Bab 1 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Anemia Hemolitik Mudrik Tamam, Bambang Sudarmanto nemia hemolitik didefinisikan sebagai suatu kerusakan sel eritrosit yang lebih awal. Bila tingkat kerusakan lebih cepat dari kapasitas sumsum tulang untuk memproduksi el eritrosit maka akan menimbulkan anemia. Umur eritrosit normal rata-rata 110-120 hari, setiap hari terjadi kerusakan sel eritrosit 1% dari jumlah eritrosit yang ada clandiikuti oleh pembentukan oleh sumsum tulang. Selama terjadi proses hemolisis, umur eritrositlebih pendek clan diiikuti oleh aktivitas yang meningkat dari sumsum tulang ditandai denganmeningkatnya jumlah sel retikulosit tanpa disertai adanya perdarahan yang nyata. Anemia hemolitik di dalam klinik dibagi menurut faktor penyebabnya :• Anemia hemolitik defek imun : Anemia hemolitik \"warm antibody\" Anemia hemolitik \"cold antibody\"• Anemia hemolitik defek membran : Sferositosis heriditer Eliptositosis heriditer Stomatosis heriditer \"Paroksismal nokturnal hemoglobinuria\"a. Anemia hemolitik defek imun Kerusakan sel eritrosit pada anak maupun dewasa sering disebabkan oleh adanyamediator imun baik akibat adanya autoimun maupun aloimun antibodi. A loimunisasi secarapasif terjadi akibat masuknya antibodi (lgG) secara tranplasental dari darah ibu ke fetusintra uterin atau secara aktif pada kondisi ketidakcocokan darah pada transfusi tukar. Ane-mia hemolitik autoimun merupakan kondisi yang jarang dijumpai pada masa anak-anak,kejadiannya mencapai 1 per 1 juta anak clan manifestasinya secara primer sebagai prosesekstra vaskuler. Penyakit autoimun di masyarakat mencapai 5-7% clan seringkali merupakan penyakitkronik. Kelainan imunologi yang terjadi merupakan gambaran suatu penyakit yang heterogenyang dapat dikelompokkan dalam penyakit sistemik misalnya pada artritis reumatoid atauorgan spesifik seperti pada anemis hemolitik autoimun. Berbagai faktor yang berperanterjadinya proses kerusakan eritrosit ini diantaranya adalah :a. Antigen sel eritrositb. Antibodi-anti sel eritrositc. Komponen non imunoglobulin, misalnya protein komplemen serumSel Darah Merah 51

tluku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006cl. Sistem fagosit mononuklear, khususnya reseptor Fe pacla makrofag limpa. M·~mbran sel eritrosit tersusun clari protein yang berikatan clengan beberapa enzim clan antigen permukaan. Protein membran tersebut yang penting cliantaranya aclalah spektrin clan glikoporin, yang clipercaya mampu berikatan clengan antigen spesifik golongan clarah, juga sebagai reseptor terhaclap virus maupun substansi lainnya.Anemia hemolitik autoimunAngka kejaclian tahunan anemia hemolitik autoimun clilaporkan mencapai 1/ 100.000 orangpacla populasi secara umum. Gambaran klinisnya clikelompokkan berclasarkan atas autoantibocli spesifik yang climilikinya atau reaksi warm atau cold yang terjacli (lihat tabel I.2-4). Gambaran klinik anemia hemolitik clengan antibocli tipe warm merupakan sinclrom pucat,ikterik, splenomegali clan anemia berat. Dua pertiga clari kasus clihubungkan clengan IgG,merupakan antibocli langsung yang bereaksi terhaclap antigen sel eritrosit clari golongan Rh. Berbecla clengan IgG autoantibocli, IgM pacla cold reactive antibody ticlak menimbulkankerusakan secara langsung terhaclap sel retikuloenclotelial pacla sistem imun.Tabel 1.2-4. Klasifikasi anemia hemolitik autoimun52 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Gambaran klinik dan laboratoriumAnemia hemolitik autoimun seringkali menunjukkan gejala berupa mudah lelah, malaise,dan demam, ikterus dan perubahan warna urin. Seringkali gejala disertai dengan nyeri abdo-men, gangguan pemapasan. Tanda-tanda lain yang ditemukan ialah hepatomegali dansplenomegali. Gejala dan tanda yang timbul tidak saja tergantung dari beratnya anemiatetapi juga proses hemolitik yang terjadi. Kadang-kadang proses hemolitik yang terjadimerupakan akibat dari proses panyakit lain misalnya lupus atau glomerulonefritis kronik.Darah tepiGambaran darah tepi menunjukkan adanya proses hemolitik berupa sferositosis, polikromasimaupun poikilositosis, sel eritrosit berinti, retikulositopeni pada awal anemia. Kadar hemo-globin 3 g/dl-9g/dl, jumlah leukosit bervariasi disertai gambaran sel muda (metamielosit,mielosit, dan promielosit), kadang disertai trombositopeni. Kadar bilirubin indirek meningkat.Gambaran sumsum tulang menunjukkan hiperplasi sel eritropoitik normoblastik.TescoombsPemeriksaan Direct antiglobulin test (DAT) positif yang menunjukkan adanya antibodipermukaan/komplemen permukaan sel eritrosit. Pada pemeriksaan ini terjadi reaksi aglutinasisel eritrosit pasien dengan reagen anti globulin yang dicampurkan adanya tes aglutinasi olehanti lgG menunjukkan permukaan sel eritrosit mengandung lgG (tes DAT positif).PengobatanPasien dengan anemia hemolitik autoimun lg G atau lg M ringan kadang tidak memerlukanpengobatan spesifik, tetapi pada kondisi lain di mana terdapat ancaman jiwa akibat hemolitikyang berat memerlukan pengobatan yang intensif. Tujuan pengobatan adalah untuk mengembalikan nilai-nilai hematologis normal,mengurangi proses hemolitik dan menghilangkan gejala dengan efek samping minimal.Pengobatan yang dapat diberikan adalah pemberian kortikosteroid, gamaglobulin secara in-tra vena, tranfusi darah maupun transfusi tukar serta splenektomi.l. Kortikosteroid Pasien dengan anemia hemolitik autoimun oleh karena lg G mempunyai respons yang baik terhadap pemberian kortikosteroid dengan dosis 2- 10 mg/kgbb/hari. Bila proses hemolitik menurun dengan disertai peningkatan kadar hemoglobin (monitor kadar he- moglobin dan retikulosit) maka dosis kortikosteroid diturunkan secara bertahap. Pemberian kortikosteroid dalam jangka lama perlu mendapat pengawasan terhadap efek samping, dengan monitor kadar elektrolit, peningkatan nafsu makan dan kenaikkan berat badan, gangguan tumbuh kembang, serta adanya eksaserbasi diabetes, serta risiko terhadap infeksi.Sel Darah Merah 53

R11h 1 Aiar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20062. Gammaglobulin Intravena Pemberian gamaglobulin intravena pada pasien anemia hemololitik autoimun dapat diberikan bersama-sama dengan kortikosteroid dengan dosis 2 g/kg BB.3. Transfusi Darah Pada umumnya anemia hemolitik autoimun tidak membutuhkan transfusi darah. Transfusi sel eritrosit diberikan pada kadar hemoglobin yang rendah yang disertai dengan tanda-tanda klinis gaga! jantung, dengan dosis 5 ml/kg BB selama 3-4 jam.4. Plasma[aresis /Transfusi Tukar Plasmafaresis untuk pengobatan anemia hemolitik autoimun yang disebabkan oleh lgG kurang efektif bila dibandingkan dengan hemolitik yang disebabkan oleh lgM meskipun sifatnya hanya sementara.5. Spleknektomi Pasien yang tidak responsif terhadap pemberian kortikosteroid dianjurkan untuk dilakukan splenektomi. Tetapi mengingat komplikasi splenektomi (sepsis), maka tindakan ini perlu dipertimbangkan.b. Anemia hemolitik defek membran1. Sferositosis herediter Sferositosis herediter merupakan salah satu anemia hemolitik yang paling sering dijumpai, angka kejadiannya mencapai 1/5000 di negara Eropa, di Indonesia belum diketahui dengan pasti. Seringkali tidak menimbulkan gejala, menunjukkan anemia yang ringan atau mungkin dengan anemia hemolitik yang berat. Etiologi Herediter sferositosis bisanya diturunkan secara dominan autosom, clan sebagian kecil diturunkan secara resesif autosom. Lebih dari 25% pasien tidak menunjukkan adanya mutasi spontan. Defek molekuler yang terjadi adalah abnormalitas dari spektrin, ankirin, clan band 3 protein dimana enzim ini bertanggungjawab terhadap bentuk eritrosit. Gambaran klinik Heriditer sferositosis pada bayi baru lahir sering kali menunjukkan gejala anemia clan hiperbilirubinemia. Derajat beratnya penyakit secara klinis ini sangat bervariasi. Gejala pada anak berupa pucat, ikterik, mudah lelah, tetapi gejala ini mungkin tidak nampak sampai anak usia remaja. Pembesaran limpa, hiperpigmentasi kulit clan batu empedu sering didapatkan pada anak yang lebih besar. Pada kasus yang berat akan dijumpai gambaran diploe pada kepala atau bagian medula tulang-tulang lainnya tetapi tidak seberat pada talasemia. Laboratorium Kadar hemoglobin kadang masih normal atau turun mencapai 6-10 gr/dl. Bukti adanya54 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 hemolisis diketahui adanya jumlah retikulosit yang meningkat mencapai 6-20% clan hiperbilirunemia, MCV normal, MCHC meningkat. Tes Coomb's negatif, clan tes os- motic fragility juga memberikan hasil negatif. Gambaran darah tepi menunjukkan adanya polikromasi, sel eritrosit sferosit lebih kecil dengan hiperkromasi, retikulosit yang menigkat. Pada pemeriksaan ultrasonografi dijumpai adanya batu empedu pada anak yang lebih besar. Diagnosis banding Herediter sferositosis seringkali menunjukkan gejala yang hampir sama dengan anemia hemolitik auto imun bayi baru lahir akibat inkompatibilitas ABO. Untuk membedakannya dapat dilakukan dengan tes Coombs. Gambaran sferositosis juga didapatkan pada sepsis, thermal injury, penyakit Wilson yang menunjukkan anemia hemolitik transien, namun hal ini sangat jarang. Pengobatan Pada kondisi dengan kadar Hb > 10 gr/di clan retikulosit < 10% tidak diperlukan pengobatan. Bila kadar Hb < 10 gr/di, pasien berumur kurang dari 2 tahun clan terdapat gambaran hemolisis yang nyata maka dilakukan transfusi darah. Kadar Hb yang se lalu rendah dengan retikulositosis, kardiomegali, dengan gangguan pertumbuhan dianjurkan untuk melakukan splenektomi. Dengan splenektomi diharapkan bahwa proses kerus,:kan eritrosit akan berkurang, anemia, retikulosit clan hiperbilirunemia akan mengalami perbaikan. Pemberian asam folat 1 mg dianjurkan untuk mencegah timbulnya anemia defisiensi asam folat sekunder.2. Eliptositosis herediter Eliptositosis herediter merupakan kelainan yang jarang ditemukan clan mempunyai gambaran klinis yang sangat bervariasi. Pada eliptositosis herediter yang ringan tidak menunjukkan gejala klinis yang khas. Sedangkan pada eliptositosis herediter yang berat dapat memberikan gambaran poikilositosis, hemolisis, serta anemia hemolitik sporadik. Di daerah endemis malaria, pasien eliptositosis terbukti resisten terhadap serangan malaria. Etiologi Defek membran yang bersifat herediter ini menunjukkan adanya defisiensi a- clan b- spektrin, serta adanya defek dari spectrin heterodimer self-associations yang menyebabkan terjadinya fragmentasi dari eritrosit. Sebagian diantaranya mengalami mutasi pada pro- tein 4.1 clan glikoporin C yang menyebabkan terjadinya eliptositosis. Gambaran Klinik Eliptositosis mungkin ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan darah tepi secara rutin clan bahkan tidak ada hubungan dengan kelainan klinik hemolisis. Diagnosis eliptositosis ditegakkan dengan gambaran sel eliptositosis clan adanya autosomal dominan inheritance.Sel Darah Merah 55

Buku Ajar HEtv1ATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Proses hemolitik yang terjadi pada bayi baru lahir memberikan gambaran klinik ikterik, dengan gambaran darah tepi poikilositosis clan piknositosis, kadang disertai anemia ringan clan splenomegali. Kolelitiasis mungkin didapatkan pada anak yang lebih besar. Laboratorium Pemeriksaan gambaran darah tepi sangat penting untuk menegakkan diagnosis eliptositosis. Gambaran ovalositosis yang sangat menonjol menunjukkan adanya mutasi pada protein 3 yang merupakan gambaran khas dari South East Asian Ovalocytosis (SAO) yang tidak menyebabkan terjadinya hemolisis. Gambaran darah tepi yang terjadi menunjukkan derajat beratnya hemolisis yang terjadi, pada umumnya memberikan gambaran mikrositik, sferositosis clan poikilositosis, mungkin didapatkan gambaran retikulosit, clan eritrosit hiperplasi. Pada pemeriksaan bilirubin mungkin didapatkan kadar bilirubin indirek yang meningkat. Pengobatan Eliptositosis yang tidak menunjukkan tanda-tanda hemolitik tidak memerlukan pengobatan. Pasien dengan hemolitik kronik memerlukan tambahan asam folat 1 mg/ hari untuk mencegah terjadinya defisiensi asam folat sekunder. Splenektomi dianjurkan bila terdapat hemolitik yang nyata clan anemia yang berat disertai jumlah retikulosit yang meningkat > 10%, dengan harapan kadar hemoglobin menjadi normal clan retikulosit menurun.3. Paroksismal nokturna/ hemoglobinuria Etiologi Paroksismal Noktumal Hemoglobinuria (PNH) merupakan penyakit didapat yang mencerminkan adanya abnormalitas dari sistem sel yang berakibat terhadap berbagai kelainan darah. Kelainan ini ditandai dengan adanya defek pada membran sel eritrosit clan beberapa komplemen akibat defisiensi beberapa protein penting diantaranya CB binding protein. Gambaran Klinik Penyakit ini jarang dijumpai pada anak-anak. Penelitian yang diadakan oleh Duke Uni- versity Medical Centre tahun 1991-1996, menunjukkan bahwa 60% diantaranya memberikan gambaran gangguan pada sumsum tulang disertai dengan anemia kronis, clan hemolisis intravaskuler. Hemoglobinuria pada malam clan pagi hari sering didapatkan pada dewasa, dimana hemolisis terjadi pada waktu tidur. Keluhan yang sering dirasakan pada anak besar diantaranya adalah nyeri pada pinggang, abdomen, clan kepala. Trombosis clan tromboembolik merupakan komplikasi yang serius yang terjadi akibat aktifitas glikoprotein permukaan yang meningkat.56 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Laboratorium Diagnosis PNH ditegakkan berdasarkan adanya tes positif dari asam serum (Ham) atau adanya tes lisis sukrose yang positif. Hemosiderinuria merupakan refleksi adanya hemolisis intravaskuler. Berkurangnya kadar aktifitas asetilkolinesterase dari sel eritrosit clan berkurangnya kadar dari decay-accelerating faktor. Flowcytometry merupakan pilihan diagnostik yang terbaik saat ini, dengan menggunakan anti-CD 59 untuk eritrosit clan anti-CD 55 clan anti-CD 59 untuk granulosit. Pengobatan Prednison dengan dosis 2 mg/kg bb/hari dapat diberikan pada fase hemolitik, bila telah terjadi perbaikan dilakukan pengurangan dosis. Penggunaan obat proagulan dapat diberikan bila ditemukan adanya trombosis. Pemberian suplemen zat besi dapat juga diberikan oleh karena terjadi hemosiderinuria. Preparat androgen, antitimosit globulin, siklosporin clan eritropoietin serta G-CSF diberikan pada keadaan kegagalan sumsum tulang. Cangkok sumsum tulang merupakan pilihan yang terbaik. Tidak ada indikasi untuk melakukan splenektomi pada kelainan ini.Daftar pustaka1. Miller Dr. Hemolytic Anemia Dalam Miller. DR, Baehner RL., Miller LP penyunting. Blood Disease of Infancy and Childhood. Edisi ke-7. St. Louis: Mosby; 1995. h. 221- 2322. Klemperer MR. Hemolytic Anemia: Immune Defect. Dalam Miller DR, Baehner RL, Miller LP, St. Louis: Mosby; 1995. h. 233-2603. Petz LO, Allen OW, Kaplan ME. Hemolytic Anemia: Congenital and Acquired. Dalam: Mazza JJ, penyuting. Manual of Clinical Hematology. Edisi ke-2. Boston, New York: Little, Brown Company, 1995. h. 87-1144. Lanzkowsky MB, ChB. Hemolytic Anemia. Dalam: Lanzkowsky MB, ChB, penyunting. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Edisi ke-2. New York, Churchill Livingstione, 1995. h. 97-1515. Sapp MV and Busse! JB. Immune Hemalytic Anemias. Dalam Hematology. Edisi ke-2. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000. h. 203 - 2186. Richard Lee G. The Hemolytic Disorders: General Considerations.Dalam Richard Lee G, Bitchell TC, Foerster J, Athens JW, Lukens JN penyunting. Wintrobus Clinical He- matology. Edisi ke-9, Philadelphia, Lea & Febiger; 1993. h. 945 - 964.Sel Darah Merah 57

