dan kompleks heme-Gambar 3.3, Regulasi ekspresi reseptor transferin (TfR), Besi tinggi Besi rendahDMT-l (pengangkut besi divalenldivalent netal trans- AAAA 3'porler), ferroportin, dan leritin melalui pengindraan protein ffimRNA distabilkan URB (5)pengatur besi dari kadar besi intrasel. PPB @1 mampuuntuk berikatan pada struktur lingkar-batang yang disebutunsur respons besi (URB) UL) paOa reseptor translerinatau mRNA feritin. Pengikatan PPB pada URB dalam regio3' pembentuk timbal yang tidak ditranslasikan untukstabilisasi kadar mRNA dan peningkatan sintesis protein,sedangkan pengikatan PPB pada URB dalam regio 5'mRNA feritin yang tidak ditranslasi mengurangi translasi.PPB dapat berada dalam dua keadaanlada waktu kadarbesi tinggi, PPB mengikat besi dan menunjukkan afinitasyang menurun terhadap URB, sedangkan jika kadar besirendah, pengikatan PPB pada URB meningkat. Dengancara ini, sintesis TlR, DMT-.1, dan feritin dikoordinasikandengan kebutuhan lisiologik.

28\: Defisiensi besi dalam sel kriptus akan menyebabkan tersebut sangat mungkin menderita defisiensi besir'ii terjadinya peningkatan ekspresi DMT-1. Hal ini jika terdapat kehilangan besi oleh sebab lain atattii\il kurangnya asrlpan dalam waktu lama. terjadi melalui mekanisme yang sama (pengikatant\\ DEFISIENSI BESIFN IRP/IRE) sehingga dengan mekanisme tersebut Gambaran klinis reseptor transferin meningkat pada defisiensi besi$ Jika terjadi defisiensi besi, cadangan retikuloendotel (hemosiderin dan feritin) habis seluruhnya sebelumirii (Gb. 3.3). Peningkatan ekspresi DMT-1 (bila enterosit timbul anemia (Gb. 3.5). Sejalan dengan berkem-$[€ mencapai permukaan absorpsi apikal vili duodenum 24-48 jam kemudian) menyebabkan terjadinya pe- bangnya keadaan ini, pasien dapat mengalami gejala dan tanda umLrm anemia dan mengalami glositisrit ningkatan transfer besi dari lumen ustts ke dalam yang tidak nyeri, stomatitis angularis, kuku rapuh,$ enterosit. Peningkatan ferroportin pada defisiensi besi bergerigi atau kuku sendok (koilonikia), disfagia belum terbukti, tetapi karena mRNAnya mempunyai akibat adanya selaput faring (sindrom Paterson-#t,i:r IRE seperti pada DMT-1 ,3' dan bagian yang mengode, Kelly atau Plummer-Vinson) (Gb.3.6) dan keinginan makan yang tidak biasa (pica). Penyebab terjadinyai{ maka mungkin kadar ferroportin juga meningkat perubahan sel epitel tidak jelas, tetapi mungkin pada defisiensi besi. Ini akan menyebabkan mening- berkaitan dengan berkurangnya besi dalam enzim yang mengandung besi. Pada anak, defisiensi besitrT sangat bermakna karena dapat menyebabkan timbulnya iritabilitas, fungsi kognitif yang buruk, katnya transfer besi dari enterosit ke darah porta. dan penurunan perkembangan psikomotor.# Pada permukaan apikal terdapat sttatu enzim Penyebab defisiensi besi{slw yang mengubah besi dari keadaan Fe3* menjadi Fe2*, Perdarahan kronik, khususnya dari uterus atau\\i dan enzim lain, hefestin (yang mengandung tem- saluran cerna adalah penyebab yang utama (Tabel# baga), mengubah Fe2* menjadi Fe3* pada permukaan,J'$ basal sebelum pengikatan pada transferin. Meka-.l* nisme meningkatnya eritropoiesis inefektif, sepertii-l;il{s meningkatnya absorpsi besi pada talasemia inter-iiir media (lihat hal. 74) masih belum jelas. Defek$$ absorpsi besi pada hemokromatosis primer dibahas di hal. 37.ffi.e& Kebutuhan besi ]umlah besi yang diperlukan tiap hari unluk mengom- Tabel 3,4, Penyebab defisiensi besi pensasi kehilangan besi dari tubuh dan untuk per- tumbuhan bervariasi menurut usia dan jenis kela- min; paling tinggi pada masa kehamilan, remaja, dan wanita menstruasi (Tabel3.3). Karena itu, kelompok Tabel 3.2. Absorpsi besi Perdarahan kronik F, aktoi:.yang,1rygL{ gkung ,::,Faktor yang mengurangl Uterus SbsolPsi ; ,,, ;: abgqlpsi: tr :,:.r: r,, ,..i',: Gastrointestinal, mis. ulkus peptikum, varises esolagus, ingesti aspirin (atau obat anti inllamasi non steroid lain), gastrektomi parsial, 'il,Bdsi herye.,. ,r:,: :' ,rl Besi anorganik ir,;\"Bentut,lqro Fd') , , Bentuk leni (Fes) , karsinoma lambung, sekum, kolon atau reklum, cacing tambang, Asam (HG, vitamin C) Basa - antasida, sekesi pankreas angiodisptasia, kolitis, hemoroid, divertikulosis, dll. Yang iarang: hematuria, hemoglobinuria; hemosiderosis pulmonal, kehilangan darah yang ditimbulkan sendiri :: Kebutuhtanyangmenlngkal(lihatjugaTabel3.3) ii Promaturitas , : . Agsn pelarul {mis. gula, asam Agen yang mengendapkan - fitat, Pefiumbuhan amiml losfat .:.tt) l :;ti r,t.:r' Kehamilani r : l:l:bgOin:is'.bec, Kelebihan besi ,TeraOieritropoietin :t ,,',' ,, 1 r,'i.:,,.:,,,,-',,r,,, Malabsorpsi i;q .Menir€kilnYa eritoPoiesis j Berkurangnya eritropoiesis Contohnya enteropati yang diinduksi gluten, gastrsktomi t*hiihitgri', iiittll,;l.,, :=::i;;;11,, lnleksi 1,l1, Hemokromatosis herediter Teh Diet yang buruk .:l Psnurunan ekspresi DMT-l dan Merupakan taKor penunjang di banyak negara berkembang, tetapi iarang lsrroportin dalam enterosit merupakan penyebab lunggal kecuali pada bayi dan anak i Peningkatan ekspresi DMT-1 dan duodenum ' ferroportin dalam enterosit duodenum ' '

'''..-...Anemia hipokom dan penimbunan besi 29 SELAPIKAL DMT-'I v t\P' vIfvft la &L,.,. \r .i,ui,i,,ii g{/\{a',r -+q#3-1' ti:;z Ferroportin Darah* :'i-:*P, f-'a) *-1S,-;@:4|;3i-'\".- Transferin portaGambar. 3.4 Pengaturan absorpsi besi. Protein DMT-1 Selmengangkut besi melalui tepi brush border mikrovilus duode- 6ndot6lnum di apeks vilus. Keluarnya besi dari sel diatur oleh ferro.portin. Protein hemokromatosis HFE diekspresikan pada SEL KRIPTUSpermukaan basolateral sel kriptus dan berikatan denganreseptor transferin yang tampaknya merupakan tempat untuk :-:Darahmengatur ambilan besi ke dalam sel dari darah porta. Padakeadaan normal, besi dimasukkan ke dalam enterosit kriptus porte /;:i*::idari transferin, dan pasokan besi yang cukup menghasilkantingkat ekspresi DMT-1 dan ferroportin yang lisiologis. Padadefisiensi besi, terjadi penurunan pengangkutan besi keenterosit yang menyebabkan peningkatan ekspresi DMT.1dan mungkin juga lenoportin (Gb 3.3) dan akibatnya,absorpsi besi dan transfer besi ke plasma portal meningkat.Pada hemokromatosis herediter, HFE mengalami mutasi,menghambat masuknya besi ke dalam enterosit rendah di.bandingkan cadangan besi tubuh. Sebagai akibatnya,ekspresi DMT-1 tinggi dan absorpsi besi meningkat.Tabel 3.3 Perkiraan kebutuhan besi harian. Satuan adalah mg/hari, Urine, keringat, feses L4enstruasi Kehamilan Pertumbuhan Total 0,5-1Pria dewasa 0,5-1 0,5-1 0,6 0,5-1 0,5-1 0,6 0,5-1wanita pasca:menopause 0,5-1 0,5-1 t-a'Wanita menstruasi : 0,5 1,5-3*Wanita hamil 0,5-1 ':: : 1,1 1,6-2,6Anak (rata-rata)Wanita (usia l2-15) -. ini lebih mungkin mengalami defisiensi besi. Kelompok3.4). Sebaliknya, defisiensi dari makanan jarang mengalami menstruasi menyebabkan tingginya risikosekali menjadi penyebab tunggal di negara maju.Setengah liter darah mengandung sekitar 250 mg anemia pada kelompok klinis tersebut. Bayi baru lahir mempunyai cadangan besi yang berasal daribesi, dan walaupun absorpsi besi dari makanan me- pemecahan eritrosit yang berlebihan. Sejak usia 3ningkat pada tahap awal defisiensi besi, kesetim- sampai 6 bulan, terdapat kecenderungan kesetim-bangan besi negatif biasa terjadi pada perdarahan bangan besi negatif akibat pertumbuhan. Susu for-kronik. mula bersuplemen serta makan campuran yang di- Kebutuhan yang meningkat selama masa bayi, berikan sejak usia 6 bulan, khususnya dengan makan-remaja, kehamilan, menyusui dan pada wanita yang an yang ditambah besi dapat mencegah defisiensi besi.

