Bagian 2 Pertumbuhan

Pertumbuhan: I Faktor pertumbuhan selular(aJ Siklus sel serla hormon ?ertumbuhan dan taklor perlumbuhan yanq terkail lt orm on p erEurrbuh an (GH) IGF-1 Herno?alelin lnsulin ?rolaktin Laklogen plasenLa (?L) Epidermal qrowLh factor (EGF) Fibroblast 4rofih factor (FGF) lnsulin-like 7rowth factor (IGF) lnLerletkin Nerve 4rowLh factor Platelet-derived 4 rowth factor (7D GF) Transformin4 qromh facLor (IGF) Daltar iil belufr 5eluruhnya(b) Mekanisme kerja NGFNGF berlkaLan denqan dua ?e;e?Lor yanqberbeda yangmemicu ouaLu kaskaAe miqraei membran dan miqrasi inl,raadularserl;a reakei-reaksl y ang menThas)lkan akf,iv agi trankripsionalAan sint eoio praNelnce NGF y ang b erikaLan den 1an trtree,eryor memicu reakoi inlraoelulati$'ffi tj ffiSintesio ?raf,eln de navo I + Kaskade reakst intraselularSkenario klinis fase M. Sel-sel baru ini dapat tetap di Gn (misalnya neuron, sel otot), atau memasuki G, untuk mengulangi siklus. Sel-Tumor yang mensekresikan IGF-I dan IGF-2 telah ditemukan sel tumor dapat tetap pada Go sebelum kembali memasukipada manusia. Tumor-tumor ini sangat jarangl Tumor ini G,. Faktor pertumbuhan dan hormon bekerja pada fase-fase spesifik siklus sel.merupakan bagian dari kelompok tumor neuroendokrin,yang paling sering adalah karsinoid. Pasien dengan tumor Faktor pertumbuhan Faktor pertumbuhan seperti insulin atau insuline-like growth-neuroendokrin dapat datang dengan episode hipoglikemik berat factor (lGF-l, IGF-2). IGF-1 dan IGF-2 memediasi kerjadan konfirmasi adanya hipoglikemia pada pasien non-diabetik hormon pertumbuhan dan memiliki efek metabolik penting lain.harus selalu dilakukan. Tumor primer mungkin sulit dilokalisasi GH menyebabkan pelepasan IGF-1 dan IGF-2 dari hati, meskidan pasien membutuhkan terapi spesialis dari tim yang terdiridari ahli endokrinologi, ahli bedah, dan ahli onkologi. IGF-1 adalah yang paling tergantung GH. Keduanya bersirkulasi dalam plasma terikat pada protein yang dikenal sebagai proteinPertumbuhan dan proliferasi selular pengikat IGF (IGF-binding protein, IGF-BP), dengan 6 tipeSiklus selFase pertumbuhan adalah G,, yang mempersiapkan sel untfk spesilik yang sudah dikenali. Respons seluiar terhadap IGFfase sintesis S, dan selama waktu tersebut terjadi duplikasiDNA (Gambar 8a). Sel membelah menjadi dua sel anak pada dimediasi oleh reseptor IGF spesifik yang serupa namun22 Pertumbuhan Pe(umbuhan: I Faktor pertumbuhan selular

berbeda dari reseptor insulin. Kadar IGF-I dan IGF-2 dalam fibroblas. TGF-a merupakan peptida dengan 50 asam amino,plasma tetap konstan pada orang dewasa yang sehat karena yang secara struktural serupa dengan EGF. Faktor ini berikatanstabilitas protein pengikatnya. mRNA IGF-l dapat dideteksi dengan reseptor EGF dan memiliki berbagai kerja ya4g serupa dengan EGF. TGF-o sendiri paling tidak terdapat dalam limapada banyak jaringan tubuh dan mungkin memainkan peran yangtidak tergantung GH dalam pertumbuhan jaringan. Produksinya bentuk (TGF-ct t hingga TGF-a 5).distimulasi oleh insulin dan hiperinsulinemia pada obesitas dapat TGF-P juga paling tidak terdapat dalam lima bentukmempengaruhi konsentrasi IGF-1 dan IGF-BP yang bersirkulasi. (TGF-13 t hingga TGF-13 5) dan pertama kali ditemukan pada Insulin. Terpisah dari perannya dalam pengontrolan trombosit. TGF-F ada dalam sebagian besar sel, terutama dalammetabolisme karbdhidrat, insulin merupakan hormon anabolik. matriks tulang di mana faktor ini penting dalam diferensiasiTanpa insulin, katabolisme protein akan ditingkatkan