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Anemia pada Keadaan Khusus Sutaryo, Sri MulatsihAnemia pada penyakit ginjal kronikBeberapa penyakit ginjal sering disertai dengan gagalnya respons eritropoietin normal. Pasienyang disertai dengan uremia sering dihubungkan dengan terjadinya anemia kronik clan padakeadaan tersebut bisa terjadi pansitopenia disebabkan depresi atau penekanan semua elemensumsum tulang. Tingkat keparahan anemia dihubungkan dengan keparahan dari kegagalan ginjal sendiri.Gagal ginjal akut dengan nekrosis tubuler akut dihubungkan dengan cepatnya perkembangananemia sedang sampai berat, dengan kadar Hb 7-9g%. Gaga! ginjal yang progresif dengannilai BUN lebih dari 50 mg/dl clan kreatinin serum lebih dari 2 mg/dl dihubungkan denganlebih beratnya tingkat anemia (< 7 g%). Pada pasien-pasien dengan penyakit ginjal termi-nal, tampak adanya pengurangan secara bermakna usia hidup eritrosit yang tidak dapatdikompensasi oleh kenaikan produksi eritropoietin. Pemeriksaan besi sangat penting baik untuk diagnosis maupun untuk terapi pasien anemiakarena penyakit ginjal. Pada awal perjalanan penyakit ginjal, kadar besi serum, TIBC, clan feritinumumnya normal. Pasien dapat mengalami defisiensi besi kapan saja oleh karena kehilangandarah, khususnya mereka yang menjalani hemodialisis cukup lama. Apabila pasien sudah menerimatranfusi berulang, maka mereka juga mempunyai risiko untuk mengalami penumpukan besi diserumnya, sehingga monitor kadar besi atau ferritin perlu dilakukan secara rutin. Beberapa karakteristik anemia yang terjadi adalah: 1) Normositik normokromik, 2)MCV normal, 3) kadar Hb bisa rendah sampai 4-5 g/dL, 4) jumlah retikulosit rendah, 5)leukositosis, 6) jumlah trombosit yang normal, 7) hiperselular sumsum tulang dari seri mieloid,clan 8) tidak adanya polikromasi yang terlihat pada sediaan apus darah tepi. Berikut adalah mekanisme yang berperanan dalam patogenesis anemia :1. Gagalnya sumsum tulang untuk merespons secara adekuat terjadinya hemolisis ringan.2. Gangguan sekresi ginjal atau aktivasi eritropoeitin, yang mengakibatkan hipoproliferatif sumsum tulang.3. Kejadian mikroangiopati anemia hemolitik sekunder yang berhubungan dengan perubahan vaskular.4. Kekurangan besi yang disebabkan kehilangan darah karena status perdarahan pada ure- mia clan gangguan absorbsi besi.5. Perubahan ke arah megaloblastik disebabkan kekurangan asam folat yang dihasilkan karena dialisis.6. Kenaikan volume plasma karena hemodilusi pada glomerulonefritis akut.58 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Terapi untuk kasus ini adalah sebagai berikut: 1) Transfusi darah apabila anemia sampaimenimbulkan gejala klinis yang berat atau bila kadar Hb mendekati 5 g/dL, 2) preparat besiapabila didapatkan gejala anemia defisiensi besi yang jelas, 3) pemberian asam folat 1 mg/hari, 4) pemberian terapi androgen akan menaikkan sel eritrosit clan mengurangi kebutuhantransfusi pada pasien dengan hemodialisis rumatan, 5) pemberian eritropoeitin buatan.Anemia pada penyakit hatiBeberapa mekanisme yang berperanan dalam patogenesis terjadinya anemia pada penyakithati :1. Lebih pendeknya survival sel eritrosit clan terjadinya fragmentasi eritrosit (anemia spur cell) pada sirosis.2. Hipersplenisme clengan sekuestrasi lien akibat sekuncler clari hipertensi portal.3. Anemia defisiensi besi akibat dari kehilangan darah yang disebabkan karena varises esofagus pada keadaan hipertensi portal.4. Anemia hemolitik kronik karena akumulasi copper dalam sel eritrosit pada penyakit Wilson.5. Anemia aplastik karena hepatitis virus akut.6. Anemia megaloblastik karena clefisiensi asam folat pacla penyakit hati nutrisional. Karakteristik anemia yang terjacli aclalah aclanya gambaran makrositosis ringan. Hasilpemeriksaan sumsum tulang lebih mengarah pacla gambaran makronormoblastik clari padamegaloblastik (kecuali jika acla hubungannya clengan clefisiensi asam folat) karena kompensasieritropoeisis yang meningkat, serta clijumpai aclanya sel target. Terapi yang clisarankan pacla anemia akibat penyakit hati adalah permberian transfusitrombosit clan clarah apabila terjadi perclarahan gastrointestinal. Pemasangan shunt porto-caval atau lienorenal clapat mengurangi kehilangan darah clari varises esofagus. Seclangkansplenektomi sangat membantu pacla konclisi hipersplenisme.Anemia pada kelainan endokrin1. Hipotiroid Anemia cukup sering terjadi pacla kasus hipotiroid. Biasanya berupa anemia normositik normokromik tetapi clapat pula memberi gambaran anemia hipokromik karena berhubungan dengan clefisiensi besi, maupun gambaran anemia makrositik karena kekurangan vitamin Bl2. Pada pemeriksaan sumsum tulang biasanya berlemak deng;:,n gambaran hiposelular, clan eritropoiesis yang normoblastik. Tingkat keparahan anemia biasanya juga menggambarkan tingkat keparahan status hipometabolismenya. Defisiensi asam folat clan besi dapat juga terlihat pacla pasien ini. Hal ini terjadi karena pada pasien hipotiroicl mengalami kekurangan asupan makanan, sehingga ha! ini juga menyebabkan malabsorpsi besi clan asam folat. Dengan adanya gangguan ini maka akan menimbulkan anemia nutrisional. Bagaimanapun juga, terapi besi clan asamSel Darah Merah 59

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 folat tidak akan memperbaiki keadaan tanpa diberikan pengganti hormon tiroid.2. Hipopituitarism Pada penyakit hipopituitarisme timbul anemia ringan dengan gambaran hematologis yang sama dengan kasus hipotiroid.3. Penyakit Addison's Pada penyakit ini beberapa derajat anemia dapat tampak akan tetapi bisa tertutup oleh adanya hemokonsentrasi. Hubungan antara penyakit Addison's clan anemia megaloblastik kemungkinan akibat dari penyakit autoimmune inherited langsung pada jaringan multipel termasuk sel parietal.Anemia karena infiltrasi sumsum tulangSumsum tulang bisa diinfiltrasi oleh penyakit non-neoplastik (storage disease) atau neoplastik.Pada storage disease, diagnosis sangat mudah ditegakkan berdasarkan gambaran klinis yaituadanya splenomegali, serta dihubungkan dengan pemeriksaan tertentu, clan hasil pemeriksaanaspirasi sumsum tulang. Sedangkan penyakit neoplasma dapat menyebabkan pendesakandalam sumsum tulang atau invasi ke bagian/organ lain. Penyakit non neoplasma yang dapat menginfiltrasi sumsum tulang antara lain : storagediseases, gaucher's disease, niemann-pick disease, cystine storage disease, clan marble bone disease(osteopetrosis). Sedangkan yang termasuk neoplasma dibagi menjadi: primer (leukemia,histiositosis sel langerhans (letterer-siwe disease), clan sekunder (neuroblastoma, limfoma non-hodgkin's, limfoma Hodgkin's, tumor Wilm's (jarang), retinoblastoma clan rabdomiosarkoma.1. Gauchers's Disease Penyakit ini umumnya bisa kita jumpai dalam keluarga karena merupakan penyakit yang diturunkan secara autosomal. Penyakit ini merupakan penyakit paling sering dari kelainan penyimpanan lemak (lipid storage disease). Gauchers's disease, disebabkan adanya defek pada produksi ensim glukoserebrosidase (beta-glukosidase), yang dapat diperlihatkan dengan tidak adanya leukosit di darah tepi, jaringan homogen, kultur fibroblast, clan sel-sel cairan amnion. Enzim ini dibutuhkan untuk pengolahan glikolipid di lisosom makrofag. Apabila enzim ini tidak ada atau ada gangguan, maka glukoserebroside akan terakumulasi di sitoplasma. Pada sumsum tulang tampak adanya makrofag yang besar dengan sitoplasma yang terisi oleh benda dengan stria kemerahan, dengan sedikit vakuola. Benda/material ini tidak lain adalah glikolpid yang tidak larut/glukoserebroside. Gambaran sel ini sangat khas, sehingga ahli patologi anatomi maupun ahli hematologi dapat mendiagnosis hanya berdasarkan gambaran sumsum tulang. Gejala klinis dari kelainan ini adalah splenomegali, pemeriksaan foto tulang panjang menunjukkan gambaran Erlenmeyer, clan adanya sel tipikal pada sumsum tulang. Ada 4 subtipe dari penyakit ini yaitu : Tipe I, adalah yang paling banyak (> 99%) dari kasus yang ada. Gangguan terbatas pada makrofag di limpa, sumsum tulang, clan hati. Tipe II keadaannya lebih parah, terjadi pada awal usia bayi muda dengan gejala neurologi yang fulminan, kematian terjadi sangat cepat, biasanya usia 18 bulan. Tipe III60 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 terjadi pada usia anak-anak, dengan gejala neurologi, perjalanan penyakit lebih lama. Pada tipe I gambaran klinisnya adalah adanya hepatosplenomegali, anemia atau pansitopenia, gangguan hati yang progresif, serta adanya deformitas pada ujung tulang panjang. Sampai saat ini penanganannya adalah terbatas pada splenektomi untuk mengurangi gejala hipersplenisme, prosedur ortopedi untuk kelainan tulang. Terapi enzim Beta- glukosidase (ceredase) dapat diberikan secara intravena. Terapi yang lebih baik lagi adalah terapi gen untuk mengoreksi kekurangan enzim dengan harapan akan mengurangi biaya yang cukup mahal.2. Niemann-Pick disease Penyakit ini salah satu kelainan gangguan penyimpanan lipid (lipid storage disease) yang cukup jarang terjadi. Pada keadaan ini terjadi penumpukan spingomielin di makrofag yang akhimya akan menghasilkan sel khas (foam) di sumsum tulang, limfonodi clan organ lain. Gejala yang terjadi adalah disfungsi neurologi yang berat selama masa bayi muda (infancy). Tergantung dari tipenya, penyakit Niemann-Pick memiliki gejala yang khas termasuk hepatosplenomegali, cherry red spot, gangguan psikomotor, infiltrasi retikular pulmonar, clan tampak foam cells dalam sumsum tulang. Foam cells tampak di sumsum tulang, mengikuti beberapa kondisi berikut: Niemann-pick disease (tipe A, B, C, D), gauchers's disease (tipe 1, 2, ), lactosyl ceranidosis, fabry's diseae wolman's disease, cholesteryl ester storage disease, cerebrotendinous ~anthomatosis, cheonic hiperlipidemi. Selama belum ada terapi yang tersedia, maka skrining genetik clan konseling genetik masih diperlukan untuk pencegahan. Kortikosteroid dapat diberikan pada penyakit ini untuk jangka lama.Anemia sideroblastikAnemia jenis ini merupakan kelompok anemia yang heterogen. Gambaran laboratoriumnyatergantung kausa yang mendasari. Gambaran klinis yang terjadi pada anemia jenis ini biasanya bervariasi dari ringan sampaiberat, terdapat riwayat tidak respons terhadap terapi besi jangka lama, timbulhepatosplenomegali, terdapat gambaran yang berhubungan dengan penyakit (seperti leuke-mia, penyakit general, keracunan obat), clan timbul penumpukan besi yang progresif padasaat transfusi. Pada varian anemia sideroblastik yang sex-linked, pasien laki-laki tampak anemia denganderajat sedang sampai berat dengan gambaran apus darah tepi menunjukkan mikrositosisclan hipokromik. Anemia sering timbul ringan pada saat anak-anak clan menjadi lebih parahsaat usia dewasa.Anemia sideroblatik jarang terjadi pada pasien dengan anemia defisiensi vitamin B • 6Hal ini dapat terjadi pada sejumlah pasien yang mengkonsumsi piridoksin secara adekuat,respons anemia sedang bisa terjadi setelah mengkonsumsi piridoksin dengan dosis yangSel Darah Merah 61

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006berlebih. Kondisi seperti ini dipercaya untuk memperlihatkan kembali status ketergantunganterhadap vitamin B6. Anemia sideroblastik dapat terjadi akibat sekunder dari obat-obatantertentu atau penyakit sistemik maupun hematologik. Gambaran klinis serta hematologis sangat mirip dengan talasemia clan anemia karenaterjadi diseritropoeitik sehingga pemeriksaan secara kuantitatif kadar HbA2 clan HbF baikpada anak maupun orang tua atau anggota keluarga yang lain mungkin sangat dibutuhkanuntuk membedakannya. Karakteristik anemia sideroblastik ini adalah adanya sideroblast bercincin di sumsumtulang akibat dari penumpukan besi di mitokondria. Anemia yang terjadi adalah anemiamikrositik atau normositik clan hipokromik, dengan anisositosis clan poikilositosis. Fragilitasosmotik menurun karena adanya anemia hipokromik. Kadar besi serum bisa normal,didapatkan peningkatan TIBC clan ferritin serum. Free Erytrocyte protophyrin tidak meningkat. Pada aspirasi sumsum tulang didapatkan gambaran hiperplasi eritroid, dengan pengecatanbesi tampak adanya kenaikan sideroblast (normoblast yang mengandung besi). Pemeriksaanferrokinetik menunjukkan pengurangan yang sangat mencolok dari besi yang menuju kedalam sel eritrosit. Survival sel eritrosit bisa normal atau ada pengurangan sedikit. Hemosid-erosis yang nyata dapat memberi petunjuk ke arah hemokromatosis. HbF tidak ada ataumeningkat sedikit, sedangkan HbA2 tidak meningkat, ha! ini yang membedakan dengantalasemia. Anemia Sideroblastik diklasifikasikan menjadi 2 bentuk :1. Herediter, yang dibagi lagi menjadi x-linked (pyridoxine-responssive, pyridoxine-refractory), clan autosomal (pyridoxine-responssive, pyridoxine-refractory).2. Didapat, yang dibagi lagi menjadi : a. idiopatik (pyridoxine-responsive, pyridoxine-refractory), b. sekunder akibat dari : pemberian obat-obatan, obat antituberkulosis (INH, sikloserin), kloramfenikol, lead, alkohol, obat-obat sitotoksik (nitrogen mustard, azathioprine) penyakit hematologik (leukemia, polisitemia vera, anemia hemolitik, anemia megaloblastik) penyakit neoplatik (sindroma preleukemia, penyakit hodgkin's, limfoma non- hodgkin's, karsinoma) inflamatori (kelainan autoimun, rhematoid artritis, poliartritis nodosa, infeksi) miselanus (miksedema, tirotoksikosis, uremia, eritropoitik, porpiria cutane tarda). Anemia sideroblastik ini biasanya tidak memberikan respons yang baik dengan terapibesi. Transfusi darah hanya diindikasikan pada anemia berat.Daftar pustaka1. H illman RS, Ault KA. Hematology in Clinical Practice, a Guide to Diagnosis and Man- agement. Toronto: Mc Graw-Hill Inc; 1995. h. 66-71.62 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20062. Jandl JH. Blood, Textbook of Hematology. Edisi ke-2. Boston: Little Brown and Co; 1996. h. 229-2, 05-11.3. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. New York: Livingstone; 1989. h. 58-64.4. Lee GR, Foerster J, Lukens J, Parakevas F, Greer JP, Rodgers GM. Wintrobes's Clinical Hematology. Edisi ke-10. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 1999. h. 922- 24, 1498-1508.Sel Darah Merah 63

