II. Obat Otonom

74 Farmakologi dan Terapiuntuk digunakan secara berlebihan oleh penderita, alergi yang memerlukan terapi jangka panjang,sehingga menimbulkan penyumbatan yang berle_bihan (rebound congestion). Dekongestan oral jauh seperti pada hay lever yang berlangsung selama beberapa bulan. Glukokortikoid dan antihistaminlebih kecil kemungkinannya untuk menimbulkan kadang-kadang berguna sebagai terapi sekunderrebound'congestion tetapi lebih besar risikonya pada anafilaksis, tetapi Epi adalah terapi yang per_untuk menlmbulkan efek samping sistemik. tama dan yang utama. 5.2. ASMA BRONKIAL 5.4. MATA p2-agonis merupakan salah satu obat utama Berdasarkan efek midriatiknya, obat adrener-dalam pengobatan asma bronkial. Bentuk aerosol- gik seperti efedrin (0,1o/o), hidroksiamfetamin (1%),nya adalah obat pilihan ulama untuk mengatasi dan fenilefrin (1-2,5o/o), digunakan lokal pada kcn- jungtiva untuk membantu funduskopi. Midriasis olehserangan akut. Bentuk inijuga efektif untuk profilak- obat-obat ini hanya berlangsung selama beberapa jam dan obat-obat ini tidak menimbulkan sikloplegiasis serangan akibat hawa dingin atau olahraga. sehingga tidak begitu mengganggu bila dibanding_ kan dengan atropin yang digunakan untuk maksudTetapi penderita perlu dilatih untuk menggunakan yang sama. Tetapi ada sedikit risiko menimbulkan glaukoma akut sudut sempit pada penderita yangaerosol dengan teknik yang benar, karena hal inisangat menentukan keberhasilan terapi. Sediaan sensitif. Midriatik simpatomimetik ini juga diguna-oral menimbulkan lebih banyak elek samping kar-diovaskuler dan sentral, karena itu hanya diguna- kan, berganti-ganti dengan miotik, untuk mencegahkan untuk penderita yang tidak mau menggunakan atau melepaskan perlekatan antara iris dan lensa pada uveitis.aerosol atau yang menyalahgunakannya. Epinelrin (0,25-2%) dan fenitefrin (2,5_10%)Terapi parenteral dengan terbutalin, kadang- topikal digunakan untuk mengurangi tekanan intra_kadang okuler penderita glaukoma sudut lebar berdasar_ dikombinasi dengan bentuk aerosol, digu_ kan efek vasokonstriksi lokal yang menyebabkannakan tldak pembentukan cairan mata berkurang. untuk asma refrakter berat yangresponsif dengan pengobatan lain. 5.5. BERDASARKAN EFEK SENTRALge-agonis seringkali diberikan pada penderita Obat adrenergik yang terutama digunakanPPOM (penyakit paru obstruktif menahun) yang berdasarkan efek sentralnya, kecuali yang diguna-mempunyai komponen bronkokonstriksi yang re_ kan sebagai anorektik, adalah efedrin, amfetaminversibel, tetapi tidak semua penderita membeiikan dekstroamfetamin, metamfetamin, dan mefenter_respons yang baik terhadap obat ini. Karena itu,efektivitasnya harus dinilai sebelumdigunakan min. Dekstromletamin dan metamletamin yanguntuk pengobatan jangka panjang. paling banyak dipakai; efedrin, mefentermin dan amfetamin mempunyai efek perifer yang cukup kuat 5.3. REAKSIALERGI sebagai efek sampingnya.Epinelrin merupakan obat pilihan utama untuk NARKOLEPSI. Eledrin, amfetamin, metamfetamin,melawan syok anafilaktik dan reaksi hipersensiti- dan dekstroamfetamin digunakan untuk mengobati. penderita narkolepsi. Dosis dekstroamfetamin ber_vitas akut lainnya yang ditimbulkan oleh obat (misal. variasi 5-60 mg sehari, dibagi dalam beberapa kalinya penisilin), serum, atau alergen lain. Suntikan pemberian, dan dosis terakhir diberikan sebelumEpi SK (0,3-0,5 mg) segera menghilangkan bron- jam 4 sore agar tidur di malam hari tidak terganggu,kospasme, rasa gatal, urtikaria, kongesti mukosa Terapi dengan amfetamin dapat mengakibatkan(pembengkakan bibir, kelopak mata, dan lidah, penyalahgunaan dan terjadinya toleransi. Depre_serta udem glotis yang membahayakan jiwa), an_ si, iritabilitas, dan paranoid juga dapat teriadi.gioudem, dan kolaps kardiovaskuler (syok). Di Amfetamin dapat mengganggu tidurdi malam harisamping itu, Epi merangsang reseptor p2 pada selmast dan menyebabkan hambatan penglepasanmediator inflamasi histamin dan leukotrien. Untukreaksi alergi akut ini hanya Epi yang dapat diguna_kan karena kerjanya sangat cepat. Efedrin, kirenaefeknya berlangsung lama, digunakan untuk reaksi

Adrenergik 75sehingga serangan tidur di siang hari sulit dihin- Obat adrenergik yang telah lama digunakandarkan. Pemolin merupakan obat alternatif. sebagai anoreksik ialah dekstroamfetamin danPARKINSON. Dekstroamfetamin dapat diberikan metamfetamin. Obat yang lebih baru tidak terbuktibila penderita tidak tahan levodopa, sebagai ad-juvan bagi obat antiparkinson yang lain. Dekstroam- lebih unggul daripada kedua obat ini, dari segi efek- tivitas maupun efek sampingnya, tetapi lebih unggulletamin tidak banyak mempengaruhi tremor, tetapimengurangi kekakuan dan seringkali mengurangi dalam hal tidak banyak menimbulkan penyalah-krisis okulogirik. Obat ini, selain menimbulkan per-baikan siklus tidur dan perbaikan subyektif kekuat- gunaan.an otot dan kekakuan, iuga menimbulkan perbaikan Fenfluramin mempunyai efektivitas yang se-mood penderita, yang merupakan tuiuan paling padan dengan dekstroamfetamin dalam menekanpenting pada pengobatan penyakit Parkinson' nafsu makan. Berbeda dengan dekstroamletaminDosis total sehari antara 10-50 mg atau mungkinlebih. Dekstroamletamin juga dapat meringankan atau anoreksik lainnya, lenlluramin tidak me-gejala sistem ekstrapiramidal yang lain, seperti tor-tikolis spasmodik dan gerakan spasmodik dari ta- rangsang tetapi mendepresi SSP. Oleh karena itu obat ini dapat bermanlaat untuk penderita obesitasngan atau kaki. yang cenderung makan berlebihan pada malamOBESITAS. Obesitas selalu disebabkan jumlah hari. Dalam hal ini lenfluramin diberikan sebelumkalori yang dimakan lebih banyak daripada yang makan malam (obat anoreksik lain bila diberikan pada saat ini dapat menyebabkan insomnia). Pem-dipergunakan oleh tubuh, maka usaha untuk menu- berian sebelum makan malam ini juga akan me- ngurangi gangguan rasa mengantuk pada siangrunkan berat badan adalah dengan meningkatkan hari. Dosis oral yang lazim ialah 3 kali sehari 20 mg' satu iam sebelum makan, atau sekali sehari 60 mgpenggunaan kalori (melalui olahraga) dikombinasi sediaan lepas lambat 1 jam sebelum makan malam.dengan diet rendah kalori. Obat adrenergik yangdapat menurunkan berat badan bekeria dengan Obat anoreksik yang lain ialah lenilpropranol-cara menekan nalsu makan, dan tidak dengan me- amin, fentermin, dietilpropion, mazindol, benzfe-ningkatkan penggunaan kalori. Obatadrenergik tamin, lendimetrazin, dan fenmetrazin'yang dapat mengurangi nafsu makan digunakan untuk menolong penderita dalam menjalankan diet KERACUNAN DEPRESAN SSP. Berdasarkanrendah kalori. Keberhasilan dalam menurunkan efek stimulasi sentralnya, beberapa obat adrenergik digunakan untuk mengurangi depresi yang dise- berat badan bila penggunaannya tidak disertai de- babkan oleh anestetik atau hipnotik, tetapi manfaat- ngan diet yang ketat. Hal lain yang mungkin menye- rus. Obat anoreksik akan gagal dalam menurunkan nya diragukan (lihat Bab 53). berat badan bila penggunaannya tidak disertai den- gan diet yang ketat. Hal lain yang mungkin menye- SINDRoM HIPERKINETIK PADA ANAK' Kelom- pok amletamin sangat berguna untuk menenang- babkan kegagalan ialah bahwa obat ini tidak diberi- kan anak yang hiperkinetik, di samping psikoterapi dan pengertian orang tua. Pada anak-anak ini, am- kan sesudah jam 4 sore agar tidak mengganggu fetamin mengurangi ketidaktenangan, kekurangan perhatian, dan kelakuan yang impulsif , serta mem- tidur di malam hari karena efek anoreksiknya tidak perbaiki daya konsentrasi, mungkin berdasarkan dapat dipisahkan dari efek stimulasi sentralnya, efeknya pada neurotransmitor otak. Diperlukan pe- sedangkan kebiasaan makan yang berlebihan ngobatan jangka lama; gejala memburuk bila obat biasanya .iustru pada waktu makan malam. Pem- dihentikan. Dosis dekstroamfetamin 5-10 mg 3 kali sehari; toleransi terhadap efek ini tampaknya tidak berran barbiturat bersama obat anoreksik di waktu timbul. Penggunaan dekstroamfetamin secara makan malam, ternyata tidak memberikan hasil terus menerus menghambat pertumbuhan anak- yang lebih baik. Toleransi timbul setelah pemakaian anak ini karena elek anoreksia; bila obat dihentikan' beberapa minggu, sedangkan peningkatan dosis berat badan naik dengan hebat' Metilfenidat sama elektifnya dan kurang menimbulkan hambatan per- dibatasi oleh timbulnya efek samping (palpitasi' tumbuhan. Pengobatan dimulai dengan dosis 5 mg pagi dan siang hari; dosis ditingkatkan perlahan- gangguan tidur, mulut kering). Efek samping ringan lahan dalam waktu beberapa minggu tergantung sebenarnya sudah ada sejak awal terapi' Bagi pen- respons menurut orang tua, guru dan dokternya. derita dengan motivasiyang kuat, obat anoreksik ini Dosis sehari biasanya tidak lebih dari 60 mg dan sangat membantu dalam nrenjalankan diet yang ketat, sementara pola diet yang baru belum terben- tuk.

76 Farmakologi dan Terapidibagi dalam 2-3 kali pemberian. Bagi anak yang 5.6. LAIN-LAINtidak memberikan respons, obat harus dihentikan 1 Ritodrin, terbutalin, dan lenoterol, berdasar-bulan setelah penyesuaian dosis. pemolin, yang kan elek relaksasi uterus, dapat digunakan untuk menunda kelahiran prematur.dapat diberikan sekali sehari, tampaknya kurangelektif .dibandingkan ke-2 obat tersebut diatas.Obat-obat ini juga efektif untuk orang dewasa de-ngan penyakit yang sama. Penggunaan jangkapanjang obat- obat ini tidak diikuti dengan penyalah-gunaannya di kemudian hari.

Penghambat Adrenergik T7 6. PENGHAMBAT ADRENERGIK Arinl Setiawati dan Sulislia Gan1. Antagonis adrenoseptor a (a-bloker) 3. Penghambat saral adrenergik 1.1. a-bloker nonselektif 1.2. ar-bloker selektif 3.1. Guanetidin dan guanadrel 1.3. oz-bloker selektil 3.2. FleserPin2. Antagonis adrenoseptor F (F-blokefl 3.3. MetirosinPenghambat adrenergik atau adrenolitik DERIVAT HALOALKILAMINialah golongan obat yang menghambat perangsa- Obat golongan ini memperlihatkan elek far-nganldrenergik' Berdasarkan tempat kerjanya' mdiabkeondaimnainm,ikyiynagngdisteemruupkaa.nSpeebratgaamiackoanlti;odhainalfaeh'golongan obat ini dibagi atas antagonis adrenosep- noksibenzamin,yang potensinya 6-10 kali potensi dibenamin serta diabsorpsi lebih baik pada pem'tor dan penghambat saraf adrenergik' Antagonis adrenoseptor atau adrenosep- berian oral,tor bloker ialah obat yang menduduki adrenoseptorsehingga menghalanginya untuk berinteraksi den- KIMIA DAN MEKANTSME KERJA. Sebagai p-gan obat adrenergik, dan dengan demikian meng-halangi keria obat adrenergik pada sel elektornya' halo-etilamin tersier, obat- obat ini dalam suasanalni berarti adrenoseptor bloker mengurangi responssel elektor adrenergik terhadap perangsangan netral atau basa dalam darah akan kehilangansaral adrenergik maupun terhadap obat adrenergikeksogen. Untuk masing-masing adrenoseptor o gugus p-halogen dan membentuk cincin etileni-dan p ada penghambatnya yang selektif' Antago- monium yang reaklif, tidak stabil, dan dapat menga-nis adrenoseptor a atau o- bloker memblok hanyarneysae,ptaorntoar,gdaonntisidaakdmreennodusdeupktiorrespepatotar up' Sebalik- dakan interaksi dengan adrenoseptor cr, melalui p'bloker ikatan-ikatan lemah yaitu ikatan hidrogen, ikatan ionmemblok hanya reseptor p dan tidak mempenga' dan lain-lain. Pada stadium awal, o-bloker ini masih dapat digeser dari reseptor yang didudukiny.a.olehruhi reseptor a. a-blokerlain atau oleh obat cr,-adrenergik' Jadiham- batan masih bersifat reversibel dan kompetitif' Ke-yangPmeenngghuaramnbgai tressapraofnsadsreenl eerfgeikktoira.tlearhhaodbaapt mudian cincin etilenimonium ini pecah dan mem-p\"ting\"\"ng\"n saral adrenergik, tetapi tidak terha- bentuk ion karbonium yang sangat reaktif' yangdap obat Jdrenergik eksogen' Obat golongan ini akan membentuk ikatan kovalen yang stabil denganbekerja pada uiung saral adrenergik' mengganggu adrenoseptor cr. Pada stadium ini hambatan bersifatpengl-epasan dan/atau penyimpanan norepinelrin nonekuilibrium, nonkompetitil dan praktis irreversi-(NE). bel. Mekanisme kerja ini menyebabkan golongan obat ini memperlihatkan mula kerja lambat meski- 1. ANTAGONIS ADRENOSEPTOR O pun setelah pemberian lV, dan masa kerja yang (a-BLoKER) panjang yaitu berhari-hari karena menunggu bin- iesis reldptor cl yang baru' Karena itu obat golong- 1.1. CT,.BLOKER NONSELEKTIF an ini disebut a,-bloker yang nonkompetitil dan kerianya paniang, di samping kerianya yang non- Ada 3 kelompok: (1) derivat haloalkilamin; (2) selektil pada reseptor ct,l maupun cr2'derivat imidazolin; dan (3) alkaloid ergot' FARMAKODINAMIK. Karena sifat hambatan yang praktis irreversibel, fenoksibenzamin dan dibena' min dapat dianggap bekerja dengan cara mengu-

78 Farmakologi dan Terapi rangi jumlah adrenoseptor q, yang tersedia untuk na hambatan kontraksi otot polos vas deferens dan dirangsang, saluran ejakulasi. Perlu diingat bahwa obat yang kerjanya ber_ PENGGUNAAN TERApl. penggunaan utama dasarkan hambatan, efeknya sangat bergantung lenoksibenzamin adalah untuk pengobatan feokro_ pada aktivitas sistem yang dihamba| makin aktif mositoma, yakni tumor anak ginjal yang melepas- sistemnya, makin nyata efek hambatannya. kan sejumlah besar NE dan Epi ke dalam sirkulasi Fenoksibenzamin memblok reseptor al mau_ hipertensi yang episodik dan dan menimbulkan pun cr2 pada otot polos arteriol dan vena sehingga menimbulkan vasodilatasi dan venodilatasi. Akibat_ berat, Pengobatan utama tumor ini adalah tindakan. nya tekanan darah turun dan terjadi refleks stimulasi jantung. Hambatan reseptor cl'2 di ujung saraf adre_ bedah. Fenoksibenzamin diberikan pada penderita nergik meningkatkan penglepasan NE dari ujung yang tidak dapat dioperasi dan yang dalam per_ saraf, yang meningkatkan perangsangan reseptor siapan untuk operasi. Obat ini mengendalikan epi_ sode hipertensi berat dan mengurangi efek buruk Fr di jantung. Di samping itu lenoksibenzamin NE dan Epi lainnya, misalnya berkurangnya volume menghambat proses ambilan kembali NE ke dalam plasma dan kerusakan miokard. Dosis awal 10 mg ujung saraf adrenergik (ambilan-1) maupun ke jari_ ngan ekstraneuronal (ambilan-2). Hal ini mening- 2 kali sehari 1-3 minggu sebelum operasi. Dosis katkan jumlah NE di sinaps dan makin memperkuat ditingkatkan 2 hari sekali sampai dicapai tekanan stimulasi jantung. Akibatnya terjadi takikardi dan darah yang diinginkan. Efek samping yang mem_ peningkatan kontraksi jantung yang menyebabkan batasi kenaikan dosis adalah hipotensi postural; peningkatan curah jantung. pada subyek normoten_ sil yang berbaring, penurunan tekanan darah relatil kongesti nasal sering terjadi. Dosis total sehari bia- kecil, tetapi bila berdiri terjadi penurunan tekanan darah yang hebat karena aktivitas vasokonstriksi sanya antara 40-120 mg dibagi dalam 2_3 kali pem_yang meningkat sewaktu berdiri dihambat oleh q'- berian. Bila perlu, terutama pada leokromosiioma bloker. Jadi a-bloker ini menunjukkan efek posturalyang jelas. Hambatan refleks vasokonstriksi ini juga maligna, diberikan metirosin, penghambat sintesisterjadi pada hipovolemia dan pada vasodilitasi NE, sebagai adjuvan, p-bloker dapat juga ditambah_akibat anestesia. pemberian Epi akan menimbul_kan respons hipotensi karena blokade reseptor c, kan pada pengobatan dengan o,-bloker.menyebabkan efek Epi pada reseptor p2 (vaso_dilatasi) tidak terimbangi. Fenoksibenzamin efektil untuk pengobatan simtomatik hipertrofi prostat benigna (BpH). Pada dosis yang lebih tinggi,lenoksibenzamin Pada pria, proses menua disertai dengan berku_juga memblok secara irreversibel reseptor sero- rangnya produksi testosteron. Sebagai kompensa_tonin, histamin dan ACh. si, dibentuk lebih banyak enzim 5 a-reduktase yangFARMAKOKINETIK. Absorpsi lenoksibenzamindari saluran cerna hanya 20-30%. Waktu paruhnya mereduksi testosteron menjadi dihidrotestosteronkurang dari24 jam,tetapi lama kerjanya bergantungjuga pada kecepatan sintesis reseptor o. Diper_ (DHT) yang lebih aktif, Tetapi DHT merangsanglukan waktu berhari-hari sebelum jumlah reseptor cr pertumbuhan prostat. pada umur 65 tahun, lebihpada permukaan sel target kembali normal. Fenok_ dari 70% pria mempunyai prostat yang membesar,sibenzamin tersedia dalam bentuk kapsul 10 mguntuk pemberian oral. BPH. Pembesaran prostat mencekik uretra sehing_ ga mengurangi aliran urin. a-bloker merelaksasi otpt-otot di leher kandung kemih (trigon dan sling_ ler) dan di kelenjar prostat yang kaya dengan resep- tor a1 sehingga mengurangi gejala-gejala obstruksi dan kebutuhan miksi di malam hari. Dosis fenoksi_ benzamin biasanya 10-20 mg sehari. pengbbatan ini efektil tetapi sering menimbulkan hipotensi orto_ statik.INTOKSIKASI DAN EFEK sAMptNG. Efek sam- DER|VAT tMtDAzoLlNping utama adalah hipotensi postural, yang seringdisertai denganrellekstakikardi danaritmialainnval Fentolamin dan tolazolin adalah a-blokerHipotensi yang berat lerjadi pada hipovolemia aiau nonselektil yang kompetitif. Efeknya pada sistemkeadaan-keadaan yang menyebabkan vasodilatas' kardiovaskuler mirip sekali dengan lenoksiben-(obat vasodilator, latihan fisik, minum alkohol atau zamin. Obat-obat ini juga menghambat reseptormakan banyak). Hambatan ejakulasi dan aspermia serotonin, melepaskan histamin dari sel mast, me-kare-yang reversibel setelah orgasme dapat terjadi rangsang reseptor muskarinik di saluran cerna, me-