danambilan asam amino ke dalam otot akan dihambat, seperti dan pertumbuhan kondrosit, osteoblas, dan osteoklas.juga translasi mRNA. TGF-|3 dapat merupakan stimulator atau inhibitor Laktogen plasenta Qtlacental lactogen, PL) merupakanhormon plasenta. Banyak kerja PL serupa dengan kerja peftumbuhan sel-sel nonendotel, tergantung pada ada atau tidakprolaktin. PL memacu pertumbuhan sistem duktus mamaria, adanya faktor lain. TGF-P tidak berikatan dengan reseptor EGF.sintesis protein susu, dan pemasukan sulfur ke dalam kartilago. TGF-P dapat mempakan stimulator atau inhibitor pertumbuhanPL mungkin berperan pada perkembangan kelenjar mamariadan dalam penyiapan kerja prolaktin sesudah melahirkan. organ dan tumor, serta memodulasi kerja faktor pertumbuhanPL mengantagonis kerja insulin dan memacu pemanfaatan lain, termasuk EGF. TGF-[3 memiliki struktur yang homologasam amino dan glukosa pada fetus. Selama trimester kedua dengan hormon-penghambat Miillerii dan inhibin.kehamilan, PL mungkin mengambil alih peran chorionicgonadotrophin yang kadarnya mulai menurun. Famili faktor pertumbuhan fibroblas (fibroblast growth factor, FGF) mencakup faktor pertumbuhan asam, faktor Prolaktin (PRL) memacu sintesis susu. Bersama dengan pertumbuhan basa, faktor pertumbuhan keratinosit, dan faktorsteroid adrenal dan estrogen, PRL menstimulasi pertumbuhan pertumbuhan polipeptida lainnya yang memiliki beberapa sifatsistem duktus mamaria. Nerve growthlaclor (NGF) memiliki struktur yang serupa yang sama tetmasuk homologi sekuens substansial, peningkatandengan proinsulin. Faktor ini disekresikan dalam jumlah besar angiogenesis, pengikatan heparin dan kerja mitogenik padaoleh kelenjar submandibular di bawah pengaturan triiodotironin, beberapa tipe sel yang berbeda. Faktor ini juga disebut sebagaitiroksin, dan testosteron, dan ada dalam jumlah besar pada faktor pertumbuhan pengikat heparin (heparin-binding growthludah pria. Perlunya NGF sangat kritis bagi pertumbuhandan regenerasi saraf dan mungkin berperan periting dalam factor, HBGF). Pengikatan pada heparin menstabilkan taktor-perkelahian, karena dilepaskan ke dalam aliran darah dalam faktor tersebut dan meningkatkan aktivitas biologisnya.jumlah besar ketika tikus jantan berkelahi. NGF, sama dengansebagian besar faktor pertumbuhannya, terikat pada reseptor I'aktor pertqmbuhan turunan trombosit (platelet-membran untuk mencetuskan reaksi kaskade intraselular yang derived growth .factor, PDGF) disintesis dan disimpan di dalam trombosit, dan dilepaskan saat trombosit teraktivasimenghasilkan sintesis protein de novct (Gambar 8b). selama cedera pembuluh darah. Jaringan lain mensintesis dan Penyuntikan antiseum NGF pada embrio tikus yang sedang menyimpan PDGF. Peptida ini merupakan heterodimer yangberkembang menyebabkan kerusakan luas bagian simpatis terdiri dari rantai A dan B. dan membentuk satu famili besarsistem saraf otonom. NGF menginduksi pertumbuhan neurit yang terdiri atas PDGF (AA), (AB), dan (BB). AB merupakandan berperan dalam menuntun serabut simpatis yang sedang bentuk paling dominan yang ada pada trombosit. Terdapatberkembang menuju organ yang akan dipersarafl. Sel-sel pada dua reseptor yang berbeda untuk PDGF, satu yang mengenalijalur pertumbuhan akson mensintesis dan melepaskan NGF. seluruh heterodimer dan satu lagi hanya mengenali BB. PDGFPada otak, NGF mungkin berperan dalam mempeftahankan merupakan promoter pertumbuhan sel yang kuat, memiliki sifat kemotaktik kuat dan tampaknya berperan dalam prosesmemori karena NGF