Bab 02 Dasar-dasar Ilmu Penyakit Dalam

PSIKONEURO IMUNOENDOKRINOLOGI 81pola reaksi tersebut mulai bekerja. Akibatnya tercapailah hubungan antara sistem stres, sistem saraf (otonom),kompleks penyesuaian yang luas dan terintegrasi, yang sistem imun serta sistem endokrin, sehingga lebih tepatmenggerakkan sumber energi badan dengan melibatkan disebut sebagai psikoneuroimunoendokrinologi. Responssistem saraf o t o n o m dan sistem endokrin. imun dipengaruhi secara kimiawi oleh sistem saraf dan endokrin. Sebaliknya sistem endokrin dapat dipengaruhi Pola yang dilukiskan Cannon ini, bersifat adaptif, karena oleh sistem i m u n secara kimiawi melalui zat kimia yangseringkah timbul dalam keadaan darurat, keadaan luka-luka disekresikan oleh sistem imun. Hubungan antara stres,dan sebagainya untuk menyiapkan organisme mengatasi sistem adrenergik dan neuron di otak adalah suatu jaringansituasi-situasi tersebut. Perubahan-perubahan yang terjadi yang terjadi melalui komunikasi psikologis dan neurologissebagian besar mengenai sistem kardiovaskular, respirasi, (gambar 1). Telah lama diketahui bahwa perubahan padakelenjar-kelenjar dan sistem-sistem lain. Dasar pola adaptif sistem adrenergik berperan dalam terjadinya depresiini ialah sekresi kelenjar adrenal (suatu h o r m o n ) , yang akibat stres. Hubungan antara sistem saraf pusat (SSP),memperkuat dan mempertahankan reaksi emergensi, endokrin dan imun sangat kompleks.yang biasanya digerakkan terutama oleh sistem sarafsimpatik. Kelenjar adrenal bekerja sama dengan sistem H u b u n g a n S S P d e n g a n locus ceruleus ( L C ) d a l a msaraf simpatik melaksanakan pola respons fisiologis yang berkomunikasi terjadi lewat 40.000 neuron melaluiadaptif tersebut sehingga terjadi keadaan simpatikotoni. hipokampus, amigdala dan lobus limbik yang berperan dalam afek perasaan dan emosi serta berhubungan Pola adaptif yang merupakan reaksi darurat sistem dengan korteks serebral yang m e m p e n g a r u h i kognisi. LCsaraf simpatis ialah: 1).Produksi epinefrin (adrenalin) oleh terletak bilateral pada dorsal pons didekat dasar ventrikelkelenjar adrenal yang kemudian masuk aliran darah; 2). keempat, dan merupakan sumber utama norepinefrin (NE).Epinefrin melepaskan glikogen di hati, k e m u d i a n berubah LCjuga mempengaruhi dopamin, asetilkolin dan serotonin.menjadi karbohidrat, masuk ke dalam aliran darah hingga Jaringan LC m e m p e n g a r u h i h o r m o n lewat hipotalamus.meningkatkan kadar glukosa darah. Hal itu dibutuhkanuntuk metabolisme energi; 3). Bronkioli paru melebar, Sistem limbik (emosi), hipotalamus (hormon)hingga pernapasan dan ambilan oksigen lebih sempuma; dan frontal korteks (pikiran abstrak dan afek) saling4). Irama jantung dan curah jantung naik, hingga sirkulasi berhubungan. Neuropeptida yang mempengaruhi emosidarah meningkat. Hal itu dibutuhkan untuk suatu kerja (enkafalin dan b-endorphin) dilepas dari hipotalamusfisik. 5). Vasodilatasi perifer, hingga darah dialirkan lebih sedangkan hipofisis dan kelenjar adrenal mengawasibanyak ke otot-otot perifer dan fungsi motorik menjadi migrasi monosit selimun. Monosit iniakan berubahoptimal. menjadi makrofag bila meninggalkan sirkulasi m e n u j u jaringan target untuk fagositosis. Pengetahuan kita mengenai faktor-faktor psikis yangmenimbulkan penyakit endokrin masih sangat sedikit. Sel sekretoris di hipotalamus dimodulasi oleh persepsiGangguan psikis yang sangat berat sekalipun, misalnya stres, kemudian melepaskan neuropeptida ke hipofisis danpsikosis akut, belum diketahui menimbulkan reaksi bagian lain diotak. Pesan ini memodulasi pengeluaranendokrin yang jelas walaupun anatomis sel-sel peptidergis b e b e r a p a h o r m o n s e p e r t i adrenocorticotropin ( A C T H ) ,dapat dipengaruhi oleh rangsang-rangsang psikis melalui yang mengaktifkan kortikosteroid di korteks adrenal.sel-sel neuron bagian otak yang lain. Beberapa penyakit Secara bersamaan, neuron di hipotalamus m e m b a n g k i t k a nendokrin yang sangat dipengaruhi faktor psikis m e m e g a n g sistem saraf simpatis pada saat stres dan dilepasnyaperanan penting antara lain adalah hipertiroidisme, katekolamin dari medula adrenal. Reseptor neuropeptidadiabetes melitus, anoreksia nervosa dengan amenorea juga ditemukan pada selimun. Seli m u n m e m p u n y a ifungsional, sindrom Cushing dan obesitas. k e m a m p u a n belajar, mengingat kembali dan memproduksi neuropeptida lebih lanjut. Selain i t u astrosit dapat Sebaliknya, bermacam-macam hormon perifer menjadi perantara suatu respons imun diotak. Sitokinmempengaruhi pusat saraf seperti hipotalamus d a n suatu protein yang mempengaruhi proliferasi limfositsistem limbik, yang merupakan pusat sistem saraf otonom, juga mempengaruhi otak melalui kompleks reseptor.sehingga dapat dimengerti mengapa setiap penyakit Jadi adanya gangguan satu sistem akan mempengaruhiendokrin dapat menimbulkan gejala-gejala psikopatologis. sistem yang lain.Tidak jarang gejala-gejala psikis pada suatu penyakitendokrin lebih berat dari pada manifestasi gangguan EFEK STRES TERHADAP SISTEM IMUN DANkeseimbangan hormonalnya sendiri. PROSES INFLAMASIPSIKONEUROIMUNOLOGI A k t i f a s i a k s i s Hypothalamic-pitultary-adrenal (HPA) olehKonsep utama psikoneuroimunologi adalah konsep stres akan menyebabkan penghambatan pada respons

82 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Stresor Stres Fisik Gangguan Psikososial (Contoh ipembedahan) Psikosomatik (contoh : kejadian hidup) (contoh : depresi Ansietas) Hubungan sistem stres Aktivitas dengan variabel Psikososial (Contoh : kepribadian, dukungan Penyakit sosial, adaptasi) (C-reactive protein) Gambar 1. H u b u n g a n f u n g s i p s i k o n e u r o i m u n o e n d o k r i n d e n g a n s t r e s o r p s i k o s o s i a limun inflamasi, karena seluruh komponen sistem imun sirkulasi sistemik. Aktivitas IL-6 dihambat oleh sekresidihambat oleh kortisol. Pada tingkat selular, terjadi glukokortikoid dan melalui penekanan sekresi TNF-a, dangangguan pada fungsi dan lalu lintas lekosit, penurunan IL-1 yang berperan penting dalam kontrol inflamasi.produksi sitokin dan mediator inflamasi lainnya. Hambatantersebut terhadap organ target terjadi melalui efek Gambaran u m u m konsep psiko-neuro-imuno-antiinflamasi dan imunosupresi sebagai akibat efek endokrinologi ini lebih m e m u d a h k a n dalam m e m a h a m ih o r m o n glukokortikoid. Efek ini terjadi saat istirahat (basal) gangguan psikosomatik pada penyakit endokrin maupundan selama stres inflamasi, saat konsentrasi glukokortikoid pada penyakit-penyakit inflamasi.meningkat. REFERENSI Hubungan yang luas antara anatomi, kimiawi d a nmolekular menyebabkan terjadinya komunikasi tidak Ader R, Cohen N . Behaviorally conditioned immunosupression.hanya diantara mereka, tetapi juga antara sistem imun Psychosom Med. 1975 ;37:333-40.dan endokrin. Sistem adreno-medular atau eferensimpatis berperan penting dalam interaksi aksis HPA dan Assaad G . Psychosomatic disorder, theoriticai and clinical aspect.stres i m u n atau stres inflamasi, seperti hubungan antara Brunner/Mazel, Inc. 1996 :p29.s i s t e m Corticotropin Releasing Hormon ( C R H ) , t r a n s m i s ihumoral, sinyal saraf, dan organ limfoid melalui t e m p a t Budihalim S, Sukatman D. Ketidakseimbangan vegetatif, in Bukuinflamasi pada neuron simpatis postganglion. Sel i m u n ajar Ilmu Penyakit Dalam II edisi 3, Suyono S et al (eds). BPdan asesori sel i m u n memiliki reseptor u n t u k merespons FKUI, Jakarta, 2001.neurotransmiter, neuropeptida dan neuro-hormon yangdisekresikan oleh neuron simpatis pascaganglion atau Chrousos G P , Gold PW. The concept of stress and stress systemm e d u l a . S e l mast d i a k t i f a s i o l e h p r o d u k n e u r o h o r m o n disorders: overview of physical and behavioral homeostasis.seperi CRH. Hal ini menjelaskan stres akut menginduksi J A M A 1992; 9:1244-152.keadaan alergi seperti asma dan dermatitis atau penyakitvaskular fungsional seperti sakit kepala migrain. Herbert TB, Cohen S. Stress and immunity in humans : A meta- analytic review. Psychosom Med. 1993; 55:364-79. Sistem o t o n o m dapat diaktifasi saat stres jugasecara sistemik dapat terjadi pada imun humoral Kaye et al. Stress, Depression, and Psvchoneuroimmunology. Jd e n g a n m e n g i n d u k s i s e k r e s i InterleukinG ( I L - 6 ) k e d a l a m Neurosc Nurs 32: 93-100, 2000. O'Connor T M , HUoran DJ, Shanahan F. The stress response and HPA-axis: from molecule to melancholia. Q J Med. 2000; 93:323-33. Watkins A . M i n d - B o d y Medicine: A C l i n i c i a n ' s G u i d e to Psychoneuro immunology. Churchill Livingstone, 1997.

14IMUNOLOGI DASARKarnen Garna Baratawidjaja, Iris RengganisPENDAHULUAN waktu sebelum memberikan responsnya. Sistem tersebut disebut nonspesifik, karena tidak ditujukan terhadapImunologi dasar pada tulisan berikut ini diuraikan dalam 3 mikroorganisme tertentu.bab, yaitu sistem ilmun, antigen dan antibodi, dan reaksihipersensitivitas. Pertahanan FisikSISTEM IMUN Kulit, selaput lendir, silia saluran napas, batuk dan bersin dapat mencegah berbagai kuman patogen masuk k eKeutuhan tubuh dipertahankan oleh sistem pertahanan dalam tubuh. Kulit yang rusak misalnya oleh luka bakary a n g t e r d i r i a t a s s i s t e m i m u n n o n s p e s i f i k {natural/innate) dan selaput lendir yang rusak oleh karena asap rokok akand a n s p e s i f i k {adaptive/acguired). K o m p o n e n - k o m p o n e n meningkatkan risiko infeksi.sistem imun nonspesifik dan spesifik terlihat dalamgambar 1. Pertahanan LarutSISTEM IMUN NONSPESIFIK Pertahanan Biokimia. B a h a n y a n g d i s e k r e s i m u k o s a saluran napas, kelenjar sebaseus kulit, kelenjar kulit,Sistem imun nonspesifik merupakan pertahanan telinga, spermin dalam semen merupakan bahan yangtubuh terdepan dalam menghadapi serangan berbagai berperan dalam pertahanan tubuh. Asam hidroklorikmikroorganisme, karena sistem imun spesifik memerlukan dalam cairan lambung, lisosim dalam keringat, ludah, air mata dan air susu dapat melindungi tubuh terhadap kuman Gram positif denganjalan menghancurkan dinding kuman tersebut. Air susu ibu mengandung pula laktoferin Sistem Imun Non Spesifik Spesifik IFisik Larut Selular Humoral | SelularKulit Biokimia - Fagosit Sel B -Sel TSelaput lendir - Lisozim(keringat) - Mononuklear -Tti1Silia - Sekresi sebaseus - Polimorfonuklear - IgD -Th2Batuk -Asam lambung - IgM - Tsn-rrrh3Bersin - Laktoferin - Sel NK -Tdth -Asam neuraminik - Sel mast - IgG -CTLH-c - basofil -IgE -igAGambar 1 . S i s t e m I m u n . N K = Natural Kilier; T d t h = T delayed type hypersensitivity; C T L A c = Cytotoxic T Lymphocyte/Tcytotoxic/ T cytolytic; Ts = T s u p r e s o r ; T r = T r e g u l a t o r 83

84 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMdan asam neuraminik yang m e m p u n y a i sifat antibakterial ^omponen^t e r h a d a p E. c o l i d a n s t a f i l o k o k . 4— Lisozim yang dilepas makrofag dapat menghancurkankuman negatif-Gram dengan bantuan komplemen. Bakteri Fagosit BakteriLaktoferin dan transferin dalam serum dapat mengikat zat LLisisbesi yang dibutuhkan untuk hidup k u m a n pseudomonas 2. Kemotaksis 3. Opsonisasi(Gambar 2).Organisme penyebab infeksi Pertahanan Udara • Gambar 3, F u n g s i K o m p l e m e n Virus Bakteri Interferon. I n t e r f e r o n a d a l a h s u a t u g l i k o p r o t e i n y a n g Jamur dihasilkan berbagai selmanusia yang mengandung nukleus dan dilepas sebagai respons terhadap infeksi Makanan dan air virus. Interferon m e m p u n y a i sifat antivirus dengan Virus jalan menginduksi sel-sel sekitar selyang telah Bakteri terserang virus tersebut. Di samping itu, interferon Jamur d a p a t p u l a m e n g a k t i f k a n natural kilier cell/ s e l Protozoa NK untuk m e m b u n u h virus d a nsel neoplasma Cacing (Gambar 4). Kulit • Bakteri Jamur Protozoa Cacing Usus • Gambar 4. F u n g s i sel N K Virus Bakteri Sel N K m e m b u n u h sel terinfeksi virus intraselular, Protozoa sehingga dapat menyingkirkan reservoir infeksi. Cacing Sel N K m e m b e r i k a n respons terhadap IL-12 yangGambar 2. P e r t a h a n a n e k s t e r n a l t u b u h diproduksi makrofag dan melepas IFN-y yang m e n g - aktifkan makrofag untuk membunuh mikroba yang sudah Udara yang kita hirup, kulit dan saluran cerna, dimakannya.mengandung banyak mikroba, biasanya berupa bakteridan virus, kadang j a m u r atau parasit. Sekresi kulit yang C-Reactive Protein (CRP). C R P d i b e n t u k t u b u h p a d abakterisidal, asam lambung, m u k u s dan silia d i salurannapas membantu menurunkan jumlah mikroba yang infeksi. Peranannya ialah sebagai opsonin dan dapatmasuk tubuh, sedang epitel yang sehat biasanya dapatmencegah mikroba masuk ke dalam tubuh. Dalam darah mengaktifkan k o m p l e m e n (Gambar 5).dan sekresi tubuh, enzim lisosom m e m b u n u h banyakbakteri dengan mengubah dinding selnya. IgA jugamerupakan pertahanan permukaan mukosa.Pertahanan HumoralKomplemen. K o m p l e m e n m e n g a k t i f k a n f a g o s i t d a nm e m b a n t u destruksi bakteri dan parasit dengan jalanopsonisasi (Gambar 3).1. K o m p l e m e n dapat menghancurkan sel m e m b r a n banyak bakteri (C8-9)2. K o m p l e m e n dapat berfungsi sebagai faktor k e m o - taktik yang mengerahkan makrofag ke tempat bakteri (C5-6-7)3. K o m p l e m e n dapat diikat pada p e r m u k a a n bakteri yang memudahkan makrofag untuk mengenal (opsonisasi) dan m e m a k a n n y a (C3b, C4b). Kejadian-kejadian tersebut di atas adalah fungsi sistem imun nonspesifik, tetapi dapat pula terjadi atas pengaruh respons imun spesifik.

IMUNOLOGI DASAR 85 Infeksi Perbaikan spesifik mempunyai kemampuan untuk mengenal benda yang dianggap asing bagi dirinya. Benda asing yangTiter pertama timbul dalam badan yang segera dikenal sistemCRP imun spesifik, akan mensensitasi sel-sel sistem imun tersebut. Bila sel sistem tersebut terpajan ulang dengan jC-Reactive Protein (CRP)| j K o m p l e m e n benda asing yang sama, yang akhir akan dikenal lebih cepat dan dihancurkannya. Oleh karena itu sistem tersebut Gambar 5. C-Reactive Protein ( C R P ) disebut spesifik.Pertahanan Selular Sistem imun spesifik dapat bekerja sendiri untuk menghancurkan benda asing yang berbahaya bagi badan,F a g o s i t / m a k r o f a g , s e l N K d a n s e l mast b e r p e r a n d a l a m tetapi pada u m u m n y a terjalin kerja sama yang baik antarasistem i m u n nonspesifik selular. antibodi, k o m p l e m e n , fagosit dan antara sel T - m a k r o f a g .Fagosit. M e s k i p u n b e r b a g a i s e l d a l a m t u b u h d a p a t Komplemen turut diaktifkan dan ikut berperan dalammelakukan fagositosis, selutama yang berperan pada menimbulkan inflamasi yang terjadi pada respons imun.pertahanan nonspesifik adalah sel m o n o n u k l e a r (monositdan makrofag) serta sel polimorfonuklear seperti neutrofil. Sistem Imun Spesifik HumoralKedua golongan sel tersebut berasal dari sel h e m o p o i e t i kyang sama. 1. Sistem i m u n spesifik h u m o r a l . Berperan d a l a m sistem imun spesifik humoral adalah limfosit B atau Fagositosis dini yang efektif pada invasi kuman, akan sel B. Sel B tersebut berasal dari sel asal m u l t i p o t e ndapat mencegah timbulnya penyakit. Proses fagositosis dalam s u m s u m tulang. Pada unggas sel asal tersebutterjadi dalam beberapa tingkat sebagai berikut: kemotaksis, berdiferensiasi menjadi selB di dalam alat yangmenangkap, membunuh dan mencerna. d i s e b u t B u r s a F a b r i c i u s y a n g l e t a k n y a d e k a t cloaca.N a t u r a l Kilier c e l l (sel NK). S e l N K a d a l a h s e l l i m f o s i t t a n p a Bila sel B dirangsang benda asing, sel tersebut akanciri-ciri sel limfoid sistem i m u n spesifik yang d i t e m u k a n berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasmad a l a m sirkulasi. Oleh karena itu disebutjuga sel n o n B n o n yang dapat membentuk antibodi. Antibodi yangT a t a u s e l p o p u l a s i k e t i g a a t a u nuil cell. M o r f o l o g i s , s e l dilepas dapat ditemukan di dalam serum. FungsiNK merupakan limfosit dengan granul besar, oleh karena utama antibodi ialah mempertahankan tubuh terhadapi t u d i s e b u t j u g a Large Granular LymphocyteAGl. S e l N K infeksi bakteri, virus dan menetralisasi toksin.dapat m e n g h a n c u r k a n sel yang m e n g a n d u n g virus atausel neoplasma. Interferon m e m p e r c e p a t p e m a t a n g a n dan 2. Sistem i m u n spesifik selular Berperan d a l a m sistemm e n i n g k a t k a n efek sitolitik sel NK. i m u n spesifik selular a d a l a h l i m f o s i t T a t a u sel T. F u n g s i sel T u m u m n y a ialah:Sel m a s t . S e l mast b e r p e r a n d a l a m r e a k s i a l e r g i d a n j u g a m e m b a n t u sel B d a l a m m e m p r o d u k s i antibodidalam pertahanan pejamu yang jumlahnya menurun mengenal d a nmenghancurkan selyang ter-pada sindrom imunodefisiensi. Sel mosf juga berperan infeksi viruspada imunitas terhadap parasit dalam usus dan terhadap mengaktifkan makrofag dalam fagositosisinvasi bakteri. Berbagai faktor n o n i m u n seperti latihan mengontrol ambang dan kualitas sistem imunjasmani, tekanan, trauma, panas dan dingin dapat pulam e n g a k t i f k a n d a n m e n i m b u l k a n d e g r a n u l a s i s e l mast. Sel T juga dibentuk dalam s u m s u m tulang, tetapi diferensiasi d a n proliferasinya terjadi dalam kelenjarSISTEM IMUN SPESIFIK timus atas pengaruh berbagai faktor asal timus. Sembilan puluh sampai sembilan puluh lima persen s e m u a sel t i m u sBerbeda dengan sistem imun nonspesifik, sistem imun tersebut mati dan hanya 5-10% menjadi matang d a n meninggalkan timus untuk masuk ke dalam sirkulasi dan kelenjar getah bening. Fungsi utama sistem imun selular ialah pertahanan terhadap mikroorganisme yang hidup intraselular seperti virus, jamur, parasit dan keganasan. B e r b e d a d e n g a n sel B, sel T t e r d i r i a t a s b e b e r a p a sel s u b s e t s e p e r t i s e l T n a i f , T h l , T h 2 , T Delayed Type Hypersensitivity ( T d t h ) , C y f o f o x / c T Lymphocyte ( C T L ) a t a u Tcytotixic a t a u T cytolytic (Tc) d a n T s u p r e s o r ( T s ) a t a u T r e g u l a t o r ( T r ) . Sel T Naif {virgin). S e l T n a i f a d a l a h s e l l i m f o s i t y a n g meninggalkan timus, namun belum berdiferensiasi, belum pernah terpajan dengan antigen dan menunjukkan

86 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMmolekul permukaan CD45RA. Sel ditemukan dalam organ makrofag dan sel inflamasi lainnya ke t e m p a t terjadinyalimfoid perifer. Sel T naif yang terpajan dengan antigen reaksi hipersensitivitas tipe lambat.akan berkembang menjadi sel ThO yang selanjutnyadapat berkembang menjadi sel efektor T h l dan Th2 Atas pengaruh sitokin IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 yangyang dapat dibedakan atas dasar jenis-jenis sitokin yang dilepas sel mosf yang terpajan dengan antigen atau cacing,diproduksinya. Sel ThO memproduksi sitokin dari ke 2 jenis ThO berkembang menjadi sel T h 2 yang merangsang sel Bsel tersebut seperti IL-2, IFN d a n IL-4. untuk meningkatkan produksi antibodi. Kebanyakan sel Th adalah CD4* yang mengenal antigen yang dipresentasikanSel T CD4* (Thl dan Th2). S e l T n a i f C D 4 ^ m a s u k s i r k u l a s i di permukaan sel APC yang berhubungan dengan molekuldan menetap di dalam organ limfoid seperti kelenjar getah MHC-II.bening untuk bertahun-tahun sebelum terpajan denganantigen atau mati. Sel tersebut mengenal antigen yang Sel T CD8* (Cytotoxic T Lymphocyte / CTl / Tcytotoxicdipresentasikan bersama molekul MHC-II oleh APC danb e r k e m b a n g m e n j a d i s u b s e t s e l T h l a t a u s e l T d t h (Delayed /J cytolytic/Jc). Sel T CDS\"^ naif y a n g keluar dari t i m u sType Hypersensitivity) a t a u T h 2 y a n g t e r g a n t u n g d a r isitokin lingkungan. Dalam kondisi yang berbeda dapat disebutjuga CTL/Tc. Sel tersebut m e n g e n a l antigen yangdibentuk dua subset yang berlawanan (Gambar 6). dipresentasikan bersama molekul MHC-I yang ditemukan IFN-y dan IL-12 yang diproduksi APC seperti makrofagdan sel dendritik yang diaktifkan mikroba merangsang pada semua sel t u b u h yang bernukleus. Fungsi u t a m a n y adiferensiasi sel CD4^ menjadi Thl/Tdth yang berperandalam reaksi hipersensitivitas lambat (reaksi tipe 4 Geli ialah menyingkirkan sel yang terinfeksi virus dengandan Coombs). Sel Tdth berperan untuk mengerahkan menghancurkan sel yang m e n g a n d u n g virus tersebut. Sel CTL/Tc akan juga m e n g h a n c u r k a n sel ganas dan sel histoimkompatibel yang menimbulkan penolakan pada transplantasi. D a l a m keadaan tertentu, CTL/Tc dapat juga meng-hancurkan sel yang terinfeksi bakteri intraselular I s t i l a h s e l T inducer d i g u n a k a n u n t u k m e n u n j u k k a n aktivitas sel Th dalam mengaktifkan sel subset T lainnya. Sel Ts (T supresor) atau sel Tr (T regulator). S e l T s (supresor) yang juga disebut sel Tr (regulator) atau Th3 berperan menekan aktivitas sel efektor T yang lain dan sel B.M e n u r u t fungsinya, sel Ts d a p a t dibagi m e n j a d i sel Ts spesifik u n t u k antigen tertentu d a n sel Ts nonspesifik. Tidak ada petanda unik pada sel ini, tetapi penelitian m e n e m u k a n adanya petanda molekul CD8*. Molekul CD4* kadang dapat pula supresif. Kerja sel T regulator diduga dapat mencegah respons sel T h l . APC yang mempresentasikan antigen ke sel T naif akan melepas sitokin IL-12yang merangsang diferensiasi sel T naif menjadi sel efektor T h l . Sel T h l m e m p r o d u k s i IFN-y yang mengaktifkan makrofag dalam fase efektor Sel T regulator dapat mencegah aktivasi sel T melalui mekanisme yang belum jelas (kontak yang diperlukan antara sel regulator dan sel T atau APC;. Beberapa sel T regulator melepas sitokin imunosupresif seperti IL-10 yang mencegah fungsi APC dan aktivasi makrofag dan TGF-p yang mencegah proliferasi sel T dan aktivasi makrofag.Sel T h 1 Sel T h 2 ANTIGEN DAN ANTIBODIGambar 6. D i f e r e n s i a s i S e l N a i f C D 4 M e n j a d i T h l d a n T h 2 Antigen Antigen poten alamiah terbanyak adalah protein besar dengan berat molekul lebih dari 40.000 dalton dan kompleks polisakarida mikrobial.Glikolipid dan lipoprotein dapat juga bersifat imunogenik, tetapi tidak demikian halnya dengan lipid yang dimurnikan. Asam nukleat dapat bertindak sebagai imunogen dalam penyakit autoimun