Penghamht Adrcnergik 79rangsang sekresi asam lambung, saliva, air mata toksin, yang mempunyai rantai samping polipep-dan keringat. tida (alkaloid ergot peptida), menunjukkan elek Elek samping yang utama adalah hipolensi. penghambatan reseptor adrenergik o. Di antaraRelleks slimulasi iantung menyebabkan takikardiyang hebat, aritmia jantung dan iskemia miokard, alkaloid ergot alam, ergotoksin menunjukkan efeksampai inlark miokard. Slimulasi saluran cerna me- blokade adrenoseptor o paling kuat. Ergotoksin ter-nyebabkan nyeri lambung, nausea, dan eksaser- nyata merupakan campuran 3 alkaloid, yakni ergo-basi ulkus p€ptikum. Obat-obat ini harus diberikan kornin, ergokristin, dan ergokriptin, yang mempu-dengan sangat hati-hati pada penderita dengan pe- nyai elek larmakologik yang mirip satu sama lain.nyakit iantung koroner atau dengan riwayat ulkus Dihidrogenasi inti asam lisergat memperkuat efekpeptikum. apenghambatan adrenoseptor dan memperlemah Fentolamin tersedia dalam vial 5 mg untuk efek perangsangan otot polos melalui reseptor trip-pemberian lV atau lM, sedangkan tolazolin dalamkadar 25 mg/ml untuk suntikan lV. taminergik.PENGGUNAAN TERAPI. Fentolamin digunakan Alkaloid ergot secara klinis tidak berguna se-untuk berbagai keadaan berikut : bagai a-bloker karena elek ini baru timbul pada(1) mengatasi episode akut hipertensi pada feokro- mositoma, dengan dosis 5 mg diberikan sebagai dosis besar yang tidak dapat ditoleransi oleh manu- inlus yang lambat; sia. Pada dosis terapi, yang lerlihat bukan elek(2) mengatasi pseudo-obstruksi usus pada leokro- mositoma akibat relaksasi berlebihan oleh NE akibat blokade adrenoseptor o tetapi efek ergot dan Epi; terhadap SSP dan stimulasi langsung berbagai otot(3) mencegah nekrosis kulit akibat ekstravasasi o- polos, termasuk otot polos vaskular dan uterus. agonis; Penjelasan ergot sebagai obat migren dan oksitosik(4) krisis hipertensi akibat penghentian mendadak klonidin atau akibat makanan mengandung tira- dapat dilihat di Bab 26. min pada pengobatan dengan MAOI; Semua alkaloid ergot alam meningkatkan te-(5) impotensi, dengan cara penyuntikan langsung kanan darah melalui vasokonstriksi perifer, yang lebih kuat pada pembuluh pascakapiler daripada secara intrakavernosa (bersama papaverin). pembuluh prekapiler. Meskipun hidrogenasi me- ngurangi elek ini, dihidroergotamin masih merupa- Elektivitas jangka panjang cara pengobatan ini kan vasokonstriktor yang efektif, sedangkan dihi- belum diketahui. Penyuntikan tentolamin secara droergotoksin (ergoloid mesilat) masih mempu- intrakavernosa ini dapat menimbulkan hipotensi nyai sedikit efek vasokonstriksi. Ergotamin, ergono- ortostatik dan priapismus, yang terakhir ini da- vin dan alkaloid ergot lainnya dapat menimbulkan pat dialasi dengan penyuntikan intrapenis o- vasokonstriksi koroner, yang disertai dengan gefala iskemia dan nyeri angina pada penderita dengan agonis misalnya fenilefrin. lnjeksi intrapenis penyakit jantung koroner. Alkaloid ergot bias.anya menimbulkan bradikardi meskipun bila tekanan yang berulang-ulang dapat menyebabkan darah tidak naik. lni terutama akibat peningkatan aktivitas vagal, tetapi juga karena penurunan akti- librosis; vitas simpatis sentral dan depresi miokard secara(6) tolazolin telah digunakan untuk pengobatan langsung. hipertensi pulmonal yang persisten pada bayi Dosis dihidroergotoksin dibatasi oleh adanya baru lahir. nausea dan muntah. Pemberian alkaloid ergot alamALKALOID ERGOT dengan rantai peptida dalam jangka panjang atau Kimia alkaloid ergot dibicarakan lebih lengkap berlebihan dapat menyebabkan insulisiensi vasku-dalam Bab 26. Singkatnya, terdapat 3 jenis alkaloidergot alam yakni ergonovin, ergotamin dan ergotok- ler dan gangren pada ekstremitas. Bila hebat, harussin. Jenis ergonovin, yang tidak mempunyai ranlai segera dilakukan vasodilatasi, dan untuk ini otiatsamping polipeptida, lidak menunjukkan efek peng- yang bekerja langsung, misalnya nitroprusid, paling efektif. Pembahasan lebih rinci dapat dilihat padahambatan adrenergik. Jenis ergotamin dan ergo- Bab 26. Penggunaan utama alkaloid ergot adalah untuk stimulasi kontraksi uterus setelah partus dan untuk mengurangi nyeri migren. Untuk pembahas- an lebih rinci, lihat Bab 26.

80 Farmakologi dan Tenpi Campuran ergoloid mesilat (tablet 1 mg terdiri mengurangi aktivitas neuron adrenergik, sehingga mengurangi penglepasan NE darl ujung saraf dl dari dihidro-ergokornin, dihidro-ergokristin dan perifer, Kerja sentral ini ikut mengurangi refleks dihidro-ergokriptin sama banyak) banyak dipakai takikardi, di samping memperkuat efek hambatan untuk pengobatan demensia senilis. Pada bebe- rapa uji klinik, dihidro-ergotoksin menimbulkan sedi- c,1 -adrenergik di perifer. kit perbaikan perilaku atau parameter psikologis Karena efek vasodilatasinya, maka aliran lainnya dibandingkan dengan plasebo. Satu uji darah di organ-organ vital (otak, jantung, ginjal) klinik pada penderita penyakit serebrovaskuler dapat dipertahankan, demikian juga dengan aliran kronik menunjukkan bahwa pemberian obat ini sela- darah perifer di ekstremitas.ma 8 minggu memperbaiki aliran darah otak di FARMAKOKINETIK. Semua derivat kuinazolin di- absorpsi dengan baik pada pemberian oral, terikal daerah yang hipoksik, dibandingkan dengan pen- kuat pada protein plasma (terutama or,1-glikopro- toksifilin yang memberikan perbaikan yang lebih besar dalam tingkah laku maupun aliran darah otak tein), mengalami metabolisme yang ekstensif di setempat. Mekanisme kerjanya masih belum dike- tahui. hali, dan hanya sedikit yang diekskresi utuh melalui ginjal (berkisar dari O,7% untuk bunazosin sampai 1.2. ar-BLOKER SELEKTIF 10% untuk terazosin), Dalam golongan ini termasuk derivat kuina- Perbedaan utama terletak pada waktu paruhzolin dan beberapa obat lain, misalnya indoramin eliminasinya. Prazosin, trimazosin dan bunazosindan urapidil, yang masih belum mapan statusnya mempunyai waktu paruh 2-3 jam sehingga harussehingga tidak akan dibahas di sini. diberikan 2-3 kali sehari. Terazosin mempunyai waktu paruh 12 jam, sehingga harus diberikan 1-2DERIVAT KUINAZOLIN kali sehari. Sedangkan doksazosin dengan waktu paruh 20-22jam dapat diberikan sekali sehari. Dalam kelompok ini termasuk prazosin seba-gai prototipe, terazosin, doksazosin, trimazosin SEDIAAN. Semua derivat kulnazolin diberikan perdan bunazosin. Semuanya merupakan antagonis oral. Prazosin dalam bentuk tablet 1 mg dan 2 mg,kompetitif pada reseptor al yang sangat selektif demikian juga terazosin dan doksazosin. Bunazosindan sangat poten. Rasio selektivitasnya (afinitas tablet 0,5, 1 dan 3 mg, sedangkan trimazosin belumlerhadap reseplor o1 dibanding reseptor a,2) sekitar dipasarkan di lndonesia.300 untuk prazosin dan > 600 untuk doxazosin. EFEK SAMPING. Efek samping utama yang poten-FARMAKODINAMIK. Efeknya yang utama adatah sial dapat terjadi pada pemberian or-bloker adalahhasil hambatan reseptor o,1 pada otot polos arteriol fenomen dosis pertama, yakni hipotensi posfuraldan vena, yang menimbulkan vaso- dan venodi- yang hebat dan sinkop yang terjadi 30-90 menitlatasi sehingga menurunkan resistensi perifer dan setelah pemberian dosis pertama. Hal ini disebab-alir balik vena. Penurunan resistensi perifer menye- kan oleh penurunan tekanan darah yang cepat padababkan penurunan tekanan darah tetapi biasanya posisi berdiri akibat mula kerja yang cepat tanpatidak menimbulkan relleks takikardi. Hal ini disebab- disertai relleks takikardi sebagai kompensasi, bah-kan (1 ) or-bloker tidak memblok reseptor p2 prasi- kan diperkuat oleh kerja senlral yang menguranginaps sehingga tidak meningkatkan penglepasan aktivitas simpatis; di samping dosis awal yang ter-NE dari ujung saraf (yang akan merangsang jantung lalu besar, Fenomen inijuga terjadi pada peningkal-melalui reseptor 0r yang tidak diblok), dan (2) penu- an dosis yang terlalu cepat atau pada penambahanrunan alir balik vena menyebabkan berkurangnya antihipertensi kedua pada penderita yang telahpeningkatan curah jantung dan denyutjantung (ber- mendapat ar-bloker dosis besar. Toleransi terhA-beda dengan vasodilator murni, misalnya hidrala- dap lenomen ini terjadi dengan cepat, mekanis-zin, yang tidak menyebabkan venodilatasi). Di sam- menye tidak diketahui. Risiko terjadinya lenomen iniping itu, prazosin dan doksazosin, dan mungkin dapat dikurangi dengan memberikan dosis awaljuga o1-bloker lainnya, juga bekerja sentral untuk yang rendah sebelum tidur, meningkatkan dosis dengan perlahan, dan menambahkan antihipertensi kedua dengan hati.hati. Pada pemberian a,r-bloker, tekanan darah harus diukur pada waktu berdiri mau- pun berbaring untuk melihat adanya elek postural

Penghambat Adreneryik 8'lini. Fenomen dosis pertama ini kecil kemungkinan hon Pausrnystaliayohimbe dan dalam akar Rauwal-terjadinya pada pemberian doksazosin, karena se- fia. Struktur kimianya mirip reserpin.lain dilakukan titrasi dosis yang hati-hati, obat inimempunyai mula kerja yang lambat (yang menyer- Yohimbin masuk SSP dengan mudah, di situtai masa kerjanyayang panjang) sehingga penurun- memblok reseptor cr2 pascasinaps (lihat uraianan tekanan darah terjadi secara perlahan (gradual). pada Bab 5 mengenai a2-agonis) dan menyebab- Elek samping yang paling sering berupa pu' kan peningkatan aktivitas neuron adrenergiksing (hipotensi postural), sakit kepala, ngantuk, pal-pitasi, edema periler dan nausea. sentral, sehingga meningkatkan penglepasan NEPENGGUNAAN TERAPI dari ujung saraf adrenergik di perifer. Akibatnya,Hipertensi. Semua derivat kuinazolin diindikasikan lerjadi peningkatan tekanan darah dan denyut jan- tung serta aktivitas molorik, dan juga terjadi tremor'untuk hipertensi, yang merupakan penggunaan Efek ini berlawanan dengan elek a2-agonis, misal-utama dari kelompok obat ini. Penggunaan obat- nya klonidin.obat antihipertensi dibahas dalam Bab 22. Yohimbin juga merupakan antagonis seroto- nin. Obat ini banyak dipakai untuk impotensi mes-Gagal jantung kongestif (GJK). Sebagai vaso- kipun efektivitasnya tidak jelas terbukti. obat ini meningkatkan aktivitas seksual pada tikus jantan,dilator, cr-bloker telah digunakan untuk pengobatan dan mungkin berguna bagi beberapa penderita den-GJK. a-bloker menyebabkan dilatasi arteriol dan gan impotensi psikogenik.vena, sehingga mengurangi alterload dan preload.Akibatnya, curah jantung meningkat dan kongesti 2. ANTAGONIS ADRENOSEPTOR pparu berkurang, sehingga kemampuan melakukan (p-BLoKER)kegiatan lisik meningkat dan gejala sesak napasberkurang. Pada penggunaan iangka panjang den- Dikloroisoproterenol adalah p-bloker yanggan prazosin, efek lerapi ini menetap tetapi jumlah pertama ditemukan tetapi tidak digunakan karenakematian tidak berkurang. Lain halnya denganpenggunaan penghambal ACE atau kombinasi obat ini juga merupakan agonis parsial yang cukuphidralazin dengan nitrat yang dapat memperpan-jang hidup penderita GJK. crr-bloker lainnya, ka- kuat. Propranolol, yang ditemukan kemudian,rena relatit masih baru, belum diteliti elek jangkapanjangnya untuk GJK. menjadi prototipe golongan obat ini' Sampai seka- rang, semua B- bloker baru dibandingkan denganPenyakit vaskuler perifer. Prazosin dapat mengu- propranolol. rangi insidens vasospasme digital pada penderitapenyakit Raynaud. Pemberian doxazosin pada Antagonis adrenoseptor p yang sekarang ter- penderita hipertensi ringan sampai sedang dengan dapat di pasaran dapat dilihat dalam Tabel 6-1\" klaudikasio intermiten dapat memperbaiki gejala penyakit tersebut. KIMIAHipertrofi prostat benigna (BPH). Pemberian Struktur kimia berbagai p-bloker bersama iso- proterenol sebagai perbandingan dapat dilihat pada clt-bloker pada BPH menyebabkan relaksasi otot- Gambar 6-1 . Ternyata bahwa semua B-bloker mern' otot trigon dan slingter di leher kandung kemih serta punyai struktur kimia mirip dengan isoproterenol' otot polos kelenjar prostat yang membesar, se- Rantai samping dengan substitusi isopropil atau hingga memperbaiki aliran urin serta geiala-gejala butil tersier pada gugus amin sekunder rupanya lain yang menyertai obstruksi prostat tersebut. diperlukan untuk inleraksi dengan adrenoseptor B\" Pembahasan yang lebih rinci dapat dilihat pada Substitusi pada cincin aromatik menentukan elek 'Penggunaan terapi lenoksibenzamin'. obat terutama perangsangan atau penghambatan, dan juga menentukan kardioselektivitasnya. Gugus 1.3. az-BLOKER SELEKTIF hidroksil alifatik diperlukan untuk aktivitasnya. Gu Sebagai o2bloker yang selektil hanya dikenal gus ini memberikan aklivitas optik, dan isomer J yohimbin, yang dilemukan dalam kulit batang po- p-agonis maupun p-bloker jauh lebih poten dari- pada isomer d-nya. Misalnya /-propranolol mem- punyai aktivilas lebih dari 100 kali aktivitas d'pro- pranolol sebagai p-bloker. Untuk penggunaan klinik

82 Farmakologi dan Tenpi tr@;H-cH-NH H2-4llHr-CH-NH OH H CH(CHs1z HOH cH(CHs)z lsoproterenol Propranolol oo .a\*rlut\":H]N2\1'J--c1Hl -coHH -HNHc(cHs)s -'t-\"\", --6-\"c Timolol H2--c H-c H-N H l-t tttCH2--€H-CH-NH CgHz OH H CH(CHs)e OH H C(cHs)s Asebutolol Nadolol o *, rt-[-H rc-@-oc H 2-c H-cH-N H OH H CH(CHs)z Atenolol cHsocHa-cH-O*\"Hz-GH--cH-N H o H-c H-N H HoH CH(CHs)z lt HOH CH(CHo)z Metoprolol H.c-[l-\HL/rtrtlt\-- c O Sotalolo Yrrr6\-o\"rr-*H-cH-NHll r--aH-vJ/(.=\),!ocx--cHOI-HcHHI-NHCI H(cHs)z HN. oHH CH(CHs)zcHgo-c-cH \=l I Esmolol PindololcH--HH2-cHr--o-cH.@--ocH2-c H-cH-N H ttt'CH2--€H--€H-NH(CHs)z oH H CH(CHg)z OH H CH(CHs)z Bisoprolol OCHe-CH=CHz Oksprenolol H*€>-\"H-cH-NH tttH2--€H-CH-NH r-tttHzN-C OH H CHCH3 OH H CH(CHg)z il I CHa-€H= CHe Alprenolol o CHz-CHr- Labetalol Gambar 6-1. Struktur kimia berbagai p-Bloker dan l3oproterenol

Penghambat Adrenergik 8ri,hanya tersedia bentuk rasemik, yakni campuran (Tabel 6-1). Tetapi, sifat kardioselektivitas ini relatif, artinya pada dosis yang lebih tinggi p-bloker yangsama banyak kedua isomer. lsomer / yang aktil kardioselektil juga memblok reseptor p2.dimetabolisme lebih lambat dari isomerdyang tidak Pindolol, oksprenolol, aiprenelol dan asebuto- lol, bila berinteraksi dengan reseptor p tanpa ada-ahif. Labetalol mempunyai 2 atom C yang asi-metris, sehingga mempunyai 4 isomer. Labetalol nya obat adrenergik seperti epinefrin atau isoprote-tersedia sebagai campuran sama banyak dari ke-4 renol, menimbulkan elek adrenergik yang lemahisomernya. tetapi jelas; aktivitas agonis parsial (partlal ago- nist activity - PAA) ini disebut juga aktivitas sim-FARMAKODINAMIK patomimetik intrinsik (lntrlnslc sympathomlme- Beta-bloker menghambat secara kompetitil tlc actlvlty - ISA). Beta-bloker lainnya tidak mem-elek obat adrenergik, baik NE dan Epi endogenmaupun obat adrenergik eksogen, pada adreno- punyai aktivitas ini (Iabel 6-1 ).septor B. Potensi penghambatan dilihat dari Propranolol, oksprenolol, alprenolol, asebu-kemampuan obat ini dalam menghambat takikardiyang ditimbulkan oleh isoproterenol atau oleh exer- tolol, metoprolol, pindolol, dan labetalol mempunyaicise. Karena penghambatan ini bersilal kompetitil,maka dapat diatasi dengan meningkatkan kadar elek stabilisasi membran atau elek seperti anestetikobat adrenergik. lokal atau seperti kuinidin, maka disebut sebagai Asebutolol, me[oprolol, atenolol dan bisopro- aktivitas stabilisasi membran (membrane sta-lol disebut p-bloker yang kardioselektif karena biltzlng activity - MSA), aktivitas anestetik lokalmempunyai afinitas yang lebih tinggi terhadap re- atau aktivitas seperti kuinidin. Kekuatan MSAseptor pl daripada reseptor Fz. P-bloker lainnya propranolol kira-kira sama dengan lidokain; okspre-disebut nonselektif karena mempunyai afinitas nolol kira-kira setengahnya; sedangkan atenolol,yang sama terhadap kedua reseptor p1 dan p2 bisoprolol, timolol, nadolol dan sotalol tidak mem- punyai silat ini (Tabel 6-1). Labetalol, selain merupakan p-bloker yang nonselektil, juga adalah ar-bloker yang cukupTabel 6-1. BERBAGAI BETA-BLOKER DENGAN SIFAT-SIFAT FARMAKODINAMIKNYA Kardioselektivitas Aktivltas Akllvltas Simpatomimetik StablllssslBeta-bloker Membran lntrinsik 1. Asebutolol + 0sA) (MSA) 2. Metoprolol ++ + 3. Atenolol ++ ++ + 4. Bisoprolol +++ + 5, Propranolol + + 6. Timolol + + 7. Nadolol + 8. Sotalol + 9. Pindolol10. Oksprenolol11. Alprenolol12. Labetalol'*' Juga merupakan at-bloker Pada reseptor 02

