58. Androgen

ANDROGENTESTOSTERON DAN ANDROGEN I.A,IN Bab 55). GnRH dan LH dilepaskan pada pulsa yang , SINTESIS, SEKRESI, DAN TRANSPOR TESTOSTERON muncul sekitar setiap 2 jam sekali dan dengan magnitudo Sel-sel L.ydig di testis mensintesis resrosreron melalui jalur yang ditunjukkan pada Gambar 58- 1. Pada wanita, yang lebih besar pada pagi hari. Pemberian GnRH testostelon terutama bekerja sebagai prekursor.estrogen, secara pulsatil pada pria yang hipogonad akibat penyakittetapi juga merupakan androgen bersirkulasi yang hipotalamik memulihkan pulsa LH dan sekreii resros- dominan. Sekresi resrosteron lebih besar pada pria dari- te1o1_menjadi normal, tetapi pemberian berkelanjutan pada wanita pada semua tingkat kehidupan, suaru per- tidak berefek seperti ini. Sekresi restosteron juga bersifatbedaan yang me njelaskan hampir semua perbedaan lain pulsatil dan diurnal, dengan konsentrasi plasma tertinggi afitara pria dan wanita. Pada trimester pertama in utero,gonadotropin korionik manusia (human chorionic muncul pada jam 8 pagi dan terendah pada jarrr 8gonadotropin [hCG]) plasenta menginduksi sekresitestosterol oleh testis janin (Gambar 58-2); restosreron malam. Konsentrasi puncak pada pagi hari menurunini penting untuk virilisasi genitalia internal pria. Pada seiring dengan pertambahan umur pria.awal trimester kedua, kadar testosteron yang bersiikulasi Globulin pengikat-hormon seks (sex hormone-(-250 ng/dl) mendekati kadar pada pertengahan binding globulin [SHBGI) mengikat sekitar 40olo testos- teron yang bersirkulasi dengan afinitas tinggi, sehinggapubertas. Produksi restosteron kemudian menurun testosteron yang berikatan dengan SHBG tidak tersediapada akhir trimester kedua, tetapi pada saat lahir untuk efek biologis. Albumin mengikat hampir 600lokadarnya naik kembali menjadi sekitar 250 ngldL, testosteron bersirkulasi dengan afinitas rendah, menyisa-kemungkinan akibat stimulasi sel-sel Leydig janinoleh kar. 2o/o yang tidak terikat atau bebas. Pada beberapa ujihormon lutein (luteinizing hormone tLHl) Jari kelenjar testosreron, SHBG dan albumin dianggap sebagai resros-hipofisis janin. Kadar resrosreron menurun lagi pada teron 'yang tersedia secara hayati\".beberapa hari pertama setelah lahir, meningkat danmemuncak lagi hingga sekitar 250 ngldL dalam 2-3 METABOLISME TESTOSTERON MENJADI SENYAWAbulan, dan menurun hingga <50 ng/dl dalam 6 bulan,ketika kadarnya akan tetap hingga masa pubertas. AKTIF DAN INAKTIF Testosteron memiliki banyak efek yang berbeda pada jaringan, baik secara langsung mau-Selama pubertas, konsentrasi resrosteron serum pada pun setelah metabolismenya menjadi dua sieroid aktif lain, dihidrotestosteron dan estradiol (Gambar 5B-3).pria meningkat ke tingkat yang jauh lebih tinggidaripada wanita, sehingga pada awal masa dewisa Enzim 5 a- r eduktase mengatalisasi perubahan testosteron menjadi dihidrotestosteron. Meskipun resrosteron dankonsentrasi tesrosreron serum sebesar 500-700 ngldL dihidrotestosreron bekerja melalui resepror androgenpada pria, dibandingkan 30-50 ng/dl pada wanita. (androgen receptor [AR] ), dihidrotestosteron berikaianKonsentrasi resrosreron yang besar ini menginduksi dengan afinitas yang lebih tinggi dan mengaktivasi ekspresi gen dengan lebih efisien. Dua beniuk 5a-perubahan.pubertas yang lebih jauh membedakan priadari wanita. Sering pertambahan umur pria, konsentrasi reduktase telah teridentifikasi: tipe I, ditemukan ter-testosteron serumnya menurun secara bertahap, yang utama pada kulit nongenital, hati, dan tulang, dan tipe II, ditemukan rerutama pada jaringan urog.nital p\"jadapat berkontribusi terhadap beberapa efek penuaan. pria dan kulit genital pada pria dan waniti. Kompleks enzim aromatase (CYP19), yang terdapat di berbagai LH, yang disekresikan oleh gonadotrop hipofisis(lihat Bab 55), merupakan stimulus urama sekresi jaringan, mengubah resrosreron menjadi