Bab 34 Onkologi Medik Khusus

398 TUMOR KOLOREKTAL Murdani AbdullahPENDAHULUAN laki-laki sedikit lebih banyak daripada perempuan dengan perbandingan 19,4 dan 1S,3 per 100.000 pendudukTumor Kolorektal dapat dibagi dalam dua kelompok yaknipolip kolon dan kanker kolon. Penyakit terse but paling banyak ditemukan di Amerika Utara, Australia, Selandia Baru dan sebagian Eropa . Polip adalah tonjolan di atas permukaan mukosa. Kejadiannya beragam di antara berbagai populasi etnik,Polip kolon dapat dibagi dalam tiga tipe yakni neoplasma ras atau populasi multietnik/multi rasial. Secara umumepitelium, nonneoplasma dan submukosa (Tabel 1). Makna didapatkan kejadian kanker kolorektal meningkat tajamklinis yang penting dari polip ada dua yakni pertama setelah usia SO tahun. Suatu fenomena yang dikaitkankemungkinan mengalami transformasi menjadi kanker dengan pajanan terhadap berbagai karsinogen dan gayakolorektal dan kedua dengan tindakan pengangkatan hid up.polip, kanker kolorektal dapat dicegah. Kanker kolorektal adalah penyebab kematian kedualabel 1. Klasifikasi Polip Kolorektal terbanyak dari seluruh pasien kanker di Amerika Serikat (AS). Lebih dari 1S0.000 kasus baru, terdiagnosis setiapEpitelium Submukosa tahunnya di AS dengan angka kematian per tahunNeoplasia Nonneoplasia mendekati angka 60.000.Premaligna Mukosa Limfoid hiperplasia Di AS rerata usia pasien kanker kolorektal 67 tahun Tubular Hiperplastik Pneumatosis dan lebih dari SO% kematian terjadi pada mereka yang berumur di atas SS tahun . cystoides intestinalisTubulo Villousum lnflamatosa Colitis cystica profunda Villosum Pseudo polip Kolon asendial Kolon Displasia rendah Hamartoma Lifoma 8,7%% Desendial Displasia berat karsinoid (karsinoma intra Juvenille Lesi metastasis Sekum 11 .7% mukosa) 1.9% Peutz- LeiomiomaMaligna/ Jegherskarsinoma Hemangioma Dan lain-lain Fibroma Karsinomatosus Endometriosis Polip maligna Dan lain-lainEPI DEM IOLOGI Rektum 51 ,5%Secara epidemiologis, kanker kolorektal menduduki urutanke-4 kanker terbanyak di dunia, dimana jumlah pasien Gambar 1. Distribusi kanker kolorektal menurut lokasi di kolon sebanyak 73% dapat dideteksi dengan pemeriksaan rektosigmoidoskopi (Data Unit Endoskopi, Divisi Gastroenterologi Departemen llmu Penyakit Dalam FKUl/RSCM, Jakarta 2005).

3024 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS Di Indonesia, seperti yang terdapat pada laporan Tabel 2. Faktor Lingkungan yang Berperan padaregistrasi kanker nasional yang dikeluarkan oleh Direktorat Karsinogenesis Kanker KolorektalPelayanan Medik Departmen Kesehatan bekerja samadengan Perhimpunan Patologi Anatomik Indonesia, 1. Probably relateddidapatkan angka yang agak berbeda. Hal yang menarik Konsumsi diet lemak tinggidi sini adalah kecenderungan untuk umur yang lebih muda Konsumsi diet lemak rendahdibandingkan dengan laporan dari negara barat. UntukData dari Bagian Patologi Anatomik FKUI mendapatkan 2. Possibly relatedangka 35,265% untuk usia di bawah 40 tahun. Karsinogen dan mutagen Heterocyclic aminesETIOLOGI DAN PATOGENESIS Hasil metabolisme bakteri Bir dan konsumsi alkoholKanker kolorektal timbul melalui interaksi yang kompleks Diet rendah seleniumantara faktor genetik dan faktor lingkungan. Faktorgenetik mendominasi yang lainnya pada kasus sindrom 3. Probably protectiveherediter seperti Familial Adenomatous Polyposis (FAP) dan Konsumsi serat tinggi (wheat bran, cellulose, lignin)Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (H NPC), Kanker Diet kalsiumkolorektal yang sporadis muncul setelah melewati rentang Aspirin dan OAINSmasa yang lebih panjang sebagai akibat faktor lingkungan Aktivitas fisik (BMI rendah)yang menimbulkan perubahan genetik yang berkembangmenjadi kanker. Kedua jenis kanker kolorektal (herediter 4. Possibly protectivevs sporadis) tidak muncul secara mendadak melainkan Sayuran hijau dan kuningmelalui proses yang dapat diidentifikasi pada mukosa Makanan dengan karoten tinggikolon (seperti: displasia adenoma). Vitamin C dan E SeleniumPENGARUH LINGKUNGAN Asam folatSejumlah bukti menunjukkan bahwa lingkungan berperan 5. Cyc/ooxygenase-2 (COX-2) inhibitor,penting pada kejadian kanker kolorektal. Risiko kanker 6. Hormone Replacement Therapy (estrogen)kolorektal meningkat pada masyarakat yang bermigrasidari wilayah dengan insidens kanker kolorektal yang rendah Diet folat tinggi berhubungan dengan penurunan risikoke wilayah yang insidensnya tinggi . Hal ini menambah kanker kolorektal. Meskipun antioksidan seperti vitaminbukti bahwa faktor lingkungan seperti perbedaan pola A, E dan C dianggap dapat menurunkan risiko kanker,makanan berpengaruh pada karsinogenesis. namun sebuah penelitian prospektif gagal membuktikan penurunan insidens polip pada kelompok yang mendapat Beberapa faktor lingkungan yang berperan pada suplemen vitamin tersebut.proses karsinogenesis dapat dilihat pada tabel 2. FAKTOR GENETIK Kandungan dari makronutrien dan mikronutrienberhubungan dengan kanker kolorektal. Penelitian Banyak kelainan genetik yang dikaitkan dengan keganasanepidemiologi menunjukkan bahwa lemak hewani, terutama kolorektal di antaranya sindroma poliposis. Namundari sumber daging merah, berpengaruh pada kejadian demikian sindroma poliposis hanya terhitung < 1% darikanker kolorektal. Penelitian pada binatang yang diberikan semua kanker kolorektal. Selain itu terdapat Hereditarydiet lemak tinggi meningkatkan proliferasi kolonosit dan Non-polyposis Colorectal Cancer (HNPCC atau Sindromapembentukan tumor. Lynch) sebesar 2-3% dari kanker kolorektal. Kanker kolorektal terjadi sebagai akibat kerusakan genetik pada Transformasi sel tampaknya melalui peningkatan lokus yang mengontrol pertumbuhan sel. Perubahankonsentrasi empedu dalam kolon dan ini telah diketahui kolonosit normal menjadi jaringan adenomatosa dansebagai promoter kanker lagipula pada masyarakat akhirnya karsinoma kolon melibatkan sejumlah mutasidengan konsumsi serat rendah disertai dengan insiden yang mempercepat pertumbuhan sel. Terdapat duakanker kolon yang tinggi. Kebiasaan minum alkohol mekanisme yang menimbulkan instabilitas genom danmeningkatkan 2 sampai 3 kali lipat kejadian kanker berujung pada kanker kolorektal yakni : 1). lnstabilitaskolon. Sebaliknya masyarakat yang mengonsumsi ikan kromosom (Cromosamal instability atau CIN); 2). lnstabilitaslaut memiliki insidens kanker kolorektal yang rendah. mikrosatelit (microsatellite instability atau MIN). Umumnya asal kanker kolon melalui mekanisme CIN yang melibatkan penyebaran material genetik yang tak berimbang kepada sel anak sehingga timbulnya

TUMOR KOLOREKTAL 3025aneuploidi. lnstabilitas mikrosatelit (MIN) disebabkan Berbeda dengan KKRyang sporadis, HNPCC disebabkanoleh hilangnya aktivitas perbaikan ketidakcocokan atau oleh instabilitas mikrosatelit dimana terjadi mutasi padamismatch repair (MMR) dan merupakan mekanisme gen MMR (Mismatch repair) yang berfungsi memperbaikiterbentuknya kanker pada HNPCC. gangguan replikasi DNA sehingga mengakibatkan pembentukan kanker. Protein yang dihasilkan oleh genINSTABILITAS KROMOSON MMR dapat mendeteksi dan memperbaiki gangguan replikasi DNA pada sel (fase pasca mitosis) . Sel-sellnstabilitas kromosom (Cromosomal instability atau yang kehilangan kemampuan untuk memperbaikiCIN) yang merupakan hasil perubahan -perubahan besar ketidakcocokan (MMR) ini tampaknya masih memerlukanpada kromosom seperti translokasi, amplifikasi, delesi mutasi sebelum mengalami karsinogenesis oleh karenadan berbagai bentuk kehilangan alel lainnya disertai semua sel kolon mempunyai satu gen yang lengkap makadengan hilangnya heterozigositas (LOH) pada DNA yang mutasi somatik kedua diperlukan sebelum fungsi MMRberdekatan dengan lokasi kelainan -kelainan tersebut. hilang. Mekanisme second hit ini yang menjelaskan tidak munculnya poliposis pada HNPCC. Sekarang ini 5 gen Awai proses kejadian KKR yang melibatkan mutasi MMR telah di identifikasi yaitu : h MSH 2, h MLH 1, h PMS1,somatik terjadi pada gen adenomatous polyposis coli h PMS2 dan h MSH 6•(APC). Kelainan pada APC yang sporadis maupun yangfamilial seperti familial adenomatous polyposis (FAP). HNPCC dapat dibedakan dari KKR sporadis biasanyaGen APC mengatur kematian sel dan mutasi pada gen ini muncul pada usia lebih muda (± 40 th), risiko mendapatmenyebabkan pengobatan proliferasi yang selanjutnya tumor sinkronous lebih tinggi (18% vs 6%), letak tumorberkembang menjadi adenoma . Mutasi pada proto sebelah kanan (60% -80% vs 25%) dan lebih sering tumoronkogen selular K-ras yang biasanya terjadi pada adenoma mucinosa (35% vs 20%), HNPCC dibagi dalam 2 variankolon yang berukuran besar akan menyebabkan gangguan yaitu : Sindroma Lynch I dan II . Syndroma Lynch I terisolir,pertumbuhan sel yang tidak normal. KKR muncul awal sedangkan sindroma Lynch II, mukosal bersamaan dengan karsinoma ditempat lain (misalnya Transisi dari adenoma menjadi karsinoma merupakan endometrium, ovarium, traktus urinarius, lambung danakibat dari mutasi gen supresor tumor p53. Dalam keadaan usus halus).normal protein gen p53 akan menghambat proliferasisel yang mengalami kerusakan DNA. Mutasi gen p53 FAKTOR GENETIK LAINNYAmenyebabkan sel dengan kerusakan DNA tetap dapatmengalami replikasi yang menghasilkan sel-sel dengan Sejumlah faktor familial lainnya yang tidak diturunkankerusakan DNA yang lebih pa rah. Replikasi sel-sel dengan melalui pola Mendelian dapat meningkatkan kekerapankehilangan sejumlah segmen pada kromosom yang berisi KKR . Riwayat KKR saudara kandung (first degree)beberapa alel (misal Loss of heterozygosity) . Hal ini dapat meningkatkan risiko KKR (RR= 1,72: 95% IK: 1,34-2,19).menyebabkan kehilangan gen supresor tumor yang lain Efek ini berganda bilamana pasien KKR di keluarga dekatseperti DCC (deleted in colon cancer) yang merupakan berusia ::;_45 tahun (RR 5,37; 95% IK 1,98-14,6).tahap akhir dari trasformasi ke arah keganasan . PENYAKIT PENYAKIT YANG BERHUBUNGAN Seringkali sel-sel ini punya kemampuan untuk DENGAN KKRmenginvasi dan bermetastasis yang merupakan titikawal keganasan . Karsinogenesis kolon tidak selalu Inflammatory Bowel Disease (IBD). Khususnya colitismembutuhkan semua jenis mutasi tersebut di atasdan tampaknya masih ada kerusakan genetik lain yang ulcerative berhubungan dengan meningkatnya risikoberperan namun belum ditemukan sampai saat ini. KKR. Risiko KKR tergantung rentang waktu dan luasnyaBagaimanapun juga model mutasi yang dijelaskan di inflamasi . Demikian juga pasien kanker serviks yangatas dapat menjadi landasan kerangka konsep untuk menjalani radioterapi atau pasien kanker kandung kemihmemahami proses karsinogen KKR. yang menjalani uretero- sigmoidektomi mempunyai risiko untuk mendapat KKR yang lebih tinggi . KeadaanINSTABILITAS MIKROSATELIT DAN HNPCC klinis lainnya yang berhubungan dengan KKR meliputi bakteremia oleh Streptokokus group D, infeksi skistosomalnstabilitas mikrosatelit (microsatellite instability atau MIN) haematobium dan akromegali.dimana terjadi peningkatan risiko terjadinya mutasi-mutasinoktah (point mutations) yang memengaruhi satu atau lebih Prevensi primer. Beberapa jenis obat minum telahpasangan basa DNA secara acak sepanjang genom.

3026 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS .... ..... .... Kolon normal Epitelium Adenoma Karsinoma hiperproliferatif Abnormalitas Abnormalitas lnaktivasi APC K-ras Penghapusan Penghapusan Akumulasi Janjut terhadap APC Methilation hMSH2 mutasi DCC p53 abnormalitas genetik hMSH2 hMLH1 hMLH1(Sindrom hereditas) --Gambar 2. Perubahan genetik yang terjadi selama evolusi kanker kolorektalditeliti memiliki kemampuan menghambat KKR . Di STADIUM, FAKTOR PROGNOSTIK DAN POLAantara obat-obat ini yang paling efektif adalah aspirin PENAPISANdan obat anti inflamasi non-steroid lainnya yang jugabersifat menghambat proliferasi sel melalui supresi Prognosis pasien KKR berhubungan dengan dalamnyasintesis prostaglandin . Suplemen asam fol at dan kalsium penetrasi tumor ke dinding kolon , keterlibatan KGBmenurunkan risiko timbulnya polip adenomatosa dan regional atau metastasis jauh. Semua variabel ini digabungKKR. Estrogent replacement therapy mempunyai hubungan sehingga dapat ditentukan sistem staging yang awalnyadengan penurunan risiko KKR pada perempuan . dikembangkan oleh Dukes. (Tabel 3) dan diaplikasi dalam metode klasifikasi TNH dalam hal ini, T menunjukkanPenapisan. Alasan melakukan penapisan KKR adalah kedalaman penetrasi tumor, N menandakan keterlibatan kelenjar getah bening dan M ada tidaknya metastasis jauh.untuk deteksi dini, lesi yang masih terbatas superfisialpada individu yang asimptomatik untuk meningkatkan Lesi superfisial yang tidak mencapai lapisan muskularisangka kesembuhan dari pembedahan. atau KGB dianggap sebagai stadium A (T1N0M0), tumor yang merasuk lebih dalam namun tidak menyebar ke KGB Modalitas untuk penapisan KKR di antaranya tes darah dikelompokkan sebagai stadium B1 (T2N0M0) . Bila tumorsamar feses, pemeriksaan enema barium kontras ganda. terbatas sampai lapisan muskularis disebut stadium B2Sigmoidoskopi fleksibel dan kolonoskopi. Kolonoskopi (T3N0M0) . Bila tumor menginfiltasi serosa dan KGB disebutdianggap yang paling cost effective dan dianjurkan stadium C (TxN,M 0), dan bila terdapat anak sebar di hati,dilakukan setiap 10 tahun bagi individu dengan risiko paru , atau tulang mempertegas stadium D (TxNxM 1) .sedang. Sementara untuk kelompok risiko yang lebih Bila status metastasis belum dapat dipastikan makatinggi sebaiknya dilakukan setiap 3-5 tahun . sulit menentukan stadium . Oleh karena itu pemeriksaan mikroskopik terhadap spesimen bedah sangat penting Akhir-akhir ini telah ditemukan cara-cara baru dalam menentukan stadium.untuk mengetahui adanya perubahan genetik mukosakolon dengan pemeriksaan feses di antaranya adalahpemeriksaan COX-2 pada feses.

TUMOR KOLOREKTAL 3027Tabel 3. Stadium dan Prognosis KKR Tabel 4. Prediktor Prognosis yang Buruk Setelah Operasi Total Kanker KolorektalStadium Deskripsi Kesintasan 5 tahun (%) Sebaran tumor ke KGB regionalDukes TNM Derajat histopatologi Jumlah KGB regional yang terlibat Penetrasi tumor ke dinding ususA T,NOMO Kan ker terbastas >90 Diferensiasi yang buruk (histologi) pada mukosa/ Perforasi Percepatan tumor ke jaringan sekitar submukosa lnvasi ke vena Kadar CEA > 5,0 mg/ml pra operasiB, T2NOMO Kan ker 85 Aneuploidi mencapai Kehilangan kromosom yang spesifik (misal kehilangan alela pada kromosom 18q) lapisan Catatan: CEA = Carsinoembryonic Antigen muskularis dengan metastasis ke hati dan duapertiga pasien KKRB2 Tl MONO II K a n k e r 70-80 ditemukan metastasis di hati pada waktu meninggal. cenderung KKR jarang bermetastasis ke paru . KGB superklavikula tulang atau otak tanpa ditemukan anak sebar di hati masu k atau terlebih dahulu. Pengecualian terjadi bilamana tumor dapat terletak di distal rektum, sel tumor dapat menyebar melewati lapisan melalui pleksus vena paravertebrae kemudian dapat mencapai paru atau KGB supraklavikula tanpa melewati serosa sistem vena porta. Rata-rata harapan hidup setelah ditemukan metastasis berkisar 6-9 bulan (hepatomegalic TxN,M0 Ill K a n k e r 35-65 & gangguan pada hati) atau 20-30 bulan (nodul kecil di melibatkan KGB hati yang ditandai oleh peningkatan CEA dan gambaran CT-Scan) . regional GAMBARAN KUNISD TXNXM, IV Metastasis 5 Keluhan dan Tanda 0.8 Derajat I Kebanyakan kasus KKR didiagnosis pada usia sekitar 50 tahun dan umumnya sudah memasuki stadium lanjut 0.5 sehingga prognosisnya juga buruk . Keluhan yang paling sering dirasakan pasien KKR di antaranya: perubahan pola 0.4 buang air besar, perdarahan per anus (hematokezia) dan konstipasi. 0.2 Kanker kolorektal umumnya berkembang lamban, Derajat IV keluhan dan tanda-tanda fisik timbul sebagai bagian dari 0 +-~.L-~L---IL...----1~--L~--L~_._~.._~..___. komplikasi seperti obstruksi, serta perdarahan akibat invasi lokal, dan kakeksia . Obstruksi kolon biasanya terjadi di 0 1 2 3 4 5 6 7 8 910 kolon transversum. Kolon descenden dan kolon sigmoid karena ukuran lumennya lebih kecil daripada bagian kolon Tahun setelah diagnosis ditegakkan yang lebih proksimal.Gambar 3. Nilai rata-rata relatif survival pasien kanker kolorektal Obstruksi parsial awalnya ditandai dengan nyeri Umumnya rekurensi kanker kolorektal terjadi dalam abdomen. Namun bila obstruksi total terjadi akan4 tahun setelah pembedahan sehingga harapan hidup menyebabkan nausea, muntah, distensi dan obstipasi .rata-rata 5 tahun dapat menjadi indikator kesembuhan.lndikator buruknya prognosis kanker kolorektal setelah Kanker kolorektal dapat berdarah sebagai bagian darimenjalani operasi dapat dilihat pada tabel 4. tumor yang rapuh dan mengalami ulserasi. Meskipun perdarahan umunnya tersamar namun hematokezia Kanker kolorektal umumnya menyebar ke KGBregional atau ke hati melalui sirkulasi vena portal. Hatimerupakan organ yang paling sering mendapat anaksebar KGB. Sepertiga kasus KKR yang rekuren disertai

3028 ONKOLOGI MEDIK KHUSUStimbul pada sebagian kasus. Tumor yang terletak lebih PENDEKATAN DIAGNOSISdistal umumnya disertai hematokezia atau darah dalamfeses tetapi tumor yang proksimal sering disertai dengan Prosedur Diagnosis pada Pasien dengan Gejalaanemia defesiensi besi. Keberadaan kanker kolorektal dapat dikenali dari beberapa tanda seperti: anemia mikrositik, hematokezia, nyeri perut, lnvasi lokal dari tumor menimbulkan tenesmus, berat badan turun atau perubahan defekasi, oleh sebabhematuria, infeksi saluran kemih berulang dan obstruksi itu perlu segera dilakukan pemeriksaan endoskopi atauuretra. Akut abdomen dapat terjadi jika tumor tersebut radiologi . Temuan darah samar di feses memperkuatmenimbukan perforasi . Kadang timbul fistula antara dugaan neoplasia namun bila tidak ada darah samartidakkolon dengan lambung atau usus halus. Asites maligna dapat menyingkirkan lesi neoplasma.dapat terjadi akibat invasi tumor ke lapisan serosadan sebaran ke peritoneal. Metastasis jauh ke hati Laboratorium. Umumnya pemeriksaan laboratoriumdapat menimbulkan nyeri perut, ikterus dan hipertensi pada pasien adenoma kolon memberikan hasil normal.portal. D(IV) Noninvasif 30% 5% 5%-15%Gambar 4. Klasifikasi kanker kolorektal menurut Dukes-Turnbull

