Salah satu penyebab paling sering defisiensi vitamin K Bab 36 Hemostasis dan Pembekuan Darahialah kegagalan hati untuk menyekresi empedu ke dalamtraktus gastrointestinal (yang terjadi sebagai akibat benar-benar efektif yaitu menyuntikkan Faktor VIII yangobstruksi duktus empedu atau akibat penyakit hati). dimurnikan. Harga faktor VIII sangat mahal sebab faktorKekurangan empedu akan mengganggu pencernaan VIII didapatkan dari darah manusia clan hanya dalamclan absorpsi lemak sehingga menekan absorb&i vitamin jumlah yang sangat kecil. Namun, peningkatan produksiK. Jadi, penyakit hati sering mengakibatkan penurunan dan penggunaan Faktor VIII rekombinan akan membuatproduksi protrombin clan beberapa faktor pembekuan terapi ini dapat digunakan pada lebih banyak pasienlain karena terganggunya absorpsi vitamin K clan karena hemofilia klasik.sel-sel hati yang sakit. Dalam keadaan demikian, vitaminK disuntikkan kepada semua pasien yang menderita Trombositopeniapenyakit hati atau obstruksi saluran empedu sebelumdilakukan suatu tindakan operasi. Biasanya, bila pasien Trombositopenia berarti trombosit dalam darahyang mengalami kekurangan vitamin tersebut diberi yang bersirkulasi jumlahnya sedikit sekali. Pasienvitamin K dalam waktu 4 sampai 8 jam sebelum operasi trombositopenia cenderung mengalami perdarahan,clan paling sedikit separuh sel parenkim hatinya berfungsi seperti halnya pada hemofilia, kecuali bahwa biasanyanormal, maka akan terbentuk cukup banyak faktor perdarahan berasal dari venula-venula atau kapiler-kapilerpembekuan sehingga perdarahan yang berlebihan selama kecil, bukan dari pembuluh yang lebih besar, seperti padaoperasi dapat dicegah. hemofilia. Akibatnya, timbul bintik-bintik perdarahan di seluruh jaringan tubuh. Kulit pasien menampakkanHemofilia bercak-bercak kecil berwarna ungu, sehingga penyakit itu disebut trombositopenia purpura. Seperti yangHemofilia ialah suatu penyakit perdarahan yang hampir dibicarakan di atas, trombosit terutama diperlukan untukseluruhnya timbul pada laki-laki. Pada 85 persen kasus, menutup kebocoran-kebocoran kecil di kapiler danpenyakit ini disebabkan oleh kelainan atau defisiensi pembuluh kecil lainnya.Faktor VIII; jenis hemofilia ini disebut hemofilia A atauhemofilia klasik. Kira-kira 1 di antara 10.000 laki-laki Biasanya perdarahan tidak akan terjadi sampai jumlahdi Amerika Serikat menderita hemofilia klasik. Pada trombosit dalam darah turun di bawah 50.000/ µl. Nilai15 persen pasien hemofilia lainnya, kecenderungan normalnya adalah 150.000 sampai 300.000. Kadarperdarahan disebabkan oleh defisiensi Faktor IX. Kedua serendah 10.000/ µl sering kali menimbulkan kematian.faktor tersebut diturunkan secara genetik melaluikromosom perempuan. Oleh karena itu, perempuan Bahkan tanpa melakukan penghitungan trombosithampir tidak pernah menderita hemofilia karena paling dalam darah pun kadang-kadang kita dapat mencurigaisedikit satu dari kedua kromosom X-nya mempunyai terjadinya trombositopenia bila darahnya gaga! untukgen-gen yang sempurna. Bila salah satu kromosom X-nya retraksi karena, seperti telah disebutkan terdahulu,mengalami defisiensi, ia akan menjadi pembawa (carrier) retraksi bekuan normalnya bergantung pada pelepasanhemofilia, menurunkan penyakit pada separuh anak laki- berbagai faktor pembekuan dari sejumlah trombosit yanglakinya clan menurunkan sifat pembawa hemofilia kepada