IMUNOLOGI DASAR 87tertentu, tetapi tidak dalann keadaan normal. 4. Pembagian antigen menurut sifat kimiawi Hidrat arang (polisakarida). Hidrat arang padaPembagian Antigen umumnya imunogenik. Glikoprotein yang1. Pembagian antigen menurut epitop merupakan bagian permukaan sel banyak mikroorganisme dapat menimbulkan respons Unideterminan, univalen. Hanya satu jenis imun terutama pembentukan antibodi. Contoh lain determinan/epitop pada satu molekul. adalah respons imun yang ditimbulkan golongan Unideterminan, multivalen. Hanya satu jenis darah ABO, sifat antigen dan spesifisitas imunnya determinan tetapi dua atau lebih determinan berasal dari polisakarida pada permukaan sel tersebut ditemukan pada satu molekul. darah merah Multideterminan, univalen. Banyak epitop yang Lipid. Lipid biasanya tidak imunogenik, tetapi bermacam-macam tetapi hanya satu dari setiap menjadi imunogenik bila diikat protein pembawa. macamnya (kebanyakan protein). Lipid dianggap sebagai hapten, contohnya adalah Multideterminan, multivalen. Banyak macam sfingolipid determinan dan banyak dari setiap macam pada Asam nukleat. Asam nukleat tidak imunogenik, satu molekul (antigen dengan berat molekul yang tetapi dapat menjadi imunogenik bila diikat tinggi dan kompleks secara kimiawi). (Gambar 7). protein molekul pembawa. DNA dalam bentuk heliksnya biasanya tidak imunogenik. Respons Jenis antigen Contoh imun terhadap DNA terjadi pada pasien dengan Lupus Eritematosus Sistemik (LES) Unideternninan Hapten Protein. Kebanyakan protein adalah imunogenik univelan dan pada u m u m n y a m u l t i d e t e r m i n a nd a n univalen. Unideternninan Polisakarida multivalen Imunogen dan Hapten. A n t i g e n y a n g j u g a d i s e b u t imunogen adalah bahan yang dapat merangsang respons Multideterminan Protein imun atau bahan yang dapat bereaksi dengan antibodi univalen yang sudah ada tanpa memperhatikan kemampuannya untuk merangsang produksi antibodi. Secara fungsional Multideterminan Kimia kompleks antigen dibagi menjadi imunogen dan hapten. Bahan multivalen kimia ukuran kecil seperti dinitrofenol dapat diikat antibodi, tetapi bahan tersebut sendiri tidak dapatGambar 7 . B e r b a g a i a n t i g e n d a n e p i t o p mengaktifkan selB (tidak imunogenik). Untuk memacu respons antibodi, bahan kecil tersebut perlu diikat oleh2. Pembagian antigen m e n u r u t spesifisitas molekul besar Kompleks yang terdiri atas molekul kecil Heteroantigen, yang dimiliki oleh banyak spesies ( d i s e b u t h a p t e n ) d a n m o l e k u l b e s a r ( d i s e b u t carrier a t a u Xenoantigen, y a n g h a n y a d i m i l i k i s p e s i e s molekul pembawa) dapat berperan sebagai imunogen. tetentu Contoh hapten ialah berbagai golongan antibiotikd a n Aloantigen (isoantigen), yang spesifik untuk obat lainnya dengan berat molekul kecil. Hapten biasanya individu dalam satu spesies d i k e n a l o l e h sel B, s e d a n g k a n m o l e k u l p e m b a w a o l e h sel T. Antigen organ spesifik, yang hanya dimiliki organ Molekul pembawa sering digabung dengan hapten dalam tertentu usaha memperbaiki imunisasi. Hapten membentuk epitop Autoantigen, yang dimiliki alat tubuh sendiri pada molekul pembawa yang dikenal sistem imun d a n m e r a n g s a n g p e m b e n t u k a n a n t i b o d i ( G a m b a r 8).3. P e m b a g i a n a n t i g e n m e n u r u t k e t e r g a n t u n g a n ter- hadap sel T Respons selB terhadap hapten yang memerlukan T dependen, yang memerlukan pengenalan oleh p r o t e i n p e m b a w a (carrier) u n t u k d a p a t d i p r e s e n t a s i k a n sel T terlebih dahulu untuk dapat m e n i m b u l k a n ke sel Th. respons antibodi. Kebanyakan antigen protein termasuk dalam golongan ini Epitop. E p i t o p a t a u d e t e r m i n a n a n t i g e n a d a l a h T independen, yang dapat merangsang sel B bagian dari antigen yang dapat m e m b u a t kontak fisik tanpa bantuan sel T untuk m e m b e n t u k antibodi. dengan reseptor antibodi, menginduksi pembentukan Kebanyakan antigen golongan ini berupa molekul antibodi; dapat diikat dengan spesifik oleh bagian dari besar polimerik yang dipecah di dalam tubuh antibodi atau oleh reseptor antibodi. Makromolekul secara perlahan-lahan, misalnya lipopolisakarida, dapat memiliki berbagai epitop yang masing-masing ficoU, d e k s t r a n , l e v a n , f l a g e l i n p o l i m e r i k b a k t e r i

88 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMAntigen diproses Hapten. Protein pembawa Sel T Rantai ( Antigen kompleks Superantigen seperti enterotoksin stafilokok diikat TCR(5 dan MHC-II. MHC-II Ikatan dengan MHC tidak melalui alur/lekuk biasaPeptide dari protein pembawa yang dipresentasikan dalam MHC-IIGambar 8. R e s p o n s sel B t e r h a d a p h a p t e n Gambar 10. S u p e r a n t i g e nmerangsang produksi antibodi spesifik yang berbeda. ANTIBODIParatop ialah bagian dari antibodi yang mengikat epitop.Respons imun dapat terjadi terhadap semua golongan Antibodi atau i m u n o g l o b u l i n (Ig) adalah golongan proteinbahan kimia seperti hidrat arang, protein dan asam yang dibentuk sel plasma (proliferasi sel B)setelah terjadinukleat (Gambar 9). kontak dengan antigen. Antibodi ditemukan dalam serum dan jaringan dan m e n g i k a t antigen secara spesifik. Bila Lokasi epitop dan paratop (bagian dari antibodi) dalam serum protein dipisahkan secara elektroforetik,Ig ditemukaninteraksi antara a n t i g e n d a n TCR d a n reseptor sel B. terbanyak dalam fraksi globulin g meskipun ada beberapa yang ditemukan juga dalam fraksi globulin adan b. Epitop adalah bagian dari antigen yang m e m b u a tkontak fisik dengan reseptor A b = antibodi; A g = Semua molekul Ig mempunyai 4 polipeptid dasarantigen. y a n g t e r i d i r i a t a s 2 r a n t a i b e r a t {heavy chain) d a n 2 r a n t a i r i n g a n {light chain) y a n g i d e n t i k , d i h u b u n g k a n s a t u d e n g a n lainnya oleh ikatan disuifida (Gambar 11). pitop /Epitop 1 Ab2 TCR Gambar 11. U n i t d a s a r a n t i b o dGambar 9. E p i t o p Unit dasar antibodi yang terdiri atas 2 rantai beratSuperantigen. S u p e r a n t i g e n ( G a m b a r 1 0 ) a d a l a h m o l e k u l dan 2rantai ringan yang identik, diikat menjadi satu olehyang sangat poten terhadap m i t o g e n sel T. M u n g k i n ikatan disuifida yang dapat dipisah-pisah dalam berbagailebih baik bila disebut supermitogen, oleh karena dapat fragmen.m e m a c u m i t o s i s s e l C D 4 * t a n p a b a n t u a n APC. S u p e r a n t i g e n • A = rantai berat (berat molekul: 50.000-77.000)berikatan dengan berbagai regio dari rantai preseptor selT. I k a t a n t e r s e b u t m e r u p a k a n sinyal p o t e n u n t u k m i t o s i s , B = rantai ringan (berat molekul: 25.000)d a p a t m e n g a k t i f k a n s e j u m l a h b e s a r p o p u l a s i sel T. S a m p a i C = ikatan disuifida2 0 % dari s e m u a sel T dalam darah dapat diaktifkan olehsatu molekul superantigen. Contoh superantigen adalah Ada 2jenis rantai ringan (kappa dan lambda) yangenterotoksin dan toksin yang menimbulkan sindrom terdiri atas 230 asam amino serta 5jenis rantai berat yangsyok toksin yang diproduksi stafilokokus aureus. Molekul tergantung pada kelima jenis imunoglobulin, yaitu IgM,tersebut dapat memacu penglepasan sejumlah besar IgG, IgE, IgA dan IgD (Gambar 12).sitokin seperti I L - 1 dan TNF dari sel T yang berperandalam patologi jaringan lokal pada syok anafilaktik oleh IgGstafilokokus. IgG merupakan k o m p o n e n utama (terbanyak) i m u n o - globulin serum, dengan berat molekul 160.000. Kadarnya

IMUNOLOGI DASAR 89 / B e r b a g a l strukturN Regio Fab respons imun primer tetapi tidak berlangsung lama, mengenal karena itukadar IgM yang tinggi merupakan tanda adanya \„^_antigeri^^ antigen infeksi dini. Repertoir b e r b a g a i t e m p a t i k a t a n Regio Fc Bayi yang baru dilahirkan hanya m e m p u n y a i I g M1 0 % Regio efektor dari kadar I g M dewasa oleh karena I g M tidak menembus c : untuk setiap kelas Ig biologis plasenta. Fetus umur 12 minggu sudah dapat membentuk IgM bila sel B n y adirangsang oleh infeksi intrauterinKelas Ig pada seperti sifilis kongenital, rubela, toksoplasmosis d a n virus sitomegalo. Kadar IgM anak mencapai kadar IgM dewasaGambar 12. B e r b a g a i k e l a s a n t i b o d i pada usia satu tahun. Kebanyakan antibodi alamiah seperti isoaglutinin, golongan darah AB, antibodi heterofil adalahdalam serum yang sekitar 13 mg/ml merupakan 7 5 % dari IgM. I g Mdapat mencegah gerakan mikroorganismesemua Ig.IgG ditemukan juga dalam berbagai cairan patogen, memudahkan fagositosis d a n merupakanlain antaranya cairan saraf sentral (CSF) dan juga urin. aglutinator kuat terhadap butir antigen. I g M jugaIgG dapat m e n e m b u s plasenta dan masuk ke janin d a n merupakan antibodi yang dapat mengikat komplemenberperan pada imunitas bayi sampai umur 6 - 9 bulan. dengan kuat dan tidak menembus plasenta.IgG dapat mengaktifkan k o m p l e m e n , meningkatkanpertahanan badan melalui opsonisasi dan reaksi inflamasi. IgDIgG mempunyai sifat opsonin yang efektif oleh karenamonosit dan makrofag memiliki reseptor untuk fraksi IgD ditemukan dengan kadar yang sangat rendah dalamFc dari I g G y a n g d a p a t m e m p e r e r a t h u b u n g a n a n t a r a darah ( 1 % dari total imunoglobulin dalam serum). I g Dfagosit dengan sel sasaran. Selanjutnya opsonisasi dibantu tidak mengikat komplemen, mempunyai aktivitas antibodireseptor untuk komplemen pada permukaan fagosit. IgG terhadap antigen berbagai makanan d a n autoantigenterdiri atas 4subkelas yaitu I g l ,Ig2,Ig3 dan Ig4.Ig4 dapat seperti komponen nukleus. Selanjutnya I g D ditemukand i i k a t o l e h s e l mast d a n b a s o f i l . bersama I g M pada permukaan selB sebagai reseptor antigen pada aktivasi selB.IgA IgEIgA ditemukan dalam jumlah sedikit dalam serum, tetapikadarnya dalam cairan sekresi saluran napas, saluran cerna, IgE ditemukan dalam serum dalam j u m l a h yang sangatsaluran kemih, airmata, keringat, ludah dan kolostrum sedikit. IgE mudah diikat mastosit, basofil, eosinofil,lebih tinggi sebagai I g Asekretori (sIgA). Baik I g A dalam makrofag d a ntrombosit yang pada permukaannyaserum maupun dalam sekresi dapat menetralisir toksin memiliki reseptor untuk fraksi Fcdari IgE. IgE dibentukatau virus d a natau mencegah kontak antara toksin/ juga setempat oleh sel plasma dalam selaput lendir saluranvirus dengan alat sasaran. sIgA diproduksi lebih dulu dari napas dan cerna. Kadar IgE serum yang tinggi ditemukanpada IgA dalam serum dan tidak menembus plasenta. pada alergi, infeksi cacing, skistosomiasis, penyakit hidatid,sIgA melindungi tubuh dari patogen oleh karena dapat trikinosis. Kecuali pada alergi, IgEdiduga juga berperanbereaksi dengan molekul adhesi dari patogen potensial pada imunitas parasit. IgE pada alergi dikenal sebagaisehingga mencegah adherens dan kolonisasi patogen antibodi reagin.tersebut dalam sel pejamu. REAKSI HIPERSENSITIVITAS IgA juga bekerja sebagai opsonin, oleh karenaneutrofil, monosit dan makrofag memiliki reseptor untuk Hipersensitivitas adalah respons imun yang berlebihanFca (Fca-R) sehingga dapat m e n i n g k a t k a n efek bakteriolitik dan yang tidak diinginkan karena dapat menimbulkankomplemen d a nmenetralisir toksin. IgAjuga diduga kerusakan jaringan tubuh. Reaksi tersebut oleh Geli d a nberperan pada imunitasc^cing pita. Coombs dibagi dalam 4tipe reaksi menurut kecepatannya dan mekanisme imun yang terjadi. Reaksi inidapat terjadiIgM sendiri-sendiri, tetapi di dalam klinik dua atau lebih jenis reaksi tersebut sering terjadi bersamaan.IgM ( Mberasal dari maRlfoglobulin) mempunyai rumusbangun pentamer dan merupakan Igterbesar Kebanyakan Reaksi Tipe I atau Reaksi Cepatsel B m e n g a n d u n g I g M pada p e r - m u k a a n n y a sebagaireseptor antigen. I g Mdibentuk paling dahulu pada Reaksi Tipe I yang disebut juga reaksi cepat, reaksi anfilaksis atau reaksi alergi dikenal sebagai reaksi yang segera timbul sesudah alergen masuk ke dalam tubuh.

90 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMIstilah alergi yang pertama kali digunakan Von Pirguet Gambar 14. T i p e II: I g M , I g G t e r h a d a p p e r m u k a a n sel a t a upada tahun 1906 diartikan sebagai \"reaksi pejamu yang antigen matriks ekstraselularberubah\" bila terjadi kontak dengan bahan yang samauntuk kedua kali atau lebih. Reaksi Tipe III atau Reaksi Kompleks Imun Antigen yang masuk tubuh akan ditangkap oleh Reaksi tipe IIIyang juga disebut reaksi kompleks imunfagosit, diprosesnya lalu dipresentasikan k esel Th2. Sel terjadi akibat endapan kompleks antigen-antibodi dalamyang akhir melepas sitokin yang m e r a n g s a n g sel B u n t u k jaringan atau pembuluh darah. Antibodi di sini biasanyam e m b e n t u k IgE. I g Eakan diikat oleh sel yang memiliki jenis IgG atau IgM. Kompleks tersebut mengaktifkanr e s e p t o r u n t u k I g E ( F c e - R ) s e p e r t i s e l mast, b a s o f i l d a n komplemen yang kemudian melepas berbagai mediatoreosinofil. Bila t u b u h terpajan ulang dengan alergen yang t e r u t a m a macrophage chemotactic factor. M a k r o f a g y a n gsama, alergen yang masuk tubuh akan diikat IgE (spesifik) dikerahkan ketempat tersebut akan merusak jaringanpada permukaan sel mosf yang m e n i m b u l k a n degranulasi sekitar tempat tersebut. Antigen dapat berasal darisel mast. Degranulasi tersebut mengeluarkan berbagai infeksi kuman patogen yang persisten (malaria), bahanmediator antara lain histamin yang didapat dalam yang terhirup (spora jamur yang menimbulkan alveolitisgranul-granul seldan menimbulkan gejala pada reaksi ekstrinsik alergi) atau dari jaringan sendiri (penyakithipersensitivitas tipe I (Gambar 13). autoimun). Infeksi tersebut disertai dengan antigen dalam jumlah yang berlebihan, tetapi tidak disertai dengan Sel mast . ^^ I g E respons antibodi efektif. Pembentukan kompleks imun yang terbetuk dalam pembuluh darah terlihat pada J ^Alergen Gambar 15. Mediator Kompleks antigen - antibodiGambar 13. T i p e I: A l e r g e n , IgE, sel m a s t , m e d i a t o r Gambar 15. R e a k s i T i p e III: K o m p l e k s i m u n y a n g t e r d i r i a t a s antigen dalam sirkulasi dan IgM atau IgG3 yang diendapkan Penyakit-penyakit yang timbul segera sesudah tubuh dalam membran basal vaskularterpajan dengan alergen adalah asma bronkial, rinitis,urtikaria dan dermatitis atopik. Di samping histamin, Antigen (Ag) dan antibodi (Ab) bersatu m e m b e n t u kmediator lain seperti prostagladin dan leukotrin (SRS-A) kompleks imun. Selanjutnya kompleks imun mengaktifkanyang dihasilkan metabolisme asam arakidonat, berperan C y a n g m e l e p a s C^^ d a n C ^ ^ d a n m e r a n g s a n g b a s o f i l d a npada fase lambat dari reaksi tipe I yang sering timbul trombosit melepas berbagai mediator antara lain histaminbeberapa j a m sesudah kontak dengan alergen. yang meningkatkan permeabilitas vaskular. Sebab-sebab reaksi tipe IIIdan alat tubuh yang sering merupakanReaksi Tipe II atau Reaksi Sitotoksik sasaran penyakit kompleks imun terlihat pada Tabel 1.Reaksi tipe II yang disebutjuga reaksi sitotoksik terjadi Dalam keadaan normal kompleks imun dimusnahkanoleh karena dibentuk antibodi jenis IgG atau IgM terhadap oleh sel fagosit m o n o n u k l e a r t e r u t a m a dalam hati, limpaantigen yang merupakan bagian selpejamu. Ikatan dan paru tanpa bantuan komplemen. Dalam prosesantibodi dengan antigen yang merupakan bagian darisel pejamu tersebut dapat m e n g a k t i f k a n k o m p l e m e ndan m e n i m b u l k a n lisis (Gambar 14). Lisis sel dapat pulat e r j a d i m e l a l u i s e n s i t a s i s e l N K s e b a g a i efektor AntibodyDependent Cell Cytotoxicity ( A D C C ) . C o n t o h r e a k s i t i p e I Iadalah destruksi sel darah m e r a h akibat reaksi transfusi danpenyakit anemia hemolitik pada bayi yang baru dilahirkandan dewasa. Sebagian kerusakan jaringan pada penyakitautoimun seperti miastenia gravis dan tirotoksikosis jugaditimbulkan melalui m e k a n i s m e reaksi tipe II. A n e m i ahemolitik dapat ditimbulkan oleh obat seperti penisilin,kinin dan suifonamid.

IMUNOLOGI DASAR 91Tabel 1. Penyakit Kompleks Imun: Sebab, Antigen dan Reaksi tuberkulin.Reaksi tuberkulin adalah reaksi dermal yang berbeda dengan reaksi dermatitis kontak dan terjadiTempat Kompleks Mengendap 20 j a m setelah terpajan dengan antigen. Reaksi terdiri atas infiltrasi sel mononuklear (50% adalah limfosit danSebab Antigen Tempat kompleks sisanya monosit). Setelah 48 jam, timbul infiltrasilimfositInfeksi mengendap dalam jumlah besar sekitar pembuluh darah yang merusakpersisten Antigen Organ yang hubungan serat-serat kolagen kulit. Bila reaksi menetap,Autoimunitas mikroba diinfeksi, ginjal reaksi tuberkulindapat berlanjut menimbulkan kavitas atau Antigen sendiri Ginjal, sendi, granuloma. 2). Dermatitis kontak. Reaksi DTH dapat terjadiEkstrinsik pembuluh darah, sebagai respons terhadap bahan yang tidak berbahaya Antigen kulit dalam lingkungan seperti nikel yang menimbulkan lingkungan Paru dermatitis kontak. Dermatitis kontak dikenal dalam klinik sebagai dermatitis yang timbul pada kulit tempat kontaktersebut, ukuran kompleks imun merupakan faktor dengan alergen. Reaksi maksimal terjadi setelah 48 j a mpenting. Pada u m u m n y a kompleks yang besar, m u d a h dan merupakan reaksi epidermal. Sel Langerhans sebagaidan cepat dimusnahkan dalam hati. Kompleks yang larut antigen presenting cell ( A P C ) , s e l T h l d a n m a k r o f a gterjadi bila antigen ditemukanjauh lebih banyak dari pada memegang peranan pada reaksi tersebut. 3). Reaksiantibodi yang sulit untuk dimusnahkan dan oleh karena itu granuloma. Pada keadaan yang paling menguntungkandapat lebih lama ada dalam sirkulasi. Kompleks imun yang DTH berakhir dengan hancurnya mikrooorganisme olehada dalam sirkulasi meskipun untuk jangka waktu lama, enzim lisosom dan produk makrofag lainnya sepertibiasanya tidak berbahaya. Permasalahan akan timbul bila peroksid radikal dan superoksid. Pada beberapa keadaankompleks imun menembus dinding pembuluh darah dan terjadi hal sebaliknya, antigen bahkan terlindung, misalnyamengendap di jaringan. Gangguan fungsi fagosit diduga telur skistosoma dan mikobakteriumyang ditutupi kapsuldapat merupakan sebab mengapa kompleks imun sulit lipid. DTH kronis sering menimbulkan fibrosis sebagai hasildimusnahkan. s e k r e s i s i t o k i n d a n growth factor oleh m a k r o f a g y a n g d a p a t menimbulkan granuloma.Reaksi Tipe IV atau Reaksi Hipersensitivitas Reaksi granuloma merupakan reaksi tipe IV yangLambat dianggap paling penting oleh karena menimbulkan banyak efek patologis. Haltersebut terjadi oleh karena adanyaReaksi tipe IVyang juga disebut reaksi hipersensitivitas antigen yang persisten di dalam makrofag yang biasanyalambat, timbul lebih dari 24 jam setelah tubuh terpajan berupa mikroorganisme yang tidak dapat dihancurkandengan antigen. Dewasa ini, reaksi Tipe 4 dibagi dalam atau kompleks imun yang menetap misalnya padaDeiayed Type Hyper-sensitivity y a n g t e r j a d i m e l a l u i s e l alveolitis alergik.C D 4 * d a n T cell Mediated Cytolysis y a n g t e r j a d i m e l a l u isel CD8\" (Gambar 16). Reaksi granuloma terjadi sebagai usaha badan untuk membatasi kehadiran antigen yang persisten dalam tubuh,Deiayed Type Hypersensltivity (DTH). Pada D T H , sedangkan reaksi tuberkulin merupakan respons imun selular yang terbatas. Kedua reaksi tersebut dapat terjadisel CD4-'Thl yang mengaktifkan makrofag berperan akibat sensitasi terhadap antigen mikroorganisme yang sama misalnya M tuberkulosis dan M lepra. Granulomasebagai sel efektor. CD4^Thl melepas sitokin (IFN-y) terjadi pula pada hiper-sensitivitas terhadap zerkonium sarkoidosis dan rangsangan bahan non-antigenik sepertiyang mengaktifkan makrofag dan menginduksi inflamasi. bedak (taicum). Dalam halinimakrofag tidak dapat memusnahkan benda inorganik tersebut. GranulomaPada DTH, kerusakan jaringan disebabkan oleh produk nonimunologis dapat dibedakan dari yang imunologis oleh karena yang pertama tidak mengandung limfosit.makrofag yang diaktifkan seperti enzim hidrolitik, oksigen Dalam reaksi granuloma ditemukan sel epiteloid yangreaktif intermediet, oksida nitrat dan sitokin proinflamasi. diduga berasal dari sel-sel makrofag. Sel-sel raksasa yang memiliki banyak nukleus disebut sel raksasa Langhans. SelSel efektor yang berperan pada DTH adalah makrofag. tersebut mempunyai beberapa nukleus yang tersebar di bagian perifer sel dan oleh karena itu diduga sel tersebutContoh-contoh reaksi DTH adalah sebagai berikut: 1). merupakan hasil diferensiasi terminal sel monosit/ makrofag.Sel T Makrofag Granuloma imunologik ditandai oleh inti yang terdiri (•( j j l jTselT ^CD4+ SitokinGambar 16. Reaksi h i p e r s e n s i t i v i t a s l a m b a t