TUMOR KOLOREKTAL 3029Perdarahan intermitten dan polip yang besar dapat Kolonoskopi. Kolonoskopi merupakan cara pemeriksaandideteksi melalui darah samar feses atau anemia defisiensi mukosa kolon yang sangat akurat dan dapat sekaligusbesi . melakukan biopsi pada lesi yang mencurigakan. Pemeriksaan kolon yang lengkap dapat mencapai >95%Pemeriksaan radiologi. Pemeriksaan enema barium pasien. Rasa tidak nyaman yang timbul sangat tergantungkontras ganda hanya mampu mendeteksi 50% polip pada operator untuk itu sedikit obat penenang intravenakolon dengan spesifisitas 85 %. Bagian rektosigmoid akan sangat membantu meskipun ada risiko perforasisering sulit untuk divisualisasi meskipun bila dibaca dan perdarahan, tetapi kejadian seperti ini kurang darioleh ahli radiologi senior. Oleh karena itu pemeriksaan 0,5%. Kolonoskopi dengan enema barium, diindikasikanrektosigmoidoskopi masih diperlukan. Bilamana ada lesi terutama untuk mendeteksi lesi kecil seperti adenoma.yang mencurigakan pemeriksaan kolonoskopi diperlukanuntuk biopsi. Pemeriksaan lumen barium teknik kontras Masalah biaya sering dipersoalkan pada penggunaanganda merupakan alternatif lain untuk kolonoskopi namun kolonoskopi untuk pemeriksaan penapisan . Sejumlahpemeriksaan ini sering tak bisa mendeteksi lesi berukuran studi telah membuktikan bahwa kolonoskopi merupakankecil. Enema barium cukup efektif untuk memeriksa pemeriksaan yang paling akurat dan sangat cost effectivebagian kolon di balik striktur yang tak terjangkau dengan untuk pemeriksaaan pasien yang simptomatik.pemeriksaan kolonoskopi . Kolonoskopi merupakan prosedur terbaik pada pasien sigmoid yang diperkirakan mempunyai polip kolon . Kolonoskopi mempunyai sensitivitas (95%) dan spesifisitas (99%) paling carc inoma tinggi dibanding modalitas yang lain untuk mendeteksi shouldered polip adenomatosus. Di samping itu dapat melakukan biopsi dan tindakan polipektomi untuk mengangkat margin polip. Secara endoskopi sulit untuk membedakan jenis- jenis polip secara histologi, oleh karena itu biopsi dan rectum polipektomi penting untuk menegakkan diagnosis secara histologi.Gambar 5. Gambar kanker kolon dengan menggunakanpemeriksaan barium enema Evaluasi histologi. Adenoma diklasifikasikan sesuai dengan gambaran histologi yang dominan. Yang palingGambar 6. Polip adenomatousa berbentuk sesil dan tindakan polipektomi dengan teknik lifting, snaring and cut serta pengeluaranpolip menggunakan jaring.

3030 ( ONKOLOGI MEDIK KHUSUSGambar 7. A. Polip adenomatous B. Karsinoma dengan diferensiasi baik C.Karsinoma dengan diferensiasi kurang baik. Protruding type Ip (pedunculated) lsp (semipedunculated) Is (sessile) Non-protruding type: Superficial elevated a==J Ila K Granular (LST-G) r Large lia (<10mm): 0s-O also called 0 r;:;;;-;:i Non-granular (LST-NG) Laterally spreading tumor m (LST) 0 Flat type llb .Depressed s ---i..::::::r- lie k Combination with other type.example 0 II I Ila+ lie p i Gambar 8. Klasifikasi kanker kolorektal dinisering adalah adenoma tubular (85%), adenoma Penapisan pada masyarakat luas dilakukan dengantubulovilosum (10%) dan adenom serrata (1%). Temuan beberapa cara seperti: tes darah samar dari feses dansel atipik pada adenoma dikelompokkan menjadi ringan, sigmoidoskopi. Pilihan pemeriksaan penapisan untuksedang dan berat. Gambaran atipik berat menunjukkan masyakarat luas meliputi:adanya fokus karsinomatosus namun belum menyentuhmembran basalis. Bilamana sel ganas menembus membran FOBT (Fecal Occult Blood Test) setahun sekalibasalis tapi tidak melewati muskularis mukosa disebut Sigmoidoskopi fleksibel setiap 5 tahunkarsinoma intra mukosa. Secara umum, risiko displasi berat Enema barium kontras ganda setiap 5 tahunatau adenokarsinoma berhubungan dengan ukuran polip Kolonoskopi setiap 10 tahundan dominasi jenis vilosum . Telah dibuktikan bahwa penapisan KKR denganPenapisan pada pasien tanpa gejala. Sebenarnya KKR modalitas tersebut di atas dapat mendeteksi kanker dini,dapat diobati bila terdeteksi pada stadium dini. Saat ini lebih lanjut beberapa penelitian terkini membuktikanusaha tersebut diarahkan untuk mendeteksi adenoma adanya peningkatan masa harapan hidup pasien KKR.preneoplastik dan kanker dini. Sejumlah negara sudahmemulai penapisan pada masyarakat luas sebelum ada Modalitas lain untuk penapisan KKR di antaranya virtualgejala . kolonoskopi atau kolonografi dengan memanfaatkan alat CT Scan mu/tis/ice. Cara ini sangat menjanjikan namun kemampuannya untuk mendeteksi polip berukuran < 1

TUMOR KOLOREKTAL 3031cm rendah baik spesifisitas maupun sensitivitasnya. kuratif akan mengalami rekurensi. Kemoterapi ajuvan Cara lain adalah upaya mendeteksi mutasi genetik sel- diberikan untuk menurunkan tingkat rekurensi KKR setelahsel kolon yang didapat melalui pemeriksaan feses seperti operasi . Pasien Dukes A jarang mengalami rekurensiCOX-2 dan adanya proto onkogenes semacam K-ras. sehingga tidak perlu terapi ajuvan. Pasien KKR Dukes C yang mendapat levamisol dan 5 FU secara signifikanPENATALAKSANAAN meningkatkan harapan hidup dan masa interval bebas tumor (disease free interval). Kemoterapi ajuvan tidakPerjalanan alami berpengaruh pada KKR Dukes B.Meskipun adenoma kolon merupakan lesi premaligna,namun perjalanan menjadi adenokarsinoma belum lrinotecan (CPT 11) inhibitor topoisomer dapatdiketahui. Literatur lama dari laporan pengamatan jangkapanjang menunjukkan bahwa perkembangan menjadi memperpanjang masa harapan hidup. Oxaliplatin analogadenokarsinoma dari polip 1 cm 3% setelah 5 tahun, 8% platinumjuga memperbaiki respon setelah diberikan SFUsetelah 10 tahun, dan 24% setelah 20 tahun diagnosis dan leucovorin. Manajemen KKR yang non-reseksibelditegakkan. Nd-YAG foto koagulasi laser Pertumbuhan dan potensi menjadi ganas bervariasisecara substansial. Rata-rata waktu yang dibutuhkan Self expanding metal endoluminal stentuntuk perubahan adenoma menjadi adenokarsinomaadalah 7 tahun. Laporan lain menunjukkan perubahan REFERENSIpolip adenomatosus dengan atipia berat menjadi kankermembutuhkan waktu rata-rata 4 tahun sementara bila Bresalies RS. Malignant & Premalignant Lesions of The Colon. In:atipia sedang 11 tahun. Friedman SL, McQuaid KR, Grendell JH. Current DiagnosisPengobatan & Treatment in Gastroenterology. 2\"d Ed. McGraw-Hill Co.Kemoprevensi. Obat Antiinflamasi Nonsteroid (OAIN) New York. 2004.termasuk aspirin dianggap berhubungan dengan Calvert PM, Frucht H. The Genetic of Colorectal Cancer. Ann Intpenurunan mortalitas KKR. Beberapa OAIN seperti sulindac Med. 2002;137(7): 603-12dan Celecoxib telah terbukti secara efektif menurunkan Kanaoka S, Yoshida K, Takai T, et al. Fecal COX-2 Assay is Usefulinsidens berulangnya adenoma pada pasien dengan FAP for Colorectal Cancer Screening. Gastroenterology. 2005; 128(Familial Adenomatous polyposis) . Data epidemiologi (4) Suppl 2: W1583.menunjukkan adanya penurunan risiko kanker dikalangan Mayer RJ. Gastrointestinal Tract Cancer. In: Braunwald E, Faucipemakai OAIN namun bukti yang mendukung manfaat AS, Kasper DL, Hauss SL, Longo DL, JamesonJL. Harrison'spemberian aspirin dan OAIN lainnya untuk mencegah KKR Principles of Internal Medicine. 15th Ed. McGraw-Hill. Newsporadik masih lemah. York. 2003. Sonnenberg A, Delco F, Inadomi JM. Cost effectiveness ofEndoskopi dan Operasi. Umumnya polip adenomatosus colonoscopy in screening for colorectal cancer. Ann Interndapat diangkat dengan tindakan polipektomi. Bila ukuran Med 2000;133:573<5 mm maka pengangkatan cukup dengan biopsi atau Sudoyo AW. Kanker Kolorektal Usia Muda etnik Jawa, Sunda,dengan elektrokoagulasi bipolar. Di samping polipektomi, Makassar, dan Minang di Indonesia: Kajian KlinikopatologiKKR dapat diatasi dengan operasi . lndikasi untuk dan Immunohistokimia Instabilitas Mikrosatelit. Disertasi.hemikolektomi adalah tumor di caecum, kolon asenden, Program Studi Doktor Ilmu Kedokteran. Fakultas Kedokterandan kolon transversum. Lesi di fleksura lienalis dan kolon Universitas Indonesia. Jakarta 2005desenden di atasi dengan hemikolektomi kiri. Toribara NW, Sleisenger MH. Screening for Colorectal Cancer. N Eng J Med. 1995;332(13):861-7 Tumor di sigmoid dan rektum proksimal dapat Vogestein B, Fearon ER, Hamilton SR, et al. Genetic alterationsdiangkat dengan tindakan LAR (Low Anterior Resection). during colorectal-tumor development. N Eng J MedAngka mortalitas akibat operasi sekaitar 5% tetapi 1988;319:325-32bila operasi dikerjakan secara emergensi maka angka Yamada T, Haster WL, lnadomi JM, Anderson MA, Brown RS.mortalitas menjadi lebih tinggi . Reseksi metastasis di hati Handbook of Gastroenterology. 2nd ed. Lippincot Williamsdapat memberikan hasil 25-35% rata-rata masa bebas & Wilkins. Philadelphia. 2005.tumor (disease free survival rate).Terapi Ajuvan. Sepertiga pasien yang menjalani operasi

399KANKER PANKREAS Yenny Dian AndayaniPENDAHULUAN advanced dan metastasis) walaupun sudah dilakukan tindakan yang optimal sesuai standar, angka kesintasanKanker pankreas merupakan salah satu kanker yang hanya 10-12 bu Ian untuk kasus locally advanced dan 4-6paling sukar diobati dan menduduki urutan ke 4 bulan pada kasus yang sudah mengalami metastasis.3penyebab kematian pada penderita kanker.1 Sebagianbesar penderita kanker pankreas pada saat terdiagnosis DEFINISl4• 5• 6•7sudah mengalami metastasis, atau sudah jatuh padastadium lanjut, sedangkan yang terdiagnosis pada tahap Pankreas adalah organ retroperitoneal terletak di belakangawal sangat sedikit dan hanya 8% yang bisa dilakukan lambung dan dekat duodenum. Dibedakan 2jenis kelenjartindakan operasi reseksi tumor, sehingga mengakibatkan yang berasal dari pankreas ya itu kelenjar eksokrin danangka kematian kanker pankreas sangat tinggi . The kelenjar endokrin. Kelenjar eksorin mengandung sel-American Cancer Society memperkirakan pada tahun 2006 sel asinar yang menghasilkan enzim pencernaan danditemukan 33.730 kasus kanker pankreas, dimana 32.300 sel duktal yang membentuk saluran untuk ekskresi kediantaranya meninggal dunia. Angka kesintasan 5 tahun dalam usus halus, sedangkan kelenjar endokrin berupapenderita kanker pankreas rata-rata 4%, sedangkan pada pulau langerhans yang menghasilkan hormon insulinpasien yang dilakukan tindakan reseksi meningkat menjadi dan glukagon yang mengatur gula darah. Karsinoma17%.1-2 Adenokarsinoma pankreas duktal merupakan tipe pankreas adalah .salah satu bentuk keganasan pad akanker pankreas yang banyak ditemukan, dimana 80% pankreas. Kanker pankreas ada 2 tipe yaitu yang berasallokasi lesinya terletak di bagian kepala kelenjar pankreas dari kelenjar eksokrin yaitu adenokarsinoma dan yangsehingga dapat menimbulkan gejala kuning yang progresif berasal dari kelenjar endokrin yaitu neuroendokrin.dan sering datang pada stadium dini, sedangkan bila lesi Kanker yang berasal dari kelenjar eksokrin lebih seringterletak di bagian badan dan ekor, gejala yang ditimbulkan ditemukan daripada yang berasal dari kelenjar endokrin.tidak khas sehingga sering menimbulkan kesulitan dalam lstilah kanker pankreas biasanya identik dengan kankermenegakkan diagnosis. Walaupun penderita sudah kelenjar eksokrin.ada gejala kuning akan tetapi karena kekurangan alatdiagnostik atau pengetahuan yang terbatas, penegakkan EPI DEM IOLOGIdiagnosa sering terlambat. Dari data yang ada sebagianbesar penderita kanker pankreas didiagnosis pada stadium lnsidensIVyaitu 49,5% sedangkan yang terdiagnosis pada stadium Kanker pankreas merupakan salah satu tumor ganas yangIA 0,79% dan stadium IB 2.7%.2 Terapi kanker pankreas mematikan dengan angka kesintasan hanya 4%, inilahsangat tergantung pada stadium. Ada 3 modalitas utama yang menyebabkan seorang ahli bedah sangat pesimisterapi yang sering di lakukan pada pasien kanker pankreas bila menemukan kasus kanker pankreas. 1·2·3 Di Amerikayaitu operasi reseksi, radioterapi dan kemoterapi. Tindakan Serikat pada tahun 2007 diperkirakan terdapat 37.170reseksi dilakukan pada kasus dimana tumornya masih kasus kanker pankreas dan 33.370 diantaranya meninggalterlokalisir di sekitar pankreas sedangkan untuk kasus yangsudah metastasis biasanya diberikan kemoterapi sistemik.Untuk penderita yang sudah stadium lanjut (locally

KANKER PANKREAS 3033 Ekor mutasi yaitu KRAS, p161/ CDKN2A, TP53, dan SMDA4 sedangkan gen abnormal yang lain sangat sedikit yaitupankreatikus Usus dua belas jari BRCA2, FANCC, FANCG, FBXW7, BAX, RB 1. Lebih dari 85% penderita kanker pankreas mengalami mutasi KRASGambar 1. Bagian dari kelenjar pankreas kepala, badan, ekor5 dan selalu terjadi pada codon 12, kadang-kadang codon 13 atau 61 . Protein RAS ini memainkan peranan sentraldunia.4 Kanker pankreas merupakan penyebab kematian dalam mengatur pertumbuhan sel, interaksi sinyal sel dannomor 4 di dunia, dengan rata-rata pertahun ditemukan prolifeasi sel sehingga bila terjadi mutasi gen pada KRAS28.000 kasus baru dimana sebagian besar ditemukan akan menghasilkan sel abnormal. Mutasi tumor supresorpada stadium lanjut, sedangkan di negara berkembang gen P53 juga menghasilkan sel kanker sedangkan mutasimenduduki peringkat ke 5 setelah kanker paru, kanker gen p 16 terjadi pada kromosom 9 p 21 . Beberapa penelitianlambung, kanker kolon, dan kanker payudara. Angka menggambarkan bahwa terjadinya kanker pankreas akibatkejad ian lebih banyak pada dekade 50 an dengan jenis kesalahan reaktivasi jalur sinyal yang biasanya diatur setelahkelamin laki-laki lebih banyak dari wanita. Umur antara selesainya perkembangan embrio. Selain itu terjadinya60-80 tahun yang paling banyak ditemukan yaitu 80%sedangkan umur < 40 tahun jarang.2•6 Di Amerika Serikat missed expression atau kurangnya faktor transkripsi yangrata-rata ditemukan pada usia 72 tahun. Kulit berwarnalebih banyak ditemukan dari pada kulit putih. 2 Ang ka terlibat dalam pengembangan pembentukan kelenjarkematian di negara berkembang pada laki-laki 7-9 per pankreas dan pemeliharaan homeostasis sel merupakan100.000 penduduk sedangkan pada wanita lebih rendah mekanisme yang masih dikembangkanyaitu 4,5-6 per 100.000 penduduk. Di Eropa pada tahun2006 terdapat 64.000 orang meninggal karena penyakit ETIOLOGl1·2·3·4·7ini, sementara di lnggris tahun 2000 didapatkan 7152kasus baru.8 Angka kematian juga men ingkat seiring Penyebab pasti kanker pankreas belum jelas namunmeningkatnya usia. Di Amerika Serikat pada tahun dikenal beberapa faktor risiko untuk terjadinya kanker1996 -2002 ditemukan 8% kasus pada lesi lokal, 31 % pankreas yaitu :lesi regional dan 61 % kasus kasus yang mengalamimetastasis. lnsiden di negara berkembang lebih rendah Faktor kebiasaan :dari negara maju oleh karena keterbatasan kemampuan 1. Merokokdiagnostik. Diantara negara berkembang yang paling 2. Konsumsi alkoholtinggi ditemukan kanker pankreas yaitu negara Amerika 3. Konsumsi kopi dan tehselatan dan Amerika tengah . Angka kesintasan 5 tahun 4. Cara memasak makananpada seluruh stadium adalah 5%. Lokasi kanker pankreas 5. Penggunaan obat-obatan seperti aspirin dan NSAIDpaling banyak ditemukan 65% pada bagian kepala, bagianbadan 15% dan ekor hanya ditemukan 10%.5·9 Faktor lingkungan : 1. Perokok pasifPATOGENESIS 2• 4• 7•8 2. lnfeksi 3. RadiasiBeberapa teori mengenai patogenesis kanker pankreas 4. Peptisidasudah banyak diteliti. Faktor genetik cukup memegang 5. Cadmiumperanan penting untuk terjadinya kanker pankreas. Ada4 gen yang paling banyak berperanan dan mengalami Kondisi medis penderita : 1. Diabetes melitus 2. Pankreatitis kronis 3. Kholesistitis dan kholesistektomi 4. Alergi 5. Ulkus peptikum dan gastrektomi Faktor endogen : 1. Obesitas 2. Faktor hormon 3. Stes oksidatif Pengaruh genetik : 1. Sindrom kanker herediter 2. Karsinoma pankreas familial 3. Polimorfisme