mengembalikan pembelajaran dan memori peradangan, serta pertumbuhan tumor dan sel.pada tikus dengan lesi otak yang menandakan NGF mungkin Eritropoietin merupakan faktor penstimulasi eritrositberguna pada penyakit Alzheimer. yang diproduksi di ginjal dan menuju sumsum tulang untuk menstimulasi produksi sel-sel darah merah matur. Dalam Faktor pertumbuhan epidermal (epidermal growth plasma, eritropoietin memiliki waktu paruh 5 jam, sementarafactor, EGF) merupakan peptida dengan 53 asam amino yang efeknya tidak tampak hingga paling tidak 36 jam, suatu urutandiisolasi dari kelenjar liur tikus, di mana EGF berikatan dengan waktu yang konsisten dengan peluang bahwa eritropoietinprotein pengikat EGF. EGF dilepaskan oleh agonis adrenegik menghasilkan urutan kejadian-kejadian hemopoietik yang tidako, menandakan bahwa pelepasannya dilakukan oleh kontrol tergantung pada keberadaannya secara terus-menerus untukotonom. Pada embrio tikus dan tikus neonatus, EGF memacu penyelesaian.proliferasi sel-sel epidermis, pembukaan kelopak mata, danerupsi gigi. EGF memacu maturasi epitel paru-paru yang Interleukin merupakan satu famili yang terdiri dari palingsedang berkembang, keratinisasi kulit, dan fosforilasi protein.EGF terdapat dalam ASI sebagai faktor mitogenik. tidak delapan protein. Interleukin merupakan contoh sitokin, satu kelompok protein larut air yang bekerja sebagai komunikator Transforming growth factor (TGF). TGF-o dan TGF-pmerupakan peptida yang menyebabkan pertumbuhan sel-sel interselular. IL-1 diproduksi oleh makrofag teraktivasi, dan menstimulasi produksi IL-2 oleh sel T serta proliferasi dan diferensiasi sel-sel B. IL-2 diproduksi oleh sel T yang teraktivasi pada respons imun. IL-6 merupakan interferon-p yang disintesis oleh fibroblas dan beberapa sel tumor. IL-6 meningkatkan sintesis imunoglobulin dan memiliki aktivitas antivirus. Pertumbuhan: I Faktor pertumbuhan selular Pertumbuhan 23

Pertumbuhan: ll Pertumbuhan normal(a) Gambaran danlerapi defieienei GHTerawakan perdek lnieksi Gll GambaranVlaiahlampak (C, 1 -O,3 n1q/ k1l minqqr') narffi2)maLur I eraVi ho r rn o n p erLumb uh anKe1emukanscnlraMa55a otatberkuran,4 (c) Grafikpertumbuhan(b) D efisi ensi GH i di op atik ' 3 lo 20 years: Eoys ior-*g\" percentileNgAME _*,**' ,*_ _- $taturslor-age and Weiglrt RECoRrs Gaqallumbuh, walah khas24 Pertumbuhan Pertumbuhan: ll Pertumbuhan normal

Skenario klinis Tabel 9.1 Kisaran kadar estriol yang diharapkan dalam kehamilanPerawakan pendek pada anak-anak merupakan keluhan yang Kisaran yang Usia Kisaran yang Kehamilansering terjadi. Kebanyakan anak yang pendek tidak mempunyai gestasi diharapkan gandakelainan yang dapat diidentifikasi sehingga perlu dilakukan Usia diharapkan (ng/ml-) (itg/ml)pengukuran tinggi badan berkala yang akurat dan penghitungan gestasi (ng/ml)kecepatan pefiumbuhan. Perawakan pendek dapat disebabkan olehberbagai hal, mulai dari faktor nutrisi dan psikososial, sampai 1.2 0,3-1,0 1/ i< 2,1 16 318gangguan endokrin dan sindrom dismorfik genetik. 13 0,3 1, r t a_17 320 14 0,4-1,6 26 2l Defi siensi horrhon perlumbuhan (growt h hormone deJiciency, 3,0- 18 I a1 15 \,04,4 28 29GHD; Gambar 9a) dapat disebabkan oleh berbagai hal yang 30-3 1 1 )-rn /1aberhubungan dengan defek kongenital struktur garis tengah 16 1,4-6,5hipotalamus dan hipofisis, lesi akibat trauma perinatal atau infeksi J l--l -J 3,6 22 525sistem saraf pusat, tumor primer dan sekunder pada hipotalamus 1'7 1,5-6,6 4,6 23 639dan hipofisis, hipoflsitis autoimun, dan pascaradiasi kepala. 