Bab 10. Limfoma Maligna

Bab L0 LIMFOMA MALIGNA Limfoma maligna (malignant lymphomas) ialah penyakit keganasan primer dari jaringan limfoid yang bersifat padat (solid), meskipunkadang-kadang dapar menyebar secara sistemik. Secara klinik danpatologik, limfoma maligna dibagi menjadi 2 golongan besar, yaitu: l. Penyakit Hodgkin (Hodghin disease-HD), disebut juga sebagai limfoma Hodgkin: khas ditandai oleh adanya sel Reed Sternberg. 2. Limfoma non-Hodgkin (LNH) atau non-Hodgkin lymphomas (NHL) ditandai oleh kumpulan limfosit abnormal, kadang- kadang histiosit yang bersifat n6dular atau difus 5 Limfoma maligna merupakan keganasan hematologik yang iukupsering dijumpai. Banyak perkembangan yang terjadi, terutama dalambidang terapi sehingga limfoma maligna merupakan salah satu contohtumor padat yang dapat disembuhkan dengan kemoterapi.l5PENYAKITHODGKINPenyakit Hodgkin (Hodghin disease) atau limfoma Hodgkin ialahlimfoma maligna yang khas ditandai oleh adanya sel Reei sternbergdengan latar belakang sel radang pleomorf. t-3,22'23EpidemiologiPenyakit Hodgkin merupakan penyakit yang relatif jarang di-jumpai, hanya merupakan lo/o dari seluruh kanker. Insidennya dinegara Barat dilaporkan 3,5/100.000/tahun pada laki-lakj, dan 2,61100.000/tahun pada wanita. Dilihat dari jenis kelamin, penyakitHodgkin lebih banyak dijumpai pada lakiJaki dengan perbandinganlaki:wanira = 1,2:1. Di negara barat, penyakit Hodgkin lebih jarangdijumpai dibandingkan dengan limfoma non-Hodgkin, denganperbandingan 5:2, tetapi di negara timur (Asia Tenggara, p\"f,r\"New Guinea, Cina dan Jepang) perbandingan ini menjadi lebihmencolok dengan rasio 9:1. Faktor ap^ yar.g menyebabkan perbe-daan ini masih belum diketahui dengan jelas.l5192

Limfoma Maligna 193 Seperti halnya dengan keganasan lain, penyebab penyakitHodgkin belum diketahui secara pasti. Tetapi genom virus Epstein-Barr dijumpai pada lebih dari 50olo kasus, tetapi perannya padapatogenesis penyakit Hodgkin belum jelas.6PatologiSusunan histopatologik penyakit Hodgkin bersifat khas, dimana selganas (sel R-S) merupakan minoritas, latar belakang sekelilingnyaadalah sel-sel inflamasi yang bersifat nonneoplastik. Sel ganas daripenyakit Hodgkin terdiri atas:r'2223 1. Sel Reed Sternber7 = seI R-S merupakan sel yang besar, berinti banyak dan polipoid. Jika khas menunjukkan dua buah inti dan menyerupai mata burung hantu (oul eye). Hanya sel R-S yang patognomonik untuk diagnostik penyakit Hodgkin. 2. Sel Hodgkin= H-cell merupakan sel pre Reed Sternberg. 3. Lacunar cell= sel lakuna dijumpai pada limfoma Hodgkin tipe nodular sclerosis. 4. Yafianl & H= the L & H uariant 5. Varian pleomorf Sel ganas penyakit Hodgkin, seperti halnya pada neoplasmaganas lainnya bersifat monoklonal, sedangkan sel-sel latar belakangmerupakan sel inflamasi yang bersifat reaktif.Sel Latar Belakang pada Penyakit HodgkinSel latar belakang pada penyakit Hodgkin terdiri atas sel radangpleomorfik: limfosit, eosinofil, sel plasma dan histiosit.PatogenesisSel R-S merupakan sel ganas, yang asal-usulnya masih belum jelas.Diperkirakan berasal dari early lymphoid cell arau histiosit. Penelitianterakhir dengan melihat rearrangemenl gen immunoglobulin, sel RSbersifat B-lymphoid lineage. Ada yang mengatakan sel R-S berasaldari sel B dari germinal centre.Z4 Penyakit Hodgkin disusun dalamsuaru setting yang terdiri atas sel ganas (sel R-S) yang dikelilingi olehsel radang pleomorf. Perbandingan komposisi sel ganas dengan selradang bergantung pada derajat respons imunologik penderita.

194 Hematologi Klinik RingkasOrang dengan srarus imunologik yang baik akan memberikan res,pons sel radang yang kuat sehingga sel-sel limfosit lebih dominandibandingkan dengan sel R-S, sedangkan orang dengan srarus imuno-logik tidak baik akan memberikan respons imunologik yang rendahsehingga sel-sel limfosit tidak begitu banyak (dzpletea). Perbandingansel R-S dengan limfosit ini akan menenrukan klasifikasi histologikpenyakit Hodgkin dan juga berpengaruh pada prognos's. I'r' 2223 Penyakit Hodgkin pada awalnya terlokalisasi pada suatu regiokelenjar getah bening perifer kemudian akan menyebar melalui alir-an limfe. Penyebaran penyakit Hodgkin jauh lebih konsisten melaluialiran limfe,'dibandingkan dengan penyebaran limfoma non-Hodgkinyang lebih sulit diramalkan, lebih banyak kemungkinan melaluipenyebaran hematogenous. Prinsip ini dipakai dalam terapi radiasipenyakit Hodgkin. Radiasi diberikan bukan hanya terlokalisasi padakelenjar getah bening yang terkena, tetapi juga pada kelenjar getahbening sekitarnya ke mana aliran limfe akan rerjadi. t'3' 22'23Klasifikasi HistopatologikPada umumnya, dipakai klasifikasi Rye, yang membagi penyakitHodgkin menjadi 4 golongan, y^iruts'\"''3 1. Tipe Lymphocyte Predominance LH tipe lymphocyte dominance merupakan 5o/o dari penyakit Hodgkin. Pada tipe ini limfosit kecil merupakan sel latar beia- kang yang dominan, hanya sedikit sel R-S yang dijumpai. Dapat bersifat nodular atau difus. 2. Tipe Mixed Cellularity Tipe ini merupakan 30o/o dari penyakit Hodgkin. Jumlah sel R-S mulai banyak dijumpai, dalam jumlah seimbang dengan limfiosit. 3. Tipe Qmphoq,te Depbted LH tipe lymphoclte depleted merupakan kurang dari 5o/o dari limfoma Hodgkin, tetapi merupakan tipe yang paling agresif. Sebagian besar terdiri atas sel R-S sedangkan limfosit jara.ng drjumpai. Dibagi menjadi subtipe retikuler dengan sel R-S dominan dan sedikit limfosit, dan subtipe fibrosis difus di mana