3034 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSDIAGNOSIS4·8 Tabel 1. Prevalensi Gejala Kanker Pankreas 1Untuk menegakkan diagnosa kanker pankreas cukup sulit Head of the pancreas Body and tail of thekarena selain gejala klinik yang tidak spesifik juga sangattergantung dengan lokasi lesi.4 Bila lokasi lesi terletak pancreaspada bagian kepala (caput) akan terjadi penyumbatanyang mengakibatkan pasien tampak kuning sehingga Gejala Pasien (%) Gejala Pasien (%)memudahkan untuk membantu diagnosa selanjutnya. Penurunan 92Keluhan nyeri juga tergantung letak lesi . Lesi pada berat badan Penurunan 100bagian kepala di garis tengah ke arah kanan biasanya Jaundice 82menimbulkan keluhan nyeri pada daerah kwadran atas dan Nyeri 72 berat badanepigastrium, lesi pada daerah badan (corpus) menimbulkan Anoreksia 64nyeri pada daerah tengah-tengah epigastrium dan lesi Urin berwarna 63 Nyeri 87yang berlokasi di ekor (cauda) menimbulkan nyeri pada gelapdaerah kiri abdomen. Kadang kadang tidak ditemukan Warna Faces 62 Mu al 43gejala yang khas, kebanyakan lesinya terletak pada badan pucatdan ekor. Mu al 45 Le mah 42 Muntah 37 Diagnosis kanker pankreas ditegakkan berdasarkan Muntah 37anamnesis, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang baikyang invasif maupun yang non invasif dan pemeriksaan Anoreksia 33histopatologi jaringan. Lem ah 35 Konstipasi 27Anamnesis lntoleransi 7Keluhan nyeri di daerah abdomen merupakan yang Makananpaling banyak dikeluhkan oleh penderita kanker pankreas Jaund ice 7yaitu 80%. Daerah nyeri tergantung dengan lokasi lesikebanyakan keluhan nyeri yang menjalar kebelakang . Sumber: Cancer of the pancreas and biliary tract. In: Winawer SJ,Gejala lain yang ditemukan adalah kuning (jaundice),anoreksia, kehilangan berat badan, diare dan feses yang ed. Management of gastrointestinal diseases. New York: Goberwarna pucat. Adanya keluhan buang air besar berdarahmenunjukkan adanya erosi tumor pada duodenum . PEMERIKSAAN PENUNJANG 4•7Anamnesis riwayat yang berhubungan dengan faktorresiko seperti adanya DM, gejala pankreatitis kronis, 1. Laboratorium :obesitas, merokok, konsumsi obat-obatanjangka panjang, Hiperglikemia ringan atau sedang,alkohol, kebiasaan sehari-hari dalam mengolah makanan Hiperbilirubinemia,dan jenis makanan, riwayat faktor genetik juga sangat Hiperamilasemia,penting untuk digali. Adanya DM dengan gejala nyeri, Hiperlipasemia,anoreksia, dan penurunan berat badan, 70 % sudah Hipoalbuminemia ringan,menggambarkan suatu kanker pankreas.1·2.4·8 Prothrombin time yang memanjang, Anemi normokromPemeriksaan FisikGejala klinis kanker pankreas tidak spesifik pada tahap 2a . Pemeriksaan diagnostik imag ing non invasif 3• 4·10awal, akan tetapi bila sudah ada tanda-tanda sumbatan Ultrasonografiterutama lokasi lesi pada kepala kelenjar pankreas, dari Dilakukan bilajelas ada tanda-tanda kuning,jugapemeriksaan fisik penderita tampak kuning (jaundice) untuk mendeteksi tumor yang berukuran > 2 cm,disertai dengan pruritus, Kadang kadang ditemukan adanya dilatasi dari duktus pankreas, tetapi tidakpembesaran kantong empedu (courvosier sign) pada bisa digunakan untuk deteksi dini. Sensitivitas20% kasus. Adanya ascites, hepatomegali, Virchows node 92,3% dan spesifisitas 89,1%.(left supraclavicular adenopathy), Sister Mary Joseph 's CT Scan Abdomennode (periumbilical adenopathy) menunjukkan sudah Dilakukan bila kecurigaan adanya kanker pankreas,terjadi metastasis, sedangkan adanya penyumbatan Pemeriksaan ini merupakan pemeriksaan palingpada lambung menunjukkan gejala stadium lanjut dan akurat karena dapat mendeteksi ukuran tumormempunyai prognosis yang buruk .1·2·3·4· 2-3 mm, akan tetapi tidak dapat mendeteksi keterlibatan pembuluh darah dan hati. MRI (Magnetic Resonance Imaging) Dilakukan bila penderi t a tidak bisa memakai kontras pada pemeri ksaan CT scan atau alergi terhadap kontras. Akurasi sama dengan CT scan namun membutuhkan biaya yang lebih mahal dan waktu yang lebih panjang. PET (Positron Emission Tomography) Pemeriksaan PET dapat mengklarifikasi metastase yang tidak bisa ditemukan pada CT scan, tetapi tidak lebih akurat dari CT scan. PET t idak

KANKER PANKREAS 3035 dapat membedakan kondisi inflamasi dari 3. Penanda tumor tumor. Sensitivitas 71 -87% dan spesifisitas 87%. Penanda tumor adalah salah satu pemeriksaan Kegunaan PET scan juga untuk melihat respon penunjang yang dilakukan untuk melihat atau terapi neoajuvan. menapis adanya kanker. CA 19-9 merupakan satu-2.B. Pemeriksaan invasif imaging 4• 11 satunya penanda tumor yang direkomendasi oleh EUS (Endoluminar Ultrasonografi) NACB (National Academy of Chemical Biochemistry), Pemeriksaan ini sama akuratnya dengan CT scan, EGTM (European Group on Tumor and American dan dapat mengindentifikasi metastasis jauh dan Gastroenterological Assosiation) untuk menapis keterlibatan nodus. adanya kanker pankreas. CA 19-9 juga digunakan FNA (Fine Needle Aspiration) sitologi pada EUS untuk menilai prognosis dan memonitor respon terapi Digunakan untuk mengidentifikasi lesi keganasan yang telah diberikan. Sensitivitas CA 19-9 yaitu 70- secara akurat, dimana lesi tidak bisa dideteksi 90% dan spesifisitas 90%. Penanda tumor lain yang dengan CT scan. Sensitivitas > 90% dan spesifisitas telah diteliti untuk kanker pankreas yaitu: CA 5, 50,242, hampir 100%. Resiko yang dapat terjadi pada DUPA n1 , DUPAN 2, CEA, CA72-4, HCGB, IAPP,POA,YKL pemeriksaan ini : pankreatitis, fistula, abses, as40, TUM2-PK namun tidak ada satupun memberikan perforasi. kesimpulan dapat dipakai sebagai penanda tumor Pemeriksaan ERCP (Endoscopic Retrograde kanker pankreas . kombinasi antara CA 19-9 dan Cho/angiopancreatography) pemeriksaan diagnostik pencitraan meningkatkan Dilakukan bila ada kecurigaan lokasi lesi pada nilai duga positif diagnosis kanker pankreas.4• 7•12 bagian kepala kelenjar pankreas. Dipakai untuk memasukkan stent untuk mengurangi gejala Pemeriksaan Penapisan (Screening) Dimasa kuning akibat obstruksi. Mendatang:4·12 PTHC (Percutaneus Transhepatic Cho/angiography) Dilakukan untuk memasukkan stent untuk Untuk melakukan penapisan awal kanker pankreas yang mengurangi gejala kuning akibat sumbatan lebih akurat saat ini telah dikembangkan pemeriksaan yang Percutaneus FNA sitologi menggunakan biomarker dan imaging biomoleculer. Dilakukan untuk membuat diagnosis biopsi pada jaringan, akan tetapi dapat menyebabkan Beberapa penelitian petanda serum untuk kanker perlukaan pada peritoneum sehingga perlu hati- pankreas masih dilakukan seperti : CA 242, CAM17-1, hati. Sensitivitas 69% dan spesifisitas 100%. TPS (Tissue Polypeptide Spesific Antigen), MIC-1 (serum Laparaskopi dan laparascopyc ultrasound Macrophage inhibitory Cytokine 7), Osteopontin, TIMP Merupakan modalitas diagnostik pencitraan yang 1 (Tissue Inhibitory of metal/oproteinase type 7), SELDI baru, dapat melihat tumor yang berukuran < 1 Proteomic profiling. cm pada permukaan hati. Penelitian mengenai petanda jaringan juga sedang berlangsung seperti: Methylated DNA dan Mitochondrial DNA mutations.Tabel 2. Akurasi Pemeriksaan Diagnosis Imaging pada Kanker Pankreas 1 Persentase pasien dengan Persentase pasien dengan kanker pankreas pada kanker pankreas pada 30% 10% pretest probability* pretest probability* *Sensitivitas+ Spesifitas AbnormalPemeriksaan Imaging Normal Abnormal Normal (%) (%) (%) (%) (%) (%)Dual-phase helical computed tomography 98 54 19 0.4 48 2Transabdominal ultrasonografi 83 99 90 1.9 97 7Endoscopiultrasonographyguided 92 100 95 0.9 99 3fine-needle aspiration 70 94 56 3.4 83 12ERCPMagnetic resonance 84 97 76 1.8 92 7cholangiopancreatographyPET 96 65 23 0.7 54 3*-Estimated likelihood of pancreatic cancer before testing.t -Percentage of patients with pancreatic cancer who have an abnormal test.*-Percentage of patients without pancreatic cancer who have a normal test.

3036 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSKLASIFIKASI HISTOLOGI 6•8 adalah adenokarsinoma du kta l sebany ak 80%. Jenis histologi yang mempunya i prognosis yang buruk adalahLebih dari 97% kanker pankreas berasal dari kelenjareksokrin, dengan jeni s histologi yang terbanyak cystadenocarcinoma dan acinar sel carcinoma. Berikut ini tabel klasifikasi histologi.Tabel 3. Klasifikasi Histologis Tumor Eksokrin Pankreas 1Tipe Histologis Frekuensi (%) Keterangan Kelangsungan hidup jangka panjangAdenokarsinoma duktal 80 Prognosis lebih buruk dibandingkan duktalt'arian adenokarsinoma ductal 5 Prognosis buruk 2 Prognosis burukKarsinoma tak berdiferensiasi (anaplastik) 2 Prognosis buruk <1 Prognosis burukMukosa nonkistik <1 Prognosis burukAdenoskuamosa <1 Lebih agresif dibandingkan duktal <1 Prognosis burukKarsinoma mukosa non kistik <1 Prognosis burukKarsinoma sel signet- ring <1 Prognosis mirip duktal 3 Prognosis mirip duktalKarsinoma adenoskuamosa 1-3 Pada mayoritas pasien ditemukan lesi preinvasifKarsinoma campuran duktal-endokrin 2 Prognosis bervariasiTumor sel raksasa mirip osteoklas <1 3 Sering terjadi pada wanita - prognosis lebih baikKeganasan lainnya I Tumor pada anak dan remaja dengan prognosisKisadenokarsinoma serosa relatif baikKisadenokarsinoma mukosaNeoplasma papiler-mukosa intraduktal - karsinoma invasifKarsinoma sel asinarKisadenokarsinoma sel asinarKarsinoma campuran asinar-endokrinKarsinoma pseudopapilerPankreatoblastomaTabel 4. Klasifikasi TNM dan Stadium AJCC dan Kanker Pankreas3Definisi Tumor Kelenjar Getah Bening Regional Metastasis Jauh Stadium AJCCTX : Tumor primer tidak bisa MX : metastasis IA: T1 , NO, MOdiperkirakan NX: Keterlibatan kelenjar getah jauh tidak bisa bening regional tidak bisa diperkirakan IB: T2, NO, MOTO: tidak ada bukti dari tumor diperkirakan MO : tidak adaprimer NO: tidak ada metastasis Kelenjar metastasis jauh II: T3, NO, MOTis: karsinoma in situ getah bening regional Ill: T1, N1, MO:T2, N1 , MO; N1 : Metastasis Kelenjar getah M 1: Metastasis jauh T3, N1, MOT1 : Tumor terbatas di pankreas, bening regional IV: T4, setiap N, MOukuran ~ 2 cm pN 1a: metastasis pada satu Kelenjar IVB: setiap T, setiap N, M1 getah bening regionalT2: Tumor terbatas di pankreas, pN 1b: metastasis pad a beberapaukuran > 2 cm Kelenjar getah bening regionalT3 : Tumor menyebar langsung keduodenum, duktus biliaris, ataujaringan peripankreatikT4: Tumor menyebar langsungke lambung, lien, kolon, ataupembuluh darah celiac

KANKER PANKREAS 3037STAGING diberi kombinasi meningkat 10,4 bu Ian di banding 6,3 bulan. Satu penelitian dari klinik mayo yangStaging pada kanker pankreas merupakan suatu problem, menggunakan kombinasi gemcitabine sebagaidimana staging berdasarkan patolog i baru dapat dilakukan kemoterapi dilanjutkan dengan kemoradiasi dengan cisplatin memberikan hasil yang lebih baik namunbila pasien direseksi. Untuk kanker pankreas stadium lanjut perlu diingat bahwa penggunaan 2 macam sitotoksik dapat meningkatkan efek samping.dimana tidak dapat dilakukan reseksi, staging dilakukanberdasarkan pemeriksaan diagnostik pencitraan. Staging 3. Metastasis pada organ Bila kanker pankreas sudah mengalami penyebarandapat digunakan untuk menentukan terapi dan menilai pada organ- organ lain, penatalaksanaan yang diberikan adalah kemoterapi. Perkembangan regimenprognosis. Staging yang banyak dipakai yaitu berdasarkan yang mengandung 5 FU telah banyak diteliti dan memberikan hasil yang cukup baik . Kombinasi 5klasifikasi AJCC TNM .2 3.4.s FU dengan doksorubisin, mitomisin, metotreksat dan beberapa sitotoksik yang lain juga memberiPENGOBATAN:2·4·8·13 harapan pada penderita kanker pankreas dimanaTujuan pengobatan kanker pankreas adalah mengeliminasi respons rate lebih tinggi pada yang kombinasikanker pankreas semaksimal mungkin denganmenggunakan 3 modalitas utama yaitu operasi reseksi, yaitu 17,6% dibanding dengan 5FU saja yaitu 8,4%.radioterapi, kemoterapi dan terapi kombinasi dengan Dalam tahun terakhir ini penelitian mengenaiharapan meningkatkan kualitas hidup. pemberian kemoterapi yang mengandung regimen gemcitabine pada penderita kanker pankreas banyakBerdasarkan staging terapi kanker pankreas dibagi:1. Lokal (Resectable) di publikasikan . Terjadi peningkatan respons rate Bila kanker masih di daerah pankreas.Tindakan operasi untuk kesintasan 1 tahun penderita yang diberi seperti reseksi pada kanker pankreas yang terloka lisir gemcitabine yaitu 18% dibanding hanya diberi 5 FU dapat meningkatkan kualitas hidup. Tehnik yang paling banyak digunakan adalah pankreatikoduodenektomi, yaitu 2%. Pada tahun 1997 Food and Drug Adminission sedangkan tehnik yang lain pankreatektomi distal dan pankreatektomi total. Pengangkatan yang dilakukan merekomendasikan pemberian regimen yang termasuk duodenum, lien dan duktus empedu dan mengandung gemcitabine pada penderita kanker sekurang-kurangnya 15 kelenjar getah bening . pankreas adenokarsinoma stadium lanjut. Gemcitabine Dalam beberapa tahun terakhir tindakan reseksi dapatjuga diberikan kombinasi dengan sitotoksik lain yang dilakukan lebih agresif lagi yaitu pengangkatan seperti oxaliplatin, capecitabine, docetaxel, cisplatin, pembuluh darah dan kelenjar disekitar kelenjar irinotecan. Pemberian terapi kombinasi dapat pankreas dengan tujuan menurunkan mortalitas. Untuk pasien kanker pankreas dengan lesi masih meningkatkan respons rate, namun sebelum diberikan terlokalisir dan dilakukan reseksi angka kesintasan 5 tahun dapat meningkat sampai 25%. kemoterapi kombinas i harus dipertimbangkan status performa pasien. Kombinasi gemcitabine dengan2. Locally advanced terapi molekular seperti tifarmib yang menghambat Kanker pankreas, dikatakan sudah locally advanced RAS, erlotinib sebagai penghambat tyrosine kinase bila kanker sudah menginvasi pembuluh darah daerah EGFR, cetuximab sebagai antibodi monoklonal EGFR sekitar. Terapi yang optimal pada pasien yang sudah dan bevacizumab sebagai antibodi monoklonal VEGF pada ta hap ini masih kontroversial,4 karena tidak dapat memberikan hasil yang lebih menguntungkan. lagi dilakukan reseksi sehingga memiliki keterbatasan Berikut ini adalah bagan prosedur tatalaksana penderita terapi . Pengobatan progresif yang sistemik dan kanker pankreas (Gambar 2). lokal diperlukan pada pasien ini. Pada pasien seperti ini biasanya dilakukan radioterapi, radiosensitizer, Terapi Masa Depan terapi sistemik atau terapi kombinasi dengan Untuk meningkatkan angka kesintasan penderita kanker tujuan untuk meningkatkan kesintasan . Pemberian pankreas dikembangkan terapi gen dan imunoterapi radiasi disini dimaksudkan untuk mengecilkan masa beberapa tahun terakhir. tumor. Pemberian kemoradiasi pada penderita kanker pankreas dapat meningkatkan respons rate 1. Terapi gen terapi dibanding bila hanya diberikan radiasi saja Terapi gen dapat dikombinasikan dengan kemoterapi, atau 'kemoterapi saja . Median kesintasan yang terapi gen ini mencakup: Antisense therapy Dominant negative H ras mutation, Dominant negative inhibitor of signaling.

3038 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS Diagnosis Ragu Resectable Eksplorasi Laparoskopi Unresectable Eksplorasi Laparotomy Resectable ,......... Local Systemic Resectable Unresectable diffusion Advanced Resectio Local Systemic I ERCP Advanced PTBD --;-+ diffusion Billiary bypass ~ pts with no comorbidity (duodenal bypass) .... Gaga/ Prosedur Gambar 2. Prosedur tatalaksana kanker pankreas (dikutip 13) Antiangiogenesis gene product: Terapi masa depan yang masih dikembangkan VEGF,NK4, Soluble tie, Interferon alpha/beta, yaitu Nuclear Factor kappa (NF-18), Ser kinase dan Akt/ endostatin, anigostatin phosphoinosito/=3-kinase (P/3K) pathwayGene-directed prodrug Activated Therapy (GDEPT) : REFERENSI-HSV-tk, Cytosine Deaminase, Cytochromp450subenzym28 7 1. Freelove R, Walling AD. Pancreatitic Cancer: Diagnosis and2. lmunoterapi Management: AM Fam Physician; 2006; 73(3) : 485 -492. Pemberian imunoterapi pada penderita kanker 2. Key C. Cancer of The Pankreas: SERR Kesintasan Monograph; pankreas pada pada awalnya tidak memberikan 2007: 59-66 respon yang memuaskan. Terapi ini biasanya diberikan pada penderita stadium lanjut untuk meningkatan 3. Wray CJ, Ahmad SA, Matthews JB. Surgery For Pancreatic angka kesintasan . Penelitian yang dilakukan oleh Weisenthal et al pada penderita kanker pankreas yang Cancer Recent Controversie and Cursrent Practice : sebelumnya mendapat kemoterapi memperlihatkan Gastroenterology; 2005; 128 : 1626 - 1641. hasil yang menggembirakan. Pemberian imunoterapi 4. Royal RE, Wolff RA, Crane CH. Characteristics of Pancreatic dapat berupa imunoterapi pasif melalui pemberian Exocrine Malignancies. Cancer Principle and Practice imunisasi dengan anti tumor dengan sel imun, Oncology. In: Devita Vincent Hellman Samuell, Rosenberg,s, sedangkan immunoterapi aktif dengan menggunakan Editor 8 th Edition. Philadelphia : Lippincot ; 2008 : 1088- substansi imunomodulator. Contoh immunoterapi: 1125 golongan lmunostimulator yaitu :GM GSF, IL2, IL4, IL 5. US Departement Of Health and Human Services. Cancer of 12, IL15, interferon alpha, interferon beta. the Pankreas: National Institute of Health; Nlli Publication No 10-1560. 2010: p 1-40 6. Kloppel G, Hruban RH, longnecker DS. Ductal Adenocarcinoma of the Pankreas: Tumor of the Exocrine Pankreas: 2011: p 222-229.

