50. Senyawa Antiretrovirus dan Pengobatan Infeksi HIV

S ENYA\UTIA ANTI RETROVI RUS DAN PEN G O BATAN I NFE KS I H ryTINJAUAN INFEKSI HTV masuknya ke dalam sel. Beberapa gen kecil mengode protein regulatori yang meningkatkan produksi virusPada tahun 2004, diperkirakan 42 jura orang hidup atau melawan daya tahan inang termasuk tat, rev, nef,dengan infeksi HIV di seluruh dunia, terutama dinegara-negara miskin sumber daya. Di antara negara- dan vpr.negara tersebut, kurang dari 5o/o menerima terapi SIKLUS HIDUP VIRUS Tropisme HiV dikontrolkombinasi antiretrovirus, meskipun penangan tersebut oleh protein kantong (env) gp160 (Gambar 50-1). Thrget utama untuk pengikatan env adalah reseprormengurangi komplikasi infeksi dan memiliki kemampu- CD4yangterdapat pada limfosit dan makrofag; masuk-an untuk menghasilkan harapan hidup seperti orang nya virus ke dalam sel memerlukan pengikatan padanormal untuk beberapa pasien yang sebelumnya me- koreseptor, pada umumnya reseptor kemokin CCR5miliki penyakit yang mematikan. (terdapat pada sel turunan makrofag) atau CXCR4. Sebagian besar individu yang terinfeksi memiliki banyakPatogenesis Penyakit Terkait dengan HfV virus tropik CCR5 yang tersembunyi; virus ini diyakini bertanggung jawab untuk transmisi HIV secara seksualHuman immunodeficiency virus (HIV) merupakanlentivirus, retrovirus berevolusi untuk menghasilkan dan bahwa sel-sel yang pertama terinfeftsi pada transmisiinfeksi persisten kronis dengan onset gejala-gejala klinis seksual mengekspresikan koresptor ini. Perubahan dariyang bertahap. Replikasi bersifat konstan setelah infeksi; CCR5 ke CXCR4 menyebabkan peningkatan keparah-sementara beberapa sel yang terinfeksi mengandung an penyakit dan herald mempercepat kehilangan sel Tvirus yang tidak bereplikasi tetapi menular selama bebe- penolong CD4 dan meningkatkan resiko imunosupresi.rapa tahun, pada umumnya tidak ada periode laten Peran doligatori koreseptor pada masuknya HIV mem-virus yang jelas setelah terinfeksi. Manusia dan simpanse berikan target baru untuk farmakoterapi, dan FDAmerupakan satu-satunya inang untuk virus-virus ini. baru saja menyetujui obat baru yang menargetkan CCR5 untuk menghambat masuknya virus. Ada dua famili utama HIV. Kebanyakan epidemik Domain gp4l env mengontrol penggabungan lipidmelibatkan HIV-I; HIV-} merupakan famili sejenis dwilapis virus dengan sel inang. Oleh karena itu, RNAyang distribusinya terkonsentrasi diAfrika barat. HIV-1 virus yang cukup panjang memasuki sitoplasma dan di-secara genetik beragam, dengan paling sedikit terdapat replikasi oleh transkriptase balik menjadi dupleks RNA-lima subfamili atau klad yang berbeda. HIV-I dan DNA dengan waktu hidup yang singkat; RNA asliHIV-2memiliki sensitivitas yang mirip terhadap hampir didegradasi oleh RNase H untuk memungkinkan pem-seluruh obat antiretrovirus, meskipun inhibitor rans- betukan salinan DNA virus beruntai ganda dengankriptase balik non-nukleosida tidak memiliki aktivitasmelawan F{IV-2. panjang penuh (Gambar 50-1). Karena transkriprase STRUKTUR VIRUS HIV memiliki genom RNA balik HIV rentan menyebabkan kesalahan dan tidakkecil dengan 9300 pasang basa. Dua salinan genom ter- memiliki fungsi koreksi salinan, mutasi cukup sering terjadi (-3 basal9300 replikasi pasang basa). DNA viruskandung dalam inti nukleokapsid yang dikelilingi oleh diuanspor ke dalam nukleus, tempat DNA virus diinte-lipid dwilapis, atau kantong, yang berasal dari membranplasma sel inang (Gambar 50-1). Genom virus meliputi grasikan ke dalam kromosom inang oleh integrase virustiga kerangka pembacaan terbuka utama: gag mengode pada lokasi acak atau agak acak.poliprotein yang diproses untuk melepaskan protein Setelah integrasi, virus dapat tetap nonaktifl tidakstruktural utama; pol bertumpang tindih dengan gagdan mengode tiga aktivitas enzimatik yang penting- memproduksi RNA atau protein, tetapi bereplikasiDNA polimerase yang bergantung pada RNA atau ketika sel membelah. Ketika suatu sel'yang mengandungtranskriptase balik, protease HIV dan integrase virus; virus teraktivasi, protein dan RNA virus diproduksi.dan enu mengode protein kantong transmembran besar Protein struktural tersusun di sekitar RNA genomikyang bertanggungjawab untuk pengikatan sel dan rantai penuh untuk membentuk suatu nukleokapsid (Gambar 50-1). Kantong transmembran dan protein792

BAB 50 Senyawa Antiretovirus dan Pengobatan Infelisi Htv 793 Membran sel K6mokiri dan €-r'er*e #6iKromosom Pertunasn GAMBAR 50-1 Siklus replikatif HIV-I reseptor CD4 dan Nuklskapsld Kompleks . . / I tn\"ng pelepasan menunjukkan tempat kerja senyawa Mrion \ cDNA_RNA lnragraae __l antiretrovirus yang tersedia. Senyawa F;,:i:,..; antiretrovirus yang tersedia ditunjukkanekstEs6lular <t .- \,\"*\",\"\" dengan tulisan abu-abu, Keterangan: RT,#6 -\ Penempelan di * transkriptase balik; cDNA, DNA komple- penggabungar Pgnet6qi dan T.ranskipsi lntegrasi .-- Transkripsi E\"Ei;; ' Partikel HIV menter; mRNA, RNA messenger; RNase X+ (virion matang) H, ribonuklease H;9p120, domain ekstra- I selular gliftoprotein kantong; 9p41, domain lnlibil0r ll; nnr rukle$si*a intraselular glikoprotein kantong, Ini.virlida lilhiIiiJr R]' ildrlo*siCa.struktural lain tersusun pada permukaan sel, terpusat HIV lebih dari dua dasawarsa tanpa penurunan jumlahpada susunan lemak. Inti nukleokapsid diarahkan pada CD4 yang signifikan atau imunoiupresi klinis; hal inisisi ini dan tunas yang melewati membran sel, mem- dapat merefleksikan kombinasi imunogenetik dan respons imun yang menguntungkan dari inang.bentuk partikel HIV baru yang berkantong yang me-ngandung dua genom penuh RNA untai tunggal. Pertanyaan penting adalah apa penyakit HIV me- rupakan konsekuensi murni dari penurunan limfositTlanskriptase balik dimasukkan ke dalam partikel ini;sehingga replikasi dapat dimulai segera setelah virus ini CD4 atau juga melibatkan berbagai faktor. Kebanyakanmemasuki sel baru. data riwayat awal yang ada mendukung bahwa penyakit BAGAIMANA VIRUS DAPAT MENYEBABK,AN PENYA. murni diakibatkan oleh penurunan limfosit CD4.KIT Akuisisi seksual infeksi HIV diduga diperantarai Meskipun demikian, terapi yang sukses tergantung padaoleh satu atau, sebagian besar, beberapa partikel virus penghambatan replikasi HIV; pengobatan dirancangmenular. Segera setelah infeksi, replikasi secara cepatmerebak dan memuncak pada minggu ke-2 hingga untuk meningkatkan sistem imun inang tanpa menekanke-4, dengan 10e atau lebih sel yang menjadi terinfeksi. efek antivirus langsung yang tidak menunjukkan man-Puncak ini ditandai dengan penurunan sementara faat klinis yang dapat diandalkan.dalam jumlah limfosit:f CD4 (penolong) perifer. Se- Prinsip Kemoterapi HIVbagai hasil respons imun inang yang baru dan deplesi Penanganan saat ini mengasumsikan bahwa seluruhsel target, jumlah virion menular-seperti yang terlihatdari konsentrasi RNA HIV dalam plasma (juga dikenal aspek penyakit diakibatkan dari efek toksik langsungsebagai kadar plasma RNA virus)-menurun hingga HIV terhadap sel inang, reurama limfosit T CD4. Oleh sebab itu, tujuan terapi adalah menekan replikasi viruscenderung'agak keadaan tunak. Kondisi aktivitas viius sebanyak mungkin dan selama mungkin.ini menunjultkan pengaruh antara imunitas inang danpatogenitas virus penginfeksi. Pada rata-rata individu Penetapan waktu mulainya terapi merupakan suaruterinfeksi, beberapa miliar partikel virus berinfeksi di- hal yang masih diperdebatkan. Adanya obat-obat yangproduksi setiap beberapa hari. lebih efektif yang dapat meningkatkan jumlah sel CD4 hingga kadar normal atau mendekati normal telah Pada akhirnya, jumlah limfosit CD4 mulai menurun mengarah pada penyusunan suatu strategi penggunaansecara teratur, diikuti dengan peningkatan konsentrasi terapi kombinasi obat sejak awal, ranpa memper-RNA HIV dalam plasma. Saat jumlah CD4 perifer timbangkan tahap penyakit ataupun gejala. Saat ini penghilangan HIV sepenuhnya belum dapat dilakukan,turun hingga <200 sel per mm3, terjadi peningkatanrisiko infeksi oportunistik. Akuisisi seksual HIV-1 setidaknya dengan obat yang ada saat ini, karena adanyatropik-CCR5 berkaitan dengan waktu rata-rata hinggaterjadi penyakit klinis-biasanya berupa infeksi opor- reservoir DNA HIV berinfeksi yang memiliki sel Ttunistik seperti pneumonia akibat Pneumocystis carnii*8hingga l0 tahun. Kadang-kadang pasien dapat memiliki nonaktif dan waktu hidup .yang panjang masuk ke dalam kromosom inang. Penelitian riwayat alami me- nunjukkan risiko rendah pada perkembangan penyakit secara jangka pendek ketika jumlah sel CD4 >350 sel

