Bab 42 Hubungan Antarjaringan dalam Metabolisme Asam Amino

42 H u b u n g a n Antarjaringan dalam Metabolisme Asam Amino Tubuh mempertahankan simpanan asam amino bebas dalam j u m l a h yang relatif besar, b a h k a n dalam keadaan puasa. K a r e n a itu, j a r i n g a n selalu m e m i l i k i cadang- a n asam amino u n t u k membentuk protein dan t u r u n a n asam amino esensial, misalnya neurotransmiter. Simpanan asam amino ini j u g a dapat d i g u n a k a n sebagai substrat oleh h a t i untuk glukoneogenesis, dan d i g u n a k a n oleh sel j a r i n g a n l a i n se- bagai sumber bahan bakar. Simpanan asam amino bebas berasal d a r i asam amino m a k a n a n dan perputaran protein dalam t u b u h . Setelah puasa semalam dan dalam keadaan hiperkatabolik, p e n g u r a i a n protein l a b i l , t e r u t a m a yang terdapat di otot r a n g k a , a d a l a h sumber u t a m a asam amino bebas. H a t i a d a l a h tempat u t a m a metabolisme asam amino di dalam tubuh dan tempat u t a m a sintesis u r e a . H a t i j u g a m e r u p a k a n tempat u t a m a p e n g u r a i a n asam a m i n o , dan h a t i secara parsial mengoksidasi sebagian besar asam amino dengan meng- ubah r a n g k a karbonnya menjadi glukosa, badan keton, atau CO2. K a r e n a a m o n i a bersifat toksik, h a t i mengubah sebagian besar nitrogen d a r i p e n g u r a i a n asam amino menjadi u r e a , yang kemudian diekskresikan dalam u r i n . N i t r o g e n yang f ^ J Makrofag berasal d a r i katabolisme asam amino di j a r i n g a n l a i n dibawa ke h a t i sebagai limfosit fibroblas a l a n i n atau g l u t a m i n dan diubah menjadi u r e a . Asam amino r a n t a i bercabang (valin, isoleusin, dan leusin) sebagian besar dioksidasi di otot r a n g k a dan j a r i n g a n l a i n , tidak di h a t i . D i otot r a n g k a , r a n g k a karbon dan sebagian nitrogen diubah menjadi g l u t a m i n , yang kemudian dibebas- k a n ke dalam d a r a h . Sisa nitrogen digabungkan ke dalam a l a n i n , yang kemudian diserap oleh h a t i dan diubah menjadi u r e a dan glukosa. Pembentukan dan pelepasan g l u t a m i n d a r i otot r a n g k a dan j a r i n g a n l a i n ^ Protein-protein m e m i l i k i beberapa fungsi. D i ginjal, N H ^ yang dibawa oleh g l u t a m i n diekskresikan fase akut Hati ke dalam u r i n . Proses ini m e n y i n g k i r k a n proton yang terbentuk selama oksidasi Urea bahan bakar dan membantu mempertahankan p H t u b u h , t e r u t a m a selama asidosis metabolik. G l u t a m i n j u g a menyediakan bahan bakar bagi g i n j a l dan usus. P a d a sel yang cepat membelah (misalnya limfosit dan makrofag), g l u t a m i n d i g u n a k a n sebagai bahan bakar, sebagai donor nitrogen u n t u k reaksi biosintetik, dan sebagaiGbr. 42.1. Fluks asam amino dalam keadaan substrat u n t u k sintesis protein.sepsis dan trauma. Pada sepsis dan cedera trau-matik, terjadi pelepasan glutamin dan asam Selama sepsis, t r a u m a , cedera, atau l u k a bakar, tubuh masuk ke dalam keadaanamino lain dari otot rangka untuk diserap olehjaringan yang terlibat dalam respons imun dan katabolik yang ditandai oleh keseimbangan nitrogen yang negatif ( G b r . 4 2 . 1 ) .perbaikan jaringan, misalnya makrofag, limfo-sit, fibroblas, dan hati. Ekskresi nitrogen seba- P e n i n g k a t a n p e n g u r a i a n protein di otot r a n g k a m e n i n g k a t k a n ketersediaan g l u t a -gai urea dan NH4^ menyebabkan keseimbang-an nitrogen yang negatif. m i n dan asam amino l a i n u n t u k pembelahan sel dan sintesis protein pada sel-sel yang berperan dalam respons imun dan penyembuhan l u k a . P a d a keadaan-keadaan tersebut, t e r j a d i peningkatan pelepasan glukokortikoid d a r i korteks a d r e n a l yang merangsang proteolisis. Pengeluaran urin harian Rena Felya turun menjadi rerata 320 m L (normal = 800-1800) selama seminggu setelah glomerulonefritis pascastreptokokus iMMHMik ( G N P S ) didiagnosis. K a r e n a oligurianya (penurunan pengeluaran urin) m e - netap selama 2 minggu dan sedimen urin terus memperlihatkan sel darah merah dan630

BAB 42/ H U B U N G A N ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME A S A M A M I N O 631putih, silinder, dan protein, maka iadirujuk k e ahli ginjal. Ahli ginjal memasukkan 42.1: Perubahan a p a yang ter-Rena k e rumah sakit karena kadar nitrogen urea darah ( B U N ) serta kreatinin se- jadi dalam kadar hormon danrumnya meningkat secara progresif. p H arteri darah dan elektrolit serum yang rendah metabolisme bahan bakar sela-menunjukkan bahwa Rena mengalami asidosis metabolik. Biopsi ginjal memperlihat- ma puasa satu malam?k a n c e l l u l a r crescent ( k u m p u l a n e n d a p a n g r a n u l a r y a n g t e r d i r i d a r i i m u n o g l o b u l i n ,komplemen, fibrinogen, fibrin, dan sel radang yang mengelilingi dan menekan berkaskapiler glomerulus di kapsul B o w m a n ) besar pada sekitar 65% glomerulus yang tam-pak. Ditegakkan diagnosis glomerulonefritis progresif cepat sebagai penyulit infeksistreptokokus. Kemampuan Rena \"membersihkan\" kreatinin dari darahnya ke dalamurin (klirens kreatinin) turun menjadi 20 mL/men/l,73m^ (rentang acuan = 88-128).Akibat penekanan terhadap glomerulus, volume urinnya menurun, dan ia tidak mam-pu menyaring asam ke dalam filtrat glomerulus sehingga asidosis metaboliknya m e m -buruk. Ahli ginjal tersebut memutuskan untuk memulai terapi \"denyut\" (glukokor-tikoid parenteral dosis tinggi untuk jangka pendek) dengan metilprednisolon, sertaterapi prednison (glukokortikoid lain) per oral setiap hari untuk menghilangkan pera-dangan dan penekanan glomerulus. Untungnya, setelah pemberian beberapa \"denyut\"tersebut, volume urin Rena mulai meningkat, klirens kreatinin, B U N , dan kreatininserumnya membaik, dan asidosis metaboliknya secara bertahap berkurang. Dalam 4bulan, kesehatannya pulih kembali dan tidak lagi memerlukan terapi steroid atau anti-hipertensi. Katta Bolic, s e o r a n g w a n i t a t u n a w i s m a b e r u s i a 6 2 t a h u n , d i t e m u k a n o l e h )] seorang anak yang mendengar erangan Katta dari sebuah gedung tua tidak^ • • L berpenghuni. Ibu sang anak memanggil polisi, yang kemudian membawaKatta keruang gawat darurat rumah sakit. Pasien berada dalam keadaan semikoma,mengeluarkan urin, dan pada bajunya terdapat bekas muntahan. Ia mengalami demam103 °F ( 3 9 °C), g e m e t a r t i d a k t e r k o n t r o l , t a m p a k n y a m e n g a l a m i d e h i d r a s i berat, d a nsangat kurus. Denyut jantungnya sangat cepat, dan tekanan darahnya rendah (85/46mmHg). Abdomen menonjol dan tanpa bising usus. Saat dilakukan penekanan sedangpada abdomen, ia mengerang dan menyeringai. Dilakukan pengiriman darah untuk pemeriksaan laboratorium lengkap, sertabiakan urin, tinja, apusan tenggorokan, dan darah. Katta diberi glukosa intravena, sa-lin, dan antibiotik spektrum luas parenteral. Setelah tanda vital stabil, dilakukan pe-meriksaan sinar-X yang memperlihatkan gambaran perforasi usus. Temuan ini sesuaidengan diagnosis ruptur viskus (misalnya divertikulumkolon yang terinfeksi dan ke-mudian mengalami perforasi, sehingga bakteri kolon menginfeksi jaringan ronggaperitoneum dan menyebabkan peritonitis). Pemeriksaan lebih lanjut memastikanbahwa terdapat divertikulumyang ruptur, dan dilakukan tindakan bedah yang sesuai.P a d a s e m u a b i a k a n d a r a h a r t e r i t u m b u h Escherichia coli, y a n g m e n u n j u k k a n b a h w aKatta juga mengalami infeksi bakteri gram-negatif di dalam darahnya (septikemia)yang menyebar melalui bakteri yang berproliferasi di dalam rongga peritoneum.Terapi cairan dan elektrolit serta perlindungan antibiotik yang intensif dilanjutkan.T i m medis (ahli bedah, ahli penyakit dalam, dan ahli gizi) mulai merancang rencanaterapi yang kompleks untuk mengatasi status katabolik Katta yang parah. PEMELIHARAAN SIMPANAN ASAM AMINO B E B A S ' ^ ^ DALAM DARAHTubuh mempertahankan simpanan asam amino bebas yang relatif banyak d i dalamdarah, bahkan dengan tidak adanya asupan protein makanan. Simpanan asam aminobebas yang berjumlah besar tersebut memastikan bahwa asam amino selalu tersediauntuk sintesis protein, neurotransmiter, dan senyawa lain yang mengandung nitrogen(Gbr. 42.2.). Pada orang dewasa normal yang cukup makan, setiap hari diuraikan seki-tar 300-600 g protein tubuh. Pada saat yang sama, sekitar 100 g protein dikonsumsidari makanan per hari, yang menambah simpanan asam amino bebas. Dari simpanan