KANKER PANKREAS 3039Steriti R. pancreatic Cancer : Disease Prevention and Treatment ; Life Extension Foundation : 2004.Ghaneh p, Costello E, Neoptolemos JP. Biology and Management of Pancrear Cancer: Gut; 2007: 56 : 1134-1152.Gress TM. Epidemiology of Pancreatic Cancer : Exocrine Pankreas Cancer The European Pancreatic Cancer -Research Cooperative; 2004: p 14-29Goggins M, Kooppmann J, yang D, et all. National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) Guides for the the use of tumor markers in pancreatic Ductal Adeno Ca: Dept of Pathology Medicine and Oncology the Sold Goldman pancreatic cancer Research Center, John Hopkins Medical Institution; Baltimore USA: 2011Evans J. Diagnostic Prosedures Imaging Pancreatitic Ductal Adenocarcinomma : Exocrine Pankreas Cancer The European Pancreatic Cancer- Research Cooperative; 2004: 274-294Connor S and Garden OJ. Diagnostic Procedures : Staging Lapascopy for Peri Pancreatic Cancer; Exocrine Pankreas Cancer The European Pancreatic Cancer -Research Cooperative; 2004 : 296 - 307Bassi C, Salvia R, Landoni L, et al. Surgical therapy : Palliative Surgery in Unresectable Pancreatic Cancer; Exocrine Pankreas Cancer The European Pancreatic Cancer -Research Cooperative ; 2004 : 336-349.Bhattacharyya M, Lemoine NR. Novel Therapeutic Approachs : Gen therapy of pancreatic cancer; Exocrine Pankreas Cancer The European Pancreatic Cancer -Research Cooperative; 2004 : 472-483Ingo GH, WoUS. Novel Therapeutic Approachs: Immunotherapy for pancreatic cancer ; Exocrine Pankreas Cancer The European Pancreatic Cancer -Research Cooperative; 2004 : 484-

400KARSINOMA HATI Unggul BudihusodoPENDAHULUAN label 1. Angka lnsidens Kanker Hati per 100.000 Penduduk Berdasarkan Jenis Kelamin Serta WilayahKarsinoma hepatoselular (hepatocel/ular carcinoma Geografis= HCC) merupakan tumor ganas hati primer yangberasal dari hepatosit, demikian pula dengan karsinoma Wilayah Geografis lnsidens Perempuanfibrolamelar dan hepatoblastoma. Tumor ganas hati Laki-lakilainnya, kolangiokarsinoma (Cholangiocarcinoma = CC)dan sistoadenokarsinoma berasal dari sel epitel bilier, Global 14,97 5,51sedangkan angiosarkoma dan leiomiosarkoma berasal Afrikadari sel mesenkim. Dari seluruh tumor ganas hati yang 14,44 6,02pernah didiagnosis, 85% merupakan HCC; 10% CC; Afrika Timur 24,21 12,98dan 5% adalah jenis lainnya. Dalam dasawarsa terakhir Afrika Tengah 4,95 2,68terjadi perkembangan yang cukup berarti menyangkut Afrika Utara 6, 16 2,07HCC, antara lain perkembangan pada modalitas terapi Afrika Selatan 13,51 6,16yang memberikan harapan untuk sekurang-kurangnya Afrika Baratperbaikan pada kualitas hidup pasien . Asia 35,46 12,66EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO HCC Asia Timur 18,35 5,70 Asia Tenggara 2,77 1,45Karsinoma hepatoselular meliputi 5,6% dari seluruh kasus Asia Tengah Selatan 5,60 2,04kanker pada manusia serta menempati peringkat kelima Asia Barat 12,98 6,38pada laki - laki dan kesembilan pada perempuan sebagaikanker tersering di dunia, dan urutan ketiga dari kanker Kepulauan Pasifik 5,80 2,55sistem saluran cerna setelah kanker kolorektal dan kanker Eropa 2,61 1,39lambung. Tingkat kematian (rasio antara mortalitas dan 9,84 3,45insidens) HCC juga sang at tinggi, di urutan kedua setelah Eropa Timur 5,85 1,61kanker pankreas. Secara geografis, di dunia terdapat tiga Eropa Utarakelompok wilayah tingkat kekerapan HCC, yaitu tingkat Eropa Selatan 7,58 4,17kekerapan rendah (kurang dari tiga kasus per 100.000 Eropa Barat 2,06 1,64penduduk); menengah (tiga hingga sepuluh kasus per Amerika 4,80 3,68100.000 penduduk); dan tinggi (lebih dari sepuluh kasus Karibiaper 100,000 penduduk) . Tingkat kekerapan tertinggi Amerika Tengah 4,11 1,68tercatat di Asia Timur dan Tenggara serta di Afrika Tengah, Amerika Selatansedangkan yang terendah di Eropa Utara; Amerika Tengah; Amerika Serikat dan 3,60 1, 19Australia dan Selandia Baru (Tabel 1). Kanada Australia dan Selandia Baru Sumber: Bosch FX, Ribes J, Borras J. Epidemiology of primary liver Cancer. Semin Liver Dis 1999;19:271-286 Sekitar 80% dari kasus HCC di dunia berada di negara berkembang seperti Asia Timur dan Asia Tenggara serta Afrika Tengah (Sub-Sahara), yang diketahui sebagai wilayah dengan prevalensi tinggi hepatitis virus. Di negara maju

KARSINOMA HATI 3041dengan tingkat kekerapan HCC rendah atau menengah, proliferatif merespons nekroinflamasi sel hati, atau akibatprevalensi infeksi hepatitis C (HCV) berkorelasi baik dipicu oleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapadengan angka kekerapan HCC. Menarik untuk dipelajari gen yang berubah akibat HBV. Koinsidens infeksi HBVhasil pengamatan berdasarkan data dari registrasi kanker dengan pajanan agen onkogenik lain seperti aflatoksinterpilih dari seluruh dunia yang menengarai adanya dapat menyebabkan terjadinya HCC tanpa melalui sirosiskecenderungan meningkatnya kekerapan HCC di banyak hati (HCC pada hati non sirotik). Transaktivasi beberapanegara maju, sedangkan di negara-negara berkembang promoter selular atau viral tertentu oleh gen-x HBV (HBx)bahkan terjadi penurunan. Diduga hal ini berkaitan dengan dapat mengakibatkan terjadinya HCC, mungkin karenameningkatnya seroprevalensi infeksi HCV di negara maju akumulasi protein yang disandi HBx mampu menyebabkandan hasil upaya eliminasi faktor-faktor infeksi hepatitis B akselerasi proliferasi hepatosit. Dalam hal ini proliferasi(HBV) di negara berkembang. berlebihan hepatosit oleh HBx melampaui mekanisme protektif dari apoptosis sel. Genotipe HBV ditengarai HCC jarang ditemukan pada usia muda, kecuali di memiliki kemampuan yang berbeda dalam mempengaruhiwilayah yang endemik infeksi HBV serta banyak terjad i proses perjalanan penyakit. Relevansi klinis genotipe HBVtransmisi HBV perinatal. Umumnya di wilayah dengan semakin jelas diketahui. Sebagai contoh, dibandingkankekerapan HCC tinggi, umur pasien HCC 10-20 tahun lebih dengan genotipe C, genotipe B dihubungkan denganmuda daripada umur pasien HCC di wilayah dengan angka serokonversi HBeAg yang lebih awal, progresi ke sirosiskekerapan HCC rendah . Hal ini dapat dijelaskan antara lain lebih lambat, serta lebih jarang berkembang menjadikarena di wilayah dengan angka kekerapan tinggi, infeksi HCC.HBV sebagai salah satu penyebab terpenting HCC, banyakditularkan pada masa perinatal atau masa kanak-kanak, VIRUS HEPATITIS C (HCV)kemudian terjadi HCC sesudah dua-tiga dasawarsa. Padasemua populasi, kasus HCC laki-laki j auh lebih banyak Di wilayah dengan tingkat infeksi HBV rendah, infeksi HCV(dua-empat kali Ii pat) daripada kasus HCC perempuan. Di merupakan faktor risiko penting HCC. Prevalensi anti-HCVwilayah dengan angka kekerapan HCC tinggi, rasio kasus pada pasien HCC di Cina dan Afrika Selatan sekitar 30%,laki-laki dan perempuan dapat sampai delapan berbanding sedangkan di Eropa Selatan dan Jepang 70-80%. Metasatu. Masih belum jelas apakah hal ini disebabkan oleh analisis dari 32 penelitian kasus- kelola menyimpulkanlebih rentannya laki -laki terhadap timbulnya tumor, atau bahwa risiko terjadinya HCC pada pengidap infeksi HCVkarena laki -laki lebih banyak terpajan oleh faktor risiko sebesar 17 kali lipat dibandingkan dengan risiko padaHCC seperti virus hepatitis dan alkohol. bukan pengidap. Koeksistensi infeksi HCV kronik dengan infeksi HBV atau dengan peminum alkohol meliputi 20%VIRUS HEPATITIS B (HBV) dari kasus HCC. Di area hiperendemik HBV seperti Taiwan, prevalensi anti-HCV jauh lebih tinggi pada kasus HCCHubungan antara infeksi kronik HBV dengan timbulnya dengan HBsAg - negatif daripada yang HBsAg-positif.HCC terbukti kuat, baik secara epidemiologis, klinis Juga ditemukan bahwa prevalensi HCV-RNA dalam serummaupun eksperimental. Sebagian besar wilayah yang dan jaringan hati lebih tinggi pada pasien HCC denganhiperendemik HBV menunjukkan angka kekerapan HCC HBsAg-negatif dibandingkan dengan yang HBsAg-positif.yang tinggi . Di Taiwan pengidap kronis infeksi HBV Hal ini menunjukkan bahwa infeksi HCV berperan pentingmempunyai risiko untuk terjadinya HCC 102 kali lebih dalam patogenesis HCC pada pasien yang bukan pengidaptinggi daripada risiko bagi yang bukan pengidap. Juga HBV. Pada kelompok pasien penyakit hati akibat transfusiditengarai bahwa kekerapan HCC yang berkaitan dengan darah dengan anti-HCV positif, interval antara saatHBV pada anak jelas menurun setelah diterapkannya transfusi hingga terjadinya HCC dapat mencapai 29 tahun.vaksinasi HBV universal bagi anak. Umur saat terjadi Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melaluiinfeksi merupakan faktor risiko penting, karena infeksi aktivitas nekroinflamasi kronik dan sirosis hati.HBV pada usia dini berakibat akan terjadinya persistensi(kronisitas). Karsinogenisitas HBV terhadap hati mungkin Sirosis Hatiterjadi melalui proses inflamasi kronik, peningkatan Sirosis hati (SH) merupakan faktor risiko utama HCC diproliferasi hepatosit, integrasi HBV DNA ke dalam DNA dunia dan melatarbelakangi lebih dari 80% kasus HCC.sel pejamu, dan aktifitas protein spesifik-HBV berinteraksi Setiap tahun 3-5% dari pasien SH akan menderita HCC,dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatosit dan HCC merupakan penyebab utama kematian padadari kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif SH . Autopsi pada pasien SH mendapatkan 20-80% dibereplikasi menentukan tingkat karsinogenesis hati. Siklus antaranya telah menderita HCC. Pada 60-80% dari SHsel dapat diaktifkan secara tidak langsung oleh kompensasi

3042 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSmakronodular dan 3-10 % dari SH mikronodular dapat kali lipat dibandingkan dengan insidens HCC kelompokditemukan adanya HCC. Prediktor utama HCC pada SH bukan DM. lnsidens juga semakin tinggi seiring denganadalah jenis kelamin laki-laki, peningkatan kadar alfa feto Jamanya pengamatan (kurang dari lima tahun hingga lebihprotein (AFP) serum, beratnya penyakit dan tingginya dari 10 tahun). DM merupakan faktor risiko HCC tanpaaktivitas proliferasi sel hati. memandang umur, jenis kelamin dan ras, dengan angka risiko 2,16 (95% IK: 1,86- 2,52, p < 0.0001).AflatoksinAflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang Alkoholdiproduksi oleh jamur Aspergillus. Dari percobaan Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik,binatang diketahui bahwa AFB1 bersifat karsinogen. peminum berat alkohol (> 50-70 g/hari dan berlangsungMetabolit AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan lama) berisiko untuk menderita HCC melalui sirosis hatikarsinogen utama dari kelompok aflatoksin yang alkoholik. Hanya sedikit bukti adanya efek karsinogenikmampu membentuk ikatan dengan DNA maupun RNA. langsung dari alkohol. Alkoholisme juga meningkatkanSalah satu mekanisme hepatokarsinogenesisnya ialah risiko terjadinya sirosis hati dan HCC pada pengidap infeksikemampuan AFB1 menginduksi mutasi pada kodon HBV atau HCV. Sebaliknya, pada sirosis alkoholik terjadinya249 dari gen supresor tumor p53 . Beberapa penelitian HCC juga meningkat bermakna pada pasien dengandengan menggunakan biomarker di Mozambik, Afrika HBsAg-positif atau anti-HCV-positif. lni menunjukkanSelatan, Swaziland, Cina dan Taiwan menunjukkan bahwa adanya peran sinergistik alkohol terhadap infeksi HBVada hubungan kuat antara pajanan aflatoksin dalam diet maupun infeksi HCV. Acapkali penyalahgunaan alkoholdengan morbiditas dan mortalitas HCC. Risiko relatif HCC merupakan prediktor bebas untuk terjadinya HCCdengan aflatoksin saja adalah 3.4, dengan infeksi HBV pada pasien dengan hepatitis kronik atau sirosis akibatkronik risiko relatifnya 7, dan meningkat menjadi 59 bila infeksi HBV atau HCV. Efek hepatotoksik alkohol bersifatdisertai dengan kebiasaan mengonsumsi aflatoksin. dose-dependent, sehingga asupan sedikit alkohol tidak meningkatkan risiko terjadinya HCC.ObesitasSuatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900,000 FAKTOR RISIKO LAINindividu di Amerika Serikat dengan masa pengamatanselama 16 tahun mendapatkan terjadinya peningkatan Selain yang telah disebutkan di atas, bahan atau kondisiangka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hati pada lain yang merupakan faktor risiko HCC namun lebihkelompok individu dengan berat badan tertinggi (lndeks jarang dibicarakan/ditemukan, antara lain: 1). Penyakitmasa tubuh:IMT 35-40Kg/m 2) dibandingkan dengan hati autoimun (hepatitis autoimun; PBC/sirosis bilierkelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti diketahui, primer); 2). Penyakit hati metabolik (hemokromatosisobesitas merupakan faktor risiko utama untuk non-alcoholic genetik; defisiensi antitripsin-alfa1; penyakit Wilson);fatty liver disease (NAFLD), khususnya non-alcoholic 3). Kontrasepsi oral; 4). Senyawa kimia (thorotrast; vinilsteatohepatitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi klorida; nitrosamin; insektisida organoklorin; asam tanik);sirosis hati dan kemudian dapat berlanjut menjadi HCC. 5). Tembakau (masih kontroversial).Diabetes Melitus (OM) PATOLOGITelah lama ditengarai bahwa DM merupakan faktor risikobaik untuk penyakit hati kronik maupun untuk HCC Secara makroskopis biasanya tumor berwarna putih, padat,melalui terjadinya perlemakan hati dan steatohepatitis kadang nekrotik kehijauan atau hemoragik. Acap kalinon-alkoholik (NASH). Di samping itu, DM dihubungkan ditemukan trombus tumor di dalam vena hepatika ataudengan peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth porta intrahepatik. Pembagian atas tipe morfologisnyafactors (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial adalah: 1. ekspansif, dengan batas yang jelas, 2. infiltratif,untuk kanker. lndikasi kuatnya asosiasi antara DM dan HCC menyebar/menjalar; 3. multifokal.terlihat dari banyak penelitian, antara lain penelitian kasus-kelola oleh Hassan dkk. yang melaporkan bahwa dari 115 Tipe ekspansif lebih sering ditemukan pada hatikasus HCC dan 230 pasien non-HCC, rasio odd dari DM non-sirotik. Menurut WHO secara histologik HCC dapatsebesar 4,3, meskipun diakui bahwa sebagian dari kasus diklasifikasikan berdasarkan organisasi struktural selDM sebelumnya sudah menderita sirosis hati. Penelitian tumor sebagai berikut: 1). Trabekular (sinusoidal), 2).kohort besar oleh El Serag dkk. yang melibatkan 173,643 Pseudoglandular (asiner), 3). Kompak (padat), 4. Sirouspasien DM dan 650,620 pasien bukan DM menemukanbahwa insidens HCC pada kelompok DM lebih dari dua Karakteristik terpenting untuk memastikan HCC pada

KARSINOMA HATI 3043tumor yang diameternya lebih kecil dari 1,5 cm adalah Temuan fisik tersering pada HCC adalah hepatomegalimemastikan bahwa sebagian besar tumor terdiri dari dengan atau tanpa 'bruit' hepatik, splenomegali, asites,karsinoma yang berdiferensiasi baik, dengan sedikit atipia ikterus, demam dan atrofi otot. Sebagian dari pasienselular atau struktural. Bila tumor ini berproliferasi, berbagai yang dirujuk ke rumah sakit karena perdarahan varisesvariasi histologik beserta de-diferensiasinya dapat terlihat esofagus atau peritonitis bakterial spontan (SBP) ternyatadi dalam nodul yang sama. Nodul kankeryang berdiameter sudah menderita HCC. Pada suatu laporan serial nekropsikurang dari 1 cm seluruhnya terdiri dari jaringan kanker didapatkan bahwa 50% dari pasien HCC telah menderitayang berdiferensiasi baik. Bila diameter tumor antara 1-3 asites hemoragik, yang jarang ditemukan pada pasiencm, 40% dari nodulnya terdiri atas lebih dari 2 jaringan sirosis hati saja . Pada 10% hingga 40% pasien dapatkanker dengan derajat diferensiasi yang berbeda-beda. ditemukan hiperkolesterolemia akibat dari berkurangnya produksi enzim beta-hidroksimetilglutaril koenzim-APENYEBARAN reduktase, karena tiadanya kontrol umpan balik yang normal pada sel hepatoma.Metastasis intrahepatik dapat melalui pembuluhdarah, saluran limfe atau infiltrasi langsung . Metastasis PATOGENESIS MOLEKULAR HCCekstrahepatik dapat melibatkan vena hepatika, vena portaatau vena kava . Dapat terjadi metastasis pada varises Mekanisme karsinogenesis HCC belum sepenuhnyaesofagus dan di paru . Metastasis sistemik seperti ke diketahui. Apapun agen penyebabnya, transformasikelenjar getah bening di porta hepatis tidakjarang terjadi, maligna hepatosit, dapat terjadi melalui peningkatandan dapat juga sampai di mediastinum. Bila sampai di perputaran (turnover) sel hati yang diinduksi oleh cederaperitoneum, dapat menimbulkan asites hemoragik, yang (injury) dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasiberarti sudah memasuki stadium terminal. dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan genetik seperti perubahan kromosom, aktivasiKARAKTERISTIK KUNIS onkogen selular atau inaktivasi gen supresor tumor, yang mungkin bersama dengan kurang baiknya penangananDi Indonesia (khususnya di Jakarta) HCC ditemukan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-tersering pada median umur antara 50 dan 60 tahun, faktor pertumbuhan dan angiogenik. Hepatitis virusdengan predominasi pada laki-laki. Rasio antara kasus laki- kronik, alkohol dan penyakit hati metabolik sepertilaki dan perempuan berkisar antara 2 - 6: 1. Manifestasi hemokromatosis dan defisisiensi antitripsin-alfa1, mungkinklinisnya sangat bervariasi, dari asimtomatik hingga yang menjalankan peranannya terutama melaluijalur ini (cederagejala dan tandanya sangat jelas dan disertai gagal hati . kronik, regenerasi, dan sirosis). Dilaporkan bahwa HBV danGejala yang paling sering dikeluhkan adalah nyeri atau mungkin jug a HCV dalam keadaan tertentu juga berperanperasaan tak nyaman di kuadran kanan -atas abdomen. langsung pada patogenesis molekular HCC. AflatoksinPasien sirosis hati yang makin memburuk kondisinya, dapat menginduksi mutasi pada gen supresor tumordisertai keluhan nyeri di kuadran kanan atas; atau teraba p53 dan ini menunjukkan bahwa faktor lingkungan jugapembengkakan lokal di hepar patut dicurigai menderita berperan pada tingkat molekular untuk berlangsungnyaHCC. Demikian pula bila tidak terjadi perbaikan pada asites, proses hepato karsinogenesis.perdarahan varises atau pre-koma setelah diberi terapiyang adekuat; atau pasien penyakit hati kronik dengan Hilangnya heterozigositas (LOH= lost ofheterozygosity)HbsAg atau anti-HCV positifyang mengalami perburukan juga dihubungkan dengan inaktivasi gen supresor tumor.kondisi secara mendadak. Juga harus diwaspadai bila ada LOH atau delesi alelik adalah hilangnya satu salinankeluhan rasa penuh di abdomen disertai perasaan lesu, (kopi) dari bagian tertentu suatu genom. Pada manusia,penurunan berat badan dengan atau tanpa demam. LOH dapat terjadi di banyak bagian kromosom . lnfeksi HBV dihubungkan dengan kelainan di kromosom 17 atau Keluhan gastrointestinal lain adalah anoreksia, pada lokasi di dekat gen p53. Pada kasus HCC, lokasikembung, konstipasi atau diare. Sesak napas dapat integrasi HBV DNA di dalam kromosom sangat bervariasidirasakan akibat besarnya tumor yang menekan diafragma, (acak). Oleh karena itu, HBV mungkin berperan sebagaiatau karena sudah ada metastasis di paru. Sebagian besar agen mutagenik insersional non-selektif. lntegrasi acappasien HCC sudah menderita sirosis hati, baik yang kali menyebabkan terjadinya beberapa perubahan danmasih dalam stadium kompensasi, maupun yang sudah selanjutnya mengakibatkan proses translokasi, duplikasimenunjukkan tanda-tanda gagal hati seperti malaise, terbalik, penghapusan (delesi) dan rekombinasi. Semuaanoreksia, penurunan berat badan dan ikterus. perubahan ini dapat berakibat hilangnya gen-gen supresi tumor maupun gen-gen selular penting lain. Dengan