Limfoma Maligna 195 kelenjar getah bening diganti oleh jaringan ikat yang tidak teratur, dijumpai sedikit limfosit, dan sel R-S juga kadang- kadang sedikit jumlahnya. 4. Tipe Nodular Sclerosis Tipe ini merupakan tipe yang paling sering dijumpai, yaitu 40-690/o dari seluruh penyakit Hodgkin, ditandai oleh fibrosis dan sklerosis yang luas, di mana suatu jaringan ikat muiai dari kapsul kelenjar kemudian masuk ke dalam, mengelilingi kum- pulan sel abnormai, dijumpai sel lakuna dan sel R-S. Dilihat dari perbandingan limfosit dan sel R-S maka dibagi menjadi 3 subtipe: Iymphocyte predominant, mixed celluarity, dan lymphocte- fupleted. Sel eosinofil banyak dijumpai. REN- (Reuised American European Lymphoma) dan \ffrHO membuatklasifikasi baru sebagai berikut (Tabei 10-1). 6:16Tabel 10-1Klasifikasi Histologik Penyakit Hodgkin MenurutREAL/WHO 6,16Lymphocyte predo,minantl Sel RS tidak dijumpai, terdapat sel limfosit B polimorfiknodular t diffuse areas abnormal (limfositik dan histiositik)Penyakit Hodgkin klasik (C/asslcal Hodgkin Lymphoma = CHL)N od ul a r scl e rost's (NSHL) Pita kolagen masuk dari kapsula mengelilingi nodul jaringan abnormal. SelMixed cellulanfy (MCHL)Lymphocyte depleted lakunar yang khas sering dijumpai. lnfiltrat seluler mungkin bersifat lympho- cyte predominant, mixed cellularity atau lymphocyte-depleted, eosinofilia sering dijumpai. Terdapat banyak sel RS, jumlah sel limfosit moderat (LDHL) Polanya dapat berupa pola retikuler dengan sel R-S dominant dengan sedikit iimfosit atau pola fibrotik difus di mana kelenjar getah bening diganti oleh Berlanjut

196 Hematologi Klintk RingkasTabel 10-1Klasifikasi Histologik Penyakit Hodgkin MenurutREAL/WHO - Lanjutan 6'16 jaringan ikat dengan sedikit limfosit. Sel R-S mungkin juga sedikit pada tipe ini. Lymphocyte rich (LRCHL) Sel R-S sedikit, banyak dijumpai timfosit kecil dengan sedikit eosinofil dan sel plasma, dapat berpola difus atau noduler.GejalaKlinikPenyakit Hodgkin dapat dijumpai pada semua umur, tetapi insidenumur bersifat bimodal dengan puncak pada umur 20-30 tahun danumur di atas 50 tahun. Gejala klinik yang dijumpai adalah: t-6'22,23I . Gejala urama berupa pembesaran kelenjar getah benin g yang tidak nyeri, asimetrik, padat kenyai seperti karer. Urutan kelenjar yang terkena: leher (60-700/o), aksila (10*15%), inguinal (6- l2o/o), mediastinal (6-110/o), hilus paru, kelenjar paraaorta dan rerroperi- toneal.62. Splenomegali dijumpai pada 35-50o/o kasus, terapi jarang mas- sif. Hepatomegali lebih jarang dijumpai.3. Mediastinum terkena pada 6-1 lolo kasus, lebih sering pada tipe noduler sklerosis dan wanita muda. Dapat disertai efusi pleura dan sindromavena cava superior.64. Kadang-kadang lesi muncul pada jaringan elatranodal secara primer, yaitu pada kulir, paru, otak dan sumsum tulang belakang.5. Gejala konstitusionai terdiri atas: a. simtom B: demam, penurunan BB >10%o dan keringat malam; b. demam ripe Pel-Ebstein: l<has tapi jarang dijumpai; c. pruritus dijumpai pada 2570 kasus; d. rasa nyeri setelah minum alkohol.Gambaran HematologikPada pemeriksaan hematologik dapat dijumpai sebagai berikut: t-3' 22,23 a. Anemia pada 50ok kasus, anemia bersifat normokromik normo-

Limfoma Maligna 197 siter. Kadang-kadang dijumpai gambaran leukoeritroblasdk oleh infiltrasi sumsum tulang.b. Leukositosis moderat dijumpai pada 30o/o kasus yang disebabkan oleh netrofilia.c. Eosinofilia sering dijumpai.d. Limfopenia dapat dijumpai pada fase-fase lanjut.e. Laju endap darah meningkat.f. Sumsum tulang terkena saat diagnosis pada 5-15o/o kasus. .g. LDH (lactate dehldrogenase serum) meningkat pada 3040o/o kasus.DiagnosisDiagnosis harus dibuat berdasarkan pemeriksaan histopatologikdengan menemukan adanya sel R-S dengan latar belakang histo-logik yang sesuai (appropriate). Diagnosis awal dapat dibuat secaraakurat dari bahan kelenjar getah bening hasil biopsi eksisi, bukandari biopsi aspirasi. Setelah diagnosis ditegakkan maka harus di-lanjutkan dengan penentuan derajat penyakit, karena hal ini akanmenentukan .ir\",.gi terapi dan prognosis petde.it\".t-6' 22'23Penentuan Derajat Penyakit (Staging)Yang umum dipakai adalah kriteria Ann Arbor dengan revisiCostwold, seperti terlihat pada tabel 10-2. Diameter masa kelenjar melebihi 10 cm, atau pembesaran kelen-jar mediastinum yang melebihi 1/3 diameter transversal torak padaT5-5 disebut sebagai bulhl' disease. Dikenal 2 jenis penentuan derajat penyakit, yaitu' 1-3' zz'23l. Clinical staging berdasarkan pemeriksaan klinik, radiologik, danbiopsi sumsum tulang.2. Pathological staging Clinical staging ditambah laparotomi, biopsikelenjar, dan organ pada saat laparotomi. Laparotomi untuk stag-ing dikerjakan pada penyakit Hodgkin derajat I dan II karenapada upstaging akan mengubah modalitas terapi. Dengan adanyateknik radiologik yang canggih, seperti CT sanning 11'!t\"' 92-2'2l3yRI,laparotomi uniuk staging sekarang jarang dikerjakan.