34-35 1,39Pada sebagian besar kasus penyebabnya tidak diketahui (GHD 18 1,6-8,5 36 31 5,r 25'idiopatik'; Gambar 9b). Anak dengan GHD datang dengan 19 1,9 11 38-39 9-38gagal tumbuh dan gambaran khas yang berkaitan dengan efek 1042 1 )_)A 13-40GH pada komposisi tulang dan tubuh. Tampilan muka terlihat 20 2,1 13tidak dewasa dengan depresi zona sentral dan dahi menonjol 21 2,6,14 / ,6-J /yang merupakan efek kekurangan GH pada maturasi tulang 8,0-39tengkorak. Anak dengan GHD mengalami penurunan massa ototdan peningkatan deposit lemak sentral akibat kurangnya efek Tabel 9.2 Kadar estriol dalam kehamilan (sindrom Down)metabolik GH. Jika tidak diterapi, mereka hanya akan mencapai65-70Va dari tinggi badan masa dewasa yang diprediksikan dan Usia Median Medianhal ini dapat diatasi dengan terapi pengganti GH sedini mungkin gestasi\" (nmol/L) (ng/mL)(Gambar 9a). l-5 19 5,34 1,54Pertumbuhan normal 16 108 1,tr 2,05Pertumbuhan prenatalLaju pertumbuhan merupakan indeks perkembangan fisik I1 311 8.91 ) <7dan mental yang informatif, baik prenatal maupun postnatal.Pertumbuhan dan perkembangan intrauterin yang normal ilt r62 10,68 3,08bergantung pada asupan makanan dan keadaan kesehatan ibu 19 14 12,4s 1sodan dihambat oleh asupan alkohol dan perilaku merokok ibu.Pengaruh endokrin pada pertumbuhan dan perkembangan 20 22 l/ )( 4,|.intrauterin belum dapat dijelaskan. 21 l6 16,0 r 4,62 Estriol takterkonjugasi maternal yang bersirkulasi me-rupakan indeks pertumbuhan janin normal yang penting. Fungsi \"Usia gestasi 15 minggu berarti 14 minggu + x hari (x < 7); nilai diambilestriol belum diketahui sepenuhnya namun hormon ini diketahui dengan ultrasonografi. N: jumlah observasi.diproduksi oleh plasenta dari prekursor steroid yang berasal dari keluarga. Higiene buruk, kemiskinan, dan malnutrisi menghambatjanin dan ibu. Tabel 9.i menunjukkan jumlah yang diharapkan pertumbuhan sebelum dan sesudah kelahiran. Merokok,selama kehamilan. Jumlah yang berkurang dapat menunjukkan penyalahgunaan alkohol, dan obat-obatan berdampak buruk padakemungkinan pertumbuhan janin terhambat atau sindrom Down janin dan anak yang sedang tumbuh. Malnutrisi berkaitan dengan(Tabel 9.2). beberapa efek simpang sistem endokrin, antara lain berkurangnyaPertumbuhan postnatal konsentrasi IGF-1 yang bersirkulasi, berkurangnya reseptor GH,Pertumbuhan tinggi dan berat postnatal dinilai berdasarkan dan defek reseptor post-GH yang disertai peningkatan GH serumkurva pertumbuhan yang telah distandardisasi (Gambar 9c). yang sudah dapat diperkirakan.Laju pertumbuhan tertinggi adalah selama perkembangan janindan sesaat setelah kelahiran. Terdapat lonjakan pertumbuhan Setiap bentuk penyakit kronik, terutama yang berkaitanpada anak laki-laki dan perempuan antara 6% dan 7 tahun,diikuti dengan plateau (fase mendatar) dan kemudian lonjakan dengan malabsorpsi, seperti penyakit seliaka atau penyakit radangpertumbuhan pubertas yang tajam. Pertumbuhan berkurang usus, dapat mengganggu pertumbuhan dan harus disingkirkansaat terjadi fusi epifisis tulang panjang oleh steroid seks, yang sebelum menyarankan seorang anak menjalani pemeriksaanmenandakan telah lengkapnya pertumbuhan dan maturasi. endokrin yang panjang untuk perawakan pendeknya. Pertumbuhan normal dipengaruhi oleh faktor genetik, Hormon endokrin bersifat esensial bagi pertumbuhan postnatal. Hormon pertumbuhari (GH) mengeluarkan efeknyasosioekonomi, dan nutrisi, serta penyakit kronik. Terdapat korelasi secara langsung melalui perantara insulin-like growth .factor.antara