20. Terapi Gangguan Degeneratif Sistem Saraf Pusat

TERAPI GANGGUAN DEGENERAIIF SISTEM SAITITI] PUSAIPenyakit Parkirison (Parkinson's disease, PD), penyakit pemrosesan APP, menyebabkan bentuk AD yang di- wariskan. Mutasi pada gen pengode tembaga-zinkHuntington (Huntingtoni d.isease, HD), penyakit Al- superoksida dismutase (SODI) mengakibatkan -2o/ozheimer (Alzheimer's disease, AD), dan sklerosis lateral kasus ALS onset-dewasa.amitrofi k (am1o trop hic lateral sc lerosi, ALS) dikarakteri- Apolipoprotein E (apoE) merupakan faktor risikosasi oleh kehilangan neuron secara progresifdan irever- genetik untuk AD. Terdapat empat isoform apoE yangsibel pada bagian spesifik di otak. Farmakoterapi untuk berbeda, yang terlibat dalam transpor kolesterol dangangguan neurodegeneratifini terbatas pada pengobatan lipid di dalam darah. Meskipun semua isoform berfungsi sama baiknya, individu yang mempunyai homozigotsimtomatik yang tidak mengubah keadaan penyakit untuk alel apoB 4 (\"414\") memiliki risiko AD seumur hidup yang jauh lebih tinggi daripada individu yangpenyebabnya mempunyai homozigot untuk alel apoE 2 (\"212\").KERENTANAN NEURONAL SELEKTIF Mekanisme protein apoE 4 meningkatkan risiko ADCiri proses-proses penyakit ini yang paling menonjoladalah spesifisitasnya terhadap tipe neuron tertentu. tidak diketahui.Pada PD terdapat kerusakan luas pada neuron dopa- Penurunan aktivitas metabolik akibat umur, stresminergik di substansia nigra; neuron di korteks dan oksidatifl dan produksi lokal radikal oksigen dari meta-banyak area lain di otak tidak dipengaruhi. Sebaliknya, bolisme dopamin melalui reaksi Fenton (Gambar 20-1) dapat berperan dalam etiologi beberapa penyakit ini.cedera saraf pada AD paling parah pada hipokampus PEIIYAKIT PARKINSONdan neokorteks, bahkan sangat bervariasi pada bagian TINJAUAN KLINIS DAN PATOFISI0LOGI Parkinson-korteks fungsional yang berbeda. Pada HD, gen mutan isme memiliki empat ciri pokok: bradikinesia (gerakan lambat dan buruk), kekakuan otot, tremor saat istirahatyang bertanggung jawab terhadap gangguan ini di- (yang umumnya berkurang saat melakukan gerakanekspresi di sepanjang otak dan di banyak organ lain, sadar), serta gangguan keseimbangan postur yang menye-namun perubahan patologis paling menonjol pada babkan gangguan saat berjalan dan mudah jatuh. Thndaneostriatum. Dalam AIS, terdapat kehilangan neuron patologis PP adalah hilangnya neuron dopaminergikmotorik spinal dan neuron korteks yang menyediakan berpigmentasi pada substansia nigra pars compacta (SNpc) yang menyediakan persarafan dopaminergik kepemasukan menurunnya. Saat ini, proses cedera saraf striatum (kaudat dan putamen). Kehilangan neurondipandang sebagai interaksi antara pengaruh genetik dopaminergik secara progresif adalah ciri penuaandan pengaruh lingkungan dengan karakteristik fisiologis normal; namun, gejala PD bersamaan dengan kehilang- an neuron ini secara berlebihan (70-80o/o). Thnpa peng-intrinsik pada populasi neuron yang terpengaruhi. Predisposisi genetik berperan dalam etiologi gang- obatan, PD berkembang selama 5-10 tahun menjadi keadaan kaku, tanpa gerakan sehingga pasien tidakguan neurodegeneratif. HD ditransmisi oleh pewarisan mampu untuk merawat diri mereka sendiri. Kematian lebih sering terjadi akibat komplikasi imobilitas, ter-dominan autosomal, dan dasar molekuler cacat genetik masuk pneumonia aspirasi atau embolisme pulmoner.ini telah ditetapkan (lihat di bawah). Sebagian besarkasus PD, AD, atau ALS bersifat sporadis, tetapi ter- Ketersediaan pengobatan farmakologis yang efektif telahdapat hubungan familial dan studi pada penyakitfamilial menghasilkan petunjuk untuk patogenesis mengubah prognosis PD secara keseluruhin;'pada ke- banyakan kasus, mobilitas fungsional yang baik dapatgangguan ini. Mutasi empat protein yang berbeda dapat dipertahankan selama beberapa tahun, dan harapan hidup sangat meningkat. Beberapa penyakit selain PDmenyebabkan bentuk PD yang dideterminasi secaragenetik a-sinuklein, suatu protein sinaptik yang ber- juga dapat menyebabkan parkinsonisme, termasuk bebe-limpah; parkin, suatu ubikuitin hidrolase; UCHLI, rapa gangguan neurodegeneratif yang relatif jarang ter-yang juga berperan dalam degradasi protein yang di-perantarai oleh ubikuitin di dalam otak; danDJ-1, suatuprotein yang diduga terlibat dalam respons neuronal ter-hadap stres. Mutasi gen yang mengode protein prekursoramiloid (amyloid precurszr protein, APP) dan proteinyang dikenal sebagai presenilin, yang terlibat dalam3ll

312 nacnN III obat yang Bekeria pada Sistem Sara-f pusat CH2-CH2-NH: MAO nof\c^,-{,,o,.o +o2 + H2o -> -\" +NHa + H,O, ^o\2 DOPAMIN DOPAC Hro, + Fe^z' Reaksi .OH + OH- + Fe3* Fenton -'' GAMBAR 20-1 Produksi radikal bebas oleh metabolisme dopamin. Dopamin diubah oleh monoamin oksidase (MAO) dan aldehid dehidrogenase (AD) menjadi asam 3,4-dihidroksifenilasetat (DOPAC), meng- hasilkan hidrogen peroksida (HrOr), Dengan adanya ion ferro, HrO, mengalami perubahan spontan, membentuk radikal bebas-hidroksil (reaksi Fenton).jadi, stroke, serta intoksikasi akibat antagonis reseptor- didasarkan pada sifat farmakologis dan strukturalnyadopamin. Obat-obat yang banyak digunakan secara (Gambar 20-4). Protein D, dan D, mempunyai ujungklinis yang dapat menyebabkan parkinsonisme antaralain antipsikotik seperti haloperidnl dan torazin (lihat terminal-karboksi intraseluler yang panjang dan merupa- kan anggota kelompok yang ditetapkan secara farma-Bab l8) dan antiemetik seperti prohloperazin dan meto-klopramida (lihatBab 37). Parkinsonisme yang berasal koiogrs sebagai D,; kedua protein ini menstimulasidari penyebab lain umumnya sulit disembuhkan dengan pembentukan AMP siklik dan hidrolisis fosfatidil inositot.berbagai macam pengobatan. Reseptor D, Dn Dosama-sama memiliki lengkung (oop) intraselular ketiga yang besar dan merupakan anggota SINTESIS, METABOLISME, DAN KERJA DOPAMIN kelompok D, Reseptor-reseptor ini mengurangi pem- D o p ami n, s u at u katekol amrn, dlsrnfesls d i te rmi n a I n e u ro n bentukan AMP siklik serla mengatur arus K datn Ca2*. dopaminergik dari tirosin d an disimpan, dilepaskan, sefta dimetabolisme melalui proses yang dijelaskan pada Bab Masing-masing dari kelima protein reseptor dopamin ini mempunyai disfribusi anatomis yang berbeda di otak. 6 dan dirangkum pada Gambar 20-2 dan 20-3. Kerja Protein D, dan D, sangat beilmpah di striatum dan dopamin di otak diperantarai oleh reseptor dopamin, merupakan situs reseptor yang paling penting berkenaan yang kesemuanya merupakan reseptor tergabung-pro- tein G (GPCR) heptaheliks (lihat 8ab 1). Lima reseptor dengan penyebab dan pengobatan PD. Protein D odan D , banyak te rdapat di ekstrastiatal, sedangkan ekspresl D, dopamin dapat dibagi ke dalam dua kelompok yang rendah di kaudat dan putamen, tetapi sangat berlimpah di nukleus akumbens dan tuberkulum olfaktoi.'oj*n HVA\ GAMBAR 20.2 Terminal dopaminergik. Dopamin (DA) disintesis di terminal /cout neuron dari tirosin oleh kerja tirosin hidroksilase (TH) secara berurutan, menghasil- Terminal prasinaptik Reseptor D pengekspresi- kan L-dihidroksifenilalanin (L-DOPA) intermediet, dan asam i-amino dekarboksilase terminal pascasinaptik aromatik (MD). Pada terminal, DA ditranspor ke dalam vesikel penyimpanan olehB = hansporter vesikular (GPCR) transporter membran vesikular (T). Pelepasan, yang dipicu oleh depolarisasi dan masuknya Ca2-, menyebabkan dopamin bekerja pada berbagai GPCR pascasinaptik untuk DA. Reseptor D, dan D, penting pada bagian otak yang terllbat dalam pD. Kerja DA yang berbeda pada target pascasinaptik yang memiliki berbagai jenis reseptor DA yang berbeda mempunyai implikasi penting untuk fungsi sirkuit neural. Kerja DA diterminasi oleh ambilan kembali ke dalam terminal saraf (tempat DA dapat disimpan atau dimetabolisme) atau ambilan kembali ke dalam sel pascasinaptik (tempat DA dimetabolisme). Metabolisme terjadi oleh kerja enzim katekol-O- metiltransferase (COMT), monoamin oksidase (MAO), dan aldehid dehirogenase (AD)secaraberurutan.3MT, 3-metoksitiramin; DOPAC, asam3,4-dihidroksifenilasetat; HVA, asam 3-metoksi4-hidroksi{enilasetat (lihat Gambar 20-3). Pada manusia, HVA merupakan metabolit utama DA. (Dari Cooper et a/,, 1996, dengan izin.)