terperangkap dalam jaringan fibrin bekuan.separuh anak perempuannya. Sebagian besar pasien trombositopenia mempunyai Sifat perdarahan pada hemofilia dapat bermacam- penyakit yang dikenal sebagai trombositopenia idiopatik,macam tingkatannya, bergantung pada tingkat sifat yang berarti trombositopenia yang tidak diketahuidefisiensi genetik. Biasanya perdarahan tidak terjadi kecuali penyebabnya. Pada kebanyakan pasien, telah ditemukansesudah mendapat trauma, tetapi pada beberapa pasien, bahwa untuk alasan yang tidak diketahui, terdapat antibodiberatnya trauma yang diperlukan untuk menimbulkan spesifik yang bereaksi terhadap trombosit itu sendiri laluperdarahan yang hebat clan lama bisa saja sangat ringan menghancurkannya. Penghentian perdarahan selamaclan luput dari perhatian. Contohnya, perdarahan setelah 1 sampai 4 hari sering kali dapat dicapai pada pasienpencabutan gigi sering kali dapat berlangsung berhari- trombositopenia dengan cara memberikan transfusihari. darah lengkap segar yang mengandung sejumlah besar trombosit. Splenektomi juga sering kali sangat menolong, Faktor VIII terdiri atas dua komponen aktif, komponen kadang-kadang memberi kesembuhan yang hampirbesar dengan berat molekul jutaan dan komponen sempurna, karena limpa normalnya menghilangkanyang lebih kecil dengan berat molekul sekitar 230.000. sejumlah besar trombosit dari peredaran darah, terutamaKomponen yang lebih kecil ini sangat penting untuk jalur yang sudah rusak.pembekuan intrinsik, dan defisiensi komponen inilahyang menyebabkan timbulnya hemofilia klasik. Penyakit Keadaan Tromboembolik pada Manusiaperdarahan lain yang mempunyai ciri-ciri yang agakberbeda, disebut penyakit von Willebrand, adalah akibat Trombus dan Embolus. Bekuan abnormal yangdan tidak adanya komponen yang besar. terbentuk dalam pembuluh darah disebut trombus. Ketika terbentuk bekuan, darah yang mengalir terus-menerus Bila seseorang penderita hemofilia klasik mengalami dapat melepaskan bekuan itu dari tempat pelekatannya,perdarahan hebat dan lama, maka hanya terapi yang dan bekuan yang mengalir bebas itu dikenal sebagai embolus. Selain itu, embolus yang berasal dari arteri besar 493
Unit VI Sel -Sel darah, lmunitas, Pembekuan Darah (disseminated intravascular coagulation). Keadaan ini sering timbul akibat banyaknya jaringan yang cederaatau jantung bagian kiri dapat mengalir ke perifer dan atau mati dalam tubuh yang melepaskan faktor jaringanmenyumbat arteri-arteri atau arteriol di otak, ginjal, atau dalam jumlah besar ke dalam darah. Sering kali, bekuandi mana saja. Embolus yang berasal dari sistem vena atau ini kecil-kecil tetapi banyak, clan bekuan-bekuan itujantung bagian kanan umumnya akan mengalir memasuki menyumbat sejumlah besar pembuluh darah perifer yangparu dan menimbulkan emboli dalam arteri pulmonalis. kecil. Ini terutama terjadi pada pasien dengan septikemia yang meluas, bakteri atau toksin bakterinya-terutama Penyebab Tromboembolus. Penyebab timbulnya endotoksin-mengaktifkan mekanisme pembekuan.tromboembolus pada manusia biasanya ada dua ha!: Sumbatan pada pembuluh perifer itu sangat mengurangi(1) Permukaan endotel pembuluh yang kasar-dapat pengiriman oksigen dan nutrien-nutrien lain ke jaringan-disebabkan oleh arteriosklerosis, infeksi, atau trauma- suatu keadaan yang menimbulkan atau mengeksaserbasirupanya dapat mengawali proses pembekuan. (2) Darah syok