VII. Obat yang Mempengaruhi

380 Farmakologi dan TerapiVII. OBAT YANG MEMPENGARUHI METABOLISME ELEKTROLIT DAN KONSERVASI AIR 25. DIURETIK DAN ANTIDIURETIK Sunaryo1. Diuretik 1.7. Pengobatan dengan diuretik 1.1. Diuretik osmotik 2. Obat yang mempengaruhi konservasi air 1.2. Penghambat karbonik anhidrase 1.3. Benzotiadiazid 2.1. ADH 1.4. Diuretik hemat kalium 2.2. Benzotiadiazid 1.5. Diuretik kuat 2.3. Penghambat sintesis prostaglandin 1.6. Xantin 1. DIURETIK 1.1. DIURETIK OSMOTIK Diuretik ialah obat yang dapat menambah ke- lstilah diuretik osmotik biasanya dipakai untukcepatan pembentukan urin. lstilah diuresis mem- zat bukan elektrolit yang mudah dan cepat dieks-punyai dua pengertian, pertama menunjukkan ada- kresi oleh ginjal. Suatu zat dapat bertindak sebagainya penambahan volume urin yang diproduksi danyang kedua menunjukkan jumlah pengeluaran (ke- diuretik osmotik apabila memenuhi 4 syarat : (1 )hilangan) zal-zal terlarut dan air. Fungsi utama diu- difiltrasi secara bebas oleh glomerulus; (2) tidakretik adalah untuk memobilisasi cairan udem, yang atau hanya sedikit direabsorpsi sel tubuli ginjal; (3)berarti mengubah keseimbangan cairan sedemi- secara larmakologis merupakan zat yang inert; dankian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali (4) umumnya resisten terhadap perubahan-peru-menjadi normal. bahan metabolik. Dengan sifat-sifat ini, maka diure- Pengaruh diuretik terhadap ekskresi zat ter-larut penting artinya untuk menentukan tempat kerja tik osmotik dapat diberikan dalam jumlah cukupdiuretik dan sekaligus untuk meramalkan akibatpenggunaan suatu diuretik, Secara umum diuretik besar sehingga turut menentukan derajat osmola-dapat dibagi menjadi dua golongan besar yaitu : ritas plasma, liltrat glomerulus dan cairan tubuli.(1) diuretik osmotik; (2) penghambat mekanismetransport elektrolit di,.dalam tubuli ginjal. Contoh golongan obat ini adalah manitol, urea, Obat yang dapat menghambat transport elek- gliserin, isosorbid. Adanya zat tersebut dalam cair-trolit di tubuli ginjal ialah : (1) penghambat karbonik an tubuli, meningkatkan tekanan osmotik, sehinggaanhidrase; (2) benzotiadiazid; (3) diuretik hemat jumlah air dan elektrolit yang diekskresi bertambahkalium; dan (4) diuretik kuat. Xantin yang juga ber- besar. Tetapi untuk menimbulkan diuresis yangefek diuretik tidak dibahas di sini karena kegunaan- cukup besar, diperlukan dosis diuretik osmotik yangnya sebagai diuretik telah terdesak oleh diuretik tinggi.yang lebih kuat. Uraian mengenai xantin dapat di-lihat pada Bab 16. Tempat dan cara kerja diuretik Manitol paling sering digunakan diantara obatdapat dilihat pada Gambar 25-1 dan Tabel 25-1. ini, karena manitol tidak mengalami metabolisme dalam badan dan hanya sedikit sekali direabsorpsi tubuli bahkan praktis dianggap tidak direabsorpsi. Manitol harus diberikan secara lV, jadi obat ini tidak praktis untuk pengobatan udem kronik. Pada pen- derita payah jantung pemberian manitol berbahaya,

Diuretik dan Antidiuretik 381 Tabel 25-1. TEMPAT DAN CARA KERJA DIURETIK Obat' Tempat kerja utama Cara keriaDiuretik osmotik (1) Tubuli proksimal (2) Ansa Henle Penghambatan reabsorpsi natrium dan alrPenghambat enztmkarbonik anhidrase (3)Duktus Koligentes melalui daya osmotiknYa.TiazidDiuretik hemat Tubuli Proksimal Penghambatan reabsorpsi natrium dan airkalium Hulu tubuli distal oleh karena hipertonisitas daerah medulaDiuretik kuat Hilir tubuli distal dan duktus koligentes daerah korteks menurun. Ansa Henle bagian asenden Penghambatan reabsorpsi natrium dan air pada bagian dengan ePitel tebal akibat adanya papillary wash out, kecepatan aliran filtrat yang tinggi, atau adanya laktor lain. Penghambatan terhadap reabsorpsi bikarbonat. Penghambatan terhadap reabsorpsi natrium klorida. Penghambatan reabsorpsi natrium dan sekresi kalium dengan ialan antagonisme kompetitit (spironolakton) atau secara langsung (triamteren dan amilorid). Penghambatan terhadap transport elektrolit Natrium, Kalium, Klorida.karena volume darah yang beredar menlngkat se- cairan ekstrasel, sehingga secara tidak diharapkanhingga memperberat kerja jantung yang telah akan terjadi penambahan jumlah cairan ekstrasel.gagal. Hal ini tentu berbahaya bagi penderita payah jan- tung. Kadang-kadang manitol juga dapat menim- Diuretik osmotik terutama bermanfaat pada bulkan reaksi hiPersensitif.pasien oliguria akut akibat syok hipovolemik yangtelah dikoreksi, reaksi transfusi atau sebab lain Urea lebih bersifat iritatif terhadap jaringanyang menimbulkan nekrosis tubuli, karena dalam dan dapat menimbulkan trombosis atau nyeri bilakeadaan ini obat yang kerjanya mempengaruhi terjadi ekstravasasi.fungsi tubuli tidak efektif. Gliserin dimetabolisme dalam tubuh dan da- Manitol digunakan misalnya untuk : (1 ) profi- pat menyebabkan hiperglikemia dan glukosuria.laksis gagal ginjal akut, suatu keadaan yang dapat Pemberian diuretik osmotik sering menimbulkantimbul akibat operasi jantung, luka traumatik berat, sakit kepala, mual dan muntah.atau tindakan operatif dengan penderita yang jugamenderita ikterus berat; (2) menurunkan lekanan SEDIAAN DAN POSOLOGImaupun volume cairan intraokuler atau cairan sere- Manitol. Untuk suntikan intravena digunakan larut-brospinal. Dengan meninggikan tekanan osmotik an5-25% dengan volume antara 50-1 .000 ml. Dosisplasma, maka air dari kedua macam cairan di atas untuk menimbulkan diuresis ialah 50-200 g yang diberikan dalam cairan infus selama 24iam denganakan berdifusi kembali ke plasma dan ke dalam kecepatan infus sedemikian, sehingga diperoleh diuresis sebanyak 30-50 ml per jam' Untuk pende-ruangan ekstrasel. rita dengan oliguria hebat diberikan dosis percoba- an yaitu 200 mg/kgBB yang diberikan melalui infusEFEK NONTERAPI selama 3-5 menit, Bila dengan 1-2 kali dosis per' cobaan diuresis masih kurang dari 30 ml per jam Manitol didistribusi ke cairan ekstrasel, olehkarena itu pemberian larutan manitol hipertonisyang bedebihan akan meningkatkan osmolaritas

382 Farmakologi dan TerapiMedula- Luar 1. Asetazolamid ADH - Hormon antidiuretik PTH - Hormon paratiroid 2. Diuretik osmotik 3. Diuretik kuat 4. Tiazid 5. Diuretik hemat K 6. Antagonis ADH. Gambar 2$'1. Tempat keria diuretik pada tubulus ginlal

Diuretik dan Antidiu reti k 383 dalam 2- 3 jam, maka status pasien harus di eva- pankreas, mukosa lambung, mata, eritrosit dan luasi kembali sebelum pengobatan dilanjutkan. SSP, tetapi tidak terdapat dalam plasma. Untuk mencegah gagal ginjal akut pada tin- Dalam tubuh, H2CO3 berada dalam keseim- dakan operasi atau untuk mengatasi oliguria, dosis bangan dengan ion H+ dan HCO3- yang sangat total manitol untuk orang dewasa ialah 50-100 g. penting dalam sistem bufer darah. lon ini juga pen- ting pada proses reabsorpsi ion tetap dalam tubuli Untuk menurunkan tekanan intrakranial yang ginjal, sekresi asam lambung dan beberapa proses meninggi, menurunkan tekanan intraokuler pada lain dalam tubuh. Sebenarnya, tanpa enzim lerse- serangan akut glaukoma kongestif atau sebelum but reaksi di atas dapat berjalan, tetapi sangat lam- operasi mata, digunakan manitol 'l ,5-2 g/kgBB se- bat. bagai larutan 15-2O%, yang diberikan melalui infus selama 30-60 menit. Karbonik anhidrase merupakan protein de- ngan berat molekul kira- kira 30.000 dan mengan- Manitol dikontraindikasikan pada penyakit gin- dung satu atom Zn dalam setiap molekul. Enzim ini dapat dihambat aktivitasnya oleh sianida, azida,jal dengan anuria; kongesti atau udem paru yang dan sulfida. Derivat sulfonamid yang juga dapat berat, dehidrasi hebat dan perdarahan intrakranial menghambat kerja enzim ini adalah asetazolamid dan diklorofenamid. Yang akan dibicarakan di sini kecuali bila akan dilakukan kraniotomi. lnfus manitol hanyalah asetazolamid, karena banyak digunakanharus segera dihentikan bila terdapat tanda{anda dalam klinik.gangguan fungsi ginjal yang progresit, payah jan-lung atau kongesti paru. FARMAKODINAMIK. Efek farmakodinamik yang utama dari asetazolamid adalah penghambatanUrea. Suatu kristal putih dengan rasa agak pahit karbonik anhidrase secara nonkompetitif. Akibat-dan mudah larut dalam air. Sediaan intravena me- nya terjadi perubahan sistemik dan perubahan ter-ngandung urea sampai 30% dalam dekstrose 5% batas pada organ tempat enzim tersebut berada.(iso-osmotik) sebab larutan urea murni dapat me-nimbulkan hemolisis. Pada tindakan bedah saraf, Ginjal. Untuk menimbulkan penghambatan efekurea diberikan intravena dengan dosis 1-1 ,5 g/kgBB. Sebagai diuretik, urea potensinya lebih le- fisiologis yang nyata, lebih dari 99% aktivitas enzimmah dibandingkan dengan manitol, karena hampir tersebut harus dihambat. Sekresi H* oleh sel tubuli50% senyawa urea ini akan direabsorpsi oleh tubuli berkurang karena pembentukan H* dan HCO3-ginjal. yang berkurang dalam sel tubuli, sehingga pertu-Gliserin. Diberikan per oral sebelum suatu tindakan karan Na* oleh H* terhambat. Hal ini mengakibat-optalmologi dengan tujuan menurunkan tekananintraokuler. Efek maksimal terlihat 1 jam sesudah kan meningkatnya ekskresi bikarbonat, natrium danpemberian obat dan menghilang sesudah 5 jam. kalium melalui urin sehingga urin menjadi alkalis.Dosis untuk orang dewasa yaitu 1-1,5 g/kgBB da- Bertambahnya ekskresi kalium disebabkan olehlam larutan 50 atau 75%. Gliserin ini cepat dimeta-bolisme, sehingga efek diuresisnya relatif kecil. pertukaran Na* dengan K* menjadi lebih aktif,lsosorbid. Diberikan secara oral untuk indikasi menggantikan pertukaran dengan H+. Meningkat-yang sama dengan gliserin. Efeknya juga sama,hanya isosorbid menimbulkan diuresis yang lebih nya ekskresi elektrolit menyebabkan bertambahnya ekskresi air.besar daripada gliserin, tanpa menimbulkan hiper-glikemia. Dosis berkisar antara 1-3 g/kgBB, dan Susunan cairan plasma. Dengan bertambahnyadapat diberikan 2-4 kali sehari. ekskresi bikarbonat dan ion tetap (fixed ian) dalam urin, terutama Na+, maka kadar ion-ion ini dalam1.2. PENGHAMBAT KARBONIK ANHIDRASE cairan ekstrasel menurun, sehingga terjadi asidosis metabolik. Karena kerjanya melalui peningkatanKarbonik anhidrase adalah enzim yang meng- ekskresi bikarbonat dan kation, maka besarnya efek diuresis tergantung dari kadar ion tersebul dalamiknaitatelirsdisapraetakasnitaCrOa zla+inHd2aOla=m-sel HzCOg. Enzim plasma. Pada alkalosis metabolik, kadar ion bikar- korteks renalis, bonat dalam plasma meninggi dan ion klorida me- nurun (karena adanya chloride sh/t), dalam keada- an ini efek diuresis asetazolamid makin kuat. Hal yang sebaliknya terjadi dalam keadaan asidosis metabolik,