198 Hematologi Klinik Ringka.sTabel 10-2Penentuan Derajat Penyakit Hodgkin MenurutKriteria Ann Arbor dengan Revisi Costwoldls Stage Definition I lnvolvement of single tymphnode region or lymphoid structure (e.g., spleen, thymus, Watdeyer's ing) ll lnvolvement af two or more lymph node regions on the sarne srrCe of the diaphragn (the mediastinum is a single site; hilar lymphnodes are lateralized); the number of ana lll tomic sites should be indicated by suffix (e g ,tlq Involvement of tymphnode regiois or structures on both srdes of diaphragm llll Wth or without splenic, hilar, celiac, or portal nodes lll2 Wth paraaortic, iliac, ormesenteic nodes tV lnvolvement of extranodal srTe(s,) beyond those designated E Annotation: A - No symptoms B - Fever, drenching sweafs, or weight loss -X Bulky disease. > 1/3 widening of the mediastinum at T*6, or maximum nodal mass > 10 cm E - involvement of extranoda! site , or contigous or proximal to known noda! site of disease CS, Clinical stage PS, Pathological stageNB: Masing-masing derajat dibagi menjadi kategori A: jika tidak ada simtom sistemik dan B jika ada sirntom sistemik: demam > 38'C tanpa sebab jelas, keringat malam dan penurunan BB > 10% dalam waktu 6 buian.Prosedur Penenfuan Derajat PenyakitPada setiap penderita limfoma Hodgkin harus dilakukan prosedurpenentuan derajar penyakir, yairu; r-J 2z z;I . Evaluasi awal terdiri acas: a. anamnesis dan pemeriksaan fisik; b. laboratorium: darah rutin, faal hati, faal ginjal, dan fosfatase - alkali; c. aspirasi/biopsi sumsum tulang, idealnya pada beberapa rempar.2. Evaluasi torak terdiri aras:

Limfoma Maligna 199 a. foto torak PA dan lateral; b. tomografi paru atau CT scan rcr'ak.3. Evaluasi abdomen terdiri atas: a. bipedal lymphangiography atau b. CT scan abdomen; c. xaging laparotomi ( untuk stageI,II A dan B, serta III A).TerapiTerapi untuk penyakit Hodgkin terdiri atas terapi spesifik dan terapisuportif. Modalitas terapi spesifik untuk penyakit Hodgkin terdiri atas:1-6,22,23 l. Radioterapi 2. Kemoterapi 3. Kombinasi radioterapi dan kernoterapi (combined modality)RadioterapiRadioterapi merupakan modalitas terapi utama untuk penyakitHodgkin yang terlokalisasi (derajat I dan derajat II). Dapat jugadiberikan untuk penyakit derajat III dan IV, tetapi dikombinasikandengan kemoterapi jadi bersifat terapi ajuvan. Dosis raciiasi adalah4000-5000 rad. Radioterapi diberikan dengan teknik penyinaranextendedfield (mantlefeld untuk lesi di atas diafragrna atau inuerted Yuntuk di bawah diafragma) atau TNI (total nodal irradiation) untukIesi di atas dan di bawah diafragma. 1'3' 22'23KemoterapiKemoterapi kombinasi merupakan pilihan utama untuk pelylkitderajat III dan IY atau derajat I atau II dengan bulhy disease.l'3'22'231. Kombinasi kemoterapi yang paling umum dipakai. Regimen MOPP yang terdiri atas: a. Mustargen (nitrogen mustard): 6 mglmz-i.v. hari 1 dan 8 b. Oncouin (Vincristine): 1,4 mglm2 i.v. hari 1 dan 8 c. Procarbazine: 100 mg/mz, oral hari I sid 14 d. Prednison: 60*80 mglm2lhari, oral hari 1-5 Siklus diulang setiap 4 minggu.2. Regimen ABVD, yang terdiri atas:

200 Hematologi Klini.k Ringkas a. Doxorubicin (Adriamycin) 25 mglmz,IV hari 1 dan 15 b. Bleomycine 10 mg/m2, IV hari I dan 15 c. Vinblastine 5 mglmzIV hari 1 dan 15 d. Dacarbazine (DTIC) 375 mglmz IV hari I dan 153. Kombinasi regimen MOPP dan ABVD (siklus berganti-ganti antara MOPP dan ABVD)4. Regimen hybrid MOPP/ABV Regimen ABVD merupakan regimen yang paling sering di-gunakan saat ini. Regimen MOPP banyak ditinggalkan karena efeksamping janglaoVaniangnya yang kurang baik, yaitu therapy relatedmaugnanctes. Kemoterapi diberikan sampai terjadi remisi komplit, ditambahdengan 2 siklus. Jika setelah 6 siklus belum tercapai remisi komplit,sebaiknya diganti dengan regimen lain.Terapi KombinasiTerapi kombinasi terdiri dari kombinasi radioterapi sebelum atausesudah kemoterapi. Diberikan untuk penyakit derajat III atau IVdan pada penyakit yang tergolong bulky disease, penyakit dengansimtom B yang mencolok atau penyakit yang kambuh setelah pem-berian radioterapi. 1'6' 22'23Terapi BaruModalitas 2-2te'23rapi baru yang memberikan harapan penyembuhanadalah: t-3'a. transplantasi sumsum tulang atau transplantasi sel indukb. high dose chemotherapy dengan rescue peripheral blood stem celltransplantationGrapi ini merupakan saluage therapl untuk kasus yang mengalamikekambuhan setelah kemoterapi.Strategi Pengobatanl. Penyakit Hodgkin derajat I dan IIA: obat pilihan ialah radio- terap.l1' -1 l) )l2. Deralat IIB terdiri atas: 4. sebagian besar dengan radioterapi b. kemoterapi dianjurkan untuk berikut: i. penyakit Hodgkin derajat IIB dengan simtom B lengkap