estradiol. per-testosteron pada pria, kemungkinan dipotensiasi oleh ubahan _ini menghasilkan sekitar 85o/o estradiol yanghormon penstimulasi-folikel (follicle-stimulating hor- bersirkulasi pada pria; sisanya disekresikan l\"\"gs\"\"[mone [FSH]), juga disekresikan oleh gonadotrop.Sekresi LH distimulasi oleh hormon pelepas-gonado- oleh testis.tropin hipotalamik (gonadotropin-releasing hormone Testosteron dimetabolisme di hati menjadi andro-iGnRH]), sedangkan restosreron secara langsung meng- steron dan etiokolanolon (Gambar 5B-3), yang tidakhambat sekresi LH pada loop umpan-balik negaiif llihit aktif secara biologis. Dihidrotestosreron dimetab=o[sme menjadi androsreron, androstanedion, dan androstane- diol. 964

BAB 5S endrogen 965 i)er1utu5a,t Ira-l', :amPtr'n,],, -l-- -l-r--Pregnenolon --> Androstenediol ,t I 17a OH-pregnenolon o\"n,oro\"piandosteron (DHEA) testosteron_t_lll,-tiiiroxsrsLclr,rLl I -r...,.-. 1..,..il.l.riCro,tlnasc I I I + +Progesteron --l--- 1 7c OH-progesteron ---+--> Androstenedion GAMBAR 58-1 Jalur sinfesis tesfos- teron pada sel Leydig di fesfis. Sel II Leydig mengekspresikan steroid 17a- 17o-hidroksilase 17 , 20 liase hidroksilase (CYP17), yang menjalankan reaksi 17-hidroksilasi dan C17-20 liase se- cara berurutan pada jalur bioslntetik untuk menghasilkan androgen. Panah tebal mengindikasikan jalur yang lebih dipilih.Efek Fisiologis dan Farmakologis Androgen ligan. Setelah testosteron dan dihidrorestosreron ber- ikatan pada domain pengikat-ligan, senyawa ini menye-Efek biologis testosteron dapat diperkirakan oleh resep- babkan perubahan konformasi yang membuat komplekstor yang diaktivasi dan oleh jaringan tempat timbulnya ligan-AR bertranslokasi ke nuldeus, berikatan melaluiefek tersebut pada berbagai tahap kehidupan. Testosteron domain pengikat-DNA pada elemen respons androgendapat bekerja sebagai androgen secara langsung, dengan di gen responsif tertentu dan mengatur transkripsinya.berikatan pada AR, atau secara tidak langsung dengan Satu mekanisme saat androgen memiliki kerja yang ber-berubah menjadi dihidrotestosteron. Testosteron juga beda pada jaringan yang berbeda-beda adalah afinitasdapat diubah menjadi estradiol, yang mengaktivasi yang lebih'tinggi ketika dihidrotestosteron berikatanreseptor estrogen (Gambar 58-4). dan mengaktivasi AR dibandingkan dengan restosteron. Mekanisme lain melibatkan koaktivator dan korepresor EFEK YANG MUNCUL MELALUI RESEPTOR ANDRO. spesifik-jaringan.GEN Testosteron dan dihidrotestosteron bekerja se-bagai androgen melalui AR. AR merupakan anggota Mutasi pada AR menyebabkan res/sfe/tsi terhadap kerjasuperfamili reseptor nukleus yang mengandung ujung feslosferon dan dihidrotestosteron. Oleh sebab itu, di-amino, domain pengikat-DNA, dan domain pengikat- ferenslasl seksua/ pria dan perkembangan pubeftas Gestasi Masa Masa Masa Masa dewasa bayi kanak- pubertas kanakl IAx- IIttttH soo rl {toz isll\uFJ 1 10I.n Usia (tahun)F 250QuFl 100 GAMBAR 58-2 Gambaran skematik konsentrasi fesfosteron serum pada pria dari gestasi awal hingga masa tua.

966 recreN XII Hormon dan Antagonis Hormon Metabolit lnaktif Metabolit Aktif T[$\"r0$TIR0tiGAMBAR 58.3 Metabolismetestosteron menjadi metabolit inaktif danm etab ol it aktif utamany a. TESTOSTERON CYP19 (aromatase) Dihidroteslosteron Res*pteir .Estradiol Andr*g;en I I I I I I I * * * Res*plor Genitalia lnternal: [}ocaninr Andr*gen -perkembangan Wol{fran se/ama gesfasl f$tr*Sen I I Otot Rangka I -Massa dan kekuatan I * meningkat selama puhertas IGenitalia Eksternal: Eritropoisis -dfe/.enslasi se/ama gesfasi ? Tulang Tulang: -pematangan selama pubeftas -penutupan epifisis -pe n ya kit prostati k pa d a meningkatkan densitas masa dewasa ?LibtdoFolikel Rambut: -peftumbuhan meningkat selama pubefiasGAMBAR 58-4 Efek langsung fesfosferon dan efektidak langsung diperantami oleh dihidrotestos-teron atau estradiol.