3044 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSanalisis Southern blot, potongan (sekuen ) HBV yang Ultrasonografi Abdomentelah terintegrasi ditemukan di dalam jaringan tumor/ Untuk meminimalkan kesalahan hasil pemeriksaan AFP,HCC, tidak ditemukan di luar jaringan tumor. Produk gen pasien sirosis hati dianjurkan menjalani pemeriksaanX dari HBV, lazim disebut HBx, dapat berfungsi sebagai USG setiap tiga bulan. Untuk tumor kecil pada pasientransaktivator transkripsional dari berbagai gen selular dengan risiko tinggi USG lebih sensitif dari pada AFPyang berhubungan dengan kontrol pertumbuhan . lni serum berulang. Sensitivitas USG untuk neoplasma hatimenimbulkan hipotesis bahwa HBx mungkin terlibat pada berkisar antara 70% hingga 80%. Tampilan USG yanghepatokarsinogenesis oleh HBV. khas untuk HCC kecil adalah gambaran mosaik, formasi septum, bagian perifer sonolusen (ber-'halo'), bayangan Di wilayah endemik HBV ditemukan hubungan yang lateral yang dibentuk oleh pseudokapsul fibrotik, sertabersifat dose-dependent antara pajanan AFB1 dalam penyangatan eko posterior. Berbeda dari tumor metastasis,diet dengan mutasi pada kodon 249 dari p53. Mutasi HCC dengan diamete r kurang dari dua sentimeterini spesifik untuk HCC dan tidak memerlukan integrasi mempunyai gambaran bentuk cincin yang khas. USG colorHBV ke dalam DNA tumo r. Mutasi gen p53 terjadi pada Doppler sangat berguna untuk membedakan HCC darisekitar 30% kasus HCC di dunia, dengan frekuensi dan tumor hepatik lain. Tumor yang berada di bagian atas-tipe mutasi yang berbeda menu rut wilayah geografik dan belakang lobus kanan mungkin tidak dapat terdeteksietiologi tumornya. oleh USG. Demikian juga yang be rukuran terlalu kecil dan isoekoik. lnfeksi kronik HCV dapat berujung pada HCC setelahberlangsung puluhan tahun dan umumnya didahului oleh Modalitas imaging lain seperti CT-scan, MRI danterjadinya siros is. lni menunj ukkan peranan penting dari angiografi kadang diperlukan untuk mendeteksi HCC,proses cedera hati kronik diikuti oleh regenerasi dan sirosis namun karena beberapa kelebihannya, USG masih tetappada proses hepatokarsinogenesis oleh HCV. merupakan alat diagnostik yang paling populer dan bermanfaat. Selain yang disebutkan di atas, mekanismekarsinogenesis HCC jug a dikaitkan dengan peran dari 1). Strategi Penapisan (Screening) dan SurveilansTelomerase, 2). Insulin-like growth factors (IGFs), 3). Penapisan dimaksudkan sebaga i aplikasi pemeriksaanInsulin receptor substrate 1 (IRS1). diagnostik pada populasi umum, sedangkan surveilans adalah aplikasi berulang pemeriksaan diagnostik pada Untuk proliferasi HCC yang diduga berperan penting populasi yang berisiko untuk suatu penyakit sebelum adaadalah vascular endothelial growth factor (VEGF) dan bukti bahwa penyakit tersebut sudah terjadi.basic fibroblast growth factor (bFGF), berkat perankeduanya pada proses angiogenesis. Karena sebagian dari pasien HCC, dengan atau tanpa sirosis, adalah tanpa gejala; untuk deteksi dini HCCPEMERIKSAAN PENYARING diperlukan strategi khusus terutama bag i pasien sirosis hati dengan HBsAg atau anti-HCV positif. BerdasarkanPenanda Tumor lamanya waktu penggandaan (doubling time) diameter HCC yang berkisar antara 3 sampai 12 bulan (rerata 6Alfa-fetoprotein (AFP) adalah protein serum normal bulan), dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan AFPyang disintesis oleh sel hati fetal, sel yolk-sac dan sedikit serum dan USG abdomen setiap 3 hingga 6 bulan bagisekali oleh saluran gastrointestinal fetal. Rentang normal pasien sirosis maupun hepatitis kronik B atau C. Cara iniAFP serum adalah 0-20 ng/ml. Kadar AFP meningkat pada di Jepang terbukti dapat menurunkan jumlah pasien HCC60% sampai 70% dari pasien HCC, dan kadar lebih dari yang terlambat dideteksi dan sebaliknya meningkatkan400 ng/ml adalah diagnostik atau sangat sugestif untu k identifikasi tumor kecil (dini). Namun hingga kini masihHCC. Nilai normal dapat ditemukanjuga pada HCC stadium belum jelas apakah dengan demikian juga terjadilanjut. Hasil positif-palsu dapat juga ditemukan oleh penurunan mortalitas (liver-related mortality).hepatitis akut atau kronik dan pada kehamilan . Penandatumor lain untuk HCC adalah des-gamma carboxy DIAGNOSISprothrombin (DCP) atau PIVKA-2, yang kadarnyameningkat pada hingga 91 % dari pasien HCC, namunjuga Untuk tumor dengan diameter lebih dari 2 cm, adanyadapat meningkat pada defisisiensi vitamin K, hepatitis penyakit hati kronik, hipervaskularisasi arterial dari nodulkronik aktif atau metastasis kars inoma . Ada beberapa (dengan CT atau MRI) serta kadar AFP serum ~ 400 ng/lagi penanda HCC, seperti AFP-L3 (suatu subfraksi AFP), ml memenuhi kriteria diagnostik (Tabel 2).alfa-L-fucosidase serum, dll., tetapi tidak ada yang memilikiagregat sensitifitas & spesifisitas melebihi AFP, AFP -L3dan PIVKA-2.

KARSINOMA HATI 3045 Tabel 2. Kriteria Diagnostik HCC Menurut Barcelona sering kambuh meskipun sudah menjalani reseksi bedah EASL Conference kuratif. Pilihan terapi ditetapkan berdasarkan atas ada Kriteria sito-histologis tidaknya sirosis, jumlah dan ukuran tumor, serta derajat Kriteria non-invasif (khusus untuk pasien sirosis hati): pemburukan hepatik. Untuk menilai status klinis, sistem Kriteria radiologis: koinsidens 2 cara pencitraan (USG/CT- skor Child-Pugh menunjukkan estimasi yang akurat mengenai kesintasan pasien. Telaah mengenai terapi spiral/MRl/angiografi) HCC menemukan sejumlah kesulitan karena terbatasnya - Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial penelitian dengan kontrol yang membandingkan efikasi terapi bedah atau terapi ablatif lokoregional, di samping Kriteria kombinasi : satu cara pencitraan dengan kadar besarnya heterogenitas kesintasan kelompok kontrol pada AFP serum: berbagai penelitian individual. - Lesi fokal > 2 cm dengan hipervaskularisasi arterial Reseksi Hepatik - Kadar AFP serum ~ 400 ng/ml Untuk pasien dalam kelompok non-sirosis yang biasanya Diagnosis histologis diperlukan bila tidak ada mempunyai fungsi hati normal pilihan utama terapi adalahkontraindikasi (untuk lesi berdiameter >2 cm) dan reseksi hepatik. Namun untuk pasien sirosis diperlukandiagnosis pasti diperlukan untuk menetapkan pilihan kriteria seleksi karena operasi dapat memicu timbulnyaterapi. gagaI hati yang dapat menurunkan angka harapan hid up. Parameter yang dapat digunakan untuk seleksi adalah Untuk tumor berdiameter kurang dari 2 cm, sulit skor Child-Pugh dan derajat hipertensi portal atau kadar bilirubin serum dan derajat hipertensi portal saja. Subjekmenegakkan diagnosis secara non -invasif karena berisiko dengan bilirubin normal tanpa hipertensi portal yangtinggi terjadinya diagnosis negatif palsu akibat belum bermakna, harapan hidup 5 tahunnya dapat mencapaimatangnya vaskularisasi arterial pada nodul. Bila dengan 70%. Kontraindikasi tindakan ini adalah adanya metastasiscara imaging dan biopsi tidak diperoleh diagnosis definitif, ekstrahepatik, HCC difus atau multifokal, sirosis stadiumsebaiknya ditindaklanjuti dengan pemeriksaan imaging lanjut dan penyakit penyerta yang dapat memengaruhiserial setiap 3 bulan sampai diagnosis dapat ditegakkan. ketahanan pasien menjalani operasi.SISTEM STAGING Transplantasi HatiDalam staging klinis HCC terdapat pemilahan pasien Bagi pasien HCC dan sirosis hati, transplantasi hatiatas kelompok-kelompok yang prognosisnya berbeda, memberikan kemungkinan untuk menyingkirkan tumor danberdasarkan parameter klinis, biokimiawi dan radiologis menggantikan parenkim hati yang mengalami disfungsi.yang tersedia . Si stem staging yang ideal seharusnya juga Dilaporkan kesintasan 3 tahun mencapai 80%, bahkanmencantumkan penilaian ekstensi tumor, derajat gangguan dengan perbaikan seleksi pasien dan terapi perioperatiffungsi hati, keadaan umum pasien serta keefektifan terapi. dengan obat antiviral seperti lamivudin, ribavirin danSebagian besar pasien HCC adalah pasien sirosis yangjuga mengurangi harapan hidup. Sistem yang banyak interferon dapat dicapai kesintasan 5 tahun sebesardigunakan untuk menilai status fungsional hati dan 92%. Kematian pasca transplantasi tersering disebabkanprediksi prognosis pasien sirosis adalah sistem klasifikasiChild-Turcotte-Pugh, tetapi sistem ini tidak ditujukan oleh rekurensi tumor di dalam maupun di luar transplan .untuk penilaian staging HCC. Beberapa sistem yang dapat Rekurensi tumor bahkan mungkin diperkuat oleh obatdipakai untuk staging HCC adalah : antirejeksi yang harus diberikan. Tumor yang berdiameter kurang dari 3cm lebih jarang kambuh dibandingkan Tumor-Node-Metastases (TNM) Staging System dengan tumor yang diameternya lebih dari 5 cm. Okuda Staging System Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) Scoring Ablasi Tumor Perkutan System Chinese University Prognostic Index (CUPI) Destruksi dari sel neoplastik dapat dicapai dengan Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Staging System bahan kimia (alkohol, asam asetat) atau dengan memodifikasi suhunya (radiofrequency, microwave, laserTERA Pl dan cryoablation). lnjeksi etanol perkutan (PEI) merupakan teknik terpilih untuk tumor kecil karena efikasinya tinggi,Karena sirosis hati yang melatarbelakanginya serta efek sampingnya rendah serta relatif murah. Dasartingginya kekerapan multi-nodularitas, resektabilitas kerjanya adalah menimbulkan dehidrasi, nekrosis, oklusiHCC sangat rendah . Di samping itu kanker ini juga vaskular dan fibrosis. Untuk tumor kecil (diameter< 5 cm) pada pasien sirosis Child-Pugh A, kesintasan 5 tahun dapat

3046 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSmencapai 50%. PEI bermanfaat untuk pasien dengan tumor yang berpotensi kuratif (reseksi, transplantasi dan PEI).kecil namun resektabilitasnya terbatas karena adanyasirosis hati non-Child A. USG abdomen secara periodi k merupakan cara terbaik Radiofrequency ablation (RFA) menunjukkan angka untuk survei lans HCC, namun be lum jelas pengaruhkeberhasilan yang lebih tinggi daripada PEI dan efikasinyatertinggi untuk tumor yang lebih besar dari 3 cm, namun surveillance terhadap mortalitas spesifik-penyakit. Stadiumtetap tidak berpengaruh terhadap hara pan hid up pasien.Selain itu, RFA lebih mahal dan efek sampingnya lebih tumor, kondisi umum kesehatan, fungsi hati dan intervensibanyak dibandingkan dengan PEI. spesifik memengaruhi progno si s pasien HCC. Pada Guna mencegah terjadinya rekurensi tumor, pemberianasam poliprenoik (polyprenoic acid) selama 12 bulan kelompok kasus terseleksi, cang kok hati menghasilkandilaporkan dapat menurunkan ang ka reku rensi pada bulanke-38 secara bermakna dibandingkan dengan kelompok kesintasan lebih baik daripada reseksi hepatik maupunplasebo (kelompok plasebo 49%; kelompok terapi PEI ataureseks i kuratif 22%). PEI. Satu -satunya terapi paliatif yang terbukti mampuTerapi Paliatif meningkatkan harapan hidup pasien HCC stadiumSebagian besar pasien HCC didiagnosis pada stadiummenengah-lanjut (intermediate-advanced stage) yang tidak menengah/lanjut adalah TACE.ada terapi standarnya. Berdasarkan meta anali sis, padastadium ini hanya TAE/TACE (transarterial embolization/ REFERENSIchemo embolization) saja yang menunjukkan penurunanpertumbuhan tumor sert a dapat meningkatkan harapan Aguayo A, Patt YZ. Liver cancer. Clinics Liver Dis 2001; 5(2) :hidup pasien dengan HCC yang t idak resektabel. TACE 479-507.dengan frekuensi 3 hingga 4 kali setahun dianjurkan padapasien yang fungsi hatinya cukup bai k (Child-Pugh A) serta Bruix J. Trea tme nt of hepatocellular carcin oma. AASLDtumor multi nodular asimtomatik tanpa invasi vaskular atau postgraduate course 2004. Boston USA; October 29-30, 2004,penyebaran ekstrahepatik, yang tidak dapat diterapi secara p 172-6.radikal. Sebaliknya bagi pasien yang dalam keadaan gaga Ihati (Child-Pugh B-C}, serangan iskemik akibat terapi ini Co lo m bo M. Hepa toce llul ar carc ino m a. In : McDon a lddapat mengakibatkan efe k samping yang berat. JWD, Bu rro ughs AK, Feagan BG, eds. Evid ence-based gastroenterology and hepatology. 2nd edn, 2004. Malden: Adapun beberapa jenis te rapi lain untuk HCC Blackwell Publishing, p 517-25.yang tidak resektabel seperti imunote rapi denganinterferon, terapi antiestrogen, antiandrogen, oktreotid, Colombo M, Iavarone M. Epidemiology, risk factors and screeningradiasi internal, kemote rapi arterial atau sistemik masih strategies for hepatocellular carcinoma. In: Arroyo V, Fornsmemerlukan penel itian lebih lanjut untuk mendapatkan X, Garcia-Pagan JC, Rodes J, eds. Progress in the treatment ofpenilaian yang meyakin kan. liver diseases. Barcelona: Ars Medica; 2003, p 279-89.KESIMPULAN Colombo M. Malignant neoplasms of the liver. In: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC, eds. Schiff's diseases of the liver, 9th edn,Sebagian besar HCC terj adi pada sirosi s hati yang volume 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003,disebabkan oleh faktor risiko yang sudah dikenal dan p 1377-403.dapat dicegah (HBV, HCV, alkohol , dan NASH). lnfeksiHBV dan HCV adalah penyebab terpenting HCC. Fa ktor El-Serag HB. The epidemiology and natural course of hepatocellularlingkungan seperti aflato ksin ikut berperan dalam proses carcinoma. AASLD postgraduate course 2004. Boston USA;transformasi pada patogenesi s molekular HCC. Semakin October 29-30, 2004, p 159-76.banyak bukti bahwa obesitas dan diabetes melitus adalahfaktor risiko untuk HCC. Ip EWK, Fong J. Hepa tocellular carcinoma: current surgical management. In: Arroyo V, Foms X, Garcia-Pagan JC, Rodes Sebagian besar kasus HCC berprognosis buruk karena J, eds. Progress in the treatment of liver diseases. Barcelona :tumor yang besar/ganda dan penyakit hati yang lanjut Ars Medica; 2003, p 297-325.serta ketiadaan atau ketidakmampuan penerapan terapi Kao JH, Chen DS. Changing d isease burd en of hepatocellular carcinoma in the Far East and Southeast Asia. Liver Int 2005; 25: 696-703. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of treatment for hepatocellular carcinoma. In : Arroyo V, Foms X, Garcia-Pagan JC, Rodes J, eds. Progress in the treatment of liver diseases. Barcelona : Ars Medica; 2003, p 341-52. Lo CM, Fan ST. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma . Brit J Surg 2004; 91: 131-3. Matsunami H, Shimizu J, Lynch SV, et al. Liver transplantation as a therapeutic option for hepatocellular carcinoma. Oncology 2002; 62 (suppl. 1) : 82-6. Sherlock S, Dooley J. Hepatic tumours. In: Sherlock S, Dooley J, eds. Diseases of the liver and biliary system,lQ•h edn. London: Blackwell Science; 1997, p 531-59.

401KARSINOMA OVARIUM Dody Ranuhardy, Resti Mulya SariPENDAHULUAN Data RS Kanker Dharmais memperlihatkan adanya peningkatan jumlah kejadian kanker ovarium . SelamaKanker (karsinoma) ovarium merupakan salah satu periode tahun 2002 sampai tahun 2005 didapatkan 114penyakit kanker yang sering ditemukan. Kanker ovarium kasus baru, sementara pada tahun 2006 ditemukan 64dapat berasal dari sel germinal, epitelial atau sel granulosa/ kasus baru dan menempati urutan kedua kasus kankersel teka. Sebagian besar jenis histologi kanker ovarium ginekologi terbanyak di RS Dharmais setelah kankermerupakan jenis adenokarsinoma serosa dan musinosa.1 serviks. Data tahun 2009 memperlihatkan adanya 105 kejadian baru kanker ovarium sebanyak 105 kasus Beberapa studi menggunakan analisis mutasi (6,86%) dari keseluruhan 1530 kasus kanker yang adakomprehensif memperlihatkan bahwa 15% wanita dengan dan menempati urutan kelima terbanyak . Tahun 2010kanker (karsinoma) ovarium ternyata memiliki mutasi gen dilaporkan sebanyak 113 kasus baru dari total 1722BRCA1 dan mutasi gen BCRA2 sebesar 5%. Sebagian besar kasus baru (6,56%) dan menempati urutan keempat kasusmutasi gen BRCA2 ini terdeteksi pada wanita berusia lebih kanker terbanyak setelah kanker payudara, kanker serviksdari 60 tahun sementara 90% dari mutasi gen BRCA 1 dan kanker paru .4 Jenis histopatologis terbanyak adalahterdeteksi pada wanita berusia kurang dari 60 tahun . karsinoma epitelial (90%), selebihnya terdiri dari Germ cellTanpa memperhatikan faktor riwayat keluarga dengan tumor, stromal tumor dan Mixed mullerian tumor.keganasan ovarium, dilaporkan sebanyak 20-25% populasiwanita penderita kanker ovarium yang berusia 41-50 tahun Kesintasan pasien kanker ovarium ini sangatmemiliki mutasi pada gen BRCA1 atau BRCA2.1 tergantung pada stadium saat diagnosis awal penyakit. Kesintasan pasien kanker ovarium stadium I sebesar 80-DEFINISI 90% sementara untuk stadium IV sekitar 25%. Oleh karena lebih dari 70% wanita datang dalam keadaan stadiumKarsinoma ovarium merupakan salah satu penyakit lanjut, sehingga kesintasan 5 tahun secara keseluruhankeganasan yang ditemukan pada organ reproduksi hanya berkisar 30%. Keterlambatan diagnosis ini jugawanita . Karsinoma ovarium hampir selalu berasal dari sel dipengaruhi oleh tidak adanya gejala spesifik yangepitelial, dapatjuga berasal dari sel epitel coelomic (contoh mengawali penyakit ini sehingga sebagian besar kasuskarsinoma peritoneal).1 datang setelah ada gejala berat maupun gejala komplikasi (kelainan ginjal, obstruksi, dan sebagainya) .5EPI DEM IOLOGI PATOGENESISKanker (karsinoma) ovarium merupakan penyebab kematian Kanker ovarium merupakan salah satu keganasan yangtertinggi diantara seluruh kanker ginekologi lainnya dengan dapat terjadi pada sistem resproduksi wanita. Patogenesisperkiraan jumlah kasus baru sebanyak 25.400 kasus dan terjadinya kanker ini bersifat multifaktorial, terdapat peranjumlah kematian sebanyak 14.300 kasus di Amerika Serikat faktor genetik dan faktor lingkungan. Proses angiogenesistahun 2003.2 Selama periode tahun 1999-2001 (3 tahun) di- memegang peranan penting pada patogenesis terjadinyalaporkan sebanyak 3991 kasus baru kanker ovarium di Korea.3 kanker ovarium.