BAB 20 Terapi Gangguan Degeneratifsistem SarafPusat 313 Levodopa 3.O-Metildopa Hno-,n, I LruH,H.,JV H CooH Dopamin l'i't i!,ll .------> NorepinefrinAsam 3 i::.r...:i,j Asam 3.metoksi4- GAMBAR 20-3 Metabolisme levodopa (L-DOPA). AD, aldehid dehidro- asetat (DOPAC) hidroksifenilasetat (HVA) genase; COMT, katekol-O-metiltransferase; D/H, dopamin/ihidroksilase; AAD, H H asam r-amino dekarboksilase aromatik; MAO, monoamin oksidase. -\"red*\"' H3co-l-/\cooH ao/vMEKANISME NEURAL PARKINSONISME hilangnya neuron dopaminergik adalah efek dopamin yang berbeda pada jalur langsung dan tidak langsungGanglia basal dapat dipandang sebagai lengkung (oop) (Gambar 20-6). Neuron striatal pada jalur langsung meng-samping modulatoi yang mengatur aliran informasi dari ekspresikan terutama protein reseptor dopamin D, eksita-korteks serebral menuju neuron motorik spinaltrs kordata tori, sedangkan neuron stiatal yang membentuk jalur(Gambar 20-5). Efek akhir stimulasi jalur langsung pada tidak langsung mengekspresikan terutama lenls D, inhi-tingkat striatum adalah untuk meningkatkan aliran keluar bitori. O/eh karena itu, dopamin yang dilepaskan di stria-eksitatori dari talamus ke korieks; efek akhir stimulasi jalur tum cenderung untuk meningkatkan aldivitas jalur lang-tidak langsung pada tingkat striatum adalah untuk mengu- sung dan menurunkan aktivitas jalur tidak langsung. Efekrangi aliran keluar eksitatori dari talamus ke korleks akhir pada penurunan masukan dopaminergik di PD ada-serebral. Ciri utama model fungsi ganglia basal ini yang lah untuk meningkatkan secara nyata aliran keluar inhibitorterlibat dalam gejala yang teramati di PD sebagai akibat Famili Reseptor D1 Famili Reseptor D2 AMP siklik AMP siklik Arus K+ Hidrolisis PlP2 Arus Ca2* bergerban g-voltase . Mobilisasi Ca2+ . Aktivasi PKC Dl D5 D2 Dg D,. Striatum '. Hipokampus olf.. Striatum 'Tuberkel ' 11s6s1\" 1ron1\"1 GAMBAR 20-4 Disfribusl dan karakteristik. Hipotalamus . SNpc . n. akumbens . Medulla Neokorteks reseptor dopamin di sistem sarafpusaf. SNpc, ' Hipofisis ' hipotalamus 'Otak tengah subslansla nigra pars compacta.

314 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem sarafpusattGn-t @ GAMBAR 20.5 Skema diagram koneksi pada ganglra basa/. Striatum merupakan struktur masukan utama pada ganglia basal dan menerima masukan glutamatergik eksitatori dari banyak area korteks serebral. Striatum mengandung neuron persambungan yang mengeskpresikan terutama reseptor dopamin D, dan D, serta interneuron yang menggunakan asetilkolin (ACh) sebagai neurotransmiter. Aliran keluar dari striatum berjalan melalui dua rute, Jalur langsung, dari striatum menuju subslansla nrg ra pars reticulata (SNpr) dan globus pallidus interna (Gpi), menggunakan transmiter inhibitori GABA. Jalur tidak langsung, dari striatum melalui globus pallidus eksterna (GPe) dan nukleus subtalamus (STN) menuju SNpr dan Gpi terdiri dari dua taut GABAergik inhibitori dan satu persambungan glutamatergik eksitatori (Glu). Subsfansla nigra pars compacta (SNpc) menyediakan persarafan dopaminergik ke neuron skiatal, menghasilkan peningkatan jalur langsung dan jalur tidak langsung, dan mengatur aktivitas relatif kedua jalur ini. SNpi dan GPi merupakan struktur keluaran pada ganglia basal dan menyediakan umpan balik ke korteks serebral melalui nuklei ventroanterior dan ventrolateral talamus (VA/VL).dai SNpr dan globus pallidus interna (Gpi) menuju ini yang bermanfaat secara klinis untuk parkinsonisme yang mempunyai dasar kerja terhadap reseptor asamtalamus dan mengurangi eksitasi korteks motorik. Meski- y-aminobutirat (GABA) dan reseptor gtutamat.pun ada keterbatasan, model ini mempunyai kegunaanuntuk desain yang rasional dan penggunaan senyawa PENGOBATAN PEI{YAKIT PARKINSONfarmakologis pada PD. Peftama, modetini menganjurkan Obat yang umum digunakan dan rentang dosisnyabahwa untuk pemulihan keseimbangan sistem metatui untuk pengobatan PD dirangkum dalam Thbel 20-1.'sfrmulasl reseptor dopamin, efek komplementer kerja Levodopapada reseptor D , dan D, sefta kemungktnan efek merugi- Leuo dop a (I-DOPA, r-ARoDopA, r-3,4 - dlhidroksifenil-kan yang diperantaraioleh reseptor Dn Dn, atau D, harus alanin), prekursor metabolik dopamin, merupakandipertimbangkan. Kedua, model ini menjelaskan bahwa satu-sarunya senyawa yang paling efektif dalam peng-penggantian dopamin bukan satu-satunya pendekatanuntuk pengobatan PD. Obat-obat yang menghambat obatan PD; efek terapeutik dan ifek merugikan'pajareseptor kolinergik juga efektif; meskipun mekanisme levodopa berasal dari dekarboksilasinya rn.\"j\"di dtp\"- min. Levodopa oral diabsorpsi secara cepar dari uiuskerlanya tidak sepenuhnya dipahami, efeknya cenderungdiperantarai pada tingkat neuron persambungan striatal, halus oleh sistem transpor untuk \".\"- \"-irro aromatik.yang biasanya meneima masukan kolinergik dai inter-neuron kolinergik striatal. Sedikit obat yang tersedia saatStriatum GAMBAR 20-6 Ganglia basal pada penyakit parkinson. Defek utamaEW@ adalah kerusakan pada neuron dopaminergik SNpc. Neuron striatal yang membentuk jalur langsung dari striatum menuju SNpr dan Gpi meng_ ekspresikan terutama reseptor dopamin D, eksitatori, sedangkan neuron striatal yang bersambung ke GPe dan membentuk jalur tidak langsung mengekspresikan reseptor dopamin D, inhibitori. Oleh sebab itu, kehilangan masukan dopaminergik ke striatum memiliki efek yang berbeda pada dua jalur aliran keluar; jalur langsung ke SNpr dan Gpi kurang aktif (dalam kotak), sedangkan aktivitas jalur tidak langsung meningkat (dalam kotak berarsir). Efek akhirnya adalah neuron pada SNpr dan Gpi menjadi lebih aktif. lni menyebabkan peningkatan penghambatan Vli/VL talamus dan menurunkan masukan eksitatori ke korteks, (Lihat keterangan Gambar 20-5 untuk definisi singkatan anatomis.)