384 Farmakologi dan Terapi Bila pada penderita dengan udem diberikan tubuh ditentukan oleh ada tidaknya enzim karbonikasetazolamid jangka lama, maka dapat terjadi asi- anhidrase dalam sel yang bersangkutan dan dapatdosis metabolik sehingga efek asetazolamid makin tidaknya obat itu masuk ke dalam sel. Asetazolamidlemah; Selain ion bikarbonat agaknya kadar kalium tidak dimetabolisme dan diekskresi dalam bentukjuga penting dalam menentukan efek diuresis aset- utuh melalui urin.azolamid, karena pada alkalosis ekstrasel yang su- EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI. ln-dah disertai hipokalemia, efek diuresis obat ini juga toksikasi asetazolamid jarang terjadi. Pada dosiskurang. tinggi dapat timbul parestesia dan kantuk yang te- rus-menerus. Asetazolamid mempermudah pem- Asetazolamid memperbesar ekskresi K*, te- bentukan batu ginjal karena berkurangnya ekskresitapi efek ini hanya nyata pada permulaan terapi sitrat; kadar kalsium dalam urin tidak berubah atausaja, sehingga pengaruhnya terhadap keseimbang- meningkat.an kalium tidak sebesar pengaruh tiazid. Reaksi alergi yang jarang terjadi berupa de-Mata. Dalam cairan bola mata banyak sekali terda-pat enzim karbonik anhidrase dan bikarbonat. Pem- mam, reaksi kulit, depresi sumsum tulang dan lesiberian asetazolamid baik secara oral maupun pa-renteral, mengurangi pembentukan cairan bola renal mirip reaksi terhadap sulfonamid.mata disertai penurunan tekanan intraokuler se- Seperti tiazid, obat ini dapat menyebabkanhingga asetazolamid berguna dalam pengobatanglaukoma. Efek ini mungkin disebabkan oleh peng- disorientasi mental pada penderita sirosis hepatis.hambatan terhadap karbonik anhidrase. Hal ini mungkin disebabkan oleh amoniak yangSusunan saraf pusat. Telah lama diketahui bahwa biasanya disekresi ke dalam urin masuk ke darahkeadaan asidosis dapat mengurangi timbulnya se-rangan epilepsi, dalam klinik keadaan ini dicapai karena tidak adanya H* yang terbentuk dalam seldengan memberikan diet ketogenik pada penderita. tubuli. Biasanya H+ tersebut bergabung denganKarena asetazolamid dapat menimbulkan asidosis NH3 membentuk NH++ yang berguna untuk menu- kar ion tetap dalam cairan tubuli. Hati tidak mampudan SSP banyak mengandung karbonik anhidrase, mengubah amoniak yang terlalu banyak menjadimaka diduga bahwa obat ini dapat dipakai meng- urea dan amoniak inilah yang menyebabkan dis-obati penyakit epilepsi. Dugaan ini ternyata benar, orientasi mental. Karena itu asetazolamid dikontra-tetapi rupanya elek pengurangan serangan epilepsi indikasikan pada sirosis hepatis.tersebut bukan hanya disebabkan penghambatan Asetazolamid sebaiknya tidak diberikan se-karbonik anhidrase tetapl juga oleh adanya efek lama kehamilan, karena pada hewan coba obat inilangsung pada SSP. Gejala susunan saraf pusat dapat menimbulkan efek teratogenik.yang sering timbul pada penggunaan asetazolamidadalah somnolen dan parestesia. INDIKASI. Penggunaan asetazolamid yang utama ialah untuk menurunkan tekanan intraokulei pada Pernapasan. Asetazolamid kurang mempe- penyakit glaukoma. Asetazolamid berguna meng-ngaruhi aktivitas karbonik anhidrase di eritrosit se- atasi paralisis periodik bahkan yang disertai hipo-hingga pengaruh langsung terhadap pernapasan kalemia. Diduga asidosis yang timbul setelah pem-tidak ada. berian asetazolamid, akan meningkatkan kadar K+ ekstrasel setempat pada mikrosirkulasi otot. Aseta-FARMAKOKINETIK. Asetazolamid mudah diserap zolamid juga efektif untuk mengurangi gejala acutemelalui saluran cerna, kadar maksimal dalam darahdicapai dalam 2 jam dan ekskresi melalui ginjal mountain sickness.sudah sempurna dalam 24 jam. Obat ini mengalami Asetazolamid jarang digunakan sebagai diu-proses sekresi aktif oleh tubuli dan sebagian direab-sorpsi secara pasif. Asetazolamid terikat kuat pada retik, tetapi dapat bermanfaat untuk alkalinisasi urinkarbonik anhidrase, sehingga terakumulasi dalam sehingga mempermudah ekskresi zat organik yangsel yang banyak mengandung enzim ini, terutama bersifat asam lemah. Walaupun asam salisilat me-sel eritrosit dan korteks ginjal. Obat penghambat rupakan zat organik yang bersifat asam lemah, ase-karbonik anhidrase tidak dapat masuk ke dalam eri- tazolamid tidak dianjurkan untuk mengatasi intoksi-trosit, jadi efeknya hanya terbatas pada ginjal saja. kasi asam salisilat, sebab kedua obat ini menyebab-Distribusi penghambat karbonik anhidrase dalam kan asidosis. Sedangkan obat gangliolitik yang ber- sifat basa lemah organik akan dihambat ekskresi- nya, sehingga akan terjadi potensiasi bila diberikan bersama dengan asetazolamid pada penderita hipertensi.

Diuretik dan Antidiuretik 385SEDiAAN DAN POSOLOGI. Asetazolamid terse- sida. Golongan ini biasa disebut sebagai benzo-dia dalam bentuk tablet 125 mg dan 250 mg untuk tiadiazid atau tiazid saja, dengan rumus kimiapemberian oral. Dosis antara 250-500 mg per kali, sebagai tertera pada Gambar 25-2. Perubahandosis untuk chronic simple glaucoma yaitu 250- pada R2, Rs dan Ro akan membentuk berbagai1.000 mgj per hari. Natrium asetazolamid untuk senyawa tiazid. Hubungan antara struktur dan ak- tivitasnya ternyata amat kompleks dan dipengaruhipemberian parenteral hendaknya diberikan satu kali berbagai faktor fisiologik maupun farmakokinetik. Beberapa senyawa ternyata dapat menimbulkansehari, kecuali bila dimaksudkan untuk menimbul- hiperglikemia dan efek ini ditentukan oleh strukturkan asidosis metabolik maka obat ini diberikan se- yang berbeda dari struktur yang menentukan dayatiap 8 jam. Tetapi sediaan ini tidak terdapat di lndo- diuresisnya.nesia, demikian juga sediaan yang berbentuk sirup. H Dosis dewasa untuk acute mountain stcknessyailu2 kali sehari 250 mg, dimulai 3-4 hari sebelum \",,.*:ry;,'(mencapai ketinggian 3.000 m atau lebih, dan dilan-jutkan untuk beberapa waktu sesudah dicapai ke- G a m ba r 25-2. Be nzoli adiazidtinggian tersebut. Dosis untuk paralisis periodik yang bersifatfamilier (familial periodic paralysis) yaitu 250-750mg sehari dibagi dalam 2 atau 3 dosis; sedangkanuntuk anak-anak 2 atau 3 kali sehari 125 mg. Diklorolenamid dalam tablet 50 mg, efek opti-mal dapat dicapai dengan dosis awal 200 mg sehari,serta metazolamid dalam tablet 25 mg dan 50 mgdan dosis 100-300 mg sehari, tidak terdapatdipasaran. 1.3. BENZOTIADIAZID Senyawa tiazid menunjukkan kurva dosis- efek yang sejajar dan daya kloruretik maksimalSEJARAH yang sebanding. lni menunjukkan bahwa cara ker- Sintesis golongan ini merupakan hasil dari janya sama. Jadi perbedaan hanya dalam dosis danpenelitian zat penghambat enzim karbonik an- bukan dalam efek diuretik maksimalnya. Beberapahidrase. Komposisi yang terbentuk setelah pem- diuretik sulfonamid yang strukturnya sama sekaliberian obat ini ternyata mengandung banyak ion berbeda dengan tiazid, menunjukkan efek farmako-klorida, efek sangat berbeda dengan senyawa in- logi yang sama dengan tiazid. Senyawa-senyawa tersebut ialah klortalidon, kuinetazon dan indapa-duknya yaitu benzen disulfonamid. Penelitian lebih mid.lanjut menunjukkan bahwa benzotiadiazid ber-efeklangsung terhadap transport Na* dan Cl' di tubuli FARMAKODINAMIKginjal, lepas dari efek penghambatannya terhadapenzim karbonik anhidrase. Efek farmakodinamik tiazid yang utama ialah meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejum- Prototipe golongan benzotiadiazid ialah kloro- lah air. Efek natriuresis dan kloruresis ini disebab-tiazid, yang merupakan obat tandingan pertama go- kan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsilongan Hg-organik, yang telah mendominasi diure- elektrolit pada hulu tubuli distal (eaily distaltubule).tik selama lebih dari 30 tahun. Farmakologi diuretik Berbeda dengan diuretik penghambat karbonik an-golongan Hg organik ini dapat dilihat pada edisi 2. hidrase, perubahan keseimbangan asam-basaKIMIA DAN HUBUNGAN ANTARA STRUKTUR dalam tubuh tidak mempengaruhi efek diuretikDAN AKTIVITAS tiazid. Sebagian besar senyawa benzotiadiazid me- Derivat tiazid memperlihatkan efek pengham-rupakan analog dari 1 ,2,4-benzo-tiadiazin-1 ,1-diok- batan karbonik anhidrase dengan potensi yang ber- beda-beda. Zal yang aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang mencukupi,