794 secIAN VIII Kemot'erapi Penyakit MikrobaTabel 50-1Pedoman untuk Memulai Terapi pada Pasien Terinfeksi HlVyang Belum Pernah Menerima Pengobatan Menurut Depademen Kesehatandan Pelayanan Masyarakat Amerika Serikat, 2004A. Karakteristik PasienKategori Klinis Jumlah CD4 RNA HIV Plasma RekomendasiPenyakit AIDS- atau gejala parah Semua nilai Semua nilai Obati ObatiAsimtomatik <200 sel/mm3 Semua nilai Ajukan pengobatan setelah diskusi lengkapAsimtomatik nilai>200 sel/mm3, tetapi <350 sel/mm3 Semua mengenai pro dan kontra dengan setiap pasienAsimtomatik >350 sel/mm3 >'100.000 salinan/mL Kebanyakan doktermerekomendasikan penundaan terapi, tetapi beberapa diobatiAsimtomatik >350 sel/mm3 <100 000 salinan/mL Terapi ditundaB. Regimen Pilihan dan AlternatifRegimen Pilihan Jumlah Pil per hariBerdasarkan NNRTI 5t! + (3TC atau FTC) + (AZT atau TDF) (tidak direkomen- 2-3PlBerdasarkan dasikan untuk wanita hamil tiga bulan pertama atau pada wanita dengan kemungkinan tinggi hamil) 8-9 +AZTLPV/r +(3TC atau FTC)Regimen Alternatil *)EFV + (3TC atau FTC) + (ABC atau ddl atau d4T* Jumlah Pil per hari 2-4NNRTIBer:dasarkan NVP + (3TC atau FTC) + (AZT atau d4T atau ddl atau ABC 3-6PlBerdasarkan atau TDF) 5! ddl)+ (3TC atau FTC) + (AZT atau d4T atau ABC atau 3-6 atau (TDF + RTV 100 mg/hari) FosAPV + (3TC atau FTC) + (AZT atau d4T atau ABC atau 5-8 TDF atau ddl) FosApV/RTVt + (3TC atau FTC) + (AZT atau d4T atau ABC 5-8 atau TDF atau ddl) tDV/RTVI +(3TC atau FTC) +(AZT atau d4T atauABC alau 7-12 TDF atau ddl) 1-p!/1 + (3TC atau FTC) + (d4T atau ABC atau TDF atau ddl) 7-10 NFV + (3TC atau FTC) + (AZT atau d4T atau ABC atau TDF 5-8 atau ddl) SQV/RTVI +(3TC atau FTC) +(AZT atau d4T atauABC 13-16 atau TDF atau ddl)NRTI1Berdasarkan 3 PlABC +AZT + 3TC, hanya ketika regimen berdasarkan 2 . atau NNRTI pengganti atau yang dipilih tidak dapat atau tidak boleh digunakanRegimen yang Tidak Boleh Digunakan Alasan LoglsAZT+ d4T Antagonisme farmakologis anlara AZf dan d4TNRT|-tripelABC +TDF +3TC sekali sehari sebagai regimen Tingkat nonrespons virologis awal yang tinggi pada pasien yang belumregimenKombinasi TDF + ddl +3TC sekali sehari sebagai menerima pengobatan NRT|-tripel Tingkat nonrespons virologis awal yang tinggi pada pasien yang belum menerima Pengobatan (Berlanjut)

BAB 50 Senyawa Antiretrovirus dan Pengobatan Infelisi P.IV 795Tabel 50-1Pedoman untuk Memulai Terapi pada Pasien Terinfeksi HlVyang Belum Pernah Menerima Pengobatan Menurut Departemen Kesehatandan Pelayanan Masyarakat Amerika Serikat, 2004 (LanjutanlB. Regimen Pilihan dan AlternatilRegimen yang Tidak Boleh Digunakan Alasan LogisATV + IDV Berpotensi hiperbilirubinemia aditifddl + DDC Neuropati perifer aditifFTC + 3TC Profll resistensi yang serupa tanpa keuntungan potensial3TC + DDC Antagonisme ln vltroSQV kapsul cangkang keras sebagai inhibitor protease tunggal Bioavailabilitas oral rendah dan aktivitas antiretroviral yang kurang balkd4T + DDC jika dibandingkan dengan inhibitor protease lainnya Neuropati perifer aditifNVP, nevirapin; ddl, didanosin; ATV atazanavir; fosAPV, fosamprenavir; RTV ritonavir; lDV, indinavir; NFV nelfinavlr; SQV sakuinavir'PenyakitAlDS per Centers for Disease Control, 1993, Gejala berat termasuk demam atau diare yang tidak dapat dijelaskan >2-4 minggu, kandldiasis oral, atau >10%kehilangan beral badan yang tidak dapat dijelaskan,\"\"lnsiden lipoatropi, hiperlipidemia, dan toksisitas mitokondrial dilaporkan lebih tinggi pada penggunaan d4Tdaripada NRTI lainnya,tDosis rendah (100-400 mg) ritonavir per hari.tRegimen NRTI-tripel telah mengurangi efikasi dibandingkan dengan regimen berdasarkan NNRTI dalam satu uji klinis besaryang dikontrol dan hanya boleh digunakanketika regimen berdasarkan NNRTI atau Pl tidak dapat atau tidak boleh digunakan sebagai terapi pilihan pertama.per mm3 atau konsentrasi RNA HIV plasma <50.000 HIV dalam plasma <50 salinan/ml) dalam 24 minggu sejak pengobatan dimulai. Biasanya empat obat atausalinan per mL. fusiko toksik pada kemoterapi kombi- lebih digunakan secara bersamaan pada penanganannasi jangka panjang, regimen yang diresepkan harus awal pasien yang memiliki virus yang resisten terhadap obat, tetapi jumlah obat-obatan yang dapat gunakanbenar-benar dipatuhi, ketidaknyamanan beberapa regi-men, dan biayayang tinggi untuk pengobatan seumur oleh seorang pasien terbatas karena toksisitas dan ke-hidup mengarah pada rasio manfaat-terhadap-risiko tidaknyamanan. Kebanyakan klinisi lebih memilihyang mendukung pengobatan hanya pada pasien dengan untuk menggunakan obat yang menyerang palingjumlah CD4 rendah dan/atau kadar plasma RNA virusyang sangat tinggi (Tabel 50-1). sedikit dua tempat molekular yang berbeda (berasal dari Resisten terhadap obat adalah salah satu masalah golongan obat yang berbeda). Pada pasien yang belumpaling besar dan serius. Karena tingginya laju mutasiHIV dan besarnya jumlah virion yang menular, ada ke- pernah menerima pengobatan, regimen tiga obat yangcenderungan tinggi bahwa semua individu yang ter-infeksi akan mengandung virus dengan mutasi asam mengandung satu golongan obat kurang efektifdaripadaamino tunggal yang menyebabkan beberapa tingkat obat-obatan yang berasal dari dua golongan. Regimenresistensi terhadap obat antiretrovirus yang saat inidikenal. Oleh sebab itu, kombinasi senyawa aktif di- yang mengandung tiga atau empat golongan yang ber-perlukan untuk menghindari resistensi obat, seperti beda digunakan untuk penanganan pasien yang gagalstrategi yang digunakan pada pengobatan tuberkulosis. dengan berbagai regimen. Jadi, paling sedikit satuPeliburan pemberian obat yang direncanakan (interupsi golongan obat untuk penanganan lebih lanjut jika ter- jadi kegagalan pengobatan.pengobatan yang terstruktur) memberikan kesempatanuntuk virus bereplikasi kembali dan meningkatkan Kegagalan regimen antiretrovirus berhubungan de-risiko resistensi obat dan keparahan penyakiu oleh sebab ngan peningkatan persisten RNA HIV plasma padaitu, peliburan pemberian obat tidak direkomendasikan. pasien yang sebelumnya memberikan respons atau gagal Penanganan standar menggunakan paling sedikit mengurangi RNA HIV plasma secara signifikan padatiga obat secara bersamaan selama pengobatan (Thbel50-1). Hasil yang diharapkan pada terapi awal pada seorang pasien yang telah menggunakan regimen yangpasien yang sebelumnya tidak pernah diobati adalah diresepkan selama lebih dari 12 minggu. Hal ini meng-kadar plasma RNA virus yang tidak terdeteksi (RNA indikasikan ter.jadinya resistensi terhadap satu atau lebih obat dan perlunya mengubah pengobatan. Pemilihan obat-obat baru bergantung pada riwayat pengobatan pasien dan pengujian resistensi virus. Kegagalan peng- obatan biasanya memerlukan kombinasi obat yang