92 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM A. Makrofag Makrofag istirahat diaktifkan Sel Th1 diaktifkan Mikobakteria Gambar 17. P e m b e n t u k a n g r a n u l o m a Sel CD8* spesifik untuk antigen atau sel autologus dapat membunuh sel dengan langsung. Pada banyakatas selepiteloid dan makrofag, kadang-kadang ditemukan penyakit autoimun yang terjadi melalui mekanisme selular,sel raksasa yang dikelilingi oleh ikatan limfosit. Di samping biasanya ditemukan baik sel CD4* maupun CD8* spesifikitu dapat ditemukan fibrosis (endapan serat kolagen) yang u n t u k self a n t i g e n d a n k e d u a j e n i s s e l t e r s e b u t d a p a tterjadi akibat proliferasi fibroblas dan peningkatan sintesis menimbulkan kerusakan.kolagen. Pada beberapa penyakit seperti tuberkolusis, dibagian sentral dapat ditemukan nekrosis dengan hilangnya REFERENSIstruktur jaringan (Gambar 17). Abbas A K , Lichtman A H . Basic immunology. 2nd edition. Sel T H l berhubungan dengan tuberkulosis bentuk Philadelphia: WB Saunders Company; 2004.ringan oleh karena sitokin T H l mengerahkan danmengaktifkan makrofag (A),menimbulkan terbentuk- Abbas A K , Lichtman A H , Pober JS. Cellular and molecularnya granuloma (B) yang mengandung kuman. Sel T H l immunology. Philadelphia: WB Saunders Company; 2003.spesifik diaktifkan oleh kompleks peptida M H C d a nmelepas sitokin yang bersifat kemotaktik untuk berbagai Altman L C , Becker JW, Williams PV. AUergy in primary care.sel, termasuk monosit/makrofag. Sitokin T H lyang lain Philadelphia: WB Saunders Company; 2000.terutama IFN-y, mengaktifkan makrofag dijaringan (A).Dalam bentuk kronik atau hipersensitivitas lambat, terjadi Anderson WL. Immunology. Madison: Fence Creek Publishing;susunan sel-sel terorganisasi, yang spesifik dengan selT 1999.di perifer dan mengaktifkan makrofag yang adadi dalamgranuloma d a nmenimbulkan kerusakan jaringan (B). Austen K F , Burakoff SJ, Rosen FS, Strom TB. TherapeuticBeberapa makrofag berfusi menjadi sel datia dengan immunology. 2nd edition. Oxford: Blackwell Science; 2001.banyak nukleus atau berupa sel epiteloid. Baratawidjaja KB. Sistem imun. Imunologi dasar. Edisi ke-6.T Cell M e d i a t e d Cytolysis. D a l a m T cell mediated cytolysis, Jakarta: Balai Penerbit F K U I ; 2004. p. 1-31.k e r u s a k a n t e r j a d i m e l a l u i sel C D 8 VCytotox«c TLymphocyte(CTL/Tc) yang langsung m e m b u n u h sel sasaran. Penyakit Baratawidjaja KB. Sistem imun nonspesifik. Imunologi dasar. Edisihipersensitivitas selular diduga merupakan sebab ke-6. Jakarta: Balai Penerbit F K U I ; 2004. p. 32-50.autoimunitas. Oleh karena itu,penyakit yang ditimbulkanhipersensitivitas selular cenderung terbatas kepada Baratawidjaja KB. Sistem imun spesifik. Imunologi dasar. Edisibeberapa organ saja dan biasanya tidak sistemik. Pada ke-6. Jakarta: Balai Penerbit F K U I ; 2004. p. 51-72.penyakit virus hepatitis, virus sendiri tidak sitopatik,tetapi kerusakan ditimbulkan oleh respons CTL terhadap Baratawidjaja KB. Antigen dan antibodi. Imunologi dasar. Edisihepatosit yang terinfeksi. ke-6. Jakarta: Balai Penerbit F K U I ; 2004. p.73-91. Baratawidjaja KB. Reaksi hipersensitivitas. Imunologi dasar. Edisi ke-6. Jakarta: Balai Penerbit F K U I ; 2004. p. 171-90. Decker JM. Introduction to immunology. Oxford: Blackwell Science; 2000. Kreier, JP. Infection, resistance and immunity. Edisi ke-2. A n Arbor: Taylor and Prancis; 2002. Male D. Immunology, an illustrated outline. 3rd edition. London: M Mosby; 1998. Playfair JHL, Lydyard PM. MedicaI immunology. 2nd Edition. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2000. Roitt I , Rabson A. Really essential medicai immunology. Cbcford: Blackwell Science; 2000.

i 15 INFLAMASI SoenartoI s t i l a h i n f l a m a s i y a n g b e r a s a l d a r i k a t a inflammation y a n g komponen imunologik, d a ninidifokuskan padaartinya radang, peradangan. Sedang istilah inflamasi kaskade inflamasi pada target khusus, apakah waktunyas e n d i r i a s a l n y a d a r i b a h a s a l a t i n y a i t u : Inftamation: diperpendek atau diperpanjang, dan mengurangi atauInflammare y a n g a r t i n y a m e m b a k a r . I n f l a m a s i a d a l a h meniadakan intensitasnya.respons protektifsetempat yang ditimbulkan oleh cederaatau kerusakan jaringan, yang berfungsi menghancurkan, I n f l a m a s i s e c a r a n o r m a l a d a l a h p r o s e s y a n g setf-mengurangi atau mengurung suatu agen pencedera Umiting, b i l a f a k t o r - f a k t o r y a n g m e m p e n g a r u h i d a p a tmaupun jaringan yang cedera itu. Pada bentuk akut dilenyapkan, maka inflamasi dapat hilang. Keadaanditandai oleh tanda klasik yaitu: nyeri (dolor), panas demikian merupakan rangkaian yang u m u m tampak pada(kalor), kemerahan (rubor), bengkak (tumor), d a n peristiwa inflamasi akut. Inflamasi yang u m u m tampakhilangnya fungsi (fungsiolesa). pada peristiwa inflamasi akut. Inflamasi kronis tidak dapat dipungkiri karena faktor yang mula-mula ada tidak Secara histologis, menyangkut rangkaian kejadian dapat dilenyapkan, karena mereka melengkapi lagi atauyang rumit, yaitu mencakup dilatasi arteri, kapiler, d a n mengekalkan diri, atau melalui kegagalan dari mekanismevenula, dan disertai peningkatan permeabilitas dari aliran diri yang gagal dalam proses inflamasi. Kemudian prosesdarah, eksudasi cairan, termasuk protein plasma, d a n inflamasi akan berubah bentuk dari mekanisme protektif,migrasi leukosit kedalam fokus peradangan. dan pada kebanyakan kasus menjadi kerusakan yang ireversibel dari jaringan normal. Jadi dengan kata lain, inflamasi atau radang merupakanproses sentral dalam patogenesis d a njuga merupakan RESPONS BAWAAN (ALAMI) DAN PENYESUAIANsuatu fungsi pertahanan tubuh terhadap masuknya (DIDAPAT)organisme m a u p u n gangguan lain. Peristiwa timbulnyainflamasi kini lebih dapat difahami dengan penemuan- Terdapat dua bagian fungsi pertahan tubuh, yaitu sistempenemuan berbagai macam zat yang merupakan mediator imun bawaan (tidak spesifik), d a n penyesuaian (spesifik),dalam peran sertanya mengatur, mengaktifkan sel-sel, baik tabel 1.dari darah m a u p u n jaringan d a nkemudian dapat timbulgejala dari jaringan yang menderita. Gejala akut yang Masing-masing terdiri dari bermacam-macam selklasik seperti tertera di atas. Dikenal adanya inflamasi dan faktor-faktor yang larut. Sel-sel dari respons bawaanakut, subakut d a n kronis; d a n bila dilihat dari proses adalah neutrofil fagositosis, dan makrofag, bersama-samatimbulnya, maka ada yang disebabkan karena infeksid a n d e n g a n b a s o f i l , s e l - s e l mast, e o s i n o f i l , t r o m b o s i t , m o n o s i tyang non infeksi. d a n s e l - s e l p e m b u n u h a l a m i [Natural Killer ( N K ) c e l i s ] . Inflamasi, merupakan keadaan perubahan dinamik Sel-sel yang termasuk dalam fungsi penyesuaianyang konstan, yaitu suatu reaksi dari jaringan hidup guna adalah antibodi, imunoglobulin IgG, IgM, IgA, IgE d a nmelawan berbagai macam rangsang. Peristiwa tersebut IgD, yang dihasilkan oleh limfosit B d a n selplasma, d a nbercirikan adanya pancaran kebawah (kaskade) dari sel- limfokin-limfokin yang kebanyakan diproduksi oleh limfositsel d a n f e n o m e n a h u m o r a l . T. S e d a n g k a n f a k t o r y a n g b a w a a n y a n g larut a d a l a h lisosim, interferon, sitokin, komplemen protein fase akut. Hampir semua kejadian inflamasi, termasuk yangdipengaruhi rangsang \"non-antigenik\", mempunyai 93

94 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Tabel 1. Radang (Inflamasi) dan Respons Tubuh Sel-sel Alami (tak spesifik) Didapat (Penyesuaian Spesifik) Faktor-faktor yang larut Sel B dan T Netrofil APC Eosinofil Sel - sel dendritik Basofil Sel - sel Langerhans Tronnbosit Makrofag ANTIBODI Monosit ANTIBODI Sel Mast IgG dan subklas, Ig M Sel NK I g A , I g E, I g D Limfokin Lisozim sitokin INF komplemen Protein fase akut JARINGAN PEMBULUH DARAH>lBbi TRAUMA^UBJf. , Sinar UVf)m.:ifiE.,-,lit>l9;oiQ srii Sel Endotelial Keratinoc tesl9e R e s p o n s b a w a a n m e r u p a k a n g a r i s p e r t a h a n a n selanjutnya.terhadap invasi ke jaringan oleh mikroorganisme dan Bila faktor-faktor pemrakarsa telah menyingkirkanberguna dalam pengenalan oleh antigen spesifik atau kasus-kasus inflamasi akut, danjika respons bawaan gagal menyingkirkan faktor-faktor tersebut, baru responskemahiran dalam mengingat. Sedangkan sistem imun penyesuaian diaktifkan. Hal ini akan menghasilkan pengeluaran dari pencetus inflamasi, dan kaskadepenyesuaian menggunakan.ingatan untuk menjelaskan dihilangkan. Inflamasi kronis terjadi bila faktor-faktor yang memprakarsai kaskade tersebut masih ada, ataut i n g k a t l i m f 9 $ J t T d a n B.. bila kemampuan m e m a d a m k a n tidak ada, maka akan (terjadi kegagalan mekanisme guna melaksanakan tugasn e b d p i . A p i , M p I , D p ] niJudoiiJOf tersebut, hingga inflamasi berlanjut. Keadaan tersebut dapat digambarkan sebagai berikut;ncb • • .^^i I N F L A M A S I A K U T D A N K R O N I S o v ni.^otmii-nt>lotmil. m i z o a i l rlftlfobs JIJIRI pnf-,; nftsv/rsd p o i s y l o ^ l s ^ ns>lpn6b9c! TJika kaskade inflamasi teraktifkan maka sistem bawaan dgnpenyesuaian berinteraksi guna mengatur perkembangan

INFLAMASI 95 Rangsang Rangsang INFLAMASI Dihilangkan Sistem imun bawaan AKUT KESEMBUHAN Rangsang (alami) diaktifkan INFLAMASI KRONIK Dihilangkan Rangsangan tak dihilangkan Sistem imun penyesuaian diaktifkan Menghasilkan Amplifikasi/ JARINGAN sel-sel pengingat Pengerasan RUSAK spesifik Gambar 2.INFLAMASI DAN FAGOSITOSIS patogenesis mikroba. Dari studi yang telah dilakukan menyangkut interaksi Lipopolisakarid (LPS) dari bakteriFagositosis dari mikroorganisme merupakan pertahanan g r a m n e g a t i f d a n glycosylphosphatidylinositol ( G P I ) y a n galami tubuh yang utama guna membatasi pertumbuhan menonjol di membran protein CD14yang terdapat didan penyebaran dari bahan-bahan patogen. Sel-sel permukaan fagosit-fagosit profesional, termasuk makrofagpemangsa dengan cepat menyerbu ke tempat infeksi yang beredar dan yang terikat di jaringan dan PMN.yang bersamaan dengan permulaan dari inflamasi.Dengan memangsa mikroorganisme baik yang dilakukan Bentuk cair CD14 terdapat pula dalam plasma d a noleh makrofag jaringan danfagosit-fagosit yang sering p e r m u k a a n . S u a t u p r o t e i n p l a s m a , \" L P S binding protein\"berpindah memungkinkan guna membatasi kemampuan (LBP), m e n g i r i m k a n LPS ke ikatan m e m b r a n CD14 yang cair.mikroba untuk menimbulkan penyakit. Famili dari molekul- Bentuk cairan CD14/ LPS/ LBP kompleks terikat pada banyakm o l e k u l y a n g b e r k a i t a n , d i n a m a k a n \"collectins\", \"Soluble tipe seldan dapat berada didalam sel untuk mengawalidefense coUagens\", a t a u \"pattern-recognition molecules\", respons selular terhadap mikroba yang patogen. Telahd i j u m p a i d a l a m d a r a h {\"mannose-binding lectins\"), d a l a m d i k e t a h u i b a h w a p e p t i d o g l i k a n d a n a s a m Lipoteichoicparu (\"surfaktan protein A dan D\"), dan d e m i k i a n pula di dari bakteri gram positif dan produk sel permukaan darilain-lain jaringan dan juga yang terikat pada karbohidrat mikobacteria dan spiroseta dapat berinteraksi dengandi permukaan mikroba guna meningkatkan pembersihan CD14. Tonjolan reseptor GPI tidak mempunyai daeraholeh fagosit. Bakteri yang patogen tampaknya dimangsa s a n d i d i d a l a m s e l , d a n \"Toll-like receptors\" ( T L R s ) d a r iterutama oleh neutrofil polimorfonuklear(PMN), sedangkan mamalia yang melangsungkan sandi guna mengaktifkaneosinofil sering dijumpai ditempat infeksi oleh protozoa sel-sel akibat ikatan LPS. TLRs mengawali aktivitas selularatau parasit multiselular. Patogen yang mampu bertahan, lewat rangkaian molekul pembawa sandi, yang berperanakan dapat menghindari pembersihan oleh fagosit yang pada translokasi inti dari faktor transkripsi NF-kB, suatuprofesional, dan mampu membuat di permukaannya suatu tombol induk guna menghasilkan sitokin-sitokin inflamasimolekul dengan berat molekul yang besar sebagai antigen y a n g p e n t i n g s e p e r t i Tumor necrosis Factor a ( T N F a ) d a npolisakarid dipermukaannya. Kebanyakan bakteri yang interleukin (IL)1.patogen dapat membuat kapsul antifagositik. Permulaan dari inflamasi dapat timbul tidak hanya Selain aktivasi dari fagosit-fagosit lokal di jaringan dengan LPS dan peptidoglikan tapi juga oleh partikel virusyang merupakan kunci tahap awal dari inflamasidan dan lain-lain hasil mikroba seperti polisakarida, enzim-migrasi dari fagosit-fagosit menuju tempat infeksi, enzim, dan toksin. Bakteri flagela mengaktif-kan inflamasinamun kini banyak perhatian yang diarahkan pada faktor dengan mengikatkan pada TLRs. Bakteri juga menghasilkanmikroba yang mengawali inflamasi. Dalam kaitan ini telah proporsi yang tinggi dari molekul D N A dengan residupula diteliti tentang struktur, mekanisme molekuler dan GpG yang tak mengalami metilasi, yang mengaktifkan i n f l a m a s i m e l a l u i T L R 9 . T L R 3 p e n g e n a l double stranded

96 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMRNA, suatu bentuk pengenal molekul yang dihasilkan oleh Interleukin (IL) - l a , - 3 , - 4 , - 5 ,- 6 ,- 8 ,- 1 3 , -16,GM-CSFbanyak virus selama siklus pembelahan. T L R l d a n TLR6 {Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor),bersekutu dengan TLR2 guna meningkatkan pengenalan T N F - a {Tumor Necroting Factor-a), I N F - y ( I n t e r f e r o n y)dari protein-protein mikroba yang mengalami asetilasi t e r m a s u k \"immunomodulating\" b e r s a m a I L - 1 0 , I L - 1 3dan peptida-peptida. Kemokin-kemokin yang diturunkan/dihasilkan oleh Molekul mieloid diferensiasi faktor 88 (MyD88) adalahprotein adaptor yang umum, yang terikat pada daerah s e l Mast: R A N T E S {Regulated upon Activation Normalsitoplasma dari semua TLRs yang dikenal dan juga padareseptor-reseptor yang merupakan bagian dari IL-1 (IL-1 Tcell Expressed and T-cell Secreted), M C P - 1 {Monocyte-Rc) famili. S e j u m l a h studi m e n u n j u k k a n b a h w a \" M y D 8 8 -mediated transduction\" d a r i s a n d i d a r i T L R s d a n I L - l R c Chemoattractant Protein), MIP-b{Macrophage tnhibitoryadalah keadaan yang kritis untuk resistensi bawaanterhadap infeksi. Protein), M I P - l a , I L - 1 6FUNGSI BERBAGAI SEL F a k t o r p e n u m b u h y a n g d i t u r u n k a n o l e h s e l mast: V E G F , FGF, N G F ,FGF-p, S C FF u n g s i d a n k e g i a t a n M a k r o f a g , s e l mast, n e u t r o f i l , l i m f o s i td a n Antigen-Precenting cells d a l a m p r o s e s i n f l a m a s i y a i t u KEGIATAN PRODUK DARI SEL MASTmenangkap, menghalau, memangsa, membersihkandan usaha menyingkirkan dari tempat di mana antigen Seperti yang telah diungkap dalam proses inflamasitersebut adadalam jaringan tubuh. Usaha tersebut dapat berbagai fungsi mediator pilihan yang memacu kegiatandilaksanakan karena sel-sel yang berfungsi melawan yaitu: Histamin, Heparin, Triptase, Kimase, Prostaglandin,antigen atau patogen telah memiliki zat-zat yang ada dalam m a c a m - m a c a m L e u k o t r i e n ( L T C ^ , L T D ^ , LTE^^ Plateletsel yang telah siap dibentuk sebelum a d a rangsang atau Activating Factor ( P A F ) , E n z i m s e m a c a m k a l i k r e i n , d a npacu. Kemudian dapat dikeluarkan d a n berfungsi dalam berbagai sitokin. Berbagai fungsi akan dibahas.pertahanan tubuh guna mengatasi inflamasi, dengan zatatau bahan yang berfungsi sebagai mediator. Histamin, kegiatannya m e n a m p i l k a n tiga respons dari Lewis yaitu: Vasodilatasi, kontraksi sel-sel endotel,d a n Sel-sel pemangsa (fagosit) merupakan per-tahanan meningkatkan permeabilitas.dalam lini pertama guna membinasakan zat-zat patogen,dan yang berfungsi dalam halini termasuk makrofag d a n Aksi yang lain meliputi Refleks akson (Hj), Pruritus (Hj),neutrofil. aktivasi kondrosit (H^), Regulasi dari mikro-sirkulasi sinovial, induksi dari P-selektin pada sel-sel endotel, Sel-sel yang a d adalam tubuh dilengkapi dengan dan pengeluaran Interleukin-11 (IL -11)reseptor-reseptor yang ada dipermukaan sel. Di sampingitu dari sel-sel dilengkapi pula zat yang dapat dikeluarkan Heparin, Z a t i n i m e m p u n y a i efek: antikoagulasi;dengan fungsi untuk pengaktifan atau pemicu terhadap a n t i k o m p l e m e n ( C l q : C^, C^, C 3 a k t i v a s i , C^b & bsel lain agar menjadi aktif. Zat-zat tersebut m e r u p a k a n convertase); m e m a c u a n g i o g e n e s i s ; m e n i n g k a t k a n a k t i v i t a smediator. elastase; memodulasi h o r m o n paratiroid kalsitonin guna mempengaruhi osteoporosis; m e m a c u sintesis kolagenase;S u a t u c o n t o h d a r i m e d i a t o r s e l mast m a n u s i a a d a l a h ; menghambat kolagenase yang diaktifkan; potensiasi ikatan fibronektin pada kolagen; proliferasi fibroblas, danYang telah dibentuk s e b e l u m n y a d a n m u d a h dikeluarkan p o t e n s i a s i d a r i Fibroblast Growth Factor ( F G F )yaitu: Histamin, faktor kemotaktik eosinofil, super oksida,alkil sulfatase A, elastase,b-heksosamidase, b-gluko- Triptase. Z a t ini m e r u p a k a n pecahan dari substrat tripsin,samidase, b-galaktosid, enzim sebangsa kalikrein. dan berperan dalam inaktivasi fibrinogen dan kininogen d e n g a n b e r a t m o l e k u l t i n g g i , a k t i v a s i d a r i urinary-tipeYang dibentuk sebelumnya d a nberkaitan d e n g a n butir- plasminogen activator, a k t i v a s i d a r i \"Latent Synovialb u t i r y a n g a d a y a i t u : H e p a r i n / K o n d r o i t i n s u l f a t E, T r i p t a s e Collagenasse\" l e w a t k o n v e r s i d a r i p r o s t r o m e l i s i n , d e g r a d a s i( I , p / I I , I I I , d a n a ) , Cymase, K a r b o k s i p e p t i d a s e , K a t e p s i n G , d a r i Vasoactive Intestinal Peptide ( V I P ) , b r o n k o k o n s t r i k s i ,Superoksidase dismutase, Katalase m e m a c u kemotaksis dari fibroblas, proliferasi sintesis kolagen, menginduksi proliferasi sel epitel, memacuYang baru terbentuk y a i t u : L e u k o t r i e n e s (LTC^ LTD^, LTE^), pengeluaran IL-8, peningkatan ICAM-1, meningkatkanPlatelet Activating factor ( P A F ) , P r o s t a g l a n d i n ( P G D ^ ) kemajuan migrasi dari sel endotel, d a n pembentukan saluran vaskular.S i t o k i n - s i t o k i n y a n g d i t u r u n k a n / d i h a s i l k a n o l e h s e l mast Kimase, Z a tini bekerja m e m e c a h substrat k e m o t r i p s i n , pengubahan dari angiotensin I k eII, m e m e c a h substansi m e m b r a n basalis (Lasminin, kolagen tipe II,fibronektin,

INFLAMASI 97dan elastin), pemecahan dari pertemuan dermal- B e r b a g a i p e n g g e r a k s e l mast d a p a t d i k e l o m p o k k a n dalam dua bagian yaitu: respons imun alami/bawaan, danepidermal, mengadakan degradasi dari neuropeptide VIP respons imun didapat/penyesuaian.dan substansi-R memperbanyak pengaruh histamin dalampengembangan jentera, mengubah endotelin-1 yang Respons imun alami terdiri dari:b e s a r m e n j a d i \"vasoactive endothelin-l\", membebaskan Jalur yang tergantung pada IgEyaitu: alergen-alergenaktivasi \"Laten T G F - p \" dari p r o g e l a t i n a s e b, m e n i n g k a t k a n m u l t i v a l e n , IgE Complexes, IgE Rheumatoid Factor, A n t isekresi dari kelenjar mukosa, memecah \"membrane- Fc^ a n t i b o d i e s , IgE-dependent HRFassociated SCF\" Jalur yang bebas dari IgE yaitu:Prostaglandin Prostaglandin (PGD2).Zat zat ini berfungsi Macam-macam kemokin seperti Monocytesebagai: bronkonkonstriktor, kemoatraktan, penghambatagregasi trombosit, vasodilatasi, pontensiator dari LTC^ Chemoatractant Protein ( M C P ) , M C P - 1 , M C P - 2 ,pada vasa darah. M C P - 3 , Regulated upon T-cell Activation Normal T-cell Expressed and Secreted ( R A N T E S ) , Macro-B e r b a g a i L e u k o t r i e n (LTC^, LTD^, LTE^). B e r b a g a i phage Inhibitory Protein ( M l P - l a , M I P - l p )z a t i n i b e r f u n g s i s e b a g a i : \"Slow-Reacting Substance ofanaphylaxis\", p e m a c u k o n t r a k s i o t o t p o l o s , v a s o d i l a t o r , Endotelin-1pengaktifan sel endotel Complement-derived peptides\" C^a, C ^ a , C^a Macam-macam Protease: \"tripsin\", \"kemotripsin\"RAF { P l a t e l e t Activating Factor), Z a t i n i b e r f u n g s i u n t u k - Stem cell Factor ( S C F ) Kininmengaktifkan: neutrofil, trombosit, kontraksi otot polos, Paratormon Produk-produk degradasi kolagenpermiabilitas vaskular, kemotaksis untuk neutrofil d a ne o s i n o f i l , g u n a m e n g i n d u k s i immune complex-medlated Eosinophil-derived major basic protein Substansi Pvasculitis.Enzim sebangsa kalikrein, m e r u p a k a n k e t u r u n a n Respons imun penyesuaian/didapat, terdiri dari zat-zatbradikinin yang dibentuk guna melawan:SItokin Mempunyai Efek Imunologik dan Efek pada Produk bakteri seperti lipopolisakarida, Fimbriae,Jaringan Ikat Hemolisinis, Toksin.Pada keadaan tertentu sekresi sitokin tergantung pada P a r a s i t - p a r a s i t s e p e r t i Schistosoma mansonip e n g e l u a r a n h i s t a m i n . \"Nuclear factor ofActivated T-cells\" Virus-virus seperti influenza-A(NFAT-1), dan keluarga protein tersebut dalam mengatur • TNF-a, IL-12p e n i n g k a t a n \"transcriptional cytokine\" dalam m e n a n g g a p i Lebih lanjut tentang keluarga sitokin d a n keluargat e r h a d a p \" I g E cross-Linking\" a t a u SCF. S t i m u l a s i s e l Mastp a d a organ explant a t a u in vivo, m e n g - a k i b a t k a n a k t i v a s i reseptor sitokin dapat disimak pada tabel.sel e n d o t e l m i k r o v a s k u l a r , yang m e n g a l a m i refleksidengan adanya peningkatan E-selektin d a n ICAM-1. SITOKIN-SITOKIN DAN RESEPTOR-RESEPTORPeningkatan aktivasi selendotel dapat ditekan dengan cara SITOKINmenambahkan sebelumnya antibodi yang menetralisirterhadap TNF-a. I L - l a , p, m e m i l i k i r e s e p t o r t i p e 1 IL-IR d a nt i p e 2 IL-IR. Sitokin IL-la,b dihasilkan oleh: monosit/makrofag, sel-selSeperti tertera di atas, sel mosf juga mensintesis, B, f i b r o b l a s , s e b a g i a n b e s a r s e l - s e l e p i t e l t e r m a s u k e p i t e l timus d a n sel-sel endotil. Target sel yang dipengaruhim e n y i m p a n d a n mengeluarkan VEGF d a npFGF, hal ini ialah semua sel.Dan aktivitas biologiknya meningkatkan pengaturan penampilan molekul adhesi.menambah pandangan bagaimana sel ini mempunyai IL-2, memiliki reseptor IL-2Ra,p, d a n y yang u m u m .k o n t r i b u s i d a l a m \"Remodelling\"jar\ngar\ ikat. Di samping Sitokin ini dihasilkan o l e h sel-sel T. Target dari z a t i n i a d a l a h s e l - s e l T, s e l - s e l B, d a n s e l - s e l N K , m o n o s i t /itu mempunyai implikasi pada penyakit-penyakit yang makrofag. D a naktivitas biologiknya ialah aktivasi sel T d a n p r o l i f e r a s i , p e r t u m b u h a n s e l B, p r o l i f e r a s i s e l N K d a ns e r i n g b e r h u b u n g a n d e n g a n n e o v a s - k u l a r i s a s i . S e l mast. aktivasi, peningkatan aktivitas monosit/makrofag.mampu menampilkan M H C II antigen pada permukaan IL-3, memiliki reseptor IL-3R, d a n p yang u m u m . D i h a s i l k a n o l e h s e l - s e l T , s e l - s e l N K , d a n s e l - s e l mast.selnya d a nj u g a m o l e k u l t a m b a h a n seperti I C A M - 1 . Sasaran targetnya ialah: monosit/makrofag, sel-sel mast, e o s i n o f i l , s e l - s e l p e n d a h u l u s u m s u m t u l a n g . D a nMolekul permukaan ini memungkinkan interaksi yangp r o d u k t i f a n t a r a L i m f o s i t d e n g a n s e l mast.Jadi dengan menghasilkan m a c a m - m a c a m sitokin,akan mempunyai fungsi bermacam-macam terhadaprespons biologis yang berkaitan dengan pertumbuhan,perbaikan dan inflamasi, serta mempunyai dampak padamacam-macam penyakit dari manusia.