632 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Pembentukan protein b a m Protein Purin, pirimidin, h e m , makanan neurotransmitter, h o r m o n , dan produk nitrogen Protein fungsional lainnya endogen Metabolit dalam urin Urea '2 A T P (urin) G l u k o s a — • Glikogen Konsentrasi asam amino bebas Lemak di dalam darah tidak dikontrol seketat kadar glukosa darah. GlukosaSimpanan asam amino bebas dalam da- makanan rah hanyalah sebagian kecil (0,5%) darisimpanan asam amino total dalam protein G b r . 42.2. Pemeliharaan simpanan asam amino darah. Protein makanan (1) dan penguraiandi seluruh tubuh. Karena besarnya massa protein endogen (2) adalah sumber asam amino (asam-asam amino yang tidak dapat disintesisotot rangka, sekitar 8 0 % protein tubuh total di dalam tubuh). 3 . Sebagian besar asam amino dari simpanan asam amino bebas digunakan un-•erdapat dalam otot rangka. Karena itu, tuk sintesis protein baru. 4. Berbagai senyawa yang disintesis dari prekursor asam aminokonsentrasi masing-masing asam amino memiliki fungsi fisiologis yang esensial. Banyak dari senyawa tersebut yang diuraikan menjadidi dalam darah sangat dipengaruhi oleh metabolit-metabolit urin yang mengandung N dan tidak kembali ke simpanan asam amino. 5.kecepatan pembentukan dan penguraian Di jaringan, nitrogen dikeluarkan dari asam amino melalui reaksi transaminasi dan deaminasi.protein di otot rangka, serta kecepatan pe- 6. Nitrogen dari penguraian asam amino muncul di urin terutama sebagai urea atau N H 4 ^ , ionnyerapan danpenggunaan masing-ma- amonium. Ekskresi amonia penting untuk mempertahankan p H darah. 7. Asam amino digu-sing asam amino untuk metabolisme di nakan sebagai bahan bakar baik secara langsung atau setelah diubah menjadi glukosa melaluihati dan jaringan lain. U m u m n y a perubah- proses glukoneogenesis. 8. Sebagian asam amino dapat disintesis di dalam tubuh manusia, asal-an kecepatan pembentukan dan peng- kan tersedia glukosa dan nitrogen.uraian protein berlangsung dalam tempobeberapa jam. ini, jaringan menggunakan asam amino untuk membentuk protein baru (300-600 g) secara kontinu untuk menggantikan protein yang terurai. Pertukaran protein yang ber-a 42.1: Perubahan hormonal yang langsung terus-menerus d idalam tubuh menyebabkan tersedianya berbagai asam terjadi selama puasa satu ma- amino untuk sintesis bermacam-macam protein baru, misalnya antibodi. Pertukaran lam mencakup antara lain ada- protein memungkinkan pergeseran kuantitas berbagai protein yang dihasilkan dalam lah penurunan kadar Insulin darah dan pe- jaringan sebagai respons terhadap perubahan keadaan fisiologis, dan secara kontinu ningkatan glukagon relatif terhadap kadar menyingkirkan protein yang telah mengalami modifikasiatau rusak. Pertukaran terse-setelah diet tinggi karbohidrat. Kadar glu- but juga menghasilkan persediaan asam amino yang dapat digunakan sebagai substrat kokortikoid didalam darah juga mening- untuk dioksidasi: prekursor untuk glukoneogenesis dan untuk sintesis hem, kreatin kat. Hormon ini mengkoordinasikan per- fosfat, purin, pirimidin, dan neurotransmiter; untuk amoniagenesis untuk memperta- ubahan metabolisme lemak, karbohidrat, hankan kadar p H darah; dan untuk banyak fungsi lainnya.dan asam amino. Asam lemak dibebaskandari triasilgiiserol jaringan adiposa d a n Fluks Asam Amino Antarorgan pada Fase Pasca-absorptifdigunakan sebagai bahan bakar utamaoleh jantung, otot rangka, hati, dan jaring- Keadaan puasa memberikan salah satu contoh fluks asam amino antarorgan yangan lain. Hati mengubah sebagian asam le- perlu untuk mempertahankan simpanan asam amino bebas di dalam darah dan mema-mak menjadi badan keton. Simpanan gli- sok asam amino yang diperlukan oleh jaringan (Gbr. 42.3). Selama puasa satu malam,kogen hati menipis, dan glukoneogenesis sintesis protein di hati dan jaringan lain terus berlanjut, tetapi kecepatannya menurunmenjadi penentu utama kadar glukosa da- dibandingkan dengan fase setelah makan. Terjadi penguraian netto protein labil dirah untuk jaringan dependen-glukosa. otot rangka (yang memiliki massa protein terbesar di dalam tubuh) dan jaringan lain.Sumber prekursor glukoneogenesis anta-ra lain asam amino yang dibebaskan dari PELEPASAN ASAM AMINO DARI OTOT RANGKA SELAMA PUASA6tot rangka, laktat, dan gliserol. Efluks asam amino dari otot rangka ikut berperan menentukan simpanan asam amino esensial di dalam darah (lihat Gbr. 42.3). Otot rangka mengoksidasi asam amino ran-

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M M E T A B O L I S M E ASAM AMINO 633Gbr. 42.3. Pertukaran asam amino antarorgan setelah puasa satu ma- rangka ke jaringan lain. Glutamin membawa N H / ke ginjal untuklam. Setelah puasa satu malam (fase pasca-absorptif), penggunaan ekskresi proton, dan berfungsi sebagai bahan bakar untuk ginjal, usus,asam amino untuk sintesis protein, untuk bahan bakar, dan untuk sinte- dan sel sistem imun. Alanin memindahkan gugus amino dari ototsis senyawa fungsional esensial terus berlanjut. Simpanan asam amino rangka, ginjal, dan usus ke hati, tempat gugus tersebut diubah menjadibebas terutama ditentukan oleh penguraian protein otot rangka. Gluta- urea untuk diekskresikan. Otak terus menggunakan asam amino untukmin dan alanin merupakan pembawa asam amino bebas dari otot membentuk neurotransmiter.tai bercabang (valin, leusin, isoleusin) untuk menghasilkan energi dan glutamin. Gu-gus amino pada asam amino rantai bercabang ( A A R B ) , serta pada aspartat dan gluta-mat, dipindahkan keluar otot rangka dalam alanin dan glutamin. Alanin dan glutaminmerupakan sekitar 5 0 % nitrogen a-amino total yang dilepaskan oleh otot rangka(Gbr. 42.4). Selama puasa satu malam, terjadi peningkatan pelepasan asam amino dari ototrangka karena penurunan kadar insulin dan peningkatan kadar glukokortikoid dalamdarah. Insulinmerangsang penyerapan asam amino dan sintesis protein secara keselu-ruhan. Mekanisme stimulasi sintesis protein di dalam otot rangka manusia belum di-pahami seluruhnya, tetapi mungkin melibatkan pengaktifan sistem A untuk transporasam amino (efek sedang), efek u m u m pada inisiasi translasi, dan inhibisi proteolisislisosom. Penurunan kadar insulin darah selama puasa satu malam menyebabkan pro-teolisis dan pelepasan asam amino. Seiring dengan peningkatan glukokortikoid, jugaterjadi induksi sintesis ubikuitin dan peningkatan proteolisis dependen-ubikuitin.METABOLISME ASAM AMINO DI HATI SELAMA PUASATempat utama penyerapan alanin adalah hati, yang membuang nitrogen amino de-ngan menggabungkannya ke dalam urea (lihat Gbr. 42.3). Hati juga mengekstraksiasam amino bebas, asam a-keto, dan sebagian glutamin dari darah. Alanin dan asamamino lain mengalami oksidasi dan sebagian besar rangka karbonnya diubah menjadiglukosa. Glukagon dan glukokortikoid merangsang penyerapan asam amino ke dalamhati dan meningkatkan glukoneogenesis dan ureagenesis (Gbr. 42.5). Penyaluranalanin k e hati dipacu oleh glukagon. Induksi sintesis enzim glukoneogenik oleh

634 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN H A s a m amino yang dibebaskan dari glukagon dan glukokortikoid selama puasa satu malam berkaitan dengan induksi lengan bawah manusia berbagai enzim dalam jalur penguraian asam amino (misalnya tirosin aminotransfe- rase), dan induksi enzim pada siklus urea (lihat Bab 38). Sintesis urea juga meningkat • Komposisi protein rata-rata karena meningkatkan pasokan NH4^ dari asam amino yang diuraikan di hati. 25co METABOLISME ASAM AMINO DI JARINGAN LAIN SELAMA PUASA 20 Glukosa, yang dibentuk oleh hati, digunakan oleh otak dan jaringan dependen- glukosa lainnya, misalnya limfosit, untuk menghasilkan energi. Otot juga mengoksi-CO dasi sebagian glukosa ini menjadi piruvat, yang digunakan untuk membentuk rangka karbon alanin (lihat Gbr. 42.12).1E 15 Glutamin dihasilkan di otot rangka dari oksidasi A A R B , dan oleh paru-paru dan(O 10S otak untuk mengeluarkan NH4'^ yang terbentuk dari katabolisme asam amino atau masuk dari darah. Ginjal usus, dan sel yang memiliki perputaran cepat misalnya sel(O 5 sistem imun merupakan bagian tubuh yang paling banyak menyerap glutamin (lihat Gbr. 42.3). Bagi jaringan tersebut, glutamin berfungsi sebagai bahan bakar, sebagai.o donor nitrogen untuk sintesis purin, dan sebagai substrat untuk amoniagenesis di gin- jal. D ijaringan tersebut, banyak nitrogen glutamin yang tidak digunakan dipindahkan 0 Glutamin Asam amino ke piruvat untuk membentuk alanin, dan alanin membawa nitrogen yang tidak digu- Alanin rantai nakan tersebut kembali ke hati. bercabang Otak bersifat dependen-glukosa tetapi, seperti banyak sel lain di dalam tubuh, da- pat menggunakan A A R B sebagai sumber energi. A A R B juga merupakan sumber ni-G b r . 42.4. A s a m amino dibebaskan dari otot trogen untuk sintesis neurotransmiter selama puasa. A s a m amino lain yang dibebas-rangka. Beda arteriovenosa (konsentrasi dalam kan dari penguraian protein otot rangka juga berfungsi sebagai prekursor neuro-darah arteri dikurangi konsentrasi dalam darah transmiter.vena) berbagai asam amino di lengan bawah te-lah diukur. Grafik ini membandingkan jumlah Prinsip yang Mengatur Fluks Asam Aminoalanin, glutamin, dan A A R B yang dibebaskan Antarjaringanterhadap komposisinya dalam protein rerata.Alanin dan glutamin memiliki persentase ni- Pola fluks asam amino antarorgan sangat dipengaruhi oleh keadaan yang mengubahtrogen total yang dibebaskan yang lebih tinggi pasokan bahan bakar (misalnya puasa satu malam, makan makanan campuran, ma-daripada yang sebenarnya terdapat di dalam kanan berprotein tinggi), dan oleh kondisi yang meningkatkan kebutuhan akan asamprotein yang mengalami penguraian. Hal ini amino (asidosis metabolik, stres bedah, cedera traumatik, luka bakar, penyembuhanmembuktikan bahwa keduanya disintesis diotot rangka. A A R B (leusin, valin, dan isoleu-sin) dibebaskan dalam jumlah yang jauh lebihkecil daripada yang terdapat di dalam proteinyang diuraikan, yang membuktikan bahwaA A R B mengalami katabolisasi. Aspartat danglutamat juga memberi nitrogen untuk mem-bentuk alanin dan glutamin. Glukosa Glukoneogenesis Glukagon Rangka * /fSIkiusN karbon Y Penguraian asam amino Glukagon asamAalamniinn,o lain Gbr. 42.5. Pengaturan metabolisme asam amino di hati dalam keadaan pasca-absorptif oleh hormon. © = pengaktifan enzim atau protein yang diperantarai oleh glukagon; t dalam ling- karan = induksi sintesis enzim yang diperantarai oleh glukagon dan glukokortikoid. Induksi enzim siklus urea terjadi selama puasa dan setelah makan makanan tinggi protein. Karena banyak orang di Amerika Serikat dalam keadaan normal memakan makanan tinggi protein, ka- dar enzim siklus urea mungkin tidak terlalu berfluktuasi.