BAB 20 Terapi Gangguan DegeneratifSistem SarafPusat 315Konsentrasi obat di dalam plasma umumnya memuncak boksilase, levodopa didekarboksilasi sebagian besar didalam 0,5 hingga 2 jam setelah dosis oral.'Waktu paruh- mukosa intestinal dan pada situs-situs perifer lain se-nya dalam plasma pendek (1-3 jam). Kecepatan dantingkat absorpsi levodopa tergantung pada kecepatan hingga hanya sedikit obat induknya yang mencapai sirkulasi serebral dan mungkin <lo/o yang berpenetrasipengosongan lambung, pH asam lambung, dan lamanya ke dalam SSP Penghambatan dekarboksilase periferalobat terpajan oleh enzim degradatif dalam mukosa lam- secara nyata meningkatkan fraksi levodopa yang diberi-bung dan intestinal. Kompetisi untuk situs absorpsi di kan yang tetap tidak dimetabolisme dan dapat menembususus halus dari asam amino makanan juga dapat meng- sawar darah- o:ok ( lih at Gam bar 20 -7) dan menurunkanubah absorpsi levodopa; pemberian levodopa bersama insiden mual dan efek samping GI lain akibat konversimakanan menunda absorpsi dan menurunkan konsen- periferal obat menjadi dopamin. Pada umumnya, karbi-trasi plasma puncak. tansporter membran untuk asam dopa dalam dosis 75 mgihari cukup untuk mencegahamino aromatik memfasilitasi masuknya obat ke dalam terjadinya mual. Untuk alasan ini, bentuk karbidopa/ levodopa (sINnltrt, ATAMET) yang paling banyak di-SSB dan kompetisi antara protein makanan dan levo- resepkan adalah bentuk 25/100, yang mengandung 25dopa dapat terjadi pada tingkat ini. Di dalam otak, mg karbidopa dan 100 mg levodopa, 3-4 kali sehari, Pemberian tambahan karbidopa (rooosrr'r) dapat ber-levodopa diubah menjadi dopamin melalui dekarboksi- manfaat dalam kasus yang sulit disembuhkan.lasi, terutama di dalam terminal prasinaptik pada neuron Terapi levodopa dapat memengaruhi semua tandadopaminergik di striatum.\"Oleh sebab itu, dopamin dan gejala PD. Pada PD awal, durasi efek levodopa yangyang dibentuk bertanggung jawab terhadap efektivitas bermanfaat dapat melebihi lamanya obat di dalamterapeutik levodopa dalam PD; setelah pelepasan, dopa- plasma, yang menunjukkan bahwa sistem dopaminmin akan ditranspor kembali ke dalam terminal dopa-minergik atau sel-sel pascasinaptik, tempat dopamin nigrostriatal mempertahankan sebagian kapasitas untukakan disimpan di dalam granul (neuron) atau dimeta- menyimpan dan melepaskan dopamin. Keterbatasan utama dalam penggunaan jangka panjang terapi levo-bolisme oleh MAO dan COMT (neuron dan non- dopa adalah seiring dengan berjalannya waktu, kapasitasneuron) (Gambar 20-3). \"penyangga\" semu ini menghilang, dan keadaan motorik Dalam praktiknya, levodopa umumnya diberikan pasien dapat sangat berflukruasi dengan tiap dosisbersama inhibitor asam L-amino dekarboksilase aroma- levodopa. Masalah yang umum adalah berkembangnyatik (AAD) (contohnya, karbidopa, benserazid) yang fenomena \"hilangnya efektivitas\" (wearing ffi: :iapbekerja di perifer yang tidak berpenetrasi dengan baik kedalam SSP Dengan tidak adanya penghambatan dekar-Tabel 20-1Obatobat yang Umum Digunakan untuk Pengobatan Penyakit Parkinson -Dosis Harian TotalSenyawa Dosis Lazim Awal Rentang yang BergunaKarbidopa/levodopa 25 mg karbidopa + 100 mg levodopa 200-1200 mg levodopa (tablel \"251100 ), dua atau tiga kali sehariKarbidopa/levodopa lepas-kontinu 50 mg karbidopa + 200 mg levodopa (tablet 200-1200 mg levodopa, Bioavailabilitas 75% dari bentuk sehari'lepas-kontinu 50/200\"), dua kali lepas-segeraBromokriptin 1,25 mg dua kali sehari 3,7540 mg Disesuaikan secara perlahanPergolid- 0,05 mg sekali sehari 0,75-5 mg Disesuaikan secara pedahanRopinirol 0,25 mg tiga kali sehari 1,5-24 mgPramipeksol 0,125 mg tiga kali sehari 1,54,5 mgEntakapon 200 mg dengan tiap dosis levodopa/ 600-2000 mg karbidopaTolkapon 100 mg dua kali sehari atau tiga kali sehari 200-600 mg Mungkin hepatotoksik; memerlukan pemantauan terhadap enzim hatiSelegilin 5 mg dua kali sehari 2,5-10 mgAmantadin 100 mg dua kali sehari 100-200 mgTriheksifenidil HCI 1 mg dua kali sehari 2-15 mg-Ditarik dari AS karena laporan terjadinya penyakitvalvularjantung yang berkaitan dengan penggunaan jangka-panjang.