98 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMaktivitas biologiknya yaitu nriemacu sel-sel pendahulu Tabel 3. Keluarga Reseptor Sitokinhematopoietik. Keluarga Anggota Gambaran IL-4, memiliki reseptor IL-4 R a, dan p yang u m u m .Sitokin ini dihasilkan o l e h : sel-sel T, sel-sel m o s t d a n basofil. Reseptor UmumS a s a r a n t a r g e t s e l n y a a d a l a h : s e l - s e l T, s e l - s e l B, s e l - s e l N K ,monosit/makrofag, neutrofil, eosinofil, sel-sel endotel dan IL-IR IL-IRl, IL-IR n, Daerah seperti Igf i b r o b l a s . S i t o k i n i n i b e r f u n g s i m e m a c u \" T ^ 2 helper T-cell Toll-Like R IL-IRAcR IL-18Ra, IL- ekstraselulardifferentation \" d a n p r o l i f e r a s i , m e m a c u s e l B k i a s I g y a n g TNFR ISRp, TI/ST^, IL-IRrp2 Daerah kayaberubah ke IgG 1 dan IgE; bekerja anti-inflamasi terhadap TLRl-10 leucine extraselsel-sel T dan monosit. Hemato- T N F R l , TNFR II, Fas Daerah kaya poietin R CD 27, CD30, LTPR, sistein ekstra- IL-5, memiliki reseptor IL-5Ra, dan p yang u m u m . NGFR, RANK,BAFFR, selularDihasilkan oleh sel-sel T, sel-sel m o s f dan eosinofil. Target IFNR BCMA, TAC 1, TRAILs e l n y a a d a l a h e o s i n o f i l , b a s o f i l , d a n m u r i n sel-sel B. S i t o k i n Chemokine R Rl,2,3 C-terminal W-S-ini mengatur migrasi eosinofil d a n mengaktifkan. TGF-p R IL-2R, IL-3R, IL-4R, X-W-S motifs Growth IL-5R, IL-6R, IL-7R,Tabel 2. Keluarga Sitokin Factor R IL-9R, IL-13R, IL-15R, \"CIustered four G-CSFR, GM-CSFR, Cysteine\"Anggota Keluarga Anggota EPOR, TPOR \"Seven trans-TNF I F R - a / p R, I F N - y R, membrane span- TNF-a, LT-a, LT-p, CD4oL, FasL, IL-10R,IL-19R,IL-20R, ning domains\"IL-1 BAFF, TRAIURANKL, NGF, CD27-L, IL-22R, IL-24R Serine-threonine CD30L, OX-40L, 4 - 1 BBI, APRIL CXCRl-4, CCRl-8 CR, kinaseIL-6 IL-la, IL-ip, IL-IRa, IL-18, IL-IF5 C3XCR Tyrosine kinase sampai IL-IFIO TGF-p R I , TGF-p RH,Ikatan sitokin sitokin IL-6, UF, OSM, IL-11, CNTF, CT-1, BMPR, Activin Radalah ikatan y yang CLC EGFR,PDGFR, FGFR,sering IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 M-CSFR (C-fms),IL-10 SCFR (C-kit) IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24,IL-12 IL-26, IL-28, IL-29 B A F F Bcell-Activating factor; B C M A , Bcell Maturation Antigen;IL-17 IL-12, IL-23, IL-27 BMR Bone Morphologic Protein; EGR Epidermal Growth Factor, FGF,Sitokin sitokin IL-17A, sampai IL-17F, IL-25 Fibroblast Growth Factor, G-CSR Granulocyte Colony StimulatingHematopoietik SCF, IL-3, TPO, EPO, GM-CSF, Factor; G M - C S F Granulocyte-Macrophage Colony-StimulatingInterferon (IFN) G-CSF, M-CSF Factor, IL, Interleukin; I L - l R a c R Interleukin-Accessory Protein; IL-CXC Kemokines IFN-a SUBFAMILY, IFN-p, IFN-y l R r p 2 , I L - I R Related Protein; M-CSR Monocyte Colony StimulatingCC Kemokines CXCL1 sampai CXCL16 Factor, N G F Nerve Growth Factor, PDGR Platelet Derive GrowthC Kemokines CCLl sampai CCL 28 Factor, RANK, Receptor Activator of Nuclear Factor K B; SCF Stem CellCX3C Kemokines XCL1, XCL2 Factor, TACI, Transmembrane Activator and Calcium modulator andTGF-p Superfamily CXC3CLI Cyclophilin Ligand Interacton T G F Transforming Growth Factor TLR, TGF-p, BMP family, activin, Toll-Like Receptor T N R Tumor Necrosis Factor, TPO, Trombopoietin;Faktor-faktor penumbuh inhibin, MIS, noctal, leftys TRAIL, JW-Related Inducing Ligand PDGF, EGF, PGF, IGF, VEGF IL-6, memiliki reseptor IL-6R, gp 130. DihasilkanAPRIL, A Proliferation-Inducing Ligand; BAFF, B-cell Activating Factor, o l e h : m o n o s i t / m a k r o f a g , s e l - s e l B, f i b r o b l a s k e b a n y a k a nBMP, Bone Morphogenitic Protein; CLC, Cardiotrophin-Like Cytokine; epitelium termasuk epitel timus, dan sel-sel endotel. TargetCNTF, Ciliary Neutrophic Factor, CT, Cardiotrophin; EGF, Epidermal s e l n y a a d a l a h : s e l - s e l T, s e l - s e l B, s e l - s e l e p i t e l , s e l - s e lGrowth Factor, ENA, Epithelial Neutrophil Activating peptide; EPO, hati, monosit/makrofag.Aktivitasnya ialah menginduksiErythropoietin; FGF, Fibroblast Growth Factor, G-CSF, Granulocyte u n t u k p e r t u m b u h a n d a n d i f e r e n s i a s i s e l T d a n s e l B,Colony Stimulating Factor; G M - C S F , Granulocyte-Macrophage pertumbuhan sel myeloma, dan pertumbuhan sertaColony-Stimulating FactonlfN, I n t e r f e r o n ; IGF, Insulin-Like Growth aktivasi osteoklas.factor, IL, I n t e r l e u k i n ; I L - l R a , I n t e r l e u k i n - 1 Receptor Antagonist,L, Ligand; LIF, Leukemia Inhitory Factor LT, Lymphotoxin; M-CSF, IL-7, memiliki reseptor IL-7 a, dan y yang u m u m .hionocyte Colony Stimulating Factor; M I S , MuUerian Inhibiting Sitokin ini dihasilkan dari sumsum tulang, sel-sel epitelSubstance; N G R Nerve Growth Factor, O S M , Oncostatin-M; PDGR t i m u s . S a s a r a n t a r g e t s e l n y a a d a l a h : s e l - s e l T, s e l - s e l B,Platelet Derive Growth Factor, R A N K , Receptor Activator of Nuclear sel-sel sumsum tulang. Aktivitasnya untuk diferensiasiFactor kB; SCF, Stem Cell Factor, TGR Transforming Growth Factor, s e l - s e l p e n d a h u l u B, T d a n N K s e r t a m e n g a k t i f k a n s e l - s e lTNR Tumor Necrosis Factor TPO, Trombopoietin; TRAIL, JNf-Related T dan NK.Inducing Ligand; VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor IL-8, reseptornya ialah CXCR1, CXCR2. Sebagai sumber penghasil adalah m o n o s i t / m a k r o f a g , sel-sel T, neutrofil, fibroblas, sel-sel endotel dan sel-sel epitel. Sebagai target

INFLAMASI 99selnya adalah: neutrofil, sel-sel T, nnonosit/makrofag, sel- IFN-p, dengan reseptor tipe-1 interferon. Dihasilkansel endotel dan basofil. oleh semua sel. Sel targetnya adalah semua sel. Aktivitas biologiknya sama dengan IFN-a. Aktivitas biologiknya yaitu menyebabkan migrasineutrofil, monosit, d a nsel T, m e n y e b a b k a n neutrofil IFN-y, dengan reseptor tipe II. Dihasilkan oleh sel-melekat pada sel-sel endotel dan mengeluarkan histamin sel T dan N K .Seltargetnya adalah s e m u a sel. Aktivitasdari basofil; memacu angiogenesis; menekan proliferasi biologiknya adalah: m e n g a t u r aktivasi m a r o f a g dan sel NK;dari sel-sel pendahulu hati. m e m a c u s e k r e s i i m u n o g l o b u l i n o l e h s e l - s e l B; m e n g i n d u k s i a n t i g e n \"histocompatibility\" k i a s I I ; m e n g a t u r d i f e r e n s i a s i IL-10, memiliki reseptor IL-IOR. Sebagai penghasil \" T ^ l cell\".a d a l a h : m o n o s i t / m a k r o f a g , s e l - s e l T d a n B, k e r a t i n o s i tdan sel-sel mosf.Target sel sasarannya adalah: m o n o s i t / TNF-a, dengan reseptornya TNF-RI, TNF-RIL Sumberm a k r o f a g , s e l - s e l T d a n B, s e l - s e l N K d a n s e l - s e l mast. p e n g h a s i l n y a i a l a h : m o n o s i t / m a k r o f a g , s e l - s e l mast, b a s o f i l ,Aktivitas biologiknya ialah: menghambat produksi sitokin e o s i n o f i l , s e l - s e l N K , s e l - s e l B, s e l - s e l T K e r a t i n o s i t , f i b r o b l a s ,proinflamasi dari makrofag; mengurangi pemakaian sel-sel epitel timus. Sel targetnya ialah: semua sel kecualisitokin kias IIantigen, dan mengurangi peningkatan B7-1 sel darah m e r a h . Aktivitas biologiknya ialah: d e m a m ,d a n B 7 - 2 , m e n g h a m b a t d i f e r e n s i a s i \" T ^ l helper T-cells\"; anoreksia, syok, sindrom kebocoran kapiler, meningkatkanm e n g h a m b a t fungsi sel NK; m e m a c u proliferasi dan fungsi sitotoksisitas leukosit, m e n i n g k a t k a n fungsi sel NK, sintesiss e l mast d a n a k t i v a s i s e l B d a n d i f e r e n s i a s i . protein fase akut, induksi sitokin proinflamasi. IL-11, dengan reseptor IL-llR, g p 130. Berasal dari G-CSF, dengan reseptornya G-CSFR, dan g p130. Sel-selsel-sel stroma s u m s u m tulang. Target selnya adalah penghasilnya adalah: monosit/makrofag, fibroblas, sel-selmegakariosit, sel-sel Bdan sel-sel hati. Aktivitas biologiknya endotel, sel-sel epitel timus, sel-sel stroma. Sel targetnyaialah mempengaruhi pembentukan koloni, megakariosit adalah: sel-sel mieloid dan sel-sel endotel. Sedangkandan pendewasaan; meningkatkan respons antibodi, aktivitas biologiknya ialah mengatur mielopoiesis;memacu produksi protein fase akut. meningkatkan survival dan fungsi neutrofil; digunakan di klinik guna mengatasi neutropeni setelah kemoterapi IL-12, terdapat dua sub unit yaitu dengan berat 35-k dengan obat sitotoksik.Da dan 40-k Da. Reseptornya ialah IL-12R. Dihasilkan darimakrofag; sel-sel dendrit dan neutrofil yang diaktifkan. GM-CSF, dengan reseptornya GM-CSFR; dan p yangSebagai target selnya adalah sel-sel T dan NK. Sedang u m u m . Dihasilkan oleh: sel-sel T, monosit/makrofag,aktivitas biologiknya mempengaruhi pembentukan T ^ l fibroblas dan sel-sel endotel. Tentang aktivitas biologisnyahelper T-cell dan p e m b e n t u k a n \"lyphoklne-actlvated killer yaitu: mengatur mielopoiesis; meningkatkan aktivitascell\"; m e n i n g k a t k a n a k t i v i t a s C D g + C T L . bakterisidal dan tumorisidal dari makrofag; mediator dari maturasi dan fungsi sel dendrit. IL-13, reseptornya adalah IL-13/IL-4R. Dihasilkan olehsel-sel T (TH^). Sasaran targetnya ialah: monosit/makrofag, M-CSF, dengan reseptor M-CSFR (C-fims protoon-s e l - s e l B, s e l - s e l e n d o t e l d a n k e r a t i n o s i t . A k t i v i t a s kogen). Dihasilkan oleh: fibroblas, sel-sel endotel, monosit/biologiknya ialah: meningkatkan regulasi V C A M - 1 d a n m a k r o f a g , s e l - s e l T, s e l - s e l B, s e l - s e l e p i t e l t e r m a s u k e p i t e lekspresi kemokin C-C pada sel-sel endotel; meningkatkan timus. Seltargetnya adalah monosit/makrofag. Aktivitasp e n g a t u r a n a k t i v a s i d a n d i f e r e n s i a s i s e l B; m e n g h a m b a t biologiknya m e n g a t u r produksi d a nfungsi m o n o s i t /produksi sitokin proinflamasi dari makrofag. makrofag. IL-17, reseptornya ialah IL-17R. Dihasilkan oleh CD^ Fraktalkin, dengan reseptornya CX3CRI. Dihasilkan+ sel-sel T. Target selnya adalah: fibroblas, e n d o t e l dan oleh sel-sel endotel yang diaktifkan. Sel targetnyaepitel. Aktivitas biologiknya ialah meningkatkan sekresi adalah: sel-sel NK, sel-sel T, m o n o s i t / m a k r o f a g . Aktivitassitokin yang memperkembangkan respons T ^ l yang b i o l o g i k n y a a d a l a h : \"Cell surface chemokine/mucin hybridpredominan. molecule\" y a n g b e r f u n g s i s e b a g a i k e m o - a t r a k t a n , a k t i v a t o r l e u k o s i t , d a n cell adhesion molecule. IL-18, dengan reseptor IL18 (IL-lR-/?e/ofecf Protein).Dihasilkan oleh keratinosit dan makrofag. Sebagai target Dari hasil penelitian dilaporkan bahwa mediator-s e l n y a a d a l a h s e l - s e l T, B, d a n N K . A k t i v i t a s b i o l o g i k n y a m e d i a t o r b i o a k t i f p a d a s e l mast h e w a n c o b a ( t i k u s ) y a n gadalah meningkatkan pengaturan produksi IFN-y, diaktifkan akan menghasilkan:m e n i n g k a t k a n sitotoksisitas sel N K . Mediator-mediator lipid yaitu: Leukotrien B4, Leukotrien IFN-y, dengan reseptor tipe-1 interferon. Dihasilkan C 4 , Plateled-Activating Factor, dan p r o s t a g l a n d i n D 2oleh s e m u a sel. Sebagai sel targetnya adalah semua sel. Mediator-mediator yang dibentuk sebelumnya dariDan aktivitas biologiknya yaitu: aktivitas antivirus; memacu sekresi granula yaitu: histamin, proteoglikans, Triptasesel T, makrofag dan aktivitas pengaturan ekspresi M H C dan Kimase, Karbopeptidase A.kias I;digunakan u n t u k terapi terhadap virus dan kondisi • Sitokin sitokin yaitu : IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF,autoimun. IL-13, IL-1, INF-p, TNF-a

100 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Dari ketiga kelompok mediator tersebut akan meningkatkan molekul-molekul adhesi limfosit danmenimbulkan respons pada Leukosit, fibroblas, substrat k e m o k i n u n t u k m e n a r i k \"antigen-spesific\" l i m f o s i t -dan mikrovaskular l i m f o s i t ; m e n g h a s i l k a n I L - 1 2 g u n a m e n a r i k T ^ l helper T-cell Responses; m e n i n g k a t k a n p e n g a t u r a n i k u t m e m a c u Dari respons leukosit, dapat mengadakan perlekatan, bersama molekul-molekul M H Cguna memfasilitasi limfositk e m o t a k s i s , p r o d u k s i I g E, p r o l i f e r a s i s e l mast, a k t i v i t a s T dan Bguna mengenali dan aktivasi; sel-sel makrofag danEosinofil. dendrit, setelah adanya isyarat dari LPS, dan meningkatkan pengaturan pacuan bersama molekul-molekul B7-1 (CD80) Dari respons Fibroblas, dapat mengadakan proliferasi, dan B7-2 (CD86) yang diperlukan guna menggiatkan dariv a k u o l i s a s i , p r o d u k s i Globopentaosyl-ceramide, p r o d u k s i s e l - s e l T antigen-specific antipathogen, d a n s e l a n j u t n y akolagen. j u g a p r o t e i n - p r o t e i n Toll-like p a d a s e l - s e l B d a n s e l - s e l dendrit yang setelah terikat LPS menyebabkan CD80 dan Dari respons substrat dapat mengadakan aktivasi CD86 pada sel-sel tersebut menyampaikan kepada sel Tmatriks metaloprotease, aktivasi dari kaskade koagulasi. antigenpresenting. Sedang dari respons mikrovaskular, dapat timbul Sel-sel dendritik plasmasitoid (DCs) dari garis k e t u r u n a npermeabilitas venuler terganggu, perlekatan leukosit, Limfoid, peran utamanya ialah: menghasilkan sejumlahkonstriksi dan dilatasi. besar interferon (INF)a yang mempunyai aktivitas anti tumor dan anti virus, dan didapatkan dalam zona sel Berikut ini akan disajikan bagaimana rangsang T dari organ-organ Limfoid; Sel-sel tersebut beredarinflamasi memicu kegiatan leukosit, serta tabel interaksi dalam darah. IFN-a merupakan aktivator yang poten padamolekul adhesi dari leukosit/sel endotel. Dan berikutnya makrofag dan DSs yang dewasa guna memangsa patogen-adalah gambar neutrofil dan proses inflamasi. patogen yang masuk dan menyampaikan antigen-antigen p a t o g e n k e p a d a sel T d a n sel B.KOMPONEN UTAMA DARI SISTEM IMUN BAWAAN Terdapat dua tipe sel-sel dendritik mieloid, y a i t u : y a n gDALAM MEMICU IMUNITAS ADAPTIF diturunkan dari sel intersisial dan Langerhans. DCs intersisial adalah penghasil kuat IL-2 dan IL-10 danSel-sel sistem imun bawaan dengan peran utamanya terletak di zone-zone sel T dari organ-organ Limfoid; dandalam memicu imunitas adaptif tergantung pada tipe sel-sel tersebut ada dalam darah, dan ada dalam sela-selasel-sel yang berperan. Berikut ini akan dipaparkan macam- dari paru, jantung, dan ginjal; DCs Langerhans adalahmacam sel yang terlibat. penghasil kuat dari IL-12; dan letaknya di zone-zone sel T dari Limfonodi, epitel kulit, dan medula timus; danSel-sel makrofag, p e r a n u t a m a n y a d a l a m i m u n i t a s b a w a a n beredar dalam darah. Peran utama dalam imunitas adaptifialah: mengadakan fagositose dan membunuh bakteri, dari DCs interstiel adalah APC yang poten untuk sel-sel Tdi samping itu menghasilkan peptide anti mikrobial; dan yang pertama-tama m a m p u mengaktifkan sel B gunamengikat lipopolisakarida (LPS); dan menghasilkan sitokinsitokin inflamator. Peran dalam imunitas adaptif yaitu menghasilkani n t e r l e u k i n ( I L ) 1 tumor necrosis factor ( T N F ) a g u n a Menggelinding Melekat menyatu Emigrasi Aktivasi lekosi Mediator-mediator Kemoatraktan Inflamasi /Makrofag jaringan ( oo o o Atau sel mast oo Rangsang InflamasiGambar 3.

INFLAMASI 101Tabel 4. Interaksi Molekul Adhesi dari Leukosit / Sel menghasilkan antibodi;sedangkan DCslangerhans adalahEndotelial A P C y a n g p o t e n u n t u k \"T cell priming\".Interaksi Molekul Molekul Sel-sel p e m b u n u h a l a m i / n a f u r a / kiUer (NK)ceUs.Menggelinding Adhesi Adhesi T u g a s n y a m e m b u n u h s e l - s e l a s i n g d a n p e n j a m u (host)Melekatmenyatu Endotil Lekosit y a n g m e m i l i k i k a d a r r e n d a h d a r i \" M H C + self petides\". E-selectin ESL-1^ Menampilkan reseptor-reseptoryang menghambat fungsi P-selectin PSGL-1 HA CD44 N K d e n g a n a d a n y a p e n a m p i l a n y a n g b a n y a k d a r i \"self- Tak diketahui l-selectin VCAM-1 VLA-4 MHC\". Dalam peran utamanya sebagai imunitas adaptif, ICAM-1 LFA-1, MaC-1 sel ini menghasilkan T N F - a dan IFN-y yang merekrut TH^ ICAM-2 LFA-1 VCAM-1 VLA-4 helper T cells respor)ses. HA CD44 Sel-sel NK-T, p e r a n u t a m a n y a d a l a m i m u n i t a s b a w a a nEmigrasi ICAM-1 LFA-1, Mac-1 merupakan limfosit-limfositbaik dari kedua sel T dan ICAM-2 LFA-1 petanda permukaan NK yang dapat mengenali antigen VCAM-1 VLA-4 L i p i d y a n g a d a d a l a m s e l b a k t e r i , m i s a l n y a M.Tuberculosis PECAM-1 PECAM-1, Lain-lain? oleh molekul-molekulCDI dan kemudian membinasakan JAM Pengikat (Ligand) s e l - s e l host y a n g t e r i n f e k s i d e n g a n b a k t e r i a i n t r a s e l u l a r multipel tersebut. Peran utama dalam imunitas adaptif, sel-sel N K - T m e n g h a s i l k a n I L - 4 g u n a m e r e k r u t \"TH^ helper T-cell responses\", d a n m e m p r o d u k s i I g G l d a n I g E . Neutrofil dan proses inflamasi Sirkulasi Membunuh mikroba Kerusakan jaringan Aktivasi dari lain anggota badan atau pertahanan Sumsum C3a Vasodilatasi Rubor C,H,0„OH Tulang Csa kebocoran cairan (merah) HOCI (pemutih) Sel Induk Histamin Tumor Bradykinin (Edema) PMN Serotoni Dolor (Nyeri) A Calor (Hangat) G-CSF Steroid ^ Chemokin.Lain Endotoxin chemoatractant Diapedesis Memangsa^— Integrins bakteri atau jamur Meningkatkan melengket ke Endotel Selectin Demam IL-1,TNF-a Sekresi Sitokin IL-8,TNFIU-12 Merekrut ENDOTEL makrofag Limfosit Skema kejadian dalam hasil neutrofil, perekrutan dan inflamasi Tanda Kardinal (rubor, tumor, calor, dolor) PMN (polimorfonuciear) S k e G - C S F (Granulocyte Colony Stimulating Factor) Gambar 4.

