Bab 18. Trombosit, Pembekuan Darah, dan Hemostasis

BAB'18Trombosit, pembekuan darah, dan hemostasisTrombosit, 221 Respons hemostasis, 230Pembekuan darah,225 Pemeriksaan fungsi hemostasis, 231Fibrinolisis, 229Mekanisme yang efisien dan cepat untuk menghenti- mikrovesikel dalam sitoplasma sel yang menyatu membentuk membran pembatas trombosit. Tiapkan perdarahan dari lokasi kerusakan pembuluh megakariosit bertanggung jawab untuk menghasii-darah sangat penting dilakukan untuk bertahan kan sekitar 4000 trombosit. Interval waktu semenjakhidup. Walaupun demikian, respons seperti itu harus diferensiasi sel induk manusia sampai prodr.rksidikendalikan secara ketat untuk mencegah ter- trombosit berkisar sekitar 10 hari.bentuknya bekuan yang luas dan untuk memecah Trombopoietin adalah pengatur utama produksibekuan tersebut begitu kerusakan telah diperbaiki. trombosit dan dihasilkan oleh hati dan ginjal.Oleh karena itu, sistem hemostasis mencerminkankeseimbangan antara mekanisme prokoagulan dan Trombosit mempunyai reseptor untuk trombopoietinantikoagulan yang dikaitkan dengan proses untukfibrinolisis. Kelima komponen utama yang terlibat (C-MPL) dan mengeluarkannya dari si*ulasi,adalah trombosit, faktor koagulasi, inhibitor koagu-lasi, fibrinolisis, dan pembuluh darah. karena itu kadar trombopoietin tinggi pada trombo- sitopenia akibat aplasia slrmslrm tulang dan sebalik-TROMBOSIT nya. Trombopoietin meningkatkan jumlah dan kece- patan maturasi megakariosit. Penelitian trombo- Produksi trombosit poietin sedang dijalankan. Jumlah trombosit mulai meningkat 6 hari setelah dimulainya terapi dan tetapTrombosit dihasilkan dalam sumsum tulang melalui tinggi selama 7-10 hari. Interleukin-11 (IL-11) jugafragmentasi sitoplasma megakariosit. Prekursor dapat meningkatkan trombosit dalanl sirkulasi danmegakariosit-megakarioblast-muncul melalui proses sedang memasuki uji klinis. Kedua obat tersebutdiferensiasi dari sel induk hemopoietik (Gb. 18.1).Megakariosit mengalami pematangan dengan belum tersedia dalam praktek klinik mtin.replikasi inti endomitotik yang sinkron, memper- Jumlah trombosit normal adalah sekitar 250 xbesar volume sitoplasma sejalan dengan penam-bahan lobus inti menjadi kelipatan duanya. pada 1O'qll (rentang 150-400 x 70r/t) dan lama hidupberbagai stadium dalam perkembangannya (palingbanyak pada stadium inti delapan), sitoplasma men- trombosit yang normal adalah 7-10 hari. Hinggajadi granular dan trombosit dilepaskan (Gb. 18.1). sepertiga dari trombosit keluaran slrmsum tulangSatu megakariosit poliploid matur terlihat pada Gb. dapat terperangkap dalam limpa yang normal, tetapi18.2. Produksi trombosit mengikuti pembentukan jumlah ini meningkat menjadi 90% pada kasus splenomegali berat (hal. 242). Struktur trombosit Ultrastruktur trombosit digambarkan pada Gb. 18.3. Clikoprotein permukaan sangat penting dalam 221

i''::,:':i i f: : i,:'.'rl:222 Kapita $elekta Hemaiolggi Produt(si trombo* | l- G'\"\",r\"\"l I sitoplasma I f@fi+ --+ t\"?'+ rrr+ oo :-? -+@ --+-:-=-l)> 9P o-^ Gambar. 18.1 Diagram sederhana untuk menggambarkan r--) ooooo^-o produksi trombosit dari megakariosit. (Lihat Gambar qoqoooo Berwarna hal. A-41). ogo o o oo\"_\" o H,' ;,'.w (a) (b)Gambar. 18.2 Megakariosit: (a) bentuk imatur dengan sitoplasma basofllik, (b) bentuk matur dengan banyak lobus inti dan granulasi sitoplasma yang nyata. (LihatGambar Berwarna hal. A-41).reaksi adhesi dan agregasi trombosit yang merupa- penting dalam konversi faktor koagulasi X menjadi rrlkan kejadian awal yang mengarah pada pemben-tukan sumbat trombosit selama hemostasis. Adhesi Xa dan protrombin (faktor II) menjadi trombin ::pada kolagen difasilitasi oleh glikoprotein Ia (GPIa). (faktor IIa) (lihat Gb. 18.6).Glikoprotein Ib (terganggu pada sindrom Bernard- Di bagian dalam trombosit terdapat kalsium,Soulier) dan IIblIIIa (terganggu pada trombastenia) nukleotida (terutama adenosin difosfat (ADP) danpenting dalam perlekatan trombosit pada faktor von adenosin trifosfat (ATP), dan serotonin yang ter-Willebrand (VWF) dan karenanya juga perlekatanpada subendotel vaskular (Gb. 18.4). Tempat peng- kandung dalam granula padat elektron. Granula crikatan untuk IIb/IIIa juga merupakan reseptor untukfibrinogen yang penting dalam agregasi trombosit- spesifik (lebih sering dijumpai) mengandungtrombosit. antagonis heparin, faktor pertumbuhan yang berasal Membran plasma berinvaginasi ke bagian dalam dari trombo sit (platelet-deriaed growth factor, PDGF), B- tromboglobulin, fibrinogen, vWF, dan faktor pem-trombosit untuk membentuk suatu sistem membran bekuan lain. Granula padat lebih sedikit jumlahnya(kanalikular) terbuka yang menyediakan permukaan dan mengandung ADP, ATP, S-hidroksitriptamin (5-reaktif yang luas tempat protein koagulasi plasma HT), dan kalsium. Organel spesifik lain meliputi liso-diabsorpsi secara selektif. Fosfolipid membran (yang som yang mengandung enzim hidrolitik dan perok-dulu dikenal sebagai faktor trombosit 3) sangat sisom yang mengandung katalase. Selama reaksi pelepasan yang dijabarkan di bawah ini, isi granula dikeluarkan ke dalam sistem kanalikular.