Farmakologi dan Terapi memperlihatkan efek sama seperti aselazolamid tubuli proksimal; (2) tiazid mungkin sekali meng- dalam ekskresi bikarbonat (lihat efek asetazola- hambat ekskresi asam urat oleh tubuli. peninggian mid). Agaknya elek penghambatan karbonik an- kadar asam urat ini kurang begitu berarti karena hidrase ini tidak berarti secara klinis. Elek peng- insidens serangan akut gout terutama berhubungan hambatan enzim karbonik anhidrase di luar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di dengan kadar asam urat dalam plasma sebelum sel lain. pengobatan dengan tiaz.id. Pada penderita hipertensi, tiazid menurunkan Ekskresi yodida dan bromida secara kualitatif tekanan darah bukan saja karena efek diuretiknya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol sama dengan ekskresi klorida. Diuretik yang me- sehin g ga terjadi vasodilatasi. nyebabkan kloruresis juga akan meningkatkan eks- kresi kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian Pada penderita diabetes insipidus, tiazid jus- semua obat yang bersifat kloruresis dapat diguna- tru mengurangi diuresis. Mekanisme antidiuretiknya kan untuk menanggulangi keracunan bromida. Se- belum diketahui dengan jelas dan efek ini kita jum- lain itu, penggunaan diuretik yang berkepanjangan pai baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun dapat meningkatkan ekskresi yodida dengan akibat yang disebabkan oleh kerusakan hipofisis posterior. dapat terjadinya deplesi yodida yang ringan. Berbe- da dengan natriuretik lain, tiazid menurunkan eks- FUNGSI GINJAL. Tiazid dapat mengurangi kece- kresi kalsium sampai 40o/o,karenatiazid tidak dapat patan filtrasi glomerulus, terutama bila diberikan menghambat reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli dis- secara intravena. Efek ini mungkin disebabkan oleh tal. Ekskresi Mg** meningkat, sehingga dapat me- pengurangan aliran darah ginjal. Namun berkurang_ nyebabkan hipomagnesemia. nya filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap CAIRAN EKSTRASEL. Tiazid dapat meninggikan efek diuretik tiazid, dan hanya mempunyai arti klinis ekskresi ion K+ terutama pada pemberian jangkabila lungsi ginjal memang sudah kurang. Seperti ke-banyakan asam organik lain, tiazid disekresi secara pendek, dan mungkin efek ini menjadi kecll bilaaktif oleh tubuli ginjal bagian proksimal. Sekresi ini penggunaannya berlangsung dalam jangka pan-dapat berkurang dengan adanya antagonis kom-petitil misalnya probenesid. Dalam keadaan terten- jang. Ekskresi natrium yang berlebihan tanpa diser- tai jumlah air yang sebanding, dapat menyebabkantu, probenesid dapat menghambat efek diuresis hiponatremia dan hipokloremia, terutama bila pen- derita tersebut mendapat diet rendah garam. Na-tiazid; hal ini menandakan bahwa untuk menimbul- mun demikian secara keseluruhan golongan tiazidkan efek diuresis tiazid harus ada di dalam cairan cenderung menimbulkan gangguan komposisi cair-tubuli. an ekstrasel yang lebih ringan dibandingkan de- ngan diuretik kuat, karena intensitas diuresis yang Tempat kerja utama tiazid adalah dibagian ditimbulkannya relatil lebih rendah.hulu tubuli (early distal tubules) distal. Seperti dike-tahui mekanlsme reabsorpsi Na* di tubuli distal FARMAKOKINETIKmasih belum jelas benar, maka demikian pula carakerja tiazid. Laju ekskresi Na* maksimal yang ditim- Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik se- kali. Umumnya efek obat tampak setelah satu jam.bulkan oleh tiazid relatif lebih rendah dibandingkan Klorotiazid didistribusi ke seluruh ruang ekstraseldengan apa yang dicapai oleh beberapa diuretik dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat ini hanyalain, hal ini disebabkan g0% Na* dalam cairan filtrat ditimbun dalam jaringan ginjal saja. Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli prok-telah direabsorpsi lebih dahulu sebelum ia men- simal ke dalam cairan tubuli. Jadi bersihan ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudahcapai tempat kerja tiazid. diekskresi dari badan. Bendrollumetiazid, politiazid, dan klortalidon mempunyai masa kerja yang lebih Elek kaliuresis disebabkan oleh bertambah- panjang karena ekskresinya lebih lambat.nya natriuresis sehingga pertukaran antara Na+ dan Klorotiazid dalam badan tidak mengalami perubahan metabolik, sedang politiazid sebagianK* yang menjadi lebih aktil pada tubuli distal. Harusdiingat bahwa pada penderita dengan udem per- dimetabolisme dalam badan.tukaran Na* dengan K+ menjadi lebih aktif karenasekresi aldosteron bertambah. Pada manusia tiazid menghambat ekskresiasam urat sehingga kadarnya dalam darah me-ningkat. Ada 2 mekanisme yang terlibat dalam halini : (1 ) tiazid meninggikan reabsorpsi asam urat di

Diu retik d an Antid iu retikEFEK SAMPING retik hemat kalium pada penderita yang juga men- lntoksikasi dalam klinik jarang terjadi, biasa- dapat pengobatan digitalis untuk mencegah timbul-nya reaksiyang timbul disebabkan oleh reaksi alergiatau karena penyakitnya sendiri. Telah dibuktikan nya hipokalemia yang memudahkan terjadinyapada hewan coba bahwa besarnya dosis toksik intoksikasi digitalis. Hasil yang baik juga didapatbeberapa kali dosis terapi. Reaksi yang telah dila-porkan adalah berupa kelainan kulit, purpura, der- pada pengobatan tiazid untuk udem akibat penyakitmatitis disertai fotosensitivitas dan kelainan darah. hati dan ginjal kronis. Pada penggunaan lama dapat timbul hiper- Tiazid merupakan salah satu obat pentingglikemia, terutama pada penderita diabetes yang pada pengobatan hipertensi, baik sebagai obatlaten. Ada 3 faktor yang menyebabkan hal ini dan tunggal atau dalam kombinasi dengan obat hiper-telah dapat dibuktikan pada tikus yaitu berkurang- tensi lain (lihat Bab 22).nya sekresi insulin terhadap peninggian kadar glu-kosa plasma, meningkatnya glikogenolisis, dan ber- Pemberian tiazid pada penderita gagal jan-kurangnya glikogenesis. tung atau hipertensi yang disertai gangguan Tiazid dapat menyebabkan peningkatan ka- fungsi ginjal harus dilakukan dengan hati- hatidar kolesterol dan trigliserid plasma dengan meka-nisme yang tidak diketahui, tetapi tidak jelas apakah sekali, karena obat ini dapat memperhebat ganggu-ini meninggikan risiko terjadinya aterosklerosis. an tersebut akibat penurunan kecepatan filtrasi glo- merulus dan hilangnya natrium, klorida dan kalium Kadar natrium, kalium, klorida dan bikarbonat yang terlalu banyak. Pengobatan lama udem kronikplasma sebaiknya diperiksa secara berkala pada dengan obat ini, hendaknya diberikan dalam dosispenggunaan tiazid jangka lama walaupun perubah- yang cukup untuk mempertahankan berat badanannya tidak menonjol. Kehilangan kalium lebihlanjut misalnya pada keadaan diare, muntah-mun- tanpa udem. Penderita jangan terlalu dibatasitah atau anoreksia harus segera diatasi karena makan garam.dapat memperbesar bahaya intoksikasi digitalis, Penderita yang tidak responsif terhadap suatumemungkinkan terjadinya koma hepatikum pada jenis tiazid, kadang-kadang dapat diobati denganpenderita sirosis hepatis dan parese atau paralisis jenis tiazid lain. Hal ini umumnya disebabkan ka-otot skelet. Kombinasi tetap tiazid dengan KCI tidak rena potensi antar jenis tiazid berbeda- beda. Adadigunakan lagi karena menimbulkan iritasi lokal di baiknya sesekali pengobatan diseling dengan diu-usus halus. Suplemen KCI sebagai sediaan ter- retik lain, misalnya diuretik antagonis aldosteron.pisah atau pemberian tiazid bersama diuretik hematkalium dapat mencegah hipokalemia. Golongan tiazid juga digunakan untuk peng- obatan diabetes insipidus terutama yang bersifat Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh nefrogen dan hiperkalsiuria pada penderita de-tiazid, mungkin karena tiazid langsung mengurangi ngan batu kalsium pada saluran kemih.aliran darah ginjal. Gangguan pembentukan H+ me-nyebabkan amoniak tidak dapat diubah menjadi ion POSOLOGIamonium dan memasuki darah, ini merupakan Sediaan dan dosis golongan tiazid dapat di- lihat pada Tabel 25-2.salah satu faktor penyebab terjadinya depresi men-tal dan koma pada penderita sirosis hepatis. Suatu 1.4. DIURETIK HEMAT KALIUMreaksi idiosinkrasi yang jarang sekali timbul sepertihepatitis kolestatik, telah dilaporkan. Yang tergolong dalam kelompok ini ialah anta-INOIKASI gonis aldosteron, triamteren dan amilorid. Elek diuretiknya tidak sekuat golongan diuretik kuat. Tiazid merupakan diuretik terpilih untuk peng-obatan udem akibat payah jantung ringan sampai ANTAGONIS ALDOSTERONsedang, Ada baiknya bila dikombinasi dengan diu- Aldosteron adalah mineralokortikoid endo- gen yang paling kuat. Peranan utama aldosteron ialah memperbesar reabsorpsi natrium dan klorida di tubuli serta memperbesar ekskresi kalium. Jadi pada hiperaldosteronisme, akan terjadi penurunan