102 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Fosfolipid Neutrofil, p e r a n u t a m a n y a d a l a m i m u n i t a s b a w a a n ialah membran sel memangsa dan membunuh bakteri, dan memproduksi peptida-peptida antimikrobial. Sedang peran utama Fosfolipase d a l a m i m u n i t a s a d a p t i f i a l a h m e n g h a s i l k a n \"Nitric Oxide Synthase\" dan \"Nitric Oxide\" yang m e n g h a m b a t a p o p t o s i s Asam arakidonat Ikatan protein dan Limfosit-limfositdandapat memperpanjang respons (FLAP) imunitas adaptif \^-Lipoxygenase Eosinofil, p e r a n u t a m a n y a d a l a m i m u n i t a s b a w a a n ialah membunuh parasit-parasit yang masuk. Sedang peran PGG, 5-HPETE utamanya dalam imunitas adaptif ialah menghasilkan IL-5 y a n g m e r e K r u t \"Ig-specific antibody responses\". PGH, LTA, Sel-sel most dan basofil, p e r a n u t a m a n y a d a l a m i m u n i t a s •Z LTA, bawaan ialah mengeluarkan TNF-a, IL-6, IFN-y dalam hydrolase m e r e s p o n s p a d a m a c a m - m a c a m d a r i \"bacterial P A M P s \" PGD, [Pathogen-Associated Moleculer atterns). LTB, LTC, LTC, Dalam kaitannya dengan peran utama sebagai Synthase Transport imunitas adaptif sel-sel tersebut menghasilkan IL-4 yang m e r e k r u t \"TH^ helper cell Responses\" d a n m e r e k r u t I g G l Transport \7 d a n \"IgE-spesific antibody Responses\". v LTB, receptor Sel-sel epitelial, p e r a n u t a m a n y a d a l a m i m u n i t a s b a w a a n n LTD, ialah memproduksi peptida-peptida anti-mikrobial; dan jaringan epitel spesifik menghasilkan mediator LTA,dan LTE, receptor LTE, PG: ProstaglandinGambar 5 Vasodilatation Arachidonicacid - Smooth muscle inhibit aggregation C y c l o o x y g e n a s e > <• n S A I D S contraction Hydrolisis - inhibit agregation 6-keto-PGF.Ia inactive Peroxidase DR Isomerase Vasocontriction 1 Platelet activation Brain, Mast Cells TXA2 Vasodilatation - Smooth muscle Nonenzymatic Hyperalgesia contraction hydrolysis Fever TXB2 Diuresis - Bronchoconstrictor inactive Immunomodulations - Abortifactant Gambar 6

INFLAMASI 103dari i m u n i t a s bawaan lol<al, misalnya sel-sel epitel 8,11,14-Eicosatrienoice acid {dihomo-g-linolenic acid)paru memproduksi protein-protein surfaktan (protein- S,8,ll,14-Eicosatetraenoic acid ( = a s a m a r a k i d o n a t )p r o t e i n d a l a m k e l u a r g a coUectin) y a n g m e n g i k a t d a n 5,8,ll,14,17-f<cosope/itoeA7o/c acidmemperkembangkan/ meningkatkan pembersihan darimikroba yang masuk dalam paru. Asal asam arakidonat dari derivat makanan yang m e n g a n d u n g linolic acid {9,12-oktadecadienoic acid) a t a u Dalam aktivitas peran utama dalam imunitas adaptif dari konstituen makanan yang mengandung 5,8,11,14,17-m e n g h a s i l k a n T G F - p y a n g m e m i c u \"IgA-spesific antibody Eicosapentaenoic acid yang t e r d a p a t b a n y a k d a l a m m i n y a kresponses\". ikan.PRODUK YANG DISEKRESI DARI EOSINOFIL Arakidonat di esterifikasia fosfolipid dari membran sel atau lain kompleks lipids. Kadar arakidonat dalam sel P r o t e i n - p r o t e i n d a r i g r a n u l e t e r d i r i a t a s \"major basic sangat rendah, dari biosintesis dari eikosanoid terutama protein\"eosinofilperoxidase, protein eosinofil cationic, tergantung adanya arakidonat terhadap enzim-enzim neurotoxin y a n g b e r a s a l d a r i eosinofil,p-G/i7Cwron/c/ose, eichosanoid-synthese, i n i s e b a g a i h a s i l d a r i p e n g e l u a r a n a s a m f o s f a t a s e d a n a r i l s u l f a t a s e B. d a r i s i m p a n a n s e l - s e l d a r i l i p i d o l e h acylhydiolases, y a n g• Sitokin-sitokin, yaitu IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8,IL-10, k e b a n y a k a n a d a l a h f o s f o l i p i d A^. P e n i n g k a t a n biosintesis IL-16, GM-CSF, RANTES, TNF-a, TGF-a, TGF-p, dan MIR dari eikosanoid diatur dengan cermat dan tampaknya M e d i a t o r - m e d i a t o r L i p i d , y a i t u l e u k o t r i e n B^ ( J u m l a h n y a merupakan respons terhadap pengaruh yang sangat luas s e d i k i t ) , l e u k o t r i e n C^, l e u k o t r i e n C^, 5 h i d r o k s i 6 , 8 , 1 5 - dari rangsangan fisik, kimiawi dan hormonal. d i H E T E , 5 - o k s o - 1 5 - h i d r o k s i 6 , 8 , 1 1 , 1 3 - E T E {eicosate- traenoic acid), P r o s t a g l a n d i n E^ d a n p r o s t a g l a n d i n E^, MACAM-MACAM POSTAGLANDIN 6 - k e t o - p r o s t a g l a n d i n F^, T r o b o k s a n e 2, P A F {plateiet- activating factor). PGA, PGB, PGBadalah keton yang tak j e n u h yang Enzim-enzim: elastase, protein kristal Charcot-Leyden, dihasilkan dari bentuk non enzimatik PGE selama prosedur kolagenase, g2-kd radikal. ekstraksi; tampaknya zat tersebut ada secara biologik. Reactive oxygen intermediates : superoxide radical Seri PGEdan D adalah hidroksiketones, sedangkan anion, H^O^ d a n Hydroxy Radicals. Fa p r o s t a g l a n d i n adalah 1,3-diols. Zat-zat ini adalah p r o d u k d a r i p r o s t a g l a n d i n G ( P G G ) d a n H ( P G H ) , cyclicEOSINOFIL KEMOATRAKTAN endoperoxides. PGJ^ d a n k o m p o n e n s e k e l u a r g a a d a l a h h a s i l dari dehidrasi prostasiklin (PGy memiliki struktur cincinIni terdiri atas: ganda; termasuk cincin siklopentan, cincin kedua dibentuk K e m o k i n - k e m o k i n yaitu Eotaksin, Eotaksin 2, Eotaksin oleh j e m b a t a n oksigen antara karbon 6 dan 9. Tromboksan 3, MCP^, MCP3, MCP4, RANTES, MlPIa, IL-8. (TKj) terdiri atas 6 anggota cincin oksan di samping cincin Sitokin-sitokin yaitu: IL-16, IL-12 s i k l o p e n t a n d a r i p r o s t a g l a n d i n . B a i k P G I ^ d a n JX^ a d a l a h Primers yaitu: IL-3, IL-5, GM-CSF hasil dari metabolisme PGG dan PGH. M e d i a t o r - m e d i a t o r h o r m o n a l y a i t u : PAF, C^a, C^a, LTB^, LTD^, DjHETES dan Histamin. T R O M B O S I T {PLATELET) DAN MEDIATOR- Molekul-molekul adhesi adalah protein permukaan sel MEDIATOR INFLAMASIberfungsi ganda yang bertindak sebagai penengah interaksi Trombosit diturunkan dari megakariosit dalam sumsumbaik antara sel dengan sel dan sel dengan matriks. COX isoforms Di samping itu peranannya dalam pemeliharaan dari ARACHIDONICACIDstruktur jaringan dan keutuhan protein tersebut ikut sertadalam proses kegiatan selular seperti motilitas, memberi COX-1 C0X-2 Would healingisyarat dan pengaktifan. (CONSTITUVE) Resolution of inflamationPROSTAGLANDIN PADA INFLAMASI KELUARGAPROSTAGLANDIN. LEUKOTRIEN DAN KOMPONEN Pgs P g s I — C 0 X - 2 , inhibitorYANG BERHUBUNGAN Stomach Disease Targets:Eikosanoid-20-co/-bor7 essential fatty acid y a n g b e r i s i 3,4 Kidney Artritisa t a u 5 double bound: Intestine Pain Platelet Cancer Gambar 7

f DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM 104 Konsep Baru dihasilkan yaitu: PDGR FGFTGF-p danRANTES. Lain- EICOSANOID lain m e d i a t o r y a n g a d a ialah: PGE, LTC,, T^A^, 12.HETE, PAF Faktor-faktor koagulasi, fibrinogen, fibronektin danCOXI &2 Transceliuler (.510 adenosin (periksa tabel dan gambar) P 450 Biosynthesis Dalam keadaan normal perlekatan trombosit ke protein matriks ekstraselular memerlukan faktor Von v i i Willebrant (v WF) yang terikat pada glikoprotein trombosit Ib/lX dan menyampaikan sebagai jembatan molekuler Leukotrienes EETS Lipoxins antara trombosit dan kolagen subendotelial. Trombosit dapat pula diaktifkan melalui reseptor-reseptornya untuk (Eicosatetraenoic acid) 15 - epi-Lipoxines I g G , I g E , P A F C-reactive protein d a n s u b s t a n s i P d a n melalui komponen-komponen yang diaktifkan. DenganInitiation Inflamation Resolution diaktifkannya trombosit, akan mengeluarkan isi granuler yang memperkembangkan pembekuan dan lebih lanjut P 450: terjadi pengumpulan trombosit. Epoxygenases (Epoxyeicosatetraenoic acid) Berbagai macam dari protein danmediator yang diturunkan dari lipid mempunyai aktivitas kemotaktik,Gambar 8 proliferatif trombogenik, danproteolitik. Pacuan yang mengaktifkan trombosit guna mengadakan perlekatan danTabel 5. Kerja Molekul-molekul yang Diturunkan dari degranulasi juga merupakan pemicu pengeluaran AA dariLipid pada Inflamasi membran melalui PLA, yang memprakarsai sintesis dari TXA2, l e w a t C 0 X - 1 d a n p r o d u k d a r i Lipoxygenase 1 2 - H E T EGejala Utama Mediator Lipid Inhibitor yang kemudian dimetaboliser menjadi lipoksin. PGE,, LTB,, PAF EndogenNyeri danhiperalgesia PGE,, PGL,, LTB,, Tabel 6. Fungsi Golongan ProstaglandinKemerahan LA,, PAFvasodilatasi) PGE,, PGI^, LTA,, PAF Meningkatkan Proses Meredam ProsesPanas (lokan dan Proses Radangsistemik) PGE,, LTB,, LTC,, Lipoksin, Pengaturan aliran <- RadangEdema LTD,,LTE,, PAF ATL darah dan pefusi -> organ PGEl, PGE2 meng-ATL Aspirin - Triggered - Lipoxi <- -> hambat produksi dari Vasodilatasi (PGE2, macrophage migrationLT Leukotrien pGI2, pgd2, PGU) inibiting factor ( M I F ) oleh sel - sel TLX Lipoksin Meningkatkan PGE2 menghambat permeabilitas vaskular proliferasi limfosit TPAF Platelet Activating Factor, (interaksi dengan Ca5, Menekan proliferasi sel LTB4, dan Histamin) sinovialPG Prostaglandin Potensiasi nyeri (interaksi Bradikinin) Menekan p e m -tulang dan berfungsi untuk hemostatis, penyembuhan Mengaktifkan limfosit bentukan plasminogenluka, d a nrespons selular terhadap jejas/trauma. dan produksi dari Menghambat produksiTrombosit juga merupakan sel-sel efektor inflamasi. Baik limfokin PGI dari radikal oksigen danP A F (Platelet Activating Factor) d a n f r a g m e n - f r a g m e n Agregasi trombosit. pengeluaran enzim olehkolagen menyebabkan kemotaksis trombosit ke daerah Pengeluaran PAF d a n neutrofil.aktivasi endotelium atau daerah jejas/trauma dan hasil- PGI2hasil yang dikeluarkan setelah aktivasi, merekrut lain-lain Desuppressor Tsel d a n m e m p u n y a i andil untuk meningkatkan reaksi suppressor cells daninflamasi. meningkatkan RF Resopsi dari tulang Trombosit akan menghasilkan zat yang bersifatkemoatraktan yaitu PAFdankolagen. Di samping ituzat-zat yang berfungsi mengaktifkan seperti PAF M B Rfibrinogen, trombin, CRR Substansi R IhgG, FceR II,komponen-komponen komplemen. Mediator-mediator dalam granula trombositmenghasilkan ADP,serotonin, PF-4, V.WF,PLA^,trombospodin dan tromboglobulin. Sitokin-sitokin yang

INFLAMASI 105Produk-produk dangranula-granula trombosit juga antigen T 8 d a n m e m b e n t u k T8s.terdapat pula kias sel- sel T sitotoksik yang juga T 8 positif. D a n kebanyakanmemprakarsai reaksi inflamasi lokal. Granula-granula respons antibodi pada antigen-antigen adalah sel T y a n g d e p e n d e n , d a n f u n g s i u t a m a s e l - s e l T helper u n t u kpadat berisi A D R suatu agonis yang mengaktifkan ikatan menyediakan faktor yang diperlukan oleh selB menjadi dewasa danmensintesis antibodi.f i b r i n o g e n dari t r o m b o s i t pada sisi dari integrin Sel-sel penolong juga diperlukan guna mempengaruhig l i k o p r o t e i n 11 b / I l l a , d a n s e r o t o n i n , s u a t u v a s o k o n s t r i k t o r sel-sel T sitotoksik guna mengikat dan m e m b u n u h sel-sel yang terinfeksi dengan virus dan menyerang sel-sel tumor.yang poten yang mengaktifkan neutrofil d a n sel-sel Di samping i t u sel-sel penolong mengaktifkan sel-sel supresor T dan sebaliknya menekan atau mengurangiendotelial. regulasi oleh sel-sel tersebut. Sel-sel T yang merespons terhadap adanya antigen, akan mensekresi zat-zat yangAlfa granul berisi PF4d a nb-troboglobulin, yang menyampaikan pesan yang adadalam seld a nini disebut Limfokin yang berbeda dengan antibodi-antibodi yangmengaktifkan leukosit-leukosit mononuklir dan P M N dihasilkan oleh sel-sel B yang telah diaktifkan.dan juga tempat dihasilkan PDGF d a nTGF-p, yang L i m f o k i n - l i m f o k i n y a n g p e n t i n g t e r m a s u k interleukin 2 ( I L - 2 ) , Gamma Interferon ( I F N y), d a n Macrophagekeduanya m e m a c u proliferasi sel-sel otot polos d a n Inhibitor Factor ( M I F ) . M I F m e r a n g s a n g m a k r o f a g u n t u k melaksanakan fagositosis aktif dan sekaligus menghambatfibroblas dan sangat penting dalam perbaikan jaringan migrasi dari sel-sel tersebut dari daerah di mana sel-sel Th tertumpuk.dan angiogenesis. Di samping itugranul trombosit SEL-SEL T SUPPRESSOR DAN PENOLONG (HELPER)menghasilkan trombospodin yang memprakarsai neutrofil, IL-2 yang disekresi oleh sel-sel T h adalah faktor p e n u m b u hfaktor koagulasi F V, VII, v W F , f i b r i n o g e n d a n fibronektin. yang m e m a c u proliferasi dari sel-sel T sehingga mereka m e m p r o d u k s i clone-clone s e l - s e l a n t i g e n s p e s i f i k y a n gRESPONS PENYESUAIAN (ADAPTIF) a k a n m e n j a d i s e l - s e l s i t o k s i k , p e n o l o n g (helper), a t a u suppressor. S e l - s e l T suppressor m e n g u r a n g i p e n g a t u r a nLimfosit bertanggung jawab untuk respons imun r e s p o n s d a r i l a i n - l a i n sel-sel T d a n B.penyesuaian (adaptif). Limfosit pendahulu beredardalam darah. Limfosit iniakan berkembang menjadi sel Ada pula anggapan bahwa prostaglandin-B d a n sel T. SelB yang awal melanjutkan p e r t u m b u h a n - prostaglandin diturunkan sebagai bagian dari prosesnya dalam sumsum tulang. Sedang sel T yang awal inflamasi dari fosfolipid-fosfolipid m e m b r a n selberpindah ketimus. Pendahulu kedua tipe sel tersebut y a n g d a p a t m e n g u r a n g i r e g u l a s i s e l - s e l T suppressor.mengalami penyusunan ulang dari g e nuntuk m e m b e n t u k S e l a n j u t n y a p r i k s a t e n t a n g k e l u a r g a prostaglandin d a nreseptor-reseptor antigen. Reseptor-reseptor sel B d a n b a g a n t e n t a n g a s a m a r a k i d o n a t . S e l - s e l B, m e m p u n y a is e l T , k e d u a n y a heterodimer, y a n g t e r d i r i d a r i d u a i k a t a n petanda permukaan pada awal stadium akan menjadiyang berbeda, yaitu rantai ikatan disuifid, di mana sifat dewasa. Langkah awal adalah pengaturan kembali gen-ikatannya dapat dikenal dari rangkaian protein sebagai gen dari imunoglobulin rantai berat. Proses inimeliputihasil dari kombinasi yang tampak pada tingkat genetik. p e c a h a n \"germline chromosome\" d a n p e n g g a b u n g a nBagian dari reseptor antigen yang akan meningkat pada dari V^, D^d a n J^, y a n g k e m u d i a n m e n j a d i b e n t u k V D J H .antigen diturunkan dari duaatau tiga fragmen g e n yaitu Terakhir, terminal deoksitransferase (TdT) banyak terdapatsegmen yang berubah-ubah, yang aneka ragam d a n dalam selyang mengalami pengaturan ulang, d a npengikat. menambah bahan dasar ekstra pada fragmen-fragmen sebelum diadakan rekombinasi. Hasilnya akan terbentukSel B d a nT memiliki reseptor antigen yang spesifik. banyak macam g e n imunoglobulin dari macam-macam sel p e l o p o r d a r i B.Pengenalan molekul untuk antigen pada sel-sel B adalah Kemudian sel-sel yang berhasil m e m b e n t u k proteinmembrane associated-immunoglobulin, sedangkan ikatan-berat yang ditampilkan di permukaan sel, akan juga membentuk kompleks rantai-ringan. Kompleksreseptor antigen pada sel-sel T adalah molekul yang ikatan berat dan ikatan ringan pada sel-sel B dan molekulberbeda, yang bukan i m u n o g l o b u l i n . Bila diaktifkan olehadanya antigen, maka sel-sel B berkembang menjadiantibodi yang menghasilkan sel-sel plasma, d a n sel-selyang memelihara ingatan pada antigen. S e l - s e l T j u g a b e r k e m b a n g m e n j a d i s e l - s e l effectordan pengingat. Awal dari reaksi ini disebut respons primer.Berikutnya terdapat periode laten kurang lebih tujuh harisebelum perkembangan lebih lanjut. Sel T m e m p u n y a i beberapa sub-set. A d a beberapasub-set sel T yang penting yang berpengaruh pada sel-sel T dan B terhadap antigen dan t e r m a s u k m e n g a k t i f k a nm a k r o f a g . I n i a d a l a h s e l - s e l T helper ( p e n o l o n g ) y a n gmemproses antigen T 4 pada permukaannya d a nm e m b e n t u k T 4 H d a n s e l - s e l T suppressor g u n a m e m i l i k i

106 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Mitokondria Platelet surface Phospolipids : Important role in coagulation G P lib Illa Membrane plasma Glycogen G P Ib : Platelet Surface glycoprotein Ib Fungsi adhesi & agregasi Lysosomes : acid hydrolases Alpha granule : Dense granules : - pthromboglobulin ADP.ATP.Ca,Mg,Serotonin -PF4 Albumin -PDGF Thrombospodin.fibronectin - TGF- beta ADP - Chemotactic factor V E G F (vascular endotelin growth F) - Fibrinogen Serotonin -V.WF Gambar 9. P l a t e l e t / t r o m b o s i tTabel 7. Mediator-Mediator Utama yang Diturunkan dari ;it Terhadap Respons Inflamasi JaringanFaktor yang Diturunkan dari Trombosit Respons Inflamasi• Thromboxane A, (Cyclooxgenase dependent) • Vasokonstriksi, agregasi trombosit• 12-L-hydroperoxyeicosatetraenoid acid (Lypoxygenase • Vasokonstriksi, stimulasi dari leucocyte leukotriene B, syn- dependent) thesis, inhibisi cyclooxygenase• 12-L-Hydroxyeicosatetraenoic acid (lypoxygenasedepen- • Kemotaxis, stimulasi aktivasi monosit procoagulant dent) • Adhesi sel angiogenesis• Glycoprotein adhesif: Thrombospodin, • Kemotaxis, fibrinogenesis, chondrogenesis,• Faktor-faktor penumbuh : PDGF VEGF TGF-p (a-granules) • Aggregasi trombosit, kemotaxis• Platelet-spesific protein : p-Thrombo-modulin, PF, • Kemotaxis, permeabilitas vaskular, release histamin. (a-granules)• Cationic protein : chemotactic factor, permeability • Memangsa jaringan • Vasokonstriksi, permeabilitas vaskular, fibrinogenesis factor (a-granules)• Acid hydrolases (lysosomes)• Serotonin (dense granule)

INFLAMASI 107imunoglobulin yang lengkap pada sel B yang belum dewasa dijumpai CD19dan CD21. Di samping itu terdapat pulabersamaan dengan pasangan protein transmembran yang CD32 (Fc. Reseptor).disebut Iga danIga.Iniadalah molekul pembawa signalyang diperlukan guna seleksi yang positif dari sel-sel B RESPONS INFLAMASI PADA SYOKguna dapat melewati titik-titik pemeriksaan. Aktivasi dari jaringan sistem mediator inflamasi yang Setelah diferensiasi sel B berlangsung, d a n sel-sel sangat luas berperan dengan nyata dalam perkembanganyang bertahan hidup dalam proses seleksi akan keluar syok dan mempunyai saham dalam menghasilkan jejasdari sumsum tulang sebagai sel yang terbentuk baru, dan gangguan dari organ-organ.kemudian sel B yang dewasa melakukan perjalanan kel i m p a , d a n m a s u k k e d a e r a h P A L S {Periarteriolar lymphoid Mediator-mediator humoral yang multipel d i -Sheath), d i m a n a s e l - s e l B. A n t i g e n y a n g a d a d i a n g k u t aktifkan selama syok dankerusakan jaringan. Kaskademasuk dalam PALS, di mana telah ada kerja sama antara komplemen, diaktifkan melalui kedua jalur klasik d a nsel T d a n s e l B. alternatif menghasilkan anafilaktoksin C3adan CSa. Fiksasi komplemen secara langsung pada jaringan yang rusak Sel Byang ada di daerah perbatasan kemudian masuk dapat berkembang guna menyerang secara rumit C5-C9,ke dalam pulpa merah lalu mengadakan diferensiasi selanjutnya mengakibatkan kerusakan sel. Pengaktifanmenjadi plasmablas, yang dengan cepat mempunyai kaskade koagulasi menyebabkan trombosis mikrovaskular,respons awal terhadap zatyang patogen. Disini terjadi dengan akibat selanjutnya terjadi lisis u t a m a padakerja sama yang unik antara sel-sel T, B d a n folikular peristiwa yang berulang dari iskemik dan reperfusi.dendritik. Sel B menyajikan pada sel T lewat M H C kiasII yang ada pada sel B.Sel-sel B yang diaktifkan dapat Komponen-komponen dari sistem koagulasi, sepertimenampilkan CD80 atau CD86 (B7.1 atau B7.2). Sel B trombin, merupakan mediator proinflamasi yang poten.yang demikian kini dapat menyampai-kan dua isyarat Yang mengakibatkan peningkatan dari molekul-molekulkepada selT yaitu satu ikatan dari reseptor antigen sel T adhesi pada sel-sel endotel dan mengaktifkan neutrofil,k e M H C k i a s I l - p e p t i d k o m p l e k s p a d a s e l B, d a n y a n g l a i n utamanya pada kerusakan pada mikrovaskular. Koagulasidengan mengikat CD28 pada selT oleh CD80 dan CD86 yang mengaktifkan kaskade kalikrein-kininogen, yangp a d a s e l B. A k t i v a s i d u a i s y a r a t d e m i k i a n i t u b e r m a n f a a t mempunyai andil pada kejadian hipotensi.untuk meningkatkan kadr dari sekresi IL-2 dan proliferasidari sel T. Perlekatan PDGF Degranulasi trombosit leukosit Setelah cukup stimulasi, sel- selB membelah diri jadi (plateletsel-sel plasma d a n menghasilkan imunoglobulin yaitu adhesion) FagisitosisIgG dengan subklas 1 , 2, 3, 4; IgA dengan d u a subklas; meningkatIgM, IgD, serta IgE. Pengatur molekul dari fungsi limfosit, Pergantian Metabolismedilakukan oleh reseptor-reseptor permukaan sel dan trombosit asam Yang berkaitanadanya interaksi antar sel. dan sekresi dengan pernapasan arakhidonat Dengan adanya rangsangan awal, sel T menerima meningkatbantuan dalam menetapkan tipe sel efektor apa dari sel Penampilantersebut yang timbul. Pada tiap kasus, sel T menadi aktif Kemotaksisdan menampilkan molekul permukaan yang baru, CD154 /expresi leukosityang juga dikenal sebagai Pg39 atau CD40L. Ini adalah P-selectionlawan reseptor untuk CD40, suatu keluarga dari reseptor nneningkatT N F a superfamily, y a n g a d a p a d a s e l - s e l B. I k a t a n d a r iCD40 memungkinkan isyarat sehingga sel B dilindungi Pengerahandari program kematian. Molekul baru CD80 dihasilkan leukositdari ikatan CD154 pada CD40. CD80 merupakan lawanreseptor u n t u k C D 2 8 pada sel T. PDGF : Platelet Derive Growth Factor PF4: Platelet Factor 4 Ikatan CD40 pada sel B mempengaruhi peningkatan LTBA : Platelet Factor 4lain molekul pada sel B yaitu ikatan CD95 (CD154, FasLigand). Secara normal ikatan CD95 Ligand mempengaruhi Gambar 10. Partisipasi t r o m b o s i t pada a w a l kejadian r a d a n gkematian sel. Namun sel-sel B yang telah menerimaisyarat dari reseptor seperti lewat CD40 akan dilindungi,bila tidak iaakan mati. Pada stadium akhir dalam aktivasi,ikatan dengan CD28 akan mengirim pesan keselT gunamenampilkan CD152 (CTLA-4). Pada permukaan sel B

108 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Sejumlah Ekosanoid suatu vasoaktif dan merupakan Gabay C.Cytokines and cytokine receptors In. ibid: 423.Weaverhasil dari imunomodulator dari metabolisme asam CTarakidonat yang termasuk pula turunan asal darisiklooksigenase juga prostaglandin dan tromboksan Haynes BF, Fauci AS.Introduction to the inimune sistem In.p.l907-Aj, yang merupakan vasokonstriktor yang poten dan 30mempunyai andil pada hipertensi pulmonal dan nekrosistubuler akut pada syok. Maier R V . Approach to the patient with shock inflammatory responses. I n Harrison's principles of internal medicine. McKESIMPULAN Graw-Hill 16'^ Vol II 2005:1601-2.Inflamasi adalah respons protektif setempat yang d i - Morrow JD, Roberts II LJ. Lipid derived autacoids. eicosanoidstimbulkan oleh cedera atau kerusakan jaringan, yangberfungsi menghancurkan, mengurangi atau mengurung and platelet-activating factor .In: Goodman & Gilman's.suatu agen pencedera maupun jaringan yang cedera itu. the pharmacological basis of theurapeutics 10 th. edition;Pada bentuk akut ditandai adanya tanda klasik yaitu: dolor, 2001.p.669-731kalor, rubor, t u m o r dan fungsiolesa. Philips MR Cronstein B.N.Structure and function of neutrophils. in. p. 351-73 Dikenal adanya inflamasi akut, subakut dan kronis. Pier GB.MolucuIar mechanisms of microbial pathogenesis. In:Inflamsi merupakan keadaan dinamik yang konstan yaitu Harrison's principles of internal medicine.16''' Edition. Mcsuatu reaksi dari jaringan hidup guna melawan berbagai GrawHill;2005.p.700-6rangsangan. Dalam melawan inflamasi, dari tubuh memiliki Saleh M N Lobuglio AF.PIatelets In: Rheumatic diseasesin : .p.respons alami dan penyesuaian. Yang alami (tidak spesifik) 411-22.terdiri dari sel-sel: neutrofil, eosinofil, basofil, trombosit,makrofog, monosit, sel mast dan sel NK, serta faktor-faktoryang larut yang terdiri dari lisozim, sitokin, interferon,komplemen, dan protein fase akut. Sedang yang penyesuaian yang bersifat spesifik terdirid a r i sel B, sel T, antigen presenting cell ( A P C ) , s e l - s e l d e n d r i tdan sel Langerhans, serta faktor-faktor yang larut sepertiantibodi, imunoglobulin G (IgG) dengan subklasnya Ig M,I g A , I g E, I g D d a n l i m f o k i n . Selain itu sel-sel yang ada memiliki pula reseptor dipermukaan sel. Dengan demikian memudahkan cara kerjasel-sel tersebut. Mediator inflamasi terdiri dari: komplemen, vasoaktifa m i n , nitric oxide, h i s t a m i n , s e r o t o n i n , a d e n o s i n , s i s t e mpembekuan, bentuk O,yang diaktifkan, metabolismea s a m a r a k i d o n a t , p r o s t a g l a n d i n , t r o m b o k s a n A^, d a nleukotrien.REFERENSIAusten KF. Allergic, anaphylaxis, and systemic mastocytosis In: Harrison's principles of internal medicine.Mc Graw Hill. 16* Ed. Vol. II 2005:1947-56Bullard CD.Cell adhesion molecules in the rheumatic diseases In .p.477-8C r o w MK.Structure and function of macrophages and other antigen-presenting cells. In Arthritis and allud conditions Koopmen, Moreland. ATextbook of rheumatology. Lippincott Williams & Wilkins 15* E d Vol. II, 2005: 305-26.Carter R H Weaver CT.Structure and function of lymphocytes in.p.327-50.Gruber B.L Kaplan AP.Mast cells, eosinophilis,and rheumatic diseases.in: ibid 375-409.