menjadi tidak sempurna. Mutasi AR lain teriadi pada BAB 58 endrogen 967 pasien yang menderita atropi spinal dan otot bulbar, yang dikenal sebagal penyakit Kennedy. Pasien-pasien ini Pubertas mengalami perkembangan pengulangan CAG, yang Pubertas pada anak laki-laki dimulai pada usia rata+ata mengode glutamin, pada uiung amino AR; mereka mem- 12 tahun ketika GnRH pulsatil menstimulaslsekresl FSH dan LH darigonadotrop, Tanda petlama pubeftas adalah pertihatkan resisfensl androgen yang sangat ringan- kenaikan ukuran testis terinduksi-gonadotropin. Kenaikan produksi fesfosferon o/eh se/ Leydig, bersama dengan dimanife stai terutam a oleh gin eko m astia-tetap i secara efek pada FSH pada se/ Serfo/i menstimulasi per- progresif memperparah atropi neuron motorik' dasar kembangan tubutus seminiferus, yang pada akhirnya menghasilkan' sperma matang. Peningkatan sekresi yang belum dipahami dengan baik. lesfosferon ke dalam sirkulasi slslemlk memengaruhi Kanker prostat metastatik seing berbalik pada awal- banyak jaringan secara simultan; banyak perubahan nya sebagai respons terhadap pengobatan kekurangan muncul secara bertahap setelah beberapa tahun. Paniang androgen, tetapi meniadi tidak responsif ketika kekurang- dan ukuran penis semakin meningkat, skrotum meniadi an berlaniut. AR tidak hanya berlaniut untuk diekspresi- berkerut, dan prostat mulai mensekresikan cairan yang kan pada kanker prostat yang tidak bergantung pada berkontribusiterhadap semen. Kulit meniadi lebih kasar androgen, tetapi sinyalisasinya tetap aktif tanpa adanya dan berminyak karena peningkatan produksi sebum, festosferon. Slnya/lsasl yang tidak bergantung ligan ini yang berkontribusi pada teriadinya ierawat. Rambut pada dapat dihasilkan dari mutasi pada gen AR atau dari atat kelamin mulaitumbuh, pada awalnya rambut dipubis dan ketiak (1uga didorong oleh androgen adrenal), dan perubahan pada protein koregulatori AR. kemudian rambut dibagian tubuh latn dan waiah. Massa dan kekuatan otot meningkat, dan lemak pada subkutan EFEK YANG MUNCUL MELALUI RESEPTOR ESTRO. berkurang. Perlumbuhan tulang epifisis beftambah cepat, menghasilkan pertumbuhan pubertas yang pesat, tetapiGEN Beberapa efek testosteron tertentu diperantarai pematangan epifisis menyebabkan peftumbuhan yangsetelah perubahannya menjadi estradiol oieh CYP19 pada akhirnya melambat dan kemudian berhenti, Tulang(Gambai 5B-3 dan 58-4). Pada pria yang defisiensi juga menjadi lebih tebal. Peningkatan massa otot dan tulang menghasitkan kenaikan berat badan yang nyata,CYP19 atau resePtor estrogen yangiatang ada' epifisis Erlfropolesis meningkat, mengakibatkan hematokrit yangtidak berfusi, peitumbuhan tulang panjang terus ber- tebih tinggi pada pria dibandingkan pada anak laki-lakilanjut, dan tulangnya bersifat osteoporotik. Pemberianestiadiol memperbaiki abnormalitas tulang pada pasien atau wanita. Laring menebal, menghasilkan suara yangdengan defisiensi CYP19, tetapi tidak. pada kerusakan lebih berat. Libido berkembang,,.r.!to.-\"tttogen, Karena pria memiliki rulang yanglebil besar daripada wanita, dan sel-sel tulang diekspre-si- Masa Dewasakan di AR, testosteron juga dapat mempunyai efeklangsung pada tulang :nelaluiAR' Pemberian estradiol Konsentrasi tesfosferon serum dan karakteristik pria dewasa tetai dipeftahankan selama awal masa dewasap\"d-\" pii\" dengan tefisiensi C\?19 meningkatkan dan paruh baya. Satu perubahan selamawaktu ini adalah perkembangan pola kebotakan laki-laki secara bertahapiibidony\", yang menunjukkan bahwa efek testosteron Dua kondisiyang dapat berkembang memiliki signifikansip\"da libido pii\" d\"p\", diperantarai oleh perubahan medis yang lebih besar: hiperplasia prostat iinak danmenjadi estradiol. kanker prostat. Hiperplasia prostat muncul dengan derajat yang bervariasi pada hampir semua pria, ter- EFEK ANDROGEN PADA TAHAP KEHIDUPAN YANG kadang menganggu aliran urine dengan menekan uretra BERBEDA ketika uine melewati prostat, dan diperantarai oleh ln Utero peubahan lesfosferon meniadi dihidrotestosteron oleh Testis ianin, distimutasi oteh hCG, mulai mensekresikan Sa-reduktase ll di dalam se/ prosfaf. Meskipun tidak ter- fesfosferon pada sekitar minggu kedelapan kehamilan, dapat peranan kausal yang terbukti, kanker prostat ber' gantung pada festosteron, setidaknya hingga tahap dan konsentrasi lokal fesfosferon yang tinggi di sekitar teftentu dan pada waktu teftentu berkembangnya penya- testis menginduksi saluran wolfian di dekatnya untuk kit tersebut. Ketergantungan ini merupakan dasar untuk pengobatan kanker prostat metastatik dengan menurun- berdiferensiasi meniadi genitalia internal pria: epididimis, kan konsentrasi tesfosferon s erum atau dengan memblok vas deferens, dan vesikelsemina/n, Selaniutnya, pada anlage genitatia ekstemal, fesfosferon diubah meniadi kerjanya. dihidrotesto steron, y ang me nyebabkan pe rke mb angan -genitatia eksternal pia penis dan skrotum - dan prostat. Kenaikan fesfosteron pada akhir gesfasl (Gambar 58-2) dapat menyebabkan peftumbuhan penis lebih laniut.