30 Gambar. 3.5. Perkembangan anemia defisiensi besi. Cadangan retikuloendotel (makrofag) habis seluruhnya sebelum terjadi anemia. [/CH, hemoglobin eritrosit rata- rata; MCHC, kadar hemoglobin eritrosit rata-rata; MCV, volume eritrosit rala-rata.t,.l\ti,(b) .aJ;i r (c)Gambar 3.6. Anemia delisiensi besi. (a) Koilonikia: kuku 'sendok' yang khas. (b) Keilosis angularis: fisura dan ulserasi di sudut mulut. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-4). (c)Sindrom Paterson-Kelly (Plummer-Vinson): pemeriksaan sinar X barium meal menunjukkan adanya suatu defek pengisian (panah) yang disebabkan oleh selaput post-krikoid. Diperlukan lebih banyak besi untuk meningkat- menstruasi yang lama kesemuanya menunjukkankan massa eritrosit ibu sekitar 35% pada kehamilan, perdarahan yang berlebihan.transfer 300 mg besi ke janin, dan karena perdarahan Diperkirakan perlu 8 tahun bagi seorang priapada saat persalinan. Walaupun absorpsi besi juga dewasa normal untuk menderita anemia defisiensi besi hanya akibat diet yang buruk atau malabsorpsimeningkat, terapi besi seringkali diperlukan bila he- yang menyebabkan tidak adanya asupan besi sama sekali. Dalam praktek klinik, asupan yang tidak ade-moglobin turun sampai kurang dari 10 g/dl atau kuat atau malabsorpsi jarang merupakan penyebab tunggal anemia defisiensi besi, walaupun di negaraMCV di bawah 82 fl pada trimester ketiga. Menorrhagia (hilangnya darah 80 ml atau lebih berkembang dapat terjadi defisiensi besi akibat diet yang buruk seumur hidup, yangterutama terdiri daripada tiap siklus) sulit dinilai secara klinis, walaupunperdarahan berupa bekuan, penggunaan pembalutatau tampon dalam jumlah banyak, atau masa

31 ..\ rl 1\'d. *o* g*':.w.'-!''-*'.\"'{\";?\jd)J\"\ \i;\"'-'q. '.'' \"a\" { u*' {.-i'{Y\ fl-ii\ t1t\"lf\ \* .l- r-.O \*t rE ' /*h f:, 'tf:t'.,...\" ti*r' i\"\", tr* { \"*d &4p (3\"; Jed {} #, \-/ I ,*l r{ J \alt J,Ie .] .:Gambar, 3.7, Sediaan apus darah tepi pada anemia 1*\"f {}t-delisiensi besi yang berat. Sel mikrositik hipokrom denganbeberapa sel target. (Lihat Gambar Benruarna hal. A-4). Sr& a & rl, 11.,1tbijibijian dan sayuran. Meskipun demikian, entero- dengan komplikasi. Pada anemia defisiensi besi, tidakpati yang diinduksi gluten, gastrektomi total atau ada besi dari eritroblas cadangan (makrofag) dan yangparsial, dan gastritis atropik dapat merupakan faktor sedang berkembang (Gb. 3.9). Eritroblas berukuranpredisposisi untuk terjadinya defisiensi besi. keci'l dan mempunyai sitoplasma yang bergerigi.::rr '', , r:' ; Besi serum dan daya ikat besi total Besi serum turun dan daya ikat besi total (total iron-Temuan laboratorium binding capacity, TIBC) meningkat sehingga TIBCRangkuman temuan laboratorium dan perbandingan kurang dari 10% tersaturasi (Gb. 3.10). Hal ini ber-dengan anemia hipokrom lain terdapat di Tabel3.7, lawanan dengan anemia penyakit kronik (lihat di bawah) yang kadar besi serum dan TIBC-nya turun,lndeks eritrosit dan sediaan apusan darah serta anemia hipokrom lain yang kadar besi serum- nya normal atau bahkan meningkat.Bahkan sebelum terjadi anemia, indeks eritrosit sudahmenurun dan penurunan terjadi secara progresif se- Reseptor transferin serumjalan dengan memberatnya anemia. Sediaan apus lserum tran sferrin receptor, sTf B)darah menunjukkan sel mikrositik hipokrom dankadang-kadang ditemukan sel target dan poikilosit Reseptor transferin dilepaskan dari sel ke dalamberbentuk pensil (Gb. 3.7). Hitung retikulosit rendah plasma. Kadar sTfR meningkat pada anemia defi-jika dibanditgkan dengan derajat anemia. Jika defi-siensi besi disertai dengan defisiensi vitamin 8,, atau x /.; ./d 1Frdefisiensi folat yang berat, terjadi gambaran 'di- ' l:,. ii.r\"morfik'dengan dua populasi eritrosit (satu diantara- linya makrositik dan yang lainnya mikrositik hipo-krom); indeks eritrosit mungkin normal. Gambaran .:: -esediaan apus dimorfik juga ditemukan pada pen-derita defisiensi anemia yang baru mendapat terapibesi dan menghasilkan suatu populasi eritrosit baruyang terisi baik dan berukuran normal (Gb. 3.8) danjika pasien telah mendapat transfusi. Pada defisiensibesi, jumlah trombosit seringkali meningkat sedang,terutama jika perdarahan berlanjut.Besi sumsum tulang Gambar. 3.8. Gambaran dimorfik pada anemia defisiensi besi yang beresponsPemeriksaan sumsum tulang tidak perlu dilakdkan terhadap terapi besi. Terdapat dua populasi eritrosit, satunya mikrositikuntuk menilai cadangan besi kecuali pada kasus hipokrom, lainnya normositik dengan hemoglobin cukup. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-5).