16 APOPTOSISKusworini Handono, Beny GhufronPENDAHULUAN dan inti ke dalam lingkungan interseluler sehingga merangsang timbulnya keradangan. Walaupun nekrosisRudolf Virchow seorang ahli patologi pada akhir tahun merupakan suatu respon yang penting pada kerusakan1800 membahas tentang kematian sel dan jaringan akut atau inflamasi jaringan tertentu, namun nekrosissebagai sebuah proses pasif. Ketika seorang penderita bukan mekanisme kematian sel secara normal. Sampaiinfark miokard akut dilakukan otopsi maka daerah otot awal tahun 1970-an, nekrosis merupakan satu-satunyajantung yang terkena infark mengalami perubahan cara kematian sel yang diketahui dengan jelas, sehinggawarna, kecerahan, dan tekstur. Sel d a nmitokondrianya menjadikan kematian selnampak sebagai kejadian yangmembengkak d a nkehilangan integritas membran non fisiologis d a n merugikan.yang akhirnya melepaskan isi sel d a n mencetuskanproses inflamasi. Andrew Wyilie. pada awal tahun Apoptosis merupakan proses kematian sel yang1972 berdasarkan studi pada perkembangan embrio fisiologis d a nterprogram. Berbeda dengan nekrosis(embriogenesis) mendapatkan bahwa morfogenesis yang merupakan proses patologis akibat jejas yang kuatbukan merupakan proses proliferasi saja tetapi beberapa atau zattoksik pada sel,apoptosis dimulai dari prosessel m e n g h a n c u r k a n dirinya sendiri d a n m e m b a t a s i interaksi antara ligan-reseptor yang teregulasi denganpertumbuhannya. Mereka mendapati bahwa sel menjadi tepat d a ndirangkai dengan proses fagositosis yangmengkerut, sitoplasma dan kromatinterkondensasi tanpa bertujuan mengeliminasi selyang rusak atau sel normalada perubahan pada mitokondria d a n tidak ada proses yang tidak diperlukan lagi. Proses awal apoptosis ditandaiinflamasi. M e m b r a n sel tidak m e n g a l a m i disintegrasi (lisis) d e n g a n berkurangnya v o l u m e sel beserta intinya. D e n g a ntetapi m e m b e n t u k badan-badan kecil yang akan di fagosit menggunakan mikroskop cahaya akan tampak perubahandan dihancurkan oleh makrofag atau sel tetangganya. Para p a d a m e m b r a n s e l b e r u p a p e m b e n t u k a n b u l a (blebbing),ahli selanjutnya menyebut perubahan tersebut sebagai kondensasi d a n fragmentasi D N A .Walaupun secara inproses apoptosis yang dalam bahasa Yunani kuno berarti vitro apoptosis ditandai dengan fragmentasi sel akan\"daun gugur\".^ tetapi secara in vivo sel-sel yang mengalami apoptosis biasanya hanya terlihat di dalam makrofag. Gambaran Organisma multiselular hidup memerlukan khas apoptosis berupa degradasi D N A kromosom olehkeseimbangan antara proses proliferasi seld a n kematian enzim endonuklease menjadi beberapa oligomer yangsel. Ketidak seimbangan kedua proses tersebut berdampak mengandung 1 8 0 pasang basa yang pada analisis gelpada timbulnya atau progresivitas berbagai penyakit. t a m p a k s e b a g a i \"ladder\" D N A ( t a b e l 1 ) . ^ ^Secara u m u m sel-sel mengalami kematian melalui salahsatu dari dua cara yang telah diketahui tergantung dari APOPTOSIS PADA CAENORHABDITIS ELEGANSkonteks dan penyebab kematiannya, yaitu nekrosis dan DAN MAMAUAapoptosis. Nekrosis merupakan proses kematian selyang terjadi secara akut akibat perubahan non fisiologis Pemahaman proses apoptosis diperoleh dari penelitian(misalnya infark jaringan pada stroke iskhemik atau pada cacing nematoda Caenorhabditis elegans. Selamakarena efek toksin). Selyang mengalami nekrosis akan perkembangan hidupnya, cacing C elegans memproduksim e m b e n g k a k d a n lisis, m e n g e l u a r k a n isi sitoplasma 109

110 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Tabel 1 . Perbedaan Nekrosis dan Apoptosis Gambaran Nekrosis Apoptosis Rangsangan Histologi Toksin, hipoksia, gangguan masif Kondisi Fisiologis dan patologis Sel membengkak Kondensasi kromatin Pola kerusakan DNA Kerusakan organel. Benda-benda apoptotik Tanda-tanda kematian jaringan Kematian sel Fragmen tidak beraturan Potongan fragmen 180 pasangan basa Membran plasma Lisis Utuh, menggelembung. Perubahan molekular Fagositosis dari sel Makrofag imigran Sel sekitar Reaksi jaringan Keradangan Tidak ada keradangansebanyak 1.090 sel di mana 1 3 1 sel akan mati. Sejumlah Gambar 1: Pada sel hidup, ced-4 dan ced-3 menjadigen yang mengaktivasi dan meregulasi proses kematian satu dalam bentuk monomer inaktifdengan ced-9. Apabilasel ini telah di identifikasi. Menariknya, sebagian proses sel akan mengalami apoptosis domain BH3 dari egl-1tersebut sama dengan yang ada di mamalia. Pada menyebabkan lepasnya ikatan ced-3 sehingga ced-3dasarnya C. elegans m e m i l i k i 4 m a c a m g e n y a n g m e n y a n d i mengalami oligomerisasi dan menjadi aktifapoptosis: ced-9, egl-1, ced-4, danced-3. Gen ced-9bersifat mencegah apoptosis sedangkan egl-1, ced-4 Penelitian selanjutnya pada mamalia menunjukkandan ced-3 menyebabkan apoptosis. Ced-9 terikat pada bahwa ced-9 secara struktur dan fungsi homolog denganmembran luar mitokondria dan mengikat ced-4 dan ced-3. protein anti-apoptosis Bcl-2, egl-1 homolog denganIkatan inimenyebabkan ced-3 tidak aktif sehingga sel protein pro-apoptotic Bcl-2, ced-4 homolog dengantetap hidup. Dengan adanya egl-1 maka komplek ikatan protein Apaf-1 sedangkan ced-3 homolog dengan familiced-4/ced-3 dengan ced-9 akan terlepas dan komplek caspase ( G a m b a r 2).*'ced-4/ced-3 mengalami oligomerisasi menjadi aktifdengan akibat kematian sel (Gambar 1). Gambar 2: Persamaan antar proses apoptosis pada C elegans dan mamalia, ced-9 homolog dengan protein Bcl-2, ced-4 homolog dengan Apaf-1 sedangkan EGLl CED3 CED3 Oligomerisasi CED3 aktif CED9 EGLl Mitokondria Mitokondria CED9Gambar 1. Pada sel hidup, ced-4 d a n ced-3 m e n j a d i satu d a l a m b e n t u k m o n o m e r inaktif d e n g a n ced-9. Apabila sel akan m e n g a -lami apoptosis domain BH3 dari egl-1 menyebabkan lepasnya ikatan ced-3 sehingga ced-3 mengalami oligomerisasi dan menjadiaktif

APOPTOSIS 111 C. E l e g a n s •/~\"Sinyal Mamalia \"\ k e m a t i a n EGL1 CED9 Bcl-2 BAD CED4 Apoptosis CED3 Menghambat MenginduksiG a m b a r 2: P e r s a m a a n a n t a r p r o s e s a p o p t o s i s p a d a C e l e g a n s d a n m a m a l i a . c e d - 9 h o m o l o g d e n g a n p r o t e i n B c l - 2 , c e d - 4 h o m o l o gd e n g a n Apaf-1 sedangkan ced-3 h o m o l o g d e n g a n caspase d e n g a n hasil akhir sel m e n g a l a m i apoptosis.ced-3 h o m o l o g dengan caspase d e n g a n hasil akhir s e l Tabel 2 : Berbagai Macam Reseptor Kematian dan Liganmengalami apoptosis. Kematian Serta RegulatornyaAPOPTOSIS ATAS RANGSANGAN DARI LUAR Reseptor Kematian Ligan KematianA p o p t o s i s d a p a t d i p i c u m e l a l u i d u aj a l u r m o l e k u l e r y a n g • Fas/CD95/Apol • FasL/CD95Lberbeda yaitu melalui jalur reseptor kematian (jalur • TNFRl/p55/CD120a • T N Fd a n limfotoksin-aekstrinsik) d a njalur m i t o k o n d r i a (jalur intrinsik). Tahap • DR3/Apo3 atau T R A M P • Apo3L atau T W E A Kakhir dari kedua jalur tersebut adalah aktivasi berbagai • DR4, DR5/Apo2 • Apo2L atau TREALprotease intraseluler (terutama k e l o m p o k enzim proteolitik • CAR • Tidak diketahuid i s e b u t c a s p a s e s ) d a ne n d o n u k l e a s e . S e b u a h s e l a k a n Regulator Apoptosismengalami apoptosis atau tidak tergantung pada 2 m a c a m • Keluarga Bcl-2sinyal yaitu (i)sinyal y a n g diperlukan u n t u k bertahanh i d u p ( s i n y a l p o s i t i f ) d a n( i i )s i n y a l y a n g m e n y e b a b k a n setelah m e n g i k a t ligan kematian. Reseptor F a s d a nk e m a t i a n (sinyal negatif). C o n t o h sinyal positif antara lainf a k t o r p e r t u m b u h a n {growth factor) p a d a n e u r o n a t a u reseptor T N F m e r u p a k a n bagian integral dari m e m b r a ninterleukin-2 (IL-2) p a d a limfosit. Sinyal negatif antara lainpeningkatan kadar oksidan bebas dalam sel, kerusakan protein dengan domains reseptor terletak dipermukaanDNA, serta aktivator kematian seperti TNF-alfa, limfotoksind a n ligan Fas (FasL). sel. I k a t a n r e s e p t o r t e r s e b u t d e n g a n ligan k e m a t i a n FasL Proses m e n u j u apoptosis atas rangsangan dari luar dan T N F maka dalam beberapa detik akan mengaktivasi(jalur ekstrinsik) dapat dibagi menjadi lima langkah yaitu: (i) i n t e r a k s i r e s e p t o r o l e h l i g a n n y a (ii) k e l u a r n y a s i t o k r o m sistem caspase yang mengakibatkan kematian sel dalamc dari m i t o k o n d r i a (iii) aktivasi p r o t e a s e (caspase) ( i v )p e m e c a h a n p r o t e i n d a nD N A( v ) p r o s e s f a g o s i t o l e h beberapa j a m . FasL m e r u p a k a n protein yang diekspresikanm a k r o f a g a t a u selt e t a n g g a n y a . A p o p t o s i s diawali d e n g a ninteraksi ligan-reseptor yang m e m e r l u k a n energi d a n oleh selT sitotoksik untuk m e m b u n u h virus atau antigenm e n g h a s i l k a n p e r u b a h a n m o r f o l o g i d a l a m sel. T e r d a p a tbeberapa m a c a m reseptor kematian beserta ligannya yang berbahaya. Pada domain reseptor kematian yang(tabel 2). b e r a d a d i s i t o p l a s m a {cytoplasmic domain) terdapat Reseptor kematian adalah suatu reseptor padap e r m u k a a n s e ly a n g m e n t r a n s m i s i k a n sinyal apoptosis s t r u k t u r h o m o l o g y a n g d i s e b u t d o m a i n k e m a t i a n {death domain), y a n g m a m p u m e n g g e r a k k a n m e s i n a p o p t o s i s . ^ APOPTOSIS MELALUI INTERAKSI RESEPTOR FAS (CD95) DAN UGAN FAS (FASL). F a s / C D 9 5 d a nFasL secara fisiologis b e r p e r a n d a l a m a p o p t o s i s b e r b a g a i m a c a m s e la n t a r a lain delesisel l i m f o s i t T m a t u r d i perifer, apoptosis sely a n g terinfeksi virus atau sel k a n k e r y a n g d i l a k u k a n o l e h l i m f o s i t T sitoksik d a n natural killer cell ( s e l N K ) d a n m e m a t i k a n s e l i m u n p a d a

112 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMtempat tertentu seperti pada mata. Reseptor Fas/CD95 d e n g a n r e s e p t o r T N F( T N F R l ) , T N Fm e n g - a k t i f k a n N F - K Bmerupakan suatu molekul homotrimerik seperti anggota dan A P - 1 sehingga terjadi induksi g e nproinflamasi d a nf a m i l i T N Fy a n g lain. i m u n o m o d u l a t o r . P a d a b e b e r a p a sel, T N F m e n y e b a b k a n Pada reseptor Fasterdapat suatu s e g m e n yang terdiri apoptosis apabila protein yang m e n e k a n proses apoptosisd a r i 90 a s a m a m i n o y a n g d i s e b u t d o m a i n k e m a t i a n d i h a m b a t . Ekspresi protein supresor ini dikendalikan olehyang mengawali proses apoptosis. Pada saat trimerisasi N F - K B d a nc - j u n N H 2 t e r m i n a l k i n a s e J N K / A P 1 . P a d ad e n g a n FasL, d o m a i n k e m a t i a n s i t o p l a s m a r e s e p t o r F a s TNFR-1 juga terdapat protein yang mirip dengan domainm e m b e n t u k death inducing signal complex (DISC). DISC k e m a t i a n . P e r b e d a a n n y a d e n g a n F a sa d a l a h a d a n y ab e k e r j a p a d a fas-associated death domain (FADD atau p r o t e i n a d a p t o r T R A D D {TNFR-1 associated death domain)MORTI) yang berfungsi sebagai protein adaptor d a n y a n g berinteraksi d e n g a n F A D D ( G a m b a r 4).*I k a t a n T R A I Lm e n e r u s k a n sinyal apoptosis dengan menarik FADD- dengan reseptornya yaitu TRAIL-Rl d a nTRAIL-R2 yanglike interleukin-converting enzym ( F L I C E / I C E / c a s p a s e 8 ) . tidak m e m p u n y a i protein adaptor langsung mengaktivasiSelanjutnya caspase 8 akan mengaktifkan sistem caspase caspase.s a m p a i terjadi a p o p t o s i s ( G a m b a r 3).^^ TRAILI I I I I I II Fas/CD95 DISCI I I I I I II T—I—I—I—I—r~i—I—1—TT I I 1I I I I I I II FADD Caspase 8 Mitochondria Caspase cascade Intrinsic pathwayG a m b a r 3. L i g a n F a s m e r u p a k a n s u a t u m o l e k u l t r i m e r y a n g Gambar 4. T e r i k a t n y a T N Fp a d a T N F R l m e n y e b a b k a nbila b e r h u b u n g a n d e n g a n r e s e p t o r F a sa k a n m e n y e b a b k a n trimerisasi reseptor dan p e n g u m p u l a n d o m a i n kematian intratrimerisasi reseptor yang mengakibatkan pengelompokan sel. S e l a n j u t n y a a k a n t e j a d i i k a t a n d e n g a n m o l e k u l a d a p t o rdeath domain ( D D ) y a n g a d a d i d a l a m s e l . H a l i n i a k a n T R A D D (TNFR-associated death domain) melalui domainmenyebabkan protein adaptor (FADD) berinteraksi lewat kematian. T R A D D mempunyai kemampuan untuk mengikatstruktur yang homolog pada death domain. FADD memiliki berbagai m a c a m protein termasuk FADD yang selanjutnyadeath effector domain ( D E D ) y a n g m a m p u m e n g i k a t p r o - a k a n m e n a r i k d a n m e n g a k t i f k a n p r o - c a s p a s e 8 (kiri). T R A I Lcaspase 8 sehingga menjadi caspase 8 aktif^ (TNF-related inducing ligand) terikat pada reseptor TRAIL-Rl/2 selanjutnya mengaktivasi caspase sehingga terjadi apoptosis ^APOPTOSIS MELALUI INTERAKSI TNF DAN TNFRl.TRAIL DAN TRAIL- R l / 2Seperti telah dijelaskan d iatas, jalur ekstrinsik diawalidengan interaksi famili reseptor kematian seperti reseptor Ikatan ligan-reseptor menginduksi beberapaTumor Necrosis Factor 1 ( T N F - R l ) , F a s / C D 9 5 d a n r e s e p t o r p r o e n z y m e s (yaitu, procaspase-8 d a n-10) pada d o m a i nTNF related inducing ligan 1 d a n 2 ( T R A I L - R l d a n T R A I L - intraselular untuk m e m b e n t u k kompleks disebutR2) d e n g a n l i g a n n y a ( T N F - a , F a sl i g a n (FasL)/ C D 9 5 L , s e b a g a i D I S C {death inducing signalling complex). SinyalT R A I L ) . T N Ft e r u t a m a d i p r o d u k s i o l e h m a k r o f a g d a n y a n g d i h a s i l k a n o l e h D I S C d a nc a s p a s e s a k t i f a k a nlimfosit T sebagai respon adanya infeksi. Setelah berikatan m e n y e b a b k a n k e m a t i a n sel, d a n t e r g a n t u n g p a d a j e n i s

APOPTOSIS 113sel, a p a k a h m e m e r l u k a n k e t e r l i b a t a n m i t o k o n d r i a a t a u RERAN FAMIU PROTEIN BCL- 2 PADA REGULASItidak. Jalur intrinsik (jalur m i t o k o n d r i a ) dipicu oleh sinyal APOPTOSISekstra-intraseluler y a n g berbeda, seperti iradiasi y , stresoksidatif, bahan racun, intermediet reaktif m e t a b o l i s m e Penelitian tentang aktivasi dan supresi apoptosis ternyataxenobiotik, berkurangnya faktor pertumbuhan, ataubeberapa obat-obat kemoterapi yang menyebabkan telah diidentifikasi a d a n y a famili protein lain y a n gdisfungsi mitokondria. Akibatnya, arsitektur organeldan permeabilitas m e m b r a n mitokondria mengalami m e m p e n g a r u h i j a l u r s i n y a l k e m a t i a n {death signalingp e r u b a h a n , d a np r o t e i n - p r o t e i n m i t o k o n d r i a d i l e p a s k a nk e s i t o s o l , t e r m a s u k s i t o k r o m c, S M A C / D I A B L O ( k e d u a pathway). Bcl-2 m e r u p a k a n famili protein yang p e r t a m aaktivator berasal dari caspase mitokondria), faktor induksia p o p t o s i s , d a ne n d o n u k l e a s e G, y a n g b e r k o n t r i b u s i kali d i t e m u k a n . Identifikasi s e l a n j u t n y a d i d a p a t k a n b a h w at e r h a d a p a k t i v a s i p r o t e a s e d a nd e g r a d a s i k r o m a t i n .Jalur ekstrinsik d a nintrinsik tidak bekerja sendiri- protein anti apoptosis Bcl-2 (subfamili Bcl-2) secarasendiri, k a r e n a b e b e r a p a sel, t e r m a s u k s e lh e p a t o s i t d a ncholangiosit, telah terbukti m e m e r l u k a n keterlibatan struktur dan fungsinya h o m o l o g dengan ced-9, sedangkanmitokondria u n t u k m e m p e r k u a t sinyal apoptosis darir e s e p t o r k e m a t i a n ( g a m b a r 5).^ p r o - a p o p t o s i s B c l - 2 ( s u b f a m i l i B a xd a nB H 3 ) h o m o l o g dengan egl-1 pada C elegan. Tampak pada gambar 6 b a h w a Bcl-2 d a nBcl-XL m e m p u n y a i 4 d o m a i n B H l , BH2, B H 3 , d a nB H 4 , B a x m e m p u n y a i d o m a i n B H l , B H 2 , B H 3 t a n p a B H 4 , s e d a n g k a n B a d d a nB i dm e r u p a k a n a n g g o t a s u b f a m i l i B H 3h a n y a m e m p u n y a i d o m a i n B H 3saja. P a d a Bcl-2 j u g a terdapat lokasi fosforilasi, dimerization d o m a i n d a n d o m a i n pore-forming ^ JALUR INTRINSIK JALUR EKSTRI NSIK Stres, virus, dll14-3-3 Sitoplasma DISC Bad PTP tBid Bid cFLIP Sitokrom c caspase-8Bci-2 1 Endo G 1 Apaf-1 caspase-7 Pro-caspase-7 SMAC 1 Diablo Caspase-9 T J 1l A P s Caspase-3Fragmentasi APOPTOSIS DNAG a m b a r 5. K e r j a s a m a j a l u r e k s t r i n s i k d a n j a l u r i n t r i n s i k d a l a m m e m i c u a p o p t o s i s . I n t e r a k s i l i g a n - r e s e p t o r m e n g i n d u k s i b e b e r a p aprocaspase-8 d a n - 1 0pada d o m a i n intraseluler u n t u k m e m b e n t u k kompleks DISC (death inducing signalling complex) akanm e n y e b a b k a n k e m a t i a n sel. Jalur intrinsik dipicu oleh sinyal seperti stres oksidatif virus d s bm e n y e b a b k a n disfungsi m i t o k o n d r i a .A k i b a t n y a , p r o t e i n - p r o t e i n m i t o k o n d r i a d i l e p a s k a n k e s i t o s o l , t e r m a s u k s i t o k r o m c, S M A C / D I A B L O d a n e n d o n u k l e a s e G , y a n gberkontribusi t e r h a d a p aktivasi protease d a ndegradasi k r o m a t i n . Keterlibatan m i t o k o n d r i a diperlukan u n t u k m e m p e r k u a t sinyalapoptosis dari reseptor kematian.