sirkulasi. Inilah sebagian alasan mengapa syoksering membeku bila mengalir sangat lambat melalui septikemik bersifat letal pada 85 persen pasien atau lebih.pembuluh darah tempat sejumlah kecil trombin danprokoagulan lain selalu dibentuk. Efek yang menyulitkan pada pembekuan intravaskular diseminata ialah bahwa pasien terkadang mengalami Penggunaan t-PA atau Streptokinase dalam perdarahan. Penyebabnya ialah terlalu banyak faktorMengobati Bekuan lntravaskular. Telah tersedia pembekuan yang telah terpakai oleh pembekuan yangt-PA(aktivator plasminogen jaringan) yang dibuat dengan tersebar luas, sehingga prokoagulan yang tersisa tidakcara rekayasa genetik. Bila diberikan secara langsung dapat mempertahankan hemostasis yang normal.melalui kateter ke area yang terkena trombosis, secaraefektif akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, Antikoagulan untuk Penggunaan Klinisyang kemudian dapat melarutkan bekuan intravaskular.Sebagai contoh, jika diberikan pada jam pertama atau Pada beberapa keadaan tromboembolik, diperlukan carajam-jam selanjutnya setelah trombus menyumbat arteri untuk memperlambat proses pembekuan. Bermacam-koronaria, maka jantung sering kali dapat terhindar dari macam antikoagulan telah dikembangkan untuk tujuankerusakan yang serius. ini. Ternyata yang paling berhasil secara klinis ialah heparin dan kumarin.Trombosis Vena Femoralis dan Emboli Paru Masif Heparin sebagai Antikoagulan lntravenaOleh karena pembekuan hampir selalu terjadi pada darahyang alirannya dalam pembuluh mengalami hambatan Heparin yang diperjualbelikan diekstraksi dari beberapaselama beberapa jam, imobilitas pasien di tempat tidur jaringan hewan yang berbeda dan dibuat dalam bentukditambah dengan penyangga lutut dengan bantal sering hampir murni. Penyuntikan dalam dosis relatif kecil,menimbulkan pembekuan intravaskular akibat bendungan kira-kira 0,5 sampai 1 mg/kg berat badan, menyebabkandarah pada satu atau lebih vena tungkai selama beberapa waktu pembekuan darah meningkat dari nilai normal 6jam. Bekuan itu kemudian bertambah besar, terutama ke menit menjadi 30 menit atau lebih. Selain itu, perubahanarah bagian darah vena yang bergerak lamban, kadang- waktu pembekuan ini terjadi secara seketika, sehinggakadang sampai mengisi seluruh vena tungkai, dan dengan segera pula dapat mencegah atau memperlambatterkadang bahkan meluas ke atas sampai ke vena iliaka berlanjutnya keadaan tromboemboli.komunis dan vena cava inferior. Kira-kira 1 di antara 10kejadian, bagian terbesar dari bekuan akan terlepas dari Kerja heparin berlangsung kira-kira 1,5 sampai 4 jam.pelekatannya pada dinding pembuluh darah dan mengalir Heparin yang telah disuntikkan akan dihancurkan olehsecara bebas mengikuti darah vena melewati jantung enzim dalam darah yang disebut heparinase.bagian kanan, dan menuju ke arteri pulmonalis untukmenimbulkan hambatan masif pada arteri pulmonalis, Kumarin sebagai Antikoagulandisebut emboli paru yang masif. Bila bekuan itu cukupbesar untuk menutup kedua arteri pulmonalis pada waktu Bila suatu kumarin, misalnya warfarin, diberikan kepadabersamaan, kematian segera terjadi. Bila hanya satu arteri pasien, maka sejumlah protrombin aktifdan Faktor-Faktorpulmonalis yang tertutup, kematian dapat tidak terjadi. VII, IX, dan X yang semuanya dibentuk di hati, kadarnyaTetapi bila bekuan dalam pembuluh-pembuluh paru terus mulai