316 secIAN III obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusar Perifer: r' ': ssp(strlatum) Selain fluktuasi motorik dan mual, beberapa efek merugikan lain dapat terjadi pada pengobatan dengah{'+:1;:833l 3-O-MD. iii..cSRe^l'.ej.'.Jg,,i3lin1.i*'%D--O#;P\"\"AMC A,B levodopa. Efek merugikan umum dan membatasi dosis A adalah induksi hatusinasi dan kebingungan, terutama pada manula dan pada individu yang menderita disfungsl \"o\"'- kognitif sebelumnya. Senyawa antipsikotik konvensional, sepefti fenotiazin, efektif untuk melawan psrkosrs fer-+i--* *, iKarbidopa to,*\"oon induksi-levodopa, tetapi dapat menyebabkan memburuk_ DA -+co+Mr nya parkinsonisme secara nyata, kemungkinan melatuiGAMBAR 20-7 Pemeliharaan farmakologis t-DOpA dan dopamin kerja pada reseptor dopamin D, pendekatan saat ini ada-sfr,afal Situs kerja utama inhibitor katekol-O-metiltransferase (COMT) lah menggunakan senyawa antipsikotik \" atipikal\" (contoh_(seperti tolkapon dan entakapon) adalah pada sirkulasi perifer, Senyawa_ nya, klozapin dan kuetiapin), yang efektif dalam pengobat-senyawa tersebut memblok O-metilasi levodopa (L_DOpA) dan menaikkan an psikosis, tetapitidak menyebabkan atau memperburukfraksi obat yang tersedia untuk penghantaran ke dalam otak. Tolkapon juga parkinsonisme. Dekarboksilasi periferal ievodopa dan pelepasan dopamin ke dalam sirkulasidapat mengaktivasimempunyai efek pada SSP Inhibitor MAO-B, seperti selegilin dan rasagiiin reseptor dopamin vaskular dan menyebabkan hipotensidalam dosis rendah, akan bekerja di SSp untuk mengurangi deaminasioksidatif DA, sehingga dapat meningkatkan penyimpanan vesikuler. AAD, ortostatik. Kerja dopamin pada reseptor adrenergik a danasam r-amino dekarboksilase aromatik; DA, dopamin; DOpAC, asam 3,4_dihidroksifenilasetat; MAO, monoamin oksidase; 3MT, 3_metoksiltiramin; l) dapat menginduksi aritmia jantung, terutama pada3-0-[/D, 3-O-metit DOpA, pasien dengan gangguan konduksi sebelumnya. pem_dosis_ ievodopa secara efektif meningkatkan mobilitasuntuk beberapa waktu, mungkin l-2 iam, tetapi ke- berian levodopa dengan inhibitor MAO nonspesifikkakuan dan akinesia kembalisecara cepat pada akhir (contohnya, fenelzin, tranilsipromin) memperkuat kerja levodopa dan dapat memicu krisis hipeftensi yang mem_interval. dosis. Peningkatan dosis dan irekuensi pem- bahayakan jiwa dan hiperpireksia; inhibitor MAO non_berian dapat rneningkatkan kondisi ini, tetapi ini sering spesifik harus dihentikan sedikitnya 14 hari sebelum tevo_dibatasi oieh terjadinya disleinesia. gerakan tid\"k sadai dopa diberikan (perhatikan bahwa larangan initidak men- cakup inhibitor spesifik-subtipe MAO-B setegilin, yang,yang berlebih dan abnormal yang paling sering terjadi sepefti yang dibahas di bawah, sering diberikan secara aman dalam kombinasi dengan levodopa). pemutusanketika konsentrasi plasma levodo[a ber-\"J\" p\"d\"'tln[k.ttinggi. Diskinesia atau distonia dapat dipicu ke\"tika obat levodopa atau medikasi dc;paminergik lain secara mendadak dapat memicu sindrom malignan neuroleptikktkiaadkdauakarnmmdeeannnyineangkaiknnaegtskiaaatanpuaddmaanePnDmu.eruPlunam,dapdus.htnakdapinu.mrg*s.j.e.\"hpkeai.rntipkOine-,i yang lebih umum teramati setelah pengobatan denganp(fafsii,entidlaapkamt beenrdfaupkatutamsiadnefanagtandacrei poabtadt-aorbi a\"ttindyaak, ada,' antagonis dopamin. danmenjadi \"adi' (on), tetapi dengan diskinesia yang me- AG0NIS RESEPTOR.DOPAMIN Agonis langsunglumpuhkan, suatu situasi y\"ng dik.n\"l sebagai ?rio- resepror dopamin striatal memberikan bebe.apa -i.rf\"\"imena onl 0ff, yang potensial. Karena perubahan enzimatik obat-obat ini tidak diperlukan untuk aktivitas, obat tersebut tidakAkibat fenomena onloff ada dan kekhawatiran akan :e:galtung pada kapas itas fungsional neuron nigrostriatal.kontribusi peranan dopamin yang utama terhadap pem- Sebagian.besar agonis resepior-dopamin daLm peng- gunaan klirtis memiliki durasi kerjayang jauh lebitLlaniabentukan radikal bebas dan kerusakan jaringan, sebagian daripada levodopa dan bermanfaai daiam penangananbesar praktisi menggunakan levodopa hanya ketika fuktuasi keadaan motorik yang terkait dengan ?osis.gejala PD menyebabkan gangguan fungsional. Ketikakadar levodopa dipeftahankan secara konstan melatui Akhirnya, jika pembentukan ridikal bebas j,ari meta_infus intravena, diskinesia dan fluktuasi jauh berkurang, bolisme dop-amin memang berkontribusi terhadap ke-dan perbaikan klinis dipertahankan hingga beberapa hari matian saraf, agonis reseptor-dopamin dapat memodi_setelah kembali ke dosis oral levodopa. Formulasi /epas- fikasi kondisi penyakit ini dengan menurunk\"n pelepasankontinu dan pembagian dosls harian total menjadi porsi endogen dopamin serta kebuiuhan levodop\" .krog..,.pemberian yang lebih sering teiah digunakan untukmengatasi fenomena onloff . Empat_ agonis r.eseptor-dopamin yang dibirikan secara oral yang tersedia untuk pengobatin pD: dua senyawa lama, bromohriptin (mnroJnr) dan pergolld (psRMAX); serta dua senyawa baru dan lebih ielJktif, ropinirol (nequrr) dan pramipehsol (vrxnr,x). Bromo-

BAB 20 Terapi Gangguan DegeneratifSistern Sarafp:usat 3L7kriptin dan pergolid merupakan derivat ergot dengan Apom-orfin memiliki afinitas tinggi terhadap resepror. Dr; afinitas sedang telhadap.resepror.Dr, Dr, Dr, sert\"kerja terapeutik dan efek merugikan yang mirip. Bromo-kriptin merupakan agonis D, dan antagonis D,parsial; reseptor adrenergik &rc,uzs, dan ar.; dan afiniras iendahpergolid merupakan agonis untuk kedua tipe resepror.Ropinirol dan pramipeksol mempunyai aktivitas selektif terhadap resepror D,. Apomorfin digunakan sebagaipada reseptor D, dan Do dan sedikit atau tidak ada akti- \"terapi p_enyelamat\" untuk penanganan episode \"iffvitas pada ..repio. kelompok D,. Keempat obar rer- yang berlangsung semenrara dan akut pada pasien de-sebut diabsorpsi dengan baik melalui oral dan dapat ngan respons berfluktuasi terhadap terapi dopaminergik.meredakan gejala klinis PD. Durasi kerja agonis dopa- Aponiorfin memiliki efek sampingyang sama danganmin (8-24 jam) lebih panjang daripada levodopa (6-8 agonis dopamin oral; obat ini bersifat sangar.