BAB 42 / H U B U N G A N ANTARJARINGAN D A L A M M E T A B O L I S M E A S A M AMINO 63Sluka, dan sepsis). Fluks karbon dan nitrogen asam amino pada keadaan yang berbeda 42.2: Tubuh secara normaltersebut ditentukan oleh beberapa hal: menghasilkan sekitar 1 mmol proton perkilogram berat tubuh1. A m o n i a (NH4^) bersifat toksik. Karena itu, senyawa i n i diangkut antara jaringan per hari. Namun, dalam keadaan normal sebagai alanin atau glutamin. Alanin adalah pengangkut nitrogen asam amino pH darah dan cairan ekstrasel diperta- yang utama dari jaringan lain kembali ke hati, tempat nitrogen diubah menjadi hankan antara 7,36 sampai 7,44. Rentang urea dan kemudian diekskresikan ke dalam urin oleh ginjal. Jumlah urea yang yang sempit ini terutama dipertahankan disintesis setara dengan j u m l a h karbon asam amino yang dioksidasi sebagai bahan oleh sistem penyangga/dapar bikarbonat bakar. (HCO3) d a n fosfat ( H P O ; ) s e r t a h e m o g l o - bin, dan oleh ekskresi asam dalam jumlah2. Simpanan glutamin didalam darah memiliki beberapa fungsi metabolik penting yang sama dengan yang dibentuk. Ekskre- (Tabel 42.1). Glutamin menyediakan amonia untuk ekskresi proton di dalam urin si proton oleh ginjal menghasilkan kembali sebagai NH4^. Glutamin juga berftingsi sebagai bahan bakar untuk usus, ginjal, bikarbonat, yang dapat kembali diserap dan sel sistem imun. Glutaminjuga dibutuhkan oleh sel sistem i m u n dan sel lain dari filtrat glomerulus. yang cepat membelah dengan gugus amidanya digunakan sebagai sumber nitro- gen untuk reaksi biosintetik. D i otak, pembentukan glutamin dari glutamat dan Asam dihasilkan dari metabolisme nor- NH4\" merupakan cara untuk membuang amonia dan memindahkan glutamat mal bahan bakar. Asam yang utama ada- antara sel d iotak. Penggunaan simpanan glutamin dalam darah mendapat priori- lah asam karbonat, yang terbentuk dari air tas. Selama asidosis metabolik ginjal menjadi tempat penyerapan glutamin yang dan CO2 y a n g berasal dari siklus A T K dan predominan namun mengurangi penggunaan glutamin oleh jaringan lain. D i pihak jalur oksidatif lainnya. Oksidasi asam ami- lain, selama sepsis, sel yang berperan dalam respons i m u n (makrofag, hepatosit) no yang mengandung sulfur (metionin dan merupakan tempat penyerapan glutamin utama. sistein) akhirnya akan menghasilkan asam sulfat (H2SOJ, yang terurai menjadi 2H^ +3. A A R B (valin, leusin, dan isoleusin) memiliki proprosi yang cukup signifikan pada SO/\", d a n proton serta sulfat diekskresi- protein umumnya, dan dapat diubah menjadi zat antara siklus asam trikarboksilat kan. Hidrolisis ester fosfat menghasilkan ( A T K ) serta dapat digunakan sebagai bahan bakar oleh sebagian besar jaringan. eklvalen asam fosfat. A s a m a p alagi yang Asam amino tersebut juga merupakan prekursor utama glutamin. Kecuali A A R B muncul didalam darah sebagai hasil me- dan alanin, aspartat, dan glutamat, katabolisme asam amino terjadi terutama d i tabolisme? hati.4. A s a m amino merupakan substrat glukoneogenik yang utama, dan sebagian besar energi yang diperoleh dari oksidasi asam amino tersebut berasal dari oksidasi glu- kosa yang terbentuk dari kerangka karbonnya. Sejumlah kecil karbon asam amino diubah menjadi asetil K o A atau badan keton dan dioksidasi. D i otak dan jaringan lain yang dependen-glukosa, penggunaan asam amino untuk membentuk glukosa diatur oleh mekanisme hormonal homeostasis glukosa.5. Kecepatan relatif pembentukan dan penguraian protein (pertukaran protein) me- nentukan j u m l a h simpanan asam amino bebas yang tersedia untuk sintesis protein baru dan untuk fungsi esensial lain. Misalnya, sintesis protein baru untuk melaku- kan respons imun ditunjang oleh penguraian protein lain di dalam tubuh. Pola fluks asam amino antara jaringan ditentukan oleh kebutuhan asam amino spe- Tabel 42.1. Fungsi glutaminsifik berbagai jaringan sesuai perubahan aktivitas metabolik dan oleh perubahan me-tabolik dalam jaringan yang berfungsi sebagai sumber asam amino tersebut. Karena Sintesis proteinkebutuhan dan status diet berubah-ubah, pola fluks asam amino juga berubah-ubah. Amoniagenesis untuk ekskresi protonPerubahan ini dipermudah oleh respons hormon terhadap asupan makanan (insulin Donor nitrogen untuk sintesisdan glukagon) dan terhadap stres fisiologis (glukokortikoid, epinefrin, dan triiodoti-ronin). Kadar asam amino, asam lemak, glukosa, dan senyawa lain didalam darah Purinjuga mempengaruhi penggunaan asam amino oleh masing-masing jaringan. Pirimidin NAD* PENGGUNAAN ASAM AMINO DI MASING'-MASING Gula amino JARINGAN Asparagin Senyawa lainKarena jaringan memiliki fungsi fisiologis yang berbeda-beda, kebutuhan akan asam Donor glutamat untuk sintesisamino dankontribusinya terhadap metabolisme nitrogen seluruh tubuh juga ber- Glutation GABA Ornitin Arginin Prolin Senyawa lain

636 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Perbedaan metabolisme asam lainan. Namun, semua jaringan membutuhkan asam amino esensial untuk memben- amino di antara berbagai jaring- tuk protein, dan pertukaran protein adalah suatu proses yang berlangsung terus- an ditentukan oleh jenis serta menerus.jumlah enzim dan protein transpor yangterdapat di masing-masing jaringan dan Ginjalkemampuan masing-masing jaringanberespons terhadap berbagai pesan regu-latorik (sinyal hormon dan saraf).Glutamin Salah satu peran utama nitrogen asam amino adalah untuk menyediakan amonia bagi arteri ginjal untuk ekskresi proton dalam urin. Terjadi pembebasan N H / dari glutamin oleh glutaminase dan oleh glutamat dehidrogenase, sehingga terbentuk a-ketoglutarat (Gbr. 42.6). a-Ketoglutarat digunakan sebagai bahan bakar oleh ginjal dan dioksidasi m e n j a d i CO2, d i u b a h m e n j a d i g l u k o s a u n t u k d i g u n a k a n o l e h sel d i m e d u l a ginjal, atau diubah menjadi alanin untuk mengembalikan amonia ke hati untuk membentuk urea. PENGGUNAAN NITROGEN GLUTAMIN SEBAGAI SISTEM PENYANGGA URINGbr. 42.6. Metabolisme glutamin ginjal. Sel- Kecepatan penyerapan glutamin dari darah dan penggunaarmya oleh ginjal terutamasel tubulus ginjal cenderung mengoksidasi glu- bergantung pada jumlah asam yang harus diekskresikan dari tubuh untuk memperta-tamin. Selama asidosis metabolik, glutamin hankan p H normal dalam darah. Selama asidosis metabolik, ekskresi N H / oleh ginjaladalah bahan bakar utama bagi ginjal. Peng- meningkat beberapa kali (Tabel 42.2). Karena nitrogen glutamin membentuk sekitarubahan glutamin menjadi a-ketoglutarat dua-pertiga dari NH4^ yang diekskresikan oleh ginjal, penyerapan glutamin oleh gin-menghasilkan N H / . Ekskresi ion amonium jal juga meningkat. Penggunaan glutamin ginjal untuk ekskresi proton lebih diuta-ikut membentuk sistem penyangga terhadap makan daripada penggunaan glutamin oleh jaringan lain.asidemia sistemik. Amonia meningkatkan ekskresi proton dengan menyediakan penyangga untuk proton yang dipindahkan ke dalam cairan tubulus ginjal (yang diubah menjadi urin se- waktu melewati tubulus ginjal) (Gbr. 42.7). Transporter spesifik di membran sel tubu- lus ginjal memindahkan proton dari sel ini kedalam lumen tubulus untuk ditukar de- ngan Na^. Proton didalam cairan tubulus disangga oleh fosfat, oleh bikarbonat, dan o l e h a m o n i a . A m o n i a (NH3), y a n g t i d a k b e r m u a t a n , m a s u k k e d a l a m u r i n d e n g a n d i - fusi bebas menembus membran sel. A m o n i a berikatan dengan proton dalam cairan dan membentuk ion amonium (NH4^), yang tidak dapat dipindahkan kembali ke da- lam sel dan diekskresikan dalam urin.Tabel 42.3. Sumber Bahan Bakar Utama GLUTAMIN SEBAGAI BAHAN BAKAR BAGI GINJAL untuk Ginjal Dalam keadaan kenyang normal, glutamin digunakan oleh ginjal sebagai bahan pada% C O , Total yang Terbentuk bakar, dan penggunaan tersebut meningkat selama puasa dan asidosis metabolik (Ta- Berbagai Keadaan Fisiologik* b e l 4 2 . 3 ) . R a n g k a k a r b o n m e m b e n t u k a - k e t o g l u t a r a t , y a n g d i o k s i d a s i m e n j a d i CO2, diubah menjadi glukosa, atau dibebaskan sebagai rangka karbon serin atau alaninBahan Bakar Normal Asidosis Puasa (Gbr. 42.8). a-Ketoglutarat dapat diubah menjadi oksaloasetat oleh reaksi siklus A T K , dan oksaloasetat diubah menjadi fosfoenolpiruvat (PEP) oleh PEP karboksiki-Laktat 45 20 15 nase. P E P kemudian dapat diubah menjadi piruvat dan kemudian asetil K o A , alanin,Glukosa 25 20 0Asam lemak 15 20 60Glutamin 15 40 25•Glukosa yang digunakan di medula ginjal dihasilkan di korteksginjal. Tabel 42.2. Ekskresi Berbagai Senyawa dalam Urin Senyawa g/24jam Nitrogen (mmol) 42.2: Asam laktat dihasilkan dari H.0 1000 _ metabolisme asam amino dan so; 2-5 _ glukosa, dan badan keton (ase- po; 2-5toasetat dan p-hidroksibutirat) adalah K* 1-2 _asam. Didalam darah juga ditemukan Urea 12-40 400-1300banyak asam a-keto. Kreatinin 1-1,8 25-50 Asam urat 0.5-1 10-20 nh; 0,4-1 22-55 (sampai 10 pada asidosis) (sampai 550 pada asidosis)