32 l',r.,.rr:;1iti.itt. lFr;i;#:43tiit N- risli{+irl.irll.i'ltiti$r if ;::::.:::::::i:il:1li.r.l,:-:.lr:aiii,i-\"r'l:i-r-i+}*i!.i;'I:l lt,!:siensi besi, tetapi tidak meningkat pada anemia klinis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan rektal,penyakit kronik atau pembawa gen (frcif) thalasemia. pemeriksaan darah samar, dan dengan penggunaan endoskopi dan/atau radiologi gastrointestinal atasKadamya juga meningkat jika tingkat eritropoiesis dan bawah yang sesuai (Gb. 3.11 dan 3.12). Dapatkeseluruhan meningkat. dilakukan pemeriksaan antibodi terhadap endo- misium dan gluten serta biopsi duodenum untukFeritin serum mencari adanya enteropati yang diinduksi gluten. Telur cacing tambang dicari dalam tinja pasien yangSebagian kecil feritin tubuh bersirkulasi dalam se- berasal dari daerah infestasi cacing. Kadang kala,rum, konsentrasinya sebanding dengan cadangan diperlukan angiogram sumbu seliak untuk men-besi jaringan, khususnya retikuloendotel. Kisarannormal pada pria lebih tinggi dibandingkan wanita demostrasikan angiodisplasia.(Gb. 3.10). Pada anemia defisiensi besi, kadar feritin Jika perdarahan saluran cerna sudah disingkir-serum sangat rendah, sedangkan feritin serum yang kan, maka dipikirkan kehilangan besi melalui urinemeningkat menunjukkan adanya kelebihan besi atau dalam bentuk hematuria atau hemosiderinuriapelepasan feritin berlebihan dari jaringan yang rusak (akibat hemolisis intravaskular kronik). Foto rontgenatau suatu respons fase akut, misalnya pada infla- toraks yang normal menyingkirkan keadaan hemosi-masi. Kadar feritin serum normal atau meningkat derosis pulmonal yang jarang ditemukan. Pasien ter-pada anemia penyakit kronik. kadang membuat dirinya berdarah sehingga terjadi , lnvestigabi penyebab defisiensi besi (Tabel 3.4) defisiensi besi.Pada wanita pra-menopause, menorrhagia dan/atau Pengobatankehamilan berulang biasanya menyebabkan defi-siensi, walaupun penyebab lain harus dicari jika hal- Penyebab yang mendasari sedapat mungkin diobati.hal tersebut tidak ada. Pada beberapa penderita men- Sebagai tambahan, diberikan besi untuk mengoreksi anemia dan memulihkan cadangan besi.orrhagia, terdapat kelainan pembekuan atau Besi oraltrombosit, misalnya pada penyakit von Willebrand.Pada pria dan wanita pascamenopause, perdarahan Preparat yang terbaik adalah ferro sulfat yanggastrointestinal adalah penyebab utama defisiensibesi dan penyebab pastinya dicari dari anamnesis harganya murah, mengandung 67 mg besi dalam tiap WB;i*; *ffh\" iid.,f-.+4*\"r.i ::. tirl (b)Gambar. 3.9. Besi sumsum tulang dinilai dengan pewarnaan Perls. (a) Cadangan besi normal ditandai dengan pewarnaan biru pada makrofag. lnset: granula siderotiknormal dalam eritroblas. (b). Tidak adanya warna blru (tidak adanya hemosiderin) pada defisiensi besi. lnset: tidak terdapat granula siderotik dalam eritroblas. (LihatGambar Berwarna hal. A-5).