B11ku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 3. HEMOGLOBIN ABNORMAL Talasemia Bambang Permono, IDG UgrasenaT alasemia adalah gangguan pembuatan hemoglobin yang di tu'runkan pertama kali ditemukan secara bersamaan di Amerika Serikat clan !tali antara 1925-1927. Kata talasemia di maksudkan untuk mengaitkan penyakit tersebut dengan pendudukMediterania, dalam bahasa Yunani Thalasa berarti laut. Talasemia ditemukan tersebar di seluruh ras di Mediterania, Timur Tengah, India sampaiAsia Tenggara. Dalam 30 tahun terakhir ini, daerah tersebut telah mengalami perubahanpola penyakit yang bermakna. Peningkatan kebersihan clan pelayanan clan pelayanankesehatan menyebabkan penyakit infeksi clan malnutrisi berkurang. Oulu, bayi yang lahirdengan kelainan darah, meninggal pada usia kurang dari setahun. Tapi saat ini sebagianbesar berhasil selamat clan memerlukan diagnosis clan penatalaksanaan yang lanjut. Karenapenatalaksanaan talasemia cukup mahal, perubahan ini akan menghabiskan dana yang cukupbesar di negara frekuensi talasemia tinggi.Genetik dan klasifikasiTalasemia adalah kelainan sintesis hemoglobin yang diturunkan. Oiperlukan pemahamanpengaturan sintesis hemoglobin secara genetik.Kontrol genetik sintesis hemoglobinKontrol genetik, struktur gen dalam sintesis hemoglobin sudah banyak diketahui. Yang dibahasdisini sebagian kecil untuk lebih memahami talasemia. Ada beberapa jenis hemoglobin yang disesuaikan dengan kebutuhan oksigen selamamasa pertumbuhan, mulai embrio, fetus sampai dewasa. Hb memiliki bentuk tetrametrikyang sama, terdiri dari 2 pasang rantai globin yang terikat dengan heme. Hemoglobin fetusclan dewasa memiliki rantai a clan ~ (HbA, a2~2), rantai 8 (HbA2, a282) clan rantai y(HbF, a2y2). Pada embrio rantai mirip a disebut z bersama rantai y, menjadi Hb Portland(s2y2) atau dengan rantai e menjadi Hb Gower 1 (s2£2), sedangkan rantai a clan£ membentukHb Gower 2 (a2£2). HbF sendiri ada bermacam-macam, ada 2 macam rantai yyang berbedapada asam amino no. 136, glisin atau alanin. Disebut rantai Gy clan rantai Ay, keduanyadiproduksi oleh lokus gen yang berbeda.64 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Macam-macam rantai globin tersebut diatur oleh 2 gen globin . Gen globin mirip ~,berada di kromosom 11 , terdiri 60 kb. Mereka tersusun dari 5' ke 3' dengan urutan E-Gy-Ay-\j/~-&-~ (symbol \jf adalah pseudogen, bekas gen yang dulunya aktif) . Gen globin mirip a,berada di kromosom 16 dengan urutan 5'-s-'l's-\j/al-a2-al-3'. Tiap gen globin terdiri dari rantai nukleotida basa yang terdiri coding sekuen atau eksondan non coding atau intervening sekuen (IVS) atau intron. Pada 5' non coding gen didapatkanderetan nukleotida yang sama, gambaran ini juga nampak pada sepsis lain. Ada 3 bagian pro-motor yang mengatur transkripsi gen struktural. Gen globin memiliki bagian yang mengaturekspresi gen eritroid yang sesuai dengan masa perkembangan. Termasuk enhancer, bagian yangmeningkatkan ekspresi gen meski tempatnya jauh clan bagian utama dari gen pengatur, ataulocus control region (LCR) pada keluarga gen globin ~clan HS pada komplek gen a yang terletakdi atas kelompok gen globin yang bertanggung jawab pada aktivasi jaringan eritroid. Setiapse kuen pengatur ini memiliki struktur nukleotida yang merupakan bagian reseptor untukmemulai transkripsi molekul aktivator clan repressor. Molekul tersebut ikut mengatur ekspresigen globin yang sesuai dengan fase perkembangan. Tiap bagian pengatur ini terikat pada fa ktoreritroid khusus, GATA-1 clan NF-E2 yang mengaktifkan LCR yang mengaktifkan seluruhkeluarga gen globin ~· Nampaknya LC R clan HS40 terletak berhadapan dengan bagian pro-motor gen globin, bersama fak tor transkripsi serta protein lain, memulai transkripsi gen. Pada saat satu ge n globin di transkripsi, mRN A disintesis dari salah satu rantainya denganRNA polimerase. Awalnya menghasilkan mRNA perkusor termasuk intron clan ekson. Didalam nukleus mRNA awal ini mengalami modifikasi lagi, bagian intron cl an ekson dipisahkan.Proses ini dipengaruhi oleh susunan mRNA perkusor, misalnya nukl eotida GT pada 5' clanAG pada akhir 3' diperbatasan intron ekson. Mutasi pada bagian ini menyebabkan be rbagaitipe talasemia, mRNA yang sudah dimodifikasi ini pind ah ke sitoplasma perkusor eritrositclan menj adi template pembuatan rantai globin. Perkembangan dari embrio, fetu s clan dewasa mengubah produksi hemoglobin ses uaidengan organ hemopoesis saat itu . Regulasi dari perubahan tersebut masih belum diketahui,diduga LC R secara bergantian mempengaruhi E, y clan 8 juga rantai ~ pada waktu yangberbeda sesuai masa pertumbuhan. Bagaimana ini terj adi masih belum jelas, diduga DNA-binding protein tertentu yang mempengaru hi aktivasi clan represi gen tertentu ses uai masape rtumbuh an .Klasifikas iTalasemia adalah grup kelainan sintesis hemoglobin ya ng heterogen akibat penguranganproduksi satu atau lebih rantai globin. H al ini menyebab kan ketid akseimbangan produksirantai globin. Ada 3 tingkat klasifikasi talasemia. Secara klinis bisa dibagi menj adi 3 grup :• Talasemia mayor sangat tergantung pada transfusi• Talasemia minor I karier tanpa gejala• Talasemia intermed iaKlasifikas i ini memiliki implikasi klinis diagnosis clan penatalaksanaan.Sel Darah Merah 65

Buku Ajar HEM ATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Talasemia juga bisa diklasifikasikan secara genetik menjadi a-, ~-, o~- atau talasemia-£\"{0~ sesuai dengan rantai globin yang berkurang produksinya. Pada beberapa talasemia samasekali tidak terbentuk rantai globin disebut ao atau ~o talasemia, bila produksinya rendaha+ atau ~+ talasemia. Sedangkan talasemia o~ bisa dibedakan menjadi (o~)o clan (o~) +dimana terjadi gangguan pada rantai O clan ~- Bila talasemia timbul pada populasi di mana variasi hemoglobin struktural ada. Seringkalidi turunkan gen talasemia dari satu orang tua clan gen varian hemoglobin dari orang tualainnya. Lebih jauh lagi, mungkin pula didapatkan talasemia-a clan ~ bersamaan. Interaksidari beberapa gen ini menghasilkan gambaran klinis yang bervariasi mulai dari kematiandalam rahim sampai sangat ringan. Talasemia diturunkan berdasarkan hukum Mendel, resesif atau ko-dominan. Heterozigotbiasanya tanpa gejala homozigot atau gabungan heterozigot gejalanya lebih berat dari talasemiaa atau ~-DistribusiTalasemia a 0 ditemukan terutama di Asia Tenggara clan kepulauan Mediterania, talasemiaa+ tersebar di Afrika, Mediterania, Timur Tengah, India clan Asia Tenggara. Angka kariernyamencapai 40-80%. Talasemia ~ memiliki distribusi sama dengan talasemia a. Dengan kekecualian dibeberapa negara, frekuensinya rendah di Afrika, tinggi di mediterania clan bervariasi di TimurTengah, India clan Asia Tenggara. HbE yang merupakan varian talasemia sangat banyakdijumpai di India, Birma clan beberapa negara Asia Tenggara. Adanya interaksi HbE clantalasemia ~ menyebabkan talasemia HbE sangat tinggi di wilayah ini.Tingginya frekuensitalasemia juga mempengaruhi kekebalan HbE ini terhadap malaria plasmodium falsiparumyang berat. Hal ini membuktikan penyakit ini disebabkan oleh mutasi baru clan penyebarannyadipengaruhi oleh seleksi lokal oleh malaria. Kenyataan bahwa mutasi tersebut berbeda disetiap populasi, menunjukkan seleksi ini baru terjadi dalam beberapa ribu tahun.PatofisiologiPatologi molekular, bagaimana ketidakseimbangan rantai globin mempengaruhi kegagalaneritropoiesis clan kecepatan pengrusakan eritrosit, diperlukan untuk memahami patofisiologitalasemia.Patologi molekularMeskipun prinsipnya sama mutasi talasemia a clan ~ berbeda.Talasemia BetaLebih 150 mutasi telah diketahui tentang talasemia ~, sebagian besar disebabkan perubahan66 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006pada satu basa, delesi atau insersi 1-2 basa pada bagian yang sangat berpengaruh. H al ini bisaterj adi pada intron , ekson ataupun diluar gen pengkode. Satu substitusi disebut mutasi non sense menyebabkan perubahan satu basa pada eksonyang mengkode kodon stop pada mRNA. H al ini menyebabkan terminasi sintesis rantaiglobin menj adi lebih pendek dan tidak tahan lama. Satu mutasi lain yang disebut frameshiftmenyebabkan 1-2 basa tidak dibaca sehingga menghasilkan kodon stop baru. Mutasi padaintron, ekson atau perbatasannya , mengganggu pelepasan ekson dari prekursor mRNA.Misalnya satu substitusi pada GT atau AG pada intron-eksonjunction mengganggu pemisahan,beberapa mutasi pada bagian ini menyebabkan penurunan produksi b globin. Mutasi padasekuen ekson menj adi menyerupai intron- ekson junction mengaktivasi terjadinya pemisahan .Misalnya sekuen yang menyerupai IVS-1 dan kodon 24-27 pada ekson 1 gen globin p, mutasipada kodon 19 (A-G), 26 (G -A) dan 27 (G-T) menyebabkan penurunan jumlah mRNAkarena splicing abnormal dan substitusi asam amino pada mRNA normal yang diterj emahkanmenj adi protein. H emoglobin abnormal yang dihasilkan adalah hemoglobin Malay, E danKnossos yang membe rikan fenotip talasemia p minor. Substitusi satu basa juga terj adi pada bagian kosong gen globin p. Bila mengenai bagianpromoter, menurunkan jumlah transkripsi gen globin P dan menyebabkan talasemia P mi-nor. Mutasi pada bagian akhir (3') mempengaruhi prosesing mRNA dan menyebabkantalasemia P mayor. Karena banyaknya mutasi pada talasemia p, pasien yang nampaknya homozigot mungkinmerupakan heterozigot dari 2 lesi molekuler yang berbeda. Jarang saekali pasien dengan talasemiap memiliki Hb A2 normal, biasanya ha! ini terj adi pada gabungan talasemia p dan 8. Talase mia 8P dib agi menj adi (8P ) +cl a n (8p )°. Talase mia (8p) + dih as ilkan o lehpenggabungan gen 8 dan P selama meiosis, menghasilkan varian fenotip talasemia 8p. Padatalasemia (8P) o, terj adi delesi gen 8 dan p , dengan gen yYang utuh. Delesi yang lebih panjangyang ju ga menge n ai LC R ge n p globin, men gin a ktifkan se luruh ko mpl e k ge n d anmenghasilkan talasemia (cy8p) o.Talasemia AlfaPatologi molekular dan genetika pada talasemia a lebih komplek dari talasemia p, karenaadanya 2 gen a globin pada tiap pasang kromosom 16. Genotip norm al a globulin digambarkanaa/aa. Talase mia a o, disebabkan beberapa deles i pada 2 gen tersebut. Homozigot danheterozigot digambarkan beberapa deles i pada 2 gen tersebut. H omozigot dan heterozigotdigambarkan - /- dan - /aa. Jarang sekali talasemia a o disebabkan oleh delesi bagian yangmirip LCR a globin, 40 kb di atas kumpulan gen a globin. Atau pemutusan lengan pendekkromosom 16. Pada beberapa kasus terj adi delesi pada 1 bagian dari pasangan gen a globulin, sedangkanyang lain utuh, -a/aa. Lainnya memiliki 2 gen globin tapi salah sa tu mengalami mutasisehingga menyebabkan inaktivasi sebagian atau seluruhnya aTa I aa.Sel Darah Merah 67

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Delesi pada talasemia a + diklasifikasikan lebih lanjut dengan 2 variasi umum yangmenyebabkan hilangnya 3, 7 atau 4,2 kb dari DNA, disebut sebagai-a 3,7 clan -a4,2. Oiketahuikemudian bahwa bentuk tersebut sangat heterogen tergantung dari kelainan genetik yangmendasari delesi. Delesi ini diduga dari penggabungan clan crossing over pasangan gen tersebutsaat meiosis. Menghasilkan kromosom dengan satu a clan kromosom lain dengan triple a. Bentuk lain talasemia a yang disebabkan oleh mutasi, mirip talasemia ~· Beberapadisebabkan oleh mutasi pada bagian awal clan pemisahan yang menghasilkan rantai a yangsangat tak stabil clan tidak bisa membentuk tetrarner. Bentuk lain yang sering di populasiAsia Tenggara, mutasi satu basa kodon terminasi UAA CAA. Sehingga diterjemahkan menjadiglutamin clan mRNA akan dibaca terus sampai tercapai kodon stop yang lain. Sehinggadihasilkan a globin yang lebih panjang tapi dalam jumlah sedikit, disebut Hb Constant Springsesuai dengan nama kota diJamaika dimana kelainan ini diketemukan pertama kali. Jumlahnya2-5% dari populasi di Thailand clan negara-negara Asia Tenggara. Mutasi kodon terminasibisa bermacam-macam. Sa tu mutasi pada sekuen 3 gen a globin, yang sering diketemukan diTimur Tengah, adalah AAT AAA - AATAAG, bagian yang memberi signal poliadenilasiglobin mRNA. Suatu proses yang menstabilisasi mRNA saat berpindah ke sitoplasma. Mutasiinimenghasilkan penurunan produksi rantai a yang bermakna. Sebagai tambahan, didapatkan sindrom talasemia a dengan retardasi mental ringan(ATR). Dengan penelitian klinis clan molekuler diketahui 2 sindrom, oleh kromosom 16(ATR-16) clan kromosom X (ATR-X). ATR-16 berhubungan dengan retardasi mental ringanclan delesi bagian akhir lengan pendek kromosom 16, berdiri sendiri atau bersamaan translokasikromosom. ATR-X diikuti reta.rdasi mental berat, clan disebabkan oleh mutasi pada XH2kromosom X. Gen yang dihasilkan berhubungan dengan faktor transkripsi yang mengaturgen a globin clan fase awal perturnbuhan susunan saraf pusat clan traktus renalis fetus.Patologi selulerMeskipun dasarnya ketidakseimbangan produksi rantai globin, konsekuensi kelebihan rantaia clan ~ pada talasemia a clan ~ berbeda. Kelebihan rantai a pada talasemia ~ ' tak dapatmembentuk tetramer clan mengendap pada prekursor eritrosit. Sedangkan kelebihan rantaiy clan ~' rnarnpu rnembentuk tetramer yang viable clan membentuk hemoglobin Bart's (y4)clan H (~4). Perbedaan ini mempengaruhi patologi seluler kelainan ini.Talasemia BetaKe lebihan rantai a mengendap pada membran sel eritrosit clan prekursornya. Hal inimenyebabkan pengrusakan prekursor eritrosit yang hebat intra rneduler. Kemungkinan melaluiproses pembelahannya atau proses oksidasi pada membran sel prekursor. Eritrosit yangmencapai darah tepi memiliki inclusion bodies yang menyebabkan pengrusakan di lien clanoksidasi membran sel, akibat pelepasan heme dari denaturasi hemoglobin clan penurnpukanbesi pada eritrosit. Sehingga anemia pada talasemia ~ disebabkan oleh berkurangnya produksiclan pemendekan umur eritrosit.68 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Sebagian kecil prekusor eritrosit tetap memiliki kemampuan membuat rantai y,menghasilkan HbF extra uterine. Pada talasemia ~ sel ini sangat terseleksi dan kelebihanrantai a lebih kecil karena sebagian bergabung dengan rantai y membentuk HbF. SehinggaHbF mengikat pada talasemia ~· Seleksi seluler ini terjadi selama masa fetus, yang kaya HbF.Beberapa faktor genetik mempengaruhi respons pembentukan HbF ini. Kombinasi faktor-faktor ini mengakibatkan peningkatan HbF pada talasemia ~· produksi rantai 8 tidakterpengaruh pada talasemia ~, sehingga HbA2 meningkat pada heterozigot. Kombinasi anemia pada talasemia ~ dan eritrosit yang kaya HbF dengan afinitas oksigentinggi, menyebabkan hipoksia berat yang menstimulasi produksi eritropoetin. Hal inimengakibatkan peningkatan masa eritroid yang tidak efektif dengan perubahan tulang,peningkatan absorpsi besi, metabolisme rate yang tinggi dan gambaran klinis talasemia ~mayor. Penimbunan lien dengan eritrosit abnormal mengakibatkan pembesaran limpa. Jugadiikuti dengan terperangkapnya eritrosit, leukosit dan trombosit di dalam limpa, seh inggamenimbulkan gambaran hipersplenisme. Beberapa gejala ini bisa dihilangkan dengan transfusi yang bisa menekan eritropoesis,tapi akan meningkatkan penimbunan besi. Hal ini bisa dimengerti dengan memahamimetabolisme besi. Di dalam tubuh besi terikat oleh transferin, dalam perjalanan ke jaringan,besi ini segera diikat dalam timbunan molekul berat rendah. Bila berjumlah banyak bisamerusak sel. Pada pasien dengan kelebihan zat besi, timbunan ini bisa dijumpai di semuajaringan, tapi sebagian besar di sel retikuloendothelial, yang relatif tidak merusak. Juga dimiosit dan hepatosit yang bisa merusak. Kerusakan tersebut diakibatkan terbentuknyahidroksil radikal bebas dan kerusakan akibat oksigen. Normalnya ikatan besi pada transferin mencegah terbentuknya radikal bebas. Pada orangdengan kelebihan besi, transferin menjadi tersaturasi penuh, dan fraksi besi yang tidak terikattransferin bisa terdeteksi di dalam plasma. Hal ini mengakibatkan terbentuknya radikal bebasdan meningkatnya jumlah besi di jantung, hati dan kelenjar endokrin. Mengakibatkankerusakan dan gangguan fungsi organ. Gambaran klinis tersebut bisa dikaitkan dengan gangguan produksi globin, dan kelebihanrantai pada maturasi dan umur eritrosit. Dan akibat penumpukan zat besi akibat peningkatanabsorpsi dan transfusi. Sehingga mudah dimengerti mengapa ada bentukan yang lebih ringandari yang lain. Gambaran klinis ini dipengaruhi jumlah ketidak seimbang rantai globin.Termasuk talasemia a, talasemia b minor dan segregasi gen yang mengakibatkan peningkatanHbF.Talasemia AlfaDengan adanya HbH dan Bart's, patologi seluler talasemia a berbeda dengan talasemia ~·Pembentukan tetramer ini mengakibatkan eritropoiesis yang kurang efektif. Tetramer HbHcenderung mengendap seiring dengan penuaan sel, menghasilkan inclusion bodies. Proseshemolitik merupakan gambaran utama kelainan ini. Hal ini semakin berat karena HbH danBart's adalah homotetramer, yang tidak mengalami perubahan allosterik yang diperlukanSel Darah Merah 69