menurun. Warfarin menyebabkan penurunan inimeluas, emboli itu akan menimbulkan kematian dalam dengan menghambat enzim, vitamin J( Kompleks 1 epoksibeberapa jam sampai beberapa hari kemudian. Tetapi, reduktase (VKOR cl). Seperti telah dibahas sebelumnya,sekali lagi, t-PA dapat menjadi penyelamat jiwa. enzim ini mengubah Vitamin K bentuk inaktif, teroksidasi menjadi aktif dan bentuk tereduksi. Dengan menghambatPembekuan lntravaskular Diseminata VKOR cl, maka warfarin menurunkan vitamin K bentuk aktif dalam jaringan. Ketika ini terjadi, faktor-faktorKadang-kadang mekanisme pembekuan menjadi aktif di koagulasi tidak lagi terkarboksilasi dan biologis tidakberbagai tempat dalam sirkulasi, maka terjadilah keadaan aktif. Selama beberapa hari simpanan tubuh untuk faktoryang disebut pembekuan intravaskular diseminata494
koagulan aktif menurun dan digantikan oleh faktor- Bab 36 Hemostasis dan Pembekuan Darahfaktor yang tidak aktif. Meskipun faktor-faktor koagulasiterus diproduksi, namun aktivitas koagulannya sangat oleh sitrat, biasanya dapat ditransfusikan kepada pasienmenurun. dalam beberapa menit tanpa menimbulkan akibat yang menakutkan. Tetapi bila hasil rusak atau sejumlah besar Setelah pemberian warfarin dalam dosis efektif, darah atau plasma yang mengandung sitrat diberikanaktivitas pembekuan darah turun kira-kira 50 persen terlalu cepat (dalam hitungan menit), ion sitrat tidak dapatdari keadaan normal setelah 12 jam, dan tinggal kira- dihilangkan dengan cepat, dan sitrat tersebut akan sangatkira 20 persen setelah 24 jam. Dengan kata lain, proses menurunkan kadar ion kalsium darah, sehingga timbullahpembekuan tidak segera dihentikan, tetapi harus tetani dan kematian dengan kejang-kejang.menunggu perusakan protrombin aktif dan faktor-faktorpembekuan yang terlibat lainnya yang telah ada dalam Tes Pembekuan Darahplasma. Pembekuan menjadi normal kembali 1 sampai 3hari setelah penghentian terapi kumarin. Waktu PerdarahanMencegah Pembekuan Darah di Luar Tubuh Bila ujung jari atau cuping telinga ditusuk dengan jarum tajam, perdarahan biasanya berlangsung 1 sampai 6 menit.Darah yang dikeluarkan dari tubuh dan ditaruh dalam Lama perdarahan sangat bergantung pada dalamnya Iukatabung gelas reaksi, normalnya akan membeku dalam dan derajat hiperemia di jari atau cuping telinga pada saatwaktu 6 menit, tetapi bila ditaruh dalam tabung bersilikon tes dilakukan. Waktu perdarahan akan memanjang bilasering kali tidak membeku sampai 1 jam atau lebih. kekurangan salah satu faktor-faktor pembekuan, danAlasan untuk keterlambatan ini adalah bahwa tabung akan sangat memanjang bila kekurangan trombosit.yang telah dilapisi dengan silikon dapat mencegah aktivasikontak trombosit dan Faktor XII, yang merupakan dua Waktu Pembekuanfaktor dasar yang mencetuskan mekanisme pembekuanintrinsik. Sebaliknya, tabung gelas yang tidak diberi apa- Beberapa cara telah dipakai untuk menentukan waktuapa akan menyebabkan pengaktifan trombosit dan faktor pembekuan darah. Cara yang paling banyak dipakai ialahXII dan pembentukan bekuan yang cepat. dengan menempatkan darah dalam tabung gelas reaksi yang bersih, kemudian menggoyangkan tabung itu setiap Heparin dapat dipakai sebagai pencegah pembekuan 30 detik sampai terbentuk bekuan. Dengan cara ini, waktudarah, baik di luar maupun di dalam tubuh. Heparin pembekuan normal adalah 6 sampai 10 menit. Prosedurkhususnya juga dipakai