*.tog\"nikjam), dan agonis dopamin efektif rerurama pada peng-obatan pasien yang telah mengalami fenomena onl 0ff. dan memerlukan terapi anriemetik sebelum dan s.zud\"hKeempat obat ini juga menyebabkan halusinasi atau ke- pengobatan (umumnya, trimetobenzamida oral [rrcaN, 300 mg tiga kali seharil, dimulai 3 hari sebelum dosisbingungan dan dapat memperburuk hipotensi ortostarik. awal apomorfin dan dilanjutkan sedikitnya selama 2 bulan pertama terapi). Berdasarkan laporan terjadinya Perbedaan yang utama anrara senyawa baru dan hipotensi yang parah dan hilangnya kesadaran ketikaderivat ergor lama adalah tolerabilitas dan kecepatan apomorfin diberikan bersama dengan ondanserron, penggunaan kombinasi apomorfin dengan obat anti-penyesuain dosisnya. Pengobatan awal dengan bromo, emetik dari golongan antagonis 5-HT. dikontraindi-kriptin dan pergolid dapat menyebabkan mual, lelah,dan hipotensi nyata; obat-obat ini harus dimulai dari kasikan. Efek samping apomorfin lain yang ber.potensi serius meliputi perpanjangan QT, reaksi tempatinjeksi,dosis rendah. Gejala umumnya hanya sementara, tetapi dan berkembangnya pola penyalahgunaan yang dikarak-memerlukan penyesuaian kenaikan dosis secara perlahan terisasi_ o l_eh peningkatan frekuensi pemberian dosis yangdalam waktu beberapa minggu hingga beberapa buian.Ropinirol dan pramipeksol dapat dimulai lebih cepat, menyebabkan halusinasi, diskinesia, dan perilaku ab- normal. Karena efek merugikan yang potensial ini, peng-mencapai dosis yang bermanfaar secara rerapeutik dalam gunaan apomorfin hanya diberikan ketika obat lain,waktu seminggu atau kurang. Ropinirol dan pramipek- seperti agonis dopamin oraiatau inhibitor COMI gagalsol umumnya kurang menyebabkan gangguan GI di- untuk mengontrol episode \"0ff.Terapi apomorfin haiusbandingkan derivat ergot, tetapi dapat menyebabkan dimulai pada kondisi ketika pasien dapit dipantau de-mual dan kantuk. Kondisi kantuk ini cukup parah; dan ngan_saksama, dimulai dengan dosis uji sebesar 2 mg.lebih bijaksama untuk memberi saran ke pasien renrang Jika dosis ini dapat ditoleransi, apomorfin dapat disesuai- kan secara perlahan hingga dosis maksimum sebesar 6kemungkinan ini dan mengganti ke obat lain jiki mg. Untuk kontrol yang efektif terhadap gejala, pasienkondisi kantuk mengganggu kehidupan sehari-hari atau dapat memerlukan tiga injeksi atau lebih dilam sehari.dapat menyebabkan bahaya (berkendara, dll). Laporan INHIBITOR KATEK0L.O.METILTRANSFERASE Kate-terbaru mengaitkan penggunaan pergolid dalam jangka kol-O-Metiltransferase (COMT) memetabolisme levo-panjang dengan penyakit valvular jantung yang signi- dopa serta dopamin, menghasilkan senyawa yang tidakfikan, dan obat ini telah ditarik dari peredaran di AS. aktif secara farmakologis 3-O-merlI DOPA (dari levo- _ Pengenalan pramipeksol dan ropinirol telah meng- dopa) dan 3-metoksitiramin (dari dopamin) (Gambarubah penggunaan klinis agonis dopamin dalam PD. 20-7). Hampir 99o/o dosis levodopa yang diberikanAgonis selektif ini ditoleransi dengan baik dan semakin secara oral tidak mencapai otak, tetapi didekarboksilasibanyak digunakan sebagai pengobatan awal untuk PD menjadi dopamin, yang menyebabkan muai dan hipo-dan bukan sebagai tambahan untuklevodopa. Perubahan tensi. Penambahan inhibitor AAD (contohnya, karbi- dopa) mengurangi pembentukan dopamine, tetapiini dipengaruhi oieh dua faktor: (1) keyakinan bahwa meningkatkan fraksi levodopa yang dimetilasi oleh COMT. Inhibitor COMT akan memblok konversikarena durasi kerjanyayanglebih panjang, agonis dopa- periferal levodopa ini menjadi 3-O-metil DOPA, yangmin cenderung lebih kecil menginduksi fenomena onloff dan diskinesia dibandingkan levodopa dan (2) ke- meningkatkan r,/\" plasma levodopa dan juga fraksi yangkhawatiran bahwa levodopa dapat berkontribusi ter- mencapai SSPhadap stres oksidatil sehingga dapat mempercepar Dua inhibitor COMT tersedia untuk penggunaanhilangnya neuron dopaminergik. Banyak ahli menyukai ini, tol/eapon (resrwen) dan entabapoz (coureN). Tol-agonis dopamin sebagai terapi awal pada pasien muda kapon mempunyaki durasi keLja yang relatif panjang, memungkinkan pemberian obat sebanyak dua hinggadengan PD dan levodopa sebagai terapi awal untukpasien manula yang dapat lebih rentan terhadap efekkognitif agonis dopamin yang merugikan. Apomorfn (alorcvrv) merupakan agonis dopami-nergik yang dapat diberikan meialui injeksi subkutan.

318 secIAN III obat.yang Bekerja pada Sistem Saraf pirsattiga kali sehari, dan tampaknya bekerja melalui peng_ adiwseatludjuaind,i:ilAgS^.k\"S:eIlaengijluint,, tetapi pemakaiannya belum sepertihambatan COMT.pusat dan perifer. durasi kerja'enti- inhibitor MAO non_kapon pendek,berikan secara sekitar 2 ,jam, sehingga biasanya di_ spesifik, dap.at menyebabkarterjadinya stupor, kekaku_ sifnultan dengan tiap\"iosis levodopa/ an, agitasi, dan hiperrerqii sete]afr p.mbe.ian analgesikkarbidopa. Kerja entakapon Jisebabt\"r, ,..,rr\"-a oleh amnepmer€idnigne;ndaaisaerfeinktemraekrsui ginikiatindaykajnelgasd. iGserdbaapbakt\"nlfifol.rh_penghambatan COMT perifer. Efek merugikan utama interaksi.antara dsaenleSgSiliRn I.dK\"nom\"r,btiidn.api\"iressealensitlrinisidkalinkpada senyawa-senyawa ini mirip dengan ying reramati antara,selegilin serta SSRIpada,pasien yang diobati dengan leJodopa/f,arbidopasaja dan me.nc.akup mual, hipdtensi ortostatik, mimpi tampaknya ditoleransi dengan baik p'raed[a.giialinsi.n d.^g\"n penggunaan kombinasi drn ob\"rr_]k/aanngyannyga.rbae, rkkeabitianngudnegnagna,ndtaonlkhaaplounsinaadsai.laEhfehk\"p-\".t.outogii_- PD, tenpisisitas;_ tolkapon hanya boleh digunakan pada pasien obar seroronergik harus dilakukan d.ngi hati_hati.yang tidak merespons terhadap terapi lain d\"n d..,g\"r, ANTAGONIS RESEPTOR MUSKARTNTK Antagonispemanrauan yang memadai rerhadap rransaminase reseptor aserilkolin (ACh) pmDusksaerbineiklumdig?uinr.a-krarkn\".J,e.c,yar\"aheparik.. Enrakapon ridak berkaitan dengan hepatotok_ lleuavos d,oupnat.ukDapseanr gboioblaotgains untuk kerja reraoeutik anii_sisitas dan tidak memerjukan p.-\"niru\"., khusus.Entakapon juga tersedia dalam kombinasi dosis-tetap kolinergik ridak sepenirhnya dipaha-i. Ot\",_\"U\", i\"idengan levodopa/karbido pa (srerevo). ptkoeerrmsayurananfgagkninukamonluinmbeenrkgyeiakrjai:nnptearmidnapseiknreasontsrrautrrkiaatiuturrmeinspim,oeynalsanltgueirthirmeasdbeauppl- lNHlBlTOR MAO.B SELEKTTF Dua isozim MAO rerutama dari interneuron striatal kolinergik. S..ry*(MAO-A dan MAO-B) mengoksidasi monoamin dankeduanya terdapat pada perifeidan saluran Gi; MAO_Bmerupakan bentuk urama pada striarum dan bertang_ {dl,nlg8ybt\"etkrnerjdaasleabmagpaei nagnorabgaorannis muskarinik\"yang saat inigung jawab terhadap sebagian besar metabolisme oksl_ pD melipuri triEeksifeni_ hIn/!riginsl/irgtq(aa\"ktmR:.t?yiirnrertttNldHjIrla,,,;d1?