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006untuk transport oksigen. Seperti mioglobin, mereka tidak bisa melepas oksigen pada tekananfisiologis. Sehingga tingginya kadar HbH clan Bart's sebanding dengan beratnya hipoksia. Patofisiologi talasemia a sebanding dengan jumlah gen yang terkena. Pada homozigot(-/-) tidak ada rantai a yang diproduksi. Pasiennya memiliki Hb Bart's yang tinggi denganHb embrionik. Meskipun kadar Hb nya cukup, karena hampir semua merupakan Hb Bart's,fetus tersebut sangat hipoksik. Sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda-tanda hipoksiaintrauterin. Bentuk heterozigot talasemia ao clan -a+ menghasilkan ketidak seimbanganjumlah rantai tetapi pasiennya mampu bertahan dengan penyakit HbH. Kelainan ini ditandaidengan adanya anemia hemolitik, adaptasi terhadap anemianya sering tidak baik, karenaHbH tidak bisa berfungsi sebagai pambawa oksigen. Bentuk heterozigot talasemia ao (-/aa) clan delesi homozigot talasemia a + (-a/-a)berhubungan dengan anemia hipokromik ringan, mirip talasemia ~~· Meskipun pada talasemiaa o ditemukan eritrosit dengan inklusi, gambaran ini tidak didapatkan pada talasemia a +.H al ini menunjukkan diperlukan jumlah kelebihan rantai ~ tertentu untuk menghasilkan~4 tetramer. Yang menarik adalah bentuk heterozigot non delesi talasemia a (aTaJaTa)menghasilkan rantai a yang lebih sedikit, clan gambaran klinis penyakit HbH .Gambaran klinisTalasemia BetaH ampir semua anak dengan talasemia ~ homozigot clan heterozigot, memperlihatkan gejalaklinis sejak lahir, gaga! tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang clan kelemahan umum.Bayi nampak pucat clan didapatkan splenomegali. Pada stadium ini tidak ada tanda klinislain clan diagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi. Bila menerima transfusiberulang, pertumbuhannya biasanya normal sampai pubertas. Pada saat itu bila mereka tidakcukup mend apat terapi kelasi (pengikat zat besi), tanda-tanda kelebihan zat besi mulainampak. Bila bayi tersebut tidak mendapat cukup transfusi, tanda klinis khas talasemia mayormulai timbul. Sehingga gambaran klinis talasemia ~ dapat dibagi menjadi 2 :• cukup mendapat transfusi• dengan anemia kronis sejak anak-anak Pada anak yang cukup mendapat transfusi, pertumbuhan clan perkembangannya biasanyanormal, clan splenomegali biasanya tidak ada. Bila terapi kelasi efektif, anak ini bisa mencapaipubertas clan terus mencapai usia dewasa secara normal. Bila terapi chelasi tidak adekuat,secara bertahap akan terjadi penumpukan zat besi. Efeknya mulai nampak pada akhir dekadepertama. Adolescent growth spurt tidak akan tercapai, komplikasi hati, endokrin clan jantungakibat kelebihan zat besi mulai nampak. Termasuk diabetes, hipertiroid, hipoparatiroid clankegagalan hati progresif. Tanda-tanda seks sekunder akan terlambat atau tidak timbul. Kausa kematian tersering pada penimbunan zat besi ini adalah gaga! jantung yangdicetuskan oleh infeksi atau aritmia, yang timbul di akh ir dekade kedua atau awal dekadeketiga.70 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Gambaran klinis pasien yang tidak mendapat transfusi adekuat sangat berbeda.Pertumbuhan clan perkembangan sangat terlambat. Pembesaran lien yang progresif seringmemperburuk anemianya clan kadang-kadang diikuti oleh trombositopenia. Terjadi perluasansumsum tulang yang mengakibatkan demormitas tulang kepala, dengan zigoma yang menonjol,memberikan gambaran khas mongoloid. Perubahan tulang ini memberikan gambaranradiologis yang khas, termasuk penipisan clan peningkatan trabekulasi tulang-tulang panjangtermasuk jari-jari. Dan gambaran hair on end pada tulang tengkorak. Anak-anak ini mudahterinfeksi, yang bisa mengakibatkan penurunan mendadak kadar hemoglobin. Karenapeningkatan jaringan eritropoesis, yang tidak efektif, pasien mengalami hipermetabolik, seringdemam clan gaga! tumbuh. Kebutuhan folatnya meningkat, clan kekurangan zat ini bisamemperburuk anemianya. Karena pendeknya umur eritrosit, hiperurikemi clan gout sekundersering timbul. Sering terjadi gangguan perdarahan, yang bisa disebabkan oleh trombositopeniamaupun kegagalan hati akibat penimbunan zat besi, hepatitis virus maupun hemopoesisekstrameduler. Bila pasien ini bisa mencapai pubertas, akan timbul komplikasi akibatpenimbunan zat besi. Dalam hal ini berasal dari kelebihan absorpsi di saluran pencernakan. Prognosis pada pasien yang tidak memperoleh transfusi adekuat, sangat buruk. Tanpatransfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2 tahun. Bila dipertahankan pada Hbrendah selama masih kecil, mereka bisa meninggal karena infeksi berulang. Bila berhasilmencapai pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan zat besi, samadengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang mendapat terapi kelasi. Gangguan pertumbuhan pada talasemia ~ juga bisa timbul pada pasien yang cukuptransfusi maupun bahan kelasi. Komplikasi yang timbul akan dibahas lebih lanjut.Perubahan hematologiPertama kali datang biasanya Hb berkisar 2-8 g/dl. Eritrosit terlihat hipokromik dengan berbagaibentuk clan ukuran, beberapa makrosit yang hipokromik, mikrosit clan fragmentosit. Didapatkanbasophilic stippling clan eritrosit berinti selalu nampak di darah tepi, setelah splenektomi sel-sel iniakan muncul dalamjumlah yang lebih banyak. Hitung retikulosit hanya sedikit meningkat, jumlahleukosit clan trombosit masih nonnal, kecuali bila didapatkan hipersplenisme. Pemeriksaan sumsumtulang memperlihatkan peningkatan sistem eritroid dengan banyak inklusi di perkusor eritrosit,yang lebih nampak dengan pengecatan metil-violet yang bisa memperlihatkan endapan a globin. Kadar HbF selalu meningkat clan terbagi diantar eritrosit. Pada talasemia ~o tidak didapatkanHbA, hanya HbF clan HbA2. Pada talasemia ~- kadar HbF berkisar 20 -> 90%. Kadar HbA2biasanya normal clan tidak memiliki arti diagnosis. Penelitian in vitro sintesis globin,memperlihatkan kelebihan rantai a diatas rantai non a.Karier talasemia betaHampir tanpa gejala, dengan anemia ringan clan jarang didapatkan splenomegali. Didapatkanpenurunan ringan kadar Hb, dengan penurunan MCH clan MCV yang bermakna. HapusanSel Darah Merah 71

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 darah memperlihatkan hipokromik, mikrositik clan basophilic stippling dalam berbagai tingkatan. Pada 4-6 % kasus, HbA2 meningkat 2 kali normal, 50% kasus memperlihatkan peningkatan HbF. Di daerah Mediterania karier talasemia ~a biasanya memiliki kadar HbA2 normal. Penyebab terseringnya adalah gabungan dengan kelainan gen talasemia 8. Dalam konseling genetik, keadaan ini harus dibedakan dengan karier talasemia a. Bentuk intermedia talasemia beta Tidak semua talasemia ~ homozigot clan heterozigot memerlukan transfusi sejak lahir. lstilah talasemia ~ intermedia dipakai mulai kondisi yang hampir seberat talasemia ~. dengan ane- mia berat clan gangguan pertumbuhan, sampai kondisi yang hampir seringan karier talasemia ~ . yang hanya bisa diketahui dari pemeriksaan rutin hematologi. Pada varian yang lebih berat didapatkan gangguan pertumbuhan, perubahan tulang clan gaga! tumbuh sejak awal, penatalaksanaannya tidak dibedakan dengan thalasemia yang tergantung transfusi. Pada kasus lain didapatkan pasien dengan tumbuh kembang yang baik, keadaan yang hampir stabil clan splenomegali ringan maupun sedang. Pada pasien ini komplikasi bisa timbul dengan bertambahnya umur. Termasuk perubahan tulang, osteoporosis progresif sampai fraktur spontan, Iuka di kaki, defisiensi folat, hipersplenisme, anemia progresif, clan efek penimbunan zat besi karena peningkatan absorpsi di saluran cerna.· Talasemia beta dengan varian struktural beta globin Kelainan ini merupakan gabungan dengan HbS, C atau E. HbS talasemia beta Gambaran klinisnya dipengaruhi gen talasemia ~· Pada HbS talasemia ~o, di mana HbA tidak diproduksi sulit dibedakan dengan anemia sel sickel. Pada HbS talasemia Wdi mana prod uksi rantai ~ normal menurun, didapatkan kadar HbA 5-10% clan sering memberikan gambaran yang berat. Sedangkan pada orang kulit hitam, dengan talasemia ~ + ringan, kadar H bA 30-40% didapatkan tampilan yang ringan atau asimtomatis. HbC talasemia beta Didapatkan di Afrika Barat clan Mediterania, dengan talasemia intermedia ringan sampai sedang. Dapat ditemukan sel target hampir 100% pada darah tepi. HbE talasemia beta Kondisi ini sering dijumpai di India Timur, Bangladesh, Birma clan Asia Tenggara. Karena HbE memiliki gambaran klinis gambaran mirip talasemia ~ minor, gabungan heterozigot ini seberat talasemia ~ homozigot. Banyaknya variasi klinis dalam perjalanan penyakitnya sulit dije laskan. Dari yang tergantung transfusi sampai talasemia intermedia yang ringan. 72 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Komplikasi yang ditimbulkan mirip dengan talasemia mayor, sedang bentuk yang lebih ringanmemiliki komplikasi seperti talasemia intermedia. Gambaran Hbnya sesuai dengan gentalasemia ~· Pada HbE talasemia ~o, Hb terdiri dari F dan E. Sedangkan pada HbE talasemia~ + d idapatkan sejumlah Hb.Talasemia BPBentuk umum talasemia ()~ + adalah Hb Leopore. Bentuk homozigotnya sering sulit dibedakandengan talasemia ~ mayor. Hb terdiri dari HbF dengan Hb Leopore < 20%. Bentukheterozigotnya memiliki gambaran hematologi seperti karier talasemia, dengan kadar H bleopore 5-15% dan Hb2 rendah sampai normal. Banyak variasi molekuler talasemia 8~o. Bentuk homozigotnya ditandai mirip dengantalasemia intermedia ringan sampai sedang, dengan perubahan eritrosit dan HbF 100%.Bentuk heterozigot memperlihatkan perubahan eritrosit ringan, dengan HbF 10-20% danHbA2 rendah sampai sedang.Talasemia (£YBP)oKondisi ini tidak pernah dijumpai dalam bentuk homozigot. Bentuk heterozigot terlihat sangatanemi sejak lahir dengan gambaran mirip penyakit hemolisis pada bayi baru lahir denganeritrosit hipokromik dan ketidakseimbangan rantai globin sesuai dengan karier talasemia ~ ·Anemia yang clialami membaik seiring clengan bertambahnya umur. Saat clewasa gambarandarahnya mirip dengan karier talasemia ~' dengan kadar HbA2 normal.Talasemia AlfaHomozigot talasemia a.oSindrom hidrops Hb Bart's ini biasanya terjadi dalam rahim. Bila hidup hanya dalam waktupendek. Gambaran klinisnya aclalah hiclrops fetalis dengan edem permagna dan hepato-splenomegali. Kadar Hb 6-8 g/cll clengan eritrosit hipokromik dan beberapa berinti. KadarHb Bart's 80 %, sisanya Hb Portland. Kelainan ini sering disertai toksemia gravidarum,perd ara han postpartum clan masalah karena hipertrofi plasenta. Pemeriksaan otops imemperlihatkan peningkatan kelainan bawaan. Beberapa bayi, berhasil diselamatkan dengantransfusi tukar dan transfusi berulang. Pertumbuhan clan perkembangan bisa mencapai nor-mal.HbH disease (Talasemia a.a. /a.+)Oitandai dengan anemia clan splenomegali sedang. Memi liki variasi klinis, beberapatergantung transfusi, sedangkan sebagian besar bisa trumbuh normal tanpa transfusi.Gambaran darah tepi khas talasemia dengan perubahan eritrosit, dengan HbH be rvariasi,Sel Darah Merah 73