223Gambar. lS.3.Ultrastruktur trombosit. ADB adenosin difoslaliPF, platelet factor, faktor trombosit; vWF, faktor von Willebrand.Gambar. 18.4 Adhesi trombosit. Pengikatan glikoprotein (GP) lb (yang terdiri dari empat protein GPlba,, GPlbP, GPIX, GPV) pada faktor von Willebrand menyebabkanadhesi pada subendotel dan juga memajankan tempat pengikatan pada GPllb/llla (integrin o,,00.) pada librinogen serla faklorvon Willebrand, yang menyebabkanagregasi trombosit. GPla memungkinkan adhesi langsung pada kolagen.Beberapa prptein permukaan trombosit telah ter- Fungsi utama trombosit adalah pembentukanbukti merupakan antigen penting dalam auto- sumbat mekanik selama respons hemostasis normalimunitas yang spesifik terhadap trombosit dan terhadap cedera vaskular. Tanpa trombosit, dapat terjadi kebocoran darah spontan melalui pembuluhdisebut sebagai antigen trombosit manusia (human darah kecil. Reaksi trombosit berupa adhesi, sekresi,platelet antigen, HPA). Pada sebagian besar kasus,terdapat dua alel berbeda, yang disebut alel a ataub, agregasi, dan fusi serta aktivitas prokoagulannyamisalnya HPA-1a. Trombosit juga mengekspresikan sangat penting untuk fungsinya.antigen ABO dan antigen leukosit manusia (human Adhesi dan agregasi trombosit sebagai respons fftffriileucocyte antigen, HLA) klas I, tetapi tidak meng- terhadap cedera vaskular ffiekspresikan HLA klas II. Setelah cedera pembuluh darah, trombosit melekat ffi pada jaringan ikat subendotel yang terbuka. Mikro. G

224 , . ,.,.' rapni$lr;na:iii i I Sel endotel I ltr.mb\"\"it] Fos.folitp-id Fosfolipid IlU\"\"r\"lp\"-J t- Asam arakidonat lLree&ae!e-) ri: l@@ + Endoperoksida Asam arakidonat (PGG, datn- PGH. +--t- Yllf\.P:rrogsfa:selk/-lnJ\ | (Srk/o-oksrgenase) Endoperoksida Prostasiklin (PGG, dan PGHr,l{i:rt,.: I [Tmmboksan \iill i iU!:L-J Tromboksan A, ;A::rrP\ I Gambar. 18.5 Sintesis prostasiklin dan tromboksan. Efek yang berlawanan dari kedua zat ini diperantarai oleh I perubahan dalam konsentrasi adenosin monofosfat siklik (cAMP) trombosit melalui stimulasi atau penghambatan AMP enzim adenilat siklase. cAMP mengendalikan konsentrasi \ ion kalsium bebas dalam trombosit yang penting dalam proses adhesi dan agregasi. Kadar cAMP yang tinggi Menurunkan Ca2' menyebabkan kadar ion kalsium bebas yang rendah serta mencegah agregasi dan adhesi. ATP, adenosin trifosfat; Ca, kalsium; PG, proslaglandin (G, dan H,). fibril subendotel mengikat multimer VWF yang lebih granula cx, yang spesifik untuk trombosit. Pelepasan besar, yang berikatan dengan kompleks Ib membran trombosit (Gb. 18.4). Di bawah pengaruh tekanan VWF dari sel endotel terjadi di bawah pengaruh shear stress, trombosit bergerak di sepanjang permu- kaan pembuluh darah sampai GPIa/IIa (integrin beberapa hormon. Stress dan olahraga atau pem- or0,) mengikat kolagen dan menghentikan trans- berian infus adrenalin atau desmopresin (1-deamino- lokasi. Setelah adhesi, trombosit menjadi lebih sferis 8-D-arginin vasopresin, DDAVP) menyebabkan dan menonjolkan pseudopodia-pseudopodia panjang, yang memperkuat interaksi antar trombosit yang peningkatan yang cukup besar dalam kadar VWF berdekatan. Aktivasi trombosit kemudian dicapai dalam darah. melalui glikoprotein IIblIIIa (integrin a,*0r) yang mengikat fibrinogen untnk menghasilkan agregasi Reaksi pelepasan trombosit trombosit. Kompleks reseptor IIb/IIIa juga mem- Pemajanan kolagen atau kerja trombin menyebabkan bentuk tempat pengikatan sekunder dengan vWF yang menyebabkan adhesi lebih lanjut. sekresi isi granula trombosit, yang meliputi ADP, se-r;r Faktor aon Willebrand (VWF) terlibat dalam adhesi rotonin, fibrinogen, enzim lisosom, B-tromboglo- i bulin, dan faktor penetral heparin (faktor trombosit,iiii trombosit pada dinding pembuluh darah dan pada fkakatonr trombosit 4). Kolagen dan trombin mengaktif- =l!i trombosit. Terjadilil trombosit lain (agregasi). VWF juga membawa faktor sintesis prostaglandin iir:il* Vil (lihat di bawah) dan dulu dikenal sebagai anti- ': pelepasan diasilgliserol (yang mengaktifkan fosfo-i$ gen yang terkait dengan faktor VIII (VIII-Rag). Faktor rilasi protein melalui protein kinase C) dan inositoli:ii ini adalah molekul multimerik besar yang kompleks trifosfat (yang menyebabkan pelepasan ion kalsium$ (berat molekul (BM) 0,8-20 x 105) yang tersusun ataslii beberapa rantai subunit yang bervariasi dari dimer intrasel) dari membran, yang menyebabkan pemben-r:i GM 5 x 105) sampai multimer (BM 20 x 106) yang tukan suatu senyawa yang labil yaitu tromboksan A'a: terikat dengan ikatan disulfida. VWF dikode oleh yang menurunkan kadar adenosin monofosfat siklikir suatu gen pada kromosom 12 dan disintesis oleh seli; endotel dan megakariosit. VWF disimpan dalam (cAMP) dalam trombosit serta mencetuskan reaksii; badan Weibel-Palade pada sel endotel dan dalam pelepasan (Gb. 18.5). Tromboksan A, tidak hanya memperkuat agregasi trombosit, tetapi juga mem- punyai aktivitas vasokonstriksi yang kuat. Reaksi pelepasan dihambat oleh zat-zat yang meningkatkan kadar cAMP trombosit. Salah satu zatyangberftingsi demikian adalah prostasiklin (PGIr) yang disintesis

iri=:1fii$ii:::l{,$,{ $['i.[,i,,: ;liiriiii;ii,= ,.tE tltiil. ww' Kontak I Cedera I{*rI I Pembuluh darah II+- rFVila ---->l<-- : I ,vXla *, Alltll-<Arr-pttnt .'q-Vttla txa+ 4-t*vtttffiffi i wwwffi,----i Gambar. 18.6 Jalur koagulasi darah yang dimulai oleh lakor jaringan (tissue factor, TF) pada permukaan sel. Jika :VY plasma mengalami kontak dengan TE faktor Vll berikatan -------i I dengan TF. Kompleks TF dan laktor Vll aktil (Vlla) meng- aktifkan faktor X dan lX. lnhibitor jalur TF (TFPI) adalah in- Xll -Vi-+rWxilWta - - tr{ hibitor yang penting terhadap TF/Vlla. Kompleks faktor Vllla-lXa sangat memperkuat pembentukan laktor Xa dari Wffi X. Pembentukan trombin dari protrombin oleh kerja kompleks laKor Xa-Va menyebabkan terbentuknya fibrin. Trombin juga mengaktilkan laktor Xl (garis putus-putus), V, dan Xlll. Trombin memecah laktor Vlll dari faktor von Willebrand (vWF) yang membawanya, sangat mening- katkan pembentukan Vllla-lXa, dan juga Xa-Va. Hijau muda, protease serin; kuning, kofaKor.oleh sel endotel vaskular. Prostasiklin merupakan in- (II). Permukaan fosfolipid membentuk cetakan yanghibitor agregasi trombosit yang kuat dan mencegahdeposisi trombosit pada endotel vaskular normal' ideal untuk konsentrasi dan orientasi protein-protein ta:; tersebut yang penting. -:i:i:Agregasi trombosit Agregasi trombosit ireversibelADP dan tromboksan A, yang dilepaskan menyebab- Konsentrasi ADP yang tinggi, enzim yang dilepaskan tkan makin banyak trombosit yang beragregasi padatempat cedera vaskular. ADP menyebabkan trom- selama reaksi pelepasan, dan protein kontraktilbosit membengkak dan mendorong membran trom- trombosit menyebabkan fusi yang ireversibel padabosit pada trombosit yang berdekatan untuk melekat trombosit-trombosit yang beragregasi pada lokasisatu sama lain. Bersamaan dengan itu, terjadi reaksipelepasan lebih lanjut yang melepaskan lebih banyak cedera vaskular. Trombin juga mendorong terjadinya fusi trombosit, dan pembentukan fibrin memperkuatADP dan tromboksan A, yang menyebabkan agre-gasi trombosit sekunder. Proses umpan balik positif stabilitas sumbat trombosit yang terbentuk.ini menyebabkan terbentuknya massa trombosit Faktor pertumbuhanyang cukup besar untuk menyumbat daerah keru- PDGF yang ditemukan dalam granula spesifik me- rangsang sel-sel otot polos vaskular untuk memper-sakan endolel. banyak diri, dan ini dapat mempercepat penyem-Aktivitas prokoagulan trombosit buhan vaskular setelah cedera.Setelah agregasi trombosit dan pelepasan tersebut,fosfolipid membran yang terpajan (faktor trombosit, PEMBEKUAN DARAHplatelet factor 3) tersedia untuk dua jenis reaksi dalamkaskade koagulasi. Kedua reaksi yang diperantarai Kaskade koagulasifosfolipid ini bergantung pada ion-kalsium. Reaksipertama (tenase) melibatkan faktor IXa, VIIIa, dan X Pembekuan darah melibatkan suatu sistem ampli-dalam pembentukan faktor Xa (Gb. 18.6). Reaksi fikasi biologik; pada sistem ini zat-zat pencetus yang kedua (protrombinase) menghasilkan pembentukan relatif sedikit secara berurutan mengaktifkan suatu trombin dari interaksi faktor Xa,Ya, dan protrombin