Limfoma Maligna 2O'l ii. llB dengan resiko tinggi (buthy diseasedan tipe lymphocyte depleted a:au mixed cellulariq')3. Untuk penyakit Hodgkin derajat IIB dengan massa mediastinal besar (bulky mediastinal disease=dtameter >10 cm) diberikan re- rapi kombinasi (radioterapi+kemoterapi)4. Untuk penyakit Hodgkin derajat IIIA, yaitu: a. IIIA1 (lesi pada abdomen atas): diberikan radioterapi (TNI) b. IIIA2 (lesi abdomen bawah): kemoterapi atau rerapi kombinasi.5. Untuk derajat IIIB dan IV Kemoterapi dengan arau ranpa radioterapi merupakan obat pilihan.Komplikasi Akibat Terapi 1. Radioterapi Radioterapi dapat menimbulkan nausea, disfagia, esofagitis, dan hipotiroid. 2. Kemoterapi Kemoterapi dapat menimbulkan mielosupresi, sterilitas dan timbulnya keganasan hematologik sekunder: AML 3,9-6,90/o, limfoma nonhodgkin: 0,5-5,9o/o, dan MDS.r-6' 22'23PrognosisProgiosis ditentukan oleh: derajat penyakit, umur, volume lesi, dantipe histologlk. 1'3' 22'23 Faktor-faktor yang berpengaruh terhadapprognosis dapat dilihat pada tabel l0-3.Secara umum, masa hidup penderita limfoma Hodgkin menurutderqat penyakitnya adalah:Masa bebas penyakit 5 tahun setelah terapi:Derajat I - II: B5o/oDerajat IIIA: 7 0o/oDerajat IIIB &IV: 50o/oPenyakit derajat IA mempunyai harapan hidup 10 tahun lebihdari 90o/o, sedangkan penderita dengan derajat IIA harapan hidupl0 tahunnya lebih dari 80%. Untuk penyakit derajat III atau IVkemoterapi memberi angka respons 80% dengan angka bebas penya-kit setelah l0 tahun 60%. Regimen hybrid MOPP/ABV memberiangka respons lebih dari 9oo/o dan angka bebas penyakit setelah l0rahun adalah 75o/o. 5

202 Hematologi Klinik RingkasTabel 10-3Faktor-Faktor yang Tidak Faaourable pada LimfomaHodgkin2aEarly - stage disease , Advanced diseaseBulky disease Albumin < 4.0 g/dlAny mass >10 cm Hemoglobin <10.5 g/dlErythrocyte sediment rate >50 mm/hr Leucocytosis (>15,000nL) Lymphopenia (<600/ iL)More than three sites of disease Male Older than 45 years of age Stage lV diseaseLIMFOMA NON-HODGKIN (LNH)Limfoma non-Hodgkin (LNH) atau non-Hodghin lymphomas (NHL)merupakan penyakit yang sangar heterogen dilihat dari segi patologidan klinisnya. Penyebarannya juga tidak seteratur penyakit Hodgkinserta bentuk ekstra-nodal jauh lebih sering dijumpai. 1'3' zz'ztInsidenLNH merupakan neoplasma ganas padat yang cukup sering dijum-pai dengan frekuensi 3o/o dari seluruh kanker. Di Indonesia frekuensirelatif LNH jauh lebih tinggi dibandingkan dengan limfoma Hodgkin.Di negara barat limfoma dari sel B jauh lebih tinggi dibandingkandengan limfoma dari sel T. Akan tetapi, di Jepang limfoma sel Tdidapatkan dalam frekuensi yang cukup tinggi.l-j' rl'zz'z:Klasif ikasi Histopatolo gikKlasifikasi histopatologik merupakan topik yang paling membingungkan dalam studi limfoma maligna karena perkembangan klasifikasiini demikian cepat dan dijumpai berbagai jenis klasifikasi yang sarusama lain tidak kompatibel. Limfoma nonhodgkin dianggap mutasiganas dari salah satu tingkat perkembangan limfosit. Diketahui bahwasebagian sel limfoma berasal dari follicular center cell (FCC), dapatberkembang menjadi bentuk difus atau noduler. Demikian juga per-kembangan petanda imunologik, biologi molekuler, serta pengertian

Limfoma Maligna 203tentang ontogenesis limfosit telah memberikan pengertian yang lebihbaik tentang limfoma -\"lign*.l-3'22'23 Untuk dapat memahami lebihbaik klasifikasi limfoma maka pemahaman tentang perkembanganlimfosit serta struktur kelenjar getah bening sangar diperlukan.Perkembangan LimfositPrekursor limfosit dalam sumsum tulang adalah limfoblast. Per-kembangan limfosit terbagi dalam dua tahap: (1) tahap yang tidaktergantung antigen (antigen independent); dan (2) rahap yang ter-gantung antigen (antigen dependent). Pada tahap 1, sel induk limfopid berkembang menjadi sel pre,B,kemudian menjadi sel B imatur dan sel B marur, yang beredardalam sirkulasi, dikenal sebagai nai'ue B-cell. Apabila sel B terkenarangsang antigen, maka proses perkembangan akan masuk tahap 2yang terjadi dalam berbagai komparremen folikel kelenjar getahbening, di mana terjadi immunoglobuline gene rearrangement. Padatahap akhir menghasilkan sel plasma yerg akan pulang kembali(homing) ke sumsum tulang.,skema perkembangan limfosit B dapatdilihat pada gambar l0-1.16 Terdapat bukti bahwa pada respons imun awal sebagian naiue Bcell dapar langsung mengalami transformasi menjadi immunobkstkemudian menjadi sel plasma. Sebagian 6esar naitue B cell meng-alami transformasi melalui mantle cell, follicular B-blast, centroblast,centroclte, monocytoid B cell dan sel plasma. Skema diferensiasi inidapat dilihat pada gambar 10-2.16 Untuk memahami penggolongan limfoma perlu pengerrian ten-tang pembagian komparremen kelenjar getah bening, seperri ter-lihat pada gambar 10-3.'* Secara umum klasifikasi LNH dibuat berdasarkan kemiripan sel-selpada suatu dpe LNH dengan limfosit normal dalam berbagai kompar-temen diferensiasi. Skema hubungan tipe LNH dengan limfosit nor-mal pada kompartemen tersebut dapat dilihat pada gambar 104.16 Klasifikasi histopatologik harus disesuaikan dengan kemampuanpatologis serta fasilitas yang tersedia. Dua jenis klasifikasi yang palingumum dipakai adalah klasifikasi Kiel dan Worhing Formulation.Di bawah ini diuraikan klasifikasi Rappapon yang merupakan awalklasfikasi LNH modern, uorking formuktion, sena klasifikasi terbaruREAL Gabel 10-4 sampai tabel 10-6).r'3'22'23