84 Farmakologi dan Tenpiselehif. Ke-4 isomer labetalol mempunyai atinitas Peningkatan denyut jantung, kontraktilitasyang berbeda-beda terhadap reseptor cr dan p. Po- miokard, dan lekanan sistolik selama exercise atau stres meningkatkan kebutuhan Oz rniokard. Alirantensi campuran ini untuk rnemblok reseptor p 5-1 0 darah koroner meningkat untuk memenuhi kebutuh-kali potensinya untuk memblok reseptor o. Labe-talolluga mempunyai ISA tapiterbatas pada resep- an tersebut. Akan tetapi, pada penderita dengan penyakit jantung koroner, sumbatan arteri koronertorpz. Di samping itu labetalol menghambat ambilan menyebabkan aliran darah koroner berkurang se- hingga terjadi iskemia miokard. B-bloker mengu-kembali NE oleh ujung saraf adrenergik (pengham- rangi peningkatan denyut jantung, kontraktilitas miokard dan tekanan sistolik sehingga mengurangibat ambilan-l, seperti kokain). konsumsi Oe miokard. Meskipun p-bloker juga me- ningkatkan kebutuhan Oe miokard melalui pening-KARDIOVASKULAR. Efek terhadap sistem kardio- katan tekanan akhir diastolik dan waktu sistolik,vaskular merupakan efek p-bloker yang terpenting,terutama akibat kerjanya pada jantung. p-bloker letapi pengurangannya masih lebih banyak, sehing-mengurangi denyut jantung dan kontraktilitas mio- ga kemampuan exercise ditingkatkan pada pende-kard. Elek lni kecil pada orang normal dalam keada- rita angina ini.an istirahat, tetapi menjadi nyata bila sistem simpa- Tekanan darah. p-bloker tidak menurunkan tekan-tis dipacrr, misalnya sewaktu exercise atau stres. an darah penderita normotensi, tetapi menurunkanPemberian jangka pendek mengurangi curah jan- tekanan darah penderita hipertensi. Mekanisme an-tung; resistensi perifer meningkat akibat relleks sim-patis yang merangsang reseptor cr pembuluh darah. tihipertensi ini masih belum jelas. Pemberian p-Dengan p-bloker nonselektil, lerjadi hambatan bloker secara kronik pada penderita hipertensi pada akhirnya menyebabkan penurunan resistensi peri-reseptor gz pembuluh darah, yang juga meningkat- fer. Mekanismenya tidak diketahui, tetapi mungkinkan resistensi perifer. Aliran darah ke semua jaring- sekali karena adanya penyesuaian pembuluh darah perifer terhadap pengurangan curah jantung yangan kecuali ke olak berkurang. Penurunan aliran berlangsung secara kronik. Di samping ilu, ham-darah ginjal, dan dengan demikian laju filtrasi glo- batan sekresi renin dari ginjal melalui reseptor p1merulus, oleh p-bloker yang nonselektil sekalipun juga menimbulkan elek hipotensif. Sebagian se-tidaklah banyak, sehingga biasanya tidak penting kresi renin akibat diet rendah Na* iuga diblok olehpada penderita dengan lungsi ginjal yang normal. p-bloker. Tidak ada bukti yang mendukung adanyaResistensi periler msnurun kembali pada pemberi- elek sentral.an kronik. Labetalol, karena mempunyai aktivitas o- Pemberian labetalol untuk pengobatan hiper-bloker, pada pemberian jangka pendek akan beker- tensi menyebabkan denyut jantung dan curah jan-ja langsung menurunkan resistensi perifer. tung tidak banyak berubah, resistensi perifer total menurun, dan aktivitas renin plasma mungkin ber- Telah disebutkan bahwa elek hambatan p- kurang. Hipotensi postural terjadi pada sebagianbloker pada jantung lebih nyata sewaktu melakukan kecil penderita.kegiatan fisik. p-bloker mengurangi peningkatandenyut jantung dan kontraktilitas miokard sewaktu Ritme iantung. p-bloker mengurangi kecepatan de-exercise. Tetapi, peningkatan curah jantungnya polarisasi spontan (fase 4) nodus SA dan sel auto-hanya sedikit dikurangi karena terjadinya pening- matik lainnya, sehingga mengurangi denyut jantungkatan curah sekuncup selama exercise. Kemam- dan aktivitas lokus ektopik. p-bloker juga mengu-puan exercise dikurangi oleh p-bloker, lebih banyak rangi kecepatan konduksi nodus AV dan sistemoleh p-bloker yang nonselektif dibandingkan p-blo- konduksi lainnya, serta meningkatkan masa refrak-ker yang selektil. Hambatan reseptor 0e oleh p- ter nodus AV. Aktivitas stabilisasimembran (MSA)bloker nonselektif mengurangi peningkatan aliran atau aktivitas seperti kuinidin yang dimiliki beberapadarah ke otot rangka selama exercise yang sub- B-bloker tidak muncul pada dosis lerapi, aktivitas inimaksimal serta mengurangi peningkatan glikoge- baru muncul pada dosis berlebih, p-bloker yangnolisis yang dibutuhkan sewaktu exercise. Padakegiatan lisik yang submaksimal, pemberian p-blo- tidak memiliki MSA tetap efektil sebagai antiaritmia.ker dengan ISA mungkin menimbulkan hambatan Pembuluh darah. p-blokeryang nonselektil, misal-denyut iantung yang sama dengan p-bloker tanpa nya propranolol, menghambat efek vasodilatasi me-lSA. Tetapi pada kegiatan fisik yang tinggi, p-bloker lalui reseptor pz. Akibatnya terjadi hambatan elekdengan ISA menimbulkan hambatan denyut jan-tung yang kurang dibandingkan dengan p-blokerlanpa lSA.

Penghambat Adrenergik 85vasodepresor isoproterenol dan peningkatan efek 92, maka untuk penderita yang mudah mengalamipresor epinefrin. Hal ini terutama penting pada feo- hipoglikemia, terutama penderita diabetes yang di-kromositoma, di mana p-bloker hanya boleh diberi- obati dengan insulin, lebih baik digunakan p-blokerkan setelah hambatan reseptor o yang cukup. lni yang kardioselektif. Semua p-bloker menghambatu ntuk riencegah terjadinya vasokonstriksi melal ui lakikardi akibat rangsangan Epi yang dilepaskanreseptor q yang tidak terimbangi akibat rangsangan oleh hipoglikemia; takikardi merupakan tanda peri- ngatan yang p€nting akan adanya hipoglikemia ter-Epiyang dilepaskan oleh tumor. sebut. Meskipun stimulasi sekresi insulin oleh epi- Elek presor pada pemberian B-bloker non- nefrin diperantarai reseptor 9e, p-bloker larangselektil dapat juga terjadi pada keadaan lain yangmeningkatkan aktivitas simpatis, misalnya pada mengganggu penglepasan insulin.reaksi hipoglikemia pada diabetes yang tidak stabil Metabolisme lemak. Propranolol menghambat ak-atau bila merokok secara berlebihan. Pindolol adalah p-bloker nonselektil yang tivasi enzim lipase dalam sel lernak, sehingga menghambat ponglepasan asam lemak bebasmempunyai ISA paling kuat, p-bloker dengan ISAmenghasilkan penurunan denyut jantung dan te- dalam sirkulasi, yang ditimbulkan oleh peningkatankanan darah istirahal yang lebih kecil dibanding aktivitas simpatis sewaktu kegiatan lisik atau stres emosional. Akibatnya, peningkatan asam lemakda'p-bloker lainnya yang tidak mempunyai lSA. Karena lam darah, yang dibutuhkan sebagai sumber enersi oleh otot rangka yang sedang aktil bekerja, berku-itu, B-bloker dengan ISA mungkin lebih disukai se- rang. p-bloker yang nonselektil sedikit meningkat-bagai anlihipertensi untuk penderita dengan cada- kan kadar trigliserida dan menurunkan kadar koles'ngan jantung yang kurang atau dengan kecende- terol HDL dalam plasma. Kadar kolesterol LDL dan kolesterol total biasanya tidak berubah. p-blokerrungan terjadi bradikardi. yang kardioselektil dan yang mempunyai ISA lebih jarang dalam menimbulkan gangguan metabolismeSALURAN NAPAS. Bronkodilatasi adrenergik di-perantarai oleh adrenoseptor p2. Adanya bronko- lemak tersebut, demikian luga o, p-bloker. Meka'dilatasi adrenergik intrinsik baru disadari setelah nisme elek initidak diketahui.ditemukannya p-bloker yang selalu meningkatkanresistensi saluran napas. Efek bronkokonstriksi ini p-agonis menurunkan kadar K+ plasma den-kecil dan tidak berarti pada orang normal, tetapidapat membahayakan ;jiwa pada penderita asma gan meningkatkan ambilan ion tersebut, lerutama ke dalam otot rangka (melalui reseptor Fe). Kadaratau penderita penyakit obstruktil menahun Epi yang sangat meningkat sewaktu stres (misalnya inlark miokard) dapat menimbulkan hipokalemia,(PPOM), misalnya emfisema. p-bloker yang kar- yan g mudah menimbulkan aritmia jantun g. Exerclsedioselektil (misalnya atenolol atau metoprolol) alau menyebabkan peningkatan keluarnya ion K+ dariyang mempunyai ISA (misalnya pindolol) kurang otot rangka, dan epinefrin mengurangi kenaikan kadar plasma K* dengan meningkatkan ambilari ionmenimbulkan bronkokonstriksi pada penderita tersebut ke dalam otot. p-bloker mengurangi am-asma dibandingkan dengan yang nonselektif. bilan ini.Tetapi, p-bloker yang kardioselektil maupun yangber-lSA tetap dapat menimbulkan bronkospasme Hormon. F-bloker menghambat sekresi renin daripada penderita asma atau PPOM yang peka. p- jukstaglomerulus ginjal oleh obat adrsnergik atau bloker dapat memperkuat bronkospasme oleh sero' aktivitas sistem adrenergik, dan sebagian sekresi tonin, dan elek potensiasi ini lebih kual pada pende- yang ditimbulkan oleh diet rendah garam. p- bloker rita asma daripada orang normal. tanpa ISA memperlihatkan efek terkuat, sedangkan p-bloker dengan ISA efeknya lebih lemah' Pind6lol'EFEK METABOLTK. Metabolisme karbohidrat. Propranolol menghambat glikogenolisis di sel hati yang mempunyai ISA paling kuat, praktis tidak dan otot rangka, sehingga mengurangi elek hiper- memperlihatkan elek ini, Penurunan aktivitas renin glikemia dari epinelrin eksogen maupun epinefrin endogen yang dilepaskan oleh adanya hipoglike- 'plasma (ptasma renin activity PRA) tidak mutlak mia. Akibatnya, kembalinya kadar gula darah pada hipoglikemia (misalnya oleh insulin) diperlambat. diperlukan untuk efek antihipertensi'p-bloker. Pada Selain itu, stimulasi sekresi insulin oleh obat adre- penderita hipertensi dengan PRA yang tinggi, renin nergik juga dihambat oleh propranolol. Oleh karena memegang peran penting dalam meningkatkan te- kanan darah; pada penderita demikian propranolol glikogenolisis oleh epinelrin diperantarai reseptor

86 Farmakologi dan Terapidosis rendah (kadar plasma 3-30 ng/ml) dapat me- p-bloker menghambat relaksasi uterus yangnurunkan tekanan darah, terutama dengan men- ditimbulkan oleh katekolamin (melalui reseptor p2),supresi renin. Pada penderita hipertensi dengan letapi tidak mempengaruhi kontraksinya oleh kate-PRA rendah, propranolol juga dapat menurunkan kolamin (melalui reseptor d,l). Dengan menghambattekanan'darah, tetapi diperlukan dosis yang jauh relaksasinya, propranolol meningkatkan aktivitas uterus, dan efek ini lebih kuat pada wanita tidaklebih tinggi (kadar plasma 30-100 ng/ml); pada pen- hamil.derita demikian renin kurang berperan dalam me-ningkatkan tekanan darah, sehingga efek antihi- p-bloker juga memblok hambatan degranulasipertensi propranolol ini tidak berdasarkan supresi sel mast oleh katekolannin (melalui reseplor pz).renin. Selain itu, pindolol yang praktis tidak mem- FARMAKOKINETIKpunyai efek supresi renin, juga mempunyai elek Sifat-silat larmakokinetik berbagai p-blokerantihipertensi. dapat dilihat dalam Tabel 6-2. Berdasarkan sifat- sifat ini, p-bloker dapat dibagi atas 3 golongan : Propranolol menghambat elek sentral dopa-min yang menghambat sekresi hormon pertumbuh- (1) p-bloker yang mudah larut dalam lemak, yaknian sehingga terjadi peningkatan hormon pertum- propranolol, alprenolol, oksprenolol, labetalol, danbuhan dalam plasma. Efek ini lemah pada orang metoprolol. Semuanya diabsorpsi dengan baik (>normal, tetapi dapat memperkuat peningkatan ka- 90%) dari saluran cerna, tetapi bioavailabilitasnyadar plasma hormon pertumbuhan yang ditimbulkan rendah (tidak lebih dari 50%) karena mengalamioleh hipoglikemia akibat insulin. metabolisme lintas pertama yang ekstensil di hati.LAIN-LAIN. p-bloker menghambat tremor yang di- Eliminasinya melalui metabolisme di hati sangattimbulkan oleh epinefrin atau obat adrenergik lain-nya (melalui reseptor p2). Tetapi, propranolol tidak ekstensil sehingga obat utuh yang diekskresi mela-selalu efektif terhadap tremor esensial atau tremor lui ginjal sangat sedikit (< 10%), Kelompok ini mem-pada penyakit Parkinson. Hal ini mungkin karena punyai waktu paruh eliminasi yang pendek, yakniefek antitremor propranolol merupakan efek periler,jadi hanya dapat mengurangi tremor yang diper- berkisar antara 2-6 jam, kecuali labetalol dapathebat oleh peningkatan aktivitas sistem simpatis,misalnya dengan adanya stres emosional. mencapai 8 jam. Tabel 6-2. SIFAT-SIFAT FARMAKOKTNETIK BERBAGAI p-BLOKERp-blokcr Larut dalam Bioavaila- Metabolisme Eliminasl Ekskresi l1/2 lkatan air/lemak bilitas linta3 pcrtama obat utuh oral melalui dalam urin eliminasi protein di hati ginjaUhati (iam) plasma (%i (Yol' (lo) <11. Propranolol lemak 25-30 ya hati <1 2-6 932. Alprenolol lemak 10 ya hati <2 2-3 76-853. Oksprenolol l€mak dan ait ya hati <5 2924. Labetalol lomak dan ai] 25-50 ya hati 5-1 0 5-8 505. Meloprolol lemak dan ait 25 ya hati 3-6 8-12 15-206. Timobl l€mak dan air 40-50 50 lemak dan air7. Bisoprolol air dan lemak 50-75 s6dang hati dan ginjal 30-50 4-5 60 air dan lemak 90 hali dan ginjal 35-55 11 308. Asebutolol 100/o ginjal dan hati 3-12*. 20-30.9. Pindolol air 30-50 ginjal dan hati 90-100 3-4 40-50 air 95-100 ya 75- t 0010. Sotabl air lidak ginjal 85-100 10-15 <111. Nadolol 90-100 ginjal n-2412. Atenolol 30 tiJak ginjal 6-8 20-30 tidak 40-60 tidak <5*' o/o dosisyang dib€rikan*r % dosis yang bioavailabel I U2 asebulolol 3-4 iam, metabolit aktilnya 8-12 jam

Penghambat Adrenergik 87(2) B-bloker yang mudah larut dalam air, yakni ini bervariasi antar individu berdasarkan kapasitas metabolisme masing-masing penderita. Peningkat-sotalol, nadolol dan atenolol. Sotalol diabsorpsi an dosis di atas batas kejenuhan menghasilkan pe-dengan baik dari saluran cerna, dan tidak men- ningkatan kadar plasma yang nonlinear yaitu makingalami metabolisme lintas pertama yang berarti tinggi dengan makin besarnya doqis' Untuk okspre-sehingga diperoleh bioavailabilitas yang tinggi. nolol, proses metabolisme presistemik tampaknyaNadolol dan atenolol kurang baik absorpsinya dari tidak mengalami kejenuhan pada dosis terapi, se-saluran cerna sehingga bioavailabilitasnya rendah. hingga peningkatan dosisnya akan memberikan pe-Ke-3 obat ini praktis tidak mengalami metabolisme ningkatan kadar plasma yang linear.sehingga hampir seluruhnya diekskresi utuh melalui Waktu paruh obat yang eliminasinya terutamaginjal. Ke-3 obal ini mempunyai waktu paruh yang melalui ginjal, yakni atenolol, nadolol, dan sotalol,panjang (> 6 jam). diperpanjang pada gagal ginjal. Demikian juga wak'(3) p-bloker yang kelarutannya terletak di antara iu paruh obat yang eliminasinya terutama melaluigolongan (1) dan (2), yaknitimolol, bisoprolol, ase- hati diperpanjang pada penyakit hati, Penyakit hatibutolol dan pindolol. Ke-4 obat ini diabsorpsi den- juga mengurangi kapasitas metabolisme hati dari obat-obat tersebut sehing ga menin gkatkan bioavai-gan baik dari saluran cerna, tetapi mengalami labilitasnya pada pemberian oral. Pada gagal ginjal berat tanpa dialisis yang teratur, harus diperhatikanmetabolisme lintas pertama yang berbeda derajat- kemungkinan kumulasi dari metabolit yang aktif.nya : ekstensif untuk asebutolol, sedang untuk timo- Hanya propranolol. alprenolol dan asebutolol yanglol, hanya 10% untuk bisoprolol, dan tidak dialami mempunyai metabolit aktif. Metabolit aktil dari pro-oleh pindolol. Eliminasinya melalui ginjal dan hati pranolol adalah 4-hidroksipropranolol' yang mem-sama banyak atau hampir sama banyak, kecuali punyai aktivitas sebagai p-bloker'untuk timolol hanya 15-20% melalui ginjal' Waktuparuh eliminasinya lermasuk pendek untuk pindolol Meskipun kebanyakan p-bloker mempunyaidan timolol, tetapi termasuk panjang untuk bisopro- waktu paruh eliminasi yang relatif pendek, elek anti-lol dan asebutolol. Sebagian besar aktivitas asebu-tolol ditimbulkan oleh metabolit aktifnya, diasetolol, hipertensinya berlangsung lebih lama daripadayang kemudian diekskresi dalam urin. yang dapat diperkirakan dari waktu paruhnya, se- Distribusinya ke dalam SSP sejajar dengan hingga dapal diberikan dengan dosis sekali atau kelarutannya dalam lemak. Alprenolol dan propra- nolol yang paling tinggi kelarutannya dalam lemak dua kali sehari. paling mudah masuk ke dalam otak, sedangkan Esmolol adalah p-bloker kardioselektif den- atenolol dan nadolol yang paling sukar larut dalam lemak paling sukar pula untuk menembus sawar gan masa kerja yang sangat singkat. Obat ini' yang tidak mempunyai ISA maupun MSA, diberikan lV darah otak. untuk keadaan-keadaan yang memerlukan p-bloker kerja singkat, misalnya untuk takikardi supraven- Oleh karena terdapat perbedaan individual trikular, atau untuk penderita sakit berat yang bila timbul elek samping bradikardi, gagal jantung atau dalam kapasitas metabolisme hati, maka p-bloker hipotensi, obat perlu segera dihentikan. Esmolol berupa ester yang dihidrolisis dengan cepat olehyang mengalami eliminasi presistemik di hati esterase yang terdapat dalam eritrosit. Waktu pa- (Golongan 1) memperlihalkan kadar plasma yang ruhnya sekitar 8 menit, efek puncak hambatan sangat bervariasi setelah pemberian dosis oral reseptor p dicapai dalam 6-1 0 menit setelah pem- yang sama pada penderita. Misalnya propranolol dan metoprolol menimbulkan variasi kadar plasma berian dosis loading, dan eleknya hilang dalam 20 sampai 20 kali lipat. Sebaliknya, p-blokeryang larut dalam air (Golongan 3) dan juga pindolol, karena menit setelah inlus dihentikan. tidak mengalami metabolisme presistemik maka SEDIAAN kadar plasma yang dicapai menunjukkan variasi Bentuk sediaan berbagai p-bloker tersebut di yang tidak begitu besar. Misalnya atenolol, variasi atas yang tersedia di lndonesia adalah sebagai kadar plasmanya hanya 2'4 kali lipat pada penderita berikul : yang berbeda. Proses metabolisme presistemik untuk bebe- rapa obat seperti propranolol dan alprenolol menga' lami kejenuhan pada dosis terapi. Batas keienuhan