968 secIAN XII Hormon dan Antagonis Hormon Masa Tua Sebe/um Akhir Pubertas Kerusakan sintesis resros- Seiring dengan beftambahnya usia pada pria, konsentrasi teron setelah lahir yang diperoleh sebelum usia pubertas lesfosleron serum secara bertahap menurun, dan yang diperkirakan menyebabkan kegagalan dalam me- konsentrasi SHBG secara bertahap meningkat; pada mulai atau menyempurnakan masi pubertas. Semua umur 80, konsentrasi feslosteron total sekitar B0% dan perubahan pubertas yang dijelaskan di atas, rermasuk fesfosferon bebas sekitar 40% dai konsentrasi yang ada pada usia 20. Penurunan pada fesfosferon serum ini genitalia eksternal, rambur pada alat kelamin, massa dapat berkontribusi terhadap beberapa perubahan lain otot, suara,dan perijaku, rerganggu hingga derajatyang yang terjadi dengan bertambahnya usia pada pria, ter- masuk penurunan energi, libido, massa dan kekuatan sebanding dengan abnormalitas sekresi iotort..on. yiki otot, dan densfias mineral tulang. Peranan kasual di- tunjukkan oleh timbulnya perubahan yang serupa pada sekresi hormon pertumbuhan terap ketika sekresi testos- pria yang mengalami hipogonadisme pada usia yang teron di bawah normal, epifisis tidak menutup, dan Iebih muda. dtualannkga.kpiaynajanngglercbtiahppamnejamnagnjtaenrhga. dAakpibbaatdnayna., i.rrg\"r,KONSEKUENSI DEFISIENSI Konse-ANDROGEN kuensi lain pada sekresi resrosreron di bawah normal Selama Perkembangan Janin Defisiensi restosreron selama usia pubertas yang diperkirakan adalah perbesar-pada janin laki-laki selama trimesrer pertama menye- an jaringan'p ayudara glandular (ginekomastia).babkan diferensiasi seksual yang tidak sempurna. Defi-siensi sekresi tesrosteron penuh menghasilkan genitalia Sefe/ah Se/esai Pubertas Penurunan efek testos-eksternal wanita secara keseluruhan; defisiensi resros-teron yang tidak terlalu parah menganggu virilisasi teron pada, masa pubertas tergantung pada tingkat dangenitalia eksternal sebanding dengan tingkat defisiensi. durasi defisiensi testosteron. Ketika- defisierui yangDefisiensi testosreron pada tahap perkembangan ini terjadi parah, libido dan renaga menurun dalam waktJjuga mengakibatkan kegagalan saluran wolffian untuk satu atau dua minggu, tetapi karakteristik berganrung-berdiferensiasi ke dalam vas deferens dan vesikel semina- testosteron lain menurun lebih lambat. Penurunanlis, tetapi saluran Miillerian tidak membentuk genitalia massa orot yang dapat dideteksi secara klinis tidakinternal wanita selama testis mensekresikan substansipenghambat-Miillerian. Perubahan yang mirip terjadi terjadi hingga beberapa tahun. Penurunan yang nya:ajika kerja tesrosteron menghilang akibar abnormalitasAR atau 5a-reduktase. Abnormalitas pada AR dapat pada hematokrit dan hemoglobin akan terjadidalammenghasilkan efek yang bervariasi. Bentuk yang paling beberapa bulan. Penurunan pada densitas mineralparah dihasilkan pada tidak adanya kerja androgen samasekali dan fenotip perempuan; bentukdengan kiparahan tulang dapat terdeteksi dalam waktu 2 tahun melaluisedang mengakibatkan virilisasi parsial pada [enitalia absorptiometri sinar-x energi-ganda, tetapi kenaikaneksternal; dan bentuk yang paling ringan rerap mem- insiden patah tulang cenderung tidak teijadi selamaberikan virilisasi in utero normal din hinya menyebab-kan gangguan spermarogenesis pada masa dewasa. 