330306090 0 100 200 300 1000 10 000 tumolll\ Feritin serum (agll) @ Besi serum\" ffiutecGambar.3.10. Kadar besi serum, daya ikat besi serum yang tak tersaturasi (unsatwated ircn-binding capacity, UIBC), dan leritin serum pada subyek yang normal danyang menderita delisiensi besi, anemia penyakit kronik, dan kelebihan besi. Daya ikat besi total (TIBC) terdiri dari besi serum dan UIBC. Di beberapa laboratorium,kandungan hansferin serum diukur secara langsung dengan pemeriksaan imunodifusi, bukan dari kemampuan untuk mengikat besi, dan dinyatakan dalam g/1. Serumnormal mengandung2-4 gll transferin (1 g/l translerin = 20 pmol/l daya ikat). Kisaran normal untuk besi serum adalah 10-30 pmol/l; untuk TIBC 40-75 pmol/l; untukferitin serum, pria 40-340 pg/l ;wanita 14-150 pg/|.Gambar, 3.11. lnvestigasi dan penatalaksanaan anemiadefisiensi besi. G.1., gastrointestinal; sTlR, reseptor trans-ferin serum; TIBC, daya ikat besi total.tablet 200 mg (anhidrat) dan paling baik diberikan Kadar hemoglobin harus meningkat dengan kece-pada keadaan perut kosong dalam dosis yang patan sekitar 2 g/dl tiap 3 minggu. Respons retiku-berjarak sedikitriya 5 jam. fika timbul efek samping losit tingginya sebanding dengan derajat anemia.(mis. mual, nyeri perut, konstipasi, atau diare), dapat Kegagalan respons terhadap pemberian besi oral mungkin disebabkan oleh beberapa hal (Tabel 3.5),dikurangi dengan memberikan besi bersama makan- yang semudnya harus dipertimbangkan sebelum menggunakan besi parenteral.an atau menggunakan preparat dengan kandungan Besi parenteralbesi yang lebih rendah, mis. ferro glukonat yang lebih Besi-sorbitol-sitrat (Jectofer) diberikan sebagai injeksisedikit mengandung besi (37 mg) per tablet 300 mg. intramuskular dalam yang berulang, sedangkan ferriEliksir tersedia untuk anak-anak. Preparat lepas hidroksida-sukrosa (Venofer) diberikan melalui injeksi intravena lambat atau infus. Mungkin terjadilambat sebaiknya tidak diberikan. Terapi besi oral harus diberikan cukup lamauntuk mengoreksi anemia dan untuk memulihkancadangan besi tubuh, yang biasanya memberikanhasil setelah penggunaan selama sedikitnya 6 bulan.

s4 :a*llls&.x ('prr's*iiH!MM' itiihi{t Gambar. 3.12. Barium enema pada pasien pria berusia 63 tahun yang datang dengan anemia defisiensi besi. Terdapat defek pengisian pada sekum dan barium tidak memasuki ileum terminal. pada laparotomi ditemukan karsinoma sekum.Tabel 3,5. Kegagalan respons terhadap besi oral Tabel 3.6. Penyebab anemia penyakit kronik Perdarahan berkelanjutan Penyakit radang kronik Tidak makan tablet lnleksi, mis. abses paru, tuberkulosis, osteomielitis, pneumonia, Sahh diagnosis - khususnya pembawa sifat thalasemia, anemia sideroblastik endokarditis bakterialis Delisiensi carpuran - defisiensi vitamin B12 atau folat yang bersamaan Non-infeksi, mis. artritis rematoid, lupus eritematosus sistemik dan Penyebab anemia yang lain, misalnya keganasan, inflamasi penyakit jaringan ikat lain, sarkoidosis, penyakit Crohn Malabsorpsi - ini adahh penyebab yang jarang Penyakit keganasan Misalnya karsinoma, limfoma, dan sarkoma Penggunaan preparat lepas lambalreaksi hipersensitivitas atau anafilaktoid dan oleh 1. Indeks dan morfologi eritrosit normositik normo-karena itu, besi parenteral hanya diberikan jika krom atau hipokrom ringan (MCV jarang <75 fl);dianggap perlu untuk memulihkan besi tubuh secara 2. Anemia bersifat ringan dan tidak progresif (he-cepat, contohnya pada kehamilan tua atau pasienyang menjalani hemodialisis dan terapi eritropoietin moglobin jarang kurang dari 9,0 g/dl)-beralnyaatau jika pemberian besi oral tidak efektif (mis. padamalabsorpsi berat) atau tidak praktis (mis. penyakit anemia terkait dengan beratnya penyakit;Crohn aktif). Respons hematologik terhadap pem-berian besi parenteral tidak lebih cepat dibandingkan 3. Baik kadar besi serllm marlprln TIBC menurun;dengan respons terhadap pemberian dosis besi oralyang mencukupi, tetapi cadangan besi tubuh dapat kadar sTfR normal;pulih dalam waktu yang jauh lebih cepat. 