tinggi orangtua dan tinggi anak yang bersifat terkait Gangguan sintesis, sekresi, atau kerja GH dapat berasal darijenis kelamin. Korelasi antara panjang lahir, Iaju pertumbuhan, hipotalamus, kelenjar hipofisis, pada lokasi produksi IGF-1,dan tinggi badan akhir tercatat dengan jelas pada beberapa atau pada organ target hormon. Oleh karena itu, kelainan GH pada anak dapat muncul diserlai dengan rendahnya atau tidak adanya konsentrasi GH yang bersirkulasi (seperti pada defisiensi GH idiopatik), atau dengan peningkatan kadar GH seperti yang terlihat pada kelainan reseptor GH pada sindrom Laron. Hormon tiroid bersifat esensial bagi perkembangan normal intrauterin dan postnatal; defisiensi tiroid padajanin menyebabkan kelainan mental dan keterlambatan perkembangan, sedangkan hipotiroidisme yang didapat postnatal menghambat pertumbuhan namun biasanya tidak memengaruhi perkembangan mental. Terapi glukokortikoid berlebihan pada masa anak-anak juga dapat mengganggu pertumbuhan. Steroid seks gonad bersifat esensial bagi lonjakan pertumbuhan pubertas yang normal, dan individu dengan keterlambatan pubertas bisa datang dengan perawakan pendek sefta keterlambatan perkembangan. Pertumbuhan: ll Pertumbuhan normal Pertumbuhan 25

Pertumbuhan: lll Hormon pertumbuhan(a) Keluarga hotmon ?oli?eptida (inset: evolusi) NHz Hormon (c) Mekaniamekerjaroac gerLumbuhan 6 Hormon perLumdthanHOOC NHz lakloqen plaeenta NHz Trolaktin ?ralaktin Hormonpertumbuhan I Hormon LakNoqen perLumbuhan plaeenta II v Y Tranekripei lletaboltErne(b) Kerja ho rmo n p e rlumb uh a n g)ukosa Kerja direk danindirek N ukleue 9fN giqnal traneducer and activaLor of Lranocripltion arkuatus lRg lnoulin recepl:ar gub6t ral;e HiVofois Erninensia JAKZ Tirosinkinase anlteriar ffieAtana)el eomalotrop I Lokaetfosfarila.iberenerqilinqgi Hlpolsis larmon oerLumbrhan ?ooLeriarKerja tndirek Kerla direk[il]|l:5:r*tey,.JllFL\"iponisi;s^ll?reatvKrbv\"la;n--*ua;n4al , Ad;p\"t,t-l I t'pot'gts I I J Gliserol, aeam lemakbebasKerja di sellemak,hati, dantulang IGF-126 Pertumbuhan Pertumbuhan: lll Hormon pertumbuhan

Skenario klinis menstimulasi lipolisis dan pada otot hormon ini menstimulasi sintesis protein. Reseptor GH fungsional juga terdapat diHormon pertumbuhan diperlukan untuk mempertahankan tulang, menstimulasi produksi lokal IGF-1 pada kondrositkesehatan pada masa dewasa maupun untuk memacu proliferatif.pertumbuhan pada masa anak-anak. Orang dewasa dengandefisiensi hormon pertumbuhan (growth hormone deficiency, Kerja direk GH bersifat diabetogenik karena kJrja hormonGHD) secara flsik dan psikologis kurang normal daripadaorang dengan kadar hormon normal, akibat dampak alami ini berlawanan dengan insuiin dan bersifat lipolitik di sel lemakGH. Kebanyakan pasien dengan GHD masa dewasa mengidap dan glukoneogenik di sel otot. Kerja ini terganggu bila terdapatpenyakit hipotalamus-hipofisis, biasanya adenoma hipofisis. gangguan pada kerja GH.GHD dapat merupakan bagian dari penyakit atau dapat diinduksi Reseptor hormon pertumbuhan (Gambar 10c). Mekanismeoleh pembedahan atau radioterapi hipofisis. Sejumlah kecilpasien dengan GHD masa dewasa mengalami GHD idiopatik kerja GH masih dalam penelitian. Hormon ini memilikipada masa anak-anak. reseptor spesifik pada membran sel target. Reseptor hormon Sindrom GHD masa dewasa ditandai dengan kelainan perlumbuhan merupakan polipeptida dengan 619 residu yangmetabolisme, komposisi tubuh dan densitas tulang, sertagambaran psikologis seperti mood rendah, kurang percaya diri, terorganisasi