3048 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS Angiogenesis merupakan proses bertahap yang berkurangnya nafsu makan. Keluhan lain yang mungkinmelibatkan beberapa sel pembuluh darah termasuk timbul adalah perubahan pola menstruasi maupundiantaranya sel endotel, pericytes dan sel otot polos perdarahan pervaginam. Beberapa pasien dapat datangpembuluh darah .7 Pada keadaan fisiologis normal, dengan gejala akibat metastasis kanker seperti: keluhanangiogenesis berperan pada saat proses pengiriman nyeri perut bawah, nyeri tulang belakang serta nyeri saathormon selama siklus reproduksi .8 Sel tumor dapat buang air kecil. 13memicu proses angiogenesis melalui produksi extracellulergrowth factor. Pada kanker ovariumjuga dilaporkan adanya ETIOLOGIpeningkatan produksi proangiogenic growth factor. 7•8 Beberapa faktor predisposisi terjadinya kanker ovarium Beberapa proangiogenic growth factor, termasuk adalah sebagai berikut13:diantaranya: Fibroblast Growth Factor (FGF), Platelet 1. Geografis, kanker ovarium banyak dilaporkan padaDerived Growth Factor (PDGF) dan Vascular EndothelGrowth Factor (VEGF) merupakan mediator yang penting wanita yang tinggal di daerah industri.pada proses angiogenesis .9 Growth Factor ini akan 2. Genetik, Mutasi dari DNA repair genes (BRCA-1,berikatan dengan reseptor Tirosin kinase. ReseptorFGF, Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR) akan BRCA-2, MLH-1, MSH-2, PMS-1 dan PMS-2) dilaporkandiekspresikan di sel endotel dan sel otot polos pembuluh sebesar 10-15% pad a kasus kanker ovarium.darah sementara reseptor PDGF, Platelet Derived Growth 3. Riwayat menderita kanker endometrium maupunFactor (PDGFR) akan diekspresikan di sel pericytes dan kanker payudara meningkatkan risiko untuk menderitasel otot polos pembuluh darah. Reseptor VEGF, Vascular kanker ovarium .Endothel Growth Factor (VEGFR) akan diekspresikan di 4. Riwayat nulipara dengan inncessant ovulationsel endotel. 7•10-12 merupakan faktor risiko terjadinya kanker ovarium. Endometriosis merupakan faktor risiko independen terjadinya kanker ovarium. 5. Faktor lingkungan, kebiasaan merokok dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium. ----Internal os DIAGNOSIS Cervix-C--- External os Terhadap pasien yang memiliki gejala yang mengarah pada -vagina kanker ovarium dilakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik yang teliti. Anamnesis ditujukan untuk mencari ...:.____Labium minus faktor predisposisi dan riwayat penyakit kanker di keluarga. Pemeriksaan fisik bertujuan untuk mencari Gambar 1. Anatomi sistem reproduksi normal wanita 6 adanya kelainan klinis berupa massa tumor di abdomen, ada tidaknya asites, tanda obstruksi saluran kencingGEJALA DAN TANDA (hidronefrosis) serta gejala klinis lainnya. Pemeriksaan laboratorium darah yang diperlukan termasuk: darahUsaha yang dilakukan untuk mencari modalitas skrining perifer lengkap dan kimia klinik meliputi fungsi ginjal,yang baik untuk kanker ovarium difokuskan pada asam urat, fungsi hati . Pemeriksaan kadar {3-Humanpenggunaan ultrasonografi dan penanda tumor karena chorionic gonadotropin (~-hCG), a-fetoprotein (a-FP) dansebagian besar kanker ovarium stadium dini tidak memiliki kadar LOH (Lactate Dehydrogenase) diperlukanjuga padagejala yang khas.5 kecurigaan adanya kanker sel germinal. Pemeriksaan penanda tumor CA-125 diperlukan pada saat awal Kebanyakan pasien datang ke dokter sudah dalam diagnosis dan digunakan juga sebagai monitoringkeadaan lanjut, dapat disertai dengan keluhan di saluran keberhasilan pengobatan. 13pencernaan berupa: rasa tidak nyaman di perut, kembung,perut membesar, konstipasi, mual dan muntah serta Pemeriksaan pencitraan dilakukan untuk menunjang pemeriksaan klinis, antara lain pemeriksaan ultrasonografi dan CT scan abdomen-pelvis. Diagnosis ditegakkan melalui pemeriksaan hisopatologi dari biopsi jaringan/ massa tumor yang diperoleh melalui tindakan laparotomi atau laparoskopi .13

KARSINOMA OVARIUM 3049KLASIFIKASI dipertimbangkan kemoterapi tunggal dengan carboplatin sebanyak 4-6 siklus.13Berdasarkan jenis histologi kanker ovarium, dilaporkanjenis kanker ovarium jenis epitelial merupakan kasus Untuk kanker ovarium stadium II, Ill dan IV, dilakukan tindakan pembedahan untuk mengangkat massa tumorterbanyak, yaitu jenis serous cystadenocarcinoma (75- sebanyak mungkin termasuk daerah yang mengalami metastasis, diikuti dengan tindakan kemoterapi.80%).13 Berdasarkan analisis data rekam medik RS KankerDharmais, dilaporkan sebanyak 85% pasien kanker ovarium Kemoterapi berbasis platinum merupakan dasaryang berobat memiliki jenis histologi epitelial (jenis pengobatan sistemik pada kanker ovarium stadium lanjut. Kombinasi Platinum (cisplatin atau carboplatin) denganserosa, musinosa, clear cell, endometrioid dan unclassified) Paclitaxel merupakan pengobatan standar kanker ovariumsementara sisanya sebanyak 15% termasuk dalam jenis non jenis epitelial. Kemoterapi dapat diberikan secara intravenaepitelial (disgerminoma, endotelial).14 Penentuan staging maupun intraperitoneal pada pasien terseleksi. Kemoterapi dengan kombinasi Platinum (cisplatin atau carboplatinkanker ovarium epitelial didasarkan pada klasisfikasi FIGO dengan AUC 5-6) dan Paclitaxel (135-175 mg/m2) dapat diberikan setiap 3 minggu, sebanyak 6-8 siklus.13dan AJCC (American Joint Comittee on Cancer) .15 Mempertimbangkan bahwa jenis kanker ovariumPENATALAKSANAAN sangat sensitif terhadap pemberian kemoterapi (80%) dan kenyataan bahwa angka kekambuhan dalam waktuSebagian besar pasien terdiagnosis pada stadium lanjut 2 tahun sebesar 50% dan angka kematian dalam 5 tahundan ditatalaksana melalui tindakan pembedahan yang sebesar 75%, kiranya menjadi penting bagi klinisi untukdiikuti dengan kombinasi kemoterapi berbasis platinum.Walaupun sebagian besar pasien pada awal pengobatan mendeteksi status dari platinum free interval dari pasienmemperlihatkan respons yang baik terhadap pengobatannamun kebanyakan pasien juga mengalami kekambuhan sehingga klinisi dapat menentukan jenis pengobatan linipenyakit dan meninggal akibat penyakit yang resisten kedua yang akan diberikan.17pengobatan .16 Definisi platinum sensitive adalah pasien yang Pasien yang dicurigai menderita kanker ovariumdilakukan tindakan operasi diagnostik dengan teknik mendapatkan kemoterapi lini pertama berbasis platinum yang mengalami kekambuhan dalam waktu lebih darisurgical staging evaluation yang meliputi : 6 bulan setelah remisi dari pengobatan kemoterapi lini1. Pengangkatan massa kanker secara utuh bila pertama . Dikatakan platinum resistant apabila pasien memungkinkan dan pemeriksaan potong beku . yang mendapatkan pengobatan kemoterapi lini pertama2. Eksplorasi dan pemeriksaan sitologi cairan di dalam berbasis platinum mengalami kekambuhan dalam 6 bulan rongga peritoneum, bila ditemukan. setelah remisi dari pengobatan kemoterapi lini pertama.3. Eksplorasi sistemik terhadap seluruh organ viseral dan Sementara dikatakan platinum refractory apabila pasien peritoneum. Dilakukan biopsi terhadap daerah yang mengalami perlengketan dan curiga keganasan. mengalami progresivitas atau tidak berespon terhadap pengobatan kemoterapi lini pertama berbasis platinum.7•154. Evaluasi dan biopsi serta pemeriksaan sitologi Respon terhadap pemberian kemoterapi lini kedua pada terhadap diafragma. masing-masing kelompok berdasarkan kategori platinum5. Eksplorasi daerah omentum. free interval adalah: 50-60%, 20-30% dan 10%.186. Eksplorasi rongga retroperitoneum untuk menilai Pasien kanker ovarium yang resisten terhadap pelvis dan kelenjar getah bening paraaorta. Bila pengobatan berbasis platinum dapat diberikan kemoterapi ditemukan pembesaran kelenjar getah bening tunggal dengan jenis obat: etoposide, taxan, topotecan, paraaorta dilakukan pemeriksaan potong beku. Bila gemcitabine, vinorelbine, liposomal doxorubicin dan hasil pemeriksaan potong beku negatif dilakukan oxaliplatin. Umumnya respons terhadap pengobatan ini limfadenektomi kelenjar paraaorta dan pelvik .13 berkisar kurang lebih 20%.19.20 Pada kanker ovarium stadium IA dan IB, grade 1,dilakukan tindakan ooforektomi unilateral pada wanita Berkembangnya klon sel yang resisten memaksa kitapremenopause dan diikuti dengan evaluasi pelvis dan untuk menemukan modalitas pengobatan yang baik dan dapat ditoleransi baik berdasarkan pengetahuan mengenaipenilaian kadar CA-125. Tindakan bilateral salphyngo- mekanisme resistensi . Salah satu obat sitostatika baru,ooforectomy (BSO) yang diikuti dengan pengobatan oxaliplatin, menunjukkan tidak adanya resistensi silang terhadap cisplatin atau carboplatin pada pasien kankerkemoterapi dilakukan pada kanker ovarium stadium IA,IB (grade 2 dan 3) serta stadium IC. Kemoterapi dengan ovarium, baik invitro maupun invivo.21kombinasi carboplatin dan paclitaxel sebanyak 3-6 siklusdirekomendasikan pada kondisi ini, namun dapat juga Saat ini terdapat berberapa regimen ycing lebih kurang efektif untuk mengobati kanker ovarium resisten platinum seperti Folfox 4 (ORR 29%), Gemox/Gemcitabine-

3050 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSoxaliplatin (ORR 26%), docetaxel-vinolrebine (ORR 23,9%) Gefitinib), anti VEGF (bevacizumab) maupun anti HER2 (transtuzumab) namun hasilnya belum menggembirakan,dan single agent capecitabine (ORR 9%).22 dengan response rate berkisar 10-15%.23 Menyadari betapa sulitnya menghadapi kankerovarium stadium lanjut, diperlukan terobosan berupa KOMPLIKASIpendekatan pengobatan terbaru pada pasien kankerovarium stadium lanjut, meliputi 23: Komplikasi yang dapat ditimbulkan dari kanker ovarium bergantung kepada stadium dan besarnya massa kanker1. Terapi konsolidasi dan maintenance tersebut. Komplikasi lokal dapat berupa timbulnya cairan di rongga peritoneum akibat gangguan aliran sistem2. Kemoterapi intraperitoneal kelenjar getah bening peritoneal, dapat pula terjadi3. Regimen kemoterapi kombinasi baru obstruksi usus akibat penekanan massa kanker ke usus.4. Pengembangan obat sitostatika terbaru Gangguan fungsi ginjal yang disertai dengan kondisi5. Terapi target molekular anuria dan uremia dapat terjadi bila terjadi penekanan massa kanker ke ginjal yang disertai dengan hidronefrosis. Terapi konsolidasi berupa pemberian kemoterapi Selain komplikasi lokal, dapat pula terjadi penyebaran kedosis tinggi dengan dukungan transplantasi sumsum organ lain yang jauh (paru, tulang, dan sebagainya) .tulang maupun PBSCT (Peripheral Blood Stem Cell PENCEGAHANTransplantation) ternyata tidak berdampak terhadap Wanita dengan riwayat keluarga menderita kankerkesintasan secara keseluruhan. ovarium jenis epitelial memiliki risiko 2 kali lebih besar untuk menderita kanker ovarium epitelial dibandingkan Terapi maintenance difokuskan pada pemberian dengan wanita lain, demikian juga dengan wanita yang memiliki riwayat keluarga menderita kanker payudarakemoterapi tunggal untuk jangka panjang. Diharapkan maupun kanker ovarium juga memiliki risiko 2 kali lebih besar dibanding dengan wanita normal lainnya. Risikometode ini dapat meningkatkan PFS (Progression Free untuk menderita kanker ovarium pada saat usia mencapaiSurvival) dan menurunkan angka kekambuhan penyakit. 70 tahun pada wanita yang memiliki mutasi gen BRCA1Terapi maintenance menggunakan topotecan, interferon meningkat sebesar 20-60%. Risiko ini juga meningkat pada wanita yang memiliki gen BRCA2 yang mencapai usia 70alfa maupun vaksin dengan target CA-125 ternyata tidak tahun, sebesar 10-35%.13meningkatkan kesintasan setelah kemoterapi. Uji klinis yang Terhadap kelompok wanita yang memiliki riwayatmembandingkan pemberian terapi maintenance dengan keluarga menderita kanker ovarium maupun riwayat menderita kanker lain sebelumnya disarankan untukPaclitaxel 12 bulan dan 3 bulan, terbukti meningkatkan menjalani konseling genetik dan tindakan profilaksis. Tindakan profilaksis dengan ooforektomi dapat disarankanPFS namun tidak memperbaiki overall survival rate.13·24•25 pada mereka yang memiliki risiko tinggi menderita kankerKemoterapi maintenance dengan Paclitaxel dapat ovarium meskipun tidak memberikan proteksi yang absolut. Evaluasi berkala penanda tumor CA-125 maupundiberikan setiap 28 hari selama 12 bulan. 13 evaluasi ultrasonografi transvaginaljuga belum ditetapkan Pemberian kemoterapi intraperitoneal didasarkan sebagai modalitas skrining yang akurat.13pada pemikiran bahwa alur penyebaran utama kanker PROGNOSISadalah di dalam rongga peritoneum. Melalui pemberianobat kemoterapi intraperitoneal diharapkan dapat Prognosis lebih dipengaruhi oleh luas dan stadium kankermeningkatkan konsentrasi obat pada residu tumor untuk ovarium dibandingkan dengan jenis histologinya. Luasnyajangka waktu yang lebih lama karena ternyata tindakan massa kanker yang masih dapat dilakukan tindakan bed ah juga sangat mempengaruhi prognosis penyakit. 13debulking untuk mengecilkan massa kanker juga memilikiketerbatasan. Beberapa komplikasi seperti peritonitis, nyeriperut, mual dan muntah serta perforasi usus dapat terjadisebagai komplikasi tindakan kemoterapi intraperitonealsehingga diperlukan keahlian khusus dan pengalamanyang cukup. 23 Beberapa regimen kemoterapi terbaru diantaranyakombinasi 2 atau 3 macam obat, sebagai contoh :gem cit abi ne-ca rbo p Iati n, d ocetaxe I-ca rbo pl ati n,encapsulated doxoru bici n-ca rboplati n, topoteca n-ci splati n/ca rboplati n, pacl itaxel-ca rbo plati n-epi ru bi ci n,palitaxel-carboplatin-gemcitabine, paclitaxel-carboplatin-encapsulated doxorubicin.23 Obat sitostatika terbaru yang masih dalam penelitianadalah: epothilones, TLK 286, yondelis (ET 7.3) danpemetrexed. Berbagai uji klinik fase 2 dan sebagian fase 3pada terapi target molekular saat ini masih terus berlangsungdengan menggunakan obat-obat anti EGF (Erlotinib/

KARSINOMA OVARIUM 3051REFER ENS IHodgson S, Foulkes W, Eng C, Maher E. Reproductive Systems. A practical guide for human cancer genetic 3'd edition. New York. Cambridge University Press. 2007; p.89-104.Jemal A. Murray T. Samuel A. Cancer Statistics. Ca Cancer J Clin.2003;53:p.5-26.Hai Rim Shin. Nationwide Cancer Incidence in Korea, 1999-2001. First result using the National Cancer Incidence Data Base. Cancer Res Treat.2005;37:p.325-331.Data Rekam Medik RS Kanker DharmaisDevita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA. Cancer:Principle and practice of oncology 81h edition.Philadelpia.Lippincot Williams & Wilkins.2008;p.674-675.Functions of the female reproductive organs. Available online on http:// nursingcrib.com/nursing-notes-reviewer/maternal-child-health/ functions-of-the-female-reproductive-organs/. Update June 18, 2008.Ferrara N, Kerbel RS. Angiogenesis as therapeutic target.Nature. 2005;438(7070):p.967-974.Martin L, Schilder R. Novel approach in advancing the treatment of epithelial ovarian cancer: the role of angiogenesis inhibition. J Clin Oneal 2007;25(20):p.2894-2901.Hilberg F, Roth GJ, Krssak M. BIBF 1120: Triple angiokinase inhibitor with sustained receptor blockade and good antitumor efficacy.Cancer Res. 2008.;68(12):p.4774-4782.Cao Y, Cao R. Hendlund EM. Regulation of tumor angiogenesis and metastasis by FGF and PDGF signaling pathway. J Mol Med.2008;86(7):p.785-789.Jain RK, Booth MF. What bring pericytes to tumor vessels. J Clin Invest.2003;112(8): p.1134-1136.Presta M, Dell Era, Mitola S, Moroni E, Ronca R, Rusnati M. Fibroblast growth factor/ fibroblast growth factor system in angiogenesis.Cytokine Growth Factor Rev.2005;16(2):p.159- 178.Memarzadeh S, Berek JS. Gynecologic Cancer. In: Casciato DA, editor.Manual of clinical oncology 61h edition.Philadelpia. Lippincot Williams & Wilkins.2004;p.265-297.Ranuhardy D, Lismawati. Karakteristik dan penatalaksanaan kanker ovarium Rumah Sakit Kanker Dharmais periode Juli-Desember 2009.Herdrich K, Weinberger H. Selected scheduleds in therapy of malignant tumour 15'h edition.Baxter.2010;p.338-341.Canistra SA. Cancer of the Ovary. N Engl J Med.1993;329:p.1550- 1559.Colombo N, Parma G, Bocciolone L, et al. Role of chemotherapy in relapsed ovarian cancer.Crit.Rv.Oncol. Haematol.1993;32:p.221-228.Markman M, Bookman MA. Second line treatment of ovarian cancer. The oncologist.2000;5:p.26-35.Sabbatini P.Spriggs D. Salvage therapy for ovarian cancer. Oncology (Hw1tingt).1997;11:p.95-105.Ozols RF.Update of the NCCN ovarian cancer practice guidelines. Oncology (Huntingt).1997;11:95-105.Pendyala L, Creaven Pj . In vitro yoxicity, protein binding, red blood cell partitioning and biotransformation of oxaliplatin. Cancer res.1993;53:p.5970-5976.Risdrin D, Philips KA, Friedlander M.A phase II trial of capecitabine in heavily pretreated platinum resitant ovarian cancer.Gynaecologic oncology.2004;93:p.417-921.Ranuhardy D. Perkembangan mutakhir kemoterapi pada kanker ovarium.Simposium Medical Mnnngement of Cn11cer nnd Thrombosis.25-27 Juni 2010.Surabaya.Ozols RF.Chalenges for chemotherapy in ovarian cancer.Annals of oncology.2006;17(5):p.181-187.Aletti Gd, Gallenberg MM, Cliby WA, Jatoi A, Hartmann LC.Current management strategies for ovarian cancer. Mayo Clin Proc.2007;82(6):p.751-770.