5a- beberapa tahun. Kehilangan rambut pada alat kelaminReduktase abnormal menyebabkan virilisasi yang tidaksempurna pada genitalia eksternal in utero, tetapi per- dapat meinakan waktu beberapa tahun.kembangan genitalia internal pria normal, yanghanyamemerlukan testosteron. wanPitaadameWnyaenbitaabkHanilapn.g.rngy.atr\".stgekarnesrai manbdurto\"gpeadna^paadlaat kelamin, tetapi tidak untuk bebirapa tahun. Beberapa Defisiensi testosteron selama trimesrer ketiga meme-ngaruhi perkembahgan penis, suatu kondisi yang di- ahli mengemukakan bahwa kehilangan androgen, ter- utama kehilangan androgen ovarium dan adrenal yangsebut mikrofalus, dan menyebabkan kriptorkidisme- parah yang terjadi pada panhipopituitarisme, menye-kegagalan testis untuk menurun ke skrotum. Kondisiini terjadi umumnya pada anak laki-laki dengan gang- babkan penurunan libido, t.naga, m\".sa dan kekuaianguan sekresi LH (lihat Bab 55). otot, serta densitas mineral tulang. Sediaan testosteron yang memberikan konsentrasi testosteron serum fisio- logis pada wanita saat ini sedang dikembangkan dan diujiklinis. Sed.iaan And rogen Terapeutik Terapi androgen dikomplikasi oleh fakta bahwa testos- Iergn yang dikonsumsi melalui oral mengalami meta- bolisme hepatik secara cepat, dan pria dengin hipogonad umumnya tidak dapat mengonsumsi tesrosteron dala* jumlah yang memadai dan frekuensi yang cukup untuk

BAB 58 endrogen 969mempertahankan konsentrasi serum normal. Oleh juga dapat diinjeksikan dan menghasilkan konsentrasisebab itu, sediaan farmasi androgen dirancang untuk testosteron serum yang stabil selama sebulan. Ester testosteron undekanoat saat ini tidak dipasarkan di AS.tidak melewati hati. ESTER TESTOSTERON Esterifikasi asam lemak ANDROGEN TERALKILASI Penambahan gugus alkilpada gugus hidroksil testosteron di posisi I7a mem- pada testosteron di posisi 174 (Gambar 58-5) mem-buatnya lebih lipofilik daripada testosteron. Ketika ester perlambat metabolisme hepatiknya. Akibatnya, andro-seperti testosterzn entmtat (heptanoat) (Gambar 58-5) gen teralkilasi pada 17a bersifat androgenik ketika di-atatr nte s t0 s t e r 0 s ip io n at (s i h Iop e n ti lp rop i o n at) dllar utkan berikan melalui oral; namun, senyawa ini memiliki sifatdalam minyak dan diber.ikan melalui intramuskular androgenik yang lebih rendah daripada testosteron itu sendiri dan menyebabkan hepatotoksisitas, sedangkansetiap 2 minggu kepada pria yang hipogonad, ester ter- testosteron asl i tidak.sebut akan terhidrolisis secara in uiuo dan menghasilkan SISTEM PENGHANTARAN TRANSDERMAL Usahakonsentrasi testosteron serum dalm rentang tinggi- untuk menghindari inaktivasi lintas-pertama hepatikhingga-normal pada beberapa hari pertama setelah pada testosteron telah menggunakan senyawa kimiainjeksi hingga rendah-normal tepat sebelum injeksi yang disebut eksipien untuk mempermudah absorpsiberikutnya (Gambar 58-6). Usaha untuk mengurangi testosteron asli di kutan pada kondisiyang terkendali.frekuensi injeksi dengan meningkatkan jumlah tiap Sediaan tlansdermal ini memberikan konsentrasi testos- teron serum yang lebih stabil daripada injeksi esterinjeksi menghasilkan fuktuasi yang lebih lebar dan hasil ,testosteron. Pertama kali sediaan ini berupa koyo, salahterapeutik yang lebih buruk. Ester testosteron unde- satunya (eNonoonrua) masih tersedia. Sediaan yangk\".toat (Gambai 58-5), ketika dilarutkan dalam minyak lebih baru mencakup gel (eNonocn, resrrlr) dan tabletdan diberikan melalui oral, diabsorpsi ke dalam sirkulasiIimfatik, sehingga mengalami metabolisme lintas-per-tama di hati. Testosteron undekanoat dalam minyak Testosteron (HrsrERoNE, dll)Ester Testosteron o O -CO(CH2)5CH3 o-8-(\"nr).-\"\"\" Testosteron enantal Testosteron undekanoat (Dil.ATEsrRYr-, dll) (ANDNoL)Androgen Teralkilasi-l 70 OH GAMBAR 58-5 Struktur beberapa andro- gen yang tersedia untuk penggunaan terapeutik.