dalam prosedur operasi yang yang menggunakan tabung reaksi multipel juga dapatmengharuskan darah dialirkan melalui mesin jantung- menentukan waktu pembekuan secara lebih akurat.paru atau mesin ginjal buatan, dan kemudian kembali lagike tubuh pasien. Sayangnya, waktu pembekuan sangat bervariasi, bergantung pada metode pengukuran yang digunakan, Bermacam-macam zat yang dapat menurunkan kadar jadi waktu pembekuan tidak digunakan lagi pada banyakion kalsium dalam darah dapat juga digunakan untuk klinik. Justru, dilakukan pengukuran faktor pembekuanmencegah pembekuan di luar tubuh. Sebagai contoh, itu sendiri dengan menggunakan prosedur kimiawi yangsejumlah kecil senyawa oksalat mudah larut yang dicampur canggih.dengan darah dapat menyebabkan pengendapan kalsiumoksalat dari plasma, dan dengan demikian menurunkan Waktu Protrombin dan Rasio Normalisasikadar ion kalsium sehingga pembekuan darah tidak lnternasionalterjadi. Waktu protrombin memberi petunjuk tentang kadar Zat lain yang mengubah kalsium agar tidak berbentuk protrombin dalam darah. Gambar 36-5 memperlihatkanion akan mencegah pembekuan. Jon sitrat yang hubungan antara kadar protrombin dengan waktubermuatan negatif, dicampur dengan darah biasanya protrombin. Metode untuk menentukan waktudalam bentuk natrium, amonium, atau kalium sitrat, protrombin adalah sebagai berikut.terutama bermanfaat untuk mencegah pembekuan.Ion sitrat berikatan dengan kalsium dalam darah untuk Darah yang diambil dari pasien segera diberi oksalatmenghasilkan senyawa kalsium yang tidak berbentuk agar tidak ada protrombin yang berubah menjadi trombin.ion, dan kekurangan ion kalsium akan menghambat Kemudian, sejumlah besar ion kalsium dan faktor jaringanpembekuan. Antikoagulan sitrat mempunyai keunggulan dicampur secara cepat ke dalam darah oksalat. Kalsiumyang sangat penting dibandingkan antikoagulan yang berlebihan menghilangkan efek oksalat, dan faktoroksalat, karena oksalat bersifat toksik terhadap tubuh, jaringan mengaktifkan reaksi protrombin menjadisedangkan sitrat dalam jumlah sedang dapat disuntikkan trombin melalui jalur pembekuan ekstrinsik. Waktu yangsecara intravena. Setelah disuntikkan, ion sitrat akan diperlukan untuk terjadinya pembekuan disebut waktudihilangkan dari tubuh dalam beberapa menit oleh hati protrombin. Pendeknya waktu ditentukan terutamadan dipolimerisasi menjadi glukosa atau dimetabolisme oleh kadar protrombin. Waktu protrombin normallangsung untuk menghasilkan energi. Akibatnya, darah kira-kira 12 detik . Di setiap laboratorium, kurva yangsebanyak 500 ml yang telah dibuat tidak membeku menunjukkan hubungan antara kadar protrombin dengan 495
Unit VI Set-Se/ darah, /munitas, Pembekuan Darah Tes yang serupa dengan penentuan waktu protrombin dan INR juga dipakai untuk menentukan jumlah faktor- 100 faktor pembekuan darah lainnya. Pada setiap tes ini, kelebihan ion kalsium dan semua faktor lain selain yang ~ dites ditambahkan ke dalam darah oksalat sekaligus. Kemudian waktu yang diperlukan untuk terjadinya iii pembekuan ditentukan dengan cara yang sama seperti waktu protrombin. Bila faktor yang <lites ternyata kurang, E waktu pembekuan akan memanjang. Waktu itu sendiri yang kemudian dapat digunakan untuk mengukur kadar 0c: faktor pembekuan. c: Daftar Pustaka 5l Andrews RK, Berndt MC: Platelet adhesion: a game of catch and release, } Clin Invest 118:3009, 2008. Gi ~ 50,0 Brass LF, Zhu L, Stalker TJ: Minding the gaps to promote thrombus growth and stability,} Clin Invest 115:3385, 2005. '(ii Crawley JT, Lane DA: The haemostatic role of tissue faktor pathway .