402KARSINOMA SERVIKS Hilman Tadjoedin, Sri AgustiniPENDAHULUAN Tub1 uterusKarsinoma serviks (selanjutnya kami sebut sebagai Cavity ofkanker) adalah keganasan di daerah leher rahim, yang bodyumumnya memberikan gejala perdarahan per vaginayang abnormal, meskipun dalam beberapa kasus ----Orifisium internamungkin tidak terdapat gejala yang menonjol sampaididapatkan kanker stadium lanjut. 1 Prinsip pengobatan ----Orifisium eksternakanker serviks terdiri dari pembedahan pada stadiumawal, serta kemoterapi dan radioterapi pada stadium Vaginalanjut. Gambar 1. Topografi serviks terhadap bagian atas vagina dan Penapisan Pap smear dapat mengidentifikasi posterior uterusperubahan yang berpotensi pra kanker. Pengobatan lesidisplasia derajat tinggi dapat mencegah perkembangan EPIDEMIOLOGI 3•5kanker. Di negara maju penerapan luas program penapisankanker serviks telah mengurang i kejadian hingga lebih Di seluruh dunia, kanker serviks adalah kanker palingdari 50%. mematikan kelima pada wanita . Kanker ini mengenai sekitar 16 dari 100.000 wanita per tahun dan membunuh lnfeksi human papillomavirus (HPV) merupakan sekitar 9 dari 100.000 per tahun dan sekitar 80% kankerfaktor penting dalam perkembangan hampir semua serviks terjadi di negara berkembang. Di seluruh dunia,kasus kanker serviksY Meskipun vaksin HPV berperan diperkirakan terdapat 473 .000 kasus kanker serviks padaefektif terhadap dua galur (strain) HPV yang saat ini tahun 2008 dan 253.500 kematian per tahun .menyebabkan sekitar 70% kanker serviks, namun karenavaksin hanya mencakup beberapa jenis HPV yang berisiko Di Amerika Serikat (AS), kanker serviks adalah kankertinggi menyebabkan kanker, maka para wanita harus tetap urutan nomor 8 yang ditemukan pada wanita. Padamelakukan penapisan Pap Smear secara teratur meskipun tahun 1998, sekitar 12.800 wanita didiagnosis di AS dantelah mendapatkan vaksinasi. 4.800 pasien telah meninggal. Pada tahun 2008 di AS diperkirakan 11 .000 kasus baru didiagnosis dan sekitarDEFINISIServiks adalah bagian rahim yang menyempit danbergabung dengan bagian atas vagina . Jenis kankerserviks terbanyak berasal dari sel skuamosa, yaitu selgepeng yang melapisi leher rahim . Urutan berikutnyaadalah kanker jenis adenokarsinoma, berasal dari epitelkelenjar. Jarang ditemukan sel lain penyebab kankerserviks .1

KARSINOMA SERVIKS 30533.870 orang meninggal dunia akibat kanker serviks. Angka pada peningkatan ekspresi gen E6 dan E7. Fungsi produkkejadian dan kematian akibat kanker serviks di Amerika E6 dan E7 selama infeksi HPVyang produktif adalah untukSerikat dapat ditekan menjadi setengah dari angka menekanjalur regulasi pertumbuhan sel dan memodifikasikejadian dan kematian akibat penyakit ini di belahan lingkungan seluler untuk memfasilitasi replikasi virus.dunia lain. Keberhasilan menekan kejadian kanker di atas Prociuk E6 dan E7 menderegulasi siklus pertumbuhanadalah dicapai dengan melakukan program penapisan sel inang dengan mengikat dan menginaktivasi 2 proteinPap smear. penekan tumor; protein penekan tumor (p53), dan produk gen retinoblastoma (pRb). Prociuk gen E6 HPV terikat ke Terdapat pengurangan angka kematian sebesar 42% p53 dan menargetkannya untuk degradasi cepat. Sebagaipada tahun 1988-1997 berkat program penapisan National konsekuensi , aktivitas normal p53 yang memerintahHealth Service yang diterapkan pada kelompok risiko penahanan G1, apoptosis, dan reparasi DNA dihentikan.tertinggi, yaitu umur 25-49 tahun. HPV risiko rendah protein E6 tidak mengikat p53 pada tingkat yang dapat dideteksi dan tidak memiliki pengaruh Di Indonesia angka kejadian kanker serviks di dapatkan pada stabilitas p53 in vitro. HPV produk gen E7 terikat kedari rekam medik Rumah Sakit Kanker Dharmais, pada p53 dan ikatan ini mengganggu kompleks p53 dan faktortahun 2009 dan 2010 dengan prevalensi masing-masing: transkripsi seluler E2F-1, menghasilkan pembebasan E2F-1,16,5% dan 17,2% dan menempati urutan kedua dari 10 yang memungkinkan terjadinya transkripsi gen dimanakanker terbanyak pada rumah sakit tersebut. produknya dibutuhkan sel untuk memasuki fase S dari siklus sel. Prociuk gen E7 juga berkaitan dengan proteinPATOGENESIS 13 seluler interaktif secara mitosis, seperti eye/in E. Hasilnya merupakan stimulasi sintesis DNA seluler dan proliferasiTransmisi HPV terjadi secara primer melalui kontak kulit sel. Protein E7 dari tipe HPV risiko rendah mengikat p53dengan kulit. Sel basal dari epitel gepeng berlapis dapat dengan menurunkan afinitas. Selanjutnya, produk gen ESterinfeksi oleh HPV. Sel lainnya lebih resisten. Terdapat menginduksi peningkatan aktivitas mitogen-teraktivasidugaan bahwa siklus replikasi HPV dimula i saat virus protein kinase, oleh karena itu respon seluler terhadapmemasuki lapisan basal epitel. lnfeksi HPV di lapisan pertumbuhan dan faktor diferensiasi meningkat. Hasilbasal epitel cenderung membutuhkan abrasi ringan atau ini mengakibatkan proliferasi berkesinambungan danmikrotrauma epidermis. Sesaat setelah memasuki sel keterlambatan diferensiasi dari sel inang.inang, DNA HPV bereplikasi ke permukaan epitel. Padalapisan basal, replikasi virus dianggap tidak produktif, lnaktivasi protein p53 dan pRb dapat memberikandan virus mengembangkan dirinya sendiri sebagai low- peningkatan proliferasi dan instabilitas genom. Sebagaicopy-number episome menggunakan mesin replikasi DNA konsekuensi, sel inang berakumulasi lebih banyak daninang untuk mensintesis DNA HPV rata -rata satu kali per lebih banyak merusak DNA yang tidak dapat diperbaiki,siklus sel. Pada keratinosit yang berdiferensiasi di lapisan mengarah ke sel kanker yang telah bertransformasi .suprabasal epitel, virus bertukar menjadi mode siklus- Sebagai tambahan terhadap efek dari aktivasi onkogenberputar dari replikasi DNA, mengamplifikasikan DNA dan instabilitas kromosom, mekanisme potensialHPV ke high-copy number, mensintesis protein kapsid dan berkontribusi terhadap transformasi termasuk metilasimenyebabkan virus berkumpul. virus dan DNA seluler, aktivasi telomerase, serta faktorBiologi Molekular pada Karsinoma Serviks hormon dan imunogenetik.Kanker serviks merupakan contoh yang paling dapatdimengerti tentang bagaimana infeksi virus dapat PATOFISIOLOGImengarah kepada keganasan. Mekanisme molekular dariinfeksi HPV onkogenik ditunjukkan pada gambar 2. Tipe Patogenesis kanker serviks diawali dengan infeksi HPVHPV risiko tinggi dapat dibedakan dengan tipe HPV risiko - pada epitel serviks selama hubungan seksual. Walaupunrendah melalui struktur dan fungsi dari produk E6 dan E7. persentase wanita muda yang aktif secara seksualPada lesi jinak yang disebabkan HPV, virus DNA berlokasi dan terpajan oleh infeksi HPV t inggi , sangat sedikitpada ekstra kromosom di dalam nukleus. yang berkembang menjadi kanker serviks. Beberapa studi menunjukkan bahwa beberapa wanita berhasil Pada neoplasma intrapitel tingkat tinggi dan kanker menyingkirkan infeksi HPV, diduga melalui sistem imuninvasif, DNA-HPV umumnya bergabung dengan genom kompeten . Hampir 90% lesi berkurang secara spontaninang. lntegrasi DNA-HPV mengganggu atau menghapus antara 12 hingga 36 bulan. Faktor lain seperti predisposisiregio E2, dan menyebabkan hilangnya fungsi ekspresi. genetik, frekuensi infeksi berulang, variasi genetik intratipeHal ini mengganggu fungsi E2 yang secara normal antara tipe HPV, ko-infeksi dengan lebih dari satu tipe HP\/.menghentikan transkripsi gen E6 dan E7, dan mengarah

3054 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS Protein penekan t umor Apoptosis Penahanan Gl Reparasi DNA Gl Protein penekan tumor Siklus sel: ~I® M perubahan jalur S regulasi Onkoprotein HPV E7 G2 Instabilitas Genom '---~> I Sel kanker Proliferasi sel Gambar 2. Mekanisme molekular dari infeksi onkogen HPV Faktor hormonjuga dapat memengaruhi kemampuan penyebaran virus, dan sebagian besar dari lesi tersebutpejamu untuk menyingkirkan infeksi HPV. Bukti pentingnya berkurang secara spontan. Progresivitas untuk menjadisistem imun pejamu dalam mencegah perkembangan lesi derajat-tinggi (Cl N 2/ 3) dan akhirnya kanker invasifpenyakit serviks didapat dari analisis infeksi HPV pada biasanya berhubungan dengan konversi genom viruswanita dengan HIV positif. lnfeksi HPV dengan virus dari bentuk episom menjadi bentuk yang terintegrasi,tipe risiko tinggi, infeksi HPV persisten dan adanya lesi bersamaan dengan inaktivasi atau penghapusan regio E2intraepitel gepeng, merupakan hal yang biasa pada dan ekspresi produk gen E6/ E7. Beberapa peneliti telahkelompok imunokompromais dibanding dengan wanita menghubungkan tipe HPV dengan derajat diferensiasi CINimunokompeten. dan menunjukkan bahwa CIN 1 dan CIN 2/3 merupakan proses yang berbeda, dengan CIN 1 mengindikasikan Respon imun seluler pejamu dimediasi dengan sel T infeksi menular seksual HPV, sedangkan CIN 2 atau CIN 3sitotoksik dan membutuhkan interaksi epitop virus dengan menjadi satu-satunya prekursor kanker serviks yang nyata.molekul histokompabilitas kelas I. Respons imun humoral Progresi menuju kanker biasanya mengambil waktu dalamjuga berkembang, tetapi kadar lokal dari imunoglobulin periode 10 hingga 20 tahun . Beberapa lesi menjadi kankerG (lgG) spesifik-HPV dan lgA di jaringan tidak berkaitan lebih cepat, bahkan dalam dua tahun sudah terjadi.dengan pembersihan virus. Namun, kadar sistemiklgA spesifik-HPV telah berkaitan dengan pembersihan GEJALA DAN TANDA1·2virus. Kontrasnya, kadar lgG sistemik spesifik HPV tel ahterdeteksi lebih sering pada pasien dengan infeksi HPV Kanker serviks stadium awal dapat tanpa disertai gejalapersisten . apa pun. Perdarahan per vagina, perdarahan kontak atau massa vagina (lebih jarang) dapat menunjukkan adanya Sejarah kanker serviks merupakan proses penyakit keganasan. keluhan nyeri derajat sedang ketika melakukanberkesinambungan yang secara bertahap berkembang hubungan seksual dan keluarnya cairan vagina adalahdari neoplasia intrapitel serviks ringan (CIN) hingga ke gejala dari kanker serviks. Pada penyakit stadium lanjut,neoplasia dengan derajat lebih buruk (CIN 2 atau CIN 3) metastasis dapat ditemukan di abdomen, paru atau didan akhirnya menjadi kanker invasif. tempat lain. Gejala kanker serviks stadium lanjut dapat meliputi hilangnya nafsu makan, penurunan berat badan, Masuk akal jika infeksi HPV yang terjadi pada awal kelelahan, nyeri panggul , nyeri punggung, nyeri kaki,kehidupan, dapat bertahan, dan berhubungan dengan pembengkakan kaki, perdarahan vagina, didapatkannyatransformasi sel promosi lain, serta dapat mengarah fistel vagina, dan fraktur.kepada perkembangan bertahap untuk menjadi penyakityang lebih buruk. Model untuk perkembangan kankerserviks ditampilkan pada gambar 2. Displasia ringan dansedang berkaitan dengan replikasi virus berlanjut dan

KARSINOMA SERVIKS 3055Infeksi HPV Infeksi HPV Disreg ulasi CIN Ka nkerse rviks persisten sel uler derajat tinggi in vas if Faktor immunologik inang Faktor genetik inang; perubahan genetik seluler; ko-karsinogenGambar 3. Model untuk perkembangan kanker serviksETIOLOGI 1-2•8•10 HPV yang biasanya tidak berhubungan dengan kanker serviks. Namun, terdapat kemungkinan untuk memilikilnfeksi human papillomavirus (HPV) dengan tipe risiko beberapa galur pada saat yang sama, termasuk HPVyangtinggi telah terbukti menjadi faktor penting dalam dapat menyebabkan kanker serviks bersama denganperkembangan kanker serviks. DNA HPV dapat dideteksi HPV yang menyebabkan kutil. Paradigma medis yangpada hampir semua kasus kanker serviks. Tidak semua d iterima secara resmi oleh American Cancer Societypenyebab kanker serviks dapat diketahui. Beberapa faktor (ACS) dan organisasi lainnya, adalah bahwa pasien haruslain juga diduga terlibat. Di bawah ini dijabarkan dugaan telah terinfeksi HPV sebelum menderita kanker servikspenyebab kanker serviks beserta faktor lainnya. dan dianggap sebagai penyakit menular seksual tetapi ternyata kebanyakan wanita terinfeksi HPV risiko tinggilnfeksi Human Papillomavirus (HPV) tidak mempunyai riwayat kanker serviks [16] . Penggunaan kondom mengurangi risiko penularan HPV. Pada laki-lakiMenu rut Centers for Disease Control and Prevention (CDC) tidak ada uji yang tersedia secara komersial untuk HPV,di AS, setiap tahun ada lebih dari 6,2 juta baru infeksi meskipun HPV diperkirakan tumbuh terutama dalam epitelHPV pada laki-laki dan perempuan, di mana 10 persen sekitar glans penis dan membersihkan daerah ini menjadiakan terus berkembang menjadi displasia persisten atau tindakan preventif.kanker serviks. Pada awalnya, HPV dianggap sebagaipenyebab influenza, tetapi ternyata dari sisi infeksi menjadi Ko-faktorpenyebab penyakit menular seksual. Hal ini menjadi sangat American Cancer Society mengeluarkan daftar faktor risikoumum dan memengaruhi sekitar 80 persen dari semua untuk terjadinya kanker serviks selain infeksi HPV, yaituorang yang aktif secara seksual, baik yang simptomatik : merokok, infeksi HIV, infeksi klamidia, faktor makanan,ataupun tidak . Faktor risiko yang paling penting dalam kontrasepsi hormonal, kehamilan multipel, paparanperkembangan kanker serviks adalah infeksi dengan jenis terhadap hormon obat dietilstilbestrol, dan riwayatHPV risiko tinggi. Virus kanker bekerja dengan memicu keluarga kanker serviks.perubahan pada sel-sel leher rahim, yang dapat mengarahpada perkembangan neoplasia intraepitel serviks, dan Hubungan seksual pertama usia muda, kehamilandapat menyebabkan kanker.Wanita yang memiliki banyak pertama, diperbesar oleh penggunaan dini kontrasepsipasangan seksual (atau yang berhubungan seks dengan oral, dan faktor risiko genetik yang mungkin terkait denganpria yang memiliki banyak mitra lain) memiliki risiko lebih HLA-B7 yang keseluruhannya dihubungkan dengan risikobesar terinfeksi HPV.10·11 Sebanyak 15 dari 150 subtipe HPV menderita kanker serviks.yang diakui ada yang diklasifikasikan sebagai HPV jenisrisiko tinggi subtipe (16, 18 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, Bel um ada bukti yang mendukung pernyataan bahwa58, 59, 68, 73, dan 82), 3 subtipe sebagai kemungkinan sirkumsisi dari pasangan akan mengurangi risiko kankerberisiko tinggi subtipe (26, 53, dan 66), dan 12 subtipe serviks, meskipun beberapa peneliti mengatakan terdapatsebagai berisiko rendah subtipe (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, bukti epidemiologi yang meyakinkan bahwa pria yang61, 70, 72, 81, dan CP6108). HPV subtipe 16 dan 18 diakui telah disirkumsisi akan mengurangi paparan terhadapmenyebabkan sekitar 70% kasus kanker serviks. Bersama infeksi HPV.18 Pernyataan di atas tidak berlaku pada priadengan subtipe 31, mereka adalah faktor risiko utama dengan perilaku seksual berisiko rendah dan pasanganuntuk kanker serviks. perempuan monogami, yang kemudian dapat dibuktikan dengan adanya hubungan antara sirkumsisi dengan risiko Kutil kelamin disebabkan oleh berbagai galur (strain) terjadinya kanker serviks.

3056 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSDIAGNOSIS4 · 6 istilah intraepitel serviks (CIN ) dikembangkan untuk menempatkan penekanan pada spektrum kelainan padaDiagnosis kanker serviks invasif dikonfirmasikan dengan lesi ini, dan untuk standardisasi pengobatan. Klasifikasipemeriksaan histologik spesimen biopsi lesi serviks . patologi biopsi ini menggolongkan displasia ringanStadium kanker serviks ditentukan secara klinis yaitu sebagai Cl N1, displasia sedang sebagai Cl N2, dan displasiapemeriksaan fisik/ ginekologik dan pemeriksaan berat dan CIS sebagai CIN3 . Akh ir-akhir ini, CIN2 danpenunjang lainnya seperti foto toraks, BNO-IVP, sistoskopi CIN3 telah digabungkan ke dalam CIN2/3. Klasifikasi inidan rektoskopi. berbeda dengan sistem Bethesda untuk hasil Pap smear (sitopatologi) dan hasil Pap smear t idak perlu sesuaiPEMERIKSAAN PENUNJANG dengan temuan histologis.Konfirmasi diagnosis kanker serviks atau pra-kanker selalu Subtipe Kankermemerlukan tindakan biopsi. Hal ini sering dilakukan melalui Subtipe histologis karsinoma serviks invasif adalah sebagaikolposkopi, inspeksi visual leher rahim diperbesar dibantu berikut: meskipun karsinoma sel skuamosa adalah kankerdengan menggunakan cairan asam asetat encer (misalnya serviks dengan kejadian yang paling sering ditemukan,cuka) untuk melihat sel-sel abnormal pada permukaan namun kejadian adenokarsinoma serviks telah meningkatserviks. 1 Perangkat medis digunakan untuk biopsi serviks dalam beberapa dekade te rakhir.termasuk punch forceps atau SpiraBrush CX. Karsinoma sel skuamosa (sekitar 80 -85 %) Kesan kolposkopi berupa perkiraan keparahan Adenokarsinoma (sekitar 15% dari kanker serviks dipenyakit berdasarkan inspeksi visual, merupakan bagian lnggris)dari diagnosis. Prosedur diagnostik lebih lanjut dan Karsinoma adenoskuamosapengobatan lingkaran eksisi prosedur listrik (LEEP) dan Karsinoma sel kecilkonisasi, di mana lapisan bagian dalam leher rahim akan Tumor neuroendokrindihapus untuk diperiksa patologis. Prosedur ini dilakukan Glassy cell carcinomajika biopsi menegaskan keganasan intraepitel serviks Villoglandular adenocarcinomaderajat berat. Keganasan nonkarsinoma yang jarang dapat terjadiLesi Prakanker di leher rahim termasuk melanoma dan limfoma.Neoplasia intraepitelial serviks (NIS) pada biopsi serviksmempunyai potensi berkembang menjadi kanker serviks. Klasifikasi menurut FIGO tidak memasukkanUntuk perubahan displasia pra maligna, yaitu CIN keterlibatan kelenjar getah ben ing, berbeda dengan(neoplasia intraepitel serviks) maka digunakan klasifikasi pengklasifikasian TNM untuk sebagian besar kankergrading (derajat histopatologi). Klasifikasi sistem World lainnya . Untuk kasus pembedahan , informasi yangHealth Organization (WHO) berdasarkan deskripsi lesi diperoleh dari ahli patologi dapat digunakan dalamdengan penamaan displasia ringan , displasia sedang, menetapkan tahap patologis terpisah tapi tidak untukdisplasia berat atau karsinoma in situ (CIS) . Paraneoplasia, menggantikan stadium klinis asl i. STADIUM Penentuan stadium kanker serviks oleh sistem Federasi lnternasional Ginekologi dan Obstetri (FIGO) didasarkan pada pemeriksaan klin is, bukan temuan bedah. Hal ini memungkinkan hanya tes diagnostik berikut ini yang dapat diandalkan untuk digunakan dalam menentukan stadium: palpasi, inspeksi, kolposkopi, kuretase endoservikal, histeroskopi, pemeriksaan sistoskopi, proktoskopi, urografi intravena, dan foto toraks dan tulang , serta tindakan konisasi .Gambar 4. Mikrograf dari karsinoma adenosquamous (serviks), PENATALAKSANAAN 14•17jenis serviks cancer. pewarnaan H & E. Pilihan pengobatan lokal untuk kanker serviks dipengaruhi

KARSINOMA SERVIKS 3057label 1. Stadium Karsinoma Serviks Menurut FIGO tahun 1994 17Karsinoma pra invasiKarsinqma insitu, karsinoma intraepitelialKarslnoma invasifStadium I karsinoma terbatas pada serviks (perluasan ke korpus uteri diabaikan) la karsinoma pre-klinik dan didiagnosis secara histopatologik la1 invasi stroma dini la2 keadaan invasi tidak melebihi 5 mm dari batas lesi (permukaan atau glandular) dan lebar lesi horizontal tidak melebihi 7 mm lb lesi dengan diameter lebih luas stadium la, baik secara klinik atau mikroskopik II karsinoma meluas keluar serviks, tetapi belum mendapat dinding panggul. Karsinoma sudah mengenai vagina tetapi 1/3 distal masih bebas Ila parametrium masih bebas llb parametrium sudah kena Ill karsinoma sudah mencapai dinding panggul. Pada pemeriksaan rektal tidak ada celah antara tumor dan dinding panggul. Tumor mencapai 1/3 distal vagina, semua kasus dengan hidronefrosis dan gangguan fungsi ginjal kecuali penyebabnya diketahui oleh hal lain. Illa meluas sampai 1/3 distal vagina tetapi belum mencapai dinding panggul lllb sudah mencapai dinding panggul dan atau hidronefrosis atau gangguan fungsi ginjal IV karsinoma sudah meluas ke pelvis kecil (true pelvis) IVa mengenai mukosa vesika urinaria dan rektum IVb menyebar ke organ jauholeh beberapa faktor, yaitu: ukuran tumor, stadium, Pasien yang memiliki stadium FIGO IA 1, penyakitgambaran histologis, tanda metastasis kelenjar getah tanpa LVSI dan ingin mempertahankan kesuburanbening, faktor risiko komplikasi dari pembedahan atau mungkin tidak cukup diobati dengan terapi konisasiradioterapi, dan keinginan pasien . Terdapat beberapa serviks jika batas sayatan bebas tumor/ negatif. Padaketentuan, yaitu : lesi intraepitelial berderajat tinggi tahun 1991, Burghardt dkk melaporkan satu kekambuhan (yang fatal) pada 93 wanita diikuti selama lebih dariintraepitel (HSI Ls) dikelola dengan prosedur e/ectroexcision 5 tahun setelah terapi konisasi untuk mikroinvasiloop (LEEP); kanker mikroinvasif dengan luas kurang dari minimal (kurang dari 1 mm). Morris et al melaporkan tidak kambuh invasif pada 14 pasien yang diikuti3 mm2 (stadium IA1) dikelola dengan operasi konservatif selama rata-rata 26 bulan setelah konisasi untuk tumor berukuran 0,5-2,8 mm. Namun, pasien yang menjalani(conization excisionaQ atau histerektomi ekstrafasial [tipe pengobatan konservatif harus diikuti dengan evaluasi periodik sitologi, kolposkopi, dan kuretase endoserviks.I)); kanker invasif awal (stadium IA2 dan IB1 dan beberapa Pada stadium IA3 dengan invasi 3-5 mm, akan dilakukantumor stadium llA) dikelola dengan histerektomi radikal tindakan histerektomi radikal tipe II dan limfadenektomiyang dimodifikasi (tipe II) atau radikal (tipe Ill) atau pelvis bilateral.radioterapi, dan kanker stadium lanjut lokal (stadium IB2sampai IVA) dikelola dengan radioterapi. Stadium 18/llA Bila lesi < 4 cm, dan tidak ada kontraindikasi operasi, Pasien tertentu dengan penyakit kambuh lokal maka pilihan pengobatan adalah operasi radikal.berulang setelah radioterapi maksimum dapat diobati Pasien menopause dengan ovarium normal dapatdengan pembedahan radikal eksenteratif; kekambuhan ditinggalkan dan digantungkan keluar lapanganpanggul terisolasi setelah histerektomi diobati dengan radiasi .radiasi. Hasil uji klinis acak telah menyebabkan penambahan Bila ternyata pasca operasi radikalitas operasi;rutin kemoterapi konkuren yang mengandung cisplatin; akan diberikan radiasi eksterna dan intrakaviter.serta radioterapi pada pasien kanker yang memiliki risiko Bila KGB positif dan sel berdiferensiasi buruk,tinggi kambuh lokoregional. emboli sel dalam pembuluh limfe dan vaskuler atau jenis adenoskuamosa/neuroendokrin makaStadium IA pilihannya adalah kemoradiasi (rejimen sisplatin).Pengobatan standar untuk pasien dengan penyakitstadium IA1 adalah konisasi serviks atau total (tipe I) atauhisterektomi vagina . Karena risiko metastasis kelenjargetah bening panggul dari tumor ini kurang dari 1%, makalimfadenektomi panggul biasanya tidak dianjurkan.