(rB.l--fi14EehNnma^hAtSgiDdBRdmtaYuig.baLma, 2kikn24aa5)lli_.jius5Ssge0eeahhmmaa-ur\"rgiai.))r,,t,midibgpaeeanrnmkzhdrtiiirnlnfoiekgpnigaihnanaidrkmaetrlgamviosmitpnialiaaisnsrtdarif dopamin di dalam.olak. Setegitin (nronlnvr) padadosis rendahmenghambat lMiigAgO:-Bsedsaencgar(a10seilregk/-htifadriaantairuevkeurrsiaibrJgi.)Tfeinde+lzins,eptreartni il_siinphriobmitoinr , MAO nonspesifik (contohnya, antrparkrnson sedang yang bermanfaat dalam peng_ isokarboksazid), selegilir, dj\"i.menghambat metabolisme katekolamin piifer dan obaran PD awal arau sebagai tambahan prd, t.rriidapat dikonsumsi secara aman bersama dingan levo-dopa. Selegilin tidak menyebabkan potensiasi\"letal ter_ doparnimetik. Efek merugik\"an p\"d\" ob\"t_otat ini mi_ rupakan akibat dari sifat-antikllinergiknya (terutamahadap kerja tidak langsungamin simpatomimetik sepertitiramin dalam makanan. i\"j\"osreebtdeaant-ssoii.,bduaarintneikn,e.idbahinnagruupasnngddaiangnugmnaaenknaktaanlb, durer.rn-rgepall\"n1luh,rlaj\"rtiikt_otoh\"p\"rilrielgf\"iari),; Sele\"ghilainri'pdaadpa\"dt osis y\".,g l.blhbesar. daripada l0 mg per pas ien yan g me nde rita glauko ma s ud-\"ut_semp it.penghambatan MAO-A dan sebaiknya dih^in..drayr.i#. *bk\"r, Karena dapat memperlambar degradasi dopamin di AMANTADIN Amantandin (swurrnnr) merupa-stri.arum, selegilin digunakan s.b\"gaipengobatan simto_matik PD, meskipun manfa\"tnyi tidali terlalu besar. kan senyawa antivirus yang digunakan untuk profilaksisKerja selegilin. yang diketahui adalah memperlambat dan pengobatan infuenzi A\Utot Bab 49), Obat inimetabolisme dopamin, mengurangi produkii radikal juga mengubah pelepasan dopamin di striatum, memilikibebas dan .stres oksidatif, sehingga memberikan efek iN:ni?Mi,:D:larAmi!.:alKinnetaemdruignnigkmk,ineamdnapnumnmeylaaimliuaibkklootimkvitbraeinssaesapintotmirp&agarluknriniassmmoaentneuroprotekrif Selegilin ug\"-nyabaik pada pasien dengan pD awal ditoleransi dengan atau ringan. pidapasien dengan PD.tingkat lanjut atau mengallmi gang_ PlaDng.rinsegdaann.gA,.dmaanndtaigduinnajukagna sebagai terapi awal untuk dapa\"t bermanfaat sebagaiguan kognitif sebelumnya, seiegilin dapat i,emp.it uL tambahan pada pasienefek motolik dan kognitify\".rgl.rugitn akibat terapi den gan fl uk, ruasi dan diski yang mengonsumsi leuodo!\" rerkalr-dosis. Amantadl nlevodop-a. Metabolit selegilin mencakup amfetamin dan nesiametamfetamin, yang d\"pat menyebabkan ansieras, umumnya diberikan pada dosis 100 mg dua kali sehari dan diroleransi dengan baik. pening, lJrargi, efrek anti_insomnia, serta,..gejala merugikan lainnya. S..ry\"*a kohnerglk, dan gangguan ddur, serta mual dan muntah,sej enisnya, rasagilin, j uga bekerj a melalui p.neh\"-b\"t\"r,dYiiAngOin-k|a, nteitnaip. iRtiadsaakgimlinemmbeennutnujukk-k.at.a, betffiikta\"ysi\"npag?atidpaDk x1a1ng reramari, tetapi efek-efek ini ringan dan rever_ sibel.

BAB 20 Terapi Gangguan DegeneratifSistem SarafPusat 319PEI{YAKIT ALZHEIMER pada AD jauh lebih rumit, melibatkan berbagai sistem TINJAUAN KLINIS AD menyebabkan $angguan ke- neurotransmiter, termasuk serotonin, glutamat, dan neuro-mampuan kognitif yang onsetnya bertahap, tetapi peptida, dengan destruksi teriadi tidak hanya pada neuronpersisten pada perkembangannya. Gangguan ingaran kolinergik, tetapi juga target korteks dan hipokampus yangjangka- pendek umumnya merupakan ciri klinis per- menerima masukan kolinergik.ia-a; pi\"gingatan kembali memori yang sudah lama PENGOBATAN PENYAKIT ALZHEIMER Pengobatandapat dipettahankan dengan baik. Ketika kondisi ini AD meliputi usaha untuk meningkatkan fungsi koli-terus berlanjut, kemampuan kognitif lain terganggu, di nergitr< di otak. Prekursor sintesis ACh, seperti holinantaranya adalah kemampuan berhitung, kemampuanmelakukan visuospasial, dan penggunaan objek dan alat blorida, dan fosfatidil holin (lesitin) tidak menghasilkanumum (ideomotor npraxia). Tingkat kesadaran atau ke- efek yang signifikan secara klinis; walaupun demikian,waspadaan pasien tidak dipengaruhi hingga kondisinya inhibitor asetilkolinesterase (AChE; lihatBab 8) menun-s,rdih r\"ngit parah, lemah motorik juga tidak terjadi,meskipun tontraktur otot merupakan ciri yang hampir jukkan efikasi.paling universal pada tahap lanjut penyakit ini. Kemati-i.r, p\"li.rg sering diakibatkan oleh komplikasi imobilitas Empat inhibitor AChE saat ini yang disetujui olehseperti pneumonia atau embolisme pulmoner' umumnya FDA untuk pengobatan AD tahrin (l ,2,3,4-tetrahidro-t\"ij\"di d\"la* 6-12 tahun onset. Diagnosis AD didasar- 9-aminoakridin; cocNnx), donepezil (tucnrr), riuas'kan pada pemantauan klinis yang saksama terhadappasien dan uji laboratorium yang sesuai untuk menge- tigmin (nxceroN), dan galantamlz (nazeorNn). Takrinsampingkan penyakit lain yang menyerupai AD; saat merupakan inhibitor AChE kerja sentral yang kuat.ini, iidak ad\" konfirmasi langsung sebelum terjadinya kematian. \"1i Thkrin oral, dalam kombinasi dengan lesitin, meng- Patofisiologi hasilkan efek yang sedang pada performa ingatan, dan AD dikaral<terisasi oleh atropi korteks serebral yang nyata efek samping takrin sering signifikan dan membatasi dan hitangnya neuron kortikal dan subkortikal. Tanda dosis; kram abdomen, anoreksia, mual, muntah, dan patologis AD adalah ptak senit, yang merupakan aku- diare teramati hingga sepertiga pasien yang menerima mulasi sfeds protein B-amiloid diseftai dengan proses dosis terapeutik, dan peningkatan transaminase serum degenerasi neuronal, dan gumpalan neurofibril (neuro- teramati pada 50o/o pasien yang diobati. Karena efek fibrillary tangles,) yang berlimpah, yang terdiri dari filamen heliks berpasangan dan protein lain. Pada AD stadium samping yang signifikan, takrin tidak banyak digunakan secaia klinis. Donepezil merupakan inhibitor AChE tanjut, plak senil dan neurofibrillary tangles paling ber selektif pada SSP dengan sedikit efek padaAChE perifer. Iimpah di hipokanpus dan area korteks yang terkait, Obat ini menghasilkan peningkatan yang sedang pada sedangkan di area sepefti kofteks visual dan motoik skor kognitif pada pasien AD dan mempunyai tt,yang retatif sedikit. Hal ini berhubungan dengan ciri klinis gang- panjang, memungkinkan obat ini diberikan hanya guan ingatan dan daya pikir abstrak, dengan teriaganya iekali sehari. Rivastigmin dan galantamin diberikan dua penglihatan dan Pergerakan, kali sehari dan menghasilkan tingkat perbaikan kognitif NEUROKIMIA yang sama. Efek merugikan yang berkaitan dengan donepezil, rivastigmin, dan galantamin memiliki ciri- Analisls langsung terhadap kandungan neurotransmiter ciri yang mirip dengan yang teramati pada takrin, tetapi di kofteks serebral menuniukkan penurunan banyak zat lebih jarang dan tidik terlalu parah: mual, diare, muntah, transmiter yang seiring dengan kehilangan neuronal, de- ngan deflslensi ACh yang nyata dan tidak sebanding dan insomnia. Donepezil, rivastigmin, dan galantamin akibat atropi dan degenerasi neuron kolinergik subkortt- kal, terutama yang terdapat di otak depan basa/ (basa/is tidak berkaitan dengan hepatotoksisitas yang membatasi nukleus Meynert) yang menyediakan persarafan koli- -penggunaan takrin. untuk pengobatan AD ada- nergik ke seluruh kofteks serebral' Meskipun konsep- fuallsasi AD sebagai \"sindrom defrsiensl kolinergik\" se- Sn\"tu strategi alternatif banding dengan \"sindrom defislensi dopaminergik\" pada lah penggunaan antagonis reseptor-glutamat NMDA, PD menyediakan kerangka dasar yang bermanfaat, defisit yakni mimantin (NevteNoa). Memandn menghasilkan blokade reseptor NMDA yang bergantung pada peng- gunaan. Padi pasien dengan AD sedang-hingga-parah, penggunaan memantin berkaitan dengan Penurunan k ..p1t\"n kemunduran klinis. \Walaupun hal ini akibat efek pemodifikasi-penyakit, mungkin penurunan eksi- totokiisitas, atau merupakan efek simtomatik obat yang tidak jelas. Efek merugikan pada memantin biasanya ringan dan reversibel, dan dapat meliputi sakit kepala atau pening.