' ' ' :.1 $i.iitita ii;mliirosi Lokasi serin lXa aktiJ menyerang di siniRantai ringanRantai berat Faktor Xa Gambar. 18.7 Aktivitas protease serrn (Se). Contoh ini menunjuk- Faktor X kan aktivasi faktor X oleh laktor lX. BM: 66666Tabel 18.1 Faktor-faktor pembekuan faktor pembekuan adalah prekLrrsor atau kofaktor enzim (Tabel 18.1). Semua enzim tersebut (kecualiFaktor Nama deskriptil Bentuk aktif faktor XIII) adalah protease serin; kemampuannya untuk menghidrolisis ikatan peptida bergantungI Fibrinogen Subunit fibrin pada asam amino serin yang terletak di pusatnyall Protrombin Protease serin yang aktif (Gb. 18.7). Skala amplifikasi yang dicapailll Fahor jaringan Reseptor/kofaktor-V Faktor labil Kofaktor pada sistem ini cukup dramatis, misalnya 1 molVll Prokonvertin Protease gedn faktor XI aktif melalui aktivasi faktor IX, X, danVlll Faktor antihemofiliklX Faktor Chrislmas Kofahor l protrombin secara berurutan dapat menghasilkanX,Xl ir Faktor Sluart-Prower Protease serin hingga 2 x 108 mol fibrin. Protease serinXll Prekursor tromboplastin Protease sgrin Koagulasi diperkirakan dicetuskan secara in aiaoXttt plasma (plasrna thrombo- plastin antecedenl Protease serin oleh faktor jaringan, yang ditemukan pada Transglutaminase Faktor (kontak) Hageman Protease serin permukaan jaringan perivaskular, terikat pada faktor Faktor penstabil fibrin Kofaktor' koagulasi VII (Gb. 18.6). Hal ini mengaktifkan faktor Prekalikrein (faktor Fletcher) HMWK (faktor Fitzgerald) VII yang kemudian mengaktifkan faktor IX dan X.-Aktif tanpa modilikasi proteolitik, Aktivasi faktor X menyebabkan dihasilkannyaHMWK, h/gh molecular weight kinlnogen, kininogen dengan berat molekul sejumlah kecil trombin yang mengampliJikasi prosestinggi koagulasi dengan mengaktifkan kofaktor V dan VIII (Cb. 18.6). Jalur amplifikasi yang melibatkan faktorkaskade protein prekursor yang bersirkulasi (enzim-enzim faktor koagulasi) melalui proteolisis, yang VIII dan IX ini m'empertahankan peran dominanmemuncak pada pembentukan trombin; trombin, untuk memperkuat pembentukan faktor X aktif.dan pada gilirannya, merubah fibrinogen plasma Trombin juga mengaktifkan faktor XI, yang mening-yang terlarut menjadi fibrin (Gb. 18.6). Fibrin katkan produksi faktor IX aktif.merangkap agregat trombosit pada tempat-tempatcedera vaskular dan merubah sumbat trombosit Faktor koagulasi VIII adalah protein berantaiprimer yang tidak stabil menjadi sumbat hemostatikakhir yang padat dan stabil. Daftar faktor koagulasi tunggal dengan BM 350.000 (Gb. 18.8). protein ini dikode oleh gen berukuran 186 kb yang terletak padatampak pada Tabel 18.1. lengan panjang (regio q2.8) kromosom X. Faktor VIII Bekerjanya kaskade enzim ini memerlukan kon- terikat pada VWF dalam plasma. Faktor ini disintesissentrasi lokal faktor-faktor koagulasi pada tempat di dalam hati oleh hepatosit.cedera. Dalam jalur \"klasik\" yang diformulasikan untuk menjelaskan hasil pengujian koagulasi secara in uitro, Reaksi yang diperantarai-permukaan terjadi pada pencetusan jalur tersebut memerlukan reaksi kontak antara faktor XII, kalikrein, dan kininogen berbera(kolagen yang terpajan, fosfolipid trombosit, dan molekul tinggi (HMWK) yang menyebabkan aktivasifaktor jaringan. Dengan pengecualian untuk fibrino- faktor XL Walaupun demikian, tidak adanya per-gen/ yang merupakan subunit bekuan fibrin, faktor- darahan abnormal pada individu-individu dengan defisiensi herediter faktor-faktor kontak tersebut menunjukkan bahwa reaksi ini tidak diperlukan untuk koagulasi fisiologis in aiao. Faktor XI tampaknya tidak berperan dalam pen- cetusan koagulasi fisiologis. Faktor ini berperan sebagai suplemen dalam aktivasi faktor IX (lihat di