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME ASAM AMINO 637Kapiler Sel tubulus ginjal oGlomerulus Untuk mempertahankan kese- imbangan asam-basa, jumlah NK -NHo . Filtrat glomerulus netto asam yang diekskresikan (jumlah H* yang terikat ke penyangga yang di d a l a m lumen tubulus tersaring misalnya fosfat dan amonia) ha- rus sama dengan jumlah asam yang ma- SgOi ntj a l : PHO2iO: , urea, suk kedalam berbagai cairan tubuh dari semua sumber. HCO3, Asidosis metabolik Rena Felya terjadi akibat gangguan pada keseimbangan ini gula, asam amino karena ginjalnya tidak mampu melakukan pengeluaran asam dalam jumlah yang me- madai. difusi bebas HoO + COp H2CO3 U -Hco: r• H ^ POf-Ke vena Na porta oHPO4 Ke urinGbr. 42.7. Ekskresi amonia oleh ginjal. Amonia meningkatkan ekskresi proton dengan ber- Di ginjal, kecepatan penyerapankombinasi dengan proton membentuk ion amonium di dalam cairan tubulus ginjal. Ion amo- glutamin dari darah diatur olehnium kemudian berpindah ke dalam urin sewaktu melewati tubulus ginjal. Sewaktu darah difil- pH darah dan oleh kadar gluko-trasi di jaringan kapiler glomerulus, urea, gula, asam amino, ion, dan H 2 O masuk ke dalam kortikoid. Transpor glutamin ke dalam selcairan tubulus ginjal (filtrat glomerulus). Sewaktu cairan ini melewati bagian-bagian tubulus ginjal bersifat dependen-Na* dan dipenga-(tubulus kontortus proksimalis, lengkung Henle, tubulus kontortus distalis, dan duktus pe- ruhi oleh potensial elektrokimia membranngumpul) dalam perjalanannya menjadi urin, berbagai komponen tersebut diserap kembali atau plasma. Sewaktu kadar proton di dalamditambahkan ke dalam filtrat oleh sel epitel yang melapisi tubulus. Transporter spesifik di meningkat (pH menurun), potensial mem-membran tubulus ginjal memindahkan proton ke dalam lumen tubulus untuk dipertukarkan de- bran berubah danpenyerapan glutaminngan Na^ sehingga filtrat glomerulus menjadi lebih asam sewaktu berubah menjadi urin. Proton meningkat. Peningkatan kadar glukokor-di dalam cairan tubulus disangga oleh fosfat, oleh bikarbonat, dan oleh NH3. Amonia, yang ti- tikoid darah akan meningkatkan kadardak bermuatan, mampu berdifusi menembus membran sel tubulus ginjal untuk masuk ke dalam mRNA glutaminase yang kemudian men-urin. Amonia kemudian bergabung dengan proton dalam urin dan membentuk N H / , yang tidak dorong penyerapan glutamin. Glutamina-dapat dipindahkan kembali ke dalam sel. Pengeluaran proton sebagai NH4^ menurunkan kebu- se memutuskan glutamin menjadi N H /tuhan ekskresi bikarbonat untuk menyangga urin. dan glutamat, sehingga kadar glutamin di dalam sel menurun dan kecepatan penye-serin, atau glukosa. Glukosa digunakan terutama oleh sel medula ginjal, yang memi- rapan glutamin oleh sel meningkat.liki ketergantungan lebih besar terhadap glikolisisanaerobik karena pasokan oksigen Selama puasa semalam, pelepasandan kapasitas mitokondrianya yang lebih rendah. Laktat yang dibebaskan darr gliko- badan keton dan asam lain ke dalam tubuhlisis anaerobik d i dalam sel ini diserap dan dioksidasi d isel korteks ginjal, yang meningkat. Dalam keadaan puasa berke-memiliki kapasitas mitokondria dan pasokan darah yang lebih besar. panjangan (kelaparan), pembentukan asam-asam ini menyebabkan asidosisOtot Rangka metabolik ringan. Asidosis dan peningkat- an kadar glukokortikoid meningkatkan pe-Pada manusia, otot rangka, karena massanya yang besar, adalah tempat utama pem- nyerapan glutamin untuk mengkompensa-bentukan dan penguraian protein. Setelah makan makanan tinggi protein, insulin me- si peningkatan asidosis.ningkatkan penyerapan asam amino tertentu dan merangsang sintesis protein. Selama Asidosis yang dialami oleh Rena Felyapuasa dan keadaan katabolik lainnya, terjadi penguraian netto protein otot rangka dan terutama disebabkan oleh penurunan ke-pembebasan asam amino (lihat Gbr. 42.3). Penguraian netto protein juga mengenai cepatan filtrasi glomerulus akibat G N P S .protein fungsional, misalnya miosin, yang dikorbankan untuk memenuhi kebutuhan Proton dan amonia sulit masuk ke dalamakan asam amino yang lebih mendesak di jaringan lain. Selama sepsis, penguraian filtrat glomerulus (yang kemudian diubah menjadi urin). Akibatnya, respons kom- pensasi terhadap asidosis metabolik yang terdapat pada orang sehat tidak mampu mengkoreksi asidosis metaboliknya.

638 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Glutamin Katta Bolic mengalami tahap Glutamat Glukosa keseimbangan nitrogen negatif Glukoneogenesis yang parah pada saat masuk ru-mah sakit akibat malnutrisi dan infeksi In- GDH Piruvat Alanintraabdomen disertai penyulit sepsis. Res- a-Ketoglutaratpons fisiologis terhadap status kataboliktahap lanjut tersebut antara lain degradasi Serinprotein otot disertai pelepasan asam ami-no ke dalam darah. Pelepasan ini disertai Siklus TAoleh peningkatan penyerapan asam aminountuk sintesis protein \"fase akut\" oleh hati ATK(respons sistemik) dan sel lain yang terli-bat dalam respons imun terhadap infeksi (ATP) ,umum dan hebat. N Malat ^OAA^ ^ PEP Piruvat CO2 Glu a - K G i CO2 ^ • Alanin Asetil K o A ^ X TA r Laktat • • Glukosa Glikolisis Asam lemak G b r . 42.8. Metabolisme glutamin dan bahan bakar lain di ginjal. Untuk mengoksidasi secara sempurna karbon glutamat menjadi C O 2 , glutamat harus masuk ke dalam siklus A T K sebagai asetil K o A . Karbon yang masuk ke dalam siklus A T K sebagai a-ketoglutarat ( a - K G ) keluar se- bagai oksaloasetat, dan diubah menjadi fosfoenolpiruvat (PEP) oleh P E P karboksikinase. P E PU n t u k o k s i d a s i A A R B d a n g l u t a - diubah menjadi piruvat, yang dapat dioksidasi menjadi asetil K o A . P E P juga dapat diubah men-m i n d i p e r l u k a n k e m a m p u a n u n - ,^ jadi serin, glukosa, atau alanin. G D H = glutamat dehidrogenase; P E P C K = fosfoenolpiruvat t u k m e n g u b a h z a t a n t a r a 4 - k a r - karboksikinase; T A = transaminase; O A A = oksaloasetat.bon siklus A T K menjadi piruvat. Rangkai-an reaksi ini memerlukan P E P karboksiki-nase, atau malat dehidrogenase dalamkeadaan terdekarboksilasi (enzim malat). protein otot rangka dirangsang oleh glukokortikoid kortisol. Efek kortisol timbul me-Sebagian besar jaringan memiliki salah lalui pengaktivan proteolisis yang dependen-ubikuitin. Selama puasa, penurunan ka-satu atau kedua enzim tersebut. dar insulin darah dan peningkatan kadar kortisol darah meningkatkan penguraian netto protein. Otot rangka adalah tempat utama terjadinya pembentukan glutamin untuk me- menuhi kebutuhan akan glutamin selama fase pasca-absorptif, selama asidosis meta- bolik, dan selama trauma dan stres septik. Rangka karbon dan nitrogen pada glutamin terutama berasal dari metabolisme A A R B . Penguraian asam amino d iotot rangka juga disertai oleh pembentukan alanin, yang memindahkan gugus amino dari otot rangka kehati dalam siklus glukosa-alanin. OKSIDASI ASAM AMINO RANTAI BERCABANG DI OTOT RANGKA A A R B memiliki peran khusus d iotot dan sebagian besar jaringan lainnya karena asam-asam tersebut merupakan asam amino yang dapat dioksidasi di jaringan di luar hati. (Namun, semua jaringan dapat mempertukarkan asam amino dan zat antara s i k l u s A T K m e l a l u i r e a k s i t r a n s a m i n a s e , y a i t u , a l a n i n <-> p i r u v a t , a s p a r t a t o o k s a l o - a s e t a t , d a n a - k e t o g l u t a r a t <-> g l u t a m a t . ) R e a k s i p e r t a m a p a d a j a l u r t e r s e b u t , t r a n s a m i - nasi A A R B menjadi asam a-keto, terjadi terutama di otak, jantung, ginjal, dan otot rangka. Jaringan-jaringan ini memiliki kandungan A A R B transaminase yang tinggi relatif terhadap kadar di hati yang rendah. A s a m a-keto pada A A R B kemudian dibe- b a s k a n k e d a l a m darah dan diserap o l e h hati, atau d i o k s i d a s i m e n j a d i CO2 atau gluta- m i n di dalam otot atau jaringan lain (Gbr. 42.9). Asam-asam tersebut dapat dioksidasi oleh semua jaringan yang memiliki mitokondria. Jalur oksidatif A A R B mengubah rangka karbon menjadi suksinil K o A atau asetil K o A (lihat Bab 39dan Gbr. 42.9). Jalur tersebut menghasilkan N A D H dan F A D ( 2 H ) untuk sintesis A T P sebelum perubahan karbon menjadi zat antara siklus A T K , se- hingga otot memperoleh energi. Leusin bersifat \"ketogenik\" karena diubah menjadi asetil K o A dan asetoasetat. Otot rangka, adiposit, dan sebagian besar jaringan lain