4. Kadar feritin serum normal atau meningkat; danANEMIA PADA PENYAKIT KRONIK 5. Kadar besi cadangan di sumsum tulang (retikulo-Salah satu anemia yang paling sering terjadi pada endotel) normal tetapi kadar besi dalam eritroblaspasien yang menderita berbagai penyakit keganasandan radang kronik (Thbel 3.6). Gambaran khasnya berkurang (Tabel3.7).adalah: Patogenesis anemia ini tampaknya terkait dengan menurunnya pelepasan besi dari makrofag ke plasma, memendeknya umrlr eritrosit, dan respons eritropoietin yang tidak adekuat terhadap anemia yang disebabkan oleh efek sitokin seperti IL-1 dan TNF pada eritropoiesis. Anemia ini hanya terkoreksi dengan keberhasilan pengobatan penyakit yang mendasari, dan tidak berespons terhadap terapi besi walaupun kadar besi serum rendah. Pemberian eritropoietin rekombinan memperbaiki keadaan ane-

Anemh hipokomtdin penimbunin besi 35Tabel 3.7. Diagnosis laboratorium anemia hipokrom Defisiensibesi Radang konik atau Pembawa gen Anemia sideroblastik keganasan thalasemia (d, atau B)MCV Menurun sebanding Normal atau menurun sedikit Biasanya rendah pada ienisMCH dengan beratnya Menurun; sangat rendah jika kongenital, tetapi MCV anemia Menurun dibanding deraial anemiaBesi serum : Menurun seringkali meningkat pada Menurun. Normal/rendah Normal jenis yang didapatTIBC Meningkat Normal atau meningkat NormalReseptor transferin serum Ada Bervariasi MeningkatFeritin ierum Meningkal : NormalCadangan besi sumsum Ada Normal ,, Minurun tulang Tidak ada NormalBesi eritrobhs , I toaK aoa Meningkat NormalElekroforesis hemoglobin Ada Tidak ada Ada Bentuk cincin Normal Normal Hb{ meningkat pada bentuk pMCH, hemoglobin eritrosit rata-rata; MCV, volumer eritrosit rata-rata; TIBC, daya ikat besi totalmia pada beberapa kasus. Pada banyak keadaan, .:-i:t::lr'tianemia ini dipersulit oleh anemia yang disebabkanoleh penyebab lain, seperti defisiensi besi, vitamin 8,,atau folat, gagal ginjal, kegagalan sumsum tulang,hipersplenisme, kelainan endokrin, anemia leuko-eritroblastik, dll; semuanya ini dibahas di Bab 20.ANEMIA SIDEROBLASTIKIni adalah anemia refrakter dengan sel hipokrom ill',dalam darah tepi dan besi sumsum tulang vangmeningkat; anemia ini dipastikan dengan adanya Gambar. 3.13. Sideroblas cincin dengan suatu cincrn granula besi perinuklear pada anemia sideroblastik. (Lihat Gambar Berwarna hal. A-6).banyak sideroblas cincin (ring sideroblnsf) yang pato-logis dalam sumsum tulang (Gb. 3.13). Sideroblas aminolevulinat sintase (ALA-S) yang terdapat padacincin ini adalah eritroblas abnormal yang mengan-dung banyak granula besi yang tersusun dalam kromosom X. Piridoksal-6-fosfat adalah suatusuatu bentuk cincin atau kerah yang melingkari inti, koenzim untuk ALA-S. Jenis lain yang jarang di-bukan beberapa granula besi yang tersebar secara jumpai meliputi defek mitokondria, responsif tiamin,acak yang tampak bila eritroblas normal diwarnai dan defek autosom lain. Bentuk didapat primer yang lebih sering ditemukan adalah salah satu subtipedengan pewarnaan besi. Anemia sideroblastik di- mielodisplasia. Bentuk ini juga dinamakan 'anemia refrakter dengan sideroblas cincin'. Keadaan inidiagnosis brla 15% atau lebih eritroblas dalam dibahas bersama dengan jenis mielodisplasia lainsumsum tulang adalah sideroblas cincin, tetapi pada Bab 13.sideroblas cincin ini dapat ditemukan dalam jumlahyang lebih sedikit pada berbagai kondisi hema-tologik. Anemia sideroblastik digolongkan menjadi bebe-rapa jenis (Tabel 3.8) dan persamaannya adaiahadanya suatu defek dalam sintesis heme. Padabentuk herediter, anemia dicirikan oleh suatugambaran darah yang sangat hipokrom danmikrositik. Mutasi tersering adalah pada gen asam 6-