::. l l.ll '.,:,-..': ,1. .. ,. . .: .:'irlii i ir:i::,i l 227;ri5)r ::a :. :+ |rr:r:::!?:dl: Proenzim ,-,1f .,/i f ffi='r Peptida sinyal1:4 *{ E'.1>: ,m Propeptida Faktor Vll r,T:bm ,r' : }+€ : . Domarn Gla Faktor Xl * ,, E'-\"-.;-1.1'.' -,l:E:.r,;** ..*)f Domain EGf Faktor lX Faktor X t l '.. -,-i-,.-\"i'-::i.:,'l* {t*{1 Domain sekuens -.jii*i berulang t* i;ir\"oll !,,'2.) Domain krinole FrT,nb@ o\"'*-.-\"'--\": Domain tumpukan asam {+ amino aromatik >\"( Regio aktivasi lb@ proenzim ++ Domain katalitik Protrombjn ET,.nb@ E Domain A w Domain B Prokofaktor --------I EffM Domain C ffi*Faktoriarinoan #l---- + IFaktor Vlll Faktor V Protein pengatur ++ Protein C Protein S F€ble +l f=rrb@Gambar. 1 8'8 Domain enzim-enzim, reseptor, dan kolaktor yang terlibat dalam pembekuan darah dan pengaturannya. Komponen pembekuan darah adalah proenzim,prokofaktor, dan protein pengatur. Proenzim (termasuk protein C) mengandung suatu domain kaialitik, regio aktrvasi,'dan peptida sinyal. protein-proiein yangbergantung pada vitamin K mencakup suatu propeptida dan domain asam y-karboksiglutamal (Gla). Domain pe-nting lainnya melipuii domain yang mirip dengan riktoipertumbuhan epidermal (epidernal growth factor-tike, EGF domainl, domain kringle, dan domaln sekuens berulang. Faktor jaringan adalah protJin membra-n integralyang tidak terkait dengan prolein lain yang dikenal. StruKur laktor V sangat mirip dengan faktor Vlll. Tempat-temp-at ikatan pept'ida intraselular yang dipecah selimasintesis ditandai oleh anak panah tipis, dan tempat-tempat ikatan peptida yang dipecah selama aktivasi protein ditandai oleh anak panah tebal. Domain transmembranpada faktor jaringan dituniukkan dalam lapisan ganda fosfolipid. (Dari B. Furie dan B.C. Furie 1992, atas kebaikan New En gtand journat of Medrbrne). (Lihat GambarBenruarna hal. A-42).atas) dan mungkin berperan penting di tempat- trombin, fibrin monomer terdiri atas tiga pasangan rantai u, p dan y.tempat utama terjadinya trauma atau untuk operasi. Beberapa sifat faktor-faktor koagulasi dicantum-Faktor X aktif (bersama dengan kofaktor V pada kan dalam Tabel 18.2. Aktivitas faktor II, VII, IX, dan X bergantung pada vitamin K, yang bertanggungpermukaan fosfolipid dan kalsium) mengubah pro- ::it:, jawab untuk karboksilasi sejumlah residu asamtrombin menjadi trombin. Trombin menghidrolisis fi- glutamat terminal pada tiap molekul tersebut (lihatbrinogen, melepaskan fibrinopeptida A dan B untuk Gb.20.7).mmeemrbbenetruikkaftibarninsmecoanoram'esrp(oGnbta. 1n8.m9).eFliablruini mono- ikatan Faktor koagulasi protease serin bersama denganhidrogen Llntuk membentuk suatu fibrin polimer faktor koagulasi dari sistem fibrinolitik (lihat hlm. 228) mempunyai derajat homologi yang tinggi danyang longgar dan tidak larut. Faktor XIII juga diaktif- mengandung domain-domain stmktural yang khas (Gb. 18.8) seperti kringle yang terkait dengankan oleh trombin bersama dengan kalsium. Faktor pengikatan substrat dan residu asam glutamat ter-XIII aktif menstabilkan polimer fibrin dengan pem- karboksilasi (Gla) yang terikat pada fosfolipid. Selain itu juga terdapat regio yang homolog dengan fibro-bentukan ikatan silang yang terikat secara kovalen. nektin (regio jari) dan dengan faktor pertumbuhan Fibrinogen memiliki berat molekul 340.000 dan epidermal. Walaupun kofaktor faktor V dan VIIIterdiri dari dua subunit identik, masing-masingmengandung tiga rantai polipeptida yang tidak sama(Aa, BB, dan y) yang terikat oleh ikatan disulfida.Setelah pemotongan fibrinopeptida A dan B oleh

228 Tabel 18.2 Faktor koagulasiGambar. 18.9 Pembentukan dan stabilisasi librin.bukan merupakan enzim protease, faktor-faktor jaringan (tissue factor pathway inhibitor, tFPI) yangtersebut bersirkulasi dalam bentuk prekursor, yang terdapat dalam plasma dan trombosit dan ter-memerlukan pemecahan terbatas oleh trombin untuk akumulasi pada lokasi cedera yang disebabkan olehekspresi aktivitas kofaktor secara penuh. aktivasi trombosit lokal. TFPI menghambat Xa danPembekuan darah yang tidak terkendali akan VIIa serta faktor jaringan untuk membatasi jalurmenyebabkan terjadinya oklusi pembuluh darah utama in aiuo. Terjadi inaktivasi langsung trombin dan faktor protease serin lainnya oleh inhibitor lainyang berbahaya (trombosis) jika mekanisme protektif yang bersirkulasi; di antara inhibitor-inhibitor ter-berikut ini tidak bekerja. sebut, anti trombin merupakan