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME ASAM AMINO 639 isoleusin Leusin Pada keadaan asidosis, seperti yang dialami oleh Rena Felya, TA TA jumlah glutamin yang terbentuk dari penguraian A A R B bergantung pada Asam Asam a-keto Asam a-keto kadar amonia bebas di jaringan, pH darah, lemak -NADH dan pasokan AARB. Pada asidosis, pro- o -FAD(2H) porsi karbon A A R B yang dibebaskan ke «•NADH -NADH dalam darah sebagai glutamin meningkat, dan proporsi yang dibebaskan sebagai '^FAD(2H) -FAD{2H) asam a-keto menurun.Glukosa HMG KoA Glukokortikoid kortisol ikut menentu- Asetoasetat kan peningkatan pembentukan glutamin dengan menginduksi sintesis glutamin sin- TA P i r u v a t Badan tetase, d a n dengan merangsang peng-Alanin -^y^ f keton uraian protein sehingga terjadi peningkat- an ketersediaan AARB dan asam a-keto NADPH OAA Sitrat yang terbentuk melalui reaksi transami- nasi. A s a m a-keto dari salah satu AARB, N - N A D P ^ UrnOH \ leusin, adalah aktivator bagi kompleks asam amino rantai bercabang dehidroge- Isosltrat nase. Malat Siklus NADH^44*>COp Kompleks asam a-keto rantai berca- bang dehidrogenase, enzim yang meng- ATK (X~KG^..... ^ katalisis dekarboksilasi oksidatif AARB, FAD{2H) adalah enzim penentu kecepatan jalur ok- / ^TA sidatif (lihat Bab 39). Seperti kompleks pi- ruvat dehidrogenase, yang mengkatalisis NADHw^ \ reaksi serupa, enzim ini dikontrol melalui kerja suatu kinase terikat dan fosfatase Suksinil K o A ' terikat yang mengatur perubahannya men- jadi bentuk terfosfohiasi yang tidak aktif. NHo Kompleks asam a-keto AARB dehidroge- nase dapat diaktifkan oleh peningkatanIsoleusin NADH kadar asam a-keto leusin, yang meng- hambat kinase terikat. 0 FAD (2H) (pembentukan ATP) OfA s a m a - k e t o TA ValinGbr. 42.9. Metabolisme rangka karbon pada A A R B di otot rangka. 1. Reaksi pertama dalammetabolisme A A R B adalah transaminasi (TA). 2. Karbon dari valin dan isoleusin masuk ke da-lam siklus A T K sebagai suksinil K o A dan diubah menjadi piruvat oleh malat dehidrogenasedekarboksilatif. 3. Jalur oksidatif sudah menghasilkan N A D H dan F A D ( 2 H ) bahkan sebelumrangka karbon masuk ke dalam siklus A T K . Enzim penentu kecepatan dalam jalur oksidatifadalah kompleks asam a-keto dehidrogenase. Rangka karbon juga dapat diubah menjadi gluta-min dan alanin, yang diperlihatkan dengan warna abu-abu.mampu menggunakan produk-produk ini sehingga secara langsung mengoksidasi le- AARB-(NH3) TAu s i n m e n j a d i CO2. B a g i a n i s o l e u s i n y a n g d i u b a h m e n j a d i asetil K o A j u g a d i o k s i d a s i TAsecara l a n g s u n g m e n j a d i CO2. A g a r b a g i a n v a l i n d a n i s o l e u s i n y a n g m a s u k k e d a l a msiklus A T K sebagai s u k s i n i l K o A dapat d i o k s i d a s i secara s e m p u m a m e n j a d i CO2, Glu-(NH3) Glu-(NH3)maka bagian tersebut pertama kali harus diubah menjadi asetil K o A . Untuk memben- TAtuk asetil K o A , suksinilK o A dioksidasi menjadi malat di dalam siklus A T K , dan ma- glutamin glutamatlat kemudian diubah menjadi piruvat oleh malat dehidrogenase dekarboksilatif (malat sintetase dehidro- Asp-(NH3)+ N A D P ^ piruvat + N A D P H + H\") (lihat Gbr. 42.9). Piruvat kemudian dapat diok- genase Siklussidasi menjadi asetil K o A . Cara lain, piruvat dapat membentuk alanin atau laktat. (©H^ nukleotida HoO purinPENGUBAHAN ASAM AMINO RANTAI BERCABANG ® Gluko-MENJADI GLUTAMIN kortikoid)Rute utama katabolisme valin dan isoleusin di otot rangka adalah masuk ke dalam Glutamin ( C - N H ^ )siklus A T K sebagai suksinil K o A dan keluar sebagai a-ketoglutarat untuk meny-ediakan rangka karbon bagi pembentukan glutamin (lihat Gbr. 42.9). Sebagian gluta- NH3m i n dan CO2 y a n g t e r b e n t u k d a r i p e n g u r a i a n p r o t e i n d i o t o t r a n g k a j u g a m u n g k i nberasal dari rangka karbon aspartat dan glutamat. Asam-asam amino ini mengalami Gbr. 42.10. Pembentukan glutamin dari gu^ustransaminasi, dan menjadi bagian dari simpanan zat antara 4-karbon siklusA T K . amino A A R B . T A = transaminasi.

•640 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Nitrogen glutamin berasal terutama dari A A R B (Gbr. 42.10). Gugus a-amino Siklus nukleotida purin ditemu- kan di otot rangka dan otak, tapi berasal dari reaksi transaminasi yang membentuk glutamat dari a-ketoglutarat, dan tidak terdapat di hati dan banyak nitrogen amida dibentuk dari penambahan amonia bebas k e glutamat oleh glutaminjaringan lain. Salah satu fungsinya pada sintetase. A m o n i a bebas dalam otot rangka terutama berasal dari deaminasi glutamatotot rangka adalah berespons terhadap oleh glutamat dehidrogenase, atau dari siklus nukleotida purin.penggunaan A T P yang cepat selama latih-an fisik. Saat latihan fisik, hidrolisis A T P Pada siklus nukleotida purin (Gbr. 42.11), deaminasi A M P menjadi I M P menye-yang cepat meningkatkan kadar A M P , babkan pembebasan N H / . A M P disintesis kembali dari gugus amino yang dise-yang menyebabkan pengaktivan A M P diakan oleh aspartat. Gugus amino aspartat dapat berasal dari A A R B melalui reaksideaminase (lihat Gbr. 42.11). Akibatnya, transaminasi.konsentrasi IMP dalam sel meningkat, danterbentuk amonia. IMP, seperti halnya SIKLUS GLUKOSA-ALANINAMP, mengaktifkan fosforilase glikogenotot selama latihan fisik (lihat B a b 22).Amonia yang terbentuk dapat membantu Nitrogen yang timbul dari oksidasi A A R B di otot rangka juga dapat dipindahkanmenyangga peningkatan pembentukan kembali ke hati sebagai alanin pada siklus glukosa-alanin (Gbr. 42.12). Gugus aminoasam laktat yang terjadi dalam otot rangka pada A A R B pertama kali dipindahkan ke a-ketoglutarat untuk membentuk glutamat,selama latihan fisik yang berat. kemudian dipindahkan kepiruvat untuk membentuk alanin oleh reaksi transaminasi sekuensial. Piruvat terutama timbul dari glukosa melaluijalur glikolitik. Alanin yang dikeluarkan dari otot rangka diserap terutama oleh hati, tempat gugus amino diga- bungkan ke dalam urea dan rangka karbonnya dapat diubah kembali menjadi glukosa melalui glukoneogenesis. Meskipun j u m l a h alanin yang terbentuk beragam sesuai asupan makanan dan keadaan fisiologis, pengangkutan nitrogen dari otot rangka ke hati sebagai alanin terjadi hampir kontinu di sepanjang siklus harian puasa-makan. Usus ATP A s a m amino merupakan bahan bakar yang penting untuk selmukosa usus setelah Latihan makan makanan yang mengandung protein, dan pada keadaan katabolik seperti ke- fisik adaan puasa atau trauma bedah (Gbr. 42.13). Selama berpuasa, glutamin merupakan salah satu asam amino utama yang digunakan oleh usus. Karbon glutamin di usus t e r u t a m a m e n g a l a m i o k s i d a s i m e n j a d i CO2 d a n d i u b a h m e n j a d i r a n g k a k a r b o n pada laktat, sitrulin, dan ornitin. Usus juga mengoksidasikan A A R B . Nitrogen yang berasal d a r i p e m e c a h a n a s a m a m i n o d i u b a h m e n j a d i s i t r u l i n , a l a n i n , NH4, d a n s e n y a w a l a i n yang dikeluarkan ke dalam darah dandiserap oleh hati. Meskipun sebagian besar k a r b o n d a l a m a l a n i n i n i berasal dari g l u k o s a , o k s i d a s i g l u k o s a m e n j a d i CO2 b u k a n jalur bahan bakar utama untuk usus. A s a m lemak juga bukan sumber bahan bakar ADP AMP deaminase Adenilat kinase AMFi GlukosaFumarat vMemo ^»' '><.-^^. ,, suksinat IMP y Glukosa /\"«\" f Asp f Piruvat (NH3) AARB (NH3)G b r . 42.11. Siklus nukleotida purin. Pada otot Gbr. 42.12. Siklus glukosa-alanin. Jalur pemindahan gugus amino dari A A R B di otot rangkarangka, siklus nukleotida purin dapat meng- ke urea di hati diperlihatkan dengan warna abu-abu.ubah gugus a m i n o A A R B m e n j a d i NH4, y a n gdigabungkan ke dalam glutamin. Senyawayang mengandung gugus amino yang dilepaspada siklus nukleotida purin diberi warna abu-abu