88 Farmakologi dan Terapi1. Propranolol tablet 10 dan 40 mg; kapsul gangguan konduksi AV. Karena itu B-bloker dikon- lepas lambat 160 mg traindikasikan pada blok AV derajat 2 dan 3, dan2. Alprenolol dengan perhatian khusus pada pemberian bersama3. Oksprenolol tablet 50 mg obat yang dapat mengganggu lungsi SA atau kon-4. tlabetalol duksi AV, misalnya verapamil, digitalis, atau ber_ tablet 40 dan 80 mg; tablet bagai obat antiaritmia. lepas lambat 80 mg BRONKOSPASME. p-bloker meningkatkan resis_ tablet 100, 200 dan 300 mg; tensijalan napas dan dapat menimbulkan serangan injeksi lV 5 mg/mt asma pada penderita dengan riwayat asma, bron_ kitis kronik ataupun alergi berat. p-bloker yang kar- 5. Metaprolol tablet 50 dan 100 mg; tablet dioselektif atau yang mempunyai ISA memang lepas lambat 100 mg kurang menimbulkan bronkospasme, tetapi tetap 6. *Timolol lablet 5, 't0 dan 20 mg; tetes dapat menimbulkannya pada penderita yang peka, mata0,25% dan 0,5% walaupun bronkospasme yang ditimbulkannya mu_ 7. Bisoprolol tablet 5 mg dah diatasi dengan Fz-agonis. Meskipun demikian, 8. Asebutolol semua p-bloker secara umum tidak boleh diberikan kapsul 200 mg dan tablet pada penderita dengan penyakit obstruksi jalan 9. Pindolol 400 mE napas bila ada obat lain yang efektif. Bila p- bloker10. *Sotalol benar-benar diperlukan, harus dipilih yang kardio_11, Nadolol tablet 5 mg dan 10 mg selektif dan harus diberikan bersama p2_agonis.12. Atenolol Penggunaan kronik propranolol dapat mengurangi tablet 80, 160 dan 240 mg manlaat epinelrin dalam mengatasi reaksi anafilak_ sis pada penderita yang bersangkutan. tablet 40 dan 80 mg cANGGUAN StRKULASt pERtFER. p_btoker tablet 50 dan 100 mg. dapat menyebabkan ekstremitas dingin, mencetus_'Tidak dipasarkan di lndonesia. kan atau memperberat gejala penyakit Raynaud, dan menyebabkan kambuhnya klaudikasio intermi-EFEK SAMPING DAN PERHATIAN ten. Pada beberapa penderita, gangguan vaskular ini dapat sedemikian hebat sampai menimbulkan Kebanyakan efek samping p-bloker adalah sianosis dan gangren. Hal ini mungkin akibat ham_akibat hambatan reseptor B; elek samping yang batan vasodilatasi melalui reseptor pe di otot rangkatidak berhubungan dengan reseptor p jarangie4adi. menyebabkan vasokonstriksi melalui reseptor cr tidak terimbangi, di samping adanya penguranganGAGAL JANTUNG. p-bloker dapat menyebabkanatau mencetuskan gagal jantung pada penderita ycaunraghkjaanrdtuionsge.leBketilfu, myadnikgetmaehmuipaupnaykaai hlSBA-b, laotkaeur yang bersifat q,-bloker lebih kecil kemungkinannyadengan gangguan lungsi miokard, misalnya gagal menimbulkan kambuhnya klaudikasio, Meskipunjantung yang masih terkompensasi, inlark miokard demikian, semua p-bloker secara umum dikontrain_akut, atau kardiomegali. p-bloker mungkin berman- dikasikan pada penyakit vaskular perifer.laat bila gangguan fungsi miokard disertai dengan GEJALA PUTUS OBAT. penggunaan kronik p_hipertensi berat, aritmia atau sinus takikardi. Bahwagagaljantung jarang terjadi meskipun curah jantung bloker menimbulkan supersensitivitas terhadap p- agonis karena diperkirakan terjadi peningkatan jurn_menurun, menunjukkan adanya penurunan tekan- lah reseptor B sebagai mekanisme adaptasi. OlehRanisi_kdoargaahgyaal njagnmtuennggudraapnagti karena itu, bila B-bloker dihentikan secara men_ beban kerja jantung. dadak, akan terjadi elek p-agonis yang berlebihan dikurangi bila terlebihdahulu diberikan diuretik, tetapi biasanya dianjur- (fenomen rebound). Bila ini terjadi, obat haruskan untuk diberikan juga digitalis. p-bioker tidakmenghambat efek inotropik digitalis, tetapi kedua segera diberikan kembali.obat ini mendepresi konduksi AV. Belum diketahui . Pada penyakit jantung koroner (angina pek_apakah B-bloker dengan ISA atau dengan silat a-bloker lebih aman untuk penderita-pendlrita ini. toris), gejala putus p- bloker berupa serangan angi- na yang dapal berakibat inlark miokard, aritmiaBRADIARITMIA. Bradikardi merupakan responsyang normal terhadap p-bloker, dan obat dihenti-kan hanya pada penderita dengan keluhan. Tetapip-bloker dapat menimbulkan disosiasiAV dan hentijantung pada penderita yang sudah mengalami

Penghambat Adrenergikventrikuler, dan bahkan kematian. Pada penderita berikan obat pada malam hari' Dahulu diperkirakanhipertensi, penghentian mendadak p-bloker dapat bahwa elek sentral ini lebih banyak ditimbulkan olehmenimbulkan peningkatan tekanan darah yang ber- p-bloker lipolilik yang masuk SSP dengan mudahlebihan. Peningkatan sensitivitas ini terlihat selama imisalnya propranolol, metoprolol) dan kurang di-berhaii-hari seielah obat dihentikan mendadak dan iirbulkun oleh p-bloker hidolilik yang sukar masukdapat bertahan selama minimal 1 minggu' SSP (misalnya atenolol, nadolol), tetapi hubungan Unluk mencegah terjadinya gejala putus obat' ini ternyata tidak ielas.penghentian p- bloker harus dilakukan secara ber-tahap dalam waktu 10-14 hari pada penderita hiper- LAIN-LAlN. Beta-bloker dapat menyebabkan gang-tensi, sedangkan pada penderita angina diperlukan guan saluran cerna (nausea, muntah, diare ataulwaktu beberapa minggu sambit membatasi exer- lonstipasi) tetapi jarang' Gangguan lungsi seksualcise selama Periode taPering ini' (penurunan libido dan impotensi), alopesia, miopati Jan artropati juga dapat terjadi. Beaksi alergi be- Gejala putus obat terutama terjadi dengan p- rupa rash, demam dan purpura iarang terjadi' tetapi bloker yang kerjanya singkat, misalnya propranolol' biia terjadi obat harus dihentikan. Diskrasia darah lnsidens dan intensitas geiala lersebut lebih rendah berupa leukopenia, trombositopenia dan agranulo' dengan p-bloker yang kerianya paniang, misalnya sitosis telah dilaporkan meskipun sangat jarang' atenolol. Geiala putus obat ini lebih ringan pada DOSIS BERLEBIH. Manilestasi keracunan p-blo- penderita yang mendapat p-bloker dengan lSA, dan ker bergantung pada sifat-sifat larmakologik B- bahkan lidak leriadi pada penderita yang mendapat bloker yang bersangkutan, terutama sifat kardiose- pindolol. lektivitis, ISA dan MSAnya. Hipotensi, bradikardi' konduksi AV yang memanjang, dan kompleks QBS HIPOGLIKEMIA. Hipoglikemia menimbulkan akti' yang melebar merupakan manifestasi yang sering vasi simpatoadrenal yang akan meningkatkan gula ierjaOi. Kejang danlatau depresi dapat iugaleriadi' darah melalui glikogenolisis dan akan menimbulkan Hipoglikemia iarang, dan bronkospasme tidak ter- takikardi sebagai tanda penting pada hipoglikemia' laOi Uila tidaX ada penyakit paru. Pengobatan simto- p-bloker menghambat glikogenolisis dan menghi- matik dan suportif. Bradikardi diobati mula-mula iangt<an takikardi yang menandai hipoglikemia' Aki- dengan atropin, tapi pacu jantung seringkali diperlu- Xan. UntuX mengobati hipotensinya mungkin diper- batnya, pemberian p'bloker dapat memperberat lukan isoproterenol atau suatu ot-agonis' Glukagon dan memperpanjang periode hipoglikemia akibat mempunyai efek inotropik dan kronotropik positil yang tidak bergantung pada reseptor p, dan obat ini insulin atau hipoglikemik oral pada penderita diabe- tes dan dapat menimbulkan hipoglikemia pada pen- ielah ditunlukkan berguna pada keracunan p- derita diabetes yang labil, penderita yang dalam periode pemulihan dari anestesi, yang dalam diali- bloker. sis, dan kadang'kadang sewaktu kegiatan lisikyang lama. Oleh karena glikogenolisis diperantarai adre- INTERAKSI OBAT. lnteraksi farmakokinetik' Ga- noseptor 0e maka penggunaan p-bloker yang kar' ram aluminium, kolestiramin, dan kolestipol dapat mengurangi absorpsi p-bloker. Fenitoin, rilampin' dioselektil akan menyebabkan elek hipoglikemia yang lebih ringan dibandingkan B-bloker yang non- fenobarbital, dan merokok menginduksi enzim- selektil. p-bloker ternyata jarang mengganggu penglepasan insulin dari sel p pankreas melalui enzim biotranslormasi di hepar sehingga memper- cepat metabolisme p-bloker yang eliminasinya me' reseptor pe. lalui metabolisme hati, misalnya propranolol' Sime' tidin dapat meningkatkan bioavailabilitas B-bloker EFEK METABOLIK. B'bloker nonselektif tanpa ISA yang mengalami metabolisme lintas pertama di hati menurunkan kadar kolesterol HDL dan meningkat- metatui hambatan enzim metabolisme di hati\"Hidra- kan kadar trigliserida dalam serum. p-bloker selektif lazin memberlkan efek yang sama melalui pengu- atau dengan ISA lidakikecil pengaruhnya terhadap rangan aliran darah hepar. Sebaliknya, p-bloker dapat mengganggu klirens lidokain' lipid darah.EFEK SENTRAL. Efek samping p-bloker pada SSP lnteraksi tarmakodinamik. p-bloker dan antagonisberupa rasa lelah, gangguan tidur (insomnia, mimpi kalsium tertentu, misalnya verapamil atau diltiazim'buruk), dan depresi. Mimpi buruk dan insomnia mempunyai elek aditil dalam menghambat konduk-seringkali dapat dihindarkan dengan tidak mem- si jantung. Elek antihipertensi p-bloker dan obat

90 Farmakologi dan Terapi antihipertensi lainnya juga aditif. Tetapi, efek antihi_ mempunyai MSA juga efektif untuk pengobatan arit_ pertensi p-bloker dapat dikurangi oleh indometasin mia, angina dan hipertensi. Tetapi bila pedderita dan obat-obat antiinflamasi nonsteroid lainnya (lihat Bab22).. mendapat propranolol dalam dosis sangat tinggi (lebih dari 1 g sehari), yang kadang-kadang dip6i- PENGGUNAAN KLINIK lukan untuk aritmia yang resisten, mungkinlicapai ANGINA PEKTORIS. p-bloker bermanfaat untuk kadar plasma yang dapat menimbulkan MSA; dalam hal ini MSA mungkin saja ikut berperan dalam meng_ penderita angina pektoris untuk meningkatkan keta- hasilkan efek antiaritmla. hanan dalam melakukan kegiatan fisik. Semua obat golongan ini, dengan maupun tanpa MSA, ISA atau Propranolol tidak boleh diberikan untuk peng_ kardioselektivitas, efektif untuk angina pektoris ini. obatan darurat aritmia ventrikuler, kecuali bila arit_ Hal ini menunjukkan bahwa manlaatnya berdasar- kan elek penghambatan reseptor gr di jantung se- mia ini disebabkan oleh terlalu banyak katekolamin hingga p-bloker dengan ISA kurang eieXtif jntuk beredar daiam darah, seperti pada feokromositoma angina stabil yang berat. Uraian yang lebih terinci untuk indikasi ini dapat dilihat pada Bab 23. atau infus obal adrenergik, Aritmia ventrikel sering_ kali merupakan komplikasi penyakit jantung yang ARITMIA. Aktivitas antiaritmik p-bloker berdasar_ berat. Pemberian propranolol lV pada penderita kan penghambatan efek katekolamin pada reseptor demikian mungkin dapat menghilangkan aritmia_ nya, letapi dengan mengurangi aktivitas simpatis 9r di jantung. B-bloker menghambat percepatan yang diperlukan untuk mempertahankan hidup, dapat jtuimgabublerkgoulanpasunkaturkdipoevnagsokbualatar nyaanrigtmfiaatapla.dia_ konduksi dan pemendekan periode refrakter nodus bloker AV oleh katekolamin. Efek ini mendasari pengguna_ an p-bloker pada takiaritmia supraventrit<ulei untuk penderita dengan prolaps katup mitral. memperlambat respons ventrikel dan bahkan untuk menghilangkan aritmia supraventrikuler yang me- lndikasi dan dosis p-bloker sebagai antiaritmia merlukan reentry ke dalam nodus AV. p-biokei juga dapat dilihat pada Bab 21. menghambat percepatan automatisitas dari sel-sel automatik. Elek ini berguna untuk mendepresi fokus HIPERTENSI. p-bloker adalah obat antihipertensi ektopik pada aritmia ventrikuler. yang efektif. Pemberian secara kronik pada pende_ rita hipertensi menurunkan tekanan darah secara Sotalol, di samping eleknya sebagai p_bloker, perlahan-lahan. Pada umumnya p-bloker dikombi_ pada dosis yang lebih besar memperpanjang lama nasi dengan diuretik. p-bloker terutama berguna potensial aksi sehingga memperpanjang periode bila diberikan dalam kombinasi dengan vasodilator relrakter jaringan konduksi jantung maupun olot karena p-bloker dapat memblok relleks takikardijantung (ventrikel dan atrium). Karena itu, sotalol dan peningkatan curah jantung akibat vasodilator. digolongkan dalam obat antiaritmia Kelas 3 (menye_ rupai amiodaron), berbeda dengan B_bloker lainnya Ada 2 mekanisme antihipertensi p_blokeryangyang merupakan obat antiaritmia Kelas 2. diterima pada saat ini. pertama, berdasarkan penu_ runan curah jantung akibat hambatan reseptor pr di MSA dari p-bloker pada mulanya diperkirakan jantung. Pemberian B-bloker mula-mula menimbul-mendasari efek antiaritmiknya; ternyata MSA ini ti- kan penurunan curah jantung dan relleks pening_dak berguna untuk pengobatan aritmia maupun un_tuk pengobatan angina dan hipertensi. Hal ini terlinat katan resistensi perifer. Lambat laun terjadi vasodi_dari : (1) d-propranolol yang mempunyai MSA sama latasi perifer sebagai mekanisme adaptasi pembu_kuat.dengan isomer lnya tetapi dengan efek peng- luh darah terhadap penurunan curah jantung yanghambatan reseptor p yang sangat lemah, tidak mem_punyai elek antiaritmia, antiangina maupun antihi- berlangsung secara kronik.perlensi; (2) kadar plasma propranolol yang efektitsebagai antiaritmia maupun antiangina pa-a pen_ Mekanisme antihipertensi yang kedua berda-derita kira-kira 100 kalilebih rendah daripada kadar sarkan hambatan sekresi renin. penglepasan reninyang diperlukan untuk menimbulkan MSA pada otot dari ginjal distimulasi oleh B1-agonis, dan elek ini.jantung manusia in vitro; dan (3) p. bloker yang tidak dihambat oleh p-bloker. p-bloker juga mengurangi sebagian penglepasan renin yang distimulasi oleh deplesi Na+. Penderita hipertensidengan aktivitas renin plasma (plasma renin activity - pRA) yang tinggi responsif terhadap B-bloker dosis rendah. Pada penderita demikian, mekanisme antihiperten- si p-bloker terutama berdasarkan elek antirenin_ nya. Kebanyakan penderita hipertensi dengan pRA