796 secIAN VIII Kemoterapi lenyakit Mikrobabenar-benar baru, karena penambahan senyawa efektif mengubah RNA virus menjadi DNA provirus yangtunggal pada regimen yang gagal secara fungsionalsetara dengan monoterapi. Risiko kegagalan regimen kemudian masuk ke dalam kromosom sel inang. Inhi-tergantung pada persentase dosis yang diberikan pada bitor enzim ini dapat berupa analog nukleosida/nukleo- tida atau inhibitor nonnukleosida (Gambar 50-Z danperiode pengobatan. Jadi, hal ini merupakan beban Tabel 50-2). Seperti semua obat-obat antiretrovirus yang tersedia, inhibitor transkriptase balik nukleosida danedukasi yang sangat penting pada klinisi dan juga nonnukleosida mencegah infeksi sel yang rentan, tetapi tidak memiliki pengaruh pada sel yang telah mengan-memerlukan tanggung jawab pasien yang besar. dung HiV Analog nukleosida dan nukleotida harusOBAT-OBATAN YANG DIGUNAKAN masuk ke dalam sel dan mengalami fosforilasi untukUNTUK MENANGANI INFEKSI HIV menghasilkan substrat sintetik untuk enzim (Gambar 50-3). Analog yang terfosforilasi penuh memblok repli-Inhibitor Thanskriptase Balik Nukleotidadan Nukleosida kasi genom virus dengan cara menghambat penggabung-DNA polimerase yang bergantung pada RNA dan ber- an nukleotida asli secara kompetitif dan dengan carakode HIV yangjugadikenal sebagai transkriptase balik, pemutusan pemanjangan DNA provirus yang baru ter- bentuk karena kekurangan gugus 3'-hidroksil. '1. Trifosfat berkompetisi dengan Untai DNA anak nuklsotida asli (ditunjukkan ssbagai Untai RNA induk zidovudin 5 -trifosfat) o-Polollto--too-Poil--o-Poil --o Transkriptase balik HIV oo Stavudin Zalsitabin Lamivudin Ar{J r},ry\\"\"' NHz ,r(y*\4*.,r, o \"^)Ho-cH'zro-\"\"r, 'i \"\"^r/l-l.F. \"j\" to-ir, t'-*,[.-\"t, H-si I A^) \"*tia.l|JLN3 Tenofovir disoProksil Emtrisitabin. ffii.A NH2 t'*Y*Yo t..-\"j-n\"'n'e\"^- '*'t?^-\" GAMBAR 50-2 Struktur dan neka- 3t. o'-.!-r/o.-/ nisme inhibitor transkriptase balik nukleosida dan nukleotida.

osc =q :uEl oo*-oiVFO@or.+cr(o .oc(Ft) x(u o :E FEoo 0) \oNOO N@.{+eO- €l-lOe VF F- 5 \9o:o ,o 66:lc+fc-?ooAd t v c\ (o 6 =6 G N 'p6s i co 6 5 Y= oc o= E c E6 (E o E'6 F qcR)' jj o oo) o c= EGs ro- € EG o@ta+-o-Oc{cr^O()tonnV I 'c :H Fq o= oe= 6FE_@ E 6U: € g oo a) G*(! :o€c, r.<ul+ilP-iNr: :V-.'tAr)-ooo5 .0sE oC E e 6 .go :3lt s- .i6E6' =6=qE-v G€fBFEq.- E -6l-c\"o)JV-Froo-roOor=c tnE.\It E3 F<6o-5+OrtrF)-;VNVFFiFr6- -6 JE6pfil ocQo(l) -6; F{.e!-q @9z-*v .=:oqa)(!E - ;60- '. 'ag.cE5E.E o =co (6J Ed6-uQ,) .Eg oE5-o 3oogO!9=#6F(co!@:6:oo_x =G' F S33= CL tot >a-gocooo c>55 @vC\e+-rr-OO.C<Of C{ (O -Jco N (E !d!=6=0OF E(5 5 3==; EFso=€ i6\ .}6;-(>g< !ev--€ a\ A= YS<_E-FN x=ooQdx +I oo .E:s;o.=Et:EFtd*Ec'.h-q;E*€6Es.FoaFcFEE_Eg E.^-gos\"6o6o=E!5EEo6obgEorl osGE-oc, U>6GGH>> 6)I=o(lt ;E=g:C'6EfgEI*LiL9-g99gg-clE €EFS E =9:6Gz.to- .c9o L5l-1l --=*\"-Ho'-,€.>EtlJ (!l! 66 797

798 secIAN VIII Kemoterapi Penyakit Mikroba Timidin Sitosin Guanosin AdenosinzDv d4T ddG FTC|STC I- ABG -I| ddlt|tI ,,.,0,, I I Deoksitiainl Adenosin 5'NukJeotidase/ I-THeidnroottisoisviDrDieFstet GAMBAR 50-3 Aktivasi intraselular I ,c\"ase IMP Kin\"\"\" I fosfotransferase inhibitor transkriptase balik analog nuk- I | [fosfofransferase /eosida. Obat dan anabolit terfosforilasi di-| P,^,0r\", oo'-ut L*r\"noro\",, singkat; enzim yang bertanggungjawab x,\"\"\" Ixrr\"\"e untuk setiap konversi disebutkan. AnabolitZOV.MP d4T.MP ddc-MP Frc/3rc-Mp>tABc-MP antiretrovirus yang aktif untuk setiap obat II CMP/dCMP II I IEnzimsitosotik Adenilsuksinat I or, *n\"\"\" ditunjukkan dalam kotak abu-abu. Keterang-I { + I+ I \-ooo-u\" an: ZDV zidovudin; d4T, stavudin; ddC, di- I I I sarntlerta\"s\"e deoksisitidin; FTC, emtrisitabin; 3TC, lami- vudin; ABC, abakavir; ddl, didanosin; DF,*i;\";J'i\"'ZDV-DP d4T.DP ddC-DP FTC/3TC.DP>CBV-MP disoproksil fumarat; MP, monofosfat; DP, lrr\"l Caenitat xinaset arFv-MP 1o.,\"\" I PRPP srt\"t difosfat; TP, trifosfat; AMP, adenosin mono-wwl#+::WW{ rinu\"\" I L*ooo-o, \"\" Uffi#E fosfal CMP, sitosin monofosfat; dCMP, WW+ t'ffi(IkePaRPtiPnisnrtK\"nta\"ste/ deoksisitosin monofosfat; lMq inosin I 5'-monofosfat; PRPP, fosforibosil pirofosfat; NDR, nukleosida difosfat. Seluruh obat-obatan kecuali satu dalam golongan bin; substitusi asam amino yang sama ini mengem-ini adalah nukleosida yang harus mengalami trifosfori-lasi pada 5'hidroksil untuk menghasilkan aktivitasnya. balikan sensitivitas terhadap zidovudin dan mengurangiSatu-satunya pengecualian, tenofovir, merupakan ana-log nukleosida monofosfat yang memerlukan dua fosfat kemampuan' HIV mungkin dapat menjelaskan ke-untuk menghasilkan aktivitas penuh. Senyawa-senyawa untungan virologis yang kontinu pada terapi kombinasi lamivudin dan zidovudin.ini menghambat HIV-I dan HIV-2 dan beberapa di Absorpsi, Distribusi, dan Eliminasi Kebanyakanantara senyawa tersebut memiliki aktivitas berspektrum inhibitor transkriptase balik nukleosida dan nukleotidaluas terhadap retrovirus lain; beberapa juga aktif me- dieliminasi dari tubuh terurama lewat ekskresi ginjal.lawan virus hepatitis B (HBV) atau herpesvirus. Senyawa induk umumnya dielimasi dengan cepar dari plasma dengan waktu paruh eliminasi 1-10 jam (Thbel Meskipun banyak obat-obatan dalam golongan ini 50-2). Meskipun bersihan dari plasma cepat, jalurhanya menginduksi pengurangan ketika digunakan se- farmakologis yang pendng untuk senyawa-senyawa inibagai monoterapi, beberapa obat lainnya memiliki adalah produksi dan eliminasi nukleotida difosfat atauprofil keamanan dan tolerabilitas yang baik sehingga nukleosida trifosfat intraselular, yang merupakan ana-menjadi komponen regimen kombinasi yang bernilai. bolit aktif. Reservoir ini memungkinkan pemberian Mekanisme Kerja dan Resisfensi Resistensi ter-hadap inhibitor transkriptase balik nukelosida, terutama obat lebih jarang dan seluruh inhibitor transkriptaseanalog timidin, muncul secara perlahan bergantung balik nukleosida dan nukleotida yang telah disetujuipada NNRT dan inhibitor protease. Pada kebanyakankasus, resistensi tingkat tinggi memerlukan minimal diberikan sekali atau duakali sehari, terkecuali zalsitabin,3-4 substitusi kodon, meskipun pemasukan dua asamamino menyebabkan resistensi terhadap seluruh obat yang diberikan setiap 8 jam. Obat-obatan ini bukanpada golongan ini. Resistensi-silang umum terjadi, merupakan substrat CYP hepatik sehingga umumnya tidak terlibat dalam interaksi obat yang signifikan secaratetapi sering terbatas pada obat-obat yang memiliki klinis. Pengecualian khusus dijelaskan di bawah ini padastruktur kimia yang mirip; sebagai contoh, zidovudin masing-masing obat.merupakan analog timidin, dan isolar yang resisten ter-hadap zidovudin cenderung menjadi resistensi-silang Efek Merugikan Toksisitas selektif obat-obatan initerhadap analog timidin stavudin daripada terhadap bergantung pada kemampuannya untuk menghambat transkriptase balik HIV tanpa menghambat DNA poli-analog sitosin lamivudin. Mutasi ini dikenal sebagai merase sel inang. Meskipun obat-obatan ini memiliki afinitas rendah terhadap DNA polimerase manusia amutasi analog-timidin (thymidine-analog murarions, dan B, beberapa dapat menghambat DNA polimeraseTAM). Substitusi pada kodon 184 menyebabkan resi- manusia y, enzim mitokondria. Jadi, toksisitas pentingtensi tingkat tinggi terhadap lamivudin dan emtrisita- pada golongan obat ini sebagian dihasilkan dari peng-