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME ASAM AMINO 641 Keadaan Sel epitel intestinal Keadaan 42.3: Karena rangka karbon ala- pasca-makan Glutamin pascaabsorptif nin berasal dari glukosa, efiuks alanin dari otot rangka dan pe- Lumen usus Glutamat Darah nyerapannya oleh hati tidak memindahkan Glutamin Glutamin karbon asam amino netto ke hati untuk glukoneogenesis. Namun, sebagian kar- 'p- S i t r u l i n , o r n i t i n bon alanin berasal dari sumber bukan glu- Glukosa kosa. Asam amino mana yang dapat me- nyediakan karbon untuk pembentukan alanin? (Petunjuk: Lihat Gbr, 42.9.) Aspartat Glutamat Badan keton AARBG b r . 42.13. Metabolisme asam amino di usus. Jalur metabolisme glutamin di usus yang berasaldari makanan (keadaan pascaprandial) dan dari darah (keadaan pascaabsorptif) sama. Sel ususjuga memetabolis aspartat, glutamat, dan A A R B . Glukosa terutama diubah menjadi rangka kar-bon alanin. a - K G = a-ketoglutarat; G D H = glutamat dehidrogenase; T A = transaminase.yang bermakna untuk sel mukosa usus, meskipun asam lemak menggunakan badanketon. Setelah makan makanan yang mengandung protein, glutamin dalam makananmenjadi bahan bakar utama untuk usus, dan produk metabolisme glutamin serupa de-ngan produk pada keadaan pascaabsorpsi. Usus juga menggunakan aspartat dan gluta-mat makanan, yang masuk ke dalam siklus A T K . Kolonosit (sel kolon) juga menggu-nakan asam lemak rantai pendek, yang berasal dari kerja bakteri dalam lumen. Pentingnya usus dalam metabolisme nitrogen di seluruh tubuh tampak dari kece-patan pembelahan dan kematian sel mukosa usus yang tinggi, dan kebutuhan terus-menerus untuk menyediakan asam amino bagi sel ini untuk mempertahankan kece-patan sintesis protein yang tinggi yang diperlukan untuk pembelahan sel. Sel ini tidakhanya penting untuk penyerapan zat gizi, tapi juga sebagai pertahanan terhadap bak-teri yang menyerang dari lumen usus, dan karena itu merupakan bagian dari sistempertahanan pasif. Akibat fungsinya yang penting ini, sel mukosa usus mendapat asamamino yang diperlukan untuk sintesis protein dan oksidasi bahan bakar dari proteinotot rangka yang lebih cepat terurai.HatiHati merupakan tempat metabolisme asam amino yang utama. Hati adalah tempat ka- Penggunaan glutamin oleh usustabolisme asam amino utama, dan mengubah sebagian besar karbon asam amino men- berkurang akibat asidosis meta-jadi zat antara pada siklus A T K atau jalur glikoHtik (yang dapat diubah menjadi glu- bolik yang disamakan dengank o s a atau d i o k s i d a s i m e n j a d i CO2), atau m e n j a d i asetil K o A serta badan k e t o n . H a t i keadaan pascaabsoptif atau pascapran-juga merupakan tempat utama sintesis urea, dan dapat menyerap glutamin serta alanin dial. Selama asidosis metabolik, penye-dan mengubah nitrogen menjadi urea untuk dibuang (lihat Bab 38). Jalur lain di hati rapan glutamin oleh ginjal meningkat, danmembutuhkan asam amino yang luar biasa tinggi. Hati membentuk protein plasma, kadar glutamin darah turun. Akibatnya,seperti albumin serum, transferin, dan protein pada jenjang pembekuan darah. Hati usus menyerap glutamin lebih sedikit.

642 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN Darah Sawar Sel astroglia Neuron otak- Kadar albumin serum dan trans- darak ferin dalam darah dapat digu- nakan sebagai indikator derajat AARB -AARB ^^«--KG Siklusmalnutrisi protein. Tanpa adanya penyakithati, penurunan kadar protein-protein Ini i AKRB Glutamat nukleotida GABA-dalam darah menunjukkan gangguan ca-dangan asam amino hati untuk pemben- I glutamin purintukan protein serum. sintetase J NH;. —• Glutamm Glutamin Glutamat G b r . 42.14. Peran glutamin di otak. Glutamin berfungsi sebagai transporter nitrogen di otak untuk membentuk neurotransmiter yang berbeda-beda. Berbagai neuron mengubah glutamin menjadi asam y-aminobutirat ( G A B A ) atau menjadi glutamat. Glutamin juga mengangkut kele- bihan N H / dari otak ke dalam darah. A K R B = asam keto rantai bercabang; a - K G = a-ketoglu- tarat. merupakan tempat utama sintesis asam amino nonesensial, konjugasi senyawa xeno- biotik dengan glisin, sintesis hem dan nukleotida purin, serta sintesis glutation. Jaringan Saraf dan Otak SIMPANAN ASAM AMINO DAN PEMBENTUKAN NEUROTRANSMITER Fungsi utama metabolisme asam amino di jaringan saraf adalah membentuk neuro- transmiter. Diketahui terdapat lebih dari 40 senyawa yang berfungsi sebagai neuro- transmiter, dan semuanya mengandung nitrogen yang berasal dari asam amino pre- kursor. Senyawa-senyawa ini adalah asam amino yang merupakan neurotransmiter itu sendiri (misalnya glutamat, glisin), katekolamin yang berasal dari tirosin (dopamin dan norepinefrin), serotonin (berasal dari triptofan), G A B A (berasal dari glutamat), asetilkolin (berasal dari asetil K o A dan kolin yang dibentuk di hati), serta banyak pep- tida. Secara u m u m , neurotransmiter dibentuk di terminal prasinaptik akson dan disim- pan d idalam vesikel sampai terlepas akibat perubahan sementara potensial elek- trokimia di sepanjang akson. Katabolisme sebagian neurotransmiter selanjutnya menyebabkan pembentukan suatu produk ekskresi urin. Metabolisme neurotransmi- ter yang cepat mernerlukan adanya simpanan asam amino prekursor yang terus- menerus untuk pembentukan neurotransmiter de novo. METABOLISME GLUTAMIN DI OTAK 42.3: Sebagian alanin yang di- Otak merupakan penghasil glutamin netto yang bergantung terutama pada glutamin keluarkan dari otot rangka lang- sintetase di sel astroglia. Glutamat dan aspartat dibentuk di sel ini dengan mengguna- sung berasal dari pemecahan kan gugus amino yang didapat dari A A R B (terutama valin) dan zat antara pada siklusprotein. Rangka karbon valin, isoleusin, A T K yang terbentuk dari glukosa dan dari rangka karbon A A R B (Gbr. 42.14). Gluta-aspartat, dan glutamat, yang diubah men- m a t d i u b a h m e n j a d i g l u t a m i n o l e h g l u t a m i n s i n t e t a s e , y a n g m e n g g a b u n g k a n NH4'^jadi malat dan oksaloasetat pada siklus yang dilepaskan dari deaminasi asam amino dan deaminasi A M P pada siklus nukleo-ATK, dapat diubah menjadi piruvat dan ke- tida purin di otak. Glutamin ini dapat mengalir keluar dari otak, dengan membawa ke-mudian mengalami transaminasi menjadi lebihan NH4^ k e d a l a m darah, atau berfungsi sebagai prekursor glutamat d i sel neu-alanin. Besarnya sumbangan karbon dari ronal.asam-asam amino ini pada efiuks alaninberagam sesuai jenis otot pada manusia. Glutamin yang dibentuk di sel astroglia adalah prekursor glutamat (suatu neuro-Asam-asam amino ini juga dapat berperan transmiter eksitatorik) dan G A B A (suatu neurotransmiter inhibitorik) di sel neuronalpada efiuks alanin dari usus. (lihat Gbr. 42.14). Glutamin diubah menjadi glutamat oleh suatu isozim glutaminase neuronal. D i dalam neuron GABAergik, glutamat kemudian mengalami dekarboksi-