Penghambat Adrenergikyang rendah juga responsil terhadap p-bloker tetapi lebihan pada saat infark miokard baru terjadi mau-memerlukan dosis p-bloker yang lebih besar. Pada pun akan terjadi. Dengan demikian p-bloker mengu-penderita demikian, efek antirenin hanya kecil saja rangi kerja jantung sehingga mengurangi kebutuh-perannya dalam menimbulkan efek antihipertensi an Oz miokard dan mencegah terjadinya iskemiap-blokei. miokard, serta mencegah terjadinya aritmia. Penggunaan p-bloker sebagai antihipertensi Berdasarkan hasil berbagai penelitian terse- but diatas, p-blokeryang telah terbuktielektil diberi-beserta dosisnya dapat dilihat dalam Bab 22. kan pada semua kasus pasca inlark kecuali pada penderita dengan risiko rendah atau bila p-blokerINFARK MIOKARD. Beberapa p-bloker telah ter- merupakan kontraindikasi. p-bloker diberikan sela-bukti efektil untuk pencegahan sekunder setelah ma1-2 tahun bila dapat ditoleransi oleh penderita,inlark miokard, artinya untuk mengurangi insidens kemudian dilakukan revaluasi. Terapi diteruskaninfark ulang dan kematian pada penderita yang pada penderita dengan angina, hipertensi atau risi-selamat dari serangan akut infark miokard, Untukmaksud ini, p- bloker diberikan secara oral setelah ko tinggi. Terapi ini harus disertai dengan berhentifase akut lewat dan keadaan penderita telah stabil merokok. Bila terapi ini hendak dihentikan, harus(antara 5-28 hari setelah serangan) dan diteruskanselama 1-2 tahun. Hasil gabungan belasan peneliti- secara bertahap.an menunjukkan bahwa pemberian p-bloker jangkalama dapat mengurangi insidens infark ulang dan KARDIOMIOPATI OBSTRUKTIF HIPERTROFIK.kematian sekitar 20-30%. p-bloker yang telah ter- Pada kelainan jantung ini, peningkatan kontraksibukti bermanfaat adalah timolol (1 0 mg, 2 x sehari), miokard meningkatkan obstruksi aliran darah keluarpropranolol (60-80 mg, 3 x sehari) dan metoprolol dari ventrikel kiri, sehingga dapat menimbulkan se- rangan angina. Hal ini terutama teriadi pada waktu(100 mg, 2 x sehari). Alprenolol menunjukkan ke- melakukan kegiatan lisik, yakni pada waktu kontrak'cenderungan yang sama, sedangkan oksprenolol si iantung meningkat akibat peningkatan aktivitastampaknya kurang bermanfaat. Manlaat ini teru- simpatis, p-bloker tidak banyak pengaruhnya padatama dialami oleh penderita dengan risiko tinggi,yakni penderita yang bukan baru sekali ini kena waktu istirahat, tetapi dapat memperbaiki aliranserangan infark dan penderita dengan komplikasi darah padawaktu melakukan kegiatan lisik, dengan (gangguan lungsi jantung, aritmia, angina, hiperten- mencegah peningkatan kontraktilitas jantung. Pengobatan jangka panjang dilaporkan berman'si, kadar SGOT 4 x normal atau lebih). Sedangkan untuk penderita dengan risiko rendah, yakni pende- laat. rita muda tanpa komplikasi, manfaat pemberian p- p-bloker sering digunakan pada aneurisma bloker kecil sekali. aortik disekting akut berdasarkan eleknya mengu- p-bloker juga oiberikan dalam lase akut inlark rangi kekuatan kontraksi miokard dan kecepatan miokard dengan maksud untuk mengurangi kemati- kontraksi tersebut. an dini dan mengurangi luas infark. Untuk maksud FEOKROMOSITOMA. B-bloker kadang-kadang ini, p-bloker diberikan secepatnya setelah terjadi serangan inlark (dalam waktu beberapa jam), mula- berguna untuk rnengatasi takikardi dan aritmia pada mula lV kemudian disambung oral. Hasilnya, pem- penderita tumor ini, tetapi obat ini hanya boleh dibe- berian atenolol selama 7 hari (mula- mula 5-10 mg rikan bersama a-bloker, yakni obat yang lebih pen- lV, lalu 100 mg sehari oral) mengurangi kematian ting untuk penyakit ini. Bila diberikan sendiri, p'blo- dini dengan 14%. Pemberian metoprolol selama 15 ker dapat menimbulkan peningkatan tekanan darah hari (mula-mula 15 mg lV lalu 100 mg 2 x seharioral) yang sangat tinggi akibat hambatan vasodilatasi di mengurangi kematian dengan 13%; padakelompok otot rangka. p-bloker juga mengurangi kardiomio- pati akibat katekolamin pada penyakit ini. risiko tinggi, metoprolol menguranginya dengan TIROTOKSIKOSIS. p-bloker yang nonselektif digu- 30%. Luas infark yang diukur secara tidak langsung nakan untuk mengurangi tanda dan gejala pening- katan aktivitas simpatis berupa takikardi, palpitasi berdasarkan kadar enzim-enzim iantung tampak- nya diperkecil oleh metoprolol. dan tremor pada hipertiroidisme selama belum Mekanisme p-bloker untuk indikasi ini diduga mendapat pengobatan yang lebih spesilik, alau se- berdasarkan kerjanya menghambat reseptor pt di belum dilakukan tiroidektomi. Obat ini memberikan jantung sehingga melindungi iantung terhadap pe- perbaikan yang cepat dan nyata pada krisis tiroid' rangsangan simpatis yang meningkat secara ber- Hipertiroidisme mempercepat metabolisme obat,

92 Farmakologi dan Terapi maka untuk obat-obat yang eliminasinya terutama karena itu, B-bloker tidak bermanfaat untuk ansietas melalui metabolisme seperti propranoloi, diperlukan kronik maupun ansietas yang gejala-gejala soma_ interval dosis yang lebih pendek, Oleh karena itu, tiknya tidak jelas; untuk jenis-jenis ansietas ini yang penggunaan sotalol atau nadolol akan lebih praktis gejala-gejala psikisnya lebih dominan, benzodia_ karena metabolismenya minimal dan waktu paruh_ zepin lebih efektif. Untuk indikasi ini, B_bloker harus nya lebih panjang, Tetapi propranolol mempunyai diberikan dalam dosis efektil yang sekecil mungkin. efek.tambahan yang menguntungkan, yakni meng_ hambat konversi tiroksin menjadi triiodotironin yang Propranolol juga berguna untuk pengob;tan lebih aktif di perifer, dan efek ini tidak melalui resep_ tremor esensial (melalui reseptor p2). tor p. Penggunaan B-bloker pada penderita dengan pembesaran jantung harus hati-hati karena dapat 3. PENGHAMBAT SARAF menyebabkan gagal jantung kongestif. ADRENERGIK MlcREN. Propranolol dan p-bloker tanpa ISA lain- Penghambat saraf adrenergik menghambat nya (timolol, metoprolol, atenolol, nadolol) berman_ aktivitas saral adrenergik berdasarkan gangguan faat untuk mencegah serangan migren, tetapi tidak sintesis, atau penyimpanan dan penglepasan neu_ bermanfaat untuk mengatasi serangan. Mekanisme rotransmitor di ujung saral adrenergik. kerjanya tidak diketahui. p-bloker dengan ISA Dalam kelompok initermasuk guanetidin, gua- nadrel, reserpin, dan metirosin. kurang atau tidak elektil untuk profilaksis migren, mungkin karena obat-obat ini mendilatasi pem_ 3.1. GUANETIDIN DAN GUANADREL buluh darah serebral. Dosis B-bloker untuk protitat<- sis migren sama dengan dosisnya untuk hipertensi GUANETIDIN (lihat Bab 22). Bita tidak ada manfaar daiam 4_6 minggu, terapi dengan p-bloker ini harus dihentikan Guanetidin adalah prototipe penghambat secara bertahap. saraf adrenergik. Guanetidin dan guanadrel memiliki gugus guanidin yang bersilat basa relatifGLAUKOMA. Timolol topikal elektif untuk pengo- kuat. Struktur kimia guanetidin dan guanadrel dapat batan glaukoma sudut terbuka. p-bloker mengura_ngi tekanan intraokuler, mungkin dengan mengr_ dilihat pada Gambar 6-2.rangi produksi cairan bola mata (aqueous humor)oleh badan siliaris. Timolol tersedia sebagai obat ( 'N--cH*cHz-NH-c/(-NHtetes mata dengan kadar 0,25% dan 0,5%. Dosisawal 1 tetes larutan 0,25o/o 2xsehari. Lamanya efek \J \NH.lebih dari 7 jam. Absorpsi sistemik dapat terjidi danmenimbulkan perlambatan denyut jantung. Oleh GUANETIDINkarena itu sediaan ini harus digunakan denjan hati_hati pada penderita asma, blok jantung atau gagaljantung. Timolol sebanding dengan pilokarpin dalammengurangi tekanan intraokular, tetapi timolol lebihdisukai penderita karena tidak menimbulkan miosismaupun spasme akomodasi sehingga tidak meng_ganggu penglihatan.ANSIETAS. p-bloker nonselektif sama efektifnya CX\"]-cHz-NH-c<il.dengan benzodiazepin untuk ansietas dengan GUANADRELgejala-gejala somatik yang jelas. Efek ansiolitii p- Gambar 6-2. Struktur kimia guanetidin dan guanadrelbloker ini berdasarkan kerjanya di perifer mengu_rangi gejala-gejala seperti takikardi, palpitasi dantremor sewahu menghadapi situasi yang menim-bulkan stres, misalnya bicara di depan umum. Efekperiler ini terlihat dari kenyataan bahwa p_blokerhidrolilik yang sukar masuk otak juga etet<iit. Oten

Penghambat Adrenergik 93TEMPAT DAN CARA KERJA' Elek utama guane- FARMAKODINAMIK. Oleh karena guanetidin me-tidin adalah penghambatan respons terhadap sti- nyebabkan pengosongan NE, maka obat ini menye-mulasi saral adrenergik dan obat adrenergik yang babkan hambatan reseptor cr maupun p. Guanetidinbekeria tidak langsung. Tempat hambatan ini ada- tidak mempengaruhi kadar katekolamin dalam me-lah prasinaps. Mula-mula guanetidin, yang mem- dula adrenal maupun penglepasannya. Kadar kate-punyai aktivitas anestetik lokal, pada dosis terapi kolamin dalam SSP juga tidak dipengaruhi karena penetrasi obat polar ini ke dalam SSP buruk.akan menstabilkan membran ujung saraf adrener'gik (tanpa mengganggu konduksi akson) sehingga Pemberian lV yang cepat menyebabkanujung saraf ini tidak responsil terhadap stimulasi respons trifasik terhadap tekanan darah. Tekanansaral adrenergik. Hambatan ini dapat total dan ter- darah yang turun dengan cepat pada permulaanjadi dengan cepat. Kemudian, pada pemberian kro- disebabkan oleh penurunan resistensi perifer akibat hambatan awal terhadap stimulasi simpatis. Padanik, guanetidin akan menyebabkan deplesi NE dari lase kedua terjadi kenaikan tekanan darah selamaujung saral adrenergik, yang terjadi dengan lambat beberapa jam, akibat penglepasan NE endogen. Dengan dosis yang biasa digunakan pada manusia,dan bertahan berhari-hari setelah obat dihentikan. lase kedua ini berlangsung singkat dan relatil tidak berarti. Pada lase ketiga teriadi penurunan progresilDeplesi NE ini menyebabkan ujung saral adrenergik tekanan darah sistemik maupun pulmonal yang ber-tidak responsil terhadap stimulasi saral adrenergik langsung selama beberapa hari, akibat hambatanmaupun terhadap obat adrenergik yang kerianya simpatis terhadap sistem kardiovaskuler, yang me-melalui penglepasan NE endogen. nyebabkan vasodilatasi, venodilatasi, dan penurun- Kerja guanetidin berhubungan dengan ambil- an curah jantung. Tekanan darah berbaring hanya sedikit berkurang, tetapi tekanan darah berdiri danan guanetidin oleh dan akumulasinya dalam ujung sewaktu exercise banyak berkurang, sesuai den- gan aktivitas simpatisnya (semakin tinggi aktivitassaral adrenergik. Guanetidin diambil ke dalamujung saral adrenergik dengan mekanisme ambil- simpatis, semakin besar hambatannya). Pada pengobatan kronik, curah jantung kem- an-1 untuk NE. Karena itu, ambilan guanetidin ke dalam saraf, dan dengan demikian elek guanetidin' bali kearah atau ke normal, akibat terjadinya retensi dapat dihambat oleh amin simpatomimetik (misal' air dan garam, Denyut jantung berkurang selama nya eledrin, lenilpropanolamin, amletamin)' kokain' pengobatan. Relleks kardiovaskular terganggu' se-klorpromazin, dan antidepresi trisiklik' Di dalam hingga sering dijumpai hipotensi ortostatik maupun ujung saral adrenergik, guanetidin ditransport aktil hipotensi sewaktu melakukan kegiatan lisik. ke dalam vesikel dan menggeser keluar NE dari Guanetidin meningkatkan motilitas saluranvesikel tersebut. Stimulasi saraf menyebabkan cerna dan dapat menyebabkan diare yang cukup berat. Hal ini dihubungkan dengan dominasi sistem penglepasan guanetidin dari ujung saral sebagai parasimpatis akibat hambatan sistem simpatis. transmitor palsu. Karena itu guanetidin dalam saral Tetapi hal ini tidak dapat menjelaskan mengapa juga dapat dilepaskan oleh reserpin, amfetamin dan obat penghambat simpatis lainnya lebih jarang me- nyebabkan diare dibandingkan dengan guanetidin. tiramin. NE yang digeser keluar dari vesikel akan dile- FARMAKOKINETIK. Bioavailabilitas oral guaneti- din rendah dan bervariasi, antara 3-50%' Obat ini paskan dari ujung saraf adrenergik, tetapi sebagian dengan cepat diangkut ke tempat kerjanya dalarn saraf, dari sini dieliminasi dengan waktu paruh 5 telah terlebih dulu dirusak oleh MAO intraneural. Pada pemberian lV, NE utuh yang dilepaskan pada hari. Sekitar 50% mengalami metabolisme, dan permulaan cukup banyak sehingga menimbulkan sisanya diekskresi utuh dalam urin. Karena waktu paruhnya yang panjang, guanetidin dapat diberikan elek simpatomimetik, termasuk hipertensi, stimulasi sekali sehari, dan keadaan steady state dicapai jantung dan lain- lain. Hal ini lidak teriadi pada dalam waktu minimal 2 minggu. pemberian oral, karena dalam keadaan ini NE dile' Guanetidin tersedia dalam bentuk tablet 10 pas perlahan-lahan dari vesikel sehingga keburu mg dan 25 mg. dirusak di dalam ujung saraf oleh MAO. Pengosongan NE dari ujung saral adrenergik akibat pemberian kronik guanetidin menimbulkan supersensitivitas sel efeklor yang mencapai mak- simal dalam 10-14 hari dan yang lebih besar ter- hadap NE daripada terhadap epinefrin. Guanetidin juga dapat menimbulkan peningkatan akut sensiti' vitas sel efektor terhadap katekolamin akibat kom- petisi antara guanetidin dengan katekolamin untuk mekanisme ambilan-1 pada ujung saral adrenergik.

94 Farmakologi dan Terapi EFEK SAMPING. Elek samping guanetidin bersifat lebih lambat dan kurang lengkap dibandingkan de_ kumulatil dan masih bertahan berhari-hari setelah ngan dijaringan lain. pengobatan dihentikan. yang paling penting adalah hipotensi ortostatik, yang paling menonjol pada Reserpin terikat dengan kuat pada membran waktu penderita baru bangun tidur, dan dapat diper_ vesikel dalam ujung saraf adrenergik perifer mau_ berat oleh alkohol, hawa panas atau latihan lisik. pun sentral. lkatan ini menyebabkan hambatan me_ Hipotensi dapat disertai gejala-gejala iskemia sere- kanisme transport aktif NE dan amin lain dari sito_ bral dan iskemia miokard. Tekanan darah waktu plasma ke dalam vesikel adrenergik. Hambatan ini berdiri dan berbaring perlu diperlimbangkan dalam tidak berdasarkan kompetisi pada sistem transport menyesuaikan dosis guanetidin. perasaan lemah maupun pergeseran dalam vesikel karena jumlah yang terjadi hanya sebagian disebabkan oleh hipo- molekul reserpin terlalu kecil untuk itu. Selain itu, tensi postural. hambatan ini bersifat irreversibel sehingga kem_ Betensi air dan garam dapat menyebabkan balinya kadar NE di ujung saral tergantung dari udem dan kegagalan terapi bila diuretik tidak diberi_ sintesis dan transport vesikel baru dari badan saraf, pkeannd.ebreitarsadmenag.aGn acgaadlanjagnatnunagtaudakpaaptastietarjsadjainptuandga dan ini memerlukan waktu berhari-hari sampai ber_ yang terbatas, akibat berkurangnya aktivitas sim- minggu-minggu setelah obat dihentikan. palis pada jantung serta adanya akumulasi cairan. Hambatan ambilan NE dari sitoplasma me- Krisis hipertensi dapat terjadi akibat sensiti_ sasi oleh guanetidin terhadap simpatomimetik ber_ nyebabkan NE yang diambil kembali dari celah elek langsung yang terdapat dalam obat pilek. sinaps terpapar pada dan dirusak oleh MAO yang Diare yang terjadi dapat diatasi dengan antiko_ terdapat dalam sitoplasma. Demikian juga dengan NE yang mengalami difusi pasif keluar dari vesikel linergik, tingtura opii atau preparat kaolin-pektin. ke sitoplasma akan dirusak oleh MAO intraneural. Guanetidin tidak menyebabkan impotensi tetapi hambatan ejakulasi sering terjadi. Selain meningkatkan pengrusakan NE, reserpin lNDlKASl. Penggunaan utama satu-satunya juga menghambat sintesis NE melalui pengham_ batan ambilan dopamin oleh vesikel, yang juga me_ adalah sebagai antihipertensi (lihat uraian pada Bab nyebabkan dopamin ini dirusak oleh MAO. Deplesi 22). katekolamin menyebabkan gangguan fungsi adre_ nergik (gangguan berat mulai terjadi pada kadar di GUANADREL bawah 30% dari kadar normal), dan ini menyebab- kan peningkatan relleks simpatis. peningkatan akti_ Guanadrel dan guanetidin bekerja dengan vitas simpatis meningkatkan penglepasan NE dancara yang sama. Perbedaan utama antara kedua- epinefrin. Hal ini, disertai dengan hambatan dalam penyimpanan kembali katekolamin tersebut ke nya adalah dalam sifat-sifat farmakokinetiknya. Bio_ dalam vesikel, mempercepat deplesi katekolamin.availabilitas oral guanadrel tinggi (95%), dan waktuparuh eliminasinya hanya 10 jam. Karena itu, obat Karena kerja reserpin irreversibel, mdka kem_ini harus diberikan dua kali sehari, dan mencapai balinya kadar katekolamin jaringan berlangsungsteady sfale dengan cepat. Guanadrel tersedia lambat. Akibatnya, dosis berulang menimbulkandalam bentuk tablet 10 mg dan 25 mg. efek kumulatif meskipun diberikan dengan interval Efektivitas dan efek samping guanadrel mirip 1 minggu atau lebih.dengan guanetidin, kecuali insidens diare lebih ren- Berbeda dengan guanetidin, reserpin dosisdah dengan guanadrel. lnteraksi obat pada pem- biasa tidak menimbulkan elek simpatomimetik se_berian guanadrel juga sama dengan guanetidin. belum terjadi hambatan karena sebagian besar ka- 3.2. RESERPIN tekolamin yang dilepaskan telah dirusak oleh MAO intraneural. Reserpin adalah alkaloid terpenting dari Rau_wolfia serpentina. Pemberian kronik reserpin menimbulkan su- persensitivitas terhadap katekolamin akibat pengo_MEKANISME KERJA. Reserpin rnengosongkankatekolamin dan S-HT di berbagai organ term;suk songan kronik katekolamin di berbagai jaringan.medula adrenal dan otak. Deplesidi medula adrenal FARMAKODTNAMIK. Curah jantung dan resistensi perifer berkurang pada terapi jangka panjang de_ ngan reserpin, Penurunan tekanan darah berlang_ sung dengan lambat. Karena reserpin mengosong- kan berbagai amin dalam otak maupun dalam saraf

Penghambat Adrenergik 95adrenergik perifer, mungkin efek antihipertensinya 3.3. METIROSINmerupakan hasil kerja sentral maupun perifernya. Metirosin adalah l-cr-metiltirosin; strukturHipotensi postural dapat terjadi tetapi biasanyatidak menimbulkan gejala. Frekuensi jantung dan kimianya sebagai berikut :sekresi renin berkurang. Terjadi retensi garam dan CHoair, yang sering menimbulkan pseudotolerance. r.O*x.--J-coonFARMAKOKINETIK. Reserpin dimetabolisme NHaseluruhnya, tidak ada bentuk utuh yang diekskresidalam urin. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 0,1 Metirosin merupakan penghambat enzim ti-mg dan 0,25 mg. rosin hidroksilase yang mengkatalisis konversi tiro- sin menjadi DOPA, dan yang merupakan enzimTOKSISITAS DAN EFEK SAMPING. Kebanyakan penentu dalam biosintesis NE dan Epi. Pada dosisefek samping reserpin akibat efeknya pada SSP.Yang paling sering adalah sedasi dan tidak mampu 'l - 4 g sehari, obat ini mengurangi biosintesis NEberkonsentrasi atau melakukan tugas yang kom-pleks, Kadang-kadang terjadi depresi psikotik sam- dan Epi sebanyak 35- 80% pada penderita feokro-pai akhirnya bunuh diri. Depresi biasanya muncul mositoma. Elek maksimal terjadi setelah berhari-dengan sangat perlahan dalam waktu bprminggu- hari; efek ini dapal dilihat dengan mengukur kadarminggu sampai berbulan-bulan sehingga mungkin katekolamin dan metabolitnya dalam urin.tidak dihubungkan dengan pemberian reserpin. Penggunaan terapinya sangat terbatas, yakni sebagai adjuvan dari lenoksibenzamin atau a-blo-Reserpin harus dihentikan begitu muncul gejaladepresi, dan obat ini tidak boleh diberikan pada ker lainnya pada pengobatan leokromosilomapenderila dengan riwayat depresi. Depresi jarangsekali lerjadi pada dosis 0,25 mg sehari atau maligna. Metirosin dapat menimbulkan kristaluri, yang dapat dicegah dengan banyak minum (volumekurang. urin harus lebih dari 2liter sehari). Elek samping lain Elek samping lain adalah hidung tersumbat berupa sedasi, gejala ekstrapiramidal, diare, an- sietas, dan gangguan psikis. Karena itu dosis harusdan eksaserbasi ulkus peptikum, yang terakhir ini dititrasi untuk mendapatkan elek terapi yang op-jarang terjadi pada dosis rendah. limal dengan elek samping yang minimal.PENGGUNAAN TERAPI. Satu-satunya pengguna-an terapi reserpin adalah untuk pengobatan hiper-tensi. Fleserpin dosis rendah dalam kombinasi de-ngan diuretik merupakan antihipertensi yang elektif,ditoleransi dengan baik, dengan harga yang sangatmurah. Uraian lebih lanjut dapat dilihat dalam Bab22.