36 :: :i:n,:.i 1 Kdbitji:sdeffi Fl6malologi'Tabel 3,8. Klasif ikasi anemia sideroblastik perdarahan yang menyebabkan defisiensi besi atau adanya penyakit kronik. Negara asal dan riwayat Herediler Biasanya lerjadi pada pria, dibawa oleh wanita; dan juga jarang terjadi keluarga dapat mengarah pada kemungkinan diag- pada wanita (lihat teks) nosis thalasemia atau hemoglobinopati lainnya. Pemeriksaan fisik dapat juga membantu dalam Didapat | menentukan lokasi perdarahan, gambaran penyakit :. Priner radang kronik atau keganasan, koilonikia, atau pada beberapa hemoglobinopati, adanya pembesaran Mielodisplasia (anemia refraker dengan sideroblas cincin) (lihat hal. 173) limpa atau deformitas tulang. Sekunder Pembehlukan sideroblas cincin juga dapat terjadi di sumsum tulang pada: Pada pembawa sifat thalasemia (thnlassaemin penyakit keganasan sumsum tulang lain, mis. jenis mielodisplasia lain, trnit), eritrosit cenderung berukuran kecil, seringkali mielofibrosis, leukemia mieloid, mieloma dengan MCV 70 fl atau kurang, bahkan jika anemia- obat, misalnya obat antituberkulosis (isoniazid, sikloserin), alkohol, timbal nya ringan atau tidak ada anemia; hitung eritrosit kondisi jinak lain, misalnya anemia hemolitik, anemia megaloblastik, biasanya lebih dari 5,5 x7012 /1. Sebaliknya, pada ane- malabsorpsi, artritis rematoid mia defisiensi besi, indeks eritrosit menurlln secara progresif sesuai derajat anemia dan jika anemianya Pada beberapa pasien, khususnya yang mende-rita jenis herediter, terdapat stlatlt respons terhadap ringan, indeksnya seringkali hanya sedikit di bawahpemberian terapi piridoksin. Defisiensi folat dapatterjadi dan dapat dicoba pemberian terapi asam folat. normal (mis., MCV 75-80 fl). Pada anemia penyakitWalaupun demikian, pada banyak kasus berat, kronik, indeks juga tidak begitu rendah, biasanyatransfusi darah berulang adalah satu-satunya cara MCV dalam kisaran 75-82 fl.untuk mempertahankan kadar hemoglobin yangcukup dan penimbunan besi akibat transfusi menjadi Peineriksaan besi serllm dan TIBC atau peme-suatu masalah utama. Pengobatan lain yang telahdicoba pada mielodisplasia (mis. eritropoietin) dapat riksaan feritin serum mempakan pemeriksaan yangdicoba pada bentuk didapat primer (Bab 13). umllm dilakukan untuk memastikan diagnosis defi- siensi besi. Pemeriksaan sTfR juga berguna untuk Keracunan timbal membedakan anemia defisiensi besi dari anemia penyakit kronik. Elektroforesis hemoglobin denganTimbal menghambat sintesis heme dan globin pada pengukuran HbA, dan HbF dilakukan pada semuasejumlah titik. Selain itu, timbal menggangglr peme- pasien yang dicurigai menderita thalasemia ataucahan RNA dengan cara menghambat enzim piri-midin 5' nukleotidase yang menyebabkan akttmulasi hemoglobinopati lain dari riwayat keluarga, asalRNA terdenaturasi dalam eritrosit, RNA tersebut negara, indeks eritrosit, dan sediaan apr.rs darah.mem- berikan gambaran yang disebut titik-titik baso- Defisiensi besi atar,r anemia penyakit kronik dapatfrlik (bnsophilic stippling) pada pewarnaan biasa juga terjadi pada subyek-subyek tersebut. Pembawa(Romanowsky) (lihat Gb.2.76). Anemia dapat hipo- sifat thalasemia B ditandai oleh peningkatan FIbA, di atas 3,Soh, tetapi pada pembawa sifat thalasemia crkrom atau secara predominan hemolitik, dan tidak terdapat kelainan pada pemeriksaan hemoglo-sumsum tulang dapat menunjukkan adanya sidero-blas cincin. Terdapat peningkatan kadar protopor- bin sederhana, sehingga diagnosis biasanya ditegak-firin eritrosit bebas. kan dengan menyingkirkan semua penyebab eritrosit Diagnosis banding anemia hipokrom hipokrom lain dan hitung eritrosit >5,5 x 1012/1. Tabel 3.7. mencantumkan pemeriksaan laboratorium yang mungkin diperlukan. Anamnesis klinis sangat Pemeriksaan DNA dapat digunakan Lrntuk memasti- penting dilakukan untuk mengetahui adanya sumber kan diagnosis. Meskipun demikian, pada beberapa Tabel 3.9 Penyebab beban besi yang berlebihan Peningkalan absorpsi besi Hemokromatosis herediter (primer) Eritropoiesis yang tidak efektif, misalnya Peningkatan asupan besi Trans{usi eritrosit berulang talasemia intermedia, anemia sideroblastik Penyakit hati kronik Siderosis yang ditemukan pada orang Atrika (akibat diet dan genetik) Siderosis akibat transfusi