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME ASAM AMINO 643 42.4: Dalam hal apa metabolis- me hati setelah makan makanan tinggi protein menyerupai meta- bolisme hati pada keadaan puasa?Protein jr- A A R B Alanin Glutamin Kecepatan pembentukan neuro- Asam transmiter biasanya tidak ber- Aspartat, • Degradasi Hati gantung pada pasokan asam Glutamat, amino lainnya . asam amino Glukagon amino prekursor dari makanan atau kadar Glutamin, asam amino prekursor dalam darah. Nor- Laktat. Glukoneo- malnya pengangkutan asam amino melin- AARB Sitrulin. genesis tasi sawar darah-otak juga bukan faktor penentu kecepatan pembentukan neuro- Usus NH3 transmiter, kecuali bila ada obat pengham- bat. Pembentukan serotonin dari triptofan Siklus mungkin suatu perkecualian. Hidroksilase urea yang mengubah triptofan menjadi 5'-hi- droksitrlptofan memiliki yang tinggi un- Urea tuk triptofan, sehingga perubahan konsen- trasi triptofan dijaringan neuronal dapatGbr. 42.15. Fluks asam amino setelah makan makanan berprotein tinggi. mempengaruhi kecepatan sintesis seroto- nin. Misalnya, penurunan kecepatan pe-lasi menjadi G A B A , yang dikeluarkan selama eksitasi neuron. G A B A adalah salah mecahan triptofan dihati pada penderitasatu neurotransmiter yang mengalami daur ulang; suatu transaminase mengubahnya penyakit hati dapat meningkatkan kadarmenjadi suksinaldehida, yang kemudian mengalami oksidasi menjadi suksinat. Suksi- triptofan dalam darah, yang menyebabkannat masuk ke dalam siklus A T K . tingginya kadar serotonin di jaringan saraf. PERUBAHAN METABOLISME ASAM AMINO Biasanya kecepatan pembentukan SESUAI MAKANAN DAN KEADAAN FISIOLOGIS neurotransmiter dalam neuron diatur oleh mekanisme umpan balik yang menyesuai-Kecepatan dan pola penggunaan asam amino oleh berbagai jaringan berubah sesuai kan pasokan neurotransmiter dengan ke-dengan makanan dan keadaan fisiologis. Dua keadaan tersebut, masa pascaprandial cepatan letupan potensial aksi saraf. Tiro-setelah makan makanan tinggi protein dan keadaan hiperkatabolik akibat sepsis atau sin hidroksilase, enzim penentu kecepatantrauma bedah, berbeda dari keadaan pascaabsorptif dalam hal ketersediaan asam dalam sintesis dopamin dannorepinefrin,amino dan bahan bakar lain serta kadar berbagai hormon dalam darah. Akibatnya, adalah contoh enzim pada sintesis neuro-pola penggunaan asam amino agak berbeda. transmiter yang merupakan subjek peng- aturan umpan balik. Enzim ini memiliki untuk tirosin yang sangat rendah, dan ka- rena itukecepatannya tidak bergantung pada kadar tirosin dalam rentang fisiologis yang terdapat di jaringan saraf. Namun, depolarisasi membran neuron selama ce- tusan potensial aksi neuron mengaktifkan suatu kinase yang melakukan fosforilasi enzim ini menjadi bentuk aktif. Berulang- nya cetusan potensial aksi neuron juga menginduksi terbentuknya tirosin hidroksi- lase.Makanan Tinggi ProteinSetelah menelan makanan tinggi protein, usus dan hati menggunakan sebagian besar Selama keadaan hiperamone-asam amino yang diserap (Gbr. 42.15). Glutamat dan aspartat digunakan sebagai ba- m l a , a m o n i a (NH3) d a p a t b e r d i -han bakar oleh usus, serta sebagian kecil mesuk ke dalam vena porta. Usus juga mung- fusi dari darah k e dalam otak.kin menggunakan sebagian A A R B . Hati mengambil 60-70% asam amino yang terda- Amonia ini mampu menghambat isozimpat di vena porta. A s a m amino ini sebagian besar diubah menjadi glukosa dalam jalur glutaminase saraf, dengan demikian me-glukoneogenik. nurunkan pembentukan amonia tambahan di otak d a n menghambat pembentukan Setelah makan makanan berprotein mumi, peningkatan kadar asam amino dari glutamat serta menghambat metabolisme-makanan ini yang mencapai pankreas merangsang pengeluaran glukagon di atas ka- nya lebih lanjut menjadi GABA. Efek amo-dar puasa, dengan demikian meningkatkan penyerapan asam amino ke dalam hati dan nia ini mungkin berperan pada terjadinyamerangsang glukoneogenesis. Pengeluaran insulin juga dirangsang, tapi tidak menya- letargi akibat hiperamonemiayang ditemu-mai kadar setelah makan makanan tinggi karbohidrat. Secara u m u m , insulin yang kan pada penderita penyakit hati.

644 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN'M Derajat respons hiperkatabolik dikeluarkan setelah makan makanan tinggi protein cukup banyak sehingga merang- tubuh bergantung pada berat sang penyerapan A A R B k edalam otot rangka dansintesis protein netto, tapi gluko- neogenesis dihati tidak terhambat. M a k i n tinggi kandungan karbohidrat dalam ma- dan lamanya trauma atau stres. kanan, makin tinggi rasio insulin/glukagon danmakin besar pergeseran asam amino dari glukoneogenesis ke jalur biosintetik di hati seperti pembentukan protein plasma.Setelah tindakan bedah sederhana pada Sebagian besar nitrogen asam amino yang masuk k e dalam sirkulasi perifer sete-pasien sehat lain, keseimbangan nitrogen lah makan makanan tinggi protein atau makanan campuran tampak sebagai A A R B . Karena kadar transaminase hati untuk asam amino ini rendah, hati tidak dapat meng-negatif netto dapat dibatasi sampai sekitar oksidasinya secara bermakna dan asam amino ini masuk ke dalam sirkulasi sistemik. A A R B diserap dengan perlahan oleh otot rangka dan jaringan lainnya. Jaringan non-1 minggu. Kehilangan nitrogen ringan bia- hepatik perifer ini menggunakan asam amino yang berasal dari makanan terutama untuk pembentukan protein.sanya diganti oleh tambahan protein dari Keadaan Hiperkatabolikmakanan seiring dengan pulihnya pasien.Bila luka traumatik atau stres septik makinberat, tubuh dapat melakukan katabolismeprotein tubuh dan lemak jaringan adiposadalam jangka waktu lama, dan keseim-bangan nitrogen negatif mungkin tidak ter-koreksi selama beberapa minggu. Pembedahan, trauma, luka bakar, danstres septik merupakan contoh keadaan hiper- katabolik yang ditandai oleh peningkatan penggunaan bahan bakar dan keseimbangan nitrogen yang negatif (Gbr. 42.16). Mobilisasicadangan protein, lemak, dan karbohi- drat tubuh berperan untuk mempertahankan fungsi jaringan yang normal dengan adanya masukan makanan yang terbatas, maupun untuk menyokong kebutuhan energi dan asam amino untuk respons kekebalan serta penyembuhan luka. Keseim- Inokulasl Pemaparan 106 20 O 5 10 15 2 0 Hari-hari setelah pemaparan Gbr. 42.16. Keseimbangan nitrogen negatif selama infeksi. Efek infeksi (yang diinduksi secara eks pe ri ment al) p ada kes esai mndbfalyn g a n n itr ogen d i h itung pada s ukarela wan manus ia. Setelah ino ku la si de nga n dem am p e n gk atan ka t a bolisme asa m amino men yebabk an keseim- 42.4: Kedua keadaan diet Ini di- n i tandai oleh peningkatan gluka- gon. Glukagon merangsang bangan nitrogen negatif Beberapa hari setelah terinfeksi, keseimbangan nitrogen harian men-pengangkutan asam amino ke dalam hati,merangsang glukoneogenesis melaluipe- jadi positif sebelum sukarelawan kembali ke keadaan semula. Percobaan dengan penderita tula-nurunan kadar fruktosa 2,6-bifosfat, danmenginduksi pembentukan enzim pada remia memperlihatkan bahwa keseimbangan nitrogen negatif jauh lebih besar daripada yangsiklus urea, jalur glukoneogenik, danjaluruntuk pemecahan beberapa asam amino. diharapkan terjadi pada penurunan nafsu makan saja. Sukarelawan yang makan makanan da- lam jumlah yang sama dengan individuyang terinfeksi (kontrol tak terinfeksi, makanan sama) memiliki keseimbangan nitrogen negatif kumulatif yang jauh lebih kecil dibandingkan dengan sukarelawan yang terinfeksi. Dari Beisel W R . A m J Clin Nutr 1977;30:1236-1247. © 1977 American Society for Clinical Nutrition.

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME ASAM AMINO 645bangan nitrogen negatif yang terjadi pada keadaan-keadaan hiperkatabolik ini terjadi Keseimbangan nitrogen negatifakibat percepatan pertukaran protein dan peningkatan kecepatan pemecahan protein berat yang dialami Katta Bolicnetto, terutama pada otot rangka. disebabkan oleh keadaan mal- nutrisinya dan infeksi intraabdomen yang Keadaan hiperkatabolik pada sepsis (infeksi akut, u m u m , febril) adalah salah satu dipersulit oleh sepsis. Respons yang ber-peningkatan mobilisasi bahan bakar dan asam amino untuk menyediakan energi serta sifat sistemik dan bermacam-macam yangprekursor yang diperlukan oleh sel sistem kekebalan, mekanisme pertahanan pejamu, dibuat tubuh untuk menunjukkan penyakitdan penyembuhan luka. A s a m amino iniharus menyediakan substrat untuk memben- seperti demam akut tersebut diistilahkantuk protein baru dan pembelahan sel. Sintesis serta pengeluaran glukosa meningkat sebagai \"respons fase akut\". Kejadian diniuntuk menyediakan bahan bakar bagi sel ini dan pasien dapat mengalami hiperglike- pada respons iniadalah perangsangan ak-mik ringan. tivitas fagositik (Gbr. 42.17). Makrofag yang terangsang mengeluarkan sitokin, Pada keadaan hiperkatabolik ini, pembentukan protein otot rangka menurun dan yang merupakan protein regulatorik yangpemecahan proteinnya meningkat. Oksidasi A A R B meningkat, demikian pula pem- merangsang pelepasan kortisol, insulin,bentukan glutamin.Penyerapan asam amino berkurang. Kortisol merupakan mediator dan hormon pertumbuhan. Sitokin jugahormonal utama untuk respons ini, meskipun beberapa sitokin tertentu mungkin langsung memperantarai respons fasememiliki efek langsung pada metabolisme otot rangka. Karena terjadi selama puasa akut pada hati dan otot rangka terhadapdan asidosis metabolik, peningkatan kadar kortisol merangsang proteolisis yang sepsis.diperantarai ubikuitin, menginduksi sintesis glutamin sintetase, dan meningkatkanpengeluaran asam amino serta glutamin dari sel otot. A s a m amino yang dikeluarkan dari otot rangka selama masa stres hiperkatabolikdigunakan menurut prioritasnya, dengan komponen selular sistem kekebalan dan antiperadangan sebagai prioritas tertinggi. Misalnya, penyerapan asam amino oleh hatiuntuk membentuk protein fase akut, yang merupakan bagian sistem kekebalan, sangatditingkatkan. D i pihak lain, selama fase dini respons akut, pembentukan proteinplasma lainnya (misalnya albumin) menurun. Peningkatan ketersediaan asam aminodan peningkatan kadar kortisol juga merangsang glukoneogenesis, dengan demikianmenyediakan bahan bakar untuk selsistem kekebalan yang dependen glukosa (misal-nya limfosit). Cepatnya pemecahan asam amino menyebabkan peningkatan pemben-tukan urea. Peningkatan pengeluaran glutamin dari otot rangka selama sepsis memiliki berba-gai fungsi (lihat Gbr. 42.1). Hal inimenyediakan sumber energi bagi sel sistem keke-balan yang membelah dengan cepat. Glutamindapat berfungsi sebagai donor nitrogenuntuk membentuk purin, N A D ^ , serta fungsi biosintetik lain yang penting untuk per-tumbuhan dan pembelahan sel.Peningkatan pembentukan asam metabolik dapatmenyertai stres seperti sepsis, sehingga terdapat peningkatan penggunaan glutaminoleh ginjal. Di bawah pengaruh peningkatan kadar glukokortikoid, epinefrin, dan glukagon,asam lemak dimobilisasi dari jaringan adiposa untuk menyediakan pilihan bahanbakar bagi jaringan lain dan menghemat glukosa. Dalam kondisi demikian, asam le-mak merupakan sumber energi utama untuk otot rangka, danpenyerapan glukosa me-nurun. Perubahan ini dapat menyebabkan hiperglikemia ringan. K O M E N T A R K L I N I S . Pada lebih dari 9 0 %kasus glomerulonefritis pas- castreptokokus (GNPS), pemulihan spontan sempuma terjadi dengan diure- sis (peningkatan pengeluaran urin) yang terjadi dalam 1 minggu. K u r a n gdari 5 %pasien menderita oliguria (penurunan volume urin) yang berlangsung lebihdari 8-10 hari; prognosis pasien iniuntuk pemulihan fungsi ginjal yang sempumaagak diragukan danbiopsi ginjalnya seringkah menunjukkan lesi glomerulus berben-tuk bulan sabit. Meskipun perubahan jaringan tidak tampak baik, sekitar separuhpasien inipulih spontan bersamaan dengan waktu. Sisanya dapat memperlihatkanproteinuri^ menetap dan berlanjut menjadi gagal ginjal kronik. Dokter ahli ginjal yang menangani Rena Felya khav^atir bila R e n a m e m a s u k i fasepenurunan fungsi ginjal dengan cepat yang dikenal sebagai glomerulonefritis progre-sif cepat (GNPC). Prognosis danpemilihan terapi yang tepat membutuhkan pencarianmekanisme yang mendasari G N P C melaluibiopsi ginjal. Sekitar 4 0 % G N P C disebab-kan oleh terbentuknya kompleks imun glomemlus (biasanya berkaitan dengan ke-