Diu retik dan Antidiu rctikTabel 25-2. SEDIAAN DAN DOSIS TIAZID OAN SENYAWA SEJENISKlorotiazid Sediaan Dosis Lama kerjaH idroklorotiazid (mg/hari) 0am)H idroflum etiazid tablet 250 dan 500 mgBendrollu metiazid tablet 25 dan 50 mg 500 - 2000 6-12Politiazid tablet 50 mg 6-12Benztiazid tablet 2,5; 5 dan 10 mg -25 't00 6-12Siklotiazid tablet 1, 2 dan 4 mg 6-12Metiklotiazid tablet 50 mg 25- 200 24-48Klortalidon tablet 2 mg 6-12Kuinetazon tablet 2,5 dan 5 mg 5- 20 18-24lndapamid tablet 25, 50 dan 100 mg 1- 4 tablet 50 mg -50 200 24 tablet 2,5 mg 1- 2 -2,5 10 24-72 -25 100 18-24 -50 200 24-36 2,5- 5kadar kalium dan alkalosis metabolik karena reab- sirkulasi enterohepatik dan metabolisme lintas per-sorpsi HCO3- dan sekresi H* yang bertambah. tama. lkatan dengan protein cukup tinggi. Metabolit utamanya, kanrenon, memperlihatkan aktivitas an- Keadaan dan tindakan yang dapat menyebab- tagonis aldosteron dan turut berperan dailam ak-kan bertambahnya sekresi aldosteron oleh korteks tivitas biologik spironolakton. Kanrenon mengalami interkonversi enzimatik menjadi kanrenoat yangadrenal adalah sekresi glukokortikoid yang me- tidak aktif.ninggi misalnya pembedahan, rasa takut, traumafisik dan perdarahan, asupan kalium yang tinggi, EFEK SAMPING. Elek toksik yang utama dari spi-asupan natrium yang rendah, bendungan pada ronolakton adalah hiperkalemia yang sering terjadivena kava inferior, sirosis hepatis, nefrosis dan bila obat ini diberikan bersama- sama dengan asup-payah jantung akan meningkatkan sekresi aldoste- an kalium yang berlebihan. Tetapi elek toksik iniron tanpa peningkatan sekresi glukokortikoid. Ke- dapat pula terjadi bila dosis yang biasa diberikan bersama dengan tiazid pada penderita denganadaan tersebut di atas sering disertai adanya udem, gangguan fungsi ginjal yang berat.sehingga pemberian antagonis aldosteron yaitu spi-ronolakton sebagai diuretik sangat bermanfaat. Efek samping lain yang ringan dan reversibel Mekanisme kerja antagonis aldosteron adalah diantaranya ginekomastia, efek samping mirippenghambatan kompetitif terhadap aldosteron. lniterbukti dari kenyataan bahwa obat ini hanya efektif androgen dan gejala saluran cerna.bila terdapat aldosteron baik endogen ataupun ek-sogen dalam tubuh dan eleknya dapat dihilangkan lNDlKASl. Antagonis aldosteron digunakan secara luas untuk pengobatan hipertensi dan udem yangdengan meninggikan kadar aldosteron. Jadi de- refrakter. Biasanya obat ini dipakai bersama diuretikngan pemberian antagonis aldosteron, reabsorpsi lain dengan maksud mengurangi ekskresi kalium, diNa* di hilir tubuli distal dan duktus koligentes samping memperbesar diuresis.dikurangi, dengan demikian ekskresi K* luga Hasilnya ,pada pengobatan payah jantung,berkurang. sirosis hepatis dan sindrom nelrotik sukar diperki- rakan karena interaksi yang terlalu kompleks dariFARMAKOKINETIK. Tujuh puluh persen spirono-lakton oral diserap di saluran cerna, mengalami

Diuretik dan Antidiu retik 389penyakit primernya, hiperaldosteronisme sekunder Azotemia yang ringan sampai sedang sering terjadi dan bersifat reversibel. Pada penderita de-dan efek diuretik lain yang diberikan bersamaan. ngan sirosis hati akibat alkohol yang mendapat triamteren pernah dilaporkan terjadi anemia mega-SEDIAAN DAN DOSIS. Spironolakton terdapatdalam bentuk tablet 25, 50 dan 100 mg. Dosis loblastik, tetapi hubungan sebab-akibat belumdewasa berkisar anlara 25-200 mg, tetapi dosis pasti. Hal ini mungkin akibat terjadinya pengham-efektif sehari rata-rata 100 mg dalam dosis tunggal batan terhadap enzim dihidrofolat reduktase, ter-atau terbagi. Terdapat pula sediaan kombinasitetap antara spironolakton 25 mg dan hidrokloro- utama pada penderita dengan penurunan cadang-liazid 25 mg, serta antara spironolakton 25 mg dan an dan masukan asam folat.tiabutazid 2,5 mg. Efek samping amilorid yang paling sering se-TRIAMTEREN DAN AMILORID lain hiperkalemia yaitu mual, muntah, diare dan Kedua obat initerutama memperbesar ekskre- sakit kepala.si natrium dan klorida, sedangkan ekskresi kaliumberkurang dan ekskresi bikarbonat tidak mengalami INDIKASIperubahan. Efek penghambatan reabsorpsi natriumdan klorida oleh triamteren agaknya suatu efek Diuretik hemat kalium ternyata bermanfaat un-langsung, tidak melalui penghambatan aldosteron,karena obat ini memperlihatkan efek yang sama tuk pengobatan beberapa pasien dengan udem.baik pada keadaan normal, maupun setelah adre-nalektomi. Triamteren menurunkan ekskresi K+ de- Tetapi obat golongan ini akan lebih bermanfaat bilangan menghambat sekresi kalium disel tubulidistal. diberikan bersama dengan diuretik golongan lain,Berkurangnya reabsorpsi hatrium di tempat terse-but mengakibatkan turunnya perbedaan potensial misalnya dari golongan tiazid. Mengingat kemung-listrik transtubular, sedangkan adanya perbedaanpotensial listrik transtubular ini diperlukan untuk ber- kinan dapat terjadinya efek samping hiperkalemialangsungnya proses sekresi K* oleh sel tubulidistal. yang membahayakan, maka pasien-pasien yangSecara eksperimental, obat ini efektif dalam keada-an asidosis maupun alkalosis. sedang mendapat pengobatan dengan diuretik hematk* sekali-kali langan diberikan suplemen K*. Beberapa pengalaman klinik menunjukkan Juga harus waspada bila memberikan diuretik inibahwa kedua obat ini terutama bermanfaat bila bersama dengan obat penghambat ACE, karenadiberikan bersama diuretik lain, misalnya hidrok- obat ini mengurangi sekresi aldosteron, sehingga lorotiazid. Dengan kombinasi ini efek natriuresisnya bahaya terjadinya hipovolemia dan hiperkalemia lebih besar dan ekskresi kalium oleh tiazid dikurangi' menjadi lebih besar. Selain itu perlu diingat pula bahwa triamteren atau amilorid sekali-kali jangan Dibandingkan dengan triamteren, amilorid diberikan bersama spironolakton mengingat bahayajauh lebih mudah larut dalam air sehingga lebih banyak diteliti. Pengalaman klinik dengan triam- terjadinya hiPerkalemia. teren pun masih sangat kurang sehingga masih banyak hal-hal yang belum diketahui mengenai SEDIAAN DAN POSOLOGI. Triamteren tersedia obat ini. sebagai kapsul dari 100 mg. Dosisnya 100-300 mg Absorpsi triamteren melalui saluran cerna baik sehari. Untuk tiap penderita harus ditetapkan dosis sekali, obat ini hanya diberikan oral. Efek diuresis- nya biasanya mulai tampak setelah 1 jam. Amilorid penunjang tersendiri. dan triamteren per oral diserap kira-kira 50% dan efek diuresisnya terlihat dalam 6 jam dan berakhir Amilorid terdapat dalam bentuk tablel 5 mg. sesudah 24jam. Dosis sehari sebesar 5-10 mg. EFEK SAMPING. Efek toksik yang paling berba- haya dari kedua obat ini yaitu hiperkalemia. Triam- Sediaan kombinasi tetap antara amilorid 5 mg teren juga dapat menimbulkan efek samping yang berupa mual, muntah, kejang kaki dan pusing. dan hidroklorotiazid 50 mg terdapat dalam bentuk tablet dengan dosis sehari antara 'l - 2 tablet. 1.5. DIURETIK KUAT Diuretik kual (High-ceiling diuretics) menca- kup sekelompok diuretik yang efeknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretik lain. Tempat kerja utamanya di bagian epitel tebal ansa Henle bagian asenden, karena itu kelompok ini disebut juga se- bagai /oop diuretics. Termasuk dalam kelompok ini