Farmakologi dan ferapi7. PELUMPUH OTOTl. Darmansjah dan A. Setiawati.'I Penghambat transmisi neuromuskuler 1.5. lntoksikasi 1.6. Sediaan dan posologi 1.1. Sejarah dan kimia 1.7. lndikasi 1.2. Farmakodinamik 1.3. Farmakokinetik 2. Pen ghambal excitati on-contraction coupl ing 1.4. lnteraksi dengan obat lain 2.1. Dantrolen Berdasarkan tempat hambatannya, pelumpuh siswa di berbagai laboratorium Fisiologi dan Farma-otot dibagi atas 2 golongan besar, yakni : kologi, dapat disimpulkan bahwa tempat kerja(1 ) Penghambat transmisi neuromuskuler, dan kurare ialah pada sambungan saraf-otot, bukan di(2) Penghambat excitation-contraction coupting sentral, bukan pada serabut saraf, dan bukan pula pada otot rangka sendiri. d-Tubokurarin adalah zat aktif yang diisolasi 1. PENGHAMBAT TRANSMISI dari kurare. Sedangkan dimetil-d-tubokurarin atau NEUROMUSKULER lebih dikenal sebagai metokurin disintesis kemu- dian; aktivitasnya 2-3 kali d-tubokurarin. Alkaloid Obat dalam golongan ini menghambat trans- kurare yang paling poten didapat dari Strychnosmisi neuromuskuler sehingga menimbulkan kelum- toxifera disebut toksiferin. Dari zat tersebut dikem-puhan pada otot rangka. Menurut mekanisme kerja- bangkan alkuronium yang saat ini digunakannya, obat ini dapat dibagi dalam dua golongan,yaitu: (1 ) obat penghambat kompetitif yang men- dalam klinik. Dari bijitanaman genus Erythrina dida-stabilkan membran, misalnya d-tubokurarin; dan (2) pat eritroid in yang dikemban gkan menjadi dihidro-obat penghambat secara depolarisasi persisten B-eritroidin.misalnya suksinilkolin. Kedua golongan ini akan Galamin adalah zat sintetik. Eksplorasi hu-dibahas bersama. bungan struktur-aktivitas menghasilkan senyawa metonium yaitu seri polimetilen bis-trimetil amo- nium. Senyawa yang paling poten sebagai pelum- puh otot dari seri ini adalah dekametonium (C10)1.1. SEJARAH DAN KIMIA sedangkan heksametonium (C6) ternyata sangat elektif sebagai penghambat ganglion,Kurare ialah nama generik dari bermacam- Suksinilkolin baru diketahui memperlihatkanmacam racun panah yang digunakan oleh orang' efek pelumpuh otot 40 tahun setelah diselidiki per-lndian di Amerika Selatan untuk berburu. Racun tama kali. Hal itu terjadi karena penelitian awalpanah ini telah dibawa ke benua Eropa dan di sana menggunakan hewan yang dilumpqhkan dengandiselidiki kimianya, asalnya dan tempat kerjanya. kurare. Pankuronium 5Kurare berasal dari beberapa tumbuhan, yaitu Sfry- ' tubokurarin, dengan kali lebih kuat daripada d-chnos dan Chondrodendron, terutama C. tomen- elek kardiovaskuler dantosum. Ternyata bahan aktifnya terdiri dari bebe- . penglepasan histamin yang lebih rendah. Vekuro- nium sama atau sedikit lebih kuat dari pankuro-rapa alkaloid, diantaranya d-tubokurarin (d-Tc).Pada tahun 1857 Claude Bernard mengada- nium, dengan efek kardiovaskuler yang lebih ren-kan percobaan-percobaan untuk mengetahui tem- dah lagi. Atrakurium merupakan pelumpuh ototpat kerja kurare. Dari eksperimen klasik pada kodok sintetik dengan masa kerja sedang. Potensinya 3-4yang sampai sekarang masih dilakukan oleh maha- kali lebih rendah daripada pankuroniurn. Fazadi-

Pelumpuh Otot 97nium berbeda dengan pelumpuh otot lainnya kare- menduduki reseptor nikotinik otot (Nv) Sehinggana dimetabolisme secara ekstensil dalam hati. menghalangi interaksinya dengan ACh. Akibatnya EPP menurun, dan EPP yang menurun sampai Pelumpuh otot golongan 1 ialah senyawa- kurang dari 70% tidak mencapai Er sehingga tidak menghasilkan MAP dan kontraksi otot tidak terjadi.senyawa dgngan molekul besar yaitu d-tubokurarin,metokurin, toksilerin, p-eritroidin, galamin, alkuro- Tetapi stimulasi listrik langsung pada ototnya dapatnium, pankuronium, vekuronium, atrakurium dan menimbulkan kontraksi. lmpuls dalam akson tidakfazadinium. Sedangkan golongan 2 adalah suk- terganggu (Gambar 7-1).sinilkolin dan dekametonium yang bentuk molekul- Berbeda dengan penghambat kompetitil, C10nya ramping. dan suksinilkolin menghambat dengan cara menim- 1.2. FARMAKODINAM!K bulkan depolarisasi persisten pada lempeng akhirOTOT RANGKA saraf (EPP persisten di atas Er) karena obat-obat ini ACh yang dilepaskan dari ujung saraf motorik bekerja sebagai agonis ACh tetapi tidak segeraakan berinteraksi dengan reseptor nikotinik otot dipecah seperti halnya dengan ACh. Jadi, ham-(Nm) di lempeng akhir saraf (endplate) pada mem- batan ini menyerupai efek ACh dalam dosis besarbran sel otot rangka dan menyebabkan depolarisasi sekali atau seperti pemberian antikolinesterase.lokal (endplate potensial,EPP) yang bila melewati Pada mulanya EPP menghasilkan beberapa MAPambang rangsang (Er) akan menghasilkan poten-sialaksiotot (rnusc/e action potential, MAP). Selan- yang menyebabkan terjadinya lasikulasi otot selin-jutnya, MAP akan menimbulkan kontraksi otot. tas. Kemudian membran otot mengalami akomo- dasi terhadap rangsangan yang persisten dari EPP d-Tubokurarin dan penghambat kompetitiflainnya mempunyai cara kerja yang sama, yaitu sehingga tidak lagi membentuk MAP, keadaan ini disebut blok fase l. Kejadian ini disusul dengan repolarisasi EPP walaupun obat masih terikat pada reseptor Nu. Keadaan desensitisasi reseptor ter- hadap obat ini disebut blok fase ll (Gambar 7-2).Er -50 +d-Tc Gambar 7-1. EPP dalam keadaan normal dan setelah pemberlan d-Tc Er - ambang rangsang MAP Em - potensial istirahat q}'- Dalam keadaan normal, EPP mencapai h'dan menimbulkan MAP yang menutup EPP itu sendiri. Setelah pemberian d-Tc, EPP tidak mencapai Er sehingga dapat dilihat dalam rekaman.

98 Farmakologi dan Terapi +35 W 0 Er -soEm -90 / MV akomodasi desensitisasi membran otot reseptor = blok fase I = blok lase ll Gambar 7-2. EPP setelah pemberian suksinilkolinTAbCI 7-1' BEBERAPA PERBEDAAN ANTARA PENGHAMBAT KoMPETITIF DAN PENGHAMBAT SECARA DEPOLARISASI PERSISTEN Obat gol\" 1 Obat gol. 2 (penghambat kompetitil) (penghambat secara depolarisasl1. EPP Tidak mencapai ambang perslsten) rangsang2. Efekmula-mula terhadap Tidak ada Persisten di atas ambang rangsang otot Antagonisme Kontraksi(f asikulasi) selintas3. + antikolinesterase Antagonisme4. Stimulasi listrik pada Tidak ada antagonisme, dapat t blok t blok lempeng akhir sarafSifat relaksasi otot rangka. Kurare menyebabkan patan dan lama kerjanya flabelT-2). Dengan sifat-kelumpuhan dengan urutan tertentu. pertama ialah nya ini, derajat relaksasi otot rangka dapat diubahotot rangka yang kecil dan bergerak cepat sepertiotot ekstrinsik mata, jari kaki dan tangan. Kemudian dalam 112 - 1 menit setelah pengubahan kecepatandisusul oleh otot yang lebih besar seperti otot- otottangan, tungkai, leher dan badan. Selanjutnya otot infus. Setelah penghentian infus, elek relaksasiinterkostal dan yang terakhir lumpuh adalah dialrag- hilang dalam 5 menit.ma. Kematian dapat dihindarkan dengan memberi_ TabelT-2. MULA KERJA DAN MASA KERJA SUKSI-kan napas buatan sampai otot-otot pernapasan ber- NILKOLIN DAN OBAT PELUMPUH OTOTlungsi kembali (masa kerja d-Tc kira-kira l12 jam).Penyembuhan terjadi dengan urutan terbalik, den- LAINgan demikian dialragma yang pertama sekali sem_buh dan otot-otot kecil yang paling akhir. Mula kerja Masa kerja Suksinilkolin mempunyai perbedaan penting Suksinilkolin lV 1 menit 4 menit Pelumpuh otot lain lV 3 menit 20-40 menitdengan obat pelumpuh otot yang lain dalam kece_

Pelumpuh Otot 99SUSUNAN SARAF PUSAT. Semua pelumpuh otot, KARDIOVASKULER. d-Tubokurarin tidak menim-kecuali p-eritroidin, adalah senyawa amonium kua- bulkan elek langsung terhadap jantung maupun pembuluh darah. Hipotensi timbul karena vasodi-ternsr maka tidak menimbulkan efek sentral karenatidak dapal menembus sawar darah-otak. p-eritroi- latasi perifer akibat penglepasan histamin dandin yang merupakan amin tersier adalah satu-satu- penghambatan ganglion, dan ini terjadi pada pem-nya pelumpuh otot yang dapal menyebabkan berian lV yang cepat dengan dosis besar. Kehilang- an tonus otot rangka mempengaruhi alir balik vena,depresi SSP. dan ini dapat memperburuk kolaps kardiovaskuler. Smith, seorang ahli anestesia melakukan per- Sebaliknya pankuronium bila disuntikkan dengan cepat dapat menaikkan lekanan darah, mungkincobaan yang mengesankan: menyuntik dirinya den- akibat stimulasi ganglia. Atrakurium dan vekuro- nium hanya sedikit mempengaruhi tekanan darahgan d-tubokurarin sebanyak 2 112 kali dosis yang dan denyut jantung,diperlukan untuk menghambat otot-otot respirasi.Pernapasan buatan telah dipersiapkan dengan LAIN-LAIN. Berkurangnya tonus dan motilitas gas-sempurna. Pada eksperimen ini, Smith mencatat trointestinal terutama akibat penghambatan gang-semua yang dialaminya, yaitu bahwa kesadaran, lion. Obat penghambat secara depolarisasi persis- ten dapat melepaskan K* dengan cepat dari dalamingatan, sensorium, rasa sakit dan EEG tidak ter-ganggu. sel. Hal ini dapat menyebabkan memanjangnyaGANGLION OTONOM. Seperti nikotin, suksinilko- apnea pada penderita dengan gangguan elektrolit.lin atau C10 mempunyaielek bilasik terhadap gang- Obat-obat inijuga harus dihindarkan pada penderitalion otonom: perangsangan diikuti dengan peng- dengan luka bakar atau trauma jaringan lunak yanghambatan. Perangsangan ganglion parasimpatis luas; mereka ini seringkali membutuhkan dosis obat(menimbulkan bradikardi) dan ganglion simpatis penghambat kompetitif yang lebih tinggi. Sebalik-(menimbulkan peningkatan lekanan darah) lebihsering terjadi pada pemberian suksinilkolin. Pada nya, neonatus mungkin lebih sensitif terhadapdosis yang tinggi sekali, dapat terjadi pengham-batan ganglion. penghambat kompetitif dan lebih resisten terhadap penghambat depolarisasi persisten. Hanya d-Tc yang memperlihatkan efek peng-hambatan ganglion (takikardi dan penurunan tekan- 1.3. FARMAKOKINETIKan darah) yang cukup besar. Tetapi dosis d-Tcyangdiperlukan untuk menghambat ganglion, termasuk Semua pelumpuh otot tidak diserap denganmedula adrenal, jauh lebih besar daripada untuk baik melalui usus kecuali p-eritroidin, yang merupa- kan amin tersier. d-Tubokurarin yang merupakairmenghambat hubungan saraf-otot, sehingga dalam bahan aktif dalam racun panah tidak menyebabkan keracunan jika daging hewan yang mati terpanah itupemakaian terapi, penghambatan ganglion tidak dimakan oleh orang lndian. Namun tubokurarin di-merupakan masalah. Galamin pada dosis terapi serap dengan baik melalui penyuntikan lM.memblok N. vagus di jantung pada reseptor mus- Pada manusia, 213 dari dosis d{ubokurarin diekskresi utuh dalam urin. Walaupun efek paralisiskarinik (menimbulkan takikardi). Pankuronium, mulai menghilang dalam waktu 20 menit setelah suntikan lV, beberapa gejala masih terlihat sampaialkuronium dan metokurin kurang memperlihatkan 2-4 jam atau lebih. Distribusi, eliminasi dan masapenghambalan ganglion pada dosis klinis yang kerja metokurin sama dengan tubokurarin. Panku- ronium sebagian mengalami hidroksilasi di hati,lazim. Atrakurium dan vekuronium lebih selektif lagi. tetapijuga mempunyai masa kerja yang sama. Atra- kurium dikonversi oleh esterase plasma dan secaraPENGLEPASAN HISTAMIN. d-Tubokurarin dapat spontan menjadi metabolit yang kurang aktlf ; hal inimenimbulkan hi stami ne w heal pada penyu ntikan in - menyebabkan masa kerjanya setengah dari masatradermal; selain ilu ditemukan juga elek histamin kerja pankuronium (sekitar 30 menit). Vekuroniumlain sep€rti spasme bronkus, hipotensi serta hiper- sebagian mengalami metabolisme, masa kerjanyasekresi bronkus dan kelenjar ludah. Gejala-gejala juga setengah masa kerja pankuronium, dan tidakini dapat dicegah dengan pemberian antihistamin,sedangkan atropin tidak dapat mencegahnya. Suksinilkolin, metokurin, dan atrakurium jugamempunyai potensi untuk melepaskan histamin,tetapi lebih kecil dibanding d-Tc. Dekametonium,galamin, pankuronium, alkuronium dan vekuroniumkurang melepaskan histamin, baik pada penyun-tikan intradermal maupun injeksi sistemik.

100 Farmakologi dan Tenpi memperlihatkan kumulasi pada pemberian ber- ANTIKOLINESTERASE. Neosrigmin, piridostigmin ulang. Galamin dan C10 hampir seluruhnya dieks- dan edrolonium dapat mengantagonisasi hambatan kresi utuh melalui ginjal. kompetitif pada sambungan saraf-otot melalui pre- servasi ACh endogen maupun elek langsungnya. Suksinilkolin dengan cepat dihidrolisis oleh Oleh karena itu, obat-obat tersebut dapat diguna- pseudokolinesterase yang banyak terdapat dalam kan sebagai antagonis pada keracunan obat-obat hepar dan plasma, sehingga m6a kerjanya sangat pelumpuh otot kompetitil. Neostigmin atau edrofo- pendek. Di antara penderita dengan apne yang nium juga digunakan untuk mempercepat pulihnya berkepanjangan setelah pemberian suksinilkolin, penderita dari elek pelumpuh otot kompetitif seha- sebagian mempunyai kolinesterase plasma yang bis operasi. Atropin diberikan bersama untuk men- atipik atau defisiensi enzim tersebut akibat kelainan cegah perangsangan reseptor muskarinik. Telah genetik, penyakit hati atau gangguan gizi; tetapi disebutkan bahwa antikolinesterase bekerja siner- pada beberapa orang, aktivitas esterase plasma normal. gistik dengan obat-obat pelumpuh otot secara 1.4. INTERAKSI DENGAN OBAT LAIN depolarisasi persisten sehingga akan meningkat- kan hambatan neuromuskuler. ANESTETIK UMUM. Eler, halotan, metoksifluran, isolluran, enfluran, siklopropan dan fluroksen mem- LAIN-LAIN. Obat-obat lain yang juga berinteraksi perlihatkan efek stabilisasi membran pascasinaps, dengan pelumpuh otot golongan 1 atau golongan 2 maka bekerja sinergistik dengan obat-obat peng- adalah trimetafan, analgesik opiat, prokain, lido- hambal kompetitil. Oleh karena itu, pada pengguna- kain, kuinidin, lenitoin, propranolol, kortikosteroid, an bersama anestetik umum tersebut diatas, dosis glikosida jantung, klorokuin, katekolamin, diuretik, pelumpuh otot kompetitil harus dikurangi. Terutama garam Mg*', dan lenelzin.pada penggunaan bersama eler, dosis pelumpuhotot kompetitrt 1 rc - 1P kali dosis biasanya. 1.5. tNTOKStKAS|ANTIBIOTIK. Golongan aminoglikosida (strepto- Elek toksik yang ditimbutkan oteh obat golong- an ini disebabkan dosis berlebih atau sinergismemisin, gentamisin dan lain-lain) menyebabkan ham- dengan berbagai macam obat. Yang paling seringbatan neuromuskuler melalui hambatan penglepas- dialami ialah apne yang lerlalu lama, kolaps kar-an ACh dari ujung saraf motorik (karena berkompe- diovaskular dan akibat penglepasan histamin.tisidengan ion Ca) dan juga melalui sedikit stabili- Paralisis pernapasan harus diatasi dengansasi membran pascasinaps. Hambatan ini dapatdiantagonisasi oleh ion Ca. Golongan tetrasiklin napas buatan tekanan positif dengan Oz dan pema-juga menghambat transmisi neuromuskuler, mung-kin karena membentuk kelat (chetate) dengan ion sangan pipa endotrakeal sampai napas kembaliCa. Hambatan inijuga dapat diantagonisasi dengan normal. Bila digunakan obat penghambat kompe-ion Ca. Golongan peptida (polimiksin B, kolistin), titil, pulihnya napas dapat dipercepat dengan pem-linkomisin dan klindamisin memblok transmisi berian neostigmin metilsulfat (0,5-2 mg lV) atauneuromuskuler melalui mekanisme yang belum di- edrolonium (10 mg lV, dapat diulangi bila perlu),ketahui. Oleh karena itu, pada penderita yang bersama atropin untuk menghambat perangsangansedang diobati dengan salah satu antibiotik tersebut muskarinik. Neostigmin atau edrofonium hanya mengantagonisasi kelemahan otot, sedangkandi atas, pemberian pelumpuh otot harus disertai hipotensi atau bronkospasme dapat diperburuk.pertimbangan tentang (1) besarnya dosis dan (2) Kolaps kardiovaskuler dapat diatasi dengan pem- berian obat simpatomimetik dan merebahkan pen-penggunaan garam kalsium bila pernapasan spon-tan tidak segera kembali. derita dengan kepala lebih rendah untuk membantu kembalinya darah ke jantung dari otot yang lumpuh.KALSIUM ANTAGONIS. Gotongan obat ini juga Efek dari histamin yang dilepaskan dapat dicegahmeningkatkan blok neuromuskuler oleh pengham- dengan pemberian antihislamin sebelumnya.bat kompetitil maupun depolarisasi persisten. Pemberian halotan bersamasuksinilkolin dapat menimbulkan hipertermia maligna, suatuMekanismenya tidak jelas apakah akibat hambatanpenglepasan ACh dari ujung saraf motorik alau kelainan genetik dengan insidens antara 1 : 15.000melalui stabilisasi membran pascasinaps. dan 1 :50.000, berupakekakuan otolyang luasdan