646 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN lainan seperti G N P S ) . Temuan histologis bentuk bulan sabit glomerulus pada biopsi ginjal Rena menyebabkan diberikannya terapi steroid, keputusan yang membawa pe- mulihan sempuma bagi pasien. D o k t e r dapat m e n e n t u k a n b i l a seorang pasien seperti Katta Bolic sedang m e - masuki respons fase akut terhadap suatu kemsakan, meskipun samar, dengan menen- tukan apakah beberapa protein fase akut yang unik sedang disekresikan oleh hati atau tidak. Protein C-reaktif, yang dinamakan demikian karena kemampuannya berinter- aksi dengan C-polisakarida pneumokokus, danprotein A amiloid semm, yaitu suatu prekursor fibril amiloid yang ditemukan pada amiloidosis sekunder, hanya terdapat pada pasien yang mengalami respons fase akut dan tidak pada orang sehat. Protein lain yang normalnya ditemukan dalam darah orang sehat terdapat dalam konsentrasi yang meningkat pada pasien yang mengalami respons fase akut. Y a n g termasuk di sini antara lain haptoglobin, inhibitor protease tertentu, komponen komplemen, sem- loplasmin, danfibrinogen. Peningkatan konsentrasi protein ini dalam darah mening- katkan laju endap darah (LED), yang mempakan pemeriksaan laboratorium lain untuk mendeteksi respons fase akut. nP e n u r u n a n b e r a t b a d a n y a n g s e r i n g t e r d a p a t p a d a p e n d e r i t a sepsis t e m t a m a d i s e - babkan oleh hilangnya nafsu makan akibat pengaruh sitokin tertentu pada pusat nafsu makan medula. Penyebab lainnya adalah peningkatan pengeluaran energi oleh de- mam, dan peningkatan proteolisis otot. K O M E N T A R B I O K I M I A . Setelah kemsakan katabolik seperti luka, trau- ma, infeksi, atau kanker, aliran glutamin danbahan bakar antarorgan ber- ubah secara dramatis. Secara teleologi, pembahan metabolisme yang terjadi memprioritaskan selyang mempakan bagian sistem kekebalan. Bukti mengesankan bahwa perubahan metabolisme bahan bakar danglutamin diperantarai oleh hormon counterregulatory i n s u l i n , s e p e r t i k o r t i s o l d a n e p i n e f r i n , s e r t a b e r b a g a i s i t o k i n . S i t o - kin tampaknya memegang peranan yang lebih penting daripada hormon selama sep- sis, meskipun sitokin bekerja sebagian melalui h o r m o n (lihat Gbr. 42.17). Meskipun sitokin dapat dikeluarkan dari berbagai sel,makrofag merupakan sumber utama se- lama trauma dan sepsis. Dua jenis sitokin yang penting pada sepsis adalah interleukin-1 (IL-1) dan faktor n e k r o s i s t u m o r {tumor necrosis factor, T N F ) . I L - 1 d a n T N F m e m p e n g a r u h i m e - tabolisme asam amino melalui pengaturan pengeluaran glukokortikoid danmelalui efek langsung pada jaringan. Meskipun sitokin secara u m u m dianggap sebagai pa- rakrin, dan efeknya ditimbulkan pada sel dengan segera, T N F dan IL-1 meningkat da- lam darah selama sepsis. Sitokin lainnya seperti I L - 6 m u n g k i n juga berperan. Selama sepsis, T N F , I L - 1 , dan m u n g k i n sitokin lain, produk bakteri, atau mediator bekerja pada otak untuk merangsang pengeluaran glukokortikoid dari korteks adrenal (suatu proses yang diperantarai oleh hormon adrenokortikotropik ( A C T H ) ) , epinefrin dari medula adrenal, serta insulin dan glukagon dari pankreas. Meskipun insulin me- ningkat selama sepsis, jaringan memperlihatkan resistensi insulin yang sempa dengan resistensi insulin pada pasien diabetes melitus n o ndependen insulin, mungkin akibat p e n i n g k a t a n k a d a r h o r m o n counterregulatory i n s u l i n ( g l u k o k o r t i k o i d , e p i n e f r i n , d a n glukagon). Perubahan kecepatan sintesis protein fase akut diperantarai, setidaknya se- bagian, oleh kerja T N F , IL-1, danI L - 6pada sintesis kelompok protein di hati. Bacaan Anjuran Abumrad NN, Williams P, Frexes-Steed M, et al. Inter-organ metabolism of amino acids in vivo. Diabe- tes/Metabol Rev 1989;5:213-226. Beisel WR. Nutrition and infection. In: Linder MC, ed. Nutritional biochemistry and metabolism with clinical applications. 2nd ed. New York: Elsevier, 1991:507-542.

BAB 42 / HUBUNGAN ANTARJARINGAN D A L A M METABOLISME ASAM AMINO 647 Keadaan hiperkatabolik dapat disertai dengan berbagai derajat resistensi insulin, yang sebagian disebabkan oleh pengeluaran hormon counterregulatory ke dalam darah. D e - ngan demikian, pasien dengan diabetes melitus dapat membutuhkan kadar Insulin Makrofag eksogen yang lebih tinggi selama sepsis. Ambilan asam aminof Sintesis protein f Ambilan asam amino^ Sintesis protein Sintesis protein • fase akut 11 Penguraian protein tGbr. 42.17. Sitokin dan hormon yang memperantarai fluks asam amino selama sepsis. Produkbakteri bekerja pada makrofag untuk merangsang pengeluaran sitokin dan pada otak untuk me-rangsang respons simpatoadrenal. Hasilnya adalah perangsangan pengeluaran hormon counter-regulatory insulin, yaitu epinefrin, glukagon, dan glukokortikoid. Glukokortikoid kortisolmungkin merupakan mediator utama pada pemecahan protein otot selama sepsis. Sintesis pro-tein hati, terutama protein fase akut, dirangsang baik oleh kortisol maupun sitokin. Me-tabolisme asam amino di usus juga mungkin dipengaruhi oleh glukokortikoid dan sitokin. Dise-suaikan dengan izin dari Fisher J. A m J Surg 1991; 161:270.Fischer J, Hasselgren P-0. Cytokines and glucocorticoids in the regulation of the \"hepato-skeletal muscleaxis\" in sepsis. Am J Surg 1991:161:226-271.Skeie B, Kvetan V, Gil KM, et al. Branch-chain amino acids: their metabolism and clinical utility. CritCareMed 1990;18:549-571.SOAL %1. T e l a h disarankan penggunaan larutan parenteral total yang A A R B n y a diperkayauntuk diet penunjang pada penderita sepsis dan trauma. A p a kiranya keuntungannya?Adakah kerugian akibat ditingkatkannya kandungan A A R B di atas protein normal?2. Perubahan apa yang akan terdapat pada metabolisme asam amino penderita diabe-tes melitus dependen insulin yang tidak diobati?JAWABAN1. Beberapa keuntungan yang jelas adalah yang berhubungan dengan malnutrisi. Se-orang pasien yang kekurangan asam amino esensial, termasuk A A R B , kekurangancadangan untuk sintesis protein yang dibutuhkan untuk respons kekebalan dan pe-nyembuhan luka. Leusin atau asam a-ketonya dapat menghambat pertukaran proteinotot dan mengurangi pengecilan otot. Metabolisme A A R B menjadi glutamin akanmenyediakan glutaminuntuk sel sistem kekebalan, usus, dan ginjal. Metabolisme glu-

648 BAGIAN VII / METABOLISME NITROGEN tamin juga akan menjadi sumber energi bagi sel-sel ini. Sesungguhnya, banyak sel yang dapat langsung menggunakan A A R E sebagai sumber energi. Namun, A A R B yang diberikan bersama asam amino lain dalam distribusi normal, seperti tambahan protein bermutu tinggi, tetap dapat memberikan semua keuntungan ini. Beberapa masalah potensial yang akan timbul adalah yang berkaitan dengan keti- dakseimbangan asam amino. Kadar A A R B yang terlalu tinggi akan merangsang pe- ngeluaran insulin dan menghambat proteolisis otot rangka, dengan demikian menye- babkan kurang tersedianya asam amino lain. 2. Meskipun mekanisme kerja insulin masih samar, diketahui bahwa insulin merang- sang penyerapan asam amino kedalam otot rangka, meningkatkan pembentukan pro- tein u m u m dengan merangsang translasi serta mekanisme lain, dan menghambat pe- mecahan protein. Defisiensi insulin akan meningkatkan pemecahan protein netto, dengan demikian meningkatkan pengeluaran glutamin, alanin, dan asam amino lain- nya ke dalam darah. Peningkatan aliranmasuk prekursor glukoneogenik ke dalam hati menyebabkan terjadinya hiperglikemia diabetes melitus. Timbulnya ketoasidosis pada penderita diabetes melitus dependen insulin akan mendorong terjadinya meka- nisme reaksi terhadap asidosis, berupa peningkatan pengeluaran glutamin dari otot, penitigkatan penyerapan glutamin oleh ginjal, danpeningkatan ekskresi NH4^. Ha- silnya pada pasien adalah pengecilan otot.