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006sedikit Hb Bart's clan HbA2 rendah sampai sedang. HbH bisa diketahui dengan bantuanbrilian cresil blue yang akan menyebabkan pengendapan clan pembentukan badan inklusi.Setelah splenektomi bentukan ini makin banyak pada eritrosit.Karier talasemia alfaKarier talasemia alfa bisa berasal dari talasemia ao (-/a.a) atau talasemia a+ (-a/-a). Biasanyaasimtomatis, didapatkan anemia hipokromik ringan dengan penurunan MCH clan MCVyang bermakna. Hb elektroforesis normal clan pasien hanya bisa didiagnosis dengan analisisDNA. Pada masa neonatus didapatkan Hb Bart's 5-10%, tapi tidak didapatkan HbH padamasa dewasa. Kadang bisa didapatkan inklusi pada eritrosit karier talasemia a.Karier talasemia alfa silentBentuknya heterozigot karier talasemia a + (-ala.a). Memiliki gambaran darah yang abnor-mal, tetapi dengan Hb elektroforese normal. Saat lahir 50% kasus memiliki Hb Bart's 1-3%,tapi tidak adanya Hb Bart's tidak menyingkirkan diagnosis ini.Sindrom talasemia dan retardasi mentalSindrom ATR-16 ditandai dengan retardasi mental sedang clan penyakit HbH ringan ataugambaran darah yang menyerupai karier talasemia a. Pasien dengan kelainan ini harusmenjalani pemeriksaan sitogenetik untuk keperluan konseling genetik bagi kehamilan berikut.Pada beberapa kasus didapatkan translokasi kromosom. Sindrom ATR-X ditandai denganretardasi mental berat, kejang, tampilan wajah khas dengan hidung datar, kelainan urogeni-tal clan kelainan kongenital lain. Gambaran darah memperlihatkan penyakit HbH ringanatau karier talasemia a, inklusi HbH biasanya bisa didapatkan.Skrining dan pencegahanAda 2 pendekatan untuk menghindari talasemia :1. Karena karier talasemia ~ bisa diketahui dengan mudah, skrining populasi clan konseling tentang pasangan bisa dilakukan. Bila heterozigot menikah, 1 dari 4 anak mereka bisa menjadi homozigot atau gabungan heterozigot.2. Bila ibu heterozigot sudah diketahui sebelum lahir, pasangannya bisa diperiksa clan bila termasuk karier, pasangan tersebut ditawari diagnosis prenatal clan terminasi kahamilan pada fetus dengan talasemia ~ berat.SkriningBila populasi tersebut menghendaki pemilihan pasangan, dilakukan skrining premarital yangbisa dilakukan di sekolah anak. Penting menyediakan program konseling verbal maupuntertulis mengenai hasil skrining.74 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Altematif lain adalah memeriksa setiap wanita hamil muda berdasar ras. Skrining yangefektifadalah melalui ukuran eritrosit, bila MCV clan MCH sesuai gambaran talasemia, perkiraankadar HbA2 harus diukur, biasanya meningkat pada thalasemia ~· Bila kadamya normal, pasiendikirim ke pusat yang bisa menganalisis gen rantai a. Penting untuk membedakan talasemia ao(-/aa) clan talasemia a + (-a/-a), pada kasus pasien tidak memiliki risiko mendapat keturunantalasemia ao homozigot. Pada kasus jarang di mana gambaran darah memperlihatkan talasemia~ heterozigot dengan HbA2 normal clan gen rantai a utuh, kemungkinannya adalah talasemiaa non delesi atau talasemia ~ dengan HbA2 normal. Kedua hal ini dibedakan dengan sintesisrantai globin clan analisis DNA. Penting untuk memeriksa Hb elektroforesa pada kasus-kasusini untuk mencari kemungkinan variasi struktural Hb.Diagnosis prenatalDiagnosis prenatal dari berbagai bentuk talasemia, dapat dilakukan dengan berbagai cara.Dapat dibuat dengan penelitian sintesis rantai globin pada sampel darah janin denganmenggunakan fetoscopi saat kehamilan 18-20 minggu, meskipun pemeriksaan ini sekarangsudah banyak digantikan dengan analisis DNA janin. DNA diambil dari sampel villi chorion(CVS = corion villus sampling), pada kehamilan 9-12 minggu. Tindakan ini berisiko rendahuntuk menimbulkan kematian clan kelainan janin. Tehnik diagnosis yang digunakan untuk analisis DNA setelah tehnik CVS, mengalamiperubahan dengan cepat beberapa tahun ini. Diagnosis pertama yang digunakan oleh South-ern Blotting dari DNA janin menggunakan restriction fragment length polymorphism (RELPs),dikombinasikan dengan analisis linkage atau deteksi langsung dari mutasi. Yang lebih baru,perkembangan dari polymerase chain reaction (PCR) untuk mengidentifikasikan mutasitalasemia pada DNA janin. Sebagai contoh, PCR dapat digunakan untuk deteksi cepat mutasiyang merubah lokasi pemutusan oleh enzim restriksi. Saat ini sudah dimungkinkan untukmendeteksi berbagai bentuk a clan ~ dari talasemia secara langsung dengan analisis DNAjanin. Perkembangan PCR dikombinasikan dengan kemampuan oligonukleotida untukmendeteksi mutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk mendeteksimutasi individual, membuka jalan bermacam pendekatan baru untuk memperbaiki akurasiclan kecepatan deteksi karier clan diagnosis prenatal. Contohnya diagnosis menggunakanhibridisasi dari ujung oligonukleotida yang diberi label 32P spesifik untuk memperbesar re-gion gen globin ~ melalui membran nilon. Sejak sekuensi dari gen globin ~ dapat diperbesarlebih dari 108 kali, waktu hibridisasi dapat dibatasi sampai l jam clan seluruh prosedurdiselesaikan dalam waktu 2 jam. Terdapat berbagai macam variasi pendekatan PCR pada diagnosis prenatal. Contohnya,tehnik ARMS (Amplification refractory mutation system), berdasarkan pengamatan bahwapada beberapa kasus, oligonukleotida. Angka kesalahan dari berbagai pendekatan laboratorium saat ini, kurang dari 1%. Sumberkesalahan antara lain, kontaminasi ibu pada DNA janin, non-paterniti, and rekombinasigenetik jika menggunakan RELP linkage analysis.Sel Darah Merah 75

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Penatalaksanaan klinisTalasemia ~Pemberian transfusi darah clan kombinasi dengan terapi agen pengikat (chelating agent) yangefektif, mampu merubah gambaran anak dengan talasemia ~ yang berat, tentu diperlukanbiaya yang mahal .Transfusi sel darah merahPemberian transfusi sel darah merah yang teratur, mengurangi komplikasi anemia claneritropoiesis yang tidak efektif, membantu pertumbuhan clan perkembangan selama masa anak-anak clan memperpanjang ketahanan hidup pada talasemia mayor. Keputusan untuk memulaiprogram transfusi didasarkan pada kadar hemoglobin < 6 g/dl dalam interval 1 bulan selama 3bulan berturut-turut, yang berhubungan dengan pertumbuhan yang terganggu, pembesaranlimpa clan atau ekspansi sumsum tulang. Penentuan berbasis molekuler dari talasemia b yangberat jarang dapat memperkirakan kebutuhan transfusi yang teratur. Sebelum dilakukan transfusipertama, status besi clan folat pasien harus diukur, vaksin hepatitis B diberikan clan fenotif seldarah merah secara lengkap ditentukan, sehingga alloimunisasi yang timbul dapat dideteksi. Regimen yang digunakan untuk mempertahankan konsentrasi hemoglobin sebelumtransfusi tidak melebihi dari 9,5 g/dl telah menunjukkan berupa penurunan kebutuhantransfusi clan memperbaiki kontrol beban besi tubuh, dibandingkan dengan regimen transfusidi mana hemoglobin lebih dari 11 g/dl. Regimen transfusi secara individual pada tiap-tiappasien, perlu diketahui. Konsentrasi hemoglobin sebelum transfusi, volume se l darah merahyang diberikan clan besamya limpa, sebaiknya dicatat pada setiap kunjungan untuk mendeteksiperkembangan hipersplenisme.Tipe konsentrat sel darah merahPenelitian dengan menggunakan neosit atau sel darah merah muda telah menunjukkanketahanan yang lebih lama, menurunkan kebutuhan masa sel darah merah untukmempertahankan konsentrasi hemoglobin. Analisis terbaru melaporkan interval sekitar 15%selama pemberian konsentrat neosit. Meskipun hal ini diperkirakan akan mengurangi hinggamenurunkan kebutuhan terapi pengikat besi, hal ini dapat meningkatkan paparan pada unitdonor clan meningkatkan biaya pesiapan sebesar 5 kali lipat dibandingkan konsentrat standar.Hence menyatakan, penggunaan neosit hanya memberi keuntungan sedikit pada tatalaksanajangka panjang pada kebanyakan pasien yang ditransfusi.Komplikasi infeksiVirus hepatitisPenyakit ini dilaporkan sebagai penyebab kematian tersering pada pasien talasemia76 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006diatas 15 t ahun . Keru saka n hep ar ya ng disebabkan besi, yang berhubungan dengankomplikasi se kunder d ari transfusi clan infeksi virus hep atitis C merupakan penyebabterse ring h epa titis pada anak dengan t alase mia. Angka kejadian yang tinggi darikegaga lan h ati cl an karsinoma hep atose luler, pada pasien yang terinfeksi virus se telahtransfu si m endukun g penggunaa n terapi antivirus pa da pas ien tal ase mi a. Hasilpercobaa n dengan interferon a pada pasien t a lase mi a ya n g terinfeksi he pa titis C,menunjukkan respons klinis cl an patologis pada gen ini ya ng dapat berbanding terbalikdenga n beban besi tubuh.lnfeksi YersiniaStrain patogen dari Yersinia enterokolitika jarang tumbuh pada individu no rm al karenamikroorga nisme ini tid ak memproduksi siderophores, suatu molekul pembersih besi (ironscavenger molecules ). Peningkatan kadar besi tubuh maupun peningkatan kemampuansiderophores d a ri mik ro ba la in, dapat dig un a ka n untuk pertumbuhan Yer sini aenterocolitica. Faktor risiko dari infeksi ini adalah peningkatan beban besi tubuh clanterapi pengikat defero ksa min (desferioksamin). lnfeksi o leh Yersinia entero kolitikapertama kali ditemukan pada 2 anak dengan thalasemia ~ pada tahun 1970, hinggasaat ini telah dilaporkan lebih d ari 80 kas us infeksi ini. Infeksi harus dicuriga i padapas ien d enga n keleb ih an besi ya ng menderita panas tingg i cl an fokus infeks i tid a kditemukan, se ringkali disertai dengan. d iare . Mes kipun kultur darah tidak ditemukanadan ya kuman Yersinia enterocolitica, pada ga mbaran klinis ini sepe rti terapi ge ntamisinintrave n a cl a n ora l trimethop rim -s ul fa methoxazo le se baikny a diberikan sege ra cl anditeruskan se dikitnya 8 hari.SplenektomiDahulu, sebagian besar pasien ~ thalasemia yang berat akan mengalami pembesaran limpayang bermakna clan peningkatan kebutuhan se l darah merah setiap tahunnya pada dekadepertama kehidupan. Mes kipun hipersplenisme kadang-kadang dapat dihindari denga ntransfusi lebih awal cl an teratur, namun banyak pas ien yang memerlukan splenektomi.Splenektomi dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30% pada pasien yangindeks transfu sinya (dihitung dari penambahan PRC yang diberikan selama setahun dibagiberat badan dalam kg pada pertengahan tahun) melebihi 200 ml/kg/tahun. Karena adanyarisiko infeksi, splenektomi sebaiknya ditunda hingga usia 5 tahun. Sedikitnya 2-3 minggusebelum dilakukan splenektomi, pasien sebaiknya di vaksinasi dengan vaksin pneumococcalclan Haemo/Jhlus infiuenzae type B clan se hari setelah operasi diberi penisilin profilaksis. Bilaanak alergi, penisilin dapat diganti dengan eritromisin.Kelebihan besiKeleb ih an besi rn erupaka n konsekuensi yang paling penting dari transfusi pada pasientalasemia.Sel Darah Merah 77

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Terapi pengikat besi dengan deferoksaminAbsorpsi deferoksamin secara oral buruk. Ekskresi besi setelah pemberian jangka pendekdeferoksamin secara intramuskular, intravena clan subkutan pertama kali dilaporkan awaltahun 1960. Setelah lebih dari dua dekade, pemberian jangka panjang intramuskulardilaporkan menimbulkan akumulasi besi secara perlahan clan penghambatan fibrosis hatipada pasien yang mendapat transfusi, bila deferoksamin diberikan efektif melalu i infus 24jam clan se lanjt.itnya 12 jam . Bersamaa n dengan studi ini diijinka n pemberian infusdeferoksamin subkutan selama satu malam menggunakan pompa portable yang dapat dibawake rumah sebagai metode standar pemberian deferoksamin saat ini.Talasemia mayorManfaat terapi deferoksamin pada ketahanan hidup pasien talasemia pertama kali dilaporkanpada tahun 1980. Penelitian pada 4 pusat studi di Amerika Selatan pada tahun 1990menunjukkan efektifita s penggunaan deferoksamin pada talasemia mayor berhubungandengan lamanya komplikasi timbul akibat kelebihan besi, dengan determinan keluaran klinisbesarnya beban besi tubuh. Sembilan puluh persen pasien tidak mengalami kelainan jantungsetelah 15 tahun terapi. Sebagai perbandingan, pasien dengan besi dalam tubuh sulit terkontrolmemiliki nilai perkiraan bebas kelainan jantung kurang dari 20%. Pengikat besi yang efektifjuga mencegah penurunan toleransi glukosa clan diabetes melitus. Laporan mengenai perbaikan kel ainan fungsi hati clan berku rangnya fibrosis hatimendukung manfaat pemberian deferoksamin subkutan yang memberi pengaruh pada hatipasien talasemia. Efektifitas deferoks amin pada pencegahan ga ngguan pertumbuhan clan disfungsigonadal telah dilaporkan secara studi cross sectional pada dewasa muda dengan talasemiamayor yang mendapat terap i teratur sejak masa kanak-kan ak. Sembilan puluh persendari pasien mencapai pubertas normal, sebaliknya h anya 38% pada kelompok keduayang mendapat re latif lebih sedikit deferoksamin pada awal umur sepul uh tahun.Peningkatan fertilitas pada pria clan wanita dengan talasemia mayor telah dilaporkanpada dekade sebelumnya. Studi lain juga melaporkan insiden yang tinggi dari disfungsigonadal clan amenorrhea se kunder pada remaja dengan talase mia mayor. Pemberiandeferoks amin secara intensif pad a an ak sendiri berhubungan dengan perbaikanpertumbuhan linier. Perbaikan keadaan pasien talasemia mayor yang menderita gangguan fungsi jantung,hati clan tiroid yang dipacu besi selama terapi deferoksamin yang intensif, telah dipelajari.Pada pasien dengan penyakit jantung yang diapcu besi pada fase terminal, transplantasijantung atau kombinasi transpl antasi jantung clan hati telah terbukti meningkatkan ketahananhidup pasien dengan talase mia mayor. Sebaliknya penanganan gangguan pituitary belumpernah dilaporkan sebelumnya pada pasien talasemia, se hingga pencegahan dari komplikasiini dengan pemberian deferoksamin yang teratur penting untuk manajemen anak dengantalasemia.78 Sel Darah Merah

Buku Ajar HE MATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006 Oleh karen a besam ya beban besi tubuh merupakan determinan utama untuk outcomeklinis, tujuan utama terapi pengikat besi adalah untuk mengontrol besi tubuh secara opti-mal. lni berarti harus diminimalkan baik risiko komplikasi dari kelebihan besi, maupun efeksamping dari deferoksamin yang akan meningkat bila terj adi penurunan yang besar daribeban besi tubuh . Dengan demikian, terapi untuk memenuhi kebutuhan simpanan besi tubuhyang normal (bes i hati mencapai 0,2 -1 ,2 mg/g berat kering jaringan hati) , meningkatkankemungkinan toksisitas deferoksamin cl an tida k diharapkan pada pasien de ngan terapipengikat besi. Tingkat rendah dari beban besi (sebanding dengan konsentrasi besi hati antara3,2-7 mg/g berat kering jaringan hati) dapat berkembang pada individu dengan heterozigoth e mo krom a tos is h eredite r, sua tu kelain a n di ma n a abso rpsi bes i tid a k d apa t dia tur,berhubungan den gan harapan hidup normal clan tidak ada kejadian kematian yang dipicubesi yang terj adi . Sebagai perbandingan, kelainan yang homozigot akan menimbulkan bebanbesi tubuh lebih besar (besi hati melebihi 7 mg/g berat kering jaringan hati) , meningkatkanrisiko komplikasi kelebihan besi. Akhimya, pada pasien dengan beban besi tubuh yang lebihbesar (besi hati lebih 15 mg/g berat kering jaringan hati), risiko terj adinya penyakit jantungclan kematian dini sangat meningkat. Pertimbangan ini menyarankan tujuan konse rvatifpemberian terapi pengikat besi pada pasien talassemia mayor adalah untuk memperta hankankonsentrasi simpanan bes i hati se kitar 3,2-7 mg/g berat kering jaringan hati) , pada batasyang ditemukan pula pada pas ien heterozigot hemokromatosis herediter yang sehat. Sesuai keterangan diatas, sebagai tambah an untuk menurunkan simpanan besi jaringan ,penurunan fraksi besi plasma yang tid ak terikat transferin (non-transferin-bound plasma iron)juga merupaka n tuj uan terapi pengikat besi pada talasemia mayor. Penurunan fraksi ini telahditunjukkan se lama pe m be ria n infus defero ksa m in subkuta n cl a n intrave n a, se tela hkonsentrasi sebelum terapi dapat diobservasi.Manajemen terapi pengikatBeberapa masalah yan g perlu diketahui pada terapi pengikat besi jangka panj ang :• Pengukuran beban besi tu buh yang akurat• Waktu yang tepat untuk memulai terapi• Kebutuhan ya ng diperlukan untuk keseimbangan antara efektifitas clan toksisitasPengukuran beban besi tubuhPenentu an konsentrasi feritin serum atau plasma merupakan cara yang tersering digun akanuntuk estimasi tid ak langsung dari simpanan besi tu buh pada penatalaksa naan pas ien denganterapi pengikat. Konsentrasi fe ritin plasma sekitar 4000 mg/! men unj ukkan batas atas fisiologisdari kecepatan sintes is fe ritin, kadar yang lebih tinggi, disebabkan pelepasa n feritin dari selyang mengalami kerusa kan, tidak menggamba rkan simpana n besi tubuh secara la ngsung.lmplikasi klinisnya, perubahan konsentrasi fe ritin se rum 4000 mg/! memiliki relevansi klinisya ng te rbatas. l nte rpe t as i da ri kada r fe ritin da pa t dipe nga ruhi be rbaga i kondisi yan gme nyebabkan pe ru bahan konsentrasi beban besi tu buh, termas uk defisiensi askorbat, panas,infe ksi akut , in fl amasi kronis, ke ru sakan h ati baik a kut ma upun kronis, h e molisis clanSel Darah Merah 79