204 Hematologi Ktinik RingkasGambar 10-1. Skema diferensiasi limfosit B dan ekspresi antigen selama diferensiasil6 Klasifikasi Rappaport memakai dasar bentuk morfologik, makinmendekati bentuk limfosit kecil dianggdp sel yang berdiferensiasibaik, sedangkan sel yang lebih besar dianggap berdiferensiasi tidakbaik. Sehubungan dengan itu, dilihat susunan sel, apakah noduler,atau difus.I 8\"n\" tlrr\"-.lrl A N T 'o IG G Yo,q.tttelrct I mlru E N Elood I l{rrow Prlmtrytol0chGambar 10-2. Skema diferensiasi limfosit B dihubungkan dengan lokasi/ kompartemen dalam folikel kelenjar getah bening 16

Limfoma Maligna 205 Germinal center Mantle zone Marginal zoneGambar 10-3. Pembagian kompartemen kelenjar getah bening (c, )- oI,lrgc B-cch tymPnomll /- \\ lILtlrymmphp.pthorm,,r*ayd.l INT ./ /./t_\lv:l./ruxcusl f;Gffil llrnocvrr IIG fffilENGambar 10-4. Skema yang menunjukkan tipe LNH dengan kounierpart sel limfosit normal 16Klasifikasi KielKlasifikasi Kiel membagi LNH menjadi 2 golongan besar, yaitu: 1'1'22'23a. LNH dengan derajat keganasan rendah;b. LNH dengan derajat keganasan tinggi.

206 Hematologi Klinik RingkasTabel lG-4Klasifikasi Rappaport 1. Lymphocytic, poorly differentiated a. nodular(NLPD) b. diffuse (DLPD) 2. Lym phocytic, well differentiated a. diffuse (DLWD) 3. Mixed lymphocytic histiocytic a. nodular(NMLH) b. dlffuse (DMLH) 5. Undifferentiated a. drffuse (DU) - Burkitt type * n on- B u rkitt (lym phobt a sticl typeNB: istilah \"nodular\" akhir-akhir ini sering diganti dengan \"folliular\" Klasifikasi Kiel sesudah menyesuaikan dengan kompartemen darikelenjar getah bening, serta membedakan asal sel, apakah dari lirn,fosit B atau limfosit T.Perumusan Praktis untuk Penggunaan KlinisPerumusan praktis untuk penggunaan klinik (worhing formu/ation forclinical usage) merupakan klasifikasi yang banyak dipakai. Sebetulnyaklasifikasi ini merupakan jembatan antar berbagai klasifikasi yang ada.Tabel 10-5 Sel TKlasifikasi Kiel High grade malignancy Sel B Lymphocytic Low grade malignancy Small cerebriform cell Lymphocytic mycosis funguides Lymphoplasmacytic Sezary's syndrome Plasmacytic Lymphoepitheloid Centroblastic/centrocytic (Lennert's lymphomas) follicular diffuse Berlanjut

Tabel 10-5 Limfoma Maligna 207Klasifikasi Kiel - Lanj utan Angioimmunoblastic T Zone Centrocytic Pleomorphic smal! cell High grade malignancy High grade malignancy Pleomorphic medium Centroblastic and large cell !mmunoblastic lmmunoblastic Large cell anaplastic Large cell anaplastic (K-1+) (Ki-1+) Burkitt's lymphoma Lymphoblastic Lymphobtastic Rare types Rare typesKlasifikasi yang baru dibuat berdasarkan perkembangan limfosityang dengan demikian dapat dihubungkan dengan letak sel padakompartemen kelenjar getah bening normal. Maka secara umumklasifikasi limfoma yang berasal dari sel B adalah: 2al. Precursor B-cell lymphomaLimfoma dianggap berasal dari limfoblast. Dapat terjadi dalambenruk leukemia ataupun limfoma, yang keduanya identik atau disebut $mphoblastic leuhemia/lympltoma.2. LNH yang berasal dari nai:ue B-cellLNH ini disebut sebagai small lymphocytic lymphoma (SLL) yangidentik dengan bentuk chronic lymphocytic leuhemia (CLL) dapatjuga itu disel--ut sebagai chronic lympbocytic leuhemia lymphoma.3. LNH yang berasal dari germinal center dari suatu folikel limfoidLNH dari germinal cettter dlbagi menjadi 2 golongan besar, yaitu:^. Foilicular lj'rnphonta: terdiri dari sel yang sangat mirip de- ngan sel dt\"ri prrrninal center normal. LNH jenis ini biasanya bersifat indolen, rctapi incurable. Follicular lymphoma sertng disertai trirnslokasi kromosom 14 dan l8 it(14;18)l y\"rg menyebabkan juxtaposisi bcl-2 gene yang mengatur apoptosis dengan Ig heauy chain gene.b. Large cell fi'mphomas: terdiri dari sel-sel besar yang terdapat dalam folikel normal (centroblast). Jenis ini lebih sering

208 Hematologi KLinik RingkasThbel 10-6Perumusan Praktis untuk Penggunaan Klinik 1. Low grade a. small lymphocytic b. fotlicular, predominantly small cleaved cell c. follicular, mixed small cleaved and large cell. 2. lntermediate grade a. folticular, fredominantly targe cetl b. diffuse small cleaved c- diffuse, mixed small and large cell d. dlffuse large cell 3. High grade a. large cell, immunobtastic b. lymphobtastic c. small non cleaved cell d. Burkitt's lymphoma. bersifat difus karena itu disebut sebagai dffise large cell fimphoma. LNH jenis ini bersifat agresif, tetapi sangat res- ponsif terhadap kemoterapi.4. LNH yang berasal dari mantb zone LNH jenis ini disebut sebagai mantle cell lymphoma. Secara imuno- fenotipe mirip SLL, tetapi menunjukkan CD5 positif. Perjalanan Hinis slowly progressiue dan incurable dengan standard chemotberapy.5. LNH yang berasal dari marginal zone atau parafollicular Termasuk dalam golongan ini adalah: B-cell monorytoid lymphoma, bw-grade mucosa-Associated lymphoid tissue (MALT) lympboma dan splenic marginal zone lymphoma. Dulu dikenal sebagai low-grade lymphomas. Terdiri dari sel-sel limfosit kecil yang menempati zone marginai atau parafolikuler dari folikel limfoid normal. Perhatian khustrs sekarang diberikan pada extranodal marginal zone B-cel/ lymphoma of mucosa-associated Qmpboid tissue, yang lebih dikenal sebagai MALT lymphomas. MALI lymphoma dijumpai pada gaster, kelenjar ludah dan kelenjar lakrimalis. MALT Qmphoma pada gaster dan duodenum dihubungkan dengan infeksi Helycobacter p/ori.Klasifikasi yang paling baru adalah klasifikasi REAL (Reuised Europe-American Lymphoma) dari International Lymphoma Studlt Grouptl