ke dalam tiga domain yang berbeda, yaitu domainansietas, dan terisolasi secara sosial. Orang dewasa dengan GHD ekstraselular pengikat-ligan, segmen transmembran tunggal, danmengalami peningkatan faktor risiko untuk penyakit jantung, domain intraselular. Reseptor ini merupakan bagian dari familiterlihat dari penurunan massa tubuh bebas lemak, peningkatan reseptor sitokin tipe I hematopoietik. Domain ekstraselular padadeposit lemak sentral, peningkatan konsentrasi kolesterol dan reseptor GH terdiri dari 792 residu dan telah ditemukan pada reseptor dan sebagai protein isoform yang bersirkulasi yangLDL yang berbahaya, serta peningkatan deposit ateromatosa disebut protein pengikat reseptor hormon pertumbuhan, yangdi sepanjang sistem arteri. Densitas mineral tulang berkurang digunakan sebagai petanda integritas jumlah reseptor. Setiapdan terdapat peningkatan risiko fraktur. Kualitas hidup yangburuk merupakan gambaran yang menonjol dari sindrom ini dan molekul asimetris pada GH berikatan dengan dua domaintelah dibuktikan dengan penilaian kesehatan psikologis. Terapi pengikat homolog pada dua reseptor GH yang terpisah, danpengganti GH diberikan setiap hari dengan injeksi subkutan terdapat efek sekuensial, yaitu satu bagian dari molekul GHGH manusia rekombinan. harus berikatan terlebih dulu pada satu reseptor baru kemudianHormon pertumbuhan (GH) diikuti dengan reaksi pengikatan pada reseptor lain, sehingga sel tersebut memberikan respons yang sesuai.Sifat kimia dan sintesis Transduksi sinyal. Tidak ada laporan mengenai perubahanGH disintesis di sel somatotrop pada kelenjar hipofisis anterior.GH merupakan bagian dari famili hormon polipeptida, bersama pada sistem cAMP atau fosfoinositol (PLC/IP3). Setelah terjadiprolaktin (PRL) dan laktogen plasenta (PL; Gambar 10a). GH reaksi pengikatan, domain sitoplasmik pada reseptor akanmerupakan polipeptida yang terdiri dari 191 asam amino rantaitunggal, dan memiliki banyak struktur yang homolog dengan menarik tirosin kinase JAK2 dan kemudian terjadilah fosforilasiPL dan PRL. Ketiganya merupakan turunan dari prekursor yangsama, walaupun setiap hormon memiliki gennya tersendiri. reseptor dan JAK2. Residu fosfotirosin pada JAK2 danKetiganya memiliki gen leluhur yang sama, di mana gen GH/PL reseptor hormon pertumbuhan memiliki l,okasr docking untukterpisah sekitar 400 juta tahun yang lalu, sefta gen GH dan beberapa protein intraselular pemberi-sinyal yang memilikiPL terpisah sekita.r 85-100 juta tahun yang lalu. Gen GH dan motif fosfotirosin, contohnya domain SH2. OIeh'karena itu,PL berada sebagai kopi multipel pada kromosom 17, dan genPRL merupakan kopi tunggal pada kromosom 6. Fibroblas kompleks hormon pertumbuhan-reseptor memungkinkan JAK2tikus mensintesis peptida yang disebut proliferin, yang memiliki untuk memfosforilasi sejumlah protein yang berbeda, sehinggastruktur homolog yang signifikan dengan GH, PRL, dan PL, timbul respons seiuiar. Substrat fosforilasi oleh JAK2 meliputisehingga famili hormon ini diduga lebih luas daripada yang substrat reseptor insulin (insulin receptor substrate, IRS),semula diperkirakan. GH dan PRL berada di hipofisis dan reseptor glukokortikoid, reseptor faktor pertumbuhan epidermal,plasma dalam lebih dari satu bentuk; hal ini mencerminkan transduser sinyal dan aktivator transkripsi (signal transducers and activators of transcription, STAI), dan lain-lain.adanya struktur-struktur yang heterogen. Respons selular bergantung pada molekul apa yangKerja hormon pertumbuhan (Gambar 10b) terfosforilasi, dan