320 neCIeN III Obat yang Bekerja pada Sistem Sarafpusar trasi GABA strital secara nyata, sedangkan konsentrasiPEI{YAKIT HUNTINGTON somatostatin dan dopamin relatif tidak berubah, pada sebagian besar kasus onsetdewasa, medium spiny ClRl KLINIS HD ialah kelainan bawaan yang neuron yang bersambung ke Gpidan SNpr (jalur tidak langsung) dipengaruhi lebih dahulu daripada yang ber-dominan, dikarakterisasi oleh onset inkoordinasi motol sambung ke GPe (jalur tangsung; lihat Gambar 20-g).rik secara bertahap dan penurunan kognitifpada pasien Gangguan yang tidak setimbang pada jalur tidak lang_ sung meningkatkan dorongan eksitatori ke neokorteks,paruh baya. Gejala-gejala berkembang r..\"i\" p.il\"h\"., menghasilkan gerakan tidak sadar yang menyerupai chorea. Pada beberapa individu, kekakuan merupakannam.un membahayakan, baik sebagai gangguan per-gerakan yang_dimanifestasi oleh g.rik\"tt ri.t[tat, seperi cii klinis utama dan bukan chorea; ini terutama seringsentakan pada ekstremitas, badan, wajah,-dan leher(chorea) atau sebagai perubahan kepribadian atau terjadi pada kasus onsef-remaja. pada kasus-kasus inikeduanya. Inkoordinasi motorik halus dan kelainan neuron striatal yang menimbulkan jalur langsung danrap i d- eye- moueme n t mer upakan ciri-ciri awal. Terkadang jalur tidak langsung mengalami gangguan pada tingkatansgeiaradkaannchdgirsetaonkuiaramngemnoennojonlj.oSl,esieridnagn-gpkearnkebmrabdainkginaenl yang sebanding.peny1ki1, gerakan tidak sadar menjadi semakin p\"i\"h,terjadi disartria dan disfagia, dan keseimbangan rer- GENETIKAga.nggu. Cangguan kognitif muncul pertama kalisebagai perlambatan proses mental dan keiulitan dalam HD merupakan gangguan autosom dominan denganmengarur pekerjaan yang kompleks. Ingatan terpenga- penetrasiyang hampir sempurna. pada penderita, lenganruh, tetapi penderira jarang kehilangan ing\"t\"r, tenrang pendek kromosom 4 mengandung pengulangan trinukleo_keluarga,.reman, serta siruasi yang baru terjadi. Orang tida (CAG),polimorfisme yang secara signifikan meluas pada semua individu dengan HD; pengulangan trinuk-seperti ini sering menjadi mudah terpinggung, cemas,dan mengalami depresi. Keadaan paranoia dan delusi Ieotida ini merupakan perubahan genetik yang ber-lebih jarang timbul. Hasil akhir HD selalu fatal; dalamjangta.waktu 15-30 rahun, penderira menjadi lumpuh tanggung jawab terhadap HD dan meningkat dari rentangtotal dan tidak mampu berkomunikasi, memerluian normal (9-34 triplet) menjadi 40-100 triptet pada pasienperawaran sepanjang waktu; kematian terjadi akibat HD. Beberapa penyakit neurodegeneratif Iain juga timbulkomplikasi imobilitas. akibat perluasan pengulangan CAG, termasuk ataksia spinoserebelum bawaan dan penyakit Kennedy, suatu PATOLOGI DAN PATOFISIOLOGI gangguan neuron motorik bawaan yang jarang te1adi. Mekanisme terjadinya pengulangan trinukleotida yang HD dikarakterisasi oleh kehitangan sel saraf yang meluas sebagaiciri klinis dan patologis HD tidakdiketahui. menonjol pada striatum (kaudat/putamen). Atrofi pada Mutasi HD terletak pada gen lT15 yang mengode protein bermassa atom -348.000 Da. pengutangan trinukteotida, struktur iniberlangsung secara beftahap, peftama meme- yang mengode asam amino glutamine, terjadipada ujung 5' pad a lT 1 5 d an d iikuti secara t an g su ng oteh pe ng ula ng an. ngaruhi ekor nukleus kaudat dan kemudian berlanjut (CCG), yang kedua dan tebih pendek yang mengode secara anterior dari mediodorsal menuju ventrolateral, Area otak lain juga terpengaruh, meskipun tidak tertatu parah; salah satu akibatnya adalah penurunan konsen- 6;) GAMBAR 20.8 Gangtia basat pada penyakit Huntington. HD di_ EJ karakterisasi oleh hilangnya neuron dari slriatum. Neuron yang bersambungGlu Ke spinalis dari striatum ke GPe dan membentuk jalur fidak langsung yang dipengaruh-i + kordata dan batang otak terlebih dahulu selama timbulnya penyakit daripada yang bersambung ke GPi lni menyebabkan hilangnya penghambatanterhadap Gpe. peningkitan aktivitas pada struktur ini, selanjutnya, akan menghambat STN, SNpr, dan GPi, yang mengakibatkan hilangnya penghambatan terhadap VA/VL talamus dan peningkatan dorongan eksitatori talamokortikal, yang di dalam kotak mengalami penurunan aktivitas pada HD, sedangkan yang di dalam kotak berarsir mengalami peningkatan aktivitas, (lihaf keterangan Gambar 20_5 untuk defi nisi singkatan anatomis),

BAB 20 Terapi Gangguan DegeneratifSistem Sarafpasat 321 prolin. Protein tersebut, dinamakan huntingtin, tidak me- SKLEROSIS I-AIERAL AMIOTROFIK nyerupai semua protein yang diketahui, dan fungsi normal CIRI KLINIS DAN PATOLOGI protein tersebut belum teridentifikasi. Gen HD diekspresl- ALS adalah gangguan neuron motorik pada akar ventral splnafs kordata dan neuron kortikal yang menyediakan kan ke seluruh tubuh, dengan kadar tinggi di otak, pankreas, usus, ofol hati, adrenal, dan fesfis, Meskipun masukan aferennya, dikarakteisasi oleh kondisi lemah yang berkembang cepat, atrofi otot dan fasikulasi spast:- striatum adalah bagian yang paling terpengaruh, neuron sltas, dlsarlrla, disfagia, dan memburuknya pernapasan. di seluruh bagian otak mengekspresikan nRNA ff15 Fungsi sensorik umumnya tidak berubah, demikian juga pada kadar yang hampir sama. aktivitas kognitif, otonomik, dan okulomotorik. ALS umum- nya progresif dan fatal, dengan sebagian besar penderita PENGOBATAN SIMTOMATIK PENYAKIT H U NTINGTON meninggal karena gangguan pernapasan dan pneumoniaPengobatan yang ada saat ini tidak ada yang dapatmemperlambat perkembangan HD, dan banyak obat setelah 2-3 tahun. Patologi ALS sangat berkaitan dengan ciri-ciri klinisnya: banyak kehilangan neuron motorikdapat menyebabkan gangguan fungsi karena efek spinal dan batang otak yang bersambung ke otot striatalsampingnya. Pengobatan diperlukan bagi pasien yang (meskipun neuron okulomotorik tidak terpengaruh), seftamengalami depresi, mudah tersinggung, paranoid, ke- hilangnya neuron motorik piramidal yang besar padacemasan berlebih, atau psikotik. Depresi dapat ditangani Iapisan V korteks motarik, yang berasal dari saluransecara efektif dengan menggunakan obat antidepresan kortikospinal yang menurun. Pada kasus familial (FALS, -10% dari kasus, umumnya dengan pola bawaan auto-standar dengan peringatan bahwa obat dengan profilantikolinergik yang substansial dapat memperparah som dominan), kolom Clarke dan akar dorsal terkadangcltorea. Fluobsetin (lihatBa6 17) merupakan obat yang dipengaruhL Mutasi pada S0D1 /erllbaf pada -20%efektif untuk menangani gejala HD yang bermanifestasi kasus FALS; banyak mutasi SODI yang berhubungansebagai depresi dan iritabilit as; h ar b amazep in (li h at Bab dengan penyakit ini tidak mengurangi kapasitas enzim untuk melakukan fungsi utamanya, yakni katabolismel9) juga efektif untuk depresi. Paranoia, kondisi delu- radikal superoksida. Lebih dari 90% kasus ALS fidaksional, dan psikosis umumnya memerlukan pengobatan berkaitan dengan abnormalitas SODl afau gen lain yangdengan obat antipsikosis, tetapi dosis yang diperlukanIebih rendah daripada dosis yang biasanya digunakan diketahui. Penyebab hilangnya neuron matorik pada ALSpada pengobatan gangguan psikiatri primer. Senyawa-senyawa ini juga menurunkan fungsi kognitif dan meng- sporadis tidak diketahui.ganggu pergerakan sehingga harus digunakan padadosis serendah mungkin dan halus dihentikan ketika PENGOBATAN ALS DENGAN RILUZOL Satu-satu-gejala psikiatri sudah teredakan. Pada individu dengan nya terapi ALS yang disetujui adaiah riluzol (2-amino- 6-[trifuorometoksi]benzotiazol; Rrrurex), suatu senya-HD yang pada dasarnya sukar ditangani, blozapin, wa dengan kerja kompleks pada sistem saraf. Riluzol diabsorpsi secara oral dan berikatan &uat dengan pro-kuetiapin (lihatBa618), atau karbamazepin dapat lebih tein. Riluzol mengalami metabolisme yang ekstensif diefektif untuk penanganan paranoia dan psikosis hati oleh glukuronidasi dan hidroksilasi yang diperan- Gangguan pergerakan pada HD itu sendiri jarang tarai oleh CYP Waktu paruh riluzol -f2 jam. Secara inmenentukan terapi farmakologis yang digunakan. Untuk uitro, rrluzol menghambat pelepasan glutamat, mem-penderita dengan chorea amplitudo-tinggi yang sering biok reseptor glutamat tipe-NMDA dan tipe-kainat pascasinaptik, dan menghambat saluran Na* tergan-menyebabkan pingsan dan cedera, senyawa pendeplesi-dopamin seperti tetrabenazin dan reserpin (lihatBab 32) tung-voltase. Pada uji klinis, riluzol mempunyai efekdapat dicoba, meskipun pasien harus dipantau untukhipotensi dan depresi. Senyawa antipsikotik juga dapat yang sedang, tetapi sangar memengaruhi kelangsungan hidup pasien ALS. Dosis yang direkomendasikan ada-digunakan, tetapi senyawa ini biasanya tidak memper- lah 50 mg setiap 12 jam, diminum 1 jam sebelum araubaiki fungsi secara keseluruhan karena senyawa ini 2 jam setelah makan. Riluzol umumnya ditoleransi de-menurunkan koordinasi motorik halus dan mening- ngan baik, meskipun mual atau diare dapat terjadi.katkan kekakuan. Banyak pasien HD menunjukkan fuluzol jarang menyebabkan cedera hepatik denganmemburuknya gerakan tidak sadar akibat ansietas arau peningkatan transaminase serum; sehingga pemantau-stres. Pada situasi seperti ini, penggunaan sedatif'atau an secara berkala dianjurkan. Meskipun efek riluzol pada ALS kecil (pertambahan kelangsungan waktuanksiolitik benzodiazepin dapar sangar membantu. Pada hidup rata-rata -60 hari), obat ini menunjukkan ke- majuan terapeutik yang signifikan dalam pengobatankasus onset-remaja, ketika kekakuan lebih mendominasidaripada cltorea, agonis dopamin dapat memperbaiki ke-kakuan secara bervariasi. Individu ini juga kadang meng-alami mioklonik dan seizure yang responsif terhadapklonazepam, asam ualproat, serta antikonvulsan lain.

322 necmN III obat yang Bekerja pada sistem saraf pusatpenyakit yang sulit diatasi dengan obat lain sebelum- nrsar), suatu agonis resepror GAB,\. Dosis awal 5-10 mg/frarj direkomendasikan, retapi dosis ini dapat di-nya' tingkatkan hingga 200 mg/hari jika diperlukan. ytka TERAPI SIMTOMATTS ALS: SpASTIS|TAS Spastisitas kelemahan_ terjadi, dosis harus dituru.rk\"n. Selain p!--adalah ciri klinis ALS yang sering menyebabkan nyeriyang hebat dan ketidaknyamanan serta mengurangi berian oral, baklofen juga dapar dihantarkan l\".,gru.,gmobilitas, yang diperburuk oleh kondisi lemah. Selainitu, spastisitas merupakan ciri ALS yang paling mudah ke dalam ruang di sek_iiaispinalis kordata dengan meng- gunakan pompa implantasi melalui operasi dan katetlrdikontrol dengan terapi yang ada saat ini. Spastisitas intratekal. Pendekatan ini meminimalisasi efek obatadalah peningkatan ronus oror yang dikarakterilasi olehresistensi awal terhadap perpindahan pasif anggota yang merugikan, terutama sedasi, tetapi mempunyaibadan pada sendi, diikuti oleh relaksasi mendadak (yang risiko depresi_SSP yang membahayak\"n ji*\" darrhanyadisebut fenomena clasp ed- hn ife). Spastisitas adalah hasil bboelreikhadnigteunraapkianintoralethekdaolkkteror nyiasn. g-Tsizuadanhidtinerl(azteihNum_eexm),-dari hilangnya masukan yang menurun ke neuronmotorik spinal, dan karakter spastisitas bergantung suatu agonis reseptor adrenergik a, di SSB mengurangi spastisiras otot dan diduga bekerji dengan meningkai-pada jalur sistem saraf yang dipengaruhi. Keseluruhan kan penghambatan prasinaptik neuron-motorik. iiza-rangkaian kemampuan pergerakan dapat dihasilkan nidin digunakan secara luas dalam pengobatan spastisirassecara langsung pada tingkat spinalis kordata; hal ini di pada multipel sklerosis atau setelah stroke, tetapi dapatluar cakupan bab ini untuk menjelaskannya secara efektif pada penderita ALS. Pengobatan sebaiinya di- mulai pada dosis rendah sebesai 2-4 mg pada waktuterperinci. Pada umumnya, jalur piramidal yang meng- akan tidur dan dinaikkan secara bertahap. Kantuk, aste-gunakan glutamat sebagai neurorransmiter diganggu, nia, dan pening dapat membatasi dosis yang diberikan.dengan pertahanan relatif pada jalur rn.nututr l\"in, Benzodiazep in (lih at Bab 1 6) seperti h lo n azejam (xroNr-menyebabkan refeks tendon-dalam yang hiperaktif lru) merupakan antispasmodik yang efiktifl tetapigangguan koordinasi motorik halus, peningkatan tonusekstensor pada kaki, dan peningkatan tonus feksor dapat menyebabkan depresi p.tn\"p\"r\"ti pada pasien de-pada tangan. Refeks gagjuga sering overaktif. ngan AIS tingkat lanjut. Dantrolen (oeNrnruu), di- Senyawa yang paling bermanfaat dalam penanganan setujui di AS untuk pengobatan spasme oror, dapar memperparah lemah otot sehingga tidak digunakansimtomatik spastisitas pada ALS adalah .bahlofen (uo- untukAlS (lihatBabg).9Thfe*ralteButiibcsli,og1rlathfi lengkap dapat dilihat pada Goodman & Gilman's The Pharznacological Basis of ed., atau Goodman & Gilman Online di www.accessmedicine.com.