3058 ONKOLOGI MEDIK KHUSUS Pilihan modalitas lain adalah radioterapi (eksternal dan PENATALAKSANAAN KANKER SERVIKS PADA brakiterapi). Dosis radiasi eksternal adalah 45 -50 Gy, KEHAMILAN dengan 180-200 cGy per-fraksi. Penggunaan radia si High Dose Rate (HDR)/ brakiterapi, pada berbagai Perkiraan kejadian kanker serviks invasif selama kehamilan kasus memerlukan penyesuaian dosis. berkisar dari 0,02 % hingga 0,9%. Perkiraan kejadian Bila lesi > 4 cm, pilihan modalitas pengobatan adalah: kehamilan pada pa sien dengan kanke r serviks invasif biasanya berkisar antara 0,5%- 5%. Hacker et al. melaporkan 2.3.1 Kemoradiasi . kejadian karsinoma serviks in situ sebesar 0,013% pada 2.3.2 Histerektomi radikal-limfadenektomi pelvik wanita hamil. yang diikuti oleh radiasi . 2.3.3 Neo-ajuvan kemoterapi (2/3 siklus, berbasis Diagnosis sering tertunda karena pendarahan sisplatin, misalnya PVB), diikuti dengan tindakan dikaitkan dengan komplikasi yang berhubungan dengan histerektomi radikal + limfadenektomi pelvik, kehamilan. Semua pasien hamil harus menjalankan dengan atau tanpa radiasi/kemoradiasi pasca pemeriksaan panggul dan Pap smear yang seksama operasi . pada kunjungan pertama antenatal mereka. Setiap lesi Sisplatin diberikan dengan dosis 40 mg/m2/minggu yang mencurigakan harus dibiopsi. Jika Pap smear positif bersama dengan radiasi eksternal, jika ditemukan untuk sel -sel ganas dan diagnosis kanker invasif tidak keterlibatan KGB lliaka Komunis atau para-aorta maka dapat dibuat dengan kolpo skopi dan biops i, tindakan lapangan radiasi dipertimbangkan untuk diperluas. konisasi diagnostik mungkin diperlukan . Karena konisasi dapat menyebabkan komplika si pada ibu danjanin, makaStadium 118 - IVA konisasi harus dilakukan hanya pada trimester kedua danPilihan modalitas pengobatan adalah kemoradiasi hanya pada pasien dengan kolpos kopi tidak memadai(eksternal dan brakiterapi ). Eksenterasi pelvis dapat dan mempunyai bukti yang kuat sitologi kanker invasif.dipertimbangkan untuk stadium IV A terutama jika Konisasi pada trimester pertama kehamilan dikaitkanterdapat fistula vesiko -vagina atau rekto-vagina . dengan tingkat aborsi hingga 33% dan konisasi konservatif di bawah bimbingan kolposkopi dapat mengurangi risikoStadium IVB tersebut.Bila terdapat keluhan , diberikan radiasi paliatif dandilanjutkan dengan kemoterapi. Penundaan pengobatan definitif pasien dengan karsinoma in situ atau stadium penyakit IA tampaknya Bila tidak ada keluhan, dapat diberikan kemoterapi cukup aman sampai janin telah matang . Histerektomijenis PVB (Sisplatin-Vinblastin-Bleomisin) atau BEP vagina dapat dilakukan 6 minggu setelah melahirkan jika(Bleomisi n-Etoposid-Sisplati n). tidak diinginkan kesuburan . Bayi dapat dilahirkan dengan bedah kaisar, yang segera dii kuti dengan modifikasiPengamatan Lanjut histerektomi radikal dan diseksi kelenjar getah beningPemeriksaan berkala setiap 2 bu Ian selama 2 tahun, setiap panggul.4 bulan pada tahun ke-3 dan 6 bulan sekali sesudahnya. Pengobatan pasien dengan kanker tahap lanjut Tes Pap setiap kunjungan bergantung pada tahap kehamilan dan keinginan Foto toraks setiap 12 bulan pasien. Perawatan neonatal modern mendukung tingkat PIV 6 bulan dan 2 tahun sesudah pengobatan kelangsungan hidup hingga 75 % untuk bayi hingga Penanda tumor: SCC usia kehamilan 28 minggu, dan 90% untuk mereka yang Pemeriksaan fisik melalui perabaan kelenjar getah usia kehamilannya 32 minggu . Kematangan paru janinbening (supra klavikula dan inguinal), dengan perhatian dapat ditentukan dengan amniosentesis, dan tatalaksanakhusus pada vaginal distal dan daerah sub uretra. yang tepat diberikan berdasarkan perhitungan waktu kematangan paru. Hal ini lebih baik untuk menghindariPENATALAKSANAAN UNTUK JENIS ADENO- keterlambatan terapi lebih dari 4 minggu, meskipun aturanKARSINOMA ini kontroversia l. Bagi sebagian besar wanita dengan stadium kanker IB1, pengobatan yang dianjurkan adalahAdenokarsinoma merupakan 5% dari kanker serviks dan bedah kaisar klasik diikuti dengan histerektomi radikaldiperkirakan akan meningkat di masa mendatang. Secara dengan diseksi kelenjar getah ben ing panggul. Harus adamikroskopik cenderung tumbuh endofitik dan sering baru diskusi yang cermat tentang risiko dan penentuan pilihanterdeteksi setelah tumor tumbuh besar. Pengobatan sama dengan kedua orang tua sebelum pengobatan dilakukan.dengan jenis skuamosa, tetapi operasi lebih diutamakan Pa sien dengan stad ium Ila dan beberapa pasien denganpada stadium awal. stadium kanker serviks IB besar harus diobati dengan radioterapi. Jikajanin dapat dipertahankan, bayi dilahirkan

KARSINOMA SERVIKS 3059dengan bedah kaisar klasik dan radioterapi dimulai pasca bleomisin (PVB) dalam interval 10 hari. Hasil yang diperolehoperasi . Jika kehamilan di trimester pertama, external- dari pengobatan di atas adalah berkurangnya ukuranbeam radiation dapat dimulai dengan harapan bahwa tumor yang sangat memuaskan, dan memungkinkanaborsi spontan akan terjadi sebelum penyinaran 40 Gy. reseksi pembedahan pada kasus yang sebelumnya tidakPada trimester kedua, penundaan terapi mungkin berguna dapat dioperasi, dengan toksisitas yang dapat diterima.untuk meningkatkan peluang kelangsungan hid up janin. Lebih penting lagi, kesintasan pasien lebih tinggi bilaJi ka pasien berkeinginan untuk menunda terapi, penting dibandingkan dengan kelompok kontrol yang diberikanuntuk memastikan kematangan paru janin sebelum terapi konvensional. Efikasi regimen ini dikonfirmasi dikelahiran dilakukan. Chang Gung Memorial Hospital dan Chang Gung Medical College,Taiwan pada tumor dengan massa yang besar Dibandingkan dengan pasien kanker serviks lainnya, stadium FIGO IB-llA sebelum histerektomi radikal.mereka dengan kanker serviks selama kehamilan memilikikelangsungan hidup sedikit lebih baik secara keseluruhan KOMPLIKASl 16karena proporsi yang meningkat telah stadium I penyakit.Diagnosis kanker pada periode postpartum cenderung Komplikasi yang sering ditemukan pada kasus karsinomadikaitkan dengan stadium klinis lebih lanjut dan kesintasan serviks lanjut : uropati obstruktif hingga gagal ginjal, nyeriyang menurun. Meskipun terdapat hasil penelitian yang viseral, trombosis, perdarahan serta ma/odour.berbeda -beda mengenai pengaruh kehamilan terhadapprognosis pasien kanker serviks, penelitian kasus baru- Penatalaksanaan uropati obstruksi dikaitkan denganbaru ini telah menunjukkan kesintasan yang sama untuk keseimbangan antara kualitas hidup dengan cadanganpasien hamil dan tidak hamil. fungsi ginjal. Pilihan penatalaksanaan dibagi menjadi: observasi (tidak memerlukan penataksanaan khusus),KEMOTERAPI NEO-AJUVAN UNTUK STADIUM tindakan/ pemasangan nefrostomi dan double J stent (DJAWAL14,11 stent) .Beberapa peneliti sepakat bahwa ukuran tumor merupakan Nyeri viseral akibat karsinoma serviks dapat diberikanfaktor prognosis negatif yang penting dan berhubungan analgetik, mulai derajat sedang (regimen tramadolterbalik dengan kesintasan dan waktu untuk kambuh . dan gabapentin) hingga derajat tinggi, yaitu denganTumor primer dengan massa bulky (diameter ;:>: 4 cm) pemberian injeksi morfin.pasien dengan stadium FIGO IB atau llA berhubungandengan insidens yang lebih tinggi terhadap metastasis Tirah baring diindikasikan bagi pasien dengannodul, begitu juga dengan kekambuhan sentral, regional trombosis vena dalam (DVT) akut, dengan tujuandan jauh bila dibanding dengan tumor yang lebih kecil. mencegah terjadinya emboli paru, walaupun demikian tirah baring lama akan menyebabkan stasis vaskuler Tingginya angka kekambuhan pada pasien di atas dengan hasil akhir terbentuknya bekuan darah.menuntut pengembangan modalitas terapi dan telah Konsensus yang dibuat oleh The American Collegemenjadi masalah kontroversial sejak akhir tahun 1960-an. of Chest Physicians (ACCP) bagi pasien dengan DVTSisplastin merupakan satu dari sekian banyak agen paling dianjurkan menggunakan stoking kompresi elastis sertaefisien dengan respons yang tinggi pada pasien dengan pengobatan dengan antikoagulan, baik low molecularkanker serviks lanjut, berulang, atau metastasis. weight heparin (LMWH) maupun unfractionated heparin (UFH) . Sejak 1985, banyak uji klinik dengan terapi ajuvanmengandung sisplatin untuk pasien risiko tinggi. Namun Perdarahan karsinoma serviks yang ditandai denganhanya sedikit studi fase 11 yang mengamati efektivitas perdarahan pervaginam, dapat menjadi masalah yangkemoterapi yang berbasis sisplatin pada setting neo- serius. lnvasi kanker pada vesika urinaria atau saluranajuvan. Sepanjang yang diketahui, belum ada uji klinik cerna dapat menyebabkan hematuria atau hematoskezia.fase Ill terandomisasi yang membandingkan efektivitas Perdarahan akibat infiltrasi sumsum tulang jarangkemoterapi neo-ajuvan diikuti dengan histerektomi radikal didapatkan pada kanker serviks.dengan radioterapi untuk kanker serviks tahap awaldengan massa bulky. Ma/odour yang diakibatkan oleh kerusakan jaringan, akan menyebabkan kehilangan sejumlah cairan darijaringan Pembedahan awal pada pasien kanker serviks dengan nekrotik atau erosi pada saluran cerna atau saluran kemih,massa bulky tidak direkomendasikan karena tingginya yang kemudian menyebabkan kebocoran sejumlah fesesinsidens metastasis ke kelenjar getah bening. Sardi dan atau urin. lnfeksi juga berperan untuk terjadinya ma/odour.kawan -kawan mengajukan usulan pemberian kemoterapi Penatalaksanaan bertujuan untuk mengobati infeksi,kombinasi yang terdiri dari regimen sisplatin, vinkristin dan mengurangi kehilangan sejumlah cairan, meminimalkan iritasi lokal dan optimalisasi kualitas hidup pasien.

3060 ONKOLOGI MEDIK KHUSUSPENCEGAHAN 2·3·16·17 atau berulang setelah pengobatan. Rata-rata tahunVa ks in HPV Gardasil ®, adalah vaksin untuk melawan jenis hidup potensi yang hilang dari kanker serviks sebesarHPV 6, 11, 16 & 18 dengan efektivitas 98%. Cervarix® tel ahterbukti 92% efektif dalam mencegah infeksi oleh jenis 25,3 (SIER Kanker Statistik Tinjauan 1975-2000, NationalHPV 16 dan 18 dan efektif selama lebih dari em pat tahun . Cancer Institute (NCI)). Sekitar 4.600 wanita diproyeksikanSaat ini diketahui bahwa HPV tipe 16 dan 18 menyebabkansekitar 70% kasus kanker serviks. HPV tipe 6 dan 11 meninggal pada tahun 2001 di AS kanker serviks (DSTD),menyebabkan sekitar 90% kasus kutil kelamin . Vaksin HPVjuga telah ditunjukkan untuk mencegah prekursor untuk dan kejadian tahunan 13.000 pada tahun 2002 di AS,beberapa jenis kanker lain yang terkait dengan HPV. yang dihitung oleh SIER. Dengan demikian rasio kematian Vaksin HPV ditujukan terutama pada gadis danwanita usia 9 sampai 26 karena vaksin hanya bekerja untuk kejadian adalah sekitar 35,4%. Skrining secarajika diberikan sebelum infeksi terjadi, karena itu, pekerjakesehatan masyarakat menargetkan perempuan sebelum rutin berarti bahwa perubahan pra kanker dan kankermereka mulai berhubungan seks. Efektivitas vaksinasi telahterbukti untuk setidaknya 4-6 tahun. serviks stadium awal telah terdeteksi dan diobati dini. Modalitas lain untuk mencegah terjadinya Bukti telah menunjukkan bahwa skrining serviks dapatkanker serviks adalah menggunakan kondom untukmencegah penularan infeksi HPV, berhenti merokok, dan menyelamatkan 5.000 nyawa setiap tahun di lnggrismemperbanyak asupan sayur dan buah. dari kanker serviks, sedangkan sekitar 1.000 wanita tiapP R O G N O S I S 17 tahunnya meninggal karena kanker serviks.Prognosis tergantung pada stadium kanker. Denganpengobatan kesintasan 5 tahun kanker serviks tahap awal REFERENSIinvasif sebesar 92%. Kesintasan 5-tahun untuk keseluruhanstadium kanker serviks sebesar 72%. Kesintasan ini dapat 1. Kumar V,Abbas AK, Fausto Net al. Robbins Basic Pathologydiperbaiki bila terapi diberikan pada wanita yang baru 8th ed. Saunders Elsevier 2007:718-21.didiagnosis, mengingat bahwa hasil mungkin sebagianberdasarkan kondisi pengobatan lima tahun lalu ketika 2. Walboomers JM, Jacob MV, Manos MM et al. Humanpara wanita dipelajari pertama kali didiagnosis. papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer Dengan pengobatan, 80%-90% para wanita dengan worldwide. JPathol 1999;189(1):9-12.kanker stadium I dan 50%-65% dari mereka dengan kankerstadium II masih hidup 5 tahun setelah diagnosis. Hanya 3. Human Papillomavirus (HPV) Vaccines : Q&A-National25%-35% dari wanita dengan kanker stadium Ill dan 15% cancer Institute. http://www.cancer.gov/cancertopics/atau lebih sedikit dari mereka dengan kanker stadium IV factsheet/risk/HPV-vaccine. Retrieved 2008-07-18.yang hidup setelah 5 tahun . 4. Canavan TP, Doshi NR. Cervical Cancer. Am Fam Physicians Menurut Federasi lnternasional Ginekologi dan 2007;61(5):1369-76.Obstetri (FIGO), kesintasan meningkat bila radioterapidikombinasikan dengan kemoterapi berbasis cisplatin . 5. World Health Organization. http :/ /www.w ho.int/ mediacentre/ factsheets/ fs297 /en/ index.html. Retrieved Pada kanker yang sudah bermetastasis ke organ lain, 2007-12-01.prognosis turun drastis karena pengobatan lesi lokalumumnya lebih efektif daripada pengobatan sistemik 6. \"GLOBOCAN 2002 database:summary table by cancer\".seperti kemoterapi. Archieved from the original on 2008-06-16. http:/ /web. archieve.org/web/20080616085334/http:/ /www-dep.iarc. Pasien yang telah menyelesaikan terapi harus tetap fr/GLOBOCAN/Tablel_sell .htrn. Retrieved 2008-10-26.menjalani follow up . Kanker serviks yang terdeteksi 7. Kent A. HPV Vaccination and Testing. Reviews in obstetrics and gynecology 2010;3(1):33-4.kambuh berulang pada tahap awal mungkin dapat berhasildiobati dengan pembedahan, kemoterapi radiasi, atau 8. \"NCCC National Cervical Cancer Coalition\". Archieved fromkombinasi dari ketiganya. Tiga puluh lima persen pasien the original on 2008-08-http:/ /web.archve.org/web.archive.dengan kanker serviks invasif memiliki penyakit persisten org/ web20080822004150/http://www.nccc-online.org/ . Retrieved 2008-07-01. 9. What Are the Key Statistics About Cervical Cancer ?\". American Cancer Society.2006-08-04. Archieved from the original on 2007-10-30. 10. Parkin DM. The global health burden of infection-associated cancers in the year 2002. Int JCancer 2006;118(12) :3030-44. 11. Campbell S, Monga a. Gynaecology by Ten Teachers (18 ed.). Hodden Education. 2006. ISBN 0340816627. 12. Franco EL, Franco ED, Ferenczy A. Cervical cancer: epidemiology, prevention and the role of human papillomavirus infection. CMAJ 2001;164(7):1017-22. 13. Gomez DT, Santos JL. Human Papilloma virus infection and cervical cancer: pathogenesis and epidemiology. Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology 2007:680-70. 14. Laurentius T, Hofmann AA, Camara 0 et al. Impact of age on morbidity and outcome of concurrent radiochemotherapy in high-risk FIGO stage I to IVA carcinoma of the uterine cervix following laparoscopic surgery. J Cancer Res Clin Oncol 2011;137:481-8. 15. Symonds RP, Davidson SE, Chan S et al. SCOTCERV: A phase II trial of docetaxel and gemcitabine as second line

KARSINOMA SERVIKS 3061 chemotherapy in cervical cancer. Gyn Oncol 2011;10:1-5.16. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of cervical cancer. A national clinical guideline. January 2008.17. Daly MB, Rader JS. Gynecologic Cancers. In:DeVita,Hellman, Rosenberg. Cancer Principles & Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins 2008, vol 2,8th ed, page 670-5.