114 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM Anti Apoptosis Subfamili Bcl-2 Bci-2 Bci-Xi CJT)——C5I>^S) (^^^— Pro Apoptosis Subfamili Bax Bax Subfamiii BH3 BH3 ) [ TIW BNIP3 k BH3 J ( Bim,. B H 3 J — ( Tivi EGL-1G a m b a r 6: F a m i l i B c l - 2 , t e r d i r i d a r i s u b f a m i l i B c l - 2 , s u b f a m i l i B a x d a n s u b f a m i l i B H 3 . S u b f a m i l i B c l - 2 b e r s i f a t a n t i - a p o p t o s i s s e d a n g k a nsubfamili Baxd a n B H 3 bersifat pro-apoptosis. Struktur kristal famili Bcl-2 m e m u d a h k a n p e m a h a m a n dari a n g g o t a famili lain, b a k ( G a m b a r 7). D e n g a n d e m i k i a nakan fungsi y a n g dimiliki famili ini. D o m a i n B H 1 , B H 2 d a n m a k a p r o t e i n - p r o t e i n i n id a p a t m e m b e n t u k h o m o d i m e rB H 3 m e m b e n t u k k a n t o n g {\"pocket\") y a n g m e n g i k a t d o m a i n atau heterodimer\"BH3 dari anggota famili lainnya. T a m p a k bahwa k a n t o n gy a n g d i b e n t u k B H 1 , B H 2 , d a nB H 3m e n g i k a t d o m a i n B H 3 Rasio antara subfamili anti-apoptosis Bcl-2 d e n g a n subfamili pro-apoptosis Bcl-2 m e n e n t u k a n apakah s e l

APOPTOSIS 115 ABC Bcl-2 Bax B a x Bcl-2 G a m b a r 8. M o d e l h u b u n g a n a n t a r a B c l - 2 d a n B a x d a l a m proses apoptosis. ( A )Bcl-2 m e n g h a m b a t a p o p t o s i s d a n B a x m e n g h i l a n g k a n h a m b a t a n tersebut. (B)B a x menginduksi apoptosis d a n Bcl-2 m e n g h a m b a t Bax. (C) Bcl-2 m e n g - h a m b a t a p o p t o s i s d a n B a xm e n g i n d u k s i a p o p t o s i s ^ t r a n s k r i p s i , p 5 3 ,s u a t u p r o t e i n p e n g i k a t D N A a k a n mengaktifkan gen-gen terkait apoptosis B a x sehingga terjadi kelebihan Bax. A k i b a t kelebihan B a xm a k a terjadiG a m b a r 7: S t r u k t u r k r i s t a l B c l - 2 y a n g t e r d i r i d a r i d o m a i n B H l , h o m o d i m e r B a xy a n g m e n y e b a b k a n k e l u a r n y a s i t o k r o mBH2, B H 3yang m e m b e n t u k kantong d a nmengikat domainBH3 dari Bak ^ c d a r i m i t o k o n d r i a d a n a k t i v a s i pro-apoptitic protease activating factor-1 ( A p a f - 1 ) .akan mengalami apoptosis atau tidak. Studi dengan M e k a n i s m e lain terjadi pada tingkat post-translasi d i m a n a protein pro-apoptosis Bcl-2 (subfamili BH3) sepertim e n g g u n a k a n X-ray kristalografi m e n u n j u k k a n bahwa p a d a B a dh a n y a m e m p u n y a i g u g u s B H 3 saja. O l e h k a r e n a b e n t u k k a n t o n g dari protein Bcl-2 m e n g i k a t d o m a i n BH3,struktur kristal protein Bcl-2 sangat mirip d e n g a n proteinpore-forming dari bakteri. D e n g a n demikian dapat m a k a B a d d a nBcl-2 m e m b e n t u k d i m e r melalui d o m a i ndiartikan b a h w a protein Bcl-2 bisa m e m b u a t lubang BH3 sehingga Bcl-2 tidak dapat m e n g i k a t B a x yang akhirnya terjadi Bax-Bax h o m o d i m e r . C o n t o h lain u n t u kpada m e m b r a n luar mitokondria sehingga s i t o k r o m c dari modifikasi pada tingkat post-translasi terjadi pada anggota subfamili BH3: Bid. M e k a n i s m e y a n g terjadi diawali d e n g a ndalam mitokondria terlepas k esitoplasma. Kesimpulanini d i d u k u n g o l e h b u k t i b a h w a a n g g o t a p r o t e i n Bcl-2m e m p u n y a i membrane anchors pada C-terminus. Jadi t e r i k a t n y a l i g a n F a s( F a s L ) p a d a r e s e p t o r k e m a t i a n F a s yang mengakibatkan aktivasi caspase 8 pada plasmaprotein anti-apoptosis Bcl-2 m e n c e g a h terlepasnya m e m b r a n . Caspase-8 m e m e c a h bentuk tidak aktif B i d menjadi 2 yang salah satunya m e r u p a k a n bentuk B i d aktifsitokrom c dari d a l a m m e m b r a n mitokondria d e n g a n y a n g m e m p u n y a i B H 3 d o m a i n . Aktif Bid bertranslokasi k em e m b e n t u k i k a t a n h o m o d i m e r d a nd e n g a n m e m b e n t u kikatan heterodimer dengan kelompok protein p r o -apoptosis Bcl-2. Apabila terjadi p e r u b a h a n k e s e i m b a n g a n m i t o k o n d r i a d a nm e n g i n d u k s i a p o p t o s i s . B i daktif terikat pada Bax sehingga terjadi perubahan konformasi pada B a xantara p r o - a p o p t o s i s d a nanti-apoptosis m a k a B a x a k a n sehingga sitokrom c terlepas dari mitokondria.^m e m b e n t u k h o m o d i m e r d a nm e m b u a t lubang p a d am e m b r a n luar mitokondria sehingga sitokrom c terlepaske dalam sitoplasma. Rasio protein anti-apoptosis (contoh: Bcl-2) d a n pro- PERAN MITOKONDRIA DALAM MEKANISMEapoptosis (contoh: Bax) m e m e g a n g peran penting d a l a m APOPTOSISmengawali atau m e n g h a m b a t apoptosis. Berbagai modely a n g a d at a m p a k p a d a g a m b a r 8.^ Mitokondria berperan penting didalam regulasi apoptosis. Beberapa m e k a n i s m e y a n g diketahui antara lain melalui M o d e l p e r t a m a m e n g a t a k a n b a h w a Bcl-2 m e n g h a m b a t l e p a s n y a s i t o k r o m c, h i l a n g n y a p o t e n s i a l t r a n s m e m b r a napoptosis d a nB a xm e n g h i l a n g k a n h a m b a t a n apoptosis. mitokondria, gangguan oksidasi-reduksi (redoks) sel,Model kedua mengatakan bahwa B a x menginduksi dan peran protein bcl-2 pro dan anti apoptosis. S i t o k r o mapoptosis d a nBcl-2 m e n g h a m b a t proses ini sedangkan c m e r u p a k a n bagian integral dari rantai respirasi yangm o d e l ketiga m e n g a t a k a n b a h w a secara indipenden Bcl-2 b e r a d a d a nlarut d i antara m e m b r a n luar d a n m e m b r a nm e n g h a m b a t a p o p t o s i s d a n B a xm e n g i n d u k s i a p o p t o s i s . dalam mitokondria.T a m p a k n y a dari ketiga m o d e l yang ada, g a b u n g a n darik e t i g a n y am e r u p a k a n m o d e l y a n g l e b i h tepat.^ Gangguan transport elektron d a n metabolisme energi telah lama diketahui m e m p u n y a i peran d i dalam Rasio protein anti-apoptosis d a n pro-apoptosis apoptosis. Mitokondria adalah sumber utama aniondikendalikan pada berbagai tingkat. Pada tingkat

116 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMs u p e r o k s i d d a l a m sel. S e l a m a transfer electron k e p a d a pore y a n g b e s a r s e h i n g g a s i t o k r o m c l e p a s k e d a l a m sitoplasma dan menyebabkan apoptosis. Berbagai m a c a mmolekul oksigen sebanyak 1 sampai 5 % dari elektron stimulus u n t u k keluarnya sitokrom c dari mitokondria antara lain Bax, oksidan, k a l s i u m y a n g berlebihan, c e r a m i dtersesat dari rantai respirasi sehingga t e r b e n t u k 02\". D a l a m dan caspase ^k e a d a a n n o r m a l reactive oxygen species ( R O S ) m a m p ud i a t a s i o l e h manganous superoxide dismutase. Pada selyang m e n g a l a m i apoptosis terjadi produksi R O S yangberlebihan, sehingga mengakibat-kan kerusakan m e m b r a nmitokondria yang berakhir dengan terlepasnya sitokrom AKTIVASI SISTEM CASPASE SEBAGAI EFEKTOR APOPTOSISc. K e a d a a n s e p e r t i i n it e r u t a m a t e r j a d i p a d a f a s e a k h i r Caspase merupakan kelompok protein yang berfungsiapoptosis disertai dengan peningkatan kadar superoksid sebagai efektor u t a m a apoptosis. Caspase adalah suatu cysteine protease y a n g bekerja secara unik d e n g a n carad a n l i p i d peroksida.^° m e m e c a h protein setelah residu asam aspartat. Secara a l a m i a h e n z i m ini a d ad id a l a m sel d a l a m b e n t u k z y m o g e n . Famili protein anti-apoptosis Bcl-2 seperti Bcl-2, Bcl- Z y m o g e n dipecah menjadi bentuk enzim aktif d i m a n aXL terletak d im e m b r a n luar mitokondria dan menghalangi s u b u n i t besar d a n s u b u n i t kecil b e r s a m a - s a m a m e m b e n t u kapoptosis. A n g g o t a pro-apoptosis Bcl-2 seperti B a d d a n heterodimer ( g a m b a r 10).Bax juga bekerja melalui m e m b r a n mitokondria dengancara berinteraksi d e n g a n Bcl-2 d a nBcl-XL atau secara Tempat pemecahanlangsung berinteraksi dengan m e m b r a n mitokondria.M i t o k o n d r i a berperan d a l a m apoptosis d e n g a n caramelepaskan sitokrom c yang bersama-sama denganApaf-1, A T Pd a npro-caspase 9 m e m b e n t u k k o m p i e ka p o p t o s o m e sehingga caspase 9 menjadi aktif yangselanjutnya m e n g a k t i f k a n jalur caspase ( G a m b a r 9).Seperti telah disebutkan sebelumnya bahwa Bax d a n H,N ICOOH Aktivasi melalui pemecahan Prekusor procaspase inaktifa n g g o t a protein Bcl-2 m e m p u n y a i k e m i r i p a n d e n g a n Subunit besarp r o t e i n pore-forming dari bakteri yang m e n y e b a b k a nlubang pada m e m b r a n luar mitokondria, akibatnyasitokrom c d a n(AIF) terlepas dari d a l a m mitokondria k esitosol. Bcl-2 dan d a n Bcl-XL m e n g h a m b a t p e m b e n t u k a n Prodomain S u b u n i t kecillubang pada mitokondria. Protein Bax dan Bad j u g a dapatm e n y e b a b k a n p e m b e n t u k a n permeability transition {PJ) Caspase diaktlvasi Apoptotic signals Gambar 10: P a d a p r e c u r s o r p r o c a s p a s e t e r d a p a t t i g a d o m a i n dasar y a i t u :p r o d o m a i n , s u b u n i t besar ( p 2 0 ) d a n s u b u n i t kecil (plO). S a m p a i saat ini d a p a t diidentifikasi tiga belas a n g g o t a caspase, y a n g pada prinsipnya dapat dibagi menjadi d u a k e l o m p o k dasar yaitu caspase inisiator dan caspase efektor. Perbedaan pada caspase inisiator akan m e m b e r i k a n sinyal yang berbeda pula d a l a m menginduksi apoptosis. Yang termasuk caspase inisiator adalah caspase 8 yang berhubungan dengan apoptosis yang dicetuskan oleh reseptor kematian sedangkan caspase 9 berperan dalam apoptosis akibat agen sitotoksik. Cytochrome C Apopto»om« ' o f r J t i o n Sinyal apoptosis melalui reseptor kematian akan mengaktivasi caspase inisiator seperti caspase 8 d a n 9. Procaspase 9 berinteraksi dengan C A R D d o m a i n {caspase Caspase recruited domain) pada Apaf-1 d a n m e m b u t u h k a n Cascade s i t o k r o m c d a nd e o k s i a d e n o s i n t r i f o s f a t . A k t i v a s i c a s p a s eGambar 9. P e r a n m i t o k o n d r a d a l a m a p o p t o s i s a d a l a h m e l a l u ik e l u a r n y a s i t o k r o m c d a r i d a l a m m i t o k o n d r i a k esitosol, y a n g 8 m e m b u t u h k a n hubungan dengan kofaktor FADDb e r s a m a - s a m a d e n g a n Apaf-1 dan A T Pm e m b e n t u k k o m p i e kdengan procaspase 9 yang menghasilkan aktivasi caspase 9 m e l a l u i D E Dp a d a r e s e p t o r k e m a t i a n F a s .I n t e r a k s i i n idan kaskade caspase m e n y e b a b k a n p e m e c a h a n d a naktivasi dari caspase inisiator. Caspase initiator selanjutnya a k a n m e n g a k t i f k a n

APOPTOSIS 117 mitokondria f;Gambar 11. C a s p a s e - 9 m a t u r a k a n m e m e c a h d a nm e n g a k t i f a s i c a s p a s e e f e k t o r s e p e r t i c a s p a s e 3 d a nc a s p a s e 7 .S e l a n j u t n y a cas-p a s e 3 a k a n m e m e c a h d a n m e n g a k t i f k a n c a s p a s e 6, c a s p a s e 2 d a nm e m e c a h c a s p a s e i n i s i a t o r c a s p a s e 9 .C a s p a s e 6 a k a n m e m e c a hd a n m e n g a k t i f k a n caspase 8 d a n caspase 10. Aktivasi sistem caspase seperti ini d i m a k s u d k a n u n t u k m e n j a m i n b a h w a k e m a t i a n selbersifat irreversibel.kaskade caspase yang akhirnya mengaktifkan efektor Pemecahan protein penyusun inticaspase seperti caspase 3 dan caspase 6. Caspase-caspaseini selain d a p a t dihidrolisis o l e h caspase lainnya, j u g a Lamin m e r u p a k a n protein intra nuklear yangm a m p u m e l a k u k a n autokatalisasi. Sebagai akibat dari m e m p e r t a h a n k a n kerangka nukleus dan berfungsi sebagaiaktifnya caspase efektor, m a k a akan terjadi pemecahan m e d i a t o r interaksi a n t a r a k r o m a t i n d a n m e m b r a n inti.substrat inti s e lseperti y a n g terlihat pada g a m b a r a n Caspase 6 akan menyebabkan degradasi lamin sehinggamorfologis apoptosis (gambar 11). terjadi k o n d e n s a s i k r o m a t i n d a n f r a g m e n t a s i inti sel seperti y a n g t a m p a k p a d a s e ly a n g m e n g a l a m i a p o p t o s i s ,KERUSAKAN INTI SEL SEBAGAI AKIBAT DARIAKTIVITAS CASPASE Pemecahan DNASalah satu tanda penting apoptosis adalah dipecahnya F r a g m e n t a s i D N Am e n j a d i u n i t - u n i t n u k l e o s o m d i s e b a b k a nD N A k r o m o s o m sepanjang 180 pasang basa menjadi unit-unit nukleosom. Degradasi D N A setelah terjadi aktivasi o l e h e n z i m caspase activated DNase ( C A D ) . E n z i m i n i t i d a kcaspase pada apoptosis terjadi melalui berbagai m a c a mcara antara lain: a k t i f a p a b i l a b e r i k a t a n d e n g a n I C A D {inhibitor of CAD atauInaktivasi enzim untuk perbaikan DNA DNA fragmentation factorAS). Selama apoptosis ICADPoly ADP-ribosa polymerase (PARP) m e r u p a k a n enzim dipecah oleh caspase 3 sehingga C A Dterlepas d a n D N Ay a n g b e r p e r a n d a l a m p e r b a i k a n D N Ay a n g r u s a k d e n g a ncara mengkatalisasi sintesa poly ADP-ribose. K e m a m p u a n inti m e n g a l a m i p e m e c a h a n y a n g cepat.P A R P u n t u k m e m p e r b a i k i D N Ay a n g rusak d ih a m b a t olehcaspase d e n g a n cara m e m e c a h P A R R APOPTOSIS AKIBAT KEKURANGAN FAKTOR PERTUMBUHANInaktivasi enzim untuk replikasi sel Untuk m e m p e r t a h a n k a n hidup, beberapa sel tergantungD N A t o p o i s o m e r a s e I Im e r u p a k a n e n z i m inti s e l y a n g pada sitokin atau faktor pertumbuhan. Apabila suatup e n t i n g u n t u k r e p l i k a s i d a np e r b a i k a n D N A . C a s p a s e limfosit tidak m e n d a p a t k a n rangsangan dari faktordapat m e n g i n a k t i v a s i e n z i m ini sehingga terjadi kerusakan p e r t u m b u h a n m a k a protein pro-apoptosis Bcl-2 (subfamiliDNA. Bax d a nBH3) akan berpindah dari sitosol k e p e r m u k a a n luar m e m b r a n mitokondria d a n m e r u b a h rasio anggota famili Bcl-2 y a n g pro-apoptosis d a n anti-apoptosis. Akibatnya akan terjadi peningkatan permiabilitas m e m b r a n mitokondria sehingga s i t o k r o m c terlepas k ed a l a m sitosol d a n a k a n m e n g a k t i v a s i s i s t e m caspase.^\"

118 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMSeperti yang terjadi pada protein pro-apoptotic Bcl-2 terjadi aktivasi gen yang mencetuskan proses apoptosis.subfannili BH3, Bad. Suatu protein yang disebut Akt atau Bax dan IGF-BP3 merupakan gen responsif p53 yangPKB akan diaktivasi oleh P13-K. Selanjutnya Akt akan membawa pesan kematian untuk sel. Aktivasi Bax akanmennfosforilasi Bad. Ketika Bad sudah difosforilasi maka mengakibatkan apoptosis sedangkan IGF-BP3 akan terikatBad akan terikat pada protein yang disebut 14-3-3 dan Bad p a d a insulin-like growth factor (IGF) d a n m e n y e b a b k a nberada tersebar di sitoplasma. Akibatnya Bad tidak dapat a p o p t o s i s a k i b a t h a m b a t a n IGF-mediated intracellularterikat pada Bcl-2 dan tidak terjadi apoptosis. Proses yang signalingterjadi d i atas d i p e n g a r u h i o l e h survival factor i n t e r l e u k i n - 3(IL-3). Apabila Bad mengalami defosforilasi oleh suatucalcium-dependent phosphatase ( c a l c i n e u r i n ) m a k a a k a n PROSES FAGOSITOSIS OLEH MAKROFAG PADA APOPTOSISterjadi disosiasi Bad dari 14-3-3 dan Bad akan terikat padaBcl-2 sehingga terjadi Bax-Bax homodimer. Perubahan iniakan meningkatkan permiabilitas membran mitokondria Sel yang mengalami apoptosis mengekspresikanuntuk sitokrom c dan selanjutnya akan mengaktivasi sistem fosfatidilserin, trombospondin pada bagian luar membrankaspase seperti yang telah dijelaskan. sel. Pada sel normal distribusi fosfolipid asimetri pada m e m b r a n sel d i p e r t a h a n k a n o l e h adenosin triphosphat (ATP) dependent translokase, y a n g s e c a r a s p e s i f i k m e n t r a n s p o r tAPOPTOSIS KARENA KERUSAKAN LANGSUNG aminofosfolipid dari luar ke dalam membran sel. SelamaPADA DNA apoptosis, enzim tersebut mengalami downregulasi dan enzim scramblase teraktivasi, akibatnya fosfolipidSel yang terpapar bahan kemoterapi dan radiasi termasuk berpindah dari dalam ke permukaan luar membran sel.sinar ultraviolet akan mengalami kerusakan DNA dand e n g a n m e l i b a t k a n tumor supresor gene (p53), m a k a sel Beberapa reseptor makrofag termasuk reseptor untukakan mengalami apoptosis. Protein p53 adalah fosfoproteininti yang penting untuk integritas D N A dan kendali fosfatidilserine, trombospondin dan glikoprotein yangpembelahan sel. Protein ini terikat pada rantai D N A yangspesifik dan meregulasi ekspresi berbagai gen pengatur t e l a h k e h i l a n g a n terminal sialic residues m e n g e n a l ipertumbuhan. Dalam keadaan normal gen p53 tidakaktif. Apabila ada kerusakan D N A , ekspresi protein p53 ligannya yang terdapat pada badan-badan apoptosisakan meningkat yang akan menyebabkan pertumbuhansel terhenti dalam fase G l untuk memberikan waktu selanjutnya makrofag melakukan proses fagositosis tanpabagi perbaikan DNA. Mekanisme untuk mengaktifkansistem efektor kematian (caspase) sangat kompleks dan mengeluarkan mediator keradangan ataupun menganggutampaknya diregulasi pada tingkat transkripsi. jaringan sekitarnya. Apoptosis mempunyai peran penting didalam m e n g a t u r j u m l a h c a d a n g a n sel T d a n B. P a d a i n d i v i d u muda hanya sekitar 2% dari sel induk T dan sel induk B yang berkembang secara normal, lainnya sebesar 98% dimusnahkan melalui mekanisme apoptosis selama perkembangannya.^^Dalam keadaan normal, sel mempunyai kandunganprotein p53 intrasel yang rendah. Apabila ada rangsanganseperti radiasi, sinar ultraviolet, hipoksia dan bahan IMPUKASI TERAPI PADA APOPTOSISmutagenik, maka konsentrasi protein ini akan meningkat Setelah 30 tahun ilmu apoptosis berkembang maka segi paling menarik adalah terdapatnya implikasi klinissecara cepat dengan waktu paruh yang makin panjang. tentang pentingnya kendali jumlah dan fungsi sel melalui keseimbangan antara sel yang mati dan selAkumulasi protein p53 akan terikat pada DNA dan yang hidup. Aktivasi proses apoptosis yang berlebihan akan menyebabkan penyakit yang berhubungan denganmerangsang transkripsi beberapa gen yang menyandi berkurangnya sel seperti pada kelainan pertahanan tubuh {immune defect) p a d a A I D S d a n p e n y a k i t n e u r o d e g e n e r a t i f .berhentinya siklus sel dan apoptosis. Berhentinya siklus Sebaliknya, apoptosis yang kurang akan menimbulkan penyakit yang berhubungan dengan adanya akumulasisel akibat pengaruh p53 terjadi pada saat akhir fase G l sel seperti pada kanker, penyakit inflamasi kronis dan autoimun. Kelainan imunitas pada AIDS adalah akibata k i b a t m e n i n g k a t n y a cyclin-dependent kinase inhibitorp21. menurunnya jumlah populasi sel T CD4+ secara drastis akibat apoptosis. Penyakit neurodegeneratif sepertiAkibat peningkatan protein p53 juga terjadi peningkatan Alzheimer's, Hutington's chorea, penyakit Parkinsons,t r a n s k r i p s i G A D D 4 5 [growth Arrest and DNA Damage)yaitu suatu protein untuk perbaikan DNA. GADD45 jugamenghambat siklus sel pada fase G l dengan mekanismeyang belum diketahui. Apabila perbaikan DNA berhasil maka akan terjadipeningkatan protein mdm2 yang akan terikat danmemberikan umpan balik negatif pada p53 sehingga p53menjadi tidak aktif. Jika perbaikan D N A tidak berhasil, akan

APOPTOSIS 119d a n amyotrophic lateral sclerosis y a n g d i t a n d a i d e n g a n REFERENSIhilangnya sel saraf juga dapat diterangkan nnelalui prosesapoptosis.^\" 1. John AR, Jock K F , Karla JH and Jeff BK. Apoptosis in the germ line. Reproduction. 2011;141:139-50. Berbagai macann pendekatan terapi untuk nneng-hentikan proses apoptosis yang berlebihan saat ini 2. Andrea V and Carlo C M . Apoptosis: small molecules havennulai banyak dibicarakan. Seperti y a n g telah dibahas gained the license to kill. Endocrine-Related Cancer. 2010;sebelumnya bahwa enzim proteolitik caspase memegang 17:F37-F50.peran penting pada apoptosis. Beberapa perusahaanfarmasi sedang mengembangkan suatu caspase inhibitor 3. Susan E. Apoptosis: A Review of Programmed Cell Death.yang kuat dan spesifik walaupun pemahamannya pada Toxicol Pathol. 2007;35:495-516.manusia masih dalam penelitian. Suatu caspase inhibitornonspesifik yang diberikan secara invitro pada hewan 4. Joslyn KB and Anthony L. Control of mitochondrial apoptosiscoba (murine) tampaknya memberikan harapan yang by the Bcl-2 family. J Cell Science. 2009;122:437-41.menjanjikan. Pada penyakit limfoma tertentu pengobatandengan mengunakan antisense oligonucleotide (yang 5. Grant D and Ruth K M . Mechanisms by vi^hich Bak and Baxmenghambat transkripsi gen) ke Bcl-2 cukup mempunyai permeabilise mitochondria during apoptosis. J Cell Science.masa depan. Suatu sitokin yang menginduksi apoptosis 2009;122:2801-8.dari famili TNF seperti TRAIL memberikan harapan untukdipakai pada kanker kolon. Bukti-bukti baru menunjukkan 6. Kohlhaas S L , Craxton A, Sun X M , Pinkoski MJ, Cohen G M .bahwa sel normal dan sel kanker mempunyai kepekaan yang Receptor mediated endocytocis is not required for tumorberbeda untuk mengalami apoptosis setelah dirangsang necrosis factor related apoptosis inducing ligand (TRAIL)oleh TRAIL Jadi apoptosis tidak lagi hanya sebagai suatu induced apoptosis. J Biol Chem. 2007;282(17):12831-41.fenomena patologi tetapi mekanisme apoptosis sedangdipakai sebagai dasar untuk mengembangkan berbagai 7. Watson A J M . Apoptosis and colorecatal cancer. G U T .m a c a m obat.^^ J.Gastroenterol and Hepatol. 2004; 53:1701-9.KESIMPULAN 8. Guicciardi ME, Gores GJ. Apoptosis: a mechanism of acute and chronic liver injury. GUT. J.Gastroenterol and Hepatol.Apoptosis merupakan proses kematian sel terprogram 2005; 54:1024-1033.yang tergantung energi, ditandai oleh gambaranmorfologi dan biokimia yang spesifik di mana aktivasi 9. Richard JY & Andreas S. The Bcl-2 protein family: opposingcaspase memainkan peran utama. Meskipun berbagai activities that mediate cell deat. Nature Reviews Molecularprotein apoptotic kunci yang diaktivasi atau yang Cell Biology. 2008;9:47-59.disupresi pada jalur apoptosis telah teridentifikasi,namun mekanisme molekuler bagaimana protein-protein 10. Lee H C and Wei Y H . Oxidative Stress, Mitochondrialtersebut bekerja tidak sepenuhnya dimengerti dan DNA Mutation, and Apoptosis in Aging. Exp Biol Med.masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Kepentingan 2007;232:592-606.memahami mekanisme mesin apoptosis sangatlahpenting mengingat program kematian sel merupakan 11. Anonimus. Death Receptor In: Reproductive and Cardio-komponen sehat atau sakit, yang dipicu oleh berbagai vascular Disease Research Group. St George's Hospitalstimuli fisiologik atau patologik. Lebih lanjut keterlibatan Medical School, University of London. http://www.sghms.secara luas apoptosis dalam patofiologi berbagai penyakit ac.uk/ depts./ immunology I-dash/ apoptosis/ signaling.html;memungkinkan dilakukannya intervensi terapeutik pada 21th maret 2012.beberapa tempat-tempat tertentu. Memahami mekanismeapoptosis dan beberapa variasi program kematian 12. Boris Z and Sten O. Carcinogenesis and apoptosis: paradigmssel pada tingkat molekuler menghasilkan pengertian and paradoxes. Carcinogenesis. 2006;27:1939-45.yang mendalam pada berbagai proses penyakit danmemungkinkan pengembangan strategi pengobatan 13. Rahul K and Jim H . Dendritic Cell Apoptosis: Regulation ofyang lebih baik. Tolerance versus Immunity. J Immunol. 2010;185:795-802. 14. Ghavami S, Hashemi M, Ande S R, Yeganeh B, et all. Apop- tosis and cancer: mutations within caspase Genes. J Med Genet. 2009;46:497-510. 15. Ghafourifar P, Mousavizadeh K, Parihar MS, Ncizeurewicz RR, Parihar A, Zenebe WJ. Mitochondria in multiple sclerosis. Frontiers in Bioscience. 2008;13:3116-26.