970 necIeN XII Hormon dan Antagonis Hormon bukal (srnraNr). Sediaan ini menghasilkan konsentrasi testosteron serum rata-rata dalam rentang normal pada A Testosteron Enantal 2000 pria yang hipogonad (Gambar 58-6). 1600 Usaha untuk Mendesain Androgen Selektif 1200 ANDROGEN TERALKILASI Beberapa dasawarsa Ialu, para peneliti berusaha untuk mensintesis analog 800 testosteron yang memiliki efek anabolik yang lebih kuat 400 daripada efek androgenik dibandingkan dengan testos- teron asli. Senyawa-senyawa ini, kebanyakan androgen 0 teralkilasi pada posisi 17a, disebut steroid anabolik. Tidak ada senyawa yang menunjukkan efek yang ber- 4 6 8 10 1214 beda secara meyakinkan pada manusia. Meskipun demikian, senyawa-senyawa ini sangat terkenal di antara Waktu (hari) para atlet yang ingin meningkatkan performa mereka, seperti dijelaskan di bawah ini. B Koyo Testosteron Penggunaan Terapeutik AndrogenEJ 1 000 4 8 12162024 HIPOGONADISME PADA PRIA Indikasiyang palingo) Waktu fiam) baik untuk pemberian androgen adalah untuk meng-C 800 obati hipogonadisme pria (defisiensi testosteron pada pria). Semua sediaan testosteron transdermal atau esterE7 600 testosteron yang dijelaskan sebelumnya dapat digunakanoU) dengan efikasi yang baik.oc 400L Pemantauan terhadap Efi kasio) Tujuan terapi fesfosferon pada pria hipogonad adalah untuk meniru sedekat mungkin konsentrasiserum normal;oah 200 sehingga konsentrasi fesfosferon serum harus dipantau.o Dengan koyo transdermal, konsenfrasi testosteron serum berfluktuasi selama periode 24 jam, dengan kadar puncakP0 6-9 jam setelah pemberian dan kadar terendah (sekitar 50% puncak) tepat sebelum koyo berikutnya diaplikasikan 1 000 (Gambar 58-6). Dengan ge/ festosferon, konsentrasi testosferon serum rata-rata relatif konstan dari satu 800 aplikasi ke aplikasi berikutnya. Flulduasi acak kadang- kadang terjadi, sehingga pengukuran harus diulang untuk 600 frap dosls. Ketika ester fesfosferon enantat afau lesfos- teron sipionat diberikan sekali setiap 2 minggu (umumnya 400 pada dosis 200 mg), konsentrasi lestosferon serumyang diukur di tengahlengah. pemberian antar-dosis harus 200 bernilai normal; jika tidak, dosrs sebalknya disesuaikan. 0 Normalr,sasi konsentrasi fesfosferon serum meng- induksi virilisasi pada anak laki-laki prapubeftas dan o 4 8 12 162024 mengembalikan virilisasi pada pria yang menjadi hipo- gonad ketika dewasa. Dalam beberapa bulan, dan sering Waktu fiam) lebih cepat, libido, tenaga, dan hematokrit kembali keGAMBAR 58-O Prolit farmakokinetik tiga sediaantesfosferon se/amapemberian kronis kepada ptria yang hipogonad. Dosis tiap obat diberikanpada waktu 0. Tanda panah menunjukkan rentang kadar normal.

normal. Dalam 6 bulan, massa otot meningkat dan massa BAB 58 end,rogen 971lemak menurun. Akan tetapi, densitas tulang terus Ketika diberikan dalam dosls finggl, androgen yang dapat diubah menjadi estrogen, sepefti testosteron,meningkat selama 2 tahun. menyeb abkan gin ekomasti a. An d rog en d e ng an mod ifikasiPemantauan Efek Merugikan cincin A yang mencegah aromatisasi, seperti dihidro- fesfosferon, tidak menyebabkan ginekomastia, bahkanSelama dosrs fldak berlebih, fesfosferon tidak memiliki pada dosis tinggi.\"efek samping\" (yakn| tidak ada efek yang tidak dimilikio/eh fesfosferon yang disekresikan secara endogen). Pemantauan Pada Waktu Puberlas yang DiperkirakanSenyawa feslosleron termodifikasi, sepefti androgen ter-alkilasi di 17a, dapat memiliki efek yang tidak diinginkan Pemberian testosteron pada anak laki-laki yang ke-ketika dosis ditujukan untuk pengganti fisiologis. Kenaikan kurangan testosteron pada waktu pubertas yang diper-konsentrasi festosteron serum dari kadar prapubeftas kirakan harus dipandu oleh fakta bahwa testosteronatau pertengahan pubertas hingga kadar yang dimiliki mempercepat pematangan epifisis, menyebabkan per-pria dewasa pada semua usia dapat menyebabkan efek tumbuhan yang cepat secara mendadak pada awalnya,yang tidak diinginkan yang mirip dengan efek yang namun kemudian epifisis menutup dan pertumbuhanmuncul ketika pubertas, termasuk jerawat, ginekomastia, linier berhenti secara permanen. Oleh sebab itu, anakdan perilaku seksua/ yang lebih agresif. Penggantian laki-laki yang bertubuh pendek akibat defisiensi hor-kadar fisiologis lesfosteron terkadang dapat memiliki mon-pertumbuhan sebaiknya diobati dengan hormonefek yang tidak diinginkan jika ada penyakit lain yang pertumbuhan sebelum hipogonadismenya ditanganimenyertai. Sebagai