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006eritropoesis yang ticlak efektif, yang kesemuanya sering terjacli pacla pasien talasemia mayor.H ence menyatakan, konsentrasi feritin serum bukan merupakan cleterminan yang tepat bagibeban besi tubuh clan kepercayaan pacla hasil pengukuran clapat menyebabkan manajemenyang keliru pacla pasien. (Tabel I.3-1)Tabel 1.3-1. Pengukuran beban besi tubuh pada talasemia Komentar Banyak dlgunakan secara luas Non lnvaslf Kurang sensltlf dan spesifik Kurang berhubungan dengan konsentrasi besl hatl pasien Sensltifitas rendah Kurang darl separuh paslen pollklinik yang dapa mengumpulkan secara tepat Rasio besi urinffases bervariasi, kurang berhubungan dengan konsentrasl besi hati, merangsang eksresi besl Hubungan bervariasi dengan konsentrasi besi hatl tela dilaporkan Hubungan bervariasi dengan konsentrasl besi hati tel dilaporkan Perubahan karena terapi dapat dilihat dengan biopsi hat Hanya dapat melihat simpanan besi jantung, perubaha selama terapi pengikat sesuai dengan penuru besi jantung Hanya melihat simpanan besi pituitari, berhubunga dengan cadangan pltultari Kebanyakan tes kurang sensltif dan spesif1k Dapat mengetahui adanya disfungsi organ Kebanyakan test sulit d1lakukan lidak tepat karena distribusi besi di jantung lidak homogen84A06100t'Klu'Ctil10 susceptometty (SQUID) Metode ang dirujuk, mampu mengukur langsung beba besi tubuh, beratnya fibrosis dan inflamasi Aman dengan menggunakan arahan ultrasonografi Non invasif, berhubungan erat dengan has1I biospi bes hati Tehnik pencitraan termasuk computed tomography (CT) clan magnetic resonance imaging(MRI) telah cligunakan untuk evaluasi simpanan besi jaringan baik secara in vitro maupunin vivo. MRI clapat mengiclentifikasikan keberaclaan besi jaringan, clan metocle ini jugapotensial cligunakan untuk mengetahui simpanan besi clalam jantung. Metocle ini juga telahclinyatakan shahih sebagai pemeriksaan besi jaringan yang secara kuantitatif setara clenganbiopsi jaringan.80 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATO LOG I - ONKOLOGI ANA K 2006 Pengukuran konsentrasi besi hati merupakan metode yang paling ku antitatif, spesifikcl an se nsitif untuk mengukur beban besi tubuh pada pasien talasemia mayor. Biopsi hatimemberikan has il terbaik untuk evalu as i akumulasi besi pada hepatosit clan sel Kupfer,a ktifit as infl a m as i cl a n gamb a ra n his to log i d a ri h a ti . Prosedur dib a wa h a rahanultrason ografi ini am an pada an ak- a nak , tanp a ko mplikasi pada pasien < 5 tahunwalaupun dilakukan > 1000 se ri. Biopsi hati sebaiknya dikerj akan untuk penatalaksanaananak dengan talase mia mayor.Penatalaksanaan terapi pengikat {chelating therapy)H anya sedikit pedoman yang digunakan menentukan waktu yang tepat untuk memulaiterapi pengikat bes i. Pendekatan yang praktis adalah dengan menentukan konsentrasi se-rum feritin se telah pemberian transfu si yang teratur. Berdasa rkan nilai tersebut ditentukankap an memulai pemberian terapi de fero ksamin subkutan mala m h a ri. Sebag aiman apenekanan diatas, percaya pada hasil pengukuran serum feritin saja, dapat menimbulkankeku rang aku ratan menge tahui beban besi tubuh pada pasien. Penulis merekomendasikanpemeriksaan biopsi h ati dengan arahan ultrasonografi, pada semua anak dengan talassemiamayor untuk menge tahui konsentrasi besi hati setelah transfusi teratur selama 1 tahun.Bila kadar besi h ati pada batas yang ideal dengan terapi pengikat besi jangka lama, makate rapi segera dikerj akan. Bila biopsi hati tidak dapat dikerj akan pada awal terapi, pengobatandengan deferoksamin subkutan tidak bo leh me lebihi 25-35 mg/kg/24 jam bagi an ak,sebaiknya dimul ai 1 tahun se telah t ransfu si te ratur. Das ar dari rekomend as i ini akandij elas kan pada bagian berikutnya.Keseimbangan antara efektifitas dan toksisitas deferoksaminKebanyakan toksisitas yang ditimbulkan oleh deferoksamin timbul pada anak yang mendapatdosis melebihi 50 mg/kg atau mendapat dosis yang lebih kecil pada anak dengan beban besitubuh yang rendah. Toksisitas yang berhu bungan dengan deferoksamin clan penatalaksanaandigambarkan dalam tabel I.3- 2. Efek samping yang penting bagi anak adalah penurunantinggi badan ba ik dalam keadaa n duduk ma upun berdiri, berhubunga n dengan efekdeferoksamin pada kartilago spinal. Perbaikan pertumbuhan linier pada pas ien dengankelainan spinal ini tidak terj adi walaupun dilakukan penurunan dosis deferoksamin, sehinggapenting untuk mencegah toksisitis ini. Kebanyakan to ksisitas dari pemberian deferoksamin intensif dapat dicega h denganpemeriksaan sederhana. Diantaranya, pengukuran beban besi tubuh secara langs ung clanteratur dengan tujuan mempertahankan kadar besi hati antara 3- 7 mg/kg berat kering jaringanhati. Bila konse ntrasi besi hati tidak dapat diukur secara teratur, indeks toksisitas yangdidefinisikan sebagai rata-rata dosis harian deferoksamin (dalam mg/kg) dibagi konsentrasiferitin serum (dalam mg/kg) seharusnya dihitung pada semu a pasien setiap 6 bu Ian cl an tidakboleh melebihi 0,025. Dos is deferoksamin tidak boleh melebihi dosis 50 mg/kg/hari. Evalu asiteratur terhadap toksisitas defe roksamin direkomendasikan pada semu a pasien yang mendapatterapi deferoksamin.Set Darah Merah 81

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Alternatif terapi dengan infus deferoksamin subkutanKesu litan yang paling sering timbul sehubungan dengan terapi jangka panjang deferoksaminsubkutan adalah kesulitan pelaksanaan terutama pada remaja. Altematif yang dapat diambiluntuk mengatasi masalah iritasi jaringan adalah dengan pemberian obat melalui akses venayang dapat ditanam (implant). Cara ini menurunkan nyeri lokal clan iritasi nyeri lokal claniritasi infus subkutan clan berhubungan dengan cepatnya penurunan total besi tubuh.Kebutuhan pemberian deferoksamin malam hari berubah dengan regimen ini clanpelaksanaannya pada pasien tampak membaik.Tabel 1.3-2. Monitoring toksisitas deferoksaminPengikat besi aktif secara oralMahal clan tidak nyamannya pemberian deferoksamin mendorong penemuan pengikat besi-aktif secara oral. Agen ini merupakan 1,2 dimethyl -3 hydroxypyridin -4-one (deferipron,82 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Ll), yang dipatentkan tahun 1982 sebagai alternatif deferoksamin untuk pengobatankelebihan besi kronis. Efektifitas jangka panjang obat ini sudah dievaluasi menggunakandeterminan kuantitatif dari kadar besi pada hati pada dua penelitian. Namun keduanyamemberikan kesimpulan yang masih dini pada tahun 1996. Pemantauan konsentrasi besihati terapi jangka panjang dengan deferipron ini dilakukan pada pasien secara acakmenggunakan deferipron clan deferoksamin yang telah diberi informasi lebih dahulu mengenaiefektifitas jangka panjang deferiprone pada talasemia mayor. Yang pertama, konsentrasi besihati yang melebihi ambang batas berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit jantungclan kematian dini pada pasien sepertiga talassemia mayor. Setelah 2 tahun penelitian, bulanMei 1997 menunjukkan rata-rata peningkatan konsentrasi besi hati mendekati 50% padapasien yang diterapi deferiprone, namun tidak berbeda secara bermakna dengan yang diterapimenggunakan deferoksamin. Hasil ini dikonfirmasikan pada penelitian kohort lain baru-baru ini, di mana determinandari besi hati dilakukan setelah 2 sampai 6 tahun terapi, dengan menggaris bawahi bahwaterapi deferiprone jangka panjang tidak dapat memberi kontrol yang adekuat pada besi tubuhpada kebanyakan pasien talasemia mayor. Sehubungan dengan itu, juga telah ditegakkanadanya komplikasi yang berkait dengan deferiprone berupa agranulositosis clan neutropenialebih dari 80%. Karena efektifitas yang tidak adekuat clan toksisitas deferiprone, maka evaluasikeseimbangan antara risiko clan manfaat harus lebih hati-hati disbanding deferoksamin yangaman clan manjur.Transpantasi sumsum tulang (TST)Pengobatan talasemia ~ yang berat dengan transplantasi sumsum tulang allogenik pertamakali dilaporkan lebih dari satu dekade yang lalu, sebagai alternatif dari pelaksanaan klinisstandar clan saat ini diterima dalam pengobatan talasemia ~· Meskipun penyembuhan pasientalasemia ~ adalah dengan TST, prosedur yang optimal untuk seleksi pasien, waktu yangtepat untuk transplantasi clan regimen yang harus dipersiapkan masih belum ditentukandengan jelas hingga saat ini. Percobaan yang paling ekstensif telah dilaporkan oleh Lucarelli dkk di Italia. Merekamengidentifikasikan tiga karateristik yang bermakna dalam menimbulkan risiko komplikasisetelah transplantasi allogenik pada pasien talasemia :l. Tingkatan hepatomegali2. Adanya fibrosis portal pada biopsi hati3. Efektifitas terapi pengikat sebelum transplantasi Pada pasien dengan satu dari faktor diatas sebelum transplantasi, kejadian survival bebassakitnya lebih buruk secara bermakna dibanding pasien tanpa faktor diatas. Pada pasienyang tidak memiliki faktor tersebut sebelum TST alogenik (didefinisikan sebagai pasien kelas1), ketahanan tanpa sakit lebih dari 90%. Sebaliknya pada pasien dengan semua faktor diatas(pasien kelas 3) hanya 56%. Faktor-faktor ini berkaitan dengan beratnya kelebihan besipada saat transpantasi.Sel Darah Merah 83

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Keberhasilan transplantasi allogenik pada pasien talasemia, membebaskan pasien daritransfusi kronis namun tidak menghilangkan kebutuhan terapi pengikat besi pada semuakasus. Pengurangan konsentrasi besi hati hanya ditemukan pada pasien muda dengan bebanbesi tubuh yang rendah sebelum transplantasi, kelebihan besi pada parenkim hati bertahansampai 6 tahun setelah transplantasi sumsum tulang, pada kebanyakan pasien yang tidakmendapat terapi deferoksamin setelah transplantasi. Baik flebotomi maupun pemberianpemberian deferoksamin jangka pendek aman dan efektif untuk menurunkan besi jaringanpada pasien \"eks-talasemia\" dan dapat dimulai 1 jam setelah transplantasi sumsum tulangjika konsentrasi besi hati > 7 mg/kg berat kering jaringan hati pada saat itu.Daftar Pustaka1. Lanzkowsky P. Hemolytic anemia. Dalam Manual of pediatric hematology and oncol- ogy, penyunting Lanzkowsky Chuechill Livingstone NewYork edisi ke 2. 1995. h. 135- 150.2. Olivieri N and Weatherall DJ. Talasemias. Dalam Pediatric hematology, Penyunting Lilleyman, Hann I, and Blanchette V, Churchill Livingstone, London,edisi ke 2, 2000. h. 307-327.3. Pallister C. The thalassemia syndromes. Dalam Blood Physiology and pathophysiology, Butterworth Heinemann,1994. h. 107-125.4. Talasemia International Federation. Guidelines for the clinical management, 2000.84 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Hemoglobinopati Bambang Permono, IDG. UgrasenaK arakteristik genetik, molekular serta biokimiawi dari hemoglobin manusia telah banyak diketahui. Gen untuk rantai polipeptida hemoglobin terletak pada kromosom 11 clan 16. Rantai a clan~ hemoglobin terdiri dari lebih kurang 150 asam amino. Terdapatlebih dari 400 tipe hemoglobin abnormal namun hanya beberapa yang prevalen. Kelainan bawaan sintesis hemoglobin dapat dibagi menjadi 2 kelompok yaituhemoglobinopati yang behubungan dengan varian hemoglobin yang secara struktural ab-normal serta kelompok kedua yakni talasemia di mana 1 atau lebih rantai polipeptidahemoglobinnya disintesis dalam jumlah yang rendah. Frekuensi hemoglobin abnormal bervariasi tergantung dari lokasi tempat tinggal pasienserta ras. Empat macam hemoglobin yaitu S, C, D Punjab clan E sering disebut commonhemoglobin karena mengenai berjuta-juta orang. Yang tersering adalah hemoglobin S khususnyadi daerah ekuatorial Afrika. Rata-rata prevalensinya berkisar 40-50%. Untuk daerah AsiaTenggara yang paling sering ditemukan adalah HbE yaitu mengenai lebih 50% populasi diThailand Timur (Propinsi Surin). Di bagian Thailand yang lain serta Kamboja, Laos, clanBirma prevalensinya berkisar 20-40%. Kelainan ini juga meluas ke arah Selatan termasuknegara Indonesia dengan insidens yang lebih rendah.KlasifikasiHemoglobinopati antara lain dapat dibedakan sebagai berikut: Kelainan genetik hemoglobin - hemoglobinopati Struktur rantai globin Tidak ada kelainan Anemia hemolitik Transport oksigen abnormal Kecepatan sintesis rantai globin Talasemia Struktur dan kecepatan sintesis rantai globin Talasemia Herediter persintence of fetal hemoglobinSel Darah Merah 85