KEDOKTERAN REGENERATIF:PENGENALAN DAN KONSEP DASAR Ketut SuastikaPENDAHULUAN S e l a m a l e b i h dari 1 4 0 t a h u n p e n e l i t i a n sel p u n c a {stem celt) y a n g m e n j a d i b a g i a n dari b i o l o g i p e r - k e m b a n g a n d a nK e d o k t e r a n r e g e r a t i f {regerative medicine) m e r u p a k a n reproduktif telah dilakukan, namun masih sedikit perhatianbidang keilmuan yang relatif baru; dikembangkan oleh terhadap hal ini dari komunitas kedokteran.Denganpeneliti dari berbagai keilmuan, dengan tujuan sama yaitu makin berkembangnya ketertarikan dalam terapi selularmemperbaiki kehidupan manusia dengan penyembuhan untuk penyakit degeneratif dan kedokteran regeneratif,penyakit. Tubuh, kenyataannya ada bagian yang mati penelitian tentang biologi sel punca berkembangatau rusak dan perlu diperbaiki atau diganti. Perhatian dengan pesat.Perkembangan selanjutnya ditandai olehutama kedokteran regeneratif ini adalah bahwa pada kejadian yang bermakna pada tahun 2007. Hadiah Nobelmanusia suatu sel tunggal mempunyai potensi menjadi dalam bidang Fisiologi dan Kedokteran pada tahunsuatu badan dewasa. Masing-masing sel kita mempunyai 2007 diberikan kepada Mario Capecchi, Martin Evans,potensi luarbiasa dalam bentuk laten. Para peneliti telah dan Oliver Smithies atas temuannya \"dasar pengenalanberusaha untuk mempelajari bagaimana mengidentifikasi modifikasi gen spesifik pada tikus dengan menggunakanmolekul yang digunakan tubuh untuk terus tumbuh ber- sel punca embrionik\". Hadiah tersebut menjadi tandakesinambungan. Dan kini telah dapat disolasi, dipelajari, penting yang menandai pengembangan sel punca sebagaidan dihasilkan bahan-bahan tersebut dalam jumlah tidak bahan penelitian dalam kedokteran modern.Arah baruterbatas dan digunakannya untuk meregenerasi jaringan utama biologi sel punca kini terbuka dan memungkinkanatau organ tubuh manusia. p e n g e m b a n g a n sel \" s e p e r t i - p u n c a {stem-like)\" p l u r i p o t e n dan multipoten yang berasal dari sel bukan embryonik Kedokteran regeneratif merupakan cara baru dalam untuk berbagai aplikasi.Pentingnya sel punca di bidangpengobatan penyakit dengan menggunakan jaringan kedokteran juga ditangkap oleh perkembangan yangatau sel yang t u m b u h secara khusus (termasuk sel cepat dalam bidang kedokteran regeneratif dan rekayasapunca), bahan yang dibuat di laboratorium, dan organ jaringan fungsional.artifisial. Bidang ini merupakan keilmuan baru yangmelibatkan berbagai keahlian seperti biologi, kimia, ilmu SEL PUNCAkomputer, rekayasa, genetik, kedokteran, robotik, danbidang lainnya untuk menemukan solusi dari masalah Fokus kedokteran regeneratif adalah sel manusia.Selkedokteran yang dihadapi oleh manusia. Jadi, kedokteran punca mempunyai potensi untuk berkembang menjadiregeneratif dapat didefinisikan sebagai berikut: \"bidang tipe sel yang berbeda pada tubuh sepanjang kehidupaninterdisipliner baru dalam hal penelitian dan penerapan dan pertumbuhan dini. Jika sel punca membelah, masing-klinik y a n g t e r f o k u s p a d a p e r b a i k a n {repair), p e n g g a n t i a n masing sel baru mempunyai potensi untuk tetap sebagai{replacement) a t a u r e g e n e r a s i s e l , j a r i n g a n a t a u o r g a n sel punca dan menjadi sel tipe lain yang mempunyai fungsiuntuk mengembalikan fungsinya yang terganggu akibat khusus, seperti sel otot, sel darah merah atau sel otakberbagai penyebab, termasuk kelainan kongenital,trauma dan penuaan\". 120

KEDOKTERAN REGENERATIF: PENGENALAN DAN KONSEP DASAR 121( g a m b a r 1).Para peneliti kini b a n y a k bekerja d e n g a n d u a m e r u j u k suatu asal uniseluler dari o r g a n i s m e multiseluler.m a c a m s e lpunca, y a i t u s e lp u n c a e m b r y o n i k d a ns e l p u n c a Belakangan juga diterapkan u n t u k s e lyang telahdewasa atau somatik.Dan belakangan dikembangkan sel difertilisasi k a r e n a s e li n im e r u p a k a n l a n g k a h p e r t a m apunca pluripotent terinduksi.Pengembangan sel pluripotent d a l a m m e n g g e n e r a s i s e lt o t i p o t e n t d a n pluripotentini m e n j a d i m e n a r i k karena: a d a n y a k e t e r b a t a s a n d a l a m dan selanjutnya berkembang menjadi seluruh jaringanp e n g e m b a n g a n s e ls o m a t i k d a n p e n g g u n a a n s e l p u n c a organisme.dari e m b r y o manusia b u k a n s u m b e r ideal dari segi teknik,dan menyisakan masalah etika d a n moral. Sel punca m e m p u n y a i k e m a m p u a n u n t u k m e m p e r b a h a r u i diri d e n g a n m e m b e l a h diri asimetrik Sel punca dapat d i g o l o n g k a n berdasarkan plastisitas dan simetrik secara berulang, d a n menjadi s e l khususdan sumbernya. Berdasarkan sumber atau tipenya sel yang berbeda yang akan m e m b e n t u k aneka jaringan.p u n c a d a p a t d i g o l o n g k a n m e n j a d i : ( 1 )s e lp u n c a e m b r y o n i k K e m a m p u a n diferensiasi menjadi berbagai jalur sel i n i(berasal dari bagian d a l a m blastosis); ( 2 )s e l punca disebut sebagai pluripotensi dalam selpunca embryonikd e w a s a (dari e n d o d e r m a l seperti s e lpunca epitel paru, y a n g berasal dari blastosis. S e l inidapat berdiferensiasim e s o d e r m a l seperti selpunca h e m a t o - p o e t i k , e c t o d e r m a l m e n j a d i b e r b a g a i s e ld id a l a m t u b u h , s e h i n g g a m e m p u n y a is e p e r t i s e l p u n c a s a r a f ) ; ( 3 )s e l p u n c a k a n k e r ( c o n t o h n y a k e m a m p u a n untuk meregenerasi berbagai jaringansel p u n c a l e u k e m i a m y e l o i d akut, selp u n c a t u m o r o t a k d a n tubuh.k a n k e r p a y u d a r a ) ; d a n(4)s e lp u n c a p l u r i p o t e n t t e r i n d u k s i .Kalau melihat potensinya, s e lpunca d i g o l o n g k a n atas: Para ahli sekarang bisa mengisolasi m a s a sel bagiansel t o t i p o t e n (zigot, spora, m o r u l a ; m e m p u n y a i potensi dalam dari blastosit d a n m e n u m b u h k a n n y a pada mediaberkembang menjadi semua selmanusia, seperti sel k h u s u s d a nm e r e p l i k a s i s e lt e r s e b u t d a l a m s u a t u k e a d a a notak, hati, darah atau j a n t u n g ; d a n dapat b e r k e m b a n g tidak berdeferensiasi.Dengan p e n a m b a h a n faktormenjadi organisme fungsional keseluruhan); sel pluripoten p e r t u m b u h a n k h u s u s , s e l i n id a p a t d i r a n g s a n g u n t u k(sel p u n c a e m b r y o n i k , kalus; s e li n id a p a t b e r k e m b a n g berdeferensiasi m e n j a d i berbagai tipe sel.Dari p e r t a m am e n j a d i s e m u a jaringan, tetapi tidak bisa b e r k e m b a n g kali d i l a k u k a n p a d a s e lp u n c a t i k u s d a n k e m u d i a n p a d amenjadi organisme keseluruhan); s e lmultipoten (sel manusia oleh T h o m p s o n d k k pada tahun 1998, telahp r o g e n i t o r , s e p e r t i s e lp u n c a h e m a t o p o e t i k d a ns e l p u n c a menjadi daya tarik p e n g g u n a a n s e lpunca e m b r y o n i km e s e n s i m a l ; s e li n id a p a t b e r k e m b a n g m e n j a d i r e n t a n g s e l manusia u n t u k terapi selular dalam regenerasi organyang terbatas di dalam satu tipe jaringan); sel unipoten dan perbaikan jaringan d e n g a n m e n y u n t i k k a n sel secara(sel p r e k u r s o r ) . langsung k ed a l a m organ atau jaringan yang rusak. Usaha ini m e n d a p a t t a n t a n g a n d a l a m m e m b u a t s e d i a a n s e lApakah yang dimaksud dengan sel punca? punca y a n g a m a n secara klinik. Efikasi klinik transplantasi sel p u n c a j u g a b e l u m t e r w u j u d k a r e n a p e m a h a m a n yang b e l u m baik tentang perilaku selpunca dalam mengendalikan regenerasi organ, kecuali pada keganasan hematologik. SEL PUNCA DEWASA Sel punca d e w a s a adalah s e ltidak terdiferensiasi {undifferentiated cell) y a n g d i t e m u k a n d i a n t a r a s e l terdiferensiasi pada suatu jaringan atau organ yang dapat m e m p e r b a h a r u i d i r i s e n d i r i d a nd a p a t b e r d i f e r e n s i a s i menjadi beberapa atau keseluruhan tipe sel khusus dariGambar 1. S e l p u n c a . jaringan atau organ. Peran u t a m a selpunca dewasa padaDikutip dari Katie PhD. http://www.katiephd.com/spray-on-some- organisme hidup adalah untuk mempertahankan ataustem-cells-and-grow-your-own-skin/.Diakses pada tanggal 23November 2011, m e m p e r b a i k i j a r i n g a n . S e lp u n c a d e w a s a j u g a d i s e b u t s e lSEL PUNCA EMBRYONIK p u n c a s o m a t i k a t a u n o n e m b r y o n i k , h a li n im e n g a c u p a d aSel punca p e r t a m a kali d i s e b u t k a n d id a l a m literatur o l e h sel dari t u b u h b u k a n s e l g e r m , s p e r m a a t a u telur.biologis j e r m a n Ernst Haeckel pada t a h u n 1 8 6 8 untuk P e m a n f a a t a n s e lp u n c a d e w a s a i n im e n a r i k p e r h a t i a n peneliti, k a r e n a t e r n y a t a s e li n i b a n y a k d i t e m u k a n p a d a jaringan dewasa, seperti otak, s u m s u m tulang, darah tepi, p e m b u l u h darah, o t o t skeletal, kulit, gigi, j a n t u n g , usus, hati, epitelium o v a r i u m , d a ntestis. S u a t u fakta,s e l

122 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAMh e m a t o p o e t i k d e w a s a a t a u s e lp u n c a p e m b e n t u k d a r a h kesempatan yang baik u n t u k m e n g e t a h u i p e m b e n t u k a n jaringan baik pada orang n o r m a l m a u p u n patologik,{blood-forming stem cell) d a r i s u m s u m t u l a n g t e l a h y a n g selanjutnya bisa mendiagosis penyakitnya d a n mengembangkan pengobatannya. Bagaimana sel puncadigunakan untuk transplantasi selama 4 0tahun. pluripotent terinduksi d i k e m b a n g k a n dari s e l fibroblast kulit, secara s k e m a t i k d a p a t dilihat p a d a g a m b a r 2 . H a n y a s e j u m l a h kecil s e lp u n c a d e w a s a d i t e m u k a npada m a s i n g - m a s i n g jaringan, d a nsekali dikeluarkan daritubuh kapasitasnya untuk m e m b e l a h adalah terbatas;h a lini m e n y u l i t k a n d a l a m p e n g e m b a n g a n n y a d a l a m j u m l a hbesar. Para peneliti berusaha m e n e m u k a n cara y a n g lebihb a i k u n t u k m e n u m b u h k a n s e lp u n c a d e w a s a d a l a m j u m l a hy a n g lebih b a n y a k p a d a biakan s e ld a n m e m a n i p u l a s i n y amenjadi tipe selkhusus, sehingga dapat digunakanu n t u k m e n g o b a t i injuri d a npenyakit. Beberapa c o n t o hp e n g g u n a a n n y a adalah u n t u k meregenerasi tulang dari selyang berasal dari s t r o m a s u m s u m tulang, p e n g e m b a n g a nsel penghasil insulin u n t u k penderita diabetes m e l i t u s tipe1, d a n p e r b a i k a n o t o t j a n t u n g y a n g r u s a k a k i b a t s e r a n g a nj a n t u n g d e n g a n s e lo t o t j a n t u n g .SEL PUNCA PLURIPOTEN TERINDUKSI Pemilihan selips ^el punca pluripotenA d a n y a implikasi etik, sosial d a npolitis p e n g g u n a a n s e l terinduksipunca embrionik, m a k a dikembangkan alternatifsel punca Sel yang terdiferensiasi, seperti fibroblast pada kulit, terisolasi d a nl a i n y a n g b e r a s a l d a r i s e ls o m a t i k . T a k a h a s h i d a n Y a m a n a k a (diprogram/dirancang) u l a n g m e n j a d i i p s c s m e l a l u i i n t r o d u k s i d a r i b e b e r a p a g e n , seperti pousf 1 dan nanog. Selanjutnya, ipscs bisa diterima dan terdifierensiasi ulangpada t a h u n 2 0 0 6 telah berhasil m e m b u a t sel seperti-punca m e n j a d i s e l dan j a r i n g a n r e g e n e r a t i f y a n g b e r s i f a t t e r a p e u t i k a l .embrionik dari fibroblast tikus, d e n g a n menransfeksi 4 G a m b a r 2. S e l p u n c a p l u r i p o t e n t t e r i n d u k s i d a r i f i b r o b l a s t k u l i t . (Dikutip dari Tsao, 2008).g e n kritis r e t r o v i r u s k ed a l a m s e lfibroblast, y a i t u O c t 3 / 4 ,Klf4, S o x 2 , d a nc - M y c . S e l t e r s e b u t k i n i d i s e b u t s e l p u n c ap l u r i p o t e n t t e r i n d u k s i {induced pluripotent stem [ i P S ] c e / / s ) ,s e c a r a s i s t e m a t i k d i d e n t i f i k a s i dari s a t u s e t2 4g e n y a n g SEL PUNCA KANKERtelah diketahui u n t u k m e n g a t u r siklus selpada sel puncadan garis seluler lainnya. D e n g a n cara yang sama dalam K a n k e r terjadi k a r e n a p e m b e l a h a n s e ly a n g cepat,w a k t u singkat seli P Sdapat dibuat dari fibroblast m a n u s i a . abnormal d a ntidak terkendali pada berbagai organT e m u a n i n im e n j a d i t e r o b o s a n p e n t i n g , m e n g i n g a t s e l di d a l a m t u b u h y a n g m e n y e b a b k a n k e g a n a s a n d a niPS identik d e n g a n sel punca e m b r i o n i k yang kini dapat metastasis. K e l o m p o k John Dick dari Universitas Torontodibuat dari s e lsomatik tanpa m e n g g u n a k a n jaringan p e r t a m a kali m e n g u s u l k a n k e b e r a d a a n sel \"seperti-punca\"e m b r y o atau fetal. {stem-like) pada leukemia myeloid akut. Selpunca kankerTantangan berikutnya adalah bagimana m e m b u a t sel a d a l a h s e lp u n c a y a n g a d a p a d a m a s a t u m o r , y a n g b i s aiPS dari s e lm a t u r y a n g berasal dari i n d i v i d u y a n g sakit b e r k e m b a n g menjadi berbagai tipe selkanker. Berdasarkanu n t u k m e m a h a m i lebih besar biologi d a nj a l u r signaling hipotesis, asal t u m o r adalah s e lp u n c a k a n k e r y a n gyang berkontribusi terhadap patologi penyakit.Generasi b e r k e m b a n g d e n g a n proliferasi d a ndiferensiasi m e n j a d isel i P Ss p e s i f i k - p e n y a k i t t e l a h m e n j a d i k e n y a t a a n d a n berbagai tipe sel. J u m l a h s e lp u n c a k a n k e r h a n y a b a g i a ntelah dilaporkan oleh k e l o m p o k dari Harvard.Di dalam kecil dari m a s a t u m o r (sekitar 0 . 1 - 1 % dari m a s a total) d a npublikasinya. Park dkk. M e n e m u k a n generasi seli P S dari d a p a t d i b e d a k a n d a r i s e llain d id a l a m m a s a t u m o r d e n g a npenderita dengan berbagai penyakit genetik dengan antigen p e r m u k a a n khusus seperti CD34*. Keunikan daripenurunan Mendelian atau kompleks; penyakit ini sel p u n c a k a n k e r d i b a n d i n g k a n d e n g a n s e lp u n c a n o r m a lt e r m a s u k adenosine deaminase deficiency-related severe adalah b e r t u m b u h diluar kendali.combined immunodeficiency, sindrom Shwachman- Dengan kemoterapi kanker konvensional atau terapi radiasi, s e ly a n g m e n g a l a m i diferensiasi a k a nBodian-Diamond, penyakit Gaucher tipe III, distrofi terbunuh, n a m u n s e lpunca kanker karena kepuncaan- n y a d a nt i d a k aktif, t i d a k t e r s e n t u h d a nb i s a m e n g h i n d a rm u s k u l o r u m D u c h e n n e d a n Becker, penyakit Parkinson, atau resitensi. D a ndipercaya b a h w a s e lpunca kanker ini m e n j a d i s u m b e r b e n i h k a n k e r y a n g m e n y e b a b k a npenyakit Huntington, diabetes mellitus tipe 1 , sindromD o w n /trisomi 2 1 , d a n p e m b a w a keadaan sindrom Lesch-Nyhan. SeliPSspesifik-penyakit seperti ini m e m b e r i k a n

KEDOKTERAN REGENERATIF: PENGENALAN DAN KONSEP DASAR 123k e k a m b u h a n d a nm e t a s t a s i s kanker. B e r d a s a r k a n k o n s e pini, i n d u k s i s e lp u n c a k a n k e r a g a r b e r d i f e r e n s i a s i a k a nmenguntungkan dalam pengobatan kemoterapi; dengandemikian diharapkan adanya perbaikan angka harapanhidup penderita kanker.JARINGAN BIOARTIFISIALJaringan bioartifisial atau rekayasa jaringan meliputirancangan, modifikasi, pertumbuhan, d a n pemeliharaanj a r i n g a n h i d u p y a n g d i t a n a m d id a l a m p e r a n c a h {scaffold)alamiah atau sintetik untuk m a m p u melaksanakan Gambar 3. Gambar skematik pankreas bioartifisial (PBA) ( D i k u t i p dari S u m i S. J h e p a t o b i l i a r y Pancreat Sci 2 0 1 1 ; 18: 6-12).fungsi biokimia kompleks, termasuk kendali adaptif d a npenggantian jaringan hidup normal. Keilmuan ini awalnyakarena adanya usaha untuk mencari terapi alternatif berasal dari jaringan binatang d e n g a n teknik khusus ataupada penderita dengan gagal organ terminal yang dari k o m p o n e n b u a t a n . D id a l a m l a b o r a t o r i u m , sel t u m b u hmembutuhkan donor organ untuk pembedahan cangkok p a d a m a t r i k s d a nk e s e l u r u h a n n y a m e n g a w a l i j a r i n g a norgan.Beberapa keadaan yang mendorong mengapa b i o a r t i f i s i a l a u t o l o g u s ; ( 3 )a k h i r n y a , s e t e l a h t e r c a p a i n y ar e k a y a s a j a r i n g a n i n im e n j a d i t a n t a n g a n d a n p e n t i n g : tingkat k e m a t a n g a n tertentu d ilaboratorium, jaringan(1) k e t e r b a t a s a n f u n g s i b i o l o g i s j a r i n g a n a t a u o r g a n bioartifisial i n i d i t a n a m sebagai jaringan pengganti k eartifisial y a n g dibuat dari material b u a t a n m a n u s i a saja; tubuh penderita.Kini teknologi dasar untuk meningkatkan(2) k e k u r a n g a n j a r i n g a n a t a u o r g a n d o n o r u n t u k c a n g k o k m u t u d a nketersedian j a r i n g a n bioartifisial s u d a h sangatorgan; (3) perkembangan yang pesat dalam m e k a n i s m e b e r k e m b a n g . S e c a r a rinci d a p a t dibaca p a d a artikel y a n gregenerasi yang dibuat oleh ahli biologi molekuler; d a n(4) ditulis o l e h K a g a m i d a nk a w a n 2 p a d a b u k u Regenerativepencapaian dalam bioteknologi modern untuk pembiakan Medicine and Tissue Engineering-Cells and Biomaterialsj a r i n g a n d a np r o d u k s i f a k t o r p e r t u m b u h a n skala besar. (2011).A r a b k e d e p a n a r e a i n ia d a l a h b a g a i m a n a m e n g -o p t i m a l k a n inplan d a nm e n g h a s i l k a n alat nanobiologisy a n g a k u r a t . H a li n ia k a n d i c a p a i bila d i b a n t u o l e h 3 REFERENSIh a l : (1) m e n g g u n a k a n m a t e r i a l b i o m i m e t i k n a n o s t r u k t u r 1 . Haseltine W A . The emergence of regenerative medicine:yang dimanipulasi secara molekuler; (2) penerapan a new field and a new society. http://www.scienceboard. net/community/perspectives.5.htlm. Diakses pada tanggalmikroelektronik d a nnanoelektronikuntuk penginderaan 2 8 November 2 0 1 1 .{sensing) d a n k e n d a l i ; ( 3 ) p e n e r a p a n p e n g a n t a r a n o b a t d a n 2. Hui H , Tang Y, H u M, Zhao X. Stem cells: general features and charateristics. In Stem cells in clinic and research. Gho-nanosistem medis untuk menginduksi, memelihara,d a n lamrezanezhad A (Editor). Published by InTech, Rijeka, Croatia. 2 0 1 1 . Pp. 3-20.mengganti fungsi yang hilang yang tidak dapat diganti 3. Kagami H , Agata H , kato R, Matsuoka F, Tojo A. Fundamentald e n g a n s e lh i d u p d a nu n t u k m e m p e r c e p a t r e g e n e r a s i technological developments required for increased avaibility of tissue engineering. In Regenrative medicine and tissuejaringan. Kini telah banyak diteliti d a n d i m a n f a a t k a n engineering-cells and biomaterials. Eberli D (Editor). Publish by In Tech, Rijeka, CroaHa. 2 0 1 1 . Pp. 3 - 2 0 .k e g u n a a n j a r i n g a n b i o a r t i f i s i a l i n iu n t u k m e n g g a n t i k a n 4. Katie PhD. http://www.katiephd.com/spray-on-some-berbagai kelainan menetap organ-organ tubuh.Beberapa stem-cells-and-grow-your-own-skin/.Diakses pada tanggal 2 3 November 2 0 1 1 .k e u n t u n g a n dari jaringan bioartifisial i n i adalah: tidak 5. Manson C and Dunhill P. A brief definition of regeneratived i t e m u k a n penolakan, karena berasal dari jaringan medicine.Regen Med 2 0 0 8 ; 3 : 1 - 5 .autologous; potensi regenerasi dari jaringan hidup yang 6. National Institute of Health.Stem cell basic.http://stemcells. nih.gov/info/ basics /basicslO.asp. Accessed on Novemberd i t a n a m p a d a kasus injuri, operasi a t a u infeksi d i k e m u d i a n 23, 2011.harinya; d a n potensi t u m b u h dari implan jika d i t a n a m k a n 7. Nirmalanandhan VS and Sittampalam GS. Stem cells in drugspada anak-anak.Salah satu m o d e l skematik dari organ discovery, tissue engeneering, and regenerative medicine: Emerging opportunities and challenges. J Biomol Screenbioartifisial adalah pankreas bioartifisial seperti yang 2009; 14: 755-768.terlihat pada g a m b a r 3. 8. Park IH, Arora N, Huo H , Maherali N, Ahfeldt T, Shimamura P e n g e m b a n g a n jaringan bioartifisial i n i secara A, et al: Disease-specific induced pluripotent stem cells. Cellp r i n s i p n y a m e l a l u i 3 l a n g k a h : (1) s e l p e n d e r i t a ( a u t o l o g u s )diambil d e n g a n prosedur biopsy, k e m u d i a n s e l diisolasi 2008;134:877-86.d a n d i t i n g k a t k a n j u m l a h n y a d id a l a m l a b o r a t o r i u m ; ( 2 ) s e lditransfer k ed a l a m s u a t u s t r u k t u r p e m b a w a (matriks) y a n g

124 DASAR-DASAR ILMU PENYAKIT DALAM9. Prokop A. Bioartificial organs in the twenty-first century: nanobiological devices. Ann N Y Acad Sci 2001; 944: 472-90.10. Sumi S. Regenerative medicine for insulin deficiency: creation of pancreatic islets and bioartficial pancreas. J Hepatobiliary Pancreat Sci 2011; 18(1): 612-.11. Takahashi K, Yamanaka S: Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell2006;126:663-76.12. Takahashi K, Tanabe K, Ohnuki M, Narita M, Ichisaka T, To- moda K, et al: Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007;131:861-872.13. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz M A , Swiergiel JJ, Marshall VS, et al: Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 1998;282:1145-7.14. Tissue Engineering, http://www.bioartificial-organs.net/ en/home/tissue-engineering.htlm. Diakses pada tanggal 28 November 2011.15. Tsao H . J Wach Dermatol June 13, 2008. http://dermatol- ogy .jwatch.org/cgi/content/fuIl/2008/613/1. Accessed on November 23, 2011.16. Ueda M. Preface. In Applied tissue engineering.Ueda M (Edi- tor). Published by Intech. Rijek, Croatia. 2011. Pp. VII-IX.