BAB 50 Senyawa Antiretrovirus dan Pengobatan Infeftsi }JI\r 799hambatan sintesis DNA mitokondria. Toksisitas ini setelah terpajan infeksi. Pada tenaga medis yang terpajan HIV, juga diberi kombinasi dengan senyawa antiretro-meliputi anemia, granulositopenia, miopati, neuropatiperifer, dan pankreatitis. Asidosis laktat dengan atau virus lain. Penanganan standar pasien yang belumianp\" hep\"tomegali dan steatosis hepadk jarangterjadi, pernah menerima pengobatan (Tabel 50-18) adalahtetapi merupakan komplikasi yang berpotensi fatal pada dengan mengombinasikan zidovudin .dengan inhibitorp.nggun\"\".r stavudin, zidovudin, didanosin, dan zalsita- protease kuat dan analog nukleosida lain atau denganbin.-Faktor-faktor risiko untuk sindrom asidosis laktat- NNRTI dan analog nukleosida lain. Substitusi Met-steatosis hepatik termasuk jenis kelamin wanita, obe- menjadi-Val pada transkriptase balik kodon 184 terkaitsitas, dan pemaparan yang lama terhadap obat penyebab. dengan penggunaan lamivudin mengembalikan secaraObat-obaian yang menyebabkan toksisitas mitokondria bermakna sensitivitas zidovudin, dan obat-obatan iniumumnya tidak boleh diberikan bersamaan dengan sering dikombinasikan.senyawa lain yang dapat mengakibatkan neuropati(mis alnya, etambuto l, iso niazid, uinkristin, sisp latin, dan Didanosinpentamidin) atau pankreatitis. Emtrisitabin, lamivudin,dan tenofovir yang terfosforilasi memiliki afinitas Didanosin merupakan analog nukleosida purin yangrendah terhadap DNA polimerase / dan sebagian besar aktif melawan HIV-I, ]HIV-2, dan HTLV-I. Setelahtidak memiliki toksisitas mitokondrial. masuk ke dalam sel, didanosin dikonversi dengan fosfo-Zidovufin rilasi menjadi anabolit aktif dideoksiadenosin 5'-tri- fosfat. Mutasi kodon tunggal, termasuk TAM dapatZidovudin merupakan analog timidin sintetik denganaktivitas kuat melawan retrovirus berspektrum luas berkonuibusi pada resistensi didanosin.termasuk HIV-1, IHIV-Z, dan virus limfotrofik sel-T Didanosin labil terhadap asam sehingga diberikanmanusia (HTLU I dan IL Obat ini tidak memiliki efek dengan dapar antasid. Makanan mengurangi bioavaila-terhadap sel yang sudah terinfeksi HIV Zidovudin bilitas dan seluruh formulasi didanosin harus diberikanpaling efektif pada limfosit teraktivasi karena enzim paling sedikit 30 menit sebelum makan atau 2 iamfosforilasi, timidin kinase, spesifik fase-S' setelah makan; hal ini mempersulit pemberian obat di- Langkah-langkah yang terlibat pada fosforilasi zido- danosin dengan senyawa antiretrovirus lain yang harusvudin ditunjukkan pada Gambar 50-3. Karena konversi diberikan bersama makanan, seperti kebanyakan inhi-zidovudin 5'-monofosfat menjadi difosfat sangat tidakefisien, monofosfat dengan konsentrasi tinggi teraku- bitor HIV protease. Karena t,,, intraseluler anabolitmulasi di dalam sel. Akibatnya, hanya terdapat sedikitkorelasi antara konsentrasi obat induk ekstraseluler dan aktif yang panjang, didanosin dapat diberikan sekalikonsentrasi spesies aktif intraseluler. 5'-Trifosfat me-mutus pemanjangan DNA provirus karena diinkorpor- sehari.asikan ke dalam DNA yang baru terbentuk' tetapi Toksisitas paling sbrius dengan didanosin adalah neuropati perifer dan pankreatitis, keduanya disebab-kekurangan gugus 3'-hidroksil, sedangkan monofosfat kan toksisitas mitokondrial. Obat ini harus dihindarisecara kompetitif menghambat timidilat kinase. pada pasien yang memiliki riwayat pankreatitis atau neuropati dan tidak boleh diberikan bersamaan dengan Zidovudin dapat diminum bersamaan dengan obat lain yang dapat menyebabkan neuropati.'Diare dilaporkan lebih sering terjadi pada didanosin di- makanan d4n mengalami metabolisme hepatik lintas- pertama dengan cepat menjadi 5-glukuronil zidovudin' banding pada analog nukleosida lain. Hal tersebut Pasien-pasien yang memulai pengobatan dengan zido-vudin sering mengeluhkan kelelahan, malaise, mialgia, mungkin berhubungan dengan antasida pada sediaanmual, anoreksia, sikit kepala, dan insomnia,yangpada oral. Senyawa pendapar juga dapat mengganggu bio- umumnya terjadi dalam beberapa minggu Pertama availabilitas obat-obat lain yang diberikan bersamaan. terapi. Toksisitas mitokondrial yang dihasilkan dari golongan ini umumnya dialami. Stavudin dan zidovudin Stavud.in Lerkoirpetisi untuk-fosforilasi intraseluler dan tidak Stavudin merupakan inhibitor transkriptase balik ana- boleh digunakan bersamaan. Zidovudin merupakan obat yang disetujui oleh FDA log timidin sintetik yang aktif melawan HIV-I dan untuk penanganan orang dewasa dan anak-anak dengan HlY-z.Setelah masuk ke dalam sel, obat ini terfosforilasi infeksi-HlV dan untuk mencegah transmisi dari ibu ke menjadi bentuk aktif, stavudin 5'-trifosfat. Tidak seperti anak; obat ini juga direkomendasikan untuk profilaksis zidovudin, monofosfatnya tidak terakumulasi di dalam sel. Stavudin diserap dengan baik dan bioavailabilitas- nya tidak dipengaruhi oleh makanan. Dosis harus di- sesuaikan pada pasien dengan insufisiensi ginjal. For-