Pelumpuh Otot 101peningkatan produksi panas oleh otot, dan dapat Atrakurium besilat tersedia sebagai larutan 10 mg/ml, Dosis awal lV 0,4-0,5 mg/kg. Dosis pe-berakibat fatal. Pengobatan berupa pendinginan nunjang seperlima dosis awal.yang cepat, inhalasi'100 % Oz,pengendalian asido- Alkuronium klorida tersedia sebagai larutansis yang terjadi, dan pemberian dantrolen lV. Dan- 5 mg/ml. Dosis awal lV 0,2-0,3 mg/kg,trolen menghambat penglepasan Ca** dari retiku-lum sarkoplasma sehingga mengurangi tonus otot Heksafluorenium bromida ialah suatu inhi-dan produksi panas. bitor selektil kolinesterase plasma dengan silat pe- lumpuh otot kompetitil yang lemah. Obat ini diberi- 1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI kan untuk memperpanjang efek suksinilkolin dan Pelemas otot diberikan parenteral dan hampir mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin. Ter-selalu secara lV. Obat golongan ini hanya diguna- sedia sebagai larutan 20 mg/ml. Setelah dosis hek-kan oleh ahli anestesiologi dan klinisi lain yang safluronium 0,4 mg/kg lV (maksimal 36 mg), dosisberpengalaman dan di tempat yang dilengkapi den- awalsuksinilkolin 0,2 mg/kg lV (maksimum 18 mg)gan sarana untuk pernapasan buatan dan resu- mempunyai masa kerja 20-30 menit.sitasi kardiovaskuler. Fazadinium bromid digunakan di Eropa se- d-Tubokurarin klorida tersedia sebagai larut- bagai penghambat \"kompetitil yang kerjanya cepat.an mengandung 3 mg/ml untuk suntikan lV. Karena Mula kerjanya cepat dan dimetabolisme oleh hatimenimbulkan hipotensi, penggunaannya makin pada penderita dengan gangguan fungsi ginjal.berkurang. Untuk anestesia bedah ringan, obat inidiberikan sebagai dosis tunggal 6-9 mg lV pada 1.7. INDIKASIorang dewasa. Bila perlu, 1/2 dosis ini dapat diberi-kan lagi setelah 3-5 menit. Dengan anestetik umum Kegunaan klinis utama pelumpuh otot ialahlertentu (halotan, isofluran, dan enfluran), harus sebagai adjuvan dalam anestesia untuk menda-digunakan dosis yang lebih rendah. patkan relaksasi otot rangka terutama pada dinding abdomen sehingga manipulasi bedah lebih mudah Metokurin yodida tersedia sebagai larutan 2 dilakukan. Dengan demikian operasi dapat dilaku-mg/ml. Preparat ini 2 kali lebih kuat daripada d- kan dengan anestesia yang lebih dangkal. Hal ter-tubokurarin. Dosis cukup,@tengah dosis. sebut menguhtungkan karena risiko depresi napas Galamin trietyodida tersedia sebagai larutan dan kardiovaskuler akibat anestesia dikurangi.20 mg/ml. Dosis biasanya ialah 1,0 mg/kg lV, danbila perlu dapat diulangi setelah 30-40 menit den- Selain itu masa pemulihan pasca-anestesia diper-gan dosis 0,5-1,0 mg/kg. singkat. SukSinilkolin klorida tersedia sebagai bubuk Belaksasi otot juga berguna pada waktu repo-steril 0,5-1 ,0 gram, dan dalam larUtan untuk sun- sisi tulang yang patah atau dislokasi sendi. Pe-tikan lV yang mengandung 20, 50 atau 100 mg/ml. lumpuh otot yang kerjanya singkat juga digunakanUntuk prosedur bedah yang singkat pada orang untuk mempermudah intubasi pipa endotrakealdewasa, dosis lV biasanya 0,6 mg/kg, tetapi dosis dan sewaktu melakukan laringoskopi, bronkos-optimal bervariasi antara 0,3-1 ,1 mg/kg. Untuk pro- kopi dan esofagoskopi dalam kombinasi dengansedur\"yang lebih lama, obat ini diberikan sebagai anestesia umum.inlus dengan dosis yang bervariasi antara 0,5- 5,0mg atau lebih per menit. Derajat relaksasi otot dapat Pelumpuh otot juga digunakan untuk men-diatur dengan kecepatan inlus. cegah trauma pada terapi syok dengan listrik Dekametonium (Cl0) tersedia sebagai larut- (elektrashock) pada penderita kelainan jiwa, karenaan steril, berisi 1 mg/ml. Dosis awal: 0,5-3,0 mg lVdengan kecepatan 0,5 mg/menit; dapat ditambah tegapi ini akan menimbulkan kejang-kejang yangsetelah 10-30 menit. dapat menyebabkan dislokasi atau fraktur. Untuk Pankuronium bromida tersedia sebagai ini, suksinilkolin paling banyak dipakai karena masa kerjanya yang singkat.larutan 1-2 mg/ml. Dosis lVawal biasanya0,04-0,10mg/kg. Untuk tujuan diagnostik, kurare dapat digu- Vekuronium bromida tersedia dalam vial nakan untuk mendeteksi rasa nyeri akibatberisi 10 mg. Dosis lV awal biasanya 0,08-0,1 mg/ kompresi akar saraf yang tertulup oleh rasa nyerikg, Bila perlu ditambah dengan 0,01- 0,015 mS/kS. akibat spasme otot pada liksasi.

Pelumpuh Otot 101peningkatan produksi panas oleh otot, dan dapat Atrakurium besilat tersedia sebagai larutan 10 mg/ml. Dosis awal lV 0,4-0,5 mS/kg. Dosis pe-berakibat latal. Pengobatan berupa pendinginan nunjang seperlima dosis awal.yang cepat, inhalasi 100 % Oz, pengendalian asido- Alkuronium klorida lersedia sebagai larutansis yang terjadi, dan pemberian dantrolen lV. Dan- 5 mg/ml, Dosis awal lV 0,2-0,3 mS/kg.trolen menghambat penglepasan Ca** dari retiku-lum sarkoplasma sehingga mengurangi tonus otot Heksafluorenium bromida ialah suatu inhi-dan produksi panas. bitor selektil kolinesterase plasma dengan silat pe- lumpuh otol kompetitif yang lemah. Obat ini diberi- 1.6. SEDIAAN DAN POSOLOGI kan untuk memperpanjang efek suksinilkolin dan mengurangi fasikulasi awal akibat suksinilkolin. Ter- Pelemas otot diberikan parenteral dan hampir sedia sebagai larutan 20 mg/ml. Setelah dosis hek.selalu secara lV. Obat golongan ini hanya diguna- safluronium 0,4 mg/kg lV (maksimal 36 mg), dosis awalsuksinilkolin 0,2 mg/kg lV (maksimum 18 mg)kan oleh ahli anestesiologi dan klinisi lain yang mempunyai masa kerja 20-30 menit.berpengalaman dan di tempat yang dilengkapi den- Fazadinium bromid digunakan di Eropa se-gan sarana untuk pernapasan buatan dan resu- bagai penghambat.kompetitif yang kerjanya cepat.sitasi kardiovaskuler. Mula kerjanya cepat dan dimetabolisme oleh hati pada penderita dengan gangguan lungsi ginjal. d-Tubokurarin klorida tersedia sebagai larut-an mengandung 3 mg/ml untuk suntikan lV. Karena 1.7. INDIKASImenimbulkan hipotensi, penggunaannya makinberkurang. Untuk anestesia bedah ringan, obat ini Kegunaan klinis utama pelumpuh otot ialahdiberikan sebagai dosis tunggal 6-9 mg lV pada sebagai adiuvan dalam anestesia untuk menda-orang dewasa. Bila perlu, 1/2 dosis ini dapat diberi' patkan relaksasi otot rangka terutama pada dindingkan lagi setelah 3-5 menit. Dengan anestetik umum abdomen sehingga manipulasi bedah lebih mudahtertentu (halotan, isofluran, dan enfluran), harus dilakukan. Dengan demikian operasi dapat dilaku-digunakan dosis yang lebih rendah. kan dengan anestesia yang lebih dangkal. Hal ter- sebut menguhtungkan karena risiko depresi napas Metokurin yodida tersedia sebagai larutan 2mg/ml. Preparat ini 2 kali lebih kuat daripada d- dan kardiovaskuler akibat anestesia dikurangi'tubokurarin. Dosis cukup.$btengah dosis. Selain itu masa pemulihan pasca-anestesia diper- Gala m in trietyod_ida tersed ia sebagai larutan20 mg/ml. Dosis biasanya ialah 1,0 mg/kg lV, dan singkat.bila perlu dapat diulangi setelah 30-40 menit den- Relaksasi otot juga berguna pada waktu repo-gan dosis 0,5-1,0 mg/kg. sisi tulang yang patah atau dislokasi sendi. Pe' sukSinilkolin klorida tersedia sebagai bubuk lumpuh otot yang kerjanya singkat juga digunakansteril 0,5-1 ,0 gram, dan dalam larUtan untuk sun- untuk mempermudah intubasi pipa endotrakealtikan lV yang mengandung 20, 50 atau 100 mg/ml, dan sewaktu melakukan laringoskopi, bronkos'Untuk prosedur bedah yang singkat pada orang kopi dan esofagoskopi dalam kombinasi dengandewasa, dosis lV biasanya 0,6 mg/kg, tetapi dosis anestesia umum,optimal bervariasi antara 0,3-1 ,1 mg/kg. Untuk pro-sedur.yang lebih lama, obat ini diberikan sebagai Pelumpuh otot juga digunakan untuk men'infus dengan dosis yang bervariasi antara 0,5- 5,0 cegah trauma pada terapi syok dengan listrik mg atau lebih per menit. Derajat relaksasi otot dapat (elektrashock) pada penderita kelainan jiwa, karena diatur dengan kecepatan infus. terapi ini akan menimbulkan kejang-kejang yang dapat menyebabkan dislokasi atau lraktur. Untuk Dekametonium (C10) tersedia sebagai larut- an steril, berisi 1 mg/ml. Dosis awal: 0,5-3,0 mg lV ini, suksinilkolin paling banyak dipakai karena masa dengan kecepatan 0,5 mg/menit; dapat ditambah kerjanya yang singkat. setelah 10-30 menit. Untuk tuiuan diagnostik, kurare dapat digu- Pankuronium bromida tersedia sebagai nakan untuk mendeteksi rasa nyeri akibat larutan 1-2 mg/ml. Dosis lV awal biasanya 0,04-0,10 kompresi akar saraf yang tertutup oleh rasa nyerl mg/kg. akibat spasme otot pada liksasi. Vekuronium bromida tersedia dalam vial berisi 10 mg. Dosis lV awal biasanya 0,08-0,1 mg/ kg. Bila perlu ditambah dengan 0,01- 0,015 mg/kg.

102 Farmakologi dan Terapi 2. PENGHAMBAT EXCITATION-CON- dan diare. Yang paling berat ialah reaksi hipersen- TRACTION CO'JPLING sitivitas berupa kerusakan hati yang dapat berakibat 2.1. DANTROLEN fatal. Flisiko terjadinya reaksi ini paling tinggi padaFARMAKODINAMlK wanita di atas 35 tahun, dan paling sering setelah 3-12 bulan pengobatan. Kebanyakan kasus rever- sibel bila obat dihentikan. Obat ini dikontraindikasi- kan pada penyakit hati yang aktif. Dantrolen menyebabkan kelumpuhan otot INDIKASIDAN POSOLOGI rangka dengan cara menghambat penglepasan ion Ca dari retikulum sarkoplasmik. Kekuatan Dantrolen digunakan untuk mengurangi kontraksi otot menurun paling banyakTS-gO%. spasme otot akibat kerusakan medula spinalis dan Dalam dosis terapi, obat ini tidak mempenga_ otak, atau lesi sentral lainnya, misalnya sklerosis ruhi saraf, otot jantung, maupun otot polos, dan juga multipel, palsi serebral, dan mungkin stroke, yang tidak mempunyai kerja GABA- ergik. disertai rasa nyeri. Manfaat berkurangnya kekaku- an otot harus ditimbang terhadap kemungkinan ber- FARMAKOKINETIK DAN SEDTAAN kurangnya kekuatan otot. Penderita dengan kekuat- an otot yang borderline, akan merasa lelah atau Absorpsi oral lebih dari 70o/o, kadar puncak lemah.dicapai setelah 1-4 jam. Metabolit utamanya, 5_ hidroksidantrolen, aktif tetapi lebih lemah dibanding Dantrolen tidak diindikasikan untuk fibrositis,dantrolen sendiri. Waktu paruh dantrolen 6-9 jam, spondilitis reumatik, bursitis, artritis, atau spasme otot akut setempat.jsaemda.ngKkaadnawrnaykatumpeanriunhgkSa-thidderonkgsaindapnetrnoinlegnka1ta5n,5 Pada orang dewasa, obat ini diberikan den-dosis sampai 200 mg sehari, tetapi tidak dengan gan dosis awal 25 mg 1-2 kali sehari. Dosis dapatdosis 400 mg sehari (karena terbatasnya kapasitas ditingkatkan menjadi 25 mg 3-4 kali sehari, kemu-absorpsi atau ikatan protein). Tidak ada hubungan dian 50-100 mg 4 kali sehari. Setiap dosis harusantara kadar obat dalam darah dengan perbaikan diperlahankan selama 4-7 hari untuk melihat res-klinik; dosis oral melebihi 100 mg sehari seringkali ponsnya. Biasanya respons yang memuaskantidak meningkatkan elek obat. sudah dicapai dengan dosis 100-200 mg sehari. Pada anak, digunakan dosis yang sama, dimulai Dantrolen tersedia dalam bentuk kapsul 25,50 dengan 0,5 mg/kg 1-2 katisehari (maksimum, 100dan 100 mg, dan bubuk steril 20 mg untuk dilarutkan mg 4 kali seharj atau 3 mg/kg 4 kali sehari).menjadi 70 ml larutan lVyang mengandung 0,32 mgdantrolen/ml. Dantrolen lV diberikan sewaktu operasi bila diperkirakan adanya hipertermia maligna, danINTOKSIKASI DAN EFEK SAMPING juga untuk profilaksis pada penderita dengan riwa- yat penyakit ini. Dantrolen lV juga digunakan untuk Obat ini tidak boleh diberikan pada penderita pengobatan sindrom neuroleptik maligna, haatdengan kelemahan otot, karena dapat memper-buruk keadaan tersebut. stroke, dan kekakuan otot akibat keracunan kokain, Efek samping yang paling sering terjadi be- karbon monoksida, dan zat-zat lain; dan untuk me-rupa kelemahan otot, mengantuk, pusing, malaise ngurangi nyeri akibat exercise pada distroli otot Duchenne.

Obat ganglian 103 8. OBAT GANGLION l. DarmansJah dan Sulistia Gan1. Pendahuluan 3, Obat penghambat ganglion (heksametonium)2. Obat yang merangsang ganglion (nikotin) 3.1, Farmakodinamik 2.1. Farmakodinamik 3.2. Farmakokinetik 2.2. Farmakokinetik 3.3. Elek samPing 2.3. lntoksikasi 3.4. Sediaan, dan Posologi 3.5. lndikasi 1. PENDAHULUAN penurunan konduktan K*. Depolarisasi mengaktil- Transmisi di ganglion lebih rumit dibandingkan kan saluran K+, sedangkan agonis muskarinik dandengan transmisi di sambungan saraf-efektor. Den- peptida menekan konduktan saluran ini. IPSP' jugagan pencatatan elektroda intrasel didapatkan se' tidak sensitil terhadap heksametonium tetapi se-kurang-kurangnya 4 perubahan potensial pada pe- ringkali dapat diblok oleh atropin. Terdapat bukti-rangsangan ganglion (Gambar 8-1). Aksi potensial bukti yang menyokong peranan katekolamin dalamyang primer terjadi sehubungan dengan depolari- terjadinya IPSP. Atas dasar fakta yang ditemukan diduga bahwa ACh yang dilepaskan saral pregang-sasi membran pascasinaps oleh asetilkolin. Resep- lion berinteraksi dengan suatu neuron perantaratornya dikenal sebagai reseptor nikotinik, dan re- yang melepaskan katekolamin. IPSP ini dapat di-septor ini sensitif terhadap penghambatan oleh hek- blok oleh antagonis adrenoseptor maupun atropin'sametonium. Aktivasi melalui jalur (pathway) iniler- sehingga diduga ACh yang dilepas berinteraksilihat sebagai potensial perangsangan pasca- dengan interneuron yang melepaskan katekolaminsinaps awal (EPSP). Depolarisasi initerjadi cepat' yang selanjutnya menyebabkan hiperpolarisasi selterutama disebabkan oleh arus Na' ke dalam selakibat transmisi kolinergik. EPSP tersebut menim- ganglion. Jalur transmisi sekunder ini hanya memo-bulkan aksi potensial pada saraf pascaganglion bila Iutasi latur transmisi yang pertama yaitu dengandicapai amplitudo tertentu. Pada mamalia perlu di-rangsang banyak sinaps untuk menghasilkan trans- meningkatkan atau menekan sinyal yang ada.misiyang elektil di ganglion. Penghambatan jalur pertama jelas menghambat Jalur transmisi sekunder tidak sensitil terha- lransmisi ganglion, sedang penghambatan jalur sekunder tidak selalu menyebabkan hambatandap penghambatan dengan heksametonium' Po- transmisi. Diduga ialur transmisi kedua ini berperantensialaksiyang terjaditerdiri dari (1) EPSP lambat bila transmisi primer gagal'(stow EPSP) (2) EPSP akhir yang juga lambat, dan Zat yang menstimulasi kolinoseptor di gang-(3) suatu IPSP (nhibltoty postsynaptlc poten'tlbt). EPSP lambat ditimbulkan oleh agonis mus- lion otonom dapat dibagi 2 golongan. Golongankarinik dan diblok oleh atropin' EPSP lambat ini pertama terdiri dari nikotin dan lobelin. Elek perang- memperlihatkan masa laten panjang dan berlang-sung 30- 60 sekon, berbeda dengan EPSP akhir sangannya terjadi cepat, diblok oleh heksameto- yang berlangsung beberapa menit. Yang terakhir ini diinisiasi oleh peptida yang ditemukan di ganglion nium dan mirip EPSP awal, Golongan kedua ada- tertentu. Kedua EPSP lambat ini disebabkan oleh lah muskarin, nietakolin dan sebagian antikolineste- rase. Elek perangsangannya tirnbul lambat, diblok oleh atropin, dan mirip EPSP lambat (lihat Bab 3). Zat penghambat ganglion juga ada 2 golong- an yaitu yang merangsang lalu menghambat,