hasilnya dapat berupa perubahan metabolikKerja GH yang paling dramatis adalah pada pertumbuhan otot atau aktivasi atau represi transkripsi. Sebagai contoh, aktivasidan tulang skelet. Kerjanya dapat dibagi menjadi kerja direk substrat reseptor insulin menghasilkan efek menyerupai-dan indirek. insulin pada hormon pertumbuhan, sementara aktivasi Kerja indirek hormon pertumbuhan. GH bekerja pada STAI menyebabkan aktivasi transkripsi. Reseptor hormonhati untuk menstimulasi sintesis dan sekresi IGF-I peptida pertumbuhan diregulasi oleh protein inhibitor intraselularyang menstimulasi pertumbuhan tulang. Pada sel lemak, IGF-1 yang mencegah pertumbuhan yang tidak teregulasi. Contoh regulator antara lain: (i) protein yang mengandung domain SH2, yaitu tirosin fosfatase yang mendefosforilasi reseptor dan tirosin kinase JAK2; dan (ii) supresor pada pensinyalan sitokin (sapres sors of cytokine signalling, SOCS) yang berikatan dengan JAK2 dan memblokade aktivitas kinase. Penemuan pada penelitian dasar ini merupakan berbagai macam kemungkinan pendekatan baru bagi terapi penyakit yang berkaitan dengan hormon pertumbuhan. Pertumbuhan: lll Hormon pertumbuhan Pertumbuhan 27

Pertumbuhan: lV PatofisioNogi(a) G amb ar an klinis akr om eg ali 9akt1;kepa a (c) tangan pada akromegali dibandingkan d en g an I, an g an n o r m al (te n g ah) Teninqkalar )tpalar lKerin4at gupnatbtla Kardtomeqali (d) Giqi denqan jaraklebar pada pasien Tembeaaran bibir akromeqali dan hiduna HiperLensi | )l )ran ltaAn Gigt y ang b erjarak )eb ar Dtabe,Iee TroqnaIi.rne ?araslesia Iiromeqali + sinb,rom terawonqar I Ut ufrn karVal Lanqan Artropaltt Ukuran kaki(b) Regulasi sekresi hormon pefi,umbuhan (e) Gambaranwajah pasienberusia 56 tahun dengan akromegali )bal Asanarnlno GHRFI mRNAFueal, Tid,tr Slero d eekeyanqlebih 0lahraqa )ffi +atinqqi 3trce I Agonie alfa I Trsnclaq I Y LCIU\"--W-WF NH GHRH (44 asam amino) o Aanqun Iid,ur Hormon Veiumbuhan lca,1 20.40 24.4a o6.aaEfel Verlumbuhar Jam28 Pertumbuhan Perlumbuhan: lV Patofisiologi

$kenario klinis atau tidak terdeteksi dengan lonjakan sekresi yang intermiten. Tonus somatostatinergik diduga merupakan penentu palingKelebihan sekresi GH menyebabkan sindrom akromegali yangkhas. Tn SJ adalah seorang koki berusia 53 tahun yang selama penting bagi puncak produksi GH-produksi somarosrarinini sehat dan jarang pergi ke dokter. Saat ini ia datang ke ctihubungkan dengan puncak GHRH dan pelepasan QH. Kontrol umpan balik fisiologis pada pelepasan GH dimediasi oleh faktordokter umum dengan nyeri pada sendi-sendi tangannya yang perlumbuhan menyerupai insulin (IGF-1) yang menstimulasimengganggu pekerjaannya. Dokter beryikir Tn SJ mengalami sekresi somatostatin dari hipotalamus dan menghambat sekresiakromegali dan mengajukan beberapa pertanyaan yang GH secara langsung.berhubungan dengan gejala-gejalanya, dan kemudian doktermenemukan sejumlah kelainan pada pemeriksaan. Dokter Patofisiologi sekresi hormon pertumbuhanmerujuk Tn SJ ke Klinik Endokrin setempat di mana diagnosisakromegali dikonfirmasi dengan pemeriksaan biokimiawi. Defisiensi GHSecara khusus, kadar GH plasma Tn SJ meningkat sampai Penyebab defisiensi GH bisa bersifat genetik, yang menyebabkan45 mU/L dan gagal tumn selama tes toleransi glukosa dan postur pendek pada anak (Bab 9), atau bersifat didapat, yangkonsentrasi IGF-1 plasmanya meningkat 5 kali lipat di atas menyebabkan sindrom GI{D (growth hormone deJiciency,batas normal. Pemeriksaan MRI hipofisis membuktikan adanyamakroadenoma hipofisis