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Pembagian lain adalah sebagai berikut :1. Penyakit sel sickel dan trait2. Hemoglobinopati yang lain : Hemoglobin C Hemoglobin Sc Hemoglobin D Hemoglobin E Unstable Hemoglobin Syndrome Hemoglobinopati yang menimbulkan sianosis Hemoglobinopati dengan perubahan afinitas oksigen3. Talasemia4. Talasemia yang lain : Talasemia intermedia Hemoglobin S Talasemia Talasemia alfa Hereditery Persistence of High Fetal HemoglobinManifestasi klinis dan hasil laboratorium1. Penyakit sel sickel dan traitManifestasi penyakit sel sickel biasanya tidak muncul sampai usia 6 bulan bersamaan denganpenurunan hemoglobin fetal (HbF) clan pengikatan HbS. Proses hemolitik baru tampaknyata usia 6 bulan. Gejala klinis tersering adalah nyeri clan vaso-occlusive crisis. Pembengkakandisertai nyeri clan simetris pada tangan clan kaki (hand-foot syndrome) yang disebabkan karenainfark tulang-tulang kecil pada tangan clan kaki yang lebih tua, sering terdapat nyeri padatulang clan sendi-sendi yang lebih besar serta nyeri abdominal yang hebat yang menyerupaikegawatan bedah akut. Stroke mungkin mengakibatkan paralisis yang permanen. Dapat terjadikonsolidasi pulmonal crisis tidak selalu berhubungan dengan perubahan pada gambaranhematologis. Tipe krisis yang kedua hanya didapat pada bayi clan anak-anak yang masih muda adalahkrisis sekuestrasi. Sejumlah besar darah secara akut terkumpul pada organ-organ abdominal.Limpa dapat membesar secara masif clan dengan cepat dapat terjadi kegagalan sirkulasi. Jikadiberikan penggantian volume darah maka darah yang tersekuestrasi diremobilisasi. Krisissekuestrasi adalah penyebab kematian yang penting bagi bayi. Tipe krisis yang ketiga adalah krisis aplastik. Krisis ini umumnya mempunyai hubungansebab-akibat dengan infeksi virus (Parvovirus). Sebagai tambahan dari kondisi krisis akut tersebut, variasi keluhan clan gejala klinisyang luas merupakan akibat dari anemia hemolitik yang berat clan penyakit vaso-occlusive.Umumnya didapatkan gangguan fungsi hepar yang mengakibatkan timbulnya ikterus. Fungsiginjal mengalami kerusakan progresif oleh karena adanya fibrosis glomerular clan tubularyang mengakibatkan hipostenuria clan poliuria. Sebanyak lebih kurang 30% anak dengan86 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006anemia sel sickel akan mengalami sepsis penumokokal selama 5 tahun pertama kehidupannya.Meningkatnya risiko tersebut adalah sebagai akibat dari hiposplenia fungsional clan rendahnyakadar serum antibodi spesifik Pada pertengahan masa kanak-kanaknya kebanyakan pasien mempunyai berat badanyang kurang. Ulkus kaki yang kronis juga sering di dapatkan pada remaja clan dewasa muda. Kadar hemoglobin berkisar antara 5-9 g/dl. Hapusan darah tepi mertunjukkan irrevers-ibility sickled cell yaitu suatu temuan yang hampir diagnostik untuk penyakit sel sickelhomozigot. Hitung retikulosit berkisar antara 5-15%. Biasanya di dapatkan sel darah merahberinti clan Howell-Jolly bodies. Total jumlah leukosit meningkat (l 2.000-20.000/mm3) denganpredominasi neutrofil. Jumlah platelet meningkat. Laju endap darah lambat. Perubahanlain meliputi tes fungsi hati abnormal, hiperbilirubinemia clan hipergammaglobulinemia difus.Sumsum tulang menunjukkan hiperplasia eritroid. Studi diagnostik untuk menunjukkanHbS meliputi Hemoglobin preparation clan hemoglobin solubility studies. Elektroforesis Hb lebihkonklusif clan perlu untuk diagnostik yang lebih tepat. Setelah masa bayi, sel darah merahpasien dengan anemia sel sickel mengandung lebih kurang 90% HbS, 2-10% HbF clan sejumlahnormal HbA2. Tidak didapatkan HbA.2. Hemoglobin CTerdapat pada 2% orang Amerika berkulit hitam. Pada keadaan heterozigot (Hb AC trait)tidak didapatkan anemia namun sel target ditemukan pada hapusan darah. Penyakit Hb CChomozigot berhubungan dengan anemia hemolitik sedang. Kadar hemoglobin 8-11 g/dl clanretikulosit 5-10%, didapatkan splenomegali, clan hapusan darah tepi mengandung sejumlahsel target clan beberapa sferosit.3. Hemoglobin SCJika gen untuk HbS clan HbC terdapat pada orang yang sama akan berakibat terjadinyasplenomegali dengan anemia yang cukup berat. Dapat terjadi episode vaso-occlusive yangbiasanya lebih jarang clan lebih ringan daripada penyakit sel sickel. Selain itu komplikasinyaadalah nekrosis aseptik clan kerusakan ginjal yang berat. Penyakit HbSC umumnya tidak mempengaruhi pertumbuhan. Kadar Hb berkisar 9-10g/dl. Pada hapusan darah tepi dapat ditemukan sel target. Elektroforesis Hb menunjukkancampuran yang seimbang antara HbS clan HbC dengan sedikit peningkatan pada HbF.4. Hemoglobin DSindrom Hemoglobin D meliputi beberapa variasi hemoglobin abnormal dengan elektroforesispada pH alkali serupa dengan HbS. Pada HbD tidak terjadi sickling. Kondisi Homozigot (HbDD) ditandai dengan suatu anemia hemolitik ringan dengan splenomegali.Sel Darah Merah 87

3uku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 20065. Hemoglobin EHemoglobin E heterozigot (HbAE) menunjukkan peningkatanjumlah sel target pada hapusandarah tepi. HbEE homozigot ditandai dengan anemia hemolitik ringan sampai sedang dengansel target yang prominen, mikrositosis clan splenomegali.6. Unstable hemoglobin syndromeLebih kurang 50 varian abnormal ditandai dengan instabilitas molekular clan berhubungandengan presipitas hemoglobin (Heinz bodies) dalam sel darah merah, yang menimbulkanhemolisis kronis. Anemia ini di turunkan secara autosomal dominan. Hemolisis tersebutmulai tampak pada usia 6 bulan pertama. Biasanya timbul ikterus clan splenomegali. Hemo-globin abnormal mencapai 30-40% dari total, namun mungkin tidak terdeteksi denganelektroforesis.7. Hemoglobinopati yang menimbulkan sianosisKelompok Hb abnormal yang disebut HbM berhubungan dengan sianosis. Kelainan ini bersifatfamilial yang diturunkan secara dominan. Karena substitusi asam amino terletak dekat dengankelompok heme, maka terjadi oksidasi internal dari heme iron menjadi bentuk trivalent(feri). Penyakit HbM ditandai dengan sianosis clan polisitemia ringan clan sering dikelirukandengan penyakit jantung bawaan sianosis. HbM dapat dibedakan dari bentuk methemoglo-bin yang lain berdasarkan perubahan karakteristik pada pola spektrum absorbsi cairan he-moglobin clan berdasarkan kadar yang normal dari RBC methemoglobin reductase (diapho-rase).8. Hemoglobinopati dengan perubahan afinitas oksigenLebih dari duapuluh Hb abnormal berhubungan dengan peningkatan afinitas oksigen. Halini ditandai dengan pergeseran ke kiri kurva disosiasi oksigen clan P-50 yang rendah. Karenaadanya peningkatan afinitas hemoglobin maka penurunan pelepasan oksigen pada jaringanakan menimbulkan hipoksia jaringan. Keadaan ini akan meningkatkan produksi eritropoietinclan polisitemia sekunder.9. TalasemiaMerupakan kelompok anemia hipokromik herediter yang berhubungan dengan defek sintesissalah satu rantai polipeptida hemoglobin. Talasemia heterozigot dari varian rantai ~ (talasemiaminor) merupakan anemia hipokrom mikrositer familial yang ringan. Kadar hemoglobin 2-3g/dl di bawah harga normal sesuai usia. Rata-rata kadar MCV 68 fl ( 58- 75 fl ). Sel darahmerah hipokromik clan mikrositik dengan sel target, ovalosit clan stippling basofilik. Adanyapeningkatan kadar HbF menegakkan diagnosis. talasemia ~ homozigot (talasemia major,anemia Cooley's) biasanya menjadi simtomatik pada tahun pertama kehidupan. Anemia88 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006akan sangat nyata sehingga memerlukan transfusi darah. Lebih kurang 10% pasien homozigotdapat mempertahankan kadar Hb 6-8 g/dl tanpa transfusi regular (talasemia intermedia).Pada pasien yang tidak di transfusi atau di transfusi dengan tidak tepat biasanya akanmengalami splenomegali masif clan perubahan tulang yang progresif dalam tahun pertamakehidupannya. Perubahan sel darah merah pada talasemia major sangat ekstrim. Selain hipokromiaclan mikrositosis yang berat, didapatkan banyak sel poikilositosit clan sel target. Jika tidak ditransfusi, umumnya Hb turun secara progresif sampai dengan < 5 g/dl. Kadar bilirubin indirekmeningkat. Kadar besi serum meningkat dengan peningkatan saturasi dari iron-binding ca-pacity. Aktivitas LDH juga sangat tinggi yang menunjukkan eritropoiesis yang tidak efektif.Tabel 1.3-3. lnterpretasi klinik skrining hemoglobinopati bayi baru lahirHasil skrining Macam Manifestasi klinis Memerlukan terapi khususFS SCD-SS Be rat Ya SCD - S b0-thal Be rat YaFSC SCD - S b•-thal0 Ringan - sedang YaFSA SCD - S db-thal Ringan YaFS lain Biasanya asimtomatik TidakFC S HPFH Sedang - berat YaFCA SCD-SC Ringan - sedang YaFE SCD - S b•-thal Ringan - berat YaF SCD - SD, SQArab Anemia hemolitik ringan Bervariasi sSCHarlem, Lepore·etc. Anemia hemolitik ringan Bervariasi cc Asimptomatik Asimptomatik Tidak C~ 0-thal Ringan - berat Tidak Talassemia berat C W-thal Ulangi skrining Ya EE Ya Tidak E~ 0 -thal ~0-thal homozigot Bayi prematurFA+Bart 's a that silent carrier Asimtomatik Tidak a that minor Asimtomatik TidakFAS+ Bart' Anemia hemolitik ringanFAC+Bart's Hb H disease Anemia hemolitik sedang YaFAE+Bart's Hb H Constant Spring YaFE+Bart's Tergantung struktur varianFA lain+Bart's a that with Hb varian (misal Hb E) dan jumlah dari Bervariasi gen globin fungsional Sickle cell carrier Hb C karier Hb E karierFAS Karier varian Hb lain Asimtomatik TidakFAC Asimtomatik TidakFAE Asimtomatik TidakFA Lain Biasanya asimtomatik TidakSCD = Sickle Cell Disease, thal = talasemia, HPFH = Hereditary Persistence of Fetal Hemoglobin,lain =varian hemoglobin lain (misal Hb D, QAr•b), Hb =HemoglobinSel Darah Merah 89

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOG I ANAK 2006Sejumlah besar HbF tampak pada sel darah merah. Kadar HbF dapat > 70% selama awaltahun kehidupan namun akan cenderung menurun dengan bertambahnya usia.Pendekatan diagnostikPada saat ini telah dikenal adanya skrining neonatal untuk hemoglobinopati, varian hemo -globin serta sindroma talasemia clan karier talasemia. Kebanyakan dengan menggunakanalat isoelektrik dengan sampel dari dried blood spot. Cara lain dengan menggunakan highperformance chromatography atau elektroforesis asetat selulose sebagai tehnik skrining awal. Jika didapatkan hasil skrining dengan dugaan ke arah penyakit anemia sel sickel atauhemoglobinopa ti yan g secara klinis signifikan maka dibutuhka n suatu test pene ntuberdasarkan analisa dari spisimen ke dua untuk mencegah misidentifikasi. Beberapa pro-gram juga merekomendasikan uj i tambahan untuk bayi dengan sindrom talasemia a. Test skrining neonatal dengan berbagai manifestasi klinis clan derajat penyakit. Umumnyadilakukan pada usia 6 minggu yang mungkin dapat menentukan diagnosis atau mungkinhanya menentukan fenotip hemoglobin yang diperoleh dari pemeriksaan awal. Seleksi clanpemilihan waktu uji yang tepat serta interpretasi hasil harus dilakukan oleh ahlinya.a. Penyakit sel sickelH emoglobin FS pada masa bayi berhubungan dengan varian genotipe yang lu as dengantampilan klinis ringan sampai berat. Kebanyakan bayi dengan hasil skrining FS merupakanpenyakit sel sickel homozigot (SS) . Semu a bayi dengan FS harus mulai diberikan penisilinprofilaksis pada usia 2-3 bulan. Penisilin dilanjutkan sampai minimal usia 5 tahun untukTabel 1.3-4. Evaluasi diagnostik penyakit sel sicklePenyakit sel Sickel Evaluasi diagnostik(FS, FSC, FSA, FS Other)Tes Utama dan prosedurnya Hemoglobin separation (minimal dengan 2 metoda) lsoelectric focusing HPLC Elektroforesa asetat selulose Elektroforesa agar sitrat Darah lengkap, MCV, jumlah retikulositTes tambahan dan prosedurnya Pemeriksaan apus darah tepi Studi keluarga : Hb separation, darah lengkap, MCV, Hb A2 , Hb F dan/atau analisis DNA dari b globin genes Hb A (column chromatography atau HPLC) 2 Hb F (alkali denaturation, RID, atau HPLC) Distribusi seluler dari Hb F (misal Kleihauer-Betke atau imunofluoresens)= =Dikutip dari Pearson , HPLC High Performance Liquid Chromatography, MCV Mean Corpuscular Volume,90 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEM ATOLOG I - ONKOLOG I A NAK 2006talasemia -SS clan Sb0. Uji cliagnostik climulai clengan proseclur sebagai berikut clan climulaipacla usia 6 minggu. Analisa DNA clan studi keluarga akan memberikan informasi bila dilakukan pada awalmasa bayi sedangkan MCV, penghitungan Hb A 2 clan F serta penentuan distribusi selularHbF umumnya kurang informatif sampai dengan usia antara 6 bulan sampai 2 tahun.Oiferensiasi genotip lebih jauh dipersulit dengan adanya co-inheritance a talasemia padabeberapa bayi. H asil-hasil yang tipikal clitunjukkan pada tabel I.3 .5Tabel 1.3.5. Hasil tes diagnosis hemoglobinopati SSPenya kit HbSeparation Darah lengkap DNA Fenotip dot orang tua4SCD-SS (usia 6 serial, MCV2 HbA2 Hb F blot (%)3 (%) ASASSCD-Sp0- minggu) Retikulosit N or < 3 .63 < 25 psthal j3 FS Hemolisis dan > 3.63 < 25 anemia pada usia j,3 6-12 bulan FS Hemolisis dan pAps ASA anemia pada usia 6-12 bulan l MCV i A2 Nor iFSCD-Sdb FS Anemia ringan j, < 2 .5 < 25 ps ASAFS HPFH FS pada usia 2 tahun < 2.5 > 25 lMCV N or > 3.6 < 25 Tidak ada j, \ NA7 < 15 ps l A , -F hemolisis atau 2 anemia N or j, ASAF Tidak anemia atau ringan pada N or iF usia 2 tahunSCD-Sdb-thal FSA j, pA ps Ringan atau tanpaSCD-SC FSC anemia usia 2 ps pc ASA tahun l MCV iA 2 Nor i F ASACSCD (Sickle Cell Disease), thal (talasemia) , N (Normal), - (meningkat) , - (menurun)1 Kadar hemoglobin dilaporkan berdasarkan kuantitas (misal FSA = F>S>A)2 Nilai normal MCV 3 70 (usia 6-12bulan), 3 72 (usia 1-2 tahun).3 Hasil Hb A2 tergantung pada metode pemeriksaan laboratorium4 Tabel menganggap kedua orang tua heterozigot dan tidak didapatkan disomi uniparental. Pada beberapa kasusorang tua dapat homozigot or heterozigot campuran .5Hb SS dengan talasemia a dapat menyebabkan - MCV dan Hb A > 3.6% ; Namun sampel skrinig dapat 2menunjukkan Hb Bart's.6NA (not applicable) - tes tidak indikasi dilakukan .7NA (not applicable) - jumlah Hb A tidak diukur pada HbC 2Sel Darah Merah 91

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006b. Hemoglobinopati LainHemoglobinopati non sel sickel menggambarkan kelompok kelainan yang heterogen. Tabelberikut ini menunjukkan evaluasi diagnostik yang tepat untuk bayi dengan tes N BS yangsecara klinis mendukung hemoglobinopati non sel sickel.Tabel 1.3.6. Evaluasi diagnostik hemoglobinopati lainHemoglobinopati lain Evaluasi diagnostik(FC, FCA, FE, F)Tes Utama dan prosedurnya Hemoglobin separation (minimal dengan 2 metoda) lsoelectric focusingTes tambahan dan prosedurnya HPLC Cellulose acetate electrophoresis Citrate agar electrophoresis Darah lengkap, MCV, jumlah retikulosit Pemeriksaan apus darah tepi Analisis DNA dari b globin genes Studi keluarga : Hb separation, darah lengkap, MCV, Hb A2, Hb F dan/atau analisis DNA orang tua Hb A (column chromatography atau HPLC) 2 Hb F (alkali denaturation, RID, atau HPLC)HPLC (High Performance Liquid Chromatography), MCV (Mean Corpuscular Volume) , RID (Radial Immune Diffu-sion). Bayi dengan FE membutuhkan studi kelu arga, an alisa DNA atau ulangan evalu asihematologis selama 1-2 tahun pe rta ma kehidupannya untuk memb edakan EE yan gasimtomatik dengan talasemia E~0 yang dapat menj adi berat clan membutuhkan transfu sidarah. Bayi dengan HbF lahir sebagai bayi yang sehat clan belum menunjukkan H bA bilalahir prematur, namun ternyata merupakan talasemia ~ homozigot (talasemia major) atausindroma talasemia yang lain. Bayi seperti itu membutuhkan pemeriksaan ulang, misalnyabayi prematur tanpa HbA membutuhkan skrining ulangan untuk mengidentifikasi penyakitsel sickle clan hemoglobinopati yang lain.c. Sindrom talasemia -a Bayi dengan Hb Bart's pada saat lahir, dapat merupakan silent carrier, talasemia- a minor,HbH disease atau HbH Constant Spring. Tes lebih lanj ut ditujukan untuk bayi yang mengalamianemia mikrositik. Studi keluarga harus dipertimbangkan pada populasi dengan risiko tinggipenyakit HbH clan HbH Constant Spring.92 Sel Darah Merah