800 secIAN VIII Kemoterapi nenyakit Mikroba mulasi lepas.kontinu yang diberikan sekali sehari telah I84 yangdapat mengurangi sensitivitas in uino terhadap disetujui oleh FDA. obat hingga 1000 kali'lipat, tetapi mengembalikan Efek merugikan yang paling sering terjadi karena stavudin adalah neuropari perifer, yang muncul -l2o/o sensitiVitas terhadap zidovudin. Efek irri berkontrubusi pada pasien. Kombinasi stavudin dengan zidovudin terhadap keuntungin virologis yang rerus-menerus pada menyebabkan peningkatan risiko dan keparahan neuro- terapi kombinasi dengan lamivudin dan zidovudin. pati perifer dan pankreatitis yang berpotensi fatal, dan Bioavailabilitas oral lamivudin >B0o/o dan tidak di-obat-obat ini ridak boleh digunakan bersamaan pada pengaruhi oleh makanan. Senyawa ini terutama dieks- kresikan dalam bentuk utuh melalui urine, dan penye- kebanyakan kondisi. Asidosis laktat dan steatosis hepa- suaian dosis direkomendasikan untuk pasien dengan bersihan kreatinin <50 ml/menit. Lamivudin merupa-tik telah ditemukan dan lebih sering terjadi karina kan salah satu anriretrovirus yang toksisitasnya lebihstavudin daripada zidovudin atau abakavir. Di antara rendah dan memiliki sedikit efek yang signifikan. Neutropenia, sakit kepala, dan mual dilaporkan telah seluruh analog nukleosida, stavudin merugiakan obatyang paling banyak terkait dengan sindrom lipodistrofi terjadi pada penggunaan obat ini.HIV, mungkin disebabkan efek toksik pada adiposit. Banyak percobaan telah mengonfirmasi nilai lami-Zalsitabin vudin dalam regimen tiga obat dengan analog nukleosida lain, inhibitor prorease, dan/atau NNRTI. Senyawa iniZalsitabin merupakan inhibitor transkriptase balik ana- merupakan komponen terapi umum yang didasarkanlog sitosin sintetik yang aktif melawan HIV-1, IHIV-Z, pada keamanan, kenyamanan, dan efikasinya. Karenadan virus hepatitis B. Setelah masuk ke dalam sel, obat lamivudin dan emtrisitabin memiliki resistensi dan polaini terfosforilasi menjadi anabolit aktif; yakni dideok-sisitidin-5'-trifosfat. Selain DNA polimerase 7, zalsitabin aktivitas yang hampir sama, tidak ada alasan logis untukjuga secara lemah menghambat DNA polimerase p. mengombinasikan kedua obat tersebut. Obat ini diserap dengan baik secara oral dan makan- Abakaviran tidak memengaruhi bioavailabilitas. Obat ini sebagi-an besar diekskresikan tidak berubah dalam urine, dln Abakavir merupakan analog purin sintetik yang di-dosis harus dikurangi pada pasien gagal fungsi ginjal.Zalsitabin direkomendasikan diberikan setiip B jam konversi dalam sel menjadi karbovir trifosfat, iuatupada pasien dengan fungsi ginjal normal. inhibitor kuat transkriptase balik HIV-I. Obat ini Toksisitas zalsitabin mirip dengan analog dideok-sinukleotida lainnya, yakni didanosin dan stivudin. merupakan s\"tu-satttny\" antiretrovirus analog guanosinNeuropati perifer parah telah dilaporkan terjadi pada yang disetujui. Bioavailabilitas oral abaka-vir >80o/o1 57o pasien. Pankreatitis jarungterjadi pada terapi zal- tanpa terpengaruhi _asupan makanan. Karena t,,, karbo-sitabin, tetapi pemberian bersamaan denga obit lain vir trifosfat yang lama, obat dapat diberikin sekaliyang dapat menyebabkan pankreatitis harus dihindari.Toksisitas khusus zalsitabin adalah ulserasi oral dan sehari. Efek merugikan abakavir yang paling pentingstomatitis. Ruam eritematosa juga sering ditemukan,tetapi umumnya terbatas pada individu. Perlunya pem- adalah reaksi hipersensitivitas yang birilfat unik danberian obat yang sering, risiko toksisitas, dan aktivitas berp o tensi fat al yang muncul pada 1 -9 o/o pas ien. Reaksiantivirus yang lebih rendah dibandingkan dengansenyawa-senyawa lain yang lebih nyaman telah mem- ini biasanya muncul dalam 6 minggu se.iak obat mulaibatasi penggunaan zalsitabin di Amerika Serikat. diberikan dan ditandai oleh demam, nyeri abdominal,Lamivufin dan keluhan GI lain, ruam makulopapular, malaise, danI amivudin merupakan analog sitosin yang aktif me- lelah. Efek samping yang jarang terjadi antara lainlawan HIV-I,HIV-Z dan HBV Molekul ini dibentukgebigii enantiomer cis-t) murni (Gambar 50-2), yang keluhan pada pernapasan, sakit kepala, dan parestesias.lebih kuat dan jauh lebih rendah toksisitasnya. Spesieiaktifnya ad-alah derivat trifosfat intraselular, yang Adanya demam, nyeri abdominal, dan ruam dalam 6memiliki afinitas rendah terhadap DNA polimerasE minggu sejak pemberian abakavir menandakan bahwamanusia. Resistensi tingkat tinggi terhadap lamivudin obat harus segera dihentikan. Pasien harus diberikanmuncul dengan mutasi asam amino tunggal pada kodon peringatan mengenai g€1aIa-gejala ini, dan bagi mereka. yang menunjukkan reaksi hipersensitivitas tidak boleh diberikan abakavir. Reaksi hipersensitivitas disebabkan oleh reaksi imun yang secara generik berkaitan dengan HLA-B dan syok panas protein 70 lokus, yang mem, berikan salah satu keterkaitan farmakogentik paling mengejutkan yang pernah dapat dijelaskan. Abakavir digunakan secara luas dalam kombinasi dengan senyawa antiretrovirus lain d.an tersedia dalam

BAB 49 SenyawaAntivirus (Nonretrovirus) 771Tabel 49-2Tatanama Senyawa AntivirusNama Generik Nama Lain Nama Dagang (AS) Bentuk Sediaan yang TersediaSenyawa antivirus herpes ACV, asikloguanosin ZOVIRAX lV, O T, oft* Asiklovir HPMPC CDV VISTIDE Sidofovir FCV FAI\,IVIR o Famsiklovir PFA, fosfonoformat FOSCAVIR tv, o* Foskarnet tsts 2922 VITRAVENE Fomivirsen GCV, DHPG CYTOVENE lntravitreal Gansiklovir IDUR HERPES, STOXIL, DENDRID lV, O, intravitreal ldoksuridin PCV DENAVIR Pensiklovir TFT, trifluorotimidln VIROPTIC 0ft Trifluridin VALTREX T, IV* Valasiklovir G541 04 VALCYTE oft Valgansiklovir 0 GG167 0Senyawa antt-influenza Amantadin Bis-pom-PMEA SYIVfuIETREL o Oseltamivlr TAI\,4IFLU o Rimantadin FLUMADINE o Zanamivir RELENZA lnhalasiSenyawa antihepatitis Adefovir dipivoksil HEPSERA 0\" lnterferon-alfa INTRON A, ROFERON A, INFERGENI ALFERON N' lnjeksi Lamivudin 3TC wtLrreRot+ 0 I nterferon alfa terPegilasiSenyawa antivirus lainnYa EPIVIR Ribavirin lmikuimod PEGASYS, PEG-iNTRON SK VIRAZOLE, REBFTOL, COPEGUS O, inhalasi, lV* ALDARA Topikal'Kini tidak disetujui untuk digunakan di ASsTNGKATAN: lV, intravena; O, oral; T, topikal; oft, oftalmik.klinis adalah tidak adanya atau kurangnya aktivitas TK -70% setelah pemberian valasiklovir. Konsenfrasl asr- klovir puncak terjadi -2 iam setelah pemberian dosis.virus; mutasi DNA polimerase virus sangat iarang Konsentrasi plasma puncak valasiklovir hanya 4% dariterjadi. Pada umumnya, resistensi didefinisikan dengan konsentrasi asiklovir. Valasiklovir ditemukan dalam urinekonsentrasi hambatan yang lebih besar dari 2-3 pgl mL' kurang dari 1% dosis yang diberikan dan sebagian besaryang bisa dipqediksi sebagai kegagalan terapi pada pasien dieliminasi sebagai asiklovi r.rentan-imun. Asiklovir didistribusikan secara luas ke dalam catran Demikian pula, resistensi asiklovir dalam isolat VZV tubuh, termasuk cairan vesikular, cairan mata, dan cairandisebabkan oleh mutasi pada TK atau polimerasenya. serebrospinal (CSF). Konsentrasi dalam saliva lebih rendah daripada dalam plasma, dan konsentrasi dalam ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN ELIMINASI sekresl vagina sangat berv ariasi. Asiklovir terkonsentrat dalam air susu ibu, cairan amniotik, dan plasenta. Kadar Bioavaitabilitas oral asiklovir P1 0-30%) menurun seiring pada plasma bayi yang baru lahir kurang lebih sama dengan kadar pada ibunya, Absorpsl perkutan asiklovir dengan meningkatnya dosis obat. Setelah pemberian oral, valasiklovir diubah dengan cepat meniadi asiklovir sete/ah penggunaan topikal kecil. dan hampir sempurna. Perubahan ini menggambarkan lintas-pertama pada metabolisme hatidan usus melalui Waktu paruh eliminasi plasma asiklovir -2,5 iam hldrollsis enzimatik. Ttdak sepefti asiklovir, valasiklovir pada orang dewasa dengan fungsi ginial yang normal, 4 merupakan subsfraf untuk transporter peptida di usus jam pada bayi baru lahir, dan 20 iam pada pasien anuria' dan ginjal. Btoavailabilitas oral asiklovir meningkat hingga