contoh, pada pasien dengan penyakit dengan restosteron.pulmoner kronis, stimulasi eritropolesls dapatmeningkat- MASA TUA PRIA Kenaikan konsentrasi testosteronkan hematokrit hingga di atas normal dan menyebabkan serum pada pria dengan kadar serum di bawah normalpolisltemia. Sehubungan dengan ini, retensi natrium danair pada tingkat rendah yang terlihat pada penggantian tanpa alasan apapun selain usia mereka, akan mening-fesfosferon dapat memperparah gagal iantung kongestif katkan densitas mineral tulang dan penurunan massayang telah ada sebelumnya. Jika dosls fesfosferon ber'lebih, eritrositosls, dan yang jarang teriadi, retensigaram serta penurunan massa lemak. Saat ini tidak dapat di-dan air serta edema perifer dapat teriadi, bahkan pada pastikan apakah pengobatan seperti ini akan memper-pria yang tidak memiliki kecenderungan pada kondisi- buruk hiperplasia prostat jinak atau meningkatkankondisi ini. Pia berusia lebih dari 40 tahun yang konsen- insiden kanker prostat yang signifikan secara klinis.frasl tesfosfero n serumnya berada dalam rentang normal PENINGKATAN PERFORMA ATLETpria dewasa selama bertahun-tahun berisiko terhadappenyakit berganfung-fesfosfe ron sepefti hiperplasia pros- Atlet yang mencari cara untuk meningkatkan performa mereka telah mengonsumsi semua androgen yang di-tat jinak dan kanker prostat. produksiyang ditujukan pada manusia maupun hewan, Alasan yang mendukung untuk penggunaan ini berasal Efek samping utama dai androgen teralkilasidi 17aadalah hepatik, termasuk koiestasls, dan yang iarang, dai uji acak terkendal| yang menuniukkan bahwa priapellosis hepatis (kista hepatik terisi-d arah). Kanker hepa- muda normal yang menerima fesfosferon mengalamitoseluler jarang dilaporkan. Ketika diberikan pada dosls kenaikan kekuatan otot dibandingkan yang menerima plasebo, Ketika penyalahgunaan ini dimulai lebih daritinggi, androgen ini kemungkinan besar memengaruhi tiga dasawarsa lalu, senyawa yang disukaiadalah andro-konsentrasi' lipid serum, terutama dalem menurunkan gen teralkilasi di 17a dan senyawa lain yang didugakolesterol lipoprotein densifas{ingg i dan meningkatkan memiliki efek anabolik yang lebih besar daripada efek kolesterol lipoprotein densitas+endah. androgen terhadap testosteron (sehingga disebut \"steroid Semua androgen menekan sekresi gonadotropin anabolik\"). Karena senyawa ini cepat dideteksi, sediaan yang menaikkan konsentrasl serum testosteron ituketika dibeikan dalam dosis llnggl sehingga menekan sendiri, sepertiesfer teslosferon atau hCG, mengalamifungsi testikel endogen. Hal ini menurunkan produksi kenaikan popularitas. Prekursor fesfosferon, seperlilestosferon endo gen dan sperma sehingga menyebabkan androstendion dan dehidroepiandrosteron (DHEA), iugahilangnya fertilitas. Jika pemberian dilaniutkan selamabeberapa tahun, ukuran teslls dapaf menurun. Produksi telah.dipakai karena senyawa-senyawa ini dianggapfesfosferon dan sperma umumnya kembali normal dalambeberapa bulan setelah obat dihentikan, tetapi dapat seb ag ai \"suplemen nutri si\".memerlukan waktu yang lebih lama. Androgen dosistinggi juga menyebabkan erifrosftosis. Beberapa efek samping penyalahgunaan steroid anabolik terjadi terutama pada wanita dan anak-anak. Keduanya mengalami virilisasi, termasuk hirsutisme pada

972 necnN XII Hormon dan Antagonis Hormon wajah dan badan, kerontokan rambut sementara dengan untuk menekan pubertas yang terlampau cepat, untuk pola pria, dan jerawat. Anak laki-laki mengalami perbesar- membantu teknologi reproduktif, dan untuk mengobati an penis, dan wanita mengalami perbesaran klitoris. Anak kanker prosrat (lihat Bab 55). la44akidan perempuan yang epiftsisnya belum menutup mengalami penutupan dini dan gangguan pertumbuhan. Beberapa obat antifungi seperti ketokonazol (lihat Bab 48) menghambat CYP sehingga memblok sintesis KONTRASEPSIPRIA hormon steroid, termasuk testosreron dan kortisol. Peneliti telah lama mencari pemakaian androgen- Karena obat-obat ini dapat menginduksi insufisiensi -tunggal atau dalam kombinasi dengan obat lain sebagai adrenal dan menyebabkan hepatotoksisitas, obat-obat kontrasepsi pria. Karena konsentrasi testosteron yang tersebut umumnya tidak digunakan untuk menghambat tinggi di dalam testis, sekitar seratus kali dari yang ada sintesis androgen, tetapi kadang digunakan pada kasus di sirkulasi perifer, diperlukan untuk spermafogenesls, penekanan produksi lesfosferon endogen sangat me- kelebihan glukokortikoid. ngurangi spermatogenesis. Penggunaan