Buku Ajar HE MATOLOG I - ONKO LOGI A NAK 2006 Silent carrier yang merupakan kelompok terbesar clengan Bart's Hb saat lahir mempunyaigambaran evaluasi clarah lengkap yang normal. Seclangkan pasien clengan a-talasemia mi-nor umumnya menunjukkan penurunan MCV clengan ticlak aclanya anemia atau hanya ane -Tabel 1.3-7. Evaluasi diagnostik thalasemia aTalasemia alpha evaluasi diagnostik(FA+Bart's, FAS+Bart's, FAC+Bart's, FAE+ Bart's, FE+Bart's,FA lain Bart's)Test utama dan prosedurnya Darah lengkap, MCV1Test tambahan dan prosedurnya2 Pemeriksaan apus darah tepi Jumlah retikulosit Hemoglobin separation (minimal 2 metoda) HPLC Elektroforesis asetat selulose Elektroforesis agar sitrat Analisis DNA dari a dan/atau gen b globin Hb A2 (column chromatography atau HPLC) Hb F (alkali denaturation, RID atau HPLC) Hb H preparation (misal brilliant cresyl blue) Studi keluarga : Hb separation, darah lengkap, MCV, Hb A , Hb F 2 dan/atau analisis DNA orang tua1Nilai normal MCV 3 70 (usia 6-12 bu Ian) , ~ 72 ( usia 1-2 tahun )21ndikasi hanya untuk keturunan Asia dan/atau mereka dengan gejala anemia.mia ringan. Bayi yang memiliki > 10% Bart's Hb yang clitentukan clengan elektroforesis Hbsaat lahir clan atau yang mengalami anemia yang lebih berat mungkin menclerita penyakitHbH atau HbH Constant Spring. Bayi-bayi tersebut mungkin membutuhkan tes cliagnostikyang lebih luas yang meliputi seperti pacla tabel clibawah .d. Karier varian hemoglobin (FAS, FAC, FAE, FA lainnya)Lebih kurang 50 bayi merupakan karier Hb varian clitemukan clari iclentifikasi penyakit selsickel. Konfirmasi awal clengan skrining laboratorium clengan menggunakan HPLC khususnyaisoelektrik, tehnik elektroforesis yang lain, immunologic assays, atau DNA-based assays clenganpenggunaan sampel keclu a yang cliperoleh clari spesimen kertas saring awal biasanya clapatmenentukan status karier secara aku rat. Orang tua bayi yang clicluga sebagai karier clari varian hemoglobin harus cliberikan eclukasiclan res untuk keclua orang tu a clan kelu arga nya . S krining karier akan me mbutuhkanpemeriksaan clarah lengkap clengan sel clarah merah sebagai tambahan terhaclap pemisahanHb. Salah satu penclekatan cliagnostik yang cliclasarkan pacla hitung retikulosit clikemukakanoleh Stockman sebagai berikut :Sel Darah Merah 93

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 200694 Sel Darah Merah

Buku Aiar HEMATOLOG I - ONKOLOGI ANAK 2006Penatalaksanaana. Penyakit sel sickel• Penanganan pelayanan kesehatan Penanga n an yang te pat untuk mend a pa tkan hasil yang o ptimal me mbutuhkan keterlibatan ahli hematologi anak dengan keahlian yang sesuai, seperti juga halnya dengan profe sional di bidang perawat an , ke rj a sos ial, psikologis, genetik, pendidikan cl an konseling. ldealnya pasien ini ditangani oleh suatu tim multidisipliner. Umumnya pasien dengan penyakit sel sickel juga memerlukan konsultasi, diagnostik clan terapi oleh spesialis dalam bidang pulmonologi, gastroenterologi, neurologi, bedah, mata clan lain-lain. Mengingat keadaan akut pada penyakit sel sickel dapat memperburuk kondisi pasien dengan cepat clan juga akan membahayakan pasien maka penanganan pertama oleh tenaga kesehatan dengan pengetahu an clan pengalaman yang tepat adalah sangat penting.• Edukasi bagi Orang Tua Dengan mengidentifikasikan bayi penyakit sel sickel melalui skrining neonatal akan memungkinkan untuk mendidik orang tua clan pengas uh mengenai kondisi pasien se belum timbul gejala. Edukas i yang h aru s diberikan meliputi dasar ge n etik cl an patofisiologi da ri kelain an te rsebut , pe ntingn ya untuk menj adu al secara teratur kunjungan , pemberian profilaksis penisilin, imunisasi rutin, imunisasi khusus termasuk vaksin pneumokokal. Penting juga dij elaskan mengenai tanda-tanda sekuestrasi splenik akut, krisis aplastik, acute chest syndrome, stroke clan komplikasi yang lain.• Perawatan Kesehatan Pasien dengan penyakit se l sickel harus mendapatkan semu a imunisasi rutin termasuk vaksin 23-valent polisakarida pneumokokus harus diberikan pada usia 2 ta hun clan diul ang pad a usia 5 t a hun untuk menurunkan secara be rm akna inside n se psis pne umo ko ka l. P rogram ini merekomendas ikan pembe rian va ksin pne umo ko kal polisakarida pada anaknya yang lebih besar clan dewasa clan imunisasi dengan vaksin meningokokal. Vaksin influenza sebaiknya diberikan tiap tahun. Semu a bayi dengan talasemia -SS atau sickel b0 (FS pada skrining neonatal) sebaiknya diberikan profil aksis penisilin 2 x 125 mg seharimulai usia 2-3 bulan. Pada usia 3 tahun dosis ditingkatkan menj adi 2 x 250 mg. Dan harus dilanjutkan sampai dengan minimal usia 5 tahun. Beberapa senter merekomendasikan profilaksis penisilin untuk bayi clan anak dengan HbSC clan sickle b+ talassemia.• Penyakit Akut Penyakit akut yang awalnya ditandai dengan keluhan clan gejala yang biasa saja kadang- kadang dengan cepat dapat menj adi suatu keadaan yang membahayakan jiwa pasien. Keluhan clan gejala meliputi demam, batuk, nyeri abdomen , pucat cl an lemah yang mana se ringkali membutuhkan evalu asi cl an penanganan yang segera meliputi kultur darah,Sel Darah Merah 95

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 antibiotika parenteral untuk demam, transfusi sel darah merah untuk anemia akut, analgetik yang sesuai untuk nyeri berat.• Konseling Genetik Tes untuk karier meliputi pemeriksaan darah lengkap clan pemisahan Hb seperti penghitungan Hb F clan Hb A 2 jika nilai MCV pada perbatasan atau menurun. Orang tua harus mendapatkan konseling setelah hasil tes diperoleh, yang mana harus meliputi pengetahuan dari patofisiologi penyakit tersebut, informasi risiko rekuren clan diagnosa prenatal.• Dukungan Psikososial Perawatan medis komprehensif meliputi penilaian psikososial yang periodik clan penyediaan pelayanan yang diperlukan untuk mengoptimalisasi adaptasi pasien clan keluarganya terhadap kondisi kronis tersebut. Kepada pasien harus diberikan informasi mengenai penyakitnya sesuai dengan usianya.b. Sindrom Talasemia aSilent carrier untuk talasemia a mempunyai pemeriksaan darah yang normal clan tidakmemerlukan evalu asi khusus atau perawatan medis. Pasien yang mengalami a-talasemiaminor mempunyai gambaran sel darah merah hipokromik mikrositik dengan anemia ringanatau tanpa anemia. Talasemia-a minor harus dibedakan dari defisiensi besi clan talasemia-~minor. Terapi besi seharusnya tidak diberikan kepada pasien kecuali jika dapat dibuktikan adanyadefisiensi besi. Bayi dengan HbH disease menderita kelainan talasemia ringan sampai sedang,tipikalnya dengan kadar Hb awal antara 7-10 g/dl. Biasanya pasien seperti itu memiliki gejalaringan. Sering juga direkomendasikan suplementasi asam folat. Pasien membutuhkan moni-toring tumbuh kembangnya serta ada/tidaknya splenomegali, hipersplenisme clan kolelitiasis.Obat-obat oksidan seperti su lfametoksazole dapat mencetuskan terjadinya krisis hemolitikclan oleh karena itu harus dihindari. Bayi clan anak dengan penyakit HbH Constant Spring biasanya memiliki gangguan yanglebih berat yang berhubungan dengan anemia yang cukup berat. Disarankan pemberiansuplementasi folat clan menghindari obat-obat oksidan. Splenomegali timbul pada masa kanakclan hipersplenisme yang ada mungkin membutuhkan splenektomi. Eksaserbasi anemia selamaterjadinya infeksi virus atau krisis aplastik atau sebagai akibat dari hipersplenisme yang adamungkin membutuhkan transfusi sel darah merah. Dibutuhkan manajemen yangkomprehensif oleh tim multidisipliner yang dipimpin oleh seorang ahli hematologi anak. DiAmerika Serikat, talasemia a terutama terdapat pada kelompok orang Afrika, Mediterania,Asia Selatan clan Tenggara. Pada orang Afrika clan Mediterania, a-talasemia minor biasanyadisebabkan oleh homozigositosis oleh karena berkurangnya 1 clan 2 gen globin a pada masing-mas ing kromosom 16. O leh karena itu orang Afrika Amerika clan kebanyakan orang96 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006Mediterania tidak mempunyai risiko untuk memiliki anak dengan hidrops fetalis atau HbHclan tidak membutuhkan konseling genetik yang luas atau diagnosa prenatal. Sebaliknyamutasi talasemia a pada penduduk Asia Selatan clan Tenggara berakibat berkurangnya satuatau kedua gen globin a pada satu kromosom 16. Berkurang baik kedua gen globin a jugaterdapat pada Yunani, Cypriot, Turki. Hb Constant Spring juga terdapat pada orang Asia.Studi DNA untuk menentukan genotip a-talasemia diperlukan untuk konseling genetikyang akurat clan diagnosis prenatal.Daftar pustaka1. Maxwell WM et al. Clinical Hematology. Philadelphia: Tokyo; 1974. h. 795-6, 810-13.2. Pass KA et al. US Newborn Screening System Guidelines II: fo llow-up of Children, Diagnosis Management and Evaluation Statement of The Council of Regional Net- works for Genetic Services (CORN). J Pediatr, 2000; 137: Sl-S46.3. Pearson HA. Sickle Cell Syndrome and Other Hemoglobinopathies. Dalam: Miller DS, penyunting. Smith's Blood Disease of Infancy and Childhood. Philadelphia: Mosby Co; 1978. h. 407-26.4. Pearson HA. The Hemoglobinopathies and Talasemia. Dalam: Oski FA, et al, penyunting. Principles and Practice of Pediatrics. Philadelphia: JB Lippincot Co; 1990. h. 1515-18.5. Weatherall DJ, Clegg JB. The Thalassemia Syndromes. Edinburg: Oxford London; 1981. h. 85-132.6. Zuelzer WW Pediatric Hematology in Historical Perspective. Dalam: Oski FA, Gnathan D, penyunting. Hematology of Infancy and Childhood. Edisi ke-3. Philadelphia: WB Saunders; 1987. h. 37-8.Sel Darah Merah 97

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK L'U06 4. POLISITEMIA Suhadi, Maria AbdulsalamPolisitemia merupakan salah satu jenis penyakit mieloproliferatif yang ditandai olehpeningkatan jumlah eritrosit, hemoglobin atau hematokrit di dalam sirkulasi.Kelompok studi polisitemia membagi polisitemia menjadi : Polisitemia vera Polisitemia sekunder Polisitemia relatif Polisitemia vera clan polisitemia sekunder berhubungan dengan peningkatan massa seldarah merah, sedangkan polisitemia relatif massa sel darah merah normal namun volumeplasma yang menurun. Polisitemia sekunder terjadi sebagai akibat peninggian kadar eritropoietin sebagaimanifestasi menurunnya oksigenisasi jaringan atau terjadi sebagai akibat tidak teraturnyasekresi eritropoietin (inappropriate erythropoietin secretion) . Polisitemia dapat diturunkan secaraautosomal resesif atau dominant inheritance. Pada hampir semua pasien polisitemia harus digali mengenai riwayat penyakitnya,dilakukan pemeriksaan fisis clan dilakukan pengukuran volume total sel darah merah dengansel darah merah yang telah diberi label radioaktif, saturasi oksigen pada pembuluh arteri clantekanan oksigen pada saturasi hemoglobin 50%.DiagnosisKelompok studi polisitemia vera membuat pendekatan dalam menegakkan diagnosis kelainanini demmn memakai kriteria sbb : Diagnosis polisitemia vera ditegakkan bila didapatkan ketiga butir pada kategori A ataudidapatkan kategori A 1 clan A2 ditambah dua dari kategori B.98 Sel Darah Merah

Buku Ajar HEMATOLOGI - ONKOLOGI ANAK 2006 Gejala clan kornplikasi yang dapat tirnbul akibat polisitemia vera dapat berupa volumedarah rneningkat, viskositas darah meningkat, gejala pusing, lemah, keringat malamberlebihan, penurunan berat badan, pembesaran hati clan lirnpa pada sebagian pasien clanpruritus. Surnsurn tulang akan menunjukkan gambaran hiperseluler dengan peningkatnmegakariosit.PengobatanPengobatan polisiternia vera meliputi flebotomi kronik intermiten untuk mempertahankanhematokrit dibawah 45% clan menurunkan viskositas untuk mencegah trombosis. Pemberian fosforus radioaktif atau kemoterapi dapat mengatasi hematokrit yang tinggipada polisitemia vera tetapi karena obat tsb dapat rnempunyai efek leukemogenik, para ahlilebih menganjurkan untuk melakukan flebotomi sebagai terapi inisial pada pasien usia muda. Bila terjadi komplikasi berupa trombosis (jumlah trombosit > 1.000.000/ul) atausplenomegali simptornatis dapat diberikan hidroksiurea atau interferon ex. Pada polisitemia sekunder tindakan untuk mengatasi hematokrit yang tinggi masihkontroversial. Peninggian hematokrit dianggap sebagai kompensasi tubuh untuk mernperbaikioksigenisasi jaringan, tetapi viskositas darah akan menjadi sangat tinggi clan dalam hal iniakan menghambat oksigenisasi jaringan sebagai akibat gangguan cardiac output clan alirandarah. Atas dasar itu semua, flebotomi hanya dilakukan bila hematokrit > 60% disertaitindakan untuk mengatasi penyakit primernya.Dafter Pustaka1. Hocking WG. Primary and Secondary Erythrocytosis. Dalam Mazza JJ, penyunting. Manual of Clinical Hematology. Edisi ke-2. Boston, New York; Little Brown Company; 1995: 70-84.2. Gupta G,Wilson CG. Polycythemia in Neonate. Dalam Lokeshwaz MR, Dutta AK, Sachdeva A, penyunting. Textbook of Neonatal Hematology-Oncology. New Dehli; Jaypee Brothers; 2003: 118-125.3. Lauzkowsky MB, ChB. Polycythemia. Dalam Lanzkowsky MB, ChB, penyunting. Man ual of Pediatric Hematology and Oncology. Edisi ke-2. New York; Chruchill Livingstone; 1995: 153-158.4. Athens JW, Richard Lee G. Polycythemia:Erythrocytosis. Dalam Richard Lee G, Bithell T C, Foerster J, Athens JW, Lukeus JN, penyunting. Wintrobe's Clinicla Hematology. Edisi ke-9: Philadelphia; Lea & Febiger; 1993: 1245-127.5. Grien HE, Civin CI. Myeloid leukemias, myelodysplasia, and myeproliferative disease in children. Dalam Nathan DG, Orkin SH, penyunting. Nathan and Oski's Hematology of infancy and childhood. Edisi ke 5 Philadelphia, London; W B. Saunders; 2002: 1307-8.Sel Darah Merah 99