BAB 50 Senyawa Antiretrovirus.dan Pengobatan Infeksi ufv 801formulasi bersama zidovudin atau lamivudin untuk hiperpigmentasi. Sampai saat ini belum ada interaksipemberian dua kali sehari dan kombinasi dengan lami-vudin untuk pemberian sekali sehari. obat metabolik yang diketahui. Emtrisitabin disetujui dalam beberapa regimen kombinasi untuk terapi HIV-ITenofovir dan memiliki efikasi yang serupa dengan lamivudin.Tenofovir merupakan derivat adenosin 5'-monofosfat Inhibitor Transkriptase Balikyang tidak memiliki cincin ribosa lengkap dan satu- Nonnukleosidasatunya analog nukleotida yang saat ini dipasarkanuntuk pengobatan infeksi HIV obat ini aktif melawan Struktur kimia tiga NNRTI yang telah disetujui dapat dilihat pada Gambar 50-4 dan sifat farmakokinetiknyaHIV-I, HIV-2 dan HBV telah dirangkum padaTabel 50-3. Karena bioavailabilitas rendah, tenofovir diberikansebagai prodrug disoproksil fumarat. Prodrug ini akan MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Obat-obatdengan cepat diubah menjadi tenofovir, yang kemudiandifosforilasi oleh kinase selular menjadi metabolit aktif, ini adalah inhibitor nonkompetitif yang berikatan de- ngan tempat periferal pada transkriptase balik HIV-1.yakni tenofovir difosfat (Tabel 50-3). Obat ini dapat Tempat pengikatan merupakan daerah hidrofobikdiberikan sehari sekali. Tenofovir diekskresikan dalam dalam subunit p66 transkriptase balik, yang jauh daribentuk utuh terutama melalui urine dan dosis harus di- tempat alaif dan tidak penting untuk fungsi. Pengisiankurangi pada pasien insufisiensi ginjal. tempat tersebut depgan NNRTI menginduksi perubah- an konformasional yang secara bermakna mengurangi Tenofovir pada umumnya dapat ditoleransi dengan aktivitas enzim, Karena tempat pengikatan NNRTIbaik, dengan sedikit reaksi merugikan kecuali flatulen. spesifik pada galur, senyawa yang disetujui aktifmelawanKasus yang janng terjadi seperti gagal ginjal akut dansindrom Fanconi telah dilaporkan dan obat harus di- HIV-1, tetapi tidak F{IY-Z atau retrovirus lainnya.gunakan dengan hati-hati bagi pasien dengan penyakit Senyawa-senyawa tersebut tidak memiliki aktivitas ter-ginjal sebelumnya. Obat ini dapat meningkatkan AUC hadap DNA polimerase sel inang. NNRTI tidak me- merlukan fosforilasi intraselular untuk aktivitas. Resis-didanosin dan obat-obat ini tidak boleh digunakan tensi dapat berkembang dengan cepat, kadang dalambersama. beberapa hari hingga beberapa minggu. Mutasi kodon tunggal dapat mengurangi kerentanan obat-obatan ini Tenofovir merupakan obat yang telah disetujui oleh hingga lebih dari 100 kali dan resistensi- silang terhadap NNRTI lain terlihat dengan sebagian besar mutasi iniFDA sebagai komponen kombinasi terapi HIV untuk (paling sering pada kodon,103 atau 181 pada bagianorang dewasa dan telah terbukti bermanfaat pada pengikatan hidrofobik). Oleh sebab iru, semua pasienregimen tiga obat dengan senyawa-senyawa lain ter- yanggagal dalam pengobatan d.engan satu NNRTI karenamasuk analog nukleosida, inhibitor protease, danlarau mutasi resistensi spufh harus dipertimbangkan bahwaNNRTI. relah gagal terhadap seluruh golongan tersebut.EMTRISITABIN Absorpsi, Distribusi, dan Eliminasi Obar-obatanEmtrisitabin merupakan analog sitosin yang secara ini diberikan secara oral dan dengan cepat diabsorpsi.kimia terkait dengan lamivudin dan memiliki banyak Makanan pada umumnya tidak mimengaruhi absorpsi. Obat ini dimetabolisme terutama oleh CYP 3A4 ataukesamaan sifat. Senyawa ini aktif melawan HIV-I, 286 hepatik. Jadi, obat-obatan ini akan mengalamiF{IV-2 dan HBV Resistensi ipang tingkat-tinggi terhadap emtrisitabin berbagai interaksi dengan obat-obatan lain yang me- rupakan substrat atau penginduksi enzim-enzim ini.muncul dengan mutasi yang sama (M184V) yangmemengaruhi sensitivitas lamivudin, meskipun mutasi Efavirenz dan nevirapin merupakan penginduksijarang muncul. Mutasi ini mengembalikan sensitivitas CYP3A4 yang cukup kuat, sedangkan delavirdin me-rerhadap zidovudin. rupakan suatu inhibitor. Emtrisitabin memiliki absorpsi oral yang sangat baik Efek Merugikan Efek merugikan yang paling seringdan dapat diminum tanpa dipengaruhi oleh makanan. terjadi pada obat-obatan ini adalah ruam, yang biasanyaSenyawa ini memiliki t,,, eliminasi yang panjang dan muncul pada l5-25oh pasien. Efek yang paling mem- bahayakan nyawa adalah sindrom Stevens-Johnson.dapat diberikan sekali sehari. Obat ini diekskresikanterutama dalam bentuk utuh di urine. Obat ini me-rupakan salah satu obat antiretrovirus yang toksisitas-nya paling rendah dan memiliki sedikit efek merugikanyang signifikan. Pemaparan yang lama menyebabkan

802 secuN VIII Kemoterapi Penyakit Mikroba Untai DNA anak H ,P clH-.CH3 Il\"t'\ N---,( \Hf,-l\"o QF,-o-to\"cu.-sor-iri..-4- A Hil o GAMBAR 50-4 Struktur mekanisme Delavirdin in h ibitor transkriptase balik nonnukleo- sida,Peningkatan transaminase heparik juga umum pada senyawa antiretrovirus lain. Resistensi dapat berkem-obat-obat golongan ini, meskipun kecenderungan qntuk bang dengan cepat dan obat ini tidak boleh digunakanmenyebabkan hepatitis parah bervariasi pada senyawa- sebagai senyawa tunggal atau sebagai tambahan tunggalsenyawa yang berbeda (lihat dr bawah ini) pada regimen yang gagal. Nevirapin mudah menembus plasenta sehingga digunakan untuk mencegah transmisi Nevirapin Nevirapin merupakan senyawa yang di- HIV- 1 dari ibu ke anak. Selain peningkatan transaminasesetujui oleh FDA untuk pengobatan infeksi HIV-1 padaorang dewasa dan anak-anak dalam kombinasi dengan hepatik, hepatitis yang parah dan fatal dapat disebab- kan karena penggunaan senyawa ini; ini dapat lebihTabel 50-3Sifat Farmakokinetik lnhibitor Transkriptase Balik Nonnukleosida*Parameter Nevirapint Efavirenzl DelavirdinBioavailabilitas oral, % 90-93 50 85Efek makanan padaAUC ,F_?n 117-28o/\" €t,, plasma, elim, jam 60 40-55 CYP3A4 > CYP2B6 99 2-11Pengikatan protein plasma, % <3 CYP2B6 > CYP3A4 oaMetabolisme Ya <3Ekskresi renal obat induk, % Tidak CYP3A4Metabolisme otoinduksi Ya <5Penghambatan CYP3A Ya Tidak Yaesrnexrnr:AUC, area di bawah kurva konsentrasi plasma - waktu; t,, elim, waktu paruh eliminasi; J, meningkat; J menurun; tidak ada efek.*Nilai rata-rata yang dilaporkan untuk orang dewasa dengan fungsi ginjal dan hati normal.tNilai pada keadaan tunak setelah pemberian dosis oral ganda.

BAB 50 Senyawa Antiretrovirus dan Pengobatan rnfelsi ury 803sering terjadi padawanita, khususnya selama kehamilan. logis ini harus diseimbangkan terhadap toksisitas jangkaMeskipun nevirapin tidak mahal dan pada umumnyadapat ditoleransi dengan baik pada penggunaan intra- pendek dan iangka panjang.partum, prevalensi tinggi resistensi nevirapin dan hepa- MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Inhibitortitis fatal telah mendorong pemeriksaan ulang pen- HIV protease merupakan senyawa kimia mirip-peptida yang secara kompetitif menghambat kerja aspartil pro-dekatan ini untuk mencegah transmisi vertikal. Khusus-nya, obat ini tidak diberikan pada wanita dengan jumlah tease virus. Protease ini merupakan homodimer yangsel CD4 >250 per mm3 atau pada pria dengan jumlahCD4>400 per mm3 kecuali keuntungan yang diperoleh mengandung dua monomer dengan 99 asam amino;jelas melebihi risiko. setiap monomer mengandung residu Asp yang penting bagi katalisis. Tempat pemutusan yahg dipilih untuk Delavirdin Karena trDyang lebih pendek dan resis- enzim ini adalah sisi N-terminal pada residu Pro, ter- utama antara Phe dan Pro (Gambar 50-5). Aspartiltensi terjadi dengan Cepat, delavirdin merupakan protease manusia mengandung hanya satu rantai poli-NNRTI yang paling sedikit digunakan. Penyerapan peptida dan tidak dihambat secara signifikan oleh inhi-obat ini paling baik pada pH asam dan dapat berkurang bitor HIV protease. Obat-obat ini berikatan secaradengan adanya antagonis reseptor histamin H, atau reversibel dengan tempat aktif protease dan mencegahinhibitor pompa proton. Obat ini dibersihkan terutamaoleh CYP3A4 dan memiliki t,,, eliminasi 6 jam. Obat pemutusan proteoltitik pada gag HIV dan protein polini harus dihindari dengan substrat CYP3A4 yang me- menjadi komponen struktural dan enzimatik yangmiliki indeks terapi sempit dan tidak boleh dikombinasidengan penginduksi kuat CYP3A (misalnya, karbama- penting bagi virus. Hal ini mencegah perubahan partikelzep in, fenobarbital, fenito in, rifabutin, dan rifampin). virus HIV menjadi bentuk matang yang menular. Pasien terinfeksi yang ditangani dengan inhibitor HIV protease Efavirenz Efavirenz (Gambar 50-4) banyak diguna- sebagai senyawa tunggal mengalami penurunan 100kan pada negara berkembang karena kenyamanan, hingga 1000 kali lipat pada konsentrasi RNA HIVkeefektifan, dan dapat ditoleransi untukjangka panjang. plasma dalam waktu 12 minggu, suatu efek serupa yangObat ini hanya boleh digunakan pada kombinasi de- sangat besar dibandingkan dengan yang dihasilkan olehngan senyawa efektif lain dan tidak boleh ditambahkan NNRTI.sebagai senyawa tunggal baru untuk regimen yanggagal. Pada pasien yang diobati dengan inhibitor proteaseObat ini dibersihkan terutama oleh CYP2B5 dengan tunggal, replikasi virus dengan adanya suatu obat me-t,nyan1 cukup lama sehingga memungkinkan untukpemberian obat sehari sekali. Selain ruam, efek me- nentukan resistensi obat. Kecepatan yang menentukanrugikan efavirenz yang dominan terkait dengan SSP perkembangan resistensi HIV terhadap. inhibitor pro-(contohnya, pening, konsentrasi berkurang, disforia,psikosis, depresi, atau halusinasi). Untungnya, efek tease berada di antara kecepatan analog nukleosida dansamping SSP ini umumnya berkurang atau sembuh NNRTI, khususnya munculnya kembali kadar RNA HIV dalam 3-4bulan. Tidak sepertiNNRTI, resistensidalam empat minggu pertama terapi. Efavirenz merupa- tingkat tinggi terhadap inhibitor protease biasanyakan satu-satunya obat antiretrovirus yang jelas bersifat memerlukan akumulasi minimal 4 hingga 5 substitusiteratogenik, menyebabkan kerusakan tuba neural; se- kodon, yang mungkin memerlukan waktu berbulan-hingga wanita yang berpotensi mengandung harusmenggunakan dua metode pengontrol kelahiran dan bulan. Resistensi primer disebabkan oleh mutasi padamenghindari kehamilan saat menggunakan obat ini. tempat aktif protease yang menyebabkan resistensiInhibitor Protease HfV hanya terhadap obat tertentu dengan mengurangi sen-Inhibitor protease HIV berasal dari desain obat rasional sitivitasnya tiga hingga lima kali. Hal ini diikuti denganberdasarkan struktur kompleks peptida-enzim. Inhibitor mutasi sekunder, yang biasanya jauh dari tempat aktif, yang mengompensasi pengurangan efiesiensi proteolitik,protease HIV ini memproduksi penekanan jangka yang sering menyebabkan resistensi silang terhadap ber-panjang terhadap viremia, peningkatan jumlah limfositCD4, mengurangi keparahan penyakit, dan mening- bagai inhibitor HIV protease.katkan ketahanan hidup ketika dikombinasi dengan ,lobat antiretrovirus lain. Keuntungan-keuntungan viro- Absorpsi, Distribusi, dan Eliminasi Inhibitor HIV protease dapat diserap seluruhnya secara oral. Absorpsi beberapa inhibitor berkurang dengan adanya peng- gunaan bersama inhibitor pompa proton, yang menun- jukkan bahwa pH penting. Toksisitas penting yang di- berikan oleh obat-obat ini adalah potensi interaksi obat metabolik berdasarkan metabolisme hepatiknya (Thbel