? ::.i:a' i:-tnli{,ilt ;i:: 37jrjj;:*,.:i::::!:.1i 1ii lrI!{:r.,1:::. rl ::pasien thalasemia cr, beberapa eritrosit memperlihat- plasma dan karena itu dianggap kekurangan besi.kan adanya deposit Hb H (0) pada preparat retiku- Defisiensi besi pada enterosit kriptr.rs meningkatkanlosit (Bab 6). ekspresi protein DMT-1, sehingga ketika sel men- Pemeriksaan sllmslrm tulang perlu dilakukan jika capai ujung vili, meningkatkan absorpsi besi dalam usus jika dibandingkan dengan cadangan besi tubuhterdapat kecurigaan adanya diagnosis anemia (Gb.3.4).sideroblastik, tetapi biasanya tidak diperlukan untukmenegakkan diagnosis anemia hipokrom lain. Kelebihan besi yang diakibatkannya memsak sel parenkim dan pasien datang dengan penyakit hati,PENIMBUNAN BESI gangguan endokrin seperti diabetes atau impotensi,Tidak ada mekanisme fisiologik untuk mengelimi- penyakit jantung, pigmentasi kulit (lihat juga Bab 6),nasi besi berlebihan dari tubuh sehingga absorpsi dan artropati (akibat deposisi pirofosfat). Gejalabesi secara normal diatur dengan baik untuk men- biasanya timbul pada orang dewasa di atas usia 40cegah terjadinya akumulasi. Penimbunan dapatterjadi pada penyakit yang disertai absorpsi ber- tahnn. Penegakan diagnosis ditunjukkan darilebihan atau transfusi darah kronik. Penimbunan peningkatan saturasi transferin serum dan feritinbesi berlebihan dalam jaringan dapat menyebabkan yang disertai dengan pemeriksaan mutasi HFE.kerusakan yang serius pada organ tubuh, khususnyajantung, hati, dan organ endokrin. Penyebab kele- Biopsi hati dilakukan untuk menilai kuantitas derajatbihan besi dicantumkan dalam Tabel 3.9. Terapi penimbunan besi dan menilai kemsakan hati.khelasi besi dibahas dihal.72. Pengobatan adalah dengan venaseksi teratur, tiap unit darah yang hilang akan mengeluarkan 200-250 mg besi dan dipantau dengan pemeriksaan besi se- rum, TIBC dan feritin serlrm, serta pemeriksaan fungsi organ. Hemokromatosis herediter (genetik, prime| KEPUSTAKAANPada keadaan autosomal resesif ini terjadi absorpsi Anderson G.J. and Powell L.W. (1999) Haemochromatosisbesi berlebihan di saluran cerna. Gen yang terlibat di and control of intestinal iron absorption. Lancet 353,sini adalah HFE dan sebagian besar pasien bersifathomozigot dengan mutasi missense (845G menjadi A) 2089-90pada gen HFE yang menyebabkan insersi residutirosin dan bukannya sistein pada protein matur Andrer.r's N.C. (1999) Disorders of iron metabolism. N.(C282Y). Alel ini mempunyai prevalensi sekitar satu Engl. l. Med.341, 1986-95.dalam 300 pada populasi kulit putih. Gen HFE Andrews N.C. (2000) Iron metabolism and absorption. Reu. CIm. Erp. Hentntol. 4,283-301.terletak dekat lokus kompleks histokompatibilitasmayor (major histocompatibility compler, MHC) di Barton J.C. and Edwards C.Q. (eds) (2000) Haemochro-kromosom 6 dan dikaitkan dengan antigen leukosit mntosis. Cambridge University Press, Cambridge.manusia (human leucocyte antigen, HLA)-A3 dan-B8. Brittenham G.M. (1991) Disorders of iron metabolism: ironMutasi kedua yang menyebabkan terjadinya deficiency and overload. In Hematology: Basic Principlessubstitusi histidin ke asam aspartat H63D ditemukanbersamaan dengan mutasi C282Y pada sekitar 5% and Prnctice (eds R. Hoffman, E.J. Benz, S.J. Shatill, B.pasien tetapi penderita H63D homozigot tidak Furie and H.J.Cohen). Churchill Livingstone, New York,menderita penyakit ini. Mutasi pada gen lain (misal pp.329-49.HFEr) menyebabkan hemokromatosis genetik tipeIain, mis. bentuk juvenil yang terjadi sebelum usia 30 Camaschella C., De Gobbi M. and Roetto A. (2000) Heredi- tary hemochromatosis: progress and perspectives. Reo,tahun. CIin. Exp. Hematol. 4,302-21. Mutasi C282y menyebabkan terjadinya kega- Feder J.N. et nl. (1996) A novel MHC class I-like gene isgalan dalam mengekspresikan HFE di permukaan mutated in patients with hereditary haemochromatosis.basolateral sel kriptus. Konsekuensi dari kegagalanini tampaknya adalah bahwa sel kriptus duodenum Nnt. Genet. 13, 399-408. Kuhn L.C. (1991) mRNA-protein interactions regulate criti-tidak mampn memasukkan besi dari transferin cal pathways in cellular iron metabolism. Br. l. Haentntol. 79, r-6. Zoller M., Pietroangelo A., Vogel W. et nl. (1999) Duodenal metal transporter (DMT-1, NRAMP-2) expression in pa- tients with hereditary haemochromatosis. Lancet 353, 2120-3.