yang keluar dari fossa hipofisis ke defisiensi homon pertumbuhan) pada orang der,vasa. Defisiensi GH diterapi dengan penggantian hormon pefiumbuhan manusiadalam rongga suprasellar namun tidak menekan kiasma optikum. (human growth hormone, hGH). hGH awalnya diekstrakTumor ini memberikan respons yang baik terhadap pembedahan dari hipofisis manusia yang tetah meninggal, namun saat inihipofisis dan radioterapi sesudahnya, dengan resolusi pada disintesis dengan teknik DNA rekombinan, yang mengurangi bahaya yang timbul jika menggunakan material dari manusiabanyak gambaran akromegali. Gambaran klinis akrornegali yang memiliki risiko infeksi.ditunjukkan pada Gambar 1la.Regulasi sekresi hornnon pertLrmbuhan Kelebihan GH Kelebihan sekresi GH mengakibatkan akromegali pada orangSekresi hormon pertumbuhan (GH) diregulasi terutama oleh dewasa (lihat Skenario klinis) dan gigantisme pada oranghipotalamus yang memproduksi hormon pelepas hormon dewasa muda jika terjadi sebelum fusi epilisis tulang. Sumberpertumbuhan (growth hormone-releasing hormone, GHRH; kelebihan sekresi GH yang umum adalah adenoma hipofisis.Gambar 1l b). Kerja ini terintegrasi dengan kerja hormon yangdisebut ghrelin, yang disekresi terutama oleh sel epitel yang Sumber yang jarang adalah tumor neuroendokrin ektopik yangmeiapisi bagian fundus lambung. Ghrelin merupakan pelepas mensekresi GH, baik saat terisolasi atau sebagai bagian dariGH dari kelenjar hipofisis anterior yang bersifat poten dengan sindrom MEN 1 (Bab 49). Akromegali menyebabkan pengerasanberikatan pada reseptor GH hipofisis dan juga berperan dalam gambaran wajah dan jaringan lunak pada tangan (Gambar 11c)keseimbangan energi (lihat Bab 44). dan kaki. Terjadi pertumbuhan berlebihan mandibula (rahang bawah), sehingga menyebabkan konfigurasi wajah yang khas GHRH pada manusia merupakan peptida yang terdiri dari44 asam amino, yang dilepaskan ke sistem portal dan berikatan (Gambar lld dan e). Terdapat hiperlrofi jaringan ikat padadengan reseptor spesifik pada somatotrop hipofisis anterior untuk ginjal, jantung, dan hati, dan toleransi glukosa pasien rurunmenstimulasi peiepasan GH. Second messenger yang diaktivasi sampai 507o, sehingga menyebabkan diabetes pada sekitaroleh GHRH adalah cAMP, walaupun sistem IP3 juga dapat 10% pasien dengan akromegali. Gejala lainnya meliputi nyeriteraktivasi. Hipotalamus juga memproduksi hormon inhibitor kepala, berkeringat, kolik renal akibat nefrolitiasis, dan artralgia.yang disebut somatostatin, yang menghambat pelepasan GH Diagnosis akromegali dikonfirmasi dengan adanya peningkatandari somatotrop. Somatostatin merupakan peptida yang terdiri kadar GH yang gagal turun selama tes toleransi glukosa oral,dari 14 asam amino, yang juga terdapat di hipotalamus dalam bersama dengan peningkatan konsentrasi IGF-l serum.bentuk rangkaian 28 asam amino. Keduanya aktif menghambatsekresi GH, dengan menghambat produksi cAMP. Baik GHRH Terapi piiihan untuk akromegali adalah pengangkatanmaupun somatostatin telah dilokalisafi- rii_n.ukieus aikuatus adenoma hipofisis secara bedah, dengan atau tanpa radioterapi(lihat Bab 5). GH dilepaskan secara pulsatil dengan puncak ajuvan, ftau terapi medis dengan analog somatostatin atausekresi utama terjadi sekitar satu jam setelah mulai tidur. Pada agonis dopamin. Bila tidak diterapi, akromegali dihubungkanorang dewasa, biasanya kadar GH yang bersirkulasi rendah dengan peningkatan mortalitas akibat penyakit kardiovaskular dan kanker. I Pertumbuhan: lV Patofisiologi Pertumbuhan 29