804 secIAN VIII Kemoterapi penyakit Mikroba50-4, 50-5), Dengan pengecualian untuk nelfinavir, muntah, anoreksia, dan diare. Akibatnya, golonganyang sebagian bersar dimetabolisme oleh C\?2C19, oba_t ini sering menyebabkan perkembang\"n lipoJi.-obat-obat ini dimetabolisme oleh dan menghambat trofi, suatu sindrom metabolik yang ditandii oleh resis- tensi insulin dan dislipidemia. Pengaruh jangka panjangCYP3A4. Besar efek ini bervariasi, sejauh ini dengan sindrom metabolik pada kejadian-kejadian kardiovas- kular masih belum diketahui. Akibatnya, kapasitasnyaritonavir yang paling kuat. Sifat farmakokinetik inhi- untuk menghambat metabolisme C\ry3M, inhibitorbitor HIV protease juga diketahui memiliki variabilitas protease biasanya terlibat dalam interaksi obat farmako-interindividual yang tinggi, yang menggambarkan per- kinetik yang signifikan secara ldinis, dan pasien dan tenaga medis harus waspada untuk interaksi tersebut.bedaan aktivitas CYP hepatik dan CYP usus. Kaiena Obat-obat ini umumnya tidak boleh diberikan bersama dengan substrat CYP3A4 lain yang memiliki indekskapasitasnya untuk menghambat CYP3A4, dosis rendah terapeutik sempit seperti midazolam, triazolam, pro- pafenon, dan derivar ergot.ritonavir pada umumnya dikombinasi dengan inhibitorHIV protease lain untuk memperbaiki profil farmako- Obat-Obat SpesrTrkkinetiknya dengah meningkatkan bioavailabilitas oral Sakuinavir Sakuinavir merupakan inhibitor prorease HIV peptidomimetik yang menghambat replikasi HIV- Idan memperpanjang rr/2, sehingga sering memungkin-kan untuk obat ini diberikan sehari iekali. Setelah dan HIV-2. Di antara seluruh inhibitor protease HIV, mheelpaalutiike,mopbeadtu-odbaaltaimnifesseesb.a-giankonversi besar. dieks-kresikan,. Efek Merugikan Efek merugikan yang sering ter-lihat pada inhibitor HIV protease melipuli -.t\"1 d\"t lnhibitor protease peptidomimetik saat transisi (sakuinavir) or-I\ 6i.2t\-\,/26i'l_ \" -n.ru\ ....-/-)P 1l plc = 11,0 ;-^ p?\", ll 'H3N-dCH-C--O O Pr, = 2,9 pK\"= 9,1 li Prolin O pKr = 1,S GAMBAR 50-5 Mekanisme kerja suatu inhibitor protease HlV.

BAB 50 Senyawa Antiretrovirus dan pengobatan mfeksi gfV 805Tabel 50-4lnteraksi Obat Antara Transkriptase Balik Nonnukleosida dan lnhibitor Protease HIV* Efek PI pada AUC plasma NNRTI (% perubahan) Efek NNRTI pada AUC plasma Pl (% perubahan)Sakuinavirt Delavirdin Nevirapin Efavirenz Delavirdin Nevirapin Efavirenzlndinavir eRitonavir 1120-4000/0 Q4-38% [62Y0 e €I12o/oNelfinavir 153% I31o/o 130-31 % e eAmprenavir 170o/o e 118% Jt U)4ro/l0 TD l2fkFosamprenavir 1107% e 120% TDLopinavir+ 1130% TD 161o/o l8-9% l12YoAtazanavir TD TD I aEO/ TD e TD JUU/0 TD TD TD l27Yo L|3o/o TD TD 119-25o/o TD J16% TD v4%*STNGKATAN: NNRTI, inhibitortranskriptase balik nonnukleosida; Pl, inhibitorprotease HIV; AIJC,area di bawah kurva konsetransi plasma-waktu;1, rneningkat; l,menurun; tidak ada perubahan; TD, tidak dilaporkan,*Dilaporkan perubahan rata-rata AUC dosis standar obat yang dipengaruhi terhadap dosis standar obal yang memengaruhi; penelitian menggunakan regimen dosistermodilikasi yang dinormalisasi dosisnya.tParameter yang dilaporkan untuk formulasi kapsul-lunak sakuinavirrLopinavir hanya tersedia dalam bentuk formulasi bersama dengan ritonavirsakuinavir paling lemah menghambat CYP3A41. banyakan inhibitor prorease untuk meningkatkan profil farmakokinetik dan memungkinkan penurunan dosisBiasanya, sakuinavir diberikan satu atau dua kali sehari dan frekuensi pemberian obat. Umumnya, dosis rendahkombinasi dengan ritonavir untuk memperbaiki farma- ritonavir (100 atau 200 mg dua kali sehari) digunakankokinetik. karena ditoleransi dengan lebih baik dan sami efektif, nya dalam menghambar CYP3A4. Ritontavir Ritonavir merupakan inhibitor proteaseHIV peptidomimetik yang aktif melawan HIV-1 dan lndinavir Indinavir merupakan inhibitor proteaseHIV-2. Ritonavir merupakan inhibtor CYP3A4 yang HIV peptidomimetik yang 10 kali lebih kuat melawansangat kuat dan sering dikombinasikan dengan ke-Tabel 50.5lnteraksi Obat di antara lnhibitor Protease HIV* Obat yang dipengaruhi (Perubahan dalam AUC plasma)Obat yang memberi efek Sakuinavid lndinavir Ritonavir Nelfinavir Amprenavir Fosamprenavir Lopinavirt Atazanavir eSakuinavirt e 1r8% !32% TD €TDlndinavir 183% 133% TDRitonavir T360-620% € eluNelfinavir l1 590-1 700% 1150% 1220-230% 1110o/oAmprenavir 1330-390% 1320-500% TD 146.U.ri 1240%Fosamprenavir J19% e e TD TDLopinavirt TD 4lJc4| ol TD TDAtazanavir /o 1 1 290-1 890% J38% TD115% TD TD 115-370/\" TD fi50% TD TD eTD TD 1180% !26% 184% TD TD TD TD ItJ*sNorernN: AUC, area di bawah kurva konsetransi plasma-waktu; 1, meningkat; l, menurun; iidak ada perubahan; TD, tidak dilaporkan.*Dilaporkan perubahan rata+ata AUC dosis standar obat yang dipengaruhi terhadap dosis standar obat yang memengaruhi; penelitian menggunakan regimen dosistermodifi kasi yang dinormalisasi dosisnya.tParameter yang dilaporkan untuk formulasi kapsul lunak sakuinavir.il-opinavir hanya tersedia dalam bentuk formulasi benama dengan ritonavirsSimbol ini menunjukkan dampak penambahan ritonavir (100 mg dua kali sehari) pada AUC lopinavir dalam formulasi lopinavir 400 mg bersama dengan ritonavir 100mg dua kali sehari