390 Farmakologi dan Terapiadalah asam etakrinat, turosemid dan bume- bahan hemodinamik ginjal ini mengakibatkan me-tanid. nurunnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli proksimal serta meningkatnya efek awal diuresis. Asam etakrinat termasuk diuretik yang dapat Peningkatan aliran darah ginjal ini relatif hanya ber-diberikan secara oral maupun parenteral dengan langsung sebentar. Dengan berkurangnya cairanhasil'yang memuaskan. Furosemid, atau asam 4-kloro-N-furfuril-5-sulfamoil antranilat masih tergo- ekstrasel akibat diuresis, maka aliran darah ginjallong derivat sulfonamid. Bumetanid merupakan menurun dan hal ini akan mengakibatkan mening- katnya reabsorpsi cairan dan elektrolit di tubuli prok-derivat asam 3- aminobenzoat yang lebih poten simal. Hal yang terakhir ini agaknya merupakandaripada furosemid, tetapi dalam hal lain kedua suatu mekanisme kompensasi yang membatasisenyawa ini mirip satu dengan yang lain. Struktur jumlah zat lerlarut yang mencapai bagian epitel tebal Henle asendens, dengan demikian akan me-kimia ketiga obat ini terlihat di Gambar 25-3. ngurangi diuresls. ct ct Masih dipertentangkan apakah diuretik kuat juga bekerja di tubuli proksimal. Furosemid dan CHs-CHz-C-C- bumetanid mempunyai daya hambat enzim kar- bonik anhidrase karena keduanya merupakan il derivat sulfonamid, seperti juga tiazid dan aseta- CHz zolamid, tetapi aktivitasnya terlalu lemah untuk menyebabkan diuresis di tubuli proksimal. Asam Asam etakrinat etakrinat tidak menghambat enzim karbonik an- hidrase. Efek diuretik kuat terhadap segmen yang ,.,-,;g\"\";\"\"u lebih distal dari ansa Henle asendens epitel tebal, Furosemid belum dapat dipastikan, tetapi dari besarnya (O>\"YA-NH CHzCHzCHzCHs diuresis yang terjadi, diduga obat ini bekerja juga di segmen tubuli lain. ,..,rr\"o1\4\"oo, Ketiga obat inijuga menyebabkan meningkat- Bumetanid nya ekskresi K* dan kadar asam urat plasma, meka- nismenya kemungkinan besar sama dengan tiazid.Gambar 25-3. Struktur kimia asam etakrinat, furo- Ekskresi Ca** dan Mg** iuga ditingkatkan seban- semid dan bumelanid ding dengan peninggian ekskresi Na+. Berbeda de-CARA KERJA ngan tiazid, golongan ini tidak meningkatkan Secara umum dapat dikatakan bahwa diuretik re-absorpsi Ca** di tubuli distal. Berdasarkan ataskuat mempunyai mula kerja dan lama kerja yang efek kalsiuria ini, golongan diuretik kuat digunakan untuk pengobatan simptomatik hiperkalsemia.lebih pendek dari tiazid. Hal ini sebagian besar Diuretik kuat meningkatkan ekskresi asamditentukan oleh faktor farmakokinetik dan adanya yang dapat dititrasi (titratable acid) dan amonia.mekanisme kompensasi. Fenomena yang diduga tdrjadi karena eleknya di Diuretik kuat lerutama bekerja dengan cara nefron distal ini merupakan salah satu faktor penye- bab terjadinya alkalosis metabolik.menghambat reabsorpsi elektrolit di ansa Henle Eila mobilisasi cairan udem terlalu cepat, alka-asendens bagian epitel tebal; tempat kerjanya dipermukaan sel epitel bagian luminal (yang meng- losis metabolik oleh diuretik kuat ini terutama terjadihadap ke lumen tubuli). Pada pemberian secara lV akibat penyusutan volume cairan ekstrasel. Seba-obat ini cenderung meningkatkan aliran darah ginjal liknya pada penggunaan yang kronik, faktor utamatanpa disertai peningkatan filtrasi glomerulus. Peru- penyebab alkalosis ialah besarnya asupan daram dan ekskresi H* dan K*. Alkalosis ini seringkali di- sertai dengan hiponatremia, tetapi masing-masing disebabkan oleh mekanisme yang berbeda. FARMAKOKINETIK Ketiga obat mudah diserap melalui saluran cerna, dengan derajat yang agak berbeda-beda.

Diuretik dan Antidiu retik 391Bioavailabilitas furosemid 65% sedangkan bume- sebabkan oleh perubahan komposisi elektrolit cair-tanid hampir 100%. Diuretik kuat terikat pada pro- an endolimfe. Ototoksisitas merupakan suatu efektein plasma secara ekstensif, sehingga tidak difil- samping unik kelompok obat ini. Bila karena suatutrasi di glomerulus tetapi cepat sekali disekresi me- hal diperlukan pemberian obat yang juga bersifatlalui sistem transport asam organik di tubuli prok- ototoksik, misalnya aminoglikosid, maka sebaiknyasimal. Dengan cara ini obat terakumulasi di cairan dipilih diuretik yang lain, misalnya tiazid.tubuli dan mungkin sekali di tempat kerja di daerahyang lebih distal lagi. Probenesid dapat mengham- Diuretik kuat dapat berinteraksi dengan war-bat sekresi furosemid, dan interaksi antara kedua- farin dan klofibrat melalui penggeseran ikatannyanya ini hanya terbatas pada tingkat sekresi tubuli, dengan protein. Pada penggunaan kronis, diuretikdan tidak pada tempat kerja diuretik. kuat ini dapat menurunkan bersihan litium. Penggu- naan bersama dengan sefalosporin dapat mening- Kira-kira 213 dari asam etakrinat yang diberi- katkan nefrotoksisitas sefalosporin. Antiinflamasikan secara lV diekskresi melalui gin.ial dalam bentuk nonsteroid terutama indometasin dan kortikosteroidutuh dan dalam konjugasi dengan senyawa sulf-hidril terutama sistein dan N-asetilsistein. Sebagian melawan kerja furosemid.lagi diekskresi melalui hati. Sebagian besar furose-mid diekskresi dengan cara yang sama, hanya se- PENGGUNAAN KLINIKbagian kecildalam bentuk glukuronid. Kira-kira 50%bumetanid diekskresi dalam bentuk asal, selebih- Furosemid lebih banyak digunakan daripadanya sebagai metabolit. asam etakrinat, karena gangguan saluran cerna yang lebih ringan dan kurva dosis responsnyaEFEK SAMPING kurang curam. Diuretik kuat merupakan obat efektif untuk pengobatan udem akibat gangguan jantung, Efek samping asam etakrinat dan furosemid hati atau ginjal. Sebaiknya diberikan secara oral,dapat dibedakan atas: (1) reaksi toksik berupa kecuali bila diperlukan diuresis yang segera, makagangguan keseimbangan cairan dan elektrolit yangsering terjadi, dan (2) efek samping yang tidak ber- dapat diberikan secara lV atau lM. Pemberianhubungan dengan kerja utamanya jarang terjadi. parenteral ini diperlukan untuk mengatasi udemHiperurisemia relatif sering terjadi, namun padakebanyakan penderita hal ini hanya merupakan paru akut. Pada keadaan ini perbaikan klinik dicapaikelainan biokimia, Dapat pula terjadi reaksi berupa karena terjadi perubahan hemodinamik dan penu-gangguan saluran cerna, depresi elemen darah, runan volume cairan ekstrasel dengan cepat, se-rash kulit, parestesia dan disfungsi hati. Gangguan hingga alir balik vena dan curah ventrikel kanan ber-saluran cerna lebih sering terjadi dengan asam eta- kurang. Untuk mengatasi udem refrakter, diuretikkrinat daripada furosemid. Sensitivitas silangmungkin terjadi antara furosemid dan sulfonamid kuat biasanya diberikan bersama diuretik lain,yang lain. Furosemid dan tiazid diduga dapat me- misalnya tiazid atau diuretik hemat K+. Pemakaian dua macam obat diuretik kuat secara bersamaannyebabkan nelritis interstisialis alergik yang merupakan tindakan yang tidak rasional.menyebabkan gagal ginjal reversibel. Juga terjadi Bila ada nefrosis atau gagal ginjal kronik,penurunan toleransi karbohidrat, tetapi lebih ringan maka diperlukan dosis furosemid jauh lebih besardaripada tiazid. Pada dosis yang berlebihan, pernah daripada dosis biasa. Diduga hal ini disebabkandilaporkan terjadinya hipoglikemia akut dengan oleh banyaknya protein dalam cairan tubuli yangmekanisme yang tidak diketahui. Berdasarkan efek- akan mengikat lurosemid sehingga menghambatnya pada janin hewan coba, maka diuretik kuat ini diuresis. Pada penderita dengan uremia, sekresitidak dianjurkan pada wanita hamil, kecuali bila furosemid melalui tubuli menurun. Diuretik kuat jugamutlak dipedukan. digunakan pada penderita gagal ginjal akut yang masih awal (baru terjadi), namun hasilnya tidak Asam etakrinat dapat menyebabkan ketulian konsisten. Diuretik kuat dikontraindikasikan padasementara maupun menetap, dan hal ini merupa- keadaan gagal ginjal yang disertai anuria. Diuretikkan elek samping yang serius. Ketulian sementarajuga dapat terjadi pada furosemid dan lebih jarang kuat dapat menurunkan kadar kalsium plasma padapada bumetanid. Ketulian ini mungkin sekali di- penderita hiperkalsemia simtomatik dengan cara meningkatkan ekskresi kalsium melalui urin. Bila di- gunakan untuk tujuan ini, maka perlu pula diberikan suplemen Na* dan Cl- untuk menggantikan kehila- ngan Na* dan Cl- melalui urin.