Limfoma Maligna 209Frekuensi Masing-Masing Jensis LimfomaWT{O16 memberikan gambaran perkiraan frekuensi LNH, sepertiterlihat pada tabel 10-8.Penentuan Derajat PenyakitUntuk menentukan derajat penyakit LNH umumnya dipakai klasi-fikasi derajat penyakit Ann Arbor meskipun nilai prognostiknyaTabel 10-7KlasifikasiREALB-CellNeoplasmsPrecursor B-Cell NeoplasmP rec u rsor B-ty m ph obla stic Ie u ke mi a/ly mph om aPeripheral B-Cetl Neoplas(t , ' ,'1. B-CettCLLIPLIJSLL2. Lymphoplasmacytoid lymphoma/immunocytoma3' cceellnlleYr mlymPphhoomma, afotl\"ic'iular4. Mantle , Folticte Provisional cytologic grades: I (small), ll (mixed), lll (arge) ' Provi sional subtype: dlyiffmuspe,hpormedaom:ina,ntly small cell.5. Margiial zone B-cell IExtraniodat (A4ALT monacytoid cells) Provisional category : Nodal ( x monocytoid B cells)6. Provisionat! entity:Spteiic marginal zone lymphoma7. Hairy cell leukemia.8. Plasmacytoma/myelo,ma.9. DBiuff*uisfte'slalyrgme pBh-coemll alym:pho:ma10.- -11. Provisioial entity: High - grade B cett lymphoma, Burkitt's IikeT-Cell and Putative NK-Cell NeoplasmsP rec u rs o r I-Cel/ Neop/asms P re cu rsor T-ly m p hoblasti c le ukemi a/ly m p hom a.Peripheral l:Cell and NK-,Cell Neop/asms - 1. T-CeIICLUPLL 2. Largegranular tymphocyte leukemia 3. Mycosis funguidedSezary syndrome 4. Peripheral T-cell lymphomas, unspecified Berlanjut

210 Hematologi KLinik RtngkasTabel 10-7Klasifikasi REAL - Lanjutan T-Cel I a n d Putative N K-Cell Neoplasrns Provisional categories: medium, mixed, targe, tymphoepitheloid Provisional subfypes; H e pato sp I e ni c g dT-cell ly m ph oma Subcutaneous pannicutitic T-celt tymphoma 5. Adutt T-celt tymphoma/teukemia 6. AngioimmunobtasticT-cetl lymphoma 7. Angiocentric lymphoma/nasal T/NK cetl tymphoma) B. -lntestinal T-cell lymphoma ( t enteropathy) 9. Anaplastic large cell lymphoma (T/Null) -10. ProvisionalALCL, Hodgkin's Iike Hodgkin's Disease t1. Lymphocyte predominance (nodular diffuse) 2. Nodular sc/erosrs 3. Mixed cettularity 4. Lymphocyte depletion 5. Lymphocyte-rich classic HD (provisional)tidak sebaik pada limfoma Hodgkin. A Haril'x1116 membagi penen-tuan derajat penyakir menjadi 4 ahap, yaitu,15Tahap I:1. Pengambilan riwayat penyakit yang cermar.2. Pemeriksan fisik yang lengkap dengan perhatian khusus pada cincin \Taldeyer.3. Pemeriksaan laboratorium lengkap ter-diri atas: a. hemogram lengkap b. apusan darah repi c. tes faal hati dan faal ginjal4. Pemeriksaan radiologi terdiri atas: a. torak PA b. jika perlu survei kerangka

Limfoma Maligna 211Tabel 10-8Frekuensi B dan T/NI( Cetl Lymphomas'qDiagnosis % Dari kasus totalDiffuse large B-cell lymphoma 30,6%Follicular lymphoma 22.1%MALT lymphoma 7,6%Mature T-cell lymphomas (except ALCL)Chronic lymphocytic leukemiai 7,60/0 6,70/o small Lymphocytic lymphoma 6,0%Mantle cell lymphoma 2,4%Mediastinal large B-cell lymphoma 2A%Anaplastic large cell lymphoma 25%Burkitt lymphoma 1,go/oNodal marginal zone lymphoma 1,2%Precursor T lymphoblastic 7,4%Other types5. Fine needle aspiration pada kelenjar getah bening yang dicurigai pada sisi lain diafragma.Thhap II:Pada penderita dengan dugaan stadium I derajat keganasan tinggiatau stadium I dan II derajat keganasan menengah dilakukan biopsisumsum tulang bilateral.Thhap III:Penderita dengan jangkitan pada cincin \Taldeyer dengan dugaanstadium I derajat keganasan ringgi atau sradium I dan II deraiatkeganasan menengah dilakukan penelitian radiologik traktus gas-trointestinal.Tahap IV:Penderita dengan dugaan stadium I derajat keganasan menengahsetelah prosedur di atas dilakukan limfangiografi. Prosedur pen-derajatan penyakit wajib dilakukan sebelum pemberian terapi karenaderajat penyakit sangat menentukan jenis terapi yang harus diberikan.