yang paling kuat.lnhibitor faktor pembekuan Antitrombin menginaktifkan protease serin dengan cara bergabung dengannya melalui ikatan peptidaYang merupakan hal penting adalah bahwa efektrombin terbatas pada lokasi cedera. Inhibitor untuk membentuk kompleks berberat molekul besar yang stabil. Heparin memperkuat kerja antitrombinpertama yang bekerja adalah ffiibitor jalur faktor secara bermakna. Protein lain yaitu kofaktor heparin II juga menghambat trombin. Alfa;makroglobulirg alfar-antiplasmin, inhibitor Cr-esterase dan or-anti- tripsin juga memberi efek inhibisi pada protease serin yang bersirkulasi. lnhibitor aktivator plasminogen jaringan ;:=\.i *, Gambar. 18.10 Aktivasi dan kerja protein C melalui trombin yang telah terikat pada lrombomodulin pada permukaan sel iir' Fi i endolel. Protein S adalah suatu kolaktor yang memfasilitasi : pengikatan protein C aktif pada permukaan trombosit. lnaktivasi lakor Va dan Vllla menyebabkan lerhambatnya : : ,l ::r:llt::r:,r-; pembekuan darah. lnaktivasi. inhibitor aKivator plasmino- gen (plasninogen activator inhibitor, PAI) jaringan mening- katkan fibrinolisis.

triiilol$f pBntpkuan dalghi din'hemqstasis 229Protein C dan protein S Aktivasi Aktivasi intrinsik ekstrinsikTerdapat juga inhibitor kofaktor pembekuan V danVIII. Trombin berikatan dengan reseptor permukaan Faktor Xlla ) f tPAsel endotel yaitu trombomodulin. Kompleks yangterjadi mengaktifkan protein C yang merupakan pro- Ka'|ikrein Aktivator mirip urokinasetease serin tergantung-vitamin K, yang mampu '1 ['Plasminogen 4 #ptasmin Fibrinmenghancurkan faktor V dan VIII yang aktif,sehingga mencegah pembentukan trombin lebih Ilanjut. Kerja protein C diperkuat oleh protein S, yaitu t +suatu protein lain yang bergantung pada vitamin K,yang mengikat protein C pada permukaan trombosit StrePtokinase Produk degradasi fibrin(CU. re.to). Selain itu, protein C aktif meningkatkan (Rbrin degradation Products, FDP)fibrinolisis (lihat di bawah). Gambar. 18.11 Sistem fibrinolitik. tPA, tissue plasminogen activator, aklivalotAliran darah plasminogen jaringan.Pada bagian perifer daerah jaringan yang rusak, setelah stimr\"rlus seperti traltma, olahraga, atau stresaliran dirah dengan cepat mencapai dilusi dan emosional. Protein C aktif merangsang fibrinolisispenyebaran faktor-faktor aktif sebelum terjadinya dengan menghancurkan inhibitor tPA dalam plasmapembentukan fibrin' Faktor-faktor yang aktif (Gb. 18.10). Di sisi lain, trombin menghambat fibrino- dihancurkan oleh sel-sel parenkim hati dan massa lisis dengan mengaktifkan inhibitor fibrinolisis yang berupa partikel disingkirkan oleh sel Kupffer dan sel- diaktifkan trombin (thrombin-actiaated fibrinolysis in- sel retikuloendotel lainnYa. hibitor, TAFI). Plasmin dan produk pemecahan fibrin Obat-obat fibrinolitik dipakai secara luas dalam Pembentukan plasmin pada tempat terjadinya praktek klinik. tPA terapeutik telah disintesis meng- gunakan teknologi rekombinan DNA. Streptokinase cedera juga membatasi besarnya trombus yang ter- (suatu zat daribakteri) adalah peptida yang dihasil- kan oleh Streptococcus hemolytictrs dan membentuk bentuk (lihat di bawah). Produk pemecahan fibri- kompleks dengan plasminogen, yang mengubah nolisis merupakan inhibitor kompetitif terhadap molekul plasminogen lain menjadi plasmin' Uroki- trombin dan polimerisasi fibrin' Secara normal, cx'r- nase adalah suatu tPA yang mula-mula diisolasi dari antiplasmin menghambat semua plasmin bebas urine manttsia. lokal. Plasmin mampu memecah fibrinogen, fibrin, FIBRINOLISIS faktor V VIII, serta banyak protein lain. Pemecahan ikatan peptida pada fibrin dan fibrinogen menghasil- kan berbigai produk pemecahan (degradasi) (Gb' 18.11). Fragmen terkecil D dan E dapat dideteksi dalam jumlah besar dalam plasma pasien dengan koagulasi intravaskular diseminata (lihat hal. 252)'Fibrinolisis (seperti juga koagulasi) adalah respons lnaktivasi plasminhemostatik yang normal terhadap kerusakan vas-kular. Plasminogen (suatu proenzim B-globulin Aktivator plasminogen jaringan diinaktifkan oleh in-dalam darah dan cairan