~.. inhibitor, Arteriosc/erThromb Vase Biol 28:233, 2008. c: Furie B, Furie BC: Mechanisms of thrombus formation, N Engl } fvled 359:938, 2008. GI IJ) Gailani D, Renne T: Intrinsic pathway of coagulation and arterial thrombosis, Arteriosc/erThromb Vase Biol 27:2507, 2007. 5 25,0 Jennings LK: Role of platelets in atherothrombosis, Am} Cardiol 103{3 ~ Suppl):4A, 2009. 12,5 Koreth R, Weinert C, Weisdorf DJ, et al: Measurement of bleeding severity: 6,25 a critical review, Transfusion 44:605, 2004. O -+-~~~--.-~--.-~--.~--...--~\"T'\"\" Nachman RL, Rafii S: Platelets, petechiae, and preservation of the vascular wall, N Engl} fvled 359:1261, 2008. 0 10 20 30 40 50 60 Protrombin Pabinger I, Ay C: Biomarkers and venous thromboembolism, Arteriosc/er (deti k) Thromb Vase Biol 29:332, 2009.Gambar 36-5 Hubungan antara konsentrasi protrombin dalam Rijken DC, Lijnen HR: New insights into the molecular mechanisms of thedara h denga n waktu protrombin. fibrinolytic system,} Thromb Haemost 7:4, 2009.waktu protrombin, seperti yang terlihat pada Gambar Schmaier AH: The elusive physiologic role of Faktor XII, } Clin Invest36-5, dibuat sesuai dengan metode yang dipakai sehingga 11B:3006, 2008.protrombin dalam darah dapat dihitung. Smyth SS, Woulfe DS, Weitz JI, et al: 2008 Platelet Colloquium Participants. Hasil yang diperoleh untuk waktu protrombin G-protein-coupled receptors as signaling targets for antiplateletdapat bervariasi bahkan dalam individu yang sama jika therapy, Arterioscler Thromb Vase Biol. 29:449, 2009.terdapat perbedaan dalam aktivitas faktor jaringan dansistem analisis yang digunakan untuk melakukan tes. Tapson VF: Acute pulmonary embolism, N Engl} fvled 358:1037, 2008.Faktor jaringan diisolasi dari jaringan manusia, seperti Toh CH, Dennis M: Disseminated intravascular coagulation: old disease,jaringan plasenta, dan berbagai kelompok yang berbeda,mungkin memiliki aktivitas berbeda. Normalisasi rasio new hope, Bfvl} 327:974, 2003.internasional (international normalized ratio [INR)) Tsai HM : Advances in the pathogenesis, diagnosis, and treatment ofdiciptakan sebagai cara untuk membakukan pengukuranwaktu protrombin. Untuk tiap kelompok faktor jaringan, thrombotic thrombocytopenic purpura,} Am Soc Nephrol 14:1072,produsen menetapkan indeks kepekaan internasional 2003.(international sensitivity index [ISI)), yang menunjukkan Tsai HM: Platelet activation and the formation of the platelet plug:aktivitas faktor jaringan dengan sampel terstandar. ISI deficiency of ADAMTS13 causes thrombotic thrombocytopenic purpura,biasanya bervariasi antara 1,0 dan 2,0. INR adalah rasio Arteriosc/er Thromb Vase Biol 23:388, 2003.waktu protrombin seseorang untuk sampel kontrol VandenDriessche T, Collen D, Chuah MK: Gene therapy for the hemophilias,normal untuk meningkatkan kekuatan ISI: } Thromb Haemost 1:1550, 2003. ~INR =P~T )1s1 PTnormal Rentang normal INR pada orang yang sehat adalah0,9 sampai 1,3. Tingkat INR tinggi (misalnya, 4 atau 5)menunjukkan risiko tinggi perdarahan, sedangkan INRrendah (misalnya, 0,5) menunjukkan kemungkinan untukterjadinya gumpalan darah. Pasien dengan terapi warfarinbiasanya memiliki INR 2,0 sampai 3,0.496
Search