awal testos- Inhibitor Kerja Androgen teron tunggal memerlukan dosis suprafislo logis, sedang- Obat-obat ini menghambat ikatan androgen pada AR kan penambahan agonis GnRH memerlukan injeksi h ari a n. P e n d e katan alte rn atif ad al ah u nt uk me ngo mbin a si atau menghambat 5a-reduktase. progestin dengan lesfosleron dosis fisiologis dalam ANTAGON IS RESEPTOR ANDROGEN usaha untuk menekan sekresi LH dan spermafogenesls, tetapi konsentrasl teslosteron serum normal tetap ter- Flutamida, Bikalutamida, dan Nilutamida Antagonis capai; uji klinis sedang berlangsung. AR yang relatif kuat ini memiliki efikasi terbatas ketika TAI.IAP KATABOLIK DAN ATROFI digunakan tunggal karena kenaikan sekresi LH mening- Karena efek anaboliknya, t$tosteron telah digunakan untuk meredakan keadaan katabolik dan atrofi otot, katkan konsenrrasi restosreron serum. Obat-obat ini umumnya tanpa keuntungan. Satu pengecualian adalah digunakan terutama dalam kombinasi dengan analog p:ad a te rapi atrofi otot y a n g te rj a d i p ad a acq u i red i m m u n o- deficiency syndrome (AIDS), yang sering diseftai oleh GnRH pada pengobatan kanker prosrar metastatik hipogonadisme. Pengobatan pada pria yang mengalami atrofi otot terkait-AlDS dan konsentrasl lestosleron se- karena obat-obat ini memblok kerja androgen adrenal rum dibawah normalmeningkatkan massa dan kekuatan otot mereka. yang tidak dihambat oleh analog GnRH. Antagonis AR ANGIOEDEMA yang digunakan dengan cara ini mencakup flutamida (aumxrN), bikalutamida nilutamida Angioedema disebabkan oleh gangguan bawaan pada (cesoonx), atau inhibitor C1 -esterase atau perkembangan antibodi dapat- an untuk melawan inhibitor tersebut. Androgen teralkilasi (NnaNonoN). Bikalutamida menggantikan flutamida di 17a, sepeftistanozolol dan danazol, menstimulasi sin- tesis hepatik inhibitor esferase sehingga menurunkan untuk tujuan ini karena memiliki hepatotoksisitas yang frekuensi serangan akut. Pada wanita, virilisasi merupa- kan efek samping yang potensial. Pada anak-anak, virili- lebih kecil dan diberikan sekali sehari. Nilutamida sasi dan penutupan epifisis dini mencegah penggunaan profilaktik kronis androgen, meskipun kadang digunakan tampaknya memiliki efek sampin g yang lebih buruk un.tuk mengobati episode akut. dar:ipada futamida dan bikalutamida. Flutamida jugaANTIANDROGEN telah digunakan secara efektif untuk mengobati hirsu-Karena beberapa efek androgen tidak diinginkan, bebe-rapa senyawa telah dikembangkan untuk menghambat o'*l-sintesis atau kerja androgen. F3c/v\l-\"-?\"(\",crH, , INHIBITOR SEKRESI TESTOSTERON Analog GnRH Flutamidasecara efektif menghambat produksi resrosreron dengancara menghambat sekresi LH. Obat-obat ini digunakan oF-23|ilcNl\l':\.)Z/a\l\NH-coil-ocrH-cHro-ilg{/--\}r cHs o Bikalutamid ,'3.v:D-,'.lbo_(:.lclu', drH Nilutamid

tisme pada wanira, tetapi karena dapat menyebabkan BAB 58 tndrogen 973hepatotoksisitas, penggunaan rurin obat ini untuk gejala keparahan sedang akibat gangguan aliran keluar saluran urine, konsentrasi dihidrot.riort..o., serum dantujuan kosmetik masih diperdebatkan. prostatik menurun, volume prostatik menurun, dan kecepatan alir urine meningkit. Impotensi merupakan Spironolakton efek samping penggunaan ini yang ierdokumentasi de- Spironolakton (ttoacroue) (tihat Bab 28) merupakan ngan baik, meskipun jarang terlidi. Finasterid (r,no- antagonis aldosteron yang juga merupakan antagonis rEcre) juqa disetujui untuk penggunaan pada peng- obatan pola kebotakan pria dan iimpaknya memilifi AR lemah dan inhibitor lemah pada slnfesrs fesfosferon, efektivitas yang sama dengan futamidi atau kombinasi yang tampaknya menghambat CYp17. Ketika digunakan untuk mengobati retensicairan atau hipertensi pada pria, estrogen dan siproteron pada pengobatan hirsutisme. ginekomastia merupakan efek samping yang umum terjadi. Finasterid INHIBITOR Su'REDUKTASE Finasrerid (r,noscan) Nt\"o- cctH\"-\"cH\"merupakan inhibitor 5a-reduktase, terurama isozim Htipe II; dutasterid (lrooanr) merupakan inhibitor ganda cil - cHeterhadap tipe I dan II; kedua obat tersebut -\"tiblokperubahan iestortero., menjadi dihidrorestosteron, rer-utarna pada genitalia eksternal pria. Senyawa-senyawaini disetujui untuk hiperplasia prostar jinak di AS danbanyak negara lain. Ketika diberikan pada pria denganDaftar Bibliografi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilmant Tbe Pharmacological Basis of com.Therapeutics, 1lth ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.