392 Farmakologi dan TerapiSEDIAAN DAN POSOLOGI natrium lebih banyak daripada jumlah natrium yang masuk dan makanan. Tetapi pada penggunaanAsam etakrinat. Tablet 25 dan 50 mg digunakandengan dosis 50-200 mg per hari. Sediaan lV kronis akan dicapai keseimbangan, sehinggaberupa Na-etakrinat, dosisnya 50 mg, atau 0,5-1 natrium yang keluar sama dengan natrium yangmg/kgBB. masuk. Diuretik dapat menurunkan jumlah natrium dalam tubuh, dan harus diingat bahwa efek ini punFurosemid. Obat ini tersedia dalam bentuk tablet dapat dicapai dengan diet rendah garam. Beberapa20, 40, 80 mg dan preparat suntikan. Umumnya keadaan klinik yang memerlukan penggunaanpasien membutuhkan kurang dari 600 mg/hari. diuretik dapat dilihat pada Tabel 25-3.Dosis anak 2 mg/kgBB, bila perlu dapat ditingkatkanmenjadi6 mg/kgBB. KEADAAN YANG MEMERLUKAN DIURESIS CEPAT. Pada udem paru, pemberian furosemidBumetanid. Tablet 0,5 dan 1 mg digunakan dengandosis dewasa 0,5- 2 mg sehari. Dosis maksimal per atau asam etakrinat lV dapat menyebabkan diuresishari 10 mg. Obat ini tersedia juga dalam bentuk cepat. Perbaikan yang terjadi sebagian mungkin di-bubuk injeksi dengan dosis lV atau lM dosis awalantara 0,5-1 mg; dosis diulang 2-3 jam maksimum sebabkan oleh adanya perubahan hemodinamik10 mg/hari. yaitu perubahan pada daya tampung vena (venous capacitance); tetapi efek diuresisnya tetap diperlu- 1.6. XANTIN kan untuk mempertahankan hasil tersebut. Xantin ternyata juga mempunyai efek diuresis.Efek stimulasinya pada fungsi jantung, menimbul- UDEM. Semua diuretik dapat digunakan untuk ke-kan dugaan bahwa diuresis sebagian disebabkan adaan udem. Seringkali udem ini disertai hiperaldo-oleh meningkatnya aliran darah ginjal dan laju fil- steronisme dan karena itu penggunaan diuretik cen-trasi glomerulus. Namun, semua derivat xantin inirupanya juga beretek langsung pada tubuli ginjal, derung disertai kehilangan kalium. Penyebabyaitu menyebabkan peningkatan ekskresi Na* danCl'tanpa disertai perubahan yang nyata pada peng- utama udem ialah payah jantung; penyebab lainnyaasaman urin. Efek diuresis ini hanya sedikit dipe- antara lain penyakit hati dan sindrom nefrotik. Pada semua keadaan ini harus diusahakan meningkat-ngaruhi oleh keseimbangan asam basa, tetapi kan kadar kalium dalam serum dengan pemberian suplemen kalium atau dengan penggunaan ber-mengalami potensiasi bila diberikan bersama peng- sama diuretik hemat kalium. Pada penderita sirosishambat karbonik anhidrase. hati yang disertai asites dan udem, sebaiknya digu- nakan dahulu diuretik hemat kalium, kemudian dis- Di antara kelompok xantin, teolilin memper- usul dengan diuretik yang lebih kuat.lihatkan efek diuresis yang paling kuat. Xantinsangat jarang digunakan sebagai diuretik utama, Pada udem yang disertai gagal ginjal, penggu-namun bila digunakan unluk tujuan lain terutama naan tiazid kurang bermanfaat, sebaliknya diuretiksebagai bronkodilator, adanya efek diuresis harus kuat sangat bermanfaat. Dalam hal ini perlu dosistetap diingat. Uraian lebih lengkap tentang xantin besar untuk mendapatkan efek pada tubuli proksi-dapat dilihat pada Bab 16. mal; furosemid lebih disukai dibandingkan dengan asam etakrinat karena asam etakrinat lebih besar 1.7. PENGOBATAN DENGAN DIURETIK ototoksisitasnya. Diuretik hemat kalium sama se-INDIKASI kali tidak boleh diberikan pada gagal ginjal, ka- rena ada bahaya terjadi hiperkalemia yang fatal. Diuretik digunakan untuk menurunkan volumedarah dan cairan interstisial dengan cara mening- HIPERTENSI. Dasar penggunaan diuretik padakatkan ekskresi natrium klorida dan air. Bila diuretik hipertensi terutama karena efeknya terhadap.ke-diberikan secara akut, akan terjadi kehilangan seimbangan natrium dan terhadap resistensi perifer. Furosemid dan asam etakrinat mempunyai natriuresis lebih kuat dibandingkan dengan tiazid; tetapi keduanya tidak mempunyaiqtrek vasodilatasi arteriol langsung seperti tiazid. Oleh karena itu tiazid terpilih untuk pengobatan hipertensi berda- sarkan pertimbangan efektivitas maupun besarnya biaya.

Diuretik dan Antid iuretik 393 Tabel 25-3. PENGGUNAAN KLINIK DIURETIKPenyakit Obat Komenta r/keteranga nHipertensi Tiazid Merupakan pilihan utama step 1, pada sebagian besarPayah jantung kronik kongestif Diuretik kuat penderita. (biasanya Furosemid)Udem paru akut Diuretik hemat kalium Digunakan bila terdapat gangguan fungsi ginial atau bilaSindrom nefrotik diperlukan elek diuretik yang segera. Tiazid Digunakan bersama tiazid atau diuretik kuat, bila adaPayah ginjal akut Diuretik kuat Penyakit hati kronik (Furosemid) bahaya hipokalemia. Diuretik hemat kalium Digunakan bila fungsi gin,ial normal. Udem otak Terutama bermanfaat pada penderita dengan gangguan Hiperkalsemia Diuretik kuat (Furosemid) fungsi ginjal. Batu ginjal Diabetes insipidus Tiazid atau diuretik kuat Digunakan bersama tiazid atau diuretik kuat bila ada Open Angle Glaucoma bersama dengan Acute Angle Closure spironolakton bahaya hipokalemia. Glaucoma Manitol dan/atau Bila diuresis berhasil, volume cairan tubuh yang hilang lurosemid harus diganti dengan hati-hati. Diuretik kuat harus digunakan dengan hati-hati. Spironolakton (sendiri Bila ada gangguan fungsi ginjal, jangan menggunakan atau bersama tiazid spironolakton. atau diuretik kuat) Diberikan bersama infus NaCl hipertonis. Diuretik osmotik Disertai diet rendah garam Furosemid Peng gunaan,jangka Panjang Prabedah Tiazid Tiazid Asetazolamid Diuretik osmotik atau asetazolamidDIABETES INSIPIDUS. Diuretik tiazid dapat me- atau akibat adanya penghambatan langsung sek-ngurangi ekskresi air pada penderita diabetes insi' resi kalsium.pidus mungkin sekali melalui mekanisme kompen- HIPERKALSEMIA. Furosemid dosis tinggi yangsasi intrarenal. diberikan secara lV (1 00 mg) dalam infus larutan garam laal dapat menghambat reabsorpsi natriumBATU GINJAL. Tiazid menurunkan ekskresi kal- klorida, air dan kalsium di tubuli proksimal sehinggasium dalam urin. Hal ini mungkin sebagai akibat digunakan untuk pengobatan hiperkalsemia.adanya kompensasi intrarenal yang menyebabkanreabsorpsi kalsium di tubuli proksimal bertambah

394 Farmakologi dan Terapi EFEK SAMPING berkurangnya sekresi insulin dari pankreas, Hipokalemia. Diuretik dengan tempat kerja di meningkatnya glikogenolisis dan berkurangnya gli- segmen dilusi distal, ansa Henle bagian asendens kogenesis. Bila keadaan ini terjadi maka penggu-dan tubuli proksimal dapat menyebabkan kehilang- naan diuretik harus dihentikan.an kalium. Rasio kehilangan kalium dan natriumlebih besar pada penggunaan tiazid daripada furo- Hiperkalsemia. Tiazid dapat mengakibatkan pe-semid, mungkin karena furosemid tidak mempunyai ninggian kadar kalsium serum.aktivitas penghambat karbonik anhidrase. Tetapifurosemid mempunyai efek natriuresis lebih kuat, Hiperkalemia. Diuretik hemat kalium dapat meng-sehingga biasanya akan diikuti deplesi kalium. akibatkan hiperkalemia yang dapat merupakan komplikasi yang fatal. Oleh karena itu obat golong- Penggunaan tiazid dosis kecil pada hipertensi, an initidak boleh diberikan dengan dosis berlebihanmisalnya dengan klorotiazid 500 mg/hari atau klor- dan juga tidak boleh diberikan pada penderita gagaltalidon 25 mg/hari tidak akan banyak mempenga- ginjal.ruhi kadar kalium atau asam urat plasma. Tetapidengan dosis lebih besar pada pengobatan udem, Sindrom udem idiopatik. Penggunaan diuretikperlu diadakan pemantauan kadar kalium dalam kuat pada keadaan ini kadang-kadang justru me-serum. nyebabkan retensi garam dan air. Dengan meng-Hiperurisemia. Hampir semua diuretik menyebab- hentikan pemberian diuretik, biasanya dalam waktukan peningkatan kadar asam urat dalam serum 5-10 hari akan timbul diuresis.melalui pengaruh langsung terhadap sekresi asamurat, dan efek ini berbanding lurus dengan dosis Volume depletion. Pemberian diuretik kuat padadiuretik yang digunakan. Pada penggunaan diuretik penderita gagal jantung berat dapat mengakibatkandapat terjadi penyakit pirai, baik pada orang normal berkurangnya volume darah yang beredar secaramaupun mereka yang rentan terhadap gout. Hiper- akut. Dan hal ini ditandai dengan turunnya tekananurisemia ini dapat diperbaiki dengan pemberian darah, rasa lelah dan lemah. Biasanya diuresisalopurinol atau probenesid. justru akan terjadi setelah pemberian diuretik dihen- tikan.Gangguan toleransi glukosa dan diabetes. Tia-zid dan furosemid dapat menyebabkan gangguan Hiponatremia. Hiponatremia ringan yang sering- kali terjadi tidak menimbulkan masalah. Hipona-toleransi glukosa terutama pada penderita diabetes tremia mudah terjadi pada penggunaan furosemidlaten, sehingga terjadi manifestasi diabetes. Meka- dosis besar bersama diuretik lain yang bekerja dinisme pasti penyebab keadaan ini belum jelas kare- tubuli distal; keadaan ini akan lebih berat bila pen-na menyangkut berbagai macam faktor, antara lain derita juga dianjurkan pantang garam tetapl bebas minum air (Lihat Tabet 25- 4). Tabel 25-4. PERUBAHAN BtOKtMtA SEBAGA| EFEK SAMptNG OtURETtKEfek samping Tiazid Furosemid Asam elakrinat Bumetanid Spironolakton Triamteren AmiloridHipokalemia dan 0 + + + + 0 0 Alkalosis hipokloremik 0 + 0 0 0 + + +Hiperkalemia + jarang jarang jarang + jarangHiperglikemia + jarang jarangAzotemia + + + + 0 +Hiperurisemia + + + + ? + +Hiponatremia + + ?Hiperkalsemia jarang jarang jarang jarang 0Hiperlrigliseridemia 0 0 0 0 ? ? ? ? ?