212 Hematologi Klinik RingkasGejalaKlinikGejala ldinik limfoma nonhodgkin dapat berupa berikut:5 1. Pembesaran kelenjar getah bening merupakan gelalayang paling sering dijumpai. Pembesaran kelenjar getah bening asimetrik (gambar I0-4), lokasi dan tanda fisik kelenjar getah bening persis sarha seperti pada penyakit Hodgkin. 2. Gelala konsritusional dapat berupa demam, keringat malam dan penurunan berat badan. Gejala konsdtusional ini lebih jarang dijumpai dibandingkan pada penyakit Hodgkin. 3. Jangkitan orofaringeal dijumpai pada 5-I0o/o kasus yang dapat menimbulkan keluhan sakit menelan (sore throat). 4. Anemia, infeksi, dan perdarahan dapat dijumpai pada kasus yang. mengenai sumsum tulang secara difus. 5. Dapat dijumpai hepato/splenomegali. 6. Gejala pada organ lain seperti kulit, otak, testis dan tiroid dapat dijumpai. Kelainan kulit sering dijumpai pada mycosis funguidrs dan Sezary syndrome.Kelainan HematologiPada pemeriksaan hematologik seorang penderita LNH dapat di-.jumpai berikur:5 1. Dapat dijumpai anemia bersifat normokromik normositer. 2. Pada jangkitan sumsum tulang yang luas dapat dijumpai ane- mia, leukopenia dan trombositopenia serta gambaran leukoeri- troblastik. 3. Dapat dijumpai fase leukemik dari LNH dengan >5%o sel muda dalam darah tepr. 4. Biopsi sumsum tulang menunjukkan lesi fokal pada 20olo kasus. Jangkitan sumsum tulang justru lebih sering LNH lotu*gradc.Pemeriksaan LainBeberapa pemeriksaan lain sangat diperlukan dalam diagnosis LNH. 1. Pemeriksaan petanda imunologik (immu.nological marber) untuk melihat ekspresi antigen pada permukaan sel sangar penting untuk menenrukan jenis sel (sel B atau sel T) serta tingkat perkembangannya (tabel 10-9).

Limfoma Maligna 213 l:r:!i::i*r: ::::u:aa),a:tGambar 10-5. Limfadenopati masif asimetrik pada penderita LNH (A), bandingkan dengan limfadenopati yang sudah sangat mengecil setelah kemoterapi pada penderita yang sama (B). 2. Pemeriksaan kromosom (sitogenetik) penting dalam menen- tukan prognosis. Kelainan yang khas dijumpai pada bentuk tertentu. Burhitt's lymphoma t(8; 14), follicular lymphdma t(14; 8), mantle cell lymphoma r(ll; l4), anaplastic large cell lym- phoma t(2; 5). Pemeriksaan biologi molekuler untuk menentukan adanya rearrengernent immunoglobulin genes pada LNH sel B dan rearrangement T:cell receptar genes pada LNH sel T 4. LDH (lactic dehydrogenase) sering meningkat pada LNH dengan proliferasi sel yang cepat dan pada penyakit yang luas. Asam urat serum iuga sering meningkat.DiagnosisDiagnosis LNH harus ditegakkan dari pemeriksaan histologi biopsiekstsi (excisional biops) kelenjar getah bening atau jaringan ekstranodal.Pemeriksaan dari hasil aspirasi jarum halus tidak memadai unnrk diagnosiskonfirmatif Dilakukan klasifikasi histopatologik menurut klasifikasi yanglazim dipakai (di indonesia pada umumnya gab,rtgat uorhingformuktion

2'14 Hematologi Klinik RingkasTabel 10-9Petanda Imunologi dalam Diagnosis LNH6T cell B cell Activation markers Leucocyte com- mon antigenCD2 CD19 CD23 CD45CD3 CD2O CD25cD5 CD22 CD30CD7 CD24T-cell subsets Rare B cellCD4 CDsCD8dan Kiel). Setelah itu dilakukan prosedur penderajatan penyakitsehingga derajat penyakit dapat ditentukan. r-3' 22'23TerapiTerapi untuk LNH terdiri atas rerapi spesifik untuk membasmi sellimfoma dan terapi suportif untuk meningkatkan keadaan umumpenderita atau untuk menanggulangi efek samping kemoterapi atauradioterapi. 1I',1r' ltl:'z)tr T- erapi spesifik untuk LNH dapat diberikan da,lam bentuk berikut:1. Radioterapi a. untuk penyakit yang terlokalisir (derajat I) b. untuk ajuuan pada \"bulky disease\"' c. untuk tujuan paliatif pada stadium lanjut2. Kemoterapi a. kemoterapi tunggal (sing/e agent) Cblorambucil atau siklofosfamid unruk LNH derajat keganasan rendah b. kemoterapi kombinasidibagi menjadi tiga, yaitu: i. Kemoterapi kombinasi generasi I terdiri atas: I CHOP (ryclophosphamidz, doxontbicine, uinristine, pred- nison); r CHOP-Bleo/Bacop (CHOP + bleomycine) I COMIA Qyclophosphamide, uincristine, metlto*exate with leucouorin rescue);

Limfoma Maligna 2'15I CW/COP (cyclophosphamide, uincristine, prednison);I ' C-MOPP (cyclophosphamide, mechlorethamine, uinois' tine, prednison, procarbazine).ii. Kemoterapi kombinasi generasi II terdiri atas:r COP-Blam (cycbphoghamide, mechhretltamine, uincis' tine, prednison, bleomycine, doxorubicine, procarbazine)I Pro-MACE MOPP (prednisone, metltatrexate uith leucou- orin rescue, doxorubicine, rychphoghamide, etoPosidz, mec h loretltamine, uincristine, prednisone pro car bazine)r M-BACOD (methotrexate with leucouorin resnte, b.leomy' cine, doxorubicine, qtclophosphamide, uincristine, dexame- thasone).iii. Kemoterapi kombinasi generasi III terdiri atas: I COPBiAM lII (q,cbphosphamide, infusional uinnistine, prednison, infusional bleomycine, doxorubicine, procar- bazine)I PToMACE-CyIaBOM (prednison, methotrexate with leucouorin rescue, doxorubicine,' cyclophosphamide, eto- poside, cytarabine, bleomlcine, uinnistine, metltotrexate tuith leucouorin rescue) r MACOP-B (methotrexate with leucouorin resc'ue, dnxorubi- ).cine, qtccbp ho sp h amidn, inristine, prednison, b lro mycinDari perkembangan terapi sampai saat ini ternyata kemoterapikombinasi CHOP terbukti paling efektif dibandingkan kemoterapikombinasi yang lain. Penambahan jenis kemoterapi ataupun lamapemberian tidak menambah angka kesembuhan, malahan dapatmenambah efek samping. Oleh karena itu, kemoterapi generasi ke-dua dan ketiga jarang digunakan.3. Tiansplantasi sumsum tulang dan transplantasi sel induk me- rupakan terapi baru dengan memberikan harapan kesembuhan jangka paniang.4. Kemoterapi dosis tinggi dengan rescue memakai peripheral blood stem cell transplantation.5. Terapi dengan imunomodulator Terapi dengan interferon diberikan untuk indobnt lymphoma, di-kombinasikan dengan kemoterapi atau diberikan setelah kemoterapi