jaringan) diubah menjadi hibitor aktivator plasminogen (plasminogen actiantorplasmin (suatu protease serin) oleh aktivator-akti- inhibitor,PAI). Plasmin yang bersirkulasi diinaktif kanvator, baik dari dinding pembuluh darah (aktivasi oleh inhibitor-inhibitor kuat yaitu ur-antiplasmin danintrinsik) atau dari jaringan (aktivasi ekstrinsik) (Gb' u,-makroglobulin'1a8k.1t1iv).aJiaolurrpylaansgmtienropgeentningjatreinrjagdainse(ttePlaAh )pedleapraissaenl Sel endotelendotel. tPA adalah protease serin yang mengikat fi- Sel endotel berperan aktif dalam mempertahankanbrin. Proses ini meningkatkan kemampuannya untuk integritas vaskular. Sel ini menghasilkan membranmengubah plasminogen yang terikat pada trombus*\".rj-ual plismin' Kerja tPA yang bergantung pada basil yang pada keadaan normal memisahkanfibrin ini- sangat membatasi pembentukan plasminoleh tPA padi bekuan fibrin. Pelepasan tPA terjadi

230 Kapita Slekte'llemaiolqgi Jaringan ikat Vasodilaiasi s0bendotel lnhibisi agregasi trombosil Kolagen ! Faklor von Wllebrand Membran Aniitrombin, basal Faktor iaringan;Faktor von VMllebrand lnhibitor jalul Mikrofibril '. Protein S Elastin Mukopolisakarida FibronektinGambar. 18.12 Sel endotel membentuk penghalang antara trombosit dan faktor pembekuan plasma dengan jaringan ikat subendotel. Selsel endotel menghasilkanzat-zat yang dapat mencetuskan pembekuan, menyebabkan vasodilatasi, menghambat agregasi trombosit atau hemostasis atau mengaktitkan fibrinolisis.i:{: kolagen, elastin, dan fibronektin pada jaringan ikat arteriol di sekitarnya menyebabkan perlambatan subendotel dari darah yang bersirkulasi. Hilangnya awal aliran darah ke daerah perlukaan. Jika terdapatirtr atau rusaknya lapisan endotel menyebabkan per- darahan dan aktivasi mekanisme hemostasis. Sel kerusakan yang luas, reaksi vaskular ini mencegah endotel juga mempunyai pengaruh inhibisi yang keluarnya darah. Aliran darah yang berkurang kuat terhadap respons hemostasis, terutama melalui sintesis PGI, dan nitrat oksida (NO) yang bersifat va- memungkinkan aktivasi kontak pada trombosit dan faktor koagulasi. Zat amine vasoaktif dan trombok- sodilator dan menghambat agregasi trombosit. san ,A.2 yang dilepaskan dari trombosit, serta fibrino- peptida yang dilepaskan selama pembentukan fibrin, Sebaliknya, endotelin adalah famili peptida vasoaktif juga mempunyai aktivitas vasokonstriksi. yang dapat mengaktifkan fibrinolisis melalui Reaksi trombosit dan pembentukan sumbat pelepasan tPA. Sintesis faktor jaringan yang meng- hemostasis primer awali hemostasis hanya terjadi pada sel-sel endotel setelah aktivasi, dan inhibitor alamiahnya (yaittt Setelah timbul kerusakan pada lapisan endotel, TFPI) juga disintesis. Sintesis prostasiklin, VWF, aktivator plasminogen, antitrombin dan trombomo- terjadi pelekatan awal trombosit pada jaringan ikat dulin, yaitu protein permukaan yang bertanggllng terpajan, yang diperkuat oleh VWF. Kolagen yang jawab terhadap aktivasi protein C, menyediakan zat- terpajan dan trombin yang dihasilkan pada lokasi cedera menyebabkan trombosit melepaskan isi zat yang penting untuk reaksi trombosit dan granulanya dan juga mengaktifkan sintesis prostag- landin yang menyebabkan pembentukan trombok- pembekuan darah (Gb. 18.12). san A2. ADP yang dilepaskan menyebabkan trom- bosit membengkak dan beragregasi. Tiombosit lain RESPONS HEMOSTASIS dari darah yang bersirkulasi ditarik ke daerah Respons hemostasis normal terhadap kerusakan cedera. Agregasi trombosit yang berkelanjutan ini vaskular bergantung pada interaksi yang terkait erat menyebabkan membesarnya sumbat hemostasis yang segera menutupi daerah jaringan ikat yang antara dinding pembuluh darah, trombosit yang terpajan. Sumbat hemostasis primer yang tidak stabil bersirkulasi, dan faktor pembekuan trombosit (Gb. yang dihasilkan oleh reaksi trombosit ini dalam 18.13). beberapa menit pertama setelah cedera biasanya Vasokonstriksi cukup untuk mengendalikan perdarahan untuk sementara. Ada kemungkinan bahwa prostasiklin Vasokonstriksi segera pada pembuluh darah yang yang dihasilkan oleh sel endotel dan sel otot polos di terluka dan konstriksi refleks pada arteri kecil dan