Diuretik dan Antidiuretik 395Tabel 25-5. INTERAKSI KLINIS YANG PENTING PADA PENGGUNAAN DIURETIKObat Diuretik EfekKortikosteroid Tiazid Meningkatkan hipokalemia Diuretik kuatAminoglikosid Diuretik kuat Menambah ototoksisitasAminoglikosid sefalosporin Diuretik kuat Menambah nef rotoksisitas?Antikonvulsan Furosemid Menurunkan ef ek natriuretikDiazoksid Tiazid Hiperglikemia FurosemidDigitalis Meningkatkan intoksikasi digitalis, bila terjadi Tiazid hipokalemialndometasin Diuretik kuatlndometasin dan penghambat Triamteren, Amilorid Payah ginjal akut Tiazid Menurunkan efek natriuretik dan atau efek prostaglandin yang lain Diuretik kuatLitium antih ip e rtensiny a.Antikoagulan oral fiazid Meningkatkan kadar litium dalam serum. Menurunkan efek antikoagulan akibatSuplemen Kalium Tiazid konsentrasi faktor-faktor pembekuan.Suksinilkolin (kemungkinan diuretikTetrasiklin yang lain) Hiperkalemia Diuretik hemat kalium Efek blokade saraf-otot meningkat.Tubokurarin Diuretik kuat Meningkatkan azotemia pada penderita Kemungkinan gagal ginjalVitamin D dan produk-produk semua diuretik Blokade di lempeng saraf meningkat kalsium Tiazid Hiperkalsemia Diuretik kuat TiazidINTEFAKSI produksi oleh sel saraf dalam nukleus supraoptikus Pada penggunaan diuretik bersama obat-obat dan paraventrikularis di hipotalamus. Melaluilain, harus selalu dipikirkan adanya interaksi yangmungkin terjadi. Beberapa contoh penting lertera serabut saraf, ADH ditransport ke sel-sel pituisitdalam Tabel25-5. hipolisis posterior. Di hipofisis posterior, vasopresin 2. OBAT.OBAT YANG MEMPENGA. RUHI KONSERVASI AIR ini terikat pada suatu protein spesifik yang disebut 2.1. ADH neurofisin; ikatan ini dapat dilepaskan denganKlMlA. ADH (hormon anti diuretik) disebut jugavasopresin merupakan suatu oktapeptid yang di- perangsangan listrik atau pemberian asetilkolin. Di alam, dikenal dua macam ADH yaitu 8-Argi- nin vasopresin yang terdapat pada mamalia, kecuali babi dan 8-Lisin vasopresin yang terdapat pada babi. ln vivo, kedua polipeptida ini mudah sekali mengalami degradasi enzimatik sehingga eleknya singkat. Kemudian dibuat suatu polipeptid sintetik yang lebih tahan terhadap degradasi enzimatik yaitu desmopresin (1-deamino 8-D-arginin vasopresin - dDAVP). Desmopresin ini merupakan

396 Farmakologi dan Terapiobat yang terpilih untuk pengobatan penyakit akibat stres emosional atau fisik, atau obat sepertidiabetes insipidus yang sensitil terhadap ADH. nikotin, klofibrat, siklofosfamid, antidepresan trisik- lik, karbamazepin, dan diuretik. Sebaliknya sekresiRumus kimia dan kekuatan relatif ketiga polipeptid ADH dihambat oleh alkohol dan fenitoin.tersebut.terlihat pada Tabel 25-6. Kekurangan atau tidak adanya ADH akan me-PENGATURAN. Sekresi vasopresin diatur oleh nyebabkan diabetes insipidus, suatu kelainan yangbeberapa mekanisme, yaitu: (1) Konsep osmore- ditandai dengan adanya poliuria yang hebat. Se-septor yang diduga terletak di daerah nukleus hipo- dangkan kelebihan ADH menyebabkan retensi airtalamus; bila osmolalitas plasma bertambah akibatdehidrasi, maka sekresi ADH bertambah. Sebalik- dan hiponatremia dilusional. Kelainan ini dapat terjadi oleh berbagai sebab diantaranya penyakitnya pada keadaan hidrasi, sekresi ADH akan berku-rang sehingga kadarnya dalam plasma maupun paru, meningitis atau ensefalitis dan lain-lain.dalam urin tidak dapat diukur. (2) Konsep reseptorvolume, yang terletak di atrium kiri dan vena pulmo- EFEK ADH PADA GINJAL. Serelah dilepasnalis. Bila terjadi penurunan volume darah yang (elease) oleh kelenjar hipofisis posterior ADH akanberedar, misalnya akibat perdarahan hebat akan disirkulasi dalam pembuluh darah dan pada individuterjadi perangsangan sekresi ADH; sebaliknya bila dewasa ADH mempunyai waktu paruh sekitar 17-35volume darah yang beredar bertambah banyak menit. Ada beberapa faktor yang terlibat dalam eli- minasi hormon dan darah yang paling penting yaitumaka sekresi ADH ditekan. (3) Selain kedua macam pemutusan rantai peptida oleh enzm peptidase.mekanisme di atas, sekresi vasopresin meningkat Tabel 25-6. STRUKTUR KIMIA DAN AKTIVITAS RELATIF SEDIAAN ADHJenis peptid aktivitas relatil') S antidiuretik presorCy1s2-34T5y6r-7P8h9e- Glu - Asp-CyIs - Pro - Arg -Gly(Nh2) 100 100 8-Arginin vasopresin (ADH, AVP) LYS- 80 60 8-Lisin vasopresin (Lypressin, LVP). S IH_C_HH_C-HorcI D.Arg. 1.200 0,39 -1 -deamino-8-D-Arginine vasopresin (desmopressin, d DAVP)' Aktivitas relatif dibandingkan dengan aktivitas 8-arginin vasopr€sin.

Diuretik dan Antidiu retik 397 Efek seluler ADH terjadi melalui adanya inter- Dengan demikian akan terjadi proses penghematan pengeluaran air bersama urin.aksi.antara ADH dengan reseptor V1 dan Vz. Besep- Peningkatan permeabilitas sel duktus koligen-tor Vr letaknya di dalam sel otot polos vaskular, tes ini terhadap air terjadi akibat terikatnya ADHhepatosit, trombosit dan beberapa sel di ginial. Re- pada reseptor V2 yang terletak dipermukaan baso-septor ini bergabung (coupled) dengan fosfolipase lateral sel duktus koligentes.C yang menghidrolisis losfatidilinositol-4-5-bifosfat Selain itu di dalam ginjal masih ada modulatormenjadi inositol 1,4,5 triloslat dan diasil-gliserol'Beseptor V2, yang terletak di dalam sel duktus koli' endogen yang ikut berperan pada efek ADH digentes dan sel ansa Henle asendens yang berepitel ginjal. Misalnya, melalui reseptor Vr, ADH merang-tebal, beralinitas besar terhadap ADH. Perangsa- sang biosintesis prostaglandin E (PgE) di dalam selngan reseptor Vz oleh ADH akan merangsang akti- interstisial medula, dan ini akan menghambat efekvitas enzim adenilat siklase, mengakibatkan aku- ADH. Stimulator reseptor Vt oleh ADH juga akanmulasi siklik AMP didalam kedua jenis sel tersebutdi atas. Selanjutnya siklik AMP ini akan memicu mengaktifkan protein kinase C, yang juga akan me-serangkaian kejadian dan akhirnya membran nambah penghambatan terhadap efek ADH. Selain itu, suatu peptida yang berelek natriuretik yang di-luminal menjadi permeabel terhadap air. hasilkan atrium menurunkan efek ADH baik di ADH mempunyai beberapa tempat kerja di daerah kortikal maupun daerah medula ginjal.ginjal, dan kedua reseptor Vt dan V2 berpartisipasi OBAT-OBAT YANG DAPAT MEMODIFIKAS]dalam terjadinya respons renal. Reseptor Vr yangterdapat di dalam sel mesangial glomerulus, vasa EFEK ADHrekta dan sel-sel interslisial di medula ginjal, ber-turut{urut terlibat dalam pengaturan filtrasi glome- Klorpromazin, parasetamol, dan indometasinrulus aliran darah di medula ginjal dan sintesis meningkatkan kerja ADH, artlnya obat-obat ini men-prostaglandin. Beseptor Vr mungkin juga berperan 'sensitisasi\" ginjal terhadap ADH yang sebenarnyadalam pengaturan vasokonstriksi pembuluh darah terlalu rendah untuk merangsang reabsorpsi air' Halarteriol eferen glomerulus. Tetapi efek ADH yangpaling menonjol yaitu di duktus koligentes, dan ini sebagian mungkin dapat diterangkan melaluiseperti telah disebutkan di atas, diperantarai oleh adanya penghambatan biosintesis PG di ginjal. reseptor Vz. Sebaliknya ada pula obat misalnya litium, obat Duktus koligentes. Bagian ini berperan amat manik depresif, yang dapat menghambat efek anti- diuretik ADH sedemikian rupa sehingga dapat me- penting dalam konservasi air di dalam tubuh. nimbulkan poliuria akibat ginjal resisten terhadap ADH. Keadaan ini disebut diabetes insipidus nefro- Pada saat cairan tubuli mencapai daerah seg- gen. Saat ADH kadarnya sebenarnya tidak cukup untuk menimbulkan efek obat, Poliuria disini biasa- men kortikal duktus koligentes, cairan ini cenderung nya bersifat reversibel dengan menghentikan pem- menjadi hipotonik sebagai akibat efek pompa klo- berian Li+. Dalam hal ini Li+ menghambat kerja rida yang bekerja di daerah ansa Henle asendens epitel tebal. Dalam keadaan normal dimana kadar enzim adenilat siklase yang sensitil terhadap ADH' ADH juga rendah, seluruh sel duktus koligentes sehingga tidak terjadi penumpukan siklik AMP. Pasien-pasien yang. mendapat pengobatan Li* relatil impermeabel terhadap air, sehingga urin yang kemudian mengalami diabetes insipidus nelrogen mungkin dapat diobati dengan pemberian yang terbentuk tetap encer. Sebaliknya dalam ke- amilorid yang akan memblok masuknya Li* dari cairan tubuli ke dalam sel epitel duktus koligentes. adaan dehidrasi atau adanya deplesi volume cairan lndometasin mungkin juga dapat mengurangi poli' uria. Demeklosiklin dapat mengganggu kemampu- tubuh, kadar ADH akan meningkat secara ber- an ginjal untuk memproduksi urin yang pekat pada makna, akibatnya sel-sel duktus koligentes baik sebagian besar pasien, dan menyebabkan poliuria segmen kortikal maupun segmen medular menjadi dan polidipsia. permeabel terhadap air. Ada perbedaan osmotik Atas dasar mekanisme tersebut demeklosiklin antara urin yang encer di dalam tubuli dengan cair- dimanlaatkan pada pasien yang menderita kera- an interstisial daerah peritubular dan perbedaan ini semakin meningkat di daerah medula dan di daerah (segmen) papila ginjal. Air akan bergerak secara pasil sepanjang daerah yang berbeda osmotiknya ini dan akan direabsorpsi dari tubuli, dan hal ini akan mengakibatkan osmolaritas urin makin meningkat, dapat mencapai 1.200 mOsm/kg pada manusia.