216 Hematologi Klinik Ringkas unruk memperpanjalg masa remisi. Hasilnya sampai sekarang masih konrroversial.'ntr. Iargeted )l theraPJ\" Antibodi monoklonal: rituximab (Mabthera) suatu chimeric mono- clonal antibody (human-mouse hybrid) ditujukan untuk CD20 anti= gen yang diekspresikan oleh semua sel limfosit B. Pemberian, rituxima& intravena tiap minggu selama 4 minggu memberikan remisi parsial pada 50olo LNH indolen. Sekarang cenderung di- gabung dengan kemoterapi (CHOP) dan juga dicobakan pada LNH agresif. Radiolabeled monoclonal antibodies: .anti CD20 antibody taged with radionuclide, seperti iodine-t3l (Bexxar) atau yttrium-9} (Zevalin) memberikan respons lebih tinggi (60-80%o) dengan 20-40o/o remisi komplit untuk LNH indolen yang refrakter. Sebaiknya dikuasai suatu regimen kemoterapi yang tersedia diFt--3.n,^2p2^,\"2^3! tersebut. Regimen yang paling umum dipakai adalah CHOp: l. Cyclophosphamide 750 mglmz i.v. hari I 2. Hydroxydaunomycine (adriamycine) 50 mglm2 i.v. hari 1 3. Oncouin (uincristine) 2 mglmz, i.v. hari I dan 5 4. Prednison 100 mg per oral hari 1-5. Siklus diulangi tiap 3 minggu, sampai terjadi remisi komplit,kemudian ditambah 2 siklus lagi. Jika sampai siklus ke-6 tidakterjadi remisi komplit, sebaiknya diganti regimen lain. Dokter harus mengenal betul efek samping dari regimen yangdiberikan dan menyiapkan fasilitas untuk mengatasi hal tersebut.Makin intensif (dosis tinggi) suatu kemoterapi makin besar efeksampingnya. Sebaiknya jangan memakai kemoterapi intensif jikakita tidak mempunyai fasilitas untuk mengatasi efek samping tersebutdan belum mempunyai pengalaman yang cukup dalam penggunaankemoterapi intensif tersebut.Strategi Pengobatan LNHPengobatan LNH derajat keganasan rendah stdge I dan iI 1-3' 22'23 a. radioterapi merupakan obar pilihanPengobatan LNH derajat keganasan rendah stage III dan IV a. tumbuh lambat: chbrambucillcyclophosphamid oral

Limfoma Maligna 2'17 b. dengan jangkitan yang luas dapat diberikan CVP, C-MOPP atau BACOPPengobatan LNH derajat keganasan menengah stage III dan IV a. obat pilihan kemoterapi kombinasi CHOP memberi remisi 50-75o/oPengobatan LNH derajat keganasan tinggi a. kemoterapi dosis tinggi merupakan pilihan utama b. limfoma imunoblastik sangat resisten pada kemoterapi dan ra- dioterapi. c. limfoma limfoblastik diberikan regimen terapi seperti pada AIL d. limfoma undffirentiated (Burkin/non-Burkitd diberi kemote- rapi kombin asi: uincristine, methotrexate dan cyc lop hosp h amide.PrognosisPrognosis LNH sangat beraneka ragam karena memang LNH me-rupakan kumpulan kelainan yang sangat beraneka ragam. Faktoryang paling menentukan adalah jenis dari LNH sendiri. Dilihat dariprognosisnya maka LNH dibagi menjadi:z4 |. Indolent, usually incurable non-Hodghin lymphomas Jenis ini merupakan sekitar 3040o/o limfoma. Pada umumnya menyerang umur lebih tua dengan umur rata-rata 50-60 tahun, pada umumnya dijumpai pada tingkat yang sudah lanjut. Per- jalanan penyakit perlahan-lahan dengan median suruiual 7-I0 tahun, tetapi belum ada terapi yang menyebabkan kesembuhan. Dalam golongan ini termasuk: follicular lymphoma, small lym- phocytic leuhemia, dan chronic lymphocytic leukemia/lymphoma dapat juga digolongkan pada jenis ini. 2. Moderately agressiue incurable non-Hodgkin lymphomas Contohnya, mantle cell lynphoma. Lebih banyak mengenai laki- laki dengan median suruiual 3-4 :'ahun, sering dijumpai dalam derajat lanjut. Biasnya memberi respons awal terhadap regimen CHOP tetapi masa remisinya pendek. Sering resisten terhadap saluage treatment termasuk transplantasi 3. Agressiue, ?ztentialb curable non-Hodghin lymphomas Jenis ini merupakan jenis yang tersering dijumpai. Yang paling

218 Hematologi Ktinik Ringkas sering adalah dffise large B-cell lymphoma. Yang lainnya adalah anaplastic large cell lymphoma dan peripheral T:cell lymphoma. Lebih sering dijumpai pada derajat penyakit yang lebih rendah dibandingkan dengan pada LNH indolen. Kemoterapi (CHOP) dapat bersifat kuratif. Untuk penyakit terlokalisir biasanya diberikan CHOP 3-4 siklus diikuti radioterapi lokal. Penambahan /znti-CD2} antibody araupun konsolidasi dengan tranplantasi sel induk dapat memperbaiki prognosis. 4 Htg,hb agressiue, pltent;albt curable non-Hodghin lymphomas Yang termasuk dalam golongan ini adalah Burhitt lymphoma dan lymphoblaxic lymphoma. LNH jenis ini meskipun berkem, bang sangat cepat tetapi sering responsif rerhadap kemoterapi. Perhatian khusus diberikan terhadap jangkitan pada SSP. Lym- phoblastic lymphona diobati seperti ALL. Unruk menilai prognosis LNH agresif dipakai InternationalPrognostic Index for Aggressiue Qmphomas (IPI), seperri terlihat padatabel 10-10. LNH agresif dengan pengobatan adekuat pr-ognosisnya sangardipengaruhi oleh nilai IPI, sepelti terlihat pada rabel l0-11.Tabel L0-10International Prognostic Index {IP{} f,,: AggressiveLymphomas2aRiskfactor ScoreAge > 60 years 1Stage lll or IV 1LDH elevation 1> 2 extralymphaflc slles 1 1Pefformance status (ECOG) >2