806 secreN VIII Kemoterapi t enyakit tvtikroba protease HIV-1 dibandingkan HIV-2. Indinavir diserap si meningkat dengan adanyamakanan sehingga obat ini dengan cepat setelah pemberian secara oral. Tidak direkomendasikan untuk diberikan dengan makanan. seperti inhibitor protease lainnya, makanan memberikan Absorpsi bergantung pada pH karena inhibitor pompa efek yang merugikan pada bioavailabilitas indinavir; hal proton secara bermakna mengurangi konsentrasi obat ini dapat dikurangi dengan pemberian bersama ritonavir. setelah pemberian oral. Seperti indinavir, arazanavir Efek merugikan khusus pada indinavir adalah kristaluria seringkali menyebabkan hiperbilirubinemia tidak ter- dan nefrolitiasis, yang disebabkan kelarutannya yang buruk; pasien harus minum paling sedikit 2 L air setiap konjugasi. Obat ini lebih jarang menyebabkan lipo-hari untuk menghilangkan komplikasi tersebut. Indi- navir sering menyebabkan hiperbilirubinemia tidak ter- distrofi dibandingkan inhibitor prorease HIV lainnya.konjugasi, yang umumnya asimtomatik dan tidakmenyebabkan kondisi patologis jangka panjang. Karena Tipranavir FDA baru-baru ini memberikan per-indinavir sukar larut pada pH tinggi, antasid atau senya- setujuan untuk tipranavir, senyawa pertama golonganwa pendapar tidak boleh diberikan bersamaan. Rifampin inhibitor prorease HIV-1 nonpeptida yang baru, dalammenurunkan AUC indinavir hingga 90o/o dan dikontra- terapi kombinasi. Meskipun senyawa ini juga berikatanindikasikan, sedangkan dosis rifabutin harus dikurangi dengan tempar aktif protease HIV-1, tipranivir berbedahingga 50o/o jika diberikan bersama indinavir. Secara struktur dari inhibitor prorease peptidomimetik yang sebelumnya tersedia dan mempertahankan akti- Nelfinavir Nelfinavir merupakan inhibitor prorease vitas melawan isolat HIV-I yang resisten terhadapnonpeptidik yang aktif melawan HIV-I dan HIV-2. inhibitor protease HIV lain. Tipranavir, yang diberikanObat ini diserap lebih lambat setelah pemberian oral bersama dengan ritonavir, disetujui untuk pengobatan orang dewasayangterinfeksi HIV-1 dengan bukti repli-dibandingkan inhibitor prorease HIV-I lainnya dan kasi virus dan yang telah menerima regimen pengobaiansangat sensitif terhadap makanan. Senyawa ini meng-alami metabolisme hepatik yang ekstensif, terutama multipel atau memiliki galur HIV-l yang resisien rer-oleh CYP2C19, menjadi metabolit aktif M8. Peng- hadap berbagai inhibitor prorease. Seperti yang rerreragunaan bersama dengan obatyang menginduksi CYP2C19 dikontraindikasikan (contohnya, rifampin) arau me- di peringatan \"kotak hitam\", pemberian kombinasimerlukan peningkatan dosis nelfinavir (contohnya, rifa-butin). Sekalipun penyakit hati dapat memperpanjang tipranavir/ritonavir menyebabkan hepatitis dan dekom-tr/2 obat, obat ini telah digunakan pada pasien terinfeksl pensasi hepatik, rermasuk kefatalan dan pengawasan khusus diindikasikan untuk pasien yang juga terinfeksiHIV dengan disfungsi hepatik parah tanpa terjadi toksi- hepatitis B atau C kronis.sitas yang tidak diinginkan. Inhibitor Masuk (Entry Inhibitor) Fosamprenavir' Fosamprenavir merupakan prodrug Enfuvirtida merupakan peptida sintetik dengan 36yang dikonversi menjadi amprenavir, suatu inhibitor asam amino yang urutannya berasal dari bagian daerahprotease HIV nonpeptida, peningkatan kelarutan ?r0-drug dalam air secara bermakna meningkatkan bio- transmembran pg4l HIV-I. Enfuvirtida tidak aktifavailabilitasnya. Obar ini aktif melawan HIV-1 danHIV-2. Amprenavir merupakan inhibitor protease HIV melawan HIY-2, tetapi memiliki rentang pofensi yang Iuas terhadap isolat HIV-1.yang sering menyebabkan ruam, hal ini disebabkan MEKANISME KERJA DAN RESISTENSI Peptidaobat tersebut mengandung gugus sulfonamida. Obat memblok interaksi antata ururan N36 dan C34 gllko-ini biasa dikombinasikan dengan ritonavir. protein gp41 dengan berikatan pada bagian hidrofobik di spiral N36. Hal ini mencegah pembintukan berkas Lopinavir Lopinavir merupakan inhibitor proreaseHIV peptidomimetik yang secara struktur mirip dengan enam-heliks yang penring bagi penggabungan membranritonavir dan menghambat HiV-1 dan HIV-2. Obat ini dan masuknya virus ke dalam sel inang. Enfuvirtida menghambat infeksi sel CD4 oleh partikel bebas virus,hanya diberikan dalam kombinasi dengan ritonavir, danharus diminum bersama dengan makanan karena bio- dan juga transmisi HIV-1 dari sel ke sel secara in uitro.availabilitas oral akan meningkat hingga 50o/o dengan Karena mekanisme kerjanya yang unik, enfuvirtidamakanan berlemak ringgi. mempertahankan aktivitas melawan virus yang menjadi rAt az a n avi Atazanavir merup akan inhib ito r p ro rease resisten terhadap senyawa anriretrovirus dari golongan lain.peptida yang aktif melawan HIV-1 dan HIV-2. Absorp- HIV-1 dapat berkembang menjadi resisten terhadap enfuvirtida meskipun mutasi spesifik pada domain gp41 yang mengikat enfuvirtida. Substitusi asam amino rung- gal dapat menyebabkan resistensi 450 kali serar^ i,

BAB 50 Senyawa Antiretrovirus dan Pengobatan rnfelsi nry 807uitro, meskipun resistensi klinis yang ringgi biasanya PEDOMAN PENGOBATAN SAAI INIterkSit dengan perubahan dua atau lebih asam amino. Pedoman untuk memulai terapi pada pasien terinfeksi Absorpsi, Distribusi, dan Eliminasi Enfuvirtida HIV yang belum pernah menerima penggobatan di-harus diberikan secara parenteral. Konsentrasi puncak rangkum padaThbel 50-1. Pengaturan tersebut didasar-setelah pemberian secara subkutan rata-rata teriadi 4iamsetelah pemberian, dengan volume distribusi 5,5 L. kan pada penilaian konsensus hasil uji klinis yang di-Farmakokinetik obat subkutan tidak dipengaruhi temPatinjeksi. Metabolit terdeamidasi pada Phe C-terminal di- publikasikan sehubungan dengan kapan terapi dimulai,bentuk dalam tubuh manusia, tetapi tidak ada metabolit kapan regimen pengobatan harus diubah, dan regimenpenting lainnya yang terdeteksi. t,,, eliminasi rata-rata 4 mana yang menghasilkan efikasi, keamanan, dan tolera- bilitas antivirus yang terbaik. Para praktisi perlu menya-j\"-, r.hingga perlu diberikan dua kali sehari' Obat dari bahwa pedoman ini sekedar memberikan arahanbanyak yang terikat pada protein terutama albumin. umum dan bukan rekomendasi mutlak untuk pasien Efek Merugikan Efek merugikan enfuvirtida yang umum yang tidak memiliki komplikasi dan mungkinpaling menonjol adalah reaksi pada lokasi injeksi, yaitu perlu dimbdifikasi bergantung pada penyakit yang di-nyeri, eritema, indurasi, dan nodul atau kista. Hal ter- alami, pengobatan yang dijalankan secara bersarhaan,sebut menyebabkan penghentian obat pada -5o/o pasien. dan hal-hal lainnya.Penggunaan enfuvirtida menyebabkan peningkatan lim-fadenopati dan pneumonia. Penyebab kausal dan meka- Pedoman pengobatan saat ini berpusat pada duanisme dasarnya masih dalam penelitian. pertanyaan penting: kapan terapi dimulai untuk indi- Penggunaan Terapeutik Enfuvirtida disetujui oleh vidu yang belum pernah menerima pengobatan danFDA hanya untuk penggunaan bagi orang dewasa yang kapan harus mengubah terapi pada individu yang gagaltelah diobati sebelumnya yang terbukti adanya replikasiHIV-1 meskipun sedang menjalani terapi antiretrovirus. dengan regimen yang diberikan saat itu. Obat-obatRespons pengobatan lebih baik pada pasien yang mene-rima paling sedikit dua obat aktif lain dalam regimen, tertentu yang direkomendasikan mungkin berubah se- hubungan dengan adanya pilihan-pilihan baru yangberdaiarkan riwayat dan genotip HiV. Sehubungan tersedia. Akan tetapi, kemunghinan ped'oman pengobatandengan biaya, ketidaknyamanan, dan toksisitas kutan, di masa datang ahan tetap dipengaruhi oleh prinsip-obai ini hanya diberikan pada pasien yang telah gagal prinsip ?enting yang sebelumry)d telah disebutkan: (l)dengan semua regimen antiretrovirus yang ada lainnya' terapi hombinasi untuk menghindari munculnya resistensi uirus; (2) penehanan pada kenyamanan, tolerabilitns, dan hepatuhan regimen untub menehan replikasi HM secara hronis; dan (3) diperlukan pengobatan seumur bidup pada hampir semua headadn.Daftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's Tbe Pbarmacological Basis ofTherapeurtcs, itth ed., \"tau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.

808