398 Farmakologi dan Terapi cunan air akibat produksi ADH yang berlebihan, dan EFEK SAMPING hasilnya ternyata sangat memuaskan. Suntikan ADH dosis besar menyebabkanEFEKADH DILUAR GINJAL vasokonstriksi, tekanan darah naik dan kulit jadi pucat. Peristalsis usus meningkat, menyebabkanSISTEM KARDIOVASKULAR. Efek presor ADHhanya akan terjadi pada dosis jauh lebih tinggi rasa mual dan kolik usus. Pada wanita ADH menye-daripada dosis yang diperlukan untuk menimbulkan babkan spasme uterus.antidiuresis maksimal. Vasokonstriksi terjadi ham-pir pada semua pembuluh darah. Sirkulasi di kulit, Pembuluh darah koroner menyempit sehinggasaluran cerna akan sangat berkurang, juga sirkulasi pada pasien dengan insufisiensi koroner, ADH da-koroner. Tekanan arteri di paru akan meningkat. lam dosis kecil, yang dapat mengendalikan diabe-ADH juga berperan amat penting dalam memper- tes insipidus, ternyata dapat menimbulkan serang-tahankan tonus vaskular. Efek vasokonstriksi ini an angina. lskemia miokard akibat ADH dapat ber-rupanya melalui reseptor V1 , sebaliknya ADH jugaberefek vasodilatasi melalui reseptor Vz di dalam akibat fatal. Hal ini perlu dipertimbangkan padapembuluh darah. penggunaan ADH untuk mengontrol perdarahan di Efek ADH terhadap jantung merupakan efek saluran cerna. Gejala efek samping di atas hampir-tidak langsung, yaitu akibat adanya vasokonstriksi hampir tidak ditemukan dengan desmopresin, ke-pembuluh darah koroner, penurunan aliran darah cuali pada dosis besar (40 mg). Pada penggunaankoroner dan adanya perubahan tonus vagal dan sediaan antidiuretik juga ada kemungkinan terjadi-tonus simpatis secara refleks. nya efek samping keracunan air. Terhadap otot polos saluran cerna, efek PENGGUNAAN KLINIKADH baru terjadi pada dosis yang besar. Dalam Vasopresin lerutama digunakan untuk peng-dosis besar, ADH dapat merangsang kontraksi obatan diabetes insipidus akibat kekyrangan hor-uterus pada semua fase siklus menstruasi ataupun mon tersebut. Untuk penggunaan kronis, digunakansemua fase kehamilan. sediaan suntikan vasopresin tanat dengan dosis 0,25-1 unit atau lebih per hari. Diabetes insipidusFARMAKOKINETIK. Pemberian ADH, lipresin, yang disebabkan oleh defek anomali fungsi selalau kongenernya secara oral tidak efektif karena tubuli distal tidak dapat diobati dengan ADH. Pem-segera akan mengalami inaktivasi oleh tripsin yang berian vasopresin secara inhalasi tidak dianjurkanmemutuskan rantai peptida pada ikatan 8-9. karena sangat iritatif dan absorpsinya tidak teratur. Sediaan ADH dalam larutan diberikan lV, lM Untuk orang yang alergi terhadap vasopresinatau SK dan dalam bentuk bubuk untuk insuflasi hewan yaitu arginin vasotosin, dapat diberikannasal atau juga sebagai semprotan. Pada pem- senyawa sintetiknya yaitu lisin vasopresin yangberian lV efeknya hanya berlangsung sebentar aki- dapat diberikan dalam bentuk semprotan hidungbat ADH cepat mengalami inaktivasi, kecuali bila tanpa menimbulkan efek samping.sediaan tersebut diberikan sebagai infus. Vasopresin dosis tinggi sebesar 10-20 unit Desmopresin dapat bertahan lama dalam bersama dengan tindakan lain, digunakan untuksirkulasi setelah diabsorpsi dari mukosa hidung. mengatasi perdarahan varises esofagus; dalam halSediaan kerja panjang, misalnya vasopresin tanat ini vasopresin menyebabkan penurunan tekanan darah dan aliran darah portal. Dengan dosis besardalam minyak, yang disuntikkan secara lM efeknya ini dapat terjadi peninggian tekanan darah sistemik.dapat bertahan lebih lama, sekitar 48 sampai 96 Desmopresin intranasal merupakan obat ter- pilih untuk sebagian terbesar pasien-pasien denganjam. diabetes insipidus.MASA PARUH. ADH di dalam sirkulasi hanya 17- SEDIAAN35 menit, terutama akibat inaktivasi oleh peptidasedi dalam berbagai jaringan. ADH akan cepat meng- ADH tersedia dalam bentuk injeksi dan untukhilang dari sirkulasi setelah mengalami metabo- pemberian intranasal, yaitu vasopresin (Pitresin)lisme di dalam ginjal dan hati, namun pada manusia suntikan 20 Ulml terdapat dalam ampul 0,5 dan 1bersihan melalui urin hanya sedikit.

Diuretik dan Antidiuretik 399ml untuk penggunaan subkutan atau lM. Vasopre- PENGGUNAAN KLlNlK. Untuk pengobalan Pitui-sin tanat 5 U/ml untuk suntikan lM. Bubuk hipo- tary diabetes insipidus, klorotiazid dan kelompok-fisis posterior untuk insuflasi hidung. nya kurang efektif dibandingkan dengan ADH; namun tiazid bermanfaat untuk penderita diabetes Lipresin (Lisine-vasopresin) semprot hidung: insipidus nefrogen dan yang tidak tahan atau alergi terhadap ADH. Karena efek antidiuretiknya sejajar50 UniVml dalam botol semprot hidung; setiap sem- dengan efek natriuresis, maka besarnya dosis yangprotan mengandung 2 unit. diberikan sama dengan dosis yang digunakan untuk tujuan mobilisasi cairan udem. Yang biasa diguna- Desmopresin asetat (dDAVP), dalam bentuk kan yaitu klorotiazid 1-1,5 g/hari atau hidrokloro-larutan bening yang berisi 0,1 mg/ml desmopresin tiazid 50-1 50 mg/hari dalam dosis terbagi. Penurun-dalam botol yang berisi 2,5 ml untuk penggunaan an volume urin sampai 50% sudah dianggap seba-intranasal. Terdapat juga sediaan larutan untuk gai hasil yang memuaskan. Dengan membatasi ma-suntikan. sukan NaCl, efek antidiuretiknya meningkat. Efek samping yang biasa terjadi ialah deplesi kalium. 2.2. BENZOTIADIAZID 2.3. PENGHAMBAT SINTESIS Klorotiazid dan tiazid yang lain ternyata jugadapat menyebabkan berkurangnya poliuria pada PROSTAGLANDINpenderita diabetes insipidus, dan sekarang telahmantap digunakan untuk pengobatan diabetes insi- lndometasin ternyata juga efektif untuk pengobat-pidus terutama yang resisten terhadap ADH atau an kasus diabetes insipidus nefrogen yang here-yang disebut sebagai diabetes insipidus nefrogen. diter, sedangkan penghambat sintesis Pg yang lainDengan tiazid, poliuria yang hebat akan berkurang, misalnya ibuprofen kurang efektif dibandingkan in-volume urin lebih sedikit, sehingga kegiatan pende- dometasin. Cara kerjanya belum jelas, mungkin se-rita sehari-hari tidak terganggu. Pada bayi dan anak kali menyangkut beberapa cara, misalnya adanyadengan diabetes insipidus yang resisten terhadap penurunan filtrasi glomerulus, peninggian kadar zatADH, efek antidiuretik ini menjadi sangat penting terlarut di daerah medula ginjal, atau adanya pe-sebab poliuria yang tidak terkendali karena kemam- ningkatan reabsorpsi cairan di tubuli proksimal.puan pasien untuk minum maupun mengabsorpsicairan mengakibatkan dehidrasi. Bersihan kreatinin sebaiknya diperiksa secara teratur mengingat indometasin dapat menurunkan Mekanisme antidiuretik tiazid belum dime- filtrasi glomerulus. Suatu laporan kasus mengemu-ngerti secara.tuntas. Sebagian besar peneliti se- kakan bahwa indometasin memperbaiki poliuriapendapat bahwa efek natriuretik tiazid memegangperanan yang sangat penting, dan adanya deplesi oleh litium. Hal ini mempunyai arti yang penting,natrium merupakan hal yang esensial untuk efekantidiuretik. Dalam keadaan ini akan terjadi reab- karena dengan demikian indometasin mungkin ber-sorpsi NaCl yang berlebihan di tubuli proksimal, manfaat untuk pengobatan poliuria fase akut yang timbul pada pasien yang sedang diobati dengansehingga volume f iltrat yang rnengalir ke tubuli distal litium.menurun. Sebagai akibatnya yaitu berkurangnyapembentukan air dan keadaan poliuria berkurang.