231 I Faktor jaringanPemajanan kolagen t Fosfolipid I TK*.\"*-lTromboksan Ar, ADP I,trombosit pemoexuan II I I oaran IAgregasi trombosit I I Trombin Sumbat hemostasis I primer Fibrin * Fusi trombosit ''1,l-l-ffir--lI hemostasis stabil IGambar. 18.13 Keterlibatan pembuluh darah, trombosit dan pembekuan darah dalam hemostasis. ADP, adenosin difoslat.dinding pembuluh darah, berperan penting dalam PEMERIKSAAN FUNGSI HEMOSTASISmembatasi besarnya sumbat trombosit awal tersebut. Gangguan hemostasis dengan perdarahan abnormal StalinCasi ;umtat tromUosit oleh fibrin dapat terjadi akibat:Hemostasis definitif tercapai apabila fibrin yang 1 Kelainan vaskular 2 Trombositopenia atau gangguan fungsi trombosit;dibentuk oleh koagulasi darah ditambahkan padamassa trombosit tersebut serta oleh retraksi atau ataupemadatan bekuan yang diinduksi oleh trombosit. 3 Gangguan pembekuan darah Setelah cedera vaskular, aktivasi faktor jaringanmengaktifkan faktor VII untuk mengawali kaskade Sejumlah uji sederhana dikerjakan untuk menilaikoagulasi. Agregasi trombosit dan reaksi pelepasan trombosit, dinding pembuluh darah, dan komponenmempercepat proses koagulasi dengan cara menye- koagulasi hemostasis.diakan fosfolipid membran yang berlimpah. Trombinyang dihasilkan pada daerah cedera, mengubah fi- ,Hitung darah dan pemeriksaah ,brinogen plasma yang terlarut menjadi fibrin, sediaan hapus darahmemperkuat agregasi dan sekresi trombosit, dan juga Trombositopenia merupakan penyebab lazim darimengaktifkan faktor XI dan XIII serta kofaktor V dan perdarahan abnormal, sehingga pasien-pasienVIII. Komponen fibrin pada sumbat hemostasis dengan kecurigaan kelainan darah awalnya harus diperiksa hitung darahnya, termasuk hitung trom-bertambah sejalan dengan autolisis trombosit yangsudah berfusi dan setelah beberapa jam, seluruh bosit dan pemeriksaan sediaan hapus darah. Selainsumbat hemostasis tersebut berubah menjadi massa untuk memastikan adanya trombositopenia, tin-padat fibrin yang berikatan silang. Walaupun dakan ini mungkin dapat menemukan penyebabnya,demikian, karena tercakupnya plasminogen dan tPA misalnya leukemia akut.(hal. 229), sumbat ini mulai mengalami autodigestidalam waktu bersamaan.

233dilepaskan dari trombosit sendiri. Lima zat penyebab Bloom A.L., Forbes C.D., Thomas D.P. and Tuddenham E.G.D. (eds) (1994) Haemostasis and Thrombosis.3rd edn.agregasi eksternal yang paling banyak dipakai Churchill-Livingstone, Edinburgh.adalah.ADP, kolagen, ristosetin, asam arakidonat, Colman R.W., Hirsh J., Marder V.J., Clowes A.W. anddan adrenalin. Pola respons terhadap tiap zat mem-bantu dalam menegakkan diagnosis (lihat Gb. 19.11). George J.N. (eds) (2000) Hemostasis and Thrombosis: BasicFIow cytomefry sekarang semakin banyak digunakan Principles and Clinical Practice,4th edn. Lippincott, Will-dalam praktik rutin untuk mengidentifikasi adanya iams & Wilkins, Hagerstown.defek glikoprotein trombosit. Cramer E.M. (1999) Megakaryocyte structure and function.Uji terhadap librinolisis Curr. Opin. Hematol. 6,354-67.Meningkatnya kadar aktivator plasminogen yangbersirkulasi dapat dideteksi dengan adanya pemen- Dahlbiick B. (2000) Blood coagulation. Lancet 355,1627-32.dekan masa lisis bekuan euglobulin. Tersedia sejum-lah metode imunologik untuk mendeteksi produk Furie B. and Furie B.C. (1992) Molecular and cellular biol-pemecahan fibrinogen atau fibrin dalam serum. Pada ogy of blood and coagulation. N. EngL l, Med.326,800-6.pasien yang mengalami peningkatan fibrinolisis,dapat dideteksi kadar plasminogen dalam darah George I.N. (2000) Platelets. Lancet 355, 1 531-9. Hutton R.A., Laffan M.A. and Tuddenham E.G.D. (1999)yang rendah. Normal Haemostasis. ln: Postgrnduate Haematology, 4th edn (edsA.V. Hoffbrand, S.M. Lewis and E.G.D. Tudden- ham). Butterworth-Heinemann, Oxford, pp. 550-80. Kaushansky K. (1998) Thrombopoietin. N. Engl. J.Med.339, 746-54. Ratnoff O.D. and Forbes C.D. (eds) (1996) Disorders of Haemostasis, 3rd edn. W.B. Saunders, Philadelphia.