a104 Farmakologi dan Terapi -t-'.S€l kromaf in/interneuron / anlagonis alta adrsnergik (2) Adrenoseptor-dSyaraf preganglion Saraf pascaganglion R.nikotinik ganglia peptida L Obat gangtionik R. muskaginikm€rangsang - menghambat ll. Obat ganglionik )- Nikotin menstramuat. TMA It:\"* I lV. Obat antimuskarinik lll. Obat muskarinikGambar 8-1. Transmisi ganglion dan tempat kerja obat (l) jalur transmisi primor (2), (3), (4) jatur transmisi s€f(under I, ll, lll, lV: tempat k€rja obat di gangtion dan yang langsung menghambat. Nikotin merupa_ berubah warna menjadi coklat dan berbau rhirip kan prototip golongan pertama, sedang heksame- tembakau setelah bersentuhan dengan udara. tonium dan trimetafan termasuk golongan kedua. Kadarnya dalam tembakau antara 1 -2o/0. Obat porangsang ganglion tidak dibahas dalam 2.1. FARMAKODINAMIK buku ini karena tidak ada kepentingan klinisnya. GANGLION. Perubahan dalam tubuh setelah pem_ Pada bab ini akan dibahas nikotin sebagai prototip berian nikotin sangat rumit dan sering tidak dapat penghambat ganglion golongan satu, kemudian diramalkan. Hal ini disebabkan kerja nikotin yang heksametonium, mekamilamin dan trimetafan se- sangat luas terhadap ganglion simpatis maupun bagai penghambat golongan kedua. parasimpatis dan efek bilasiknya terhadap gang_ 2. OBAT YANG MERANGSANG lion, Takikardi misalnyd dapat terjadi kareni pe- GANGLIoN rangsangan ganglion simpatis atau penghambatanNikotin penting bukan karena kegunaannya dalam ganglion parasimpatis, hal yang sebaliknya men_terapi tetapi karena terdapat dalam tembakau, ber_ dasariterjadinya bradikardi. Selain itu nikotin dapat merangsang medula adrenal dengan akibat pengle-sitat toksik dan menimbulkan ketergantungan pasan katekolamin yang menimbulkan takikardi dan kenaikan tekanan darah. Elekyang terlihat merupa_psikis. Nikotin pertama kati diisotasi Aai XicotAna kan suatu resultante dari berbagai mekanisme ter-tabacum oleh Posselt dan Reiman di tahun 1g2g, sebut, ditambah lagi dengan keadaan tonus jaring_ an sewaktu obat diberikan dan relleks-refleks kom_kemudian Orfila melakukan penelitian farmakologik pensasi tubuh.di tahun 1&43. Langley dan Dickinson di tahun 1g89 Perangsangan ganglion terjadi dengan dosismendemonstrasikan bahwa tempat kerjanya di kecil dan disebabkan oleh depolarisasi;dengan do- sis yang lebih besar terjadi penghambatan glnglionganglion. karena elek depolarisasi persisten. Elef bitasik iniKlMlA. Nikotin merupakan alkaloid alam berbentukcairan, tidak beruvarna, suatu basa yang mudahmenguap (volatile baso) dengan pKa - g,S. Zat ini

Obat ganglion 105-iuUgriaototegirXlihmaterpuapdaakamnedsuulaatuadgraenngallioynansgimspeactaisr'a em- bat absorpsi di kulit. Absorpsl di lambung sedikit karena siiat nifotin sebagai basa kuat. AbsorpsiOTOT RANGKA. Perubahan yang terlihat pada ototrangka dapat disamakan dengan apa yang terjadi intestinal cukup untuk menyebabkan keracunan per oral. Nikotin terutama mengalami metabolisme dipadl ganglion karena terdapat juga 2 fase' Tetapi hati, juga di paru dan ginjal. Nikotin yang diinhalasi, dimetabolisme dalam jumlah yang berarti dl paru-efek nikotin terhadap ganglion jauh lebih jelas danspesifik. Selain itu fase perangsangan kurang.jelas paru. Metabolit utamanyaialah kotinin dan nikotin' i'-N-ok\"id. Masa paruh setelah pemberian oralkarena ditutupi oleh efek paralisis yang timbul atau parenteral kira-kira 2 iam. Kecepatan ekskrasicepat. melaiui urin tergantung dari pH urin: berkurang padaSUSUNAN SARAF PUSAT. Nikotin adalah suatu pH alkali dan meningkat pada pH asam',Nikotinperangsang SSP yang kuat yang akan menimbul- diekskresi melalui air susu. Kadarnya dalam airkan femor serta konvulsi pada dosis besar' Belum susu pada perokok berat dapat mencapai 0,5 mgfl'dapat dipastikan tempat mana di SSP yang mene-rima impuls perangsangan ini, mungkin di korteks 2.3.INTOKSIKASIserebri, substansia retikularis atau hipokampus' Efek sentral ini dapat dihambat dengan berbagai INTOKSIKASI AKUT. Dilaporkan terjadi denganjenis obat misalnya atropin, kurare, obat antikon- insektisida yang mengandung nikotin' Juga akibat vulsi, hipnotik dan adrenolitik. Perangsangan medu- penggunaan larutan tembakau sebagai enema untuk mengeluarkan cacing, yang mungkin diang- la oblongata mengakibatkan stimulasi respirasi gap tidak berbahaYa' yang pada dosis toksik disusul dengan depresi' Hal Dosis latal pada manusia diperkirakan sekitar ini, OiiamOan denganpenghambatan otot respirasi, 60 mg. Satu batang rokok putih mengandung 15-20 mg niXotin. Tiga hingga 4 batang rokok dalam air merupakan sebab kematian pada keracunan su?ah merupakan dosis latal bila diminum sekali' gus. Absorpsi nikotin dalam tembakau per oral ter- nikotin. jadi lambat, karena teriadi penundaan pengosong- an lambung. Selain itu, muntah yang berdasarkan SISTEM KARDIOVASKULAR' Elek pada sistem elek sentrai oleh fraksi yang diabsorpsi, mengeluar- ini merupakan resultante dari perangsangan gang- kan tembakau yang tersisa di lambung' lion dan medula adrenal. Setelah pemberian nikotin biasanya tonus simpatis lebih jelas sehingga terlihat Gejala keracunan dapat timbul cepat sekali takikardi dan vasokonstriksi. Merokok untuk jangka waktu lama dapat menimbulkan hipertensi' Seba' dan kematian mungkin terjadi dalam beberapa liknya pada beberapa orang tertentu dapat terjadi hipotensi; hal ini terlihat pada mereka yang me- menit. Karena itu nikotin merupakan racun yang ngalami hiPotensi bila merokok. amat berbahaya dan menyamai sianida dalam ke- cepatan kerjanya. Pertama-tama timbul mual dan SALURAN CERNA. Berlainan dengan efek terha- saiivasi disertai dengan kolik usus, muntah dan dap sistem kardiovaskular, nikotin menyebabkan diare. Selaniutnya timbul keringat dingin, sakit perangsangan parasimpatis pada usus' Tonus usus kepala, pusing, pendengaran dan penglihatan ter- dan peristalsis meninggi, kadang-kadang menye- ganggu,' sertt otot-otot meniadi lemah' Frekuensi babkan muntah. Efek larmakodinamik ini agaknya mendasari kebiasaan merokok sebelum ke kamar iapii meninggi dan tekanan darah naik; nadi pada kecil pada individu tertentu. peimulaan lambat dan akhirnya menJadi cepat' KELENJAR EKSOKRIN. Salivasi yang timbul 'Pupil menunlukkan miosis yang kemudian berubah waktu merokok sebagian diakibatkan oleh iritasi menjadi midriasis' Sebelum kematian yang dapat asap rokok, namun nikotin sendiri menyebabkan terlaOi Oatam beberapa menit, tekanan darah tlrun perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus dan pernapasan menjadi dangkal akibat depresi sentral dan kelumpuhan otot respirasi' disusul penghambatannYa. Tidak ada obat spesilik untuk keracunan niko' 2.2. FARMAKOKINETIK tin, karena itu tindakan mengatasinya bersilat sim- tomatik. Bila diduga racun masih tertinggal dilam- Nikotin dapat diserap dari semua lempat ter' bung, bilas lambung penting sekalidilakukan' Untuk masuk kulit. Keracunan berat dilaporkan terjadi aki- ini iapat dipakai larutan kalium permanganat 1 :

106 Farmakologi dan TerBpi19.0_00 untuk mengoksidasi nikotin, sedangkan zat 3.1. FARMAKODINAMIKalkali tidak dianjurkan karena akan menirigkatkanabsorpsi nikotin. Bila pernapasan buatan dapat dila_ Kerja C6 dan obat-obat lain dalam golongankukan, ada kemungkinan ekskresi melalui ginjal ini pada alat tubuh hampir semuanya Oapat dite_ rangkan dengan penghambatan pada gangiion sim-dapat' mengakhiri keracunan. Tidak dibenarkan patis dan parasimpatis. Hasil penghambatannyamenggunakan obat perangsang sentral untuk bergantung pada tonus otonom lemula; tonusmengatasi depresi napas. yang dominan akan dihambat lebih jelas (TabelINTOKSIKASI KRONIK. Keadaan ini biasanya ter- 8-1). Hyeaknsgamdeiktoantaiukmanadmaelanhgepnroatiohtipekgiaomloenigoanniuimni.jadi pada perokok berat. Dalam asap rokok, nifotin Apatidak diserap dengan sempurna sehingga sebagiankecil saja mencapai aliran darah. Sllain nikotin, umumnya berlaku juga pada obat yang langsung menghambat ganglion lainnya, termasuk trimeta-masih terdapat kira-kira 500 jenis zat kimia yang fan yang saat ini paling sering digunakan di klinik.berefek buruk yang dihasilkan pada pembakarantembakau, diantaranya : piridin, asam_asam yang Tabel 8-1. DOM|NAS| TONUS OTONOM DAN EFEKTy9\"h menguap, bahan-bahan ter dan fenol, CO, PENGHAMBAT GANGLION DI BERBAGAIHCN, dan sebagainya. Bahan-bahan ini tentu me_ ALAT.nambah sitat toksik dari asap rokok. perangsanganterhadap saluran napas menyebabkan plnderitaTyd\"! terserang penyakit saluran napas seperti Tempat Dominasi Efek penghambattaringitis, dan sindrom pernapasan perokok (smo_ jantung tonus otonom ganglionker's rcspiratory syndrome) sehat Frekuensi karsinoma bronkus jelas lebih be_ otot siliar simpatis vasodilatasi,sar pada pecandu rokok dibanding bukan perokok saluran cerna simpatis peningkatan alirandengan perbandingan 1.t : 1. Asap rokok merang- darah dan hipotensisang kelenjar air liur dan mengurangi rasa lapar.Terhadap jantung, merokok Oipat menyebabkan dilatasi,pengumpulanekstrasistol dan takikardi atrium paroksismal darah di vena, penu-pada beberapa penderita; runan alir balik vena,jantung dapat meningkat lrekuensi serangan nyeri penurunan curah pada perokok. Fenyakit jantungBuerger mempunyai hubungan yang amat jelas parasimpatis takikardidengan merokok. Vasokonstriksi perifJr terutama didaerah kulit menyebabkan perasaan dingin dan inimungkin disebabkan oleh efek terhadap ganglion parasimpatis midriasissimpatis. Perangsangan sentral oteh nit<otin Oeiupatremor dan insomnia. Hal yang terakhir ini mungkin parasimpatis sikloplegiaterlihat pada mereka yang merokok banyak sekalipada malam hari. parasimpatis pergerakanber- kurang, konstipasi3. OBAT PENGHAMBAT GANGLTON kandung kemih parasimpatis retensi urin kelenjar liur parasimpatis xerostomia Dalam golongan ini termasuk : heksameto- kelenjar simpatis anhidrosisnium (C6), pentolinium (CS), tetraetilamonium keringat(TEA), klorisondamin, mekamilamin dan trimetafan. SISTEM KARDIoVASKULAR. Arteridan vena di-Berbeda dengan penghambatan oleh nikotin dan dominasi oleh tonus simpatis, sehingga heksame-metakolin, elek penghambatan obat-obat lersebut tonium menghambat lebih nyata ganglion simpatistidak didahului oleh suatu perangsangan. Hambat_ dan menyebabkan vasodilatasi serta penguranganan ini terjadi secara kompetitif dengan menduduki alir balik vena. Tekanan darah dalam sikip berdirireseptor asetilkolin. penglepasan asetilkolin dariujung serat prasinaps tidak diganggu.

Obat ganglion 107dapat menurun dan menimbulkan hipotensi ortos- 3.2. FARMAKOKINETIKtatik. Dalam sikap berbaring, tekanan darah tidakbegitu banyak dipengaruhi. Absorpsi oral dari obat golongan ini sangai Perubahan denyut jantung setelah pemberian tidak teratur karena senyawa-senyawa tersebut ter-penghambat ganglion tergantung tonus semula. golong dalam amonium kuaterner yang sukar mele-Umumnya, lerjadi takikardi ringan karena jantung wati membran sel. Selain itu hambatan pengosong-didominasi tonus parasimpatis. Tetapi bradikardia an lambung dapat memperlambat absorpsi diselingdapat terjadi bila sebelumnya denyut jantung linggi. dengan episode penyerapan dalam jumlah besarPada pengobatan hipertensi dengan C6 umumnya akibat beberapa dosis obat sekaligus masuk ususterjadi takikardi ringan yang timbul sebagai elekkompensasi, sehubungan vasodilatasi yang terjadi. halus dari lambung. Oleh karena itu dosis sukarCurah jantung biasanya berkurang sebagai akibat sekali ditetapkan. Pengecualian untuk ini ialah me-terhambatnya alir balik vena, tetapi pada gagal jan- kamilamin yang diserap secara lengkap oleh usus,tung, curah jantung dapat bertambah akibat berku-rangnya tahanan periler. Selain itu alir balik vena terutama karena sebagian obat ini diekskresi dalamyang sedikit, dapat mengurangi beban pada jantung lumen usus melalui empedu dan diserap kembali. Selain itu mekamilamin bukan suatu amonium kuar-kanan. tener sehingga dapat melewati sawar darah otak Tahanan periler sistemik lotal menurun, peru- dan sawar, uri. Walaupun absorpsi mekamilamin lebih baik, tetap ada bahaya penurunan aktivitasbahan aliran darah dan tahanan periler berbeda usus dengan akibat paralisis usus. Kadar tinggipada masing-masing pembuluh darah. Temperaturkulit meningkat terutama di anggota badan, Penu- mekamilamin terkumulasi di hati dan ginjal danrunan sirkulasi ke otak hanya terjadi bila tekanandarah turun di bawah 60 mmHg. Aliran darah ke otol masa kerjanya relatil lama,rangka tidak berubah. Aliran darah ke alat dalam Sebagian besar obat gangliolitik diekskresidan ginjal menurun disertai peningkatan tahananvaskular ginjal dan penurunan laju liltrasi glomeru- oleh ginjal dalam bentuk asal sehingga akumulasilus. Vasodilatasi oleh trimetalan sebagian diduga dapat timbul pada gagal ginjal.berdasarkan elek langsung terhadap pembuluh 3.3. EFEK SAMPINGdarah. Karena efek larmakodinamiknya yang luas, maka obat ganglionik menimbulkan elek sampingSALURAN CERNA DAN SALURAN KEMIH. Se-kresi lambung jelas berkurang sesudah pengobatan yang sangat mengganggu. Reaksi yang palingdengan C6; begitu juga sekresi pankreas serla airliur. Tonus dan peristalsis lambung, usus kecil serta mengganggu dan mungkin berbahaya ialah hipo-kolon dihambat sehingga keinginan untuk defekasi tensi ortostatik, sembelit dengan kemungkinan ileustidak ada. lni merupakan elek samping yang sangat paralitik dan retensi urin. Hipotensi orlostatik padamengganggu pada pengobatan dengan obat golo- pengobatan hipertensi berat dapat mencetuskanngan ini. Penghambatan ganglion vagal juga me- gagal jantung kiri yang latal. Efek inijuga berbahayangurangi tonus kandung kemih dan menambah ka- pada penderita insulisiensi koroner dan ginjal, Hipo-pasitasnya sehingga teriadi retensi urin dan kesu- tensi ortostatik demikian beratnya sehingga hampir tidak memungkinkan pemberian penghambat gang-karan berkemih. lion pada penderita yang berobat jalan.EFEK LAIN. Pupil umumnya akan mengalami mid- Elek samping lain yang lebih ringan ialah mid-riasis karena tonus parasimpatis yang lebih domi- riasis dan kesukaran akomodasi, mulut kering, im-nan dalam pengaturan lebar pupil. Pada pengobat- potensi, sukar berkemih, obstipasi diseling denganan dengan heksametonium, hasilnya ialah suatu diare, mual, anoreksia dan sinkop. Gejala-gejala inimidriasis yang moderat. Kelenjar keringat diham-bat, dan pada dosis yang lebih besar, terlihat juga biasanya berkurang bila pengobalan diteruskan, atau diberi obat adrenergik atau kolinergik, tergan-elek kurarilorm terhadap sambungan saraf-otot. Tri- lung dari elek otonom mana yang dihambat. Hal inimetalan dapat menyebabkan penglepasan hista- mungkin karena penghambatan terjadi di ganglion sehingga sel elektor masih dapat dirangsang. Bia-min sehingga harus digunakan dengan hati-hati sanya elek obat adrenergik atau kolinergik justrupada pasien alergi. menjadi sangat jelas karena penghambatan gang- lion merupakan sualu denervasi. Jadi epinelrin da-

a108 Farmakolqi dan Terapipat mengatasi efek hipotensi dari C6 dengan lebih aman. Satu-satunya indikasi penghambat ganglion dalam hipertensi ialah pada acute dis-mudah, dan karbakol dapat menghilangkan gejala sectlng aorta aneurlsm. Pada gangguan ini peng-obstipasi. hambat ganglion tidak saja menurunkan tekanan 3.4. SEDIAAN, DAN POSOLOGI darah tetapi juga menghambat refleks simpatis danMekamilamin klorida hanya lerdapat dalam ben- dengan demikian mengurangi peningkatan tekanantuk tablet 2,5 mg dan 10 mg. Dosis permulaan di tempat lesi. Dalam situasi tersebut trimetafanadalah dua kali 2,5 mg sehari, yang sesudah 48 jamditambah sampai tercapai efek yang diingini. diberikan 0,3-3 mg/menit sambil dipantau tekananTrimetafan kamsilat tersedia sebagai suntikan 50 darah penderita.mg/ml dengan masa kerjanya kira-kira 10 menit. lndikasi lain ialah untuk mengontrol tekananObat ini \"diberikan dengan cara tetes intravena darah dalam rangka mengurangi perdarahan se- waktu pembedahan sebagai pengganti atau dalamsebagai larutan 0,1% dalam 5% dekstrose. kombinasi dengan natrium nitroprusid, karena be- berapa pasien resisten terhadap obat yang disebut 3.5. tNDtKASt belakangan. Kegunaan penghambat ganglion sebagai obat Trimetafan dapat digunakan untuk mengatasiantihipertensi termasuk krisis hipertensi sudah hiperrefleksi otonom sehubungan dengan keru-usang dan telah digantikan oleh obat-obat yang sakan medula spinalis bagian atas yang disertai aktivitas simpatis berlebihan. Hiperrelleksi otonom umumnya lerjadi akibat distensi kandung kemih se- hubungan dengan kateterisasi dan irigasi kandung kemih, sistoskopi atau reseksi prostat lransuretral. Karena inhibisi